WO2004075815A2 - Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2004075815A2
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Heiner Glombik
Eugen Falk
Dirk Gretzke
Stefanie Keil
Hans-Ludwig Schaefer
Christian Stapper
Wolfgang Wendler
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Aventis Pharma Deutschland Gmbh
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • Diarylcycloalkyl derivatives processes for their preparation and their use as medicines
  • the invention relates to diarylcycloalkyl derivatives and their physiologically tolerable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention was based on the object of providing compounds which allow a therapeutically usable modulation of the lipid and / or carbohydrate metabolism and are therefore suitable for the prevention and / or treatment of diseases such as type 2 diabetes and atherosclerosis and their various secondary diseases.
  • the compounds are particularly suitable for activating PPARalpha and PPARgamma, the extent of the relative activation being able to vary depending on the compounds.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula
  • Ring A (C 3 -C 8 ) cycloalkanediyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkenediyl, it being possible for one or more carbon atoms in the cycloalkanediyl or cycloalkenediyl rings to be replaced by oxygen atoms;
  • Phenyl (CC 6 ) alkyl, 0- (C ⁇ -C 6 ) alkyl, 0- (C 1 -C 6 ) alkyl-0- (C 1 -C 3 ) alkyl;
  • R5 H, F, Cl, Br, OH, N0 2 , CF 3 , OCF 3 , (d-CeJ-alkyl, 0- (CC 6 ) -alkyl; R3 H, (CC 6 ) alkyl;
  • Carbon atoms can be replaced by oxygen atoms
  • Preferred compounds of the formula I are those in which
  • SCF 3 OCF 2 -CHF2, O-phenyl, 0- (C 1 -C 6 ) alkyl-0- (C 1 -C 3 ) alkyl;
  • R5 H, F, Cl, Br, OH, N0 2 , CF 3 , 0CF 3 , (dC ⁇ alkyl, 0- (CC 6 ) alkyl;
  • Carbon atoms can be replaced by oxygen atoms.
  • Ring B a) phenyl; a or b) 5 - 12-membered heteroaromatic ring, the one to four
  • R5 H, F, Cl, Br, OH, N0 2 , CF 3 , OCF 3 , (dC 6 ) alkyl, 0- (dC 6 ) alkyl;
  • Ring A, Ring B, R1, R2, R3, R4, R5, X and Y are as defined above.
  • R5 means methyl
  • SCF 3 OCF 2 -CHF 2 ( O-phenyl, 0- (C 1 -C 6 ) alkyl-0- (C 1 -C 3 ) alkyl;
  • the present invention also includes all combinations of the "preferred embodiments" of the invention described herein.
  • alkyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4 and R5. can be straight or branched.
  • Aryl is understood to mean an aromatic carbocyclic mono- or bicyclic ring system which contains 6 to 10 atoms in the ring or in the rings.
  • Heteroaryl is a mono- or bicyclic aromatic ring system with 4 to 11 ring members, in which at least one atom in the ring system is a heteroatom from the series N, O and S.
  • the compounds of formula I contain at least two centers of asymmetry and may also contain more.
  • the compounds of the formula I can therefore be in the form of their racemates, racemic mixtures, pure enantiomers, diastereomers and diastereomer mixtures.
  • the present invention encompasses all of these isomeric forms of the compounds of the formula I. These isomeric forms can, although not described expressly in part, be obtained by known methods.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid, and organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric , Gluconic, glycolic, isethione, lactic, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic and tartaric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid
  • organic acids such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric , Gluconic, glycolic, isethione, lactic, lactobionic,
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts) and salts of trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine ,
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro, applications.
  • physiologically functional derivative used here denotes any physiologically compatible derivative of a compound of formula 1 according to the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able (directly or indirectly) to form a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention. These prodrugs may or may not work themselves.
  • the compounds of the invention can also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • This invention further relates to the use of compounds of formula I and their pharmaceutical compositions as PPAR receptor ligands.
  • the PPAR receptor ligands according to the invention are suitable as modulators of the activity of the PPAR receptors.
  • PPAR Peroxisome Proliferator-Activated Receptors
  • PPARdelta which are encoded by different genes
  • PPARgamma PPARgammai
  • gamma 2 PPARgamma 2
  • the different PPAR receptors have a different tissue distribution and modulate different physiological functions.
  • the PPAR receptors play a key role in various aspects of regulating a large number of genes, the gene products of which are directly or indirectly linked to the lipid and
  • PPARalpha receptors play an important role in the regulation of fatty acid catabolism or lipoprotein metabolism in the liver, while PPARgamma, for example, plays a key role in regulating fat cell differentiation.
  • PPAR receptors are also involved in the regulation of many other physiological processes, including those that are not directly related to carbohydrate or lipid metabolism. The activity of the different PPAR receptors can be modulated to different degrees by different fatty acids, fatty acid derivatives and synthetic compounds. Corresponding reviews about functions, physiological effects and
  • the present invention relates to compounds of the formula I which are suitable for modulating the activity of PPAR receptors, in particular the activity of PPARalpha and PPARgamma.
  • the compounds of the formula I are suitable for the treatment, control and prophylaxis of the indications described below and a number of other associated pharmaceutical applications (see, for example, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem ._, 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res.
  • Such compounds are particularly suitable for the treatment and / or prevention of
  • Diabetes mellitus especially type 2 diabetes including the prevention of the associated complications.
  • Dysupidemia and its consequences such as, for example, atherosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular diseases, etc., in particular those (but not limited to), which are characterized by one or more of the following factors:
  • Metabolic Syndrome Various other conditions that may be associated with the Metabolic Syndrome include:
  • Heart failure such as (but not limited to) on condition after
  • - atherosclerosis such as (but not limited to) coronary sclerosis including angina pectoris or heart attack, stroke - vascular restenosis or revision
  • Fat line carcinomas such as liposarcomas - solid tumors and neoplasms, such as (but not limited to) carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, biliary tract and pancreas, endocrine tumors, carcinomas of the lungs, kidneys and urinary organs, genital tract, prostate carcinomas etc - acute and chronic myeloprolifeative diseases and lymphomas
  • Dermatitis e.g. seborrheic dermatitis or light dermatitis
  • keratitis and keratoses such as seborrheic keratoses, senile keratoses, actinic keratosis, photo-induced keratoses or keratosis follicularis
  • HPV Human papilloma viral infections, such as venereal papillomata, viral warts, e.g. Molluscum contagiosum, leukoplakia
  • Papular dermatoses such as Lying planus
  • Skin cancer such as Basal cell carcinoma, melanoma or cutaneous T-cell lymphoma
  • PCOS Polycystic Ovarian Syndrome
  • ARDS - Acute Respiratory Distress Syndrome
  • the amount of a compound of formula I required to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, e.g. the specific compound chosen, the intended one
  • the daily dose is in the range from 0.001 mg to 100 mg (typically from 0.01 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 0.1-10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose can range, for example, from 0.001 mg to 1.0 mg / kg, which can suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes can contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses can contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • ampoules for injections can contain, for example, from 1 mg to 100 mg, and orally administrable single-dose formulations, such as tablets or capsules, for example, from 0.05 to 1000 mg, typically from 0.5 to 600 mg.
  • the compounds of the formula I themselves can be used as a compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods which essentially consist in mixing the constituents with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (for example sublingual) and parenteral (for example subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the to be treated State and on the type of compound used according to formula I is dependent.
  • Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalai and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical preparations for oral administration can be present in separate units, such as, for example, capsules, capsules, lozenges or tablets, each of which contains a certain amount of the compound of the formula I; as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step in which the active ingredient and the carrier (which can consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are obtained by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier manufactured, after which the product is molded if necessary.
  • a tablet can be produced by compressing or molding a powder or granulate of the compound, optionally with one or more additional components.
  • Pressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface active / dispersing agents in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavor, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I, which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although they can also be administered subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection. These preparations can preferably be prepared by mixing the compound with water and making the solution obtained sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably in the form of single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound of the formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical use on the skin are preferably in the form of an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil. Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as carriers.
  • the active ingredient is generally present in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition, for example 0.5 to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can be presented as individual patches which are suitable for long-term close contact with the patient's epidermis.
  • Such plasters suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is approximately 1% to 35%, preferably approximately 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis, as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compounds of formula I are distinguished by favorable effects on metabolic disorders. They have a positive influence on fat and sugar metabolism, in particular they lower the triglyceride level and are suitable for the prevention and treatment of type II diabetes and arteriosclerosis and their various complications.
  • the compounds according to the invention can be administered alone or in combination with one or more further pharmacologically active substances which, for example, have beneficial effects on metabolic disorders or diseases frequently associated therewith.
  • Such drugs are for example
  • the active ingredient combination can be administered either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Examples include:
  • Antidiabetics include all insulins and insulin derivatives such as, for example, Lantus ® (see www.lantus.com) or Apidra ®, and other fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 receptor modulators as described in WO 01/04146 described , or also such as those that were disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk AS.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, oral GLP-1 agonists, DPP-IV inhibitors, potassium channel openers such as those in WO 97/2265 and 62 WO 99/03861, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes which are involved in stimulating gluconeogenesis and / or glycogenolysis, Modulators of glucose uptake, compounds that alter lipid metabolism that change the lipid composition of the blood, compounds that reduce food intake or intake, PPAR and PXR modulators and active substances that act on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with substances which have an effect on hepatic glucose production, e.g. Glycogen phosphorylase inhibitors (see: WO 01/94300, WO
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I in combination with a biguanide such as e.g. Metformin.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a thiazolidinedione such as, for example, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazoIidinedione, in one embodiment the compounds of formula I in combination with a DPPIV inhibitor, such as in W098 / 19998, W099 / 61431, W099 / 67278,
  • the compounds of the formula I are used in combination with a PPARgamma agonist, e.g. Rosiglitazone, pioglitazone administered.
  • a PPARgamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with compounds having an inhibitory effect on SGLT-1 and / or 2, e.g. disclosed directly or indirectly in PCT / EP03 / 06841, PCT / EP03 / 13454 and PCT / EP03 / 13455.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an er-glucosidase inhibitor, e.g. Migl toi or acarbose. In one embodiment, the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc. administered.
  • an er-glucosidase inhibitor e.g. Migl toi or acarbose.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarb
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor, such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a bile acid absorption inhibitor (see, for example, US 6,245,744, US 6,221,897, US 6,277,831, EP 0683 773, EP 0683 774).
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as, for example, cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as e.g. described in WO 0250027, or ezetimibe, tiqueside, pamaqueside administered.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as e.g. described in WO 0250027, or ezetimibe, tiqueside, pamaqueside administered.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an LDL receptor inducer (see, for example, US 6,342,512).
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents (see, for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). 18 (5), 230-6));
  • Caromax is a carob-containing product from Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main).
  • the combination with Caromax ® can be done in one preparation or by separate administration of compounds of formula I and Caromax ® .
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or granola bars.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a PPARalpha agonist.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. AZ 242 (Tesaglitazar, (S) -3- (4- [2- (4-methanesulfonyloxyphenyl) ethoxy] phenyl) -2-ethoxypropionic acid), BMS 298585 (N - [(4-methoxyphenoxy) carbonyl] -N - [[ 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] methyl] glycine) or as in WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO96 / 38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 or WO 00/64876.
  • AZ 242 Tesaglitazar, (
  • the compounds of the formula I in combination with a fibrate such as e.g. Fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with nicotinic acid or niacin.
  • the compounds of formula I in combination with a CETP inhibitor e.g. CP-529, 414 (torcetrapib).
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor
  • the compounds of the formula I in combination with an MTP inhibitor such as e.g. Implitapide administered.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an antioxidant.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipoprotein lipase inhibitor. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are administered in combination with an ATP citrate lyase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist.
  • the compounds of the formula I in combination with a lipase inhibitor, such as e.g. Orlistat administered.
  • a lipase inhibitor such as e.g. Orlistat administered.
  • the further active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine. In another embodiment, the further active ingredient is sibutramine.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”)
  • NPY antagonists for example naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) - methylj-cyclohexylmethyl ⁇ - amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (e.g.
  • CRF BP antagonists e.g. Urocortiri
  • urocortin agonists e.g. 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethylphenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl -1 H-indol-6-yloxy) - ethylaminoj-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • CCK-A agonists e.g.
  • Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors ( eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312), RXR modulators or TR - ⁇ - agonists.
  • the further active ingredient is leptin.
  • the further active ingredient is dexamphetamine, amphetamine,
  • Medications with effects on the cardiovascular and blood vessel systems such as ACE inhibitors (e.g. ramipril), medications that affect the cardiovascular and blood vessel systems, such as ACE inhibitors (e.g. ramipril), medications that affect the cardiovascular and blood vessel systems, such as ACE inhibitors (e.g. ramipril), medications that affect the cardiovascular and blood vessel systems, such as ACE inhibitors (e.g. ramipril), medications that affect the following ACE inhibitors (e.g. ramipril), medications that affect the following drugs.
  • Angiotensin-renin system work, calcium antagonists, beta-blockers etc.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with anti-inflammatory drugs. In one embodiment, the compounds of the formula I are administered in combination with medicaments which are used for cancer therapy and cancer prevention.
  • HEK human embryo kidney
  • pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo a luciferase reporter element
  • GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD PPARalpha fusion protein
  • the stable and constitutively expressed fusion protein GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD binds in the cell nucleus of the PPARalpha reporter cell line via the GAL4 protein portion to the GAL4-DNA binding motif 5 ' above the luciferase reporter element, which is integrated in the genome of the cell line.
  • a PPARalpha ligand Without the addition of a PPARalpha ligand, the expression of the luciferase reporter gene is only low, provided that fatty acid-replicated fetal calf serum (cs-FCS) is used in the test.
  • cs-FCS fatty acid-replicated fetal calf serum
  • the luciferase formed can be detected on a corresponding substrate using chemiluminescence.
  • the PPARalpha reporter cell line was produced in 2 stages: First, the luciferase reporter element was constructed and stably transfected in HEK cells. For this purpose, five binding sites were of the yeast transcription factor GAL4 (in each case 5 '- CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') 5 '-oberjur of a 68 bp-long minimal MMTV promoter (Genbank Accession # V01175) cloned.
  • the minimal MMTV promoter section contains a CCAAT box and a TATA element to enable efficient transcription by RNA polymerase II.
  • the GAL4-MMTV construct was cloned and sequenced analogously to Sambrook J. et. al.
  • the PPARalpha fusion protein (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) was introduced into the stable cell clone described.
  • the cDNA coding for the N-terminal 76 amino acids of the glucocorticoid receptor (Genbank Accession # P04150) was first linked to the cDNA section coding for amino acids 1-147 of the yeast transcription factor GAL4 (Genbank Accession # P04386).
  • the cDNA of the ligand binding domain of the human PPARalpha receptor cloned (amino acids S167-Y468; Genbank Accession # S74349).
  • the fusion construct thus produced (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) was cloned into the plasmid pcDNA3 (Invitrogen) in order to enable constitutive expression in it by the cytomegalovirus promoter.
  • This plasmid pcDNA3 (Invitrogen) in order to enable constitutive expression in it by the cytomegalovirus promoter.
  • the finished PPARalpha reporter cell line which contains a luciferase reporter element and constitutively the PPARalpha fusion protein (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD), was isolated by selection with Zeocin (0.5 mg / ml) and G418 (0.5 mg / ml) )
  • the activity of PPARalpha agonists is determined in a 3-day test, which is described below:
  • the PPARalpha reporter cell line is up to 80% confluency in DMEM
  • the plates are incubated for 24 h in a cell culture incubator at 37 ° C. and 5% CO 2 . day 2
  • PPARalpha agonists to be tested are dissolved in a concentration of 10 mM in DMSO. This stock solution is diluted in DMEM medium (# 41965-039, Invitrogen) containing 5% cs-FKS (# SH-30068.03, Hyclone), 2 mM L-glutamine (# 25030-5 024, Invitrogen) and the like described antibiotics (Zeocin, G418, penicillin and streptomycin) is added.
  • Test substances are tested in 11 different concentrations in the range from 10 ⁇ M to 100 pM. More potent compounds are found in concentration ranges from
  • the medium of the PPARalpha reporter cell line sown on day 1 is completely aspirated and the test substances diluted in medium are immediately added to the cells.
  • the substances are diluted and added using a robot (Beckman FX).
  • the final volume of the test substances diluted in medium is 100 ⁇ l per well of a 96-well microtiter plate.
  • the DMSO concentration in test 5 is below 0.1% v / v in order to avoid cell-toxic effects of the solvent.
  • Each plate was coated with a standard PPARalpha agonist, which is also in
  • test plates are incubated for 24 h in an incubator at 37 ° C and 5% CO 2 . 0
  • the PPARalpha report residues treated with the test substances are removed from the incubator and the medium is suctioned off.
  • 50 l of Bright Glo Reagent (Promega) are pipetted into a 96-well microtiter plate 5 per well for lysis of the cells. After a 10 minute incubation in the dark at room temperature, the microtiter plates are measured in the luminescence measuring device (Trilux from Wallac). The measurement time per well of a microtiter plate is 1 sec.
  • the PPARalpha-EC50 values for the compounds of Examples 1 to 13 in this assay range from 0.05nM to> 10 ⁇ M.
  • a luciferous reporter plasmid pGL3basic-5xGAL4-TK
  • pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD PPARgamma expression plasmid
  • the activated fusion protein GAL4-humanPPARgammaLBD induces the expression of the luciferase reporter gene, which can be detected in the form of a chemiluminescence signal after the addition of a luciferase substrate.
  • the two components luciferase reporter plasmid and PPARgamma expression plasmid
  • the two components are transiently transfected in HEK cells in the cellular PPARgamma test because the stable and permanent expression of the PPARgamma fusion protein is cell-toxic.
  • the luciferase reporter plasmid pGL3basic-5xGAL4-TK is based on the vector pGL3basic from Promega.
  • five binding sites of the yeast transcription factor GAL4 (each binding site with the sequence 5 ' -CTCGGAGGACAGTACTCCG-3 ' ), 5 ' above, were cloned into pGL3basic together with a 160 bp long thymidine kinase promoter section (Genbank Accession # AF027128) , 3 ' below the thymidine kinase promoter is the entire luciferase gene from Photinus pyralis (Genbank accession # M 15077), which is already part of the plasmid pGL3basic used.
  • the ligand binding domain (LBD) cDNA of the human PPARgamma receptor (amino acids I152-Y475; Accession # g1480099) was then cloned 3 ′ below the GAL4 DNA binding domain.
  • Cloning and sequencing of the PPARgamma expression plasmid pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD were again carried out analogously to Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
  • the reference plasmid pRL-CMV company Promega
  • the plasmid pBluescript-Stragen (+) are used for the cellular PPARgamma test used.
  • all four plasmids were prepared with a plasmid preparation kit from Qiagen, which ensures plasmid quality that is as endotoxin-free as possible.
  • HEK cells are cultured in DMEM medium (# 41965-039, Invitrogen), to which the following additives have been added: 10% FCS (# 16000-044, Invitrogen), 1% penicillin-streptomycin solution (# 15140 -122, Invitrogen) and 2 mM L-glutamine (# 25030-024, Invitrogen).
  • Solution A is first prepared, a transfection mixture which, in addition to DMEM medium, contains all four plasmids already described.
  • pro 96-well microtiter plate uses the following amounts to prepare 3 ml of solution A: 2622 ⁇ l antibiotic and serum-free DMEM medium (# 41965-039, Invitrogen), 100 ⁇ l reference plasmid pRL-CMV (1 ng / ⁇ l), 100 ⁇ l luciferase Reporter plasmid pGL3basic- 5xGAL4-TK (10 ng / ⁇ l), 100 ⁇ l PPARgammä expression plasmid pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD (100 ng / ⁇ l) and 78 ⁇ l plasmid pBluescript-SK (+) (500 ng / ⁇ l).
  • HEK cells from a 175 cm 2 cell culture bottle are washed once with 15 ml PBS (# 14190-094, Invitrogen) and treated with 3 ml trypsin solution (# 25300-054, Invitrogen) for 2 min at 37 ° C.
  • the cells are then taken up in 15 ml of DMEM medium (# 41965-039, Invitrogen), which contains 10% FCS (# 16000-044, Invitrogen), 1% penicillin-streptomycin solution (# 15140-122, Invitrogen) and 2 mM L-glutamine (# 25030-024, Invitrogen) is added.
  • the suspension After counting the cell suspension in the cell counter, the suspension is diluted to 250,000 cells / ml. For 1 microtiter plate, 15 ml of this cell suspension are mixed with 5 ml of solution C. 200 ⁇ l of the suspension are sown per well of a 96-well microtiter plate with a clear plastic base (# 3610, Corning Costar). The plates are incubated for 24 h in a cell culture incubator at 37 ° C and 5% CO2.
  • PPAR agonists to be tested are dissolved in DMSO at a concentration of 10 mM.
  • This stock solution is diluted in DMEM medium (# 41965-039, Invitrogen), which is mixed with 2% Ultroser (# 12039-012, Biosepra), 1% penicillin-streptomycin solution (# 15140-122, Invitrogen) and 2 mM L -Glutamine (# 25030-024, Invitrogen) is added.
  • Test substances are tested in a total of 11 different concentrations in the range from 10 ⁇ M to 100 pM. More potent compounds are tested in concentration ranges from 1 ⁇ M to 10 pM.
  • the medium of the HEK cells transfected and seeded on day 1 is completely aspirated and the test substances diluted in medium immediately to the cells added.
  • the substances are diluted and added using a robot (Beckman FX).
  • the final volume of the test substances diluted in medium is 100 ⁇ l per well of a 96-well microtiter plate.
  • Each plate is loaded with a standard PPARgamma agonist, which is also diluted in 11 different concentrations to demonstrate the operability of the test in each individual plate.
  • the test plates are incubated for 48 h in an incubator at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • Dual-Glo TM reagent Dual-Glo TM Luciferase Assay System
  • Dual-Glo TM Stop & Glo reagent Dual-Glo TM Luciferase Assay System; Promega
  • the chemiluminescence mediated by the Renilla luciferase is again measured in the measuring device for 1 sec / well.
  • the raw data of the luminescence measuring device are transferred to a Microsoft Excel file.
  • the quotient Firefly / Renilla-Luciferase activity is determined for each measuring point which is derived from a well of the microtiter plate.
  • the dose-response curves and EC50 values of PPAR agonists are calculated from the quotients using the XL.Fit program according to the manufacturer's specifications (IDBS). With the PPAR agonists described in this application, PPARgamma EC50 values in the range from 0.5 nm to> 10 ⁇ M were measured.
  • IDBS manufacturer's specifications
  • eis 1,3 Cy means: eis substituted cyclohexane-1, 3-diyl with the stereochemistry according to Cahn-Ingold-Prelog, as indicated in the examples.
  • the compound of the general formula B is reacted with a compound of the general formula C, in which n and m can each represent 0-5, to give a compound of the general formula D, in which R1, R2, R4 m, n and Y have the meanings described above have, component C is first heated with dibutyltin oxide in toluene for several hours on a water separator and then with the addition of dimethylformamide, cesium fluoride and bromide B by stirring for several hours at room temperature. implemented to D.
  • the compound of the general formula E is reacted with an aldehyde of the general formula W (for example benzaldehyde, thiophene or furan carbaldehyde) to give a compound of the general formula F, in which R1, R2, R4 and X have the meanings described above, here components E and F are first dissolved in acetic acid and introduced until complete conversion of HCl, giving compounds of general formula F.
  • the compound of the general formula F, in which R1, R2, R4 and X have the meanings described above is heated under reflux with POCI3 in chloroform for several hours, giving compounds of the general formula G.
  • the compound of the general formula D is reacted with a compound of the general formula H, in which Y has the meaning described above, to give a compound of the general formula J, in which R1, R2, R4, R5, X and Y have the meanings described above.
  • D is, for example, in a mixture of dimethylformamide and tetrahydrofuran with a strong base such as Na hydride at room temperature. deprotonated and then alkylated with component H.
  • the compound of the general formula J is converted into compounds of the formula M in which R1, R2, R4, R5, X and Y have the meanings described above, for example by heating the ester function with potassium hydroxide in an alcohol (ethanol, tert-butanol) subject to saponification and the
  • Other compounds can be obtained according to or by known methods. example 1
  • Example 2 Analogously to Example 1, starting from diacetylmonoxime, benzo [1, 3] dioxole-5-carbaldehydes and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) -6-methyl-benzoic acid methyl ester 2 - [(1 R, 3S) -3- (2-benzo [1, 3] dioxol-5-yl-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy) cyclohexyloxymethyl] -6-methyl-benzoic acid.
  • Example 2 Analogously to Example 1, starting from diacetylmonoxime, furan-2-carbaldehydes and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) -6-methyl-benzoic acid methyl ester 2-methyl-6 - ⁇ (1 R, 3S) -3- [5-methyl-2- (5-methyl-furan-2-yl) -oxazol-4-ylmethoxy] - cyclohexyloxymethyl ⁇ - benzoic acid.
  • Example 2 Analogously to Example 1, starting from diacetylmonoxime, 5-methyl-thiophene-2-carbaldehydes and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) -6-methyl- methyl benzoate 2-methyl-6 - ⁇ (1 R, 3S) -3- [5-methyl-2- (5-methylthiophen-2-yl) - oxazol-4-ylmethoxy] cyclohexyloxymethyl ⁇ - benzoic acid.
  • Example 2 Analogously to Example 1, starting from diacetylmonoxime, 4-trifluoromethylsulfanyl-benzaldehydes and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) - 6-methyl-benzoic acid methyl ester 2 - ⁇ (1 R, 3S) -methyl-6 - ⁇ 3- [5-methyl-2- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) oxazol-4-ylmethoxy] cyclohexyloxymethyl ⁇ benzoic acid was obtained.
  • Example 7 Analogously to Example 1, starting from diacetyl monoxime, 3-pentafluoroethyloxybenzaldehyde and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) -6-methylbenzoic acid methyl ester 2 - ⁇ (1 R, 3S) -methyl-6 - (3- ⁇ 5-methyl-2- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] oxazol-4-ylmethoxy ⁇ cyclohexyloxymethyl) benzoic acid.
  • Example 8 Analogously to Example 1, starting from diacetylmonoxime, 4-phenoxybenzaldehyde and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxycyclohexyloxymethyl) -6-methylbenzoic acid methyl ester 2 - ⁇ (1 R, 3S) -methyl -6- ⁇ 3- [5-methyl-2- (4-phenoxyphenyl) oxazol-4-ylmethoxy] cyclohexyloxymethyl ⁇ benzoic acid was obtained.
  • Example 9 Analogously to Example 1, starting from diacetyl monoxime, thiophene-2-carbaldehydes and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) -6-methyl-benzoic acid methyl ester 2 - ⁇ (1 R, 3S) -methyl-6 - [3- (5-methyl-2-thiophene-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy) cyclohexyloxymethyl] benzoic acid was obtained.
  • Example 10 Analogously to Example 1, starting from diacetylmonoxime, 3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzaldehyde and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) -6-methyl-benzoic acid methyl ester 2 - ⁇ (1 R, 3S) - ⁇ 3- [2- (3-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy] cyclohexyloxymethyl ⁇ -6-methyl-benzoic acid methyl ester was obtained.
  • Example 11 Analogously to Example 1, starting from 1-phenyl-1, 2-propanedione-2-oxime, p-toluene aldehyde and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) -6-methyl-benzoic acid methyl ester was 2-methyl -6 - [(1 R, 3S) -3- (5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy) cyclohexyloxymethyl] - benzoic acid.
  • Example 12 Analogously to Example 1, methyl 1 was started from 1-phenyl-1,2-propanedione-2-oxime, m-anisaldehyde and 2 - ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) -6-methylbenzoate - ⁇ (1 R, 3S) -3- [2- (3-methoxyphenyl) -5-phenyloxazol-4-ylmethoxy] cyclohexyloxymethyl ⁇ -6-methylbenzoic acid was obtained.
  • Example 13 Analogously to Example 1, starting from 2-cyclohexyl-4-iodomethyl-oxazole and 2- ((1 R, 3S) -3-hydroxy-cyclohexyloxymethyl) -6-methyl-benzoic acid methyl ester 2- [(1 R, 3S) -3 - (2-Cyclohexyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyloxymethyl] -6-methyl-benzoic acid obtained.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Diarylcycloalkylderivate, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Racemate und physiologisch funktionelle Derivate. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen sowie Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt.

Description

Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Diarylcycloalkylderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktioneile Derivate.
Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen zur Behandlung von Hyperlipidämie und Diabetes im Stand der Technik beschrieben (WO 2000/64876 und WO 03/020269).
Der Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Modulation des Lipid- und/oder Kohlehydratstoffwechsels erlauben und sich somit zur Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten wie Typ 2 Diabetes und Atherosklerose sowie deren vielfältigen Folgeerkrankungen eignen.
Überraschenderweise wurde eine Serie von Verbindungen gefunden, die die Aktivität von PPAR Rezeptoren modulieren. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Aktivierung von PPARalpha und PPARgamma, wobei das Ausmaß der relativen Aktivierung je nach Verbindungen unterschiedlich sein kann.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den Cycloalkandiyl- oder Cycloalkendiylringen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
Ring B a) Phenyl; oder
b) 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein bis vier
Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (C3-C8)-Cycloalkyl;
R1 a) im Falle Ring B = a):
SCF3, OCF2-CHF2, O-Phenyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl-0-(Cι-C3)-Alkyl;
b) im Falle Ring B = b): H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2> O-
Phenyl, (C C6)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl, 0-(C1-C6)-Alkyl-0-(C1-C3)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R4 = Phenyl:
(d-Ce^Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl;
R2 H, CF3;
R4 a) im Falle Ring B = a):
Phenyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3) (CrC6)-Alkyl, O-Cd-CeJ-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R1 = a): (Cι-C6)-Alkyl;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (d-CeJ-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl; R3 H, (C C6)-Alkyl;
X (Cι-C6)-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere
5 Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
Y (C-i-CβJ-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
10 sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
15 Ring A (C3-C8)-CycloalkandiyI, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den Cycloalkandiyl- oder Cycloalkendiylringen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
Ring B a) Phenyl, oder
20 b) 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein bis vier
Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (C3-C8)-Cycloalkyl;
25. R1 a) im Falle Ring B = a):
SCF3, OCF2-CHF2, O-Phenyl, 0-(C1-C6)-AIkyl-0-(C1-C3)-Alkyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O- 30 Phenyl, (C C6)-Alkyl, 0-(CrC6)-Alkyl, 0-(C1-C6)-Alkyl-0-(C C3)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R4 = Phenyl: (d-CeJ-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl;
R H, CF3;
R4 a) im Falle Ring B = a):
Phenyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3l OCF3, (CrC6,)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R1 = a):
(d-C6)-Alkyl;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, 0CF3, (d-C^-Alkyl, 0-(C C6)-AIkyl;
R3 , H, (Cι-C6)-Alkyl;
X CH2-O;
Y (d-C6)-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, worin ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann;
Ring B a) Phenyl;aoder b) 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein bis vier
Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (C3-C8)-Cycloalkyl;
R1 a) im Falle Ring B = a):
SCF3> OCF2-CHF2, O-Phenyl, ©-(d-d -Alkyl-O-td-CsJ-Alkyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, OCF2-CF3> SCF3) OCF2-CHF2, O- Phenyl, (d-C6)-Alkyl,
Figure imgf000007_0001
0-(d-C6)-Alkyl-0-(Cι-C3)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R4 = Phenyl: (d-C6)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl;
R2 H, CF3;
R4 a) im Falle Ring B = a):
Phenyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R1 = a):
(d-C6)-Alkyl;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl;
R3 H, (C C6)-Alkyl;
X CH2-O;
Figure imgf000007_0002
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel la,
Figure imgf000008_0001
worin Ring A, Ring B, R1 , R2, R3, R4, R5, X und Y wie oben definiert sind.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel la, worin
R3 H und
R5 Methyl bedeutet
oder
Verbindungen der Formel la, worin bedeuten
Ring A (C5-C7)-Cycloalkandiyl;
Ring B a) Phenyl^oder
b) 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein bis vier
Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (C3-C8)-Cycloalkyl; R1 a) im Falle Ring B = a):
SCF3, OCF2-CHF2( O-Phenyl, 0-(C1-C6)-Alkyl-0-(C1-C3)-Alkyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3) OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O- Phenyl, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, 0-(CrC6)-Alkyl-0-(d-C3)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R4 = Phenyl: (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl;
R2 H, CF3;
R4 a) im Falle Ring B = a):
Phenyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02) CF3, OCF3> (d-C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R1/R2 = a):
(d-C6)-Alkyl;
R5 Methyl;
R3 H;
X CH2-0;
Y CH2-O.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1 und la, worin der zentrale Cycloalkandiylring 1 ,3-cis verknüpft ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls alle Kombinationen der „bevorzugten Ausführungsformen" der hierin beschriebenen Erfindung.
Die Alkyl-Reste in den Substituenten R1 , R2, R3, R4 und R5. können sowohl gerad kettig wie verzweigt sein.
Unter Aryl wird ein aromatisches carbocyclisches mono- oder bicyclisches Ring- System verstanden, das 6 bis 10 Atome im Ring oder in den Ringen enthält.
Heteroaryl ist ein mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem mit 4 bis 11 Ringgliedern, worin mindestens ein Atom im Ringsystem ist ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S.
Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens zwei Assymmetriezentren und können darüber hinaus mehr enthalten. Daher können die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen, reinen Enantiomere, Diastereomere und Diastereomer-Mischungen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese isomeren Formen der Verbindungen der Formel I. Diese Isomeren Formen können, wenn auch zum Teil nicht expressis verbis beschrieben, nach bekannnten Methoden erhalten werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze) und Salze von Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3- propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiβrt werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I, wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben. Verwendung
Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen als PPAR-Rezeptor- Liganden. Die erfindungsgemäßen PPAR-Rezeptor-Liganden eignen sich als Modulatoren der Aktivität der PPAR Rezeptoren.
Peroxisomen-Proliferatoren-Aktivierte Rezeptoren (PPAR) sind durch Liganden aktivierbare Transkriptionsfaktoren, die zur Klasse der Kern-Hormon-Rezeptoren gehören. Es existieren drei PPAR Isoformen, PPARalpha, PPARgamma und
PPARdelta, die von verschiedenen Genen kodiert werden (Peroxisome proliferator- activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77). Von PPARgamma existieren zwei Varianten, PPARgammai und gamma2, die das Ergebnis eines alternativen Einsatzes von Promotoren und einer differenziellen mRNA-Spleißung (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest, 97:2553-2561 , 1996) sind. Die verschiedenen PPAR Rezeptoren besitzen eine unterschiedliche Gewebsverteilung und modulieren unterschiedliche physiologische Funktionen. Die PPAR-Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle bei unterschiedlichen Aspekten der Regulation einer Vielzahl von Genen, deren Genprodukte direkt oder indirekt am Lipid- und
Kohlehydratstoffwechsel entscheidend beteiligt sind. So spielen z. B. PPARalpha Rezeptoren bei der Regulation des Fettsäurekatabolismus oder des Lipoproteinstoffwechsels in der Leber eine wichtige Rolle, während PPARgamma zum Beispiel bei der Regulation der Fettzelldifferenzierung entscheidend beteiligt ist. Darüberhinaus sind PPAR Rezeptoren aber auch an der Regulation vieler weiterer physiologischer Prozesse, auch solcher die nicht direkt mit dem Kohlehydrat- oder Lipidstoffwechsel in Verbindung stehen, beteiligt. Die Aktivität der unterschiedlichen PPAR Rezeptoren kann durch verschiedene Fettsäuren, Fettsäurederivate sowie synthetische Verbindungen in unterschiedlichem Ausmaß moduliert werden. Entsprechende Reviews über Funktionen, physiologische Wirkung und
Pathophysiologie siehe: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001 ; 56: 239-63.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, die sich zur Modulierung der Aktivität von PPAR Rezeptoren eignen, insbesondere der Aktivität von PPARalpha und PPARgamma. Je nach Profil der Modulation sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung, Kontrolle und Prohylaxe nachfolgend beschriebener Indikationen, sowie einer Reihe anderer, damit verbundener pharmazeutischer Anwendungen geeignet (siehe z.B. Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem._, 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001 ; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolie Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001 ; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405 ,25 MAY 2000, 421- 4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated reeeptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001 , 245-254).
Besonders geeignet sind solche Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von
1. - Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen - Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt
2. Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes einschließlich der Verhinderung der damit verbundenen Folgeerkrankungen.
Besondere Aspekte sind dabei die - Hyperglykämie,
- Verbesserung der Insulinresistenz,
- Verbesserung der Glucose-Toleranz,
- Schutz der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse
- Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen 3. Dysüpidämien und deren Folgen, wie z.B. Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen etc, insbesondere solche (aber nicht beschränkt auf), die durch einen oder mehrerer folgender Faktoren charakterisiert sind:
- hohe Plasma-Triglycerid-, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid- Konzentrationen
- niedrige HDL-Cholesterin Konzentration
- niedrige ApoA Lipoprotein-Konzentrationen
- hohe LDL-Cholesterin Konzentrationen
- kleine dichte LDL-Cholesterin Partikel - hohe ApoB Lipoprotein-Konzentrationen
4. Verschiedene andere Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sein können, sind wie:
- Adipositas (Fettsucht), einschließlich abdominale Adipositas - Thrombosen, Stadien von Hyperkoagulabilität und Thromboseneigung (arteriell und venös)
- Hoher Blutdruck
- Herzinsuffizienz, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) bei Zustand nach
Myokardinfarkt , hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie
5. weitere Krankheiten oder Zustände bei welchen zum Beispiel entzündliche Reaktionen oder die Zelldifferenzierung eine Rolle spielt sind:
- Atherosklerose wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Koronarsklerose einschl. Angina pectoris oder Herzinfarkt, Hirnschlag - Vaskuläre Restenose oder Reverschluß
- Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
- Pankreatitis
- Andere entzündliche Zustände - Retinopathie
- Fettzell-Tumore (adipose cell tumors)
- Fettzeil-Karzinome, wie z.B. Liposarkome - solide Tumoren und Neoplasien, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Karzinome des Magen-Darm Traktes, der Leber, der Gallenwege und des Pankreas, endokrine Tumore, Karzinome der Lunge, der Niere und harnableitenden Organe, des Genitaltraktes, Prostata-Karzinome etc. - akute und chronische myeloprolifeative Erkrankungen und Lymphome
- Angiogenese
- Neurodegenerative Erkrankungen
- Alzheimersche Krankheit
- Multiple Sklerose - Morbus Parkinson
- Erythemato-squamöse Dermatosen, wie z.B. Psoriasis (Schuppenflechte)
- Akne vulgaris
- Andere Hautkrankheiten und dermatologische Zustände, die durch PPAR moduliert werden - Ekzeme und Neurodermitis
- Dermatitiden, wie z.B. seborrhoische Dermatitis oder Lichtdermatitis
- Keratitis und Keratosen, wie z.B. seborrhoische Keratosen, senile Keratosen, aktinische Keratose, photo-induzierte Keratosen oder Keratosis follicularis
- Keloide und Keloid-Prophylaxe - Warzen, einschließlich Kondylomata oder Kondylomata acuminata
- Human papilloma viral (HPV) Infektionen, wie z.B. venerische Papillomata, virale Warzen, wie z.B. Molluscum contagiosum, Leukoplakie
- Papulöse Dermatosen, wie z.B. Liehen planus
- Hautkrebs, wie z.B. Basalzellkarzinome, Melanome oder kutane T-Zell Lymphome
- Lokalisierte, benigne epidermale Tumore, wie z.B. Keratoderma, epidermale Naevi
- Frostbeulen
- Hoher Blutdruck - Syndrom X
- Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS)
- Asthma - Osteoarthritis
- Lupus erythematodes (LE) oder entzündliche rheumatische Erkrankungen, wie z.B. Rheumatoide Arthritis
- Vaskulitis
- Auszehrung (Kachexie)
- Gicht
- Ischämie/Reperfusions Syndrom
- Akutes respiratorisches Distress Syndrom (ARDS) („Schocklunge")
Galenik
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,001 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,01 mg bis50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1 -10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,001 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusiorislösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0.05 bis 1000 mg, typischerweise von 0,5 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldpsis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalai und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremβthylesler.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceuticäl Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen aus. Sie beeinflussen den Fett- und Zuckerstoffwechsel positiv, sie senken insbesondere den Triglyceridspiegel und sind zur Prävention und Behandlung von Typ II Diabetes und Arteriosklerose sowie deren vielfältigen Folgeerkrankungen geeignet.
Kombinationen mit anderen Medikamenten
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen auf Stoffwechselstö ungen oder damit häufig assoziierte Erkrankungen haben. Solche Medikamente sind zum Beispiel
1. Blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika,
2. Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemien, 3. Antiatherosklerotische Medikamente,
4. Antiadiposita,
5. Antiinflammatorische Wirkstoffe
6. Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren
7. Antithrombotische Wirkstoffe
8. Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck
9. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz sowie
10. Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
Beispielhaft seien genannt:
Antidiabetika
Geeignete Antidiabetika sind z.B. die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 oder USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003, offenbart. Antidiabetika umfassen alle Insuline und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder Apidra®, sowie andere schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Rezeptor Modulatoren, wie in WO 01/04146 beschrieben, oder auch wie z.B. diejenigen, die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A S offenbart wurden. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, orale GLP-1-Agonisten, DPP-IV Inhibitoren, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen, die zur Veränderung der Lipidzusammensetzung des Blutes führen, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme oder Nahrungsmittelaufnahme verringern, PPAR - und PXR-Modulatoren und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Substanzen, die Einfluss haben auf die hepatische Glukoseproduktion verabreicht, wie z.B. Glycogen Phosphorylase Inhibitoren (siehe: WO 01/94300, WO
02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B., Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl]methyl]-2,4-thiazoIidindion, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem DPPIV Inhibitor, wie z.B. in W098/19998, W099/61431 , W099/67278,
W099/67279, WO01/72290, WO 02/38541 , WO03/040174 beschrieben, insbesondere P 93/01 (1-Cyclopentyl-3-methyl-1-oxo-2-pentanammonium chlorid), P-31/98, LAF237 (1 -[2-[3-Hydroxyadamant-1 -ylamino)acetyl]pyrrolidin-2-(S)-carbonitril), TS021 ((2S, 4S)-4-Fluoro-1-[[(2-hydroxy-1 ,1-dimethylethyl)amino]-acetyl]-pyrrolidin-2-carbonitril monobenzenesulfonat)
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPARgamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, verabreicht.
Bei einer Aufführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf SGLT-1 und/oder 2, wie z.B. in PCT/EP03/06841 , PCT/EP03/13454 und PCT/EP03/13455 direkt oder indirekt offenbart, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verb ndungen der Formel I in Kombination mit einem er-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Migl toi oder Acarbose, verabreicht, Bei einer Ausführungsform werden die Verb ndungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in. Kombination mit einem Sulphonylhamstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Lipidmodulatoren
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Lovastatin , Fluvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Ivastatin, Itavastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor verabreicht (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221,897, US 6,277,831 , EP 0683 773, EP 0683 774). Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. in WO 0250027 beschrieben, oder Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinduktor (siehe z.B. US 6,342,512) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main) verabreicht . Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPARalpha Agonist verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. AZ 242 (Tesaglitazar, (S)-3-(4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl)-2- ethoxypropionsäure), BMS 298585 (N-[(4-Methoxyphenoxy)carbonyl]-N-[[4-[2-(5- methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]methyl]glycin) oder wie in WO 99/62872, WO 99/62871 , WO 01/40171 , WO 01/40169, W096/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 oder WO 00/64876 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure bzw. Niacin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, z.B. CP- 529, 414 (Torcetrapib), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor verabreicht
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidanz verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonist verabreicht.
Antiobesita
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice"
Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001 ), 33(9), 554-558), . NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methylj-cyclohexylmethyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1- Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chIoro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1 -(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 - on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortiri), Urocortin-Agonisten, ?3-Agonisten (z.B. 1-(4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylaminoj-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-lndol-1 -yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1-(2-diisopropylarhino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren odβr TR-^- Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin, Amphetamin,
Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit
Medikamenten mit Wirkungen auf das Herz-Kreislauf- und das Blutgefäß-System, verabreicht, wie z.B. ACE-Hemmer (z.B. Ramipril), Medikamente, die auf das
Angiotensin-Renin-System wirken, Calcium-Antagonisten, Beta-Blocker etc.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit anti-entzündlich wirkenden Medikamenten verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten, die zur Krebstherapie und Krebsprävention eingesetzt werden, verabreicht.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Bestimmung von EC50-Werten von PPAR-Agonisten im zellulären PPARalpha Test
Prinzip
Für die Analyse der Wirkstärke von Substanzen, die an humanes PPARalpha binden und es in agonistischer Weise aktivieren, wird eine stabil transfizierte HEK-Zellinie (HEK= human embryo kidney) benutzt, die hier als PPARalpha-Reporterzellinie bezeichnet wird. Sie enthält zwei genetische Elemente, ein Luziferase- Reporterelement (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) und ein PPARalpha-Fusionsprotein (GR- GAL4-humanPPARalpha-LBD), welches die Expression des Luziferase-
Reporterelementes in Abhängigkeit eines PPARalpha-Liganden vermittelt. Das stabil und konstitutiv exprimierte Fusionsprotein GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD bindet im Zellkern der PPARalpha-Reporterzellinie über den GAL4-Proteinanteil an die GAL4- DNA-Bindungsmotife 5'-oberhalb des Luziferase-Reporterelementes, das im Genom der Zellinie integriert ist. Ohne Zugabe eines PPARalpha-Liganden ist die Expression des Luziferase-Reportergens nur gering, sofern im Test fettsäuredepletiertes fötales Kälberserum (cs-FKS) verwendet wird. PPARalpha-Liganden binden und aktivieren das PPARalpha-Fusionsprotein und bewirken darüber die Expression des Luciferasereportergens. Die gebildete Luziferase lässt sich über ein entsprechendes Substrat mittels Chemilumineszenz nachweisen.
Konstruktion der Zelllinie
Die PPARalpha-Reporterzellinie wurde in 2 Stufen hergestellt: Zuerst wurde das Luziferase-Reporterelement konstruiert und stabil in HEK-Zellen transfiziert. Dazu wurden fünf Bindungsstellen des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 (jeweils 5'- CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') 5'-oberhalb eines 68 bp langen minimalen MMTV- Promotors (Genbank-Accession # V01175) einkloniert. Der minimale MMTV- Promotorabschnitt enthält eine CCAAT-Box und ein TATA-Element, um eine effiziente Transkription durch die RNA-Polymerase II zu ermöglichen. Die Klonierung und Sequenzierung des GAL4-MMTV-Konstruktes erfolgte analog wie bei Sambrook J. et. al. beschrieben (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Danach wurde 3'-unterhalb des GAL4-MMTV-Element.es das gesamte Luziferasegen von Photinus pyralis (Genbank-Accession # M15077) einkloniert. Nach der Sequenzierung wurde das aus fünf GAL4-Bindungsstellen, MMTV-Promotor und Luziferasegen bestehende Luziferase-Reporterelement in ein Zeocin-Resistenz vermittelndes Plasmid umkloniert, um zu dem Plasmid pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo zu gelangen. Dieser Vektor wurde nach den Angaben in Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995) in HEK-Zellen transfiziert. Danach wurde unter Verwendung von zeocinhaltigem Medium (0,5 mg/ml) ein geeigneter stabiler Zellklon selektioniert, der eine möglichst niedrige Basalexpression des Luziferasegens zeigte.
In einem zweiten Schritt wurde das PPARalpha-Fusionsprotein (GR-GAL4- humanPPARalpha-LBD) in den beschriebenen stabilen Zellklon eingebracht. Dazu wurde zunächst die für die N-terminalen 76 Aminosäuren des Glukocorticoid- Rezeptors (Genbank-Accession # P04150) kodierende cDNA mit dem für die Aminosäuren 1-147 des Hefetranskriptionsfaktors GAL4 (Genbank-Accession # P04386) kodierenden cDNA-Abschnitt verknüpft. Am 3'-Ende dieses GR-GAL4- Konstruktes wurde die cDNA der Ligandenbindungsdomäne des humanen PPARalpha-Rezeptors einkloniert (Aminosäuren S167-Y468; Genbank-Accession # S74349). Das so hergestellte Fusionskonstrukt (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) wurde in das Plasmid pcDNA3 (Firma Invitrogen) umkloniert, um darin eine konstitutive Expression durch den Cytomegalovirus-Promotor zu ermöglichen. Dieses Plasmid
5 wurde mit einer Restriktionsendonuklease linearisiert und stabil in den bereits beschriebenen, das Luziferase-Reporterelement enthaltenden Zellklon transfiziert. Durch Selektion mit Zeocin (0,5 mg/ml) und G418 (0,5 mg/ml) wurde die fertige PPARalpha-Reporterzellinie isoliert, die ein Luziferase-Reporterelement enthält und konstitutiv das PPARalpha-Fusionsprotein (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD)
10 exprimiert.
Durchführung des Tests
Die Aktivität von PPARalpha-Agonisten wird in einem 3-Tagestest bestimmt, der 15 nachfolgend beschrieben ist:
Tag 1
Die PPARalpha-Reporterzellinie wird bis zu einer 80 %-igen Konfluenz in DMEM-
Medium (# 41965-039, Invitrogen) kultiviert, das mit folgenden Zusätzen versetzt ist
20 10% cs-FKS (fötales Kälberserum; #SH-30068.03, Hyclone), 0,5 mg/ml Zeocin (#R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml G418 (#10131-027, Invitrogen), 1% Penicillin- Streptomycin-Lösung (#15140-122, Invitrogen) und 2 mM L-Glutamin (#25030-024, Invitrogen). Die Kultivierung erfolgt in Standard-Zellkulturflaschen (# 353112, Becton Dickinson) in einem Zellkulturbrutschrank bei 37°C in Anwesenheit von 5% C02. Die
25 zu 80% konfluenten Zellen werden einmal mit 15 ml PBS gewaschen (#14190-094, Invitrogen), mit 3 ml Trypsinlösung (#25300-054, Invitrogen) für 2 min bei 37°C behandelt, in 5 ml des beschriebenen DMEM-Mediums aufgenommen und in einem Zellzählgerät gezählt. Nach der Verdünnung auf 500.000 Zellen/ml werden jeweils 35.000 Zellen pro well einer 96 well-MikrotiterpIatte mit klarem Plastikboden (#3610,
30 Corning Costar) ausgesät. Die Platten werden für 24 h in einem Zellkulturbrutschrank bei 37°C und 5% C02 inkubiert. Tag 2
Zu testende PPARalpha-Agonisten werden in einer Konzentration von 10 mM in DMSO gelöst. Diese Stocklösung wird in DMEM-Medium (#41965-039, Invitrogen) verdünnt, das mit 5 % cs-FKS (#SH-30068.03, Hyclone), 2 mM L-Glutamin (#25030- 5 024, Invitrogen) und den bereits beschriebenen Antibiotika (Zeocin, G418, Penicillin und Streptomycin) versetzt ist.
Testsubstanzen werden in 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10 μM bis 100 pM getestet. Potentere Verbindungen werden in Konzentrationsbereichen von
I μM bis 10 pM oder zwischen 100 nM und 1 pM geprüft. 0 Das Medium der an Tag 1 ausgesäten PPARalpha-Reporterzelllinie wird vollständig abgesaugt und die in Medium verdünnten Testsubstanzen sofort zu den Zellen zugegeben. Die Verdünnung und Zugabe der Substanzen erfolgt mit einem Roboter (Beckman FX). Das Endvolumen der in Medium verdünnten Testsubstanzen beträgt 100 μl pro well einer 96 well-Mikrotiterplatte. Die DMSO-Konzentration in dem Test 5 beträgt unter 0.1 % v/v, um zelltoxische Effekte des Lösungsmittels zu vermeiden. Jede Platte wurde mit einem Standard PPARalpha-Agonisten belegt, der ebenfalls in
I I verschiedenen Konzentrationen verdünnt wird, um die Funktionsfähigkeit des Tests in jeder Einzelplatte nachzuweisen. Die Testplatten werden für 24 h in einem Brutschrank bei 37 °C und 5 % C02 inkubiert. 0
Tag 3
Die mit den Testsubstanzen behandelten PPARalpha-Reportβrzβllen werden aus dem Brutschrank entnommen und das Medium abgesaugt. Zur Lyse der Zellen werden 50 μl Bright Glo Reagens (Firma Promega) pro well einer 96-well Mikrotiterplatte 5 zupipettiert. Nach einer 10 minütigen Inkubation im Dunkeln bei Raumtemperatur werden die Mikrotiterplatten im Lumineszenzmeßgerät (Trilux der Firma Wallac) gemessen. Die Messzeit pro well einer Mikrotiterplatte beträgt 1 sec.
Auswertung 0 Die Rohdaten des Lumineszenzmeßgerätes werden in ein Microsoft Excel-File transferiert. Dosis-Wirkungskurven und EC50-Werte von PPAR-Agonisten werden mit dem Program XL.Fit nach Vorgabe des Herstellers (Firma IDBS) berechnet.
Die PPARalpha-EC50-Werte für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 13 liegen in diesem Assay im Bereich von 0,05nM bis >10 μM.
Die Ergebnisse für die Aktivität einiger erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I sind in der folgenden Tabelle I angegeben:
Tabelle I
Figure imgf000031_0001
Aus der Tabelle I ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I den PPARalpha-Rezeptor aktivieren und damit zum Beispiel analog zu klinisch verwendeten Fibraten im Organismus eine Triglyceridsenkung bewirken (siehe z.B. J.-Ch. Fruchard et al.,: PPARS, Metabolie Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44,, No. 5, 345-52, 2001 ; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405 ,25 MAY 2000, 421-4;l. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated reeeptors: from transcriptional control to clinical practice.Curr Opin Lipidol 12: 2001 , 245-254). Bestimmung von EC50-Werten von PPAR-Agonisten im zellulären PPARgamma Test
Prinzip
Zur Bestimmung der zellulären PPARgamma Aktivität von PPAR-Agonisten wird ein transientes Transfektionssystem eingesetzt. Es basiert auf der Verwendung eines Luziferäse-Reporterplasmides (pGL3basic-5xGAL4-TK) und eines PPARgamma- Expressionsplasmides (pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD). Beide Plasmide werden vorübergehend (= transient) in humane embryonale Nierenzellen (HEK-Zellen) transfiziert. In diesen Zellen wird dann das Fusionsprotein GÄL4- humanPPARgarrimaLBD exprimiert, das an die GAL4-Bindungsstellen des Reporterplasmides bindet. In Anwesenheit eines PPARgamma-aktiven Liganden wird durch das aktivierte Fusionsprotein GAL4-humanPPARgammaLBD die Expression des Luziferase-Reportergens induziert, was sich nach Zugabe eines Luziferasesubtrates in Form eines Chemilumineszenzsignals nachweisen lässt. Im Unterschied zur stabil transfizierten PPARalpha-Reporterzellinie werden beim zellulären PPARgamma-Test die beiden Komponenten (Luziferase-Reporterplasmid und PPARgamma- Expressionsplasmid) transient in HEK-Zellen transfiziert, weil die stabile und permanente Expression des PPARgamma-Fusionsproteins zelltoxisch ist.
Konstruktion der Plasmide
Das Luziferase-Reporterplasmid pGL3basic-5xGAL4-TK basiert auf dem Vektor pGL3basic der Firma Promega. Zur Herstellung des Reporterplasmides wurden fünf Bindungsstellen des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 (jede Bindungsstelle mit der Sequenz 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), 5'-oberhalb zusammen mit einem 160 bp langen Thymidinkinase-Promotorabschnitt (Genbank-Accession # AF027128) in pGL3basic einkloniert. 3'-unterhalb des Thymidinkinasepromotors liegt das gesamte Luziferasegen von Photinus pyralis (Genbank-Accession # M 15077), welches bereits Bestandteil des verwendeten Plasmides pGL3basic ist. Die Klonierung und Sequenzierung des Reporterplasmides pGL3basic-5xGAL4-TK erfolgte analog wie bei Sambrook J. et. al. beschrieben (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Zur Herstellung des PPARgamma-Expressionsplasmides pcDNA3-GAL4- . , humanPPARgammaLBD wurde in das Plasmid pcDNA3 (Firma Invitrogen) 3'- unterhalb des Cytomegalovirus-Promotors zunächst die für die Aminosäuren 1-147 des Hefetranskriptionsfaktors GAL4 (Genbank-Accession # P04386) kodierende cDNA einkloniert. 3'-unterhalb der GAL4-DNA-Bindungsdomäne wurde anschließend die cDNA der Ligandenbindungsdomäne (LBD) des humanen PPARgamma-Rezeptors Moniert (Aminosäuren I152-Y475; Accession # g1480099). Klonierung und Sequenzierung des PPARgamma-Expressionsplasmides pcDNA3-GAL4- humanPPARgammaLBD erfolgten wiederum analog wie bei Sambrook J. et. al. beschrieben (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Neben dem Luziferase-Reporterplasmid pGL3basic-5xGAL4-TK und dem PPARgamma-Expressionsplasmid pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD werden für den zellulären PPARgamma-Test noch das Referenzplasmid pRL-CMV (Firma Promega), sowie das Plasmid pBluescript-SK(+) der Firma Stratagene verwendet. Alle vier Plasmide wurden vor der Transfektion in HEK-Zellen mit einem Plasmidpräparationskit der Firma Qiagen präpariert, der eine möglichst endotoxinfreie Plasmidqualität gewährleistet.
Durchführung des Tests
Die Aktivität von PPARgamma-Agonisten wird in einem 4-Tagestest bestimmt, der nachfolgend beschrieben ist. Vor der Transfektion werden HEK-Zellen in DMEM- Medium (# 41965-039, Invitrogen) kultiviert, das mit folgenden Zusätzen versetzt ist: 10% FKS (#16000-044, Invitrogen), 1 % Penicillin-Streptomycin-Lösung (#15140-122, Invitrogen) und 2 mM L-Glutamin (#25030-024, Invitrogen).
Tag 1
Zunächst wird Lösung A hergestellt, ein Transfektionsgemisch, das neben DMEM- Medium alle vier bereits beschriebenen Plasmide enthält. Für einen Test werden pro 96-well Mikrotiterplatte folgende Mengen zum Ansetzen von 3 ml Lösung A verwendet: 2622 μl antibiotika- und serumfreies DMEM-Medium (# 41965-039, Invitrogen), 100 μl Referenzplasmid pRL-CMV (1 ng/μl), 100 μl Luziferase-Reporterplasmid pGL3basic- 5xGAL4-TK (10 ng/μl), 100 μl PPARgammä-Expressionsplasmid pcDNA3-GAL4- humanPPARgammaLBD (100 ng/μl) und 78 μl Plasmid pBluescript-SK(+) (500 ng/μl). Danach werden pro 96-well Mikrotiterplatte 2 ml Lösung B durch Mischen von 1 ,9 ml DMEM-Medium' (# 41965-039, Invitrogen) mit 100 μl PolyFect-Transfektionsreagens (Firma Qiagen) hergestellt. Anschließend werden 3 ml Lösung A mit 2 ml Lösung B zu 5 ml Lösung C versetzt, durch mehrfaches Pipettieren gründlich gemischt und für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert.
80% konfluente HEK-Zellen aus einer 175 cm2 großen Zellkulturflasche werden einmal mit 15 ml PBS gewaschen (#14190-094, Invitrogen) und mit 3 ml Trypsinlösung (#25300-054, Invitrogen) für 2 min bei 37°C behandelt. Danach werden die Zellen iri 15 ml DMEM-Medium (# 41965-039, Invitrogen) aufgenommen, welches mit 10% FKS (# 16000-044, Invitrogen), 1% Penicillin-Streptomycin-Lösung (#15140-122, Invitrogen) und 2 mM L-Glutamin (#25030-024, Invitrogen) versetzt ist. Nach dem Zählen der Zellsuspension im Zellzählgerät wird die Suspension auf 250.000 Zellen/ml verdünnt. Für 1 Mikrotiterplatte werden 15 ml dieser Zellsuspension mit 5 ml der Lösung C vermengt Pro well einer 96 well-Mikrotiterplatte mit klarem Plastikboden (#3610, Corning Costar) werden 200 μl der Suspension ausgesät. Die Platten werden für 24 h in einem Zellkulturbrutschrank bei 37°C und 5 % CO2 inkubiert.
Tag 2
Zu testende PPAR-Agonisten werden in einer Konzentration von 10 mM in DMSO gelöst. Diese Stocklösung wird in DMEM-Medium (# 41965-039, Invitrogen) verdünnt, welches mit 2 % Ultroser (#12039-012, Biosepra), 1 % Penicillin-Streptomycin-Lösung (#15140-122, Invitrogen) und 2 mM L-Glutamin (#25030-024, Invitrogen) versetzt ist. Testsubstanzen werden in insgesamt 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10 μM bis 100 pM getestet. Potentere Verbindungen werden in Konzentrationsbereichen von 1 μM bis 10 pM geprüft.
Das Medium der an Tag 1 transfizierten und ausgesäten HEK-Zellen wird vollständig abgesaugt und die in Medium verdünnten Testsubstanzen sofort zu den Zellen zugegeben. Die Verdünnung und Zugabe der Substanzen erfolgt mit einem Roboter (Beckman FX). Das Endvolumen der in Medium verdünnten Testsubstanzen beträgt 100 μl pro well einer 96 well-Mikrotiterplatte. Jede Platte wird mit einem Standard PPARgamma-Agonisten belegt, der ebenfalls in 11 verschiedenen Konzentrationen verdünnt wird, um die Funktionsfähigkeit des Tests in jeder Einzelplatte nachzuweisen. Die Testplatten werden für 48 h in einem Brutschrank bei 37 °C und 5 % CO2 inkubiert.
Tag 4
Nach dem Absaugen des Mediums werden gemäß den Angaben des Herstellers pro well je 50 μl Dual-Glo™ Reagens (Dual-Glo™ Luciferase Assay System; Firma
Promega) zugegeben, um die Zellen zu lysieren und das Substrat für die in den Zellen gebildete Firefly-Luziferase (Photinus pyralis) zur Verfügung zu stellen. Nach einer 10 minütigen Inkubation im Dunkeln bei Raumtemperatur wird die Firefly-Luziferase- vermittelte Chemilumineszenz im Messgerät gemessen (1 sec. Meßzeit/well; Trilux der Firma Wallac). Danach wird pro well je 50 μl des Dual-Glo™ Stop & Glo Reagens (Dual-Glo™ Luciferase Assay System; Firma Promega) zugegeben, um die Aktivität der Firefly-Luziferase abzustoppen und das Substrat für die vom Referenzplasmid pRL-CMV aus exprimierten Renilla-Luciferase zur Verfügung zu stellen. Nach einer weiteren 10 minütigen Inkubation im Dunkeln bei Raumtemperatur wird erneut für 1 sec/well die durch die Renilla-Luziferase vermittelte Chemilumineszenz im Messgerät gemessen.
Auswertung
Die Rohdaten des Lumineszenzmeßgerätes werden in ein Microsoft Excel-File transferiert. Für jeden Meßpunkt, der sich von einem well der Mikrotiterplatte ableitet, wird der Quotient Firefly/Renilla-Luciferaseaktivität bestimmt. Aus den Quotienten werden die Dosis-Wirkungskurven und EC50-Werte von PPAR-Agonisten mit dem Program XL.Fit nach Vorgabe des Herstellers (Firma IDBS) berechnet. Mit den in dieser Anmeldung beschriebenen PPAR-Agonisten wurden PPARgamma- EC50-Werte im Bereich von 0,5nM bis >10 μM gemessen. Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
eis 1,3 Cy bedeutet: eis substituiertes Cyclohexan-1 ,3-diyl mit der Stereochemie nach Cahn-Ingold-Prelog, wie sie in den Beispielen angegeben ist.
gibt die Verknüpfung an
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und la können entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel A, worin R3, R5 und Y die oben beschriebenen Bedeutungen haben mit NBS in einem inerten Lösungsmittel (z. B. CCI4) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel B umgesetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel B wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel C, worin n und m jeweils 0-5 bedeuten können, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel D umgesetzt, worin R1 , R2, R4 m, n und Y die oben beschriebenen Bedeutungen haben, dabei wird die Komponente C zunächst mit Dibutylzinnoxid jn Toluol mehrere Stunden am Wasserabscheider erhitzt und dann unter Zusatz von Dimethylformamid, Cäsiumfluorid und Bromid B durch mehrstündiges Rühren bei Raumtemp. zu D umgesetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel E wird mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel W (z. B. Benzaldehyd, Thiophen- oder Furancarbaldehyd) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel F umgesetzt, worin R1 , R2, R4 und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben, dabei wird die Komponenten E und F zunächst in Essigsäure gelöst und bis zum vollständigen Umsatz HCI eingeleitet, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel F erhält. Die Verbindung der allgemeinen Formel F, worin R1 , R2, R4 und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben, wird mit POCI3 in Chloroform mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel G erhält.
Verbindungen der allgemeinen Formel G, worin R1 , R2, R4 und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben, werden mit Nal in Aceton unter mehrstündigem Erhitzen zum Rückfluss zu einer Verbindung der allgemeinen Formel H umgesetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel D wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H, worin Y die oben beschriebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel J umgesetzt, worin R1, R2, R4, R5, X und Y die oben beschriebenen Bedeutungen haben. Zur Knüpfung einer Etherbindung wird D beispielsweise in einer Mischung aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran mit einer starken Base wie Na-Hydrid bei Raumtemp. deprotoniert und dann mit der Komponente H alkyliert.
Die Verbindung der allgemeinen Formel J wird zu Verbindungen der Formel M umgesetzt worin R1 , R2, R4, R5, X und Y die oben beschriebenen Bedeutungen haben, indem man die Esterfunktion beispielsweise durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid in einem Alkohol (Ethanol, tert.Butanol) einer Verseifung unterwirft und die
Carbonsäuregruppe der Formel I durch Ansäuern freisetzt. Diese Carbonsäuregruppe kann nach üblichen Methoden zur Gruppe der Formel -(C=0)-OR3, worin R3 die oben beschriebene Bedeutung hat, derivatisiert werden. Andere Verbindungen können entsprechend oder nach bekannten Verfahren erhalten werden. Beispiel 1
4,5-Dimethyl-2-naphthalen-2-yl-oxazole 3-oxide
Figure imgf000042_0001
18.4 g Diacetylmonoxim und 31.2 g 2-Naphthaldehyd werden in 50 ml Eisessig gegeben und 30 Minuten unter Eiskühlung HCI Gas durchgeleitet. Durch Zugäbe von Methyl-tert-butylether wird das Produkt als Hydrochlorid ausgefällt, abgesaugt und der . Niederschlag mit Methyl-tert-butylether gewaschen. Man suspendiert den
10 Niederschlag in einem Dichlormethan / Wasser Gemisch und stellt mit Ammoniak einen basischen pH-Wert ein. Es wird dreimal mit je 500 ml Dichlormethan und Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 40.3 g 4,5-Dimethyl-2-naphthalen-2-yl-oxazole 3-oxide als gelben Feststoff. C15H13N02
15 (239.28), MS(ESI) = 240 (M+H+).
4-Chloromethyl-5-methyI-2-naphthalen-2-yl-oxazole
Figure imgf000042_0002
20 40 g 4,5-Dimethyl-2-naphthalenτ2-yl~oxazole 3-oxide werden in 200 ml Chloroform gelöst, mit 16.7 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, mit Ammoniak ein schwach alkalischer pH-Wert eingestellt und dreimal mit je 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan:Ethylacetat = 80:1 => 5:1 gereinigt. Man erhält 10.6 g 4-Chloromethyl-5-methyl-2-naphthalen-2-yl-oxazole als farblosen Feststoff. C15H12CINO (257.72), MS(ESI) = 258 (M+H+).
4-lodomethyl-5-methyl-2-naphthalen-2-yl-oxazole
Figure imgf000043_0001
1.8 g 4-Chloromethyl-5-methyl-2-naphthalen-2-yl-oxazole werden zusammen mit 3 g Natriumiodid in 150 ml Aceton 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wird 300 ml Methyl-tert-butylether zugefügt, das Gemisch dreimal mit gesättigter Na2S203-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und anschließend die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 2.7 g 4-lodomethyl-5-methyl-2-naphthalen-2-yl-oxazole als hellgelben Feststoff. C15H12INO (349.17), MS(ESI): 350 (M+H+).
2-(cis-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl-benzoesäuremethylester
BU SnO, CsF
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
8.7 g 1 ,3-Cyclohexandiol werden mit 12 g Dibutylzinnoxid in 600 ml Toluol gelöst und unter Rückfluß am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsvolumen wird während der Reaktionsdauer auf die Hälfte reduziert. Nach 4 Std. wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemp. gekühlt und mit 300 ml DMF, 9.0 g 2-Brommethyl- 6-methyl-benzoesäuremethylester und 9.4 g Cäsiumfluorid versetzt; Man rührt 12 Std. bei Raumtemp. nach. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel ((n-Heptan/Ethylacetat = 50:1 - > 1 :2) gereinigt. Man erhält 6 g 2-(cis-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl- benzoesäuremethylester als Öl. C16H22O4 (278.35), MS(ESI): 279 (M + H+).
2-((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl-benzoesäuremethylester
Figure imgf000044_0001
8 g 2-(cis-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl-benzoesäuremethylester werden in 100 ml Vinylacetat gelöst und mit 1 g Candida Antartika Lipase-B versetzt. Nach siebenstündigem Rühren bei Raumtemp. wird das Enzym abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel ((n-Heptan/Ethylacetat = 10:1 ) gereinigt. Man erhält 3.9 g des Alkohols 2- ((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl-benzoesäuremethylester als farbloses Öl. Cι6H22θ4 (278.35), MS(ESI): 279 (M + H+), ee = 98% ((Chiralpak AD/2 250x4,6; n-Heptan:Ethanol:Mβthanol = 25:1 :0.5 + 0.1 % Trifluoressigsäure, Rt = 8.9 min; Retentionszeit des Enantiomers: Rt= 9.9 min).
2-Methyl-6-[(1 R,3S)-3-(5-methyI-2-naphthalen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxymethyl]- benzoesäuremethylester
Figure imgf000045_0001
Zu einer Lösung von 200 mg 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl- benzoesäuremethylester in 5 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemp. 50 mg 60- proz. Natriumhydrid-Suspension gegeben und anschließend 380 mg 4-lodomethyl-5- methyl-2-naphtha!en-2-yl-oxazole. Nach einer Std. wird Methyl-tert-butylether zugegeben und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch RP-HPLC gereinigt. Man erhält 94 mg 2-Methyl-6-[(1 R,3S)3-(5-methyl-2- naphthalen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- benzoesäuremethylester als hellgelbes Öl. C31 H33N05 (499.61 ), MS(ESI): 500 (M + H+).
2-Methyl-6-[(1 R,3S)3-(5-methyI-2-naphthalen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxymethyl]- benzoesäure
Figure imgf000045_0002
94 mg 2-Methyl-6-[(1 R,3S)3-(5-methyl-2-naphthalen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxymethyϊj- benzoesäuremethylester werden in einer Mischung aus 10 ml tert.-Butanol und 1 ml 10 N Kaliumhydroxidlauge bei 90°C gerührt. Nach zwei Tagen wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch RP-HPLC gereinigt. Man erhält 72 mg 2- Methy!-6-[(1 R,3S)3-(5-methyl-2-naphthalen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxymethyl]- benzoesäure als amorphen Feststoff. C30H31NO5 (485.59), MS(ESI): 486 (M + H+).
Beispiel 2 Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von Diacetylmonoxim, Benzo[1 ,3]dioxole-5- carbaldehyde und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl- benzoesäuremethylester 2-[(1 R,3S)-3-(2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-6-methyl-benzoesäure erhalten.
Figure imgf000046_0001
C27H29NO 479.53), MS(ESI): 480 (M + H+).
Beispiel 3
Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von Diacetylmonoxim, 2,3-Dihydro- benzo[1 ,4]dioxine-6-carbaldehyde und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6- methyl-benzoesäuremethylester 2-[(1 R,3S)-3-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-5- methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethy|]-6-methyl-benzoesäure erhalten.
Figure imgf000047_0001
C28H3iN07( 493.56), MS(ESI): 494 (M + H+).
Beispiel 4
Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von Diacetylmonoxim, Furan-2-carbaldehyde und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl-benzoesäuremethylester 2- Methyl-6-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(5-methyl-furan-2-yl)-oxazol-4-ylmethoxy]- cyclohexyloxymethyl}- benzoesäure erhalten.
Figure imgf000047_0002
C25H29N06( 439.51 ), MS(ESI): 440 (M + H+).
Beispiel 5
Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von Diacetylmonoxim, 5-Methyl-thiophene-2- carbaldehyde und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl- benzoesäuremethylester 2-Methyl-6-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(5-methyl-thiophen-2-yl)- oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxymethyl}- benzoesäure erhalten.
Figure imgf000048_0001
C25H29N05S( 455.58), MS(ESI): 456 (M + H+).
Beispiel 6
Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von Diacetylmonoxim, 4- Trifluoromethylsulfanyl-benzaldehyde und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)- 6-methyl-benzoesäuremethylester 2-{(1 R,3S)-Methyl-6-{3-[5-methyl-2-(4- trifluoromethylsulfanyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxymethyl}-benzöesäure erhalten.
Figure imgf000048_0002
C27H28F3N05S( 535.58), MS(ESI): 536 (M + H+)
Beispiel 7 Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von Diacetylmonoxim, 3-Pentafluoroethyloxy- benzaldehyde und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl- benzoesäuremethylester 2-{(1 R,3S)-Methyl-6-(3-{5-methyl-2-[3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoro- ethoxy)-phenyl]-oxazol-4-ylmethoxy}- cyclohexyloxymethyl)-benzoesäure erhalten.
Figure imgf000049_0001
C28H29F4N06( 551.54), MS(ESI): 552 (M + H+).
Beispiel 8 Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von Diacetylmonoxim, 4-Phenoxy- benzaldehyde und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl- benzoesäuremethylester 2-{(1 R,3S)-Methyl-6-{3-[5-methyl-2-(4-phenoxy-phenyl)- oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxymethyl}- benzoesäure erhalten.
Figure imgf000049_0002
C32H33N06( 527.62), MS(ESI): 528 (M + H+).
Beispiel 9 Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von Diacetylmonoxim, Thiophene-2- carbaldehyde und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl- benzoesäuremethylester 2-{(1 R,3S)-Methyl-6-[3-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-benzoesäure erhalten.
Figure imgf000050_0001
C24H27N05S( 441.55), MS(ESI): 442 (M + H+).
Beispiel 10 Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von Diacetylmonoxim, 3-Fluoro-5- trifluoromethyl-benzaldehyde und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6- methyl-benzoesäuremethylester 2-{(1 R,3S)-{3-[2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-5- methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxymethyl}-6-methyl-benzoesäuremethylester erhalten.
Figure imgf000050_0002
C28H29F4N05 (535.54), MS(ESI): 536 (M + H+).
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Eine Mischung aus 128 mg 2-{(1 R,3S)-{3-[2-(3-Fluorτ5-trifluormethyl-phenyl)-5-methyl- oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxymethyl}-6-methyl-benzoesäuremethylester, 5 ml Ethylenglykolmonomethylether und 0,6 ml 10N KOH wurden 24 unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch RP-HPLC gereinigt. Man erhält 56 mg 2-{(1 R,3S)-(3-{2-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-5-trifluoromethyI-phenyl]-5- methyl-oxazol-4-ylmethoxy}- cyclohexyloxymethyl)-6-methyI-benzoesäure als farbloses Öl mit dem Molekulargewicht C29H32F3N07 (563.58), MS(ESI): 564 (M + H+).
Beispiel 11 Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von 1-Phenyl-1 ,2-propandione-2-oxime, p- Toluolaldehyd und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl- benzoesäuremethylester 2-Methyl-6-[(1 R,3S)-3-(5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- benzoesäure erhalten.
Figure imgf000052_0001
C32H33N05 (511.62), MS(ESI) = 512 (M+H+).
Beispiel 12 Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von 1-Phenyl-1 ,2-propandione-2-oxime, m- Anisaldehyd und 2-((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl- benzoesäuremethylester 2-{(1 R,3S)-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-phenyl-oxazol-4- ylmethoxy]-cyclohexyloxymethyl}-6-methyl- benzoesäure erhalten.
Figure imgf000052_0002
C32H33N06 (527.62), MS(ESI) = 528 (M+H+).
Beispiel 13 Analog zu Beispiel 1 wurde ausgehend von 2-Cyclohexyl-4-iodomethyl-oxazol und 2- ((1 R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexyloxymethyl)-6-methyl-benzoesäuremethylester 2- [(1 R,3S)-3-(2-Cyclohexyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-6-methyl- benzόesäure erhalten.
Figure imgf000053_0001
C25H27N05( 421.50); MS(ESI): 422 (M+H+).

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000054_0001
worin bedeuten
Ring A . (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den Cycloalkandiyl- oder Cycloalkendiylringen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
Ring B a) Phenyl; oder
b) 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein bis vier
Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (C3-C8)-Cycloalkyl;
R1 a) im Falle Ring B = a):
SCF3, OCF2-CHF2, O-Phenyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl-0-(CrC3)-Alkyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, 0CF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-
Phenyl, (C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, 0-(C1-C6)-Alkyl-0-(C C3)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R4 = Phenyl:
(C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl; R2 H, CF3;
R4 a) im Falle Ring B = a): Phenyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R1 = a):
(d-Ce^Alkyl;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (C-i-CeJ-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl;
R3 H, (C C6)-Alkyl;
X (CrC6)-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
Y (Cι-C6)-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Ring A (C3-Cδ)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-CycloalkendiyI, wobei in den Cycloalkandiyl- oder Cycloalkendiylringen ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können; Ring B a) Phenyl, oder
b) 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein bis vier Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (C3-C8)-Cycloalkyl;
R1 a) im Falle Ring B = a):
SCF3, OCF2-CHF2, O-Phenyl, 0-(CrC6)-Alkyl-0-(C C3)-Alkyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, 0CF2-CHF2, O- Phenyl, (C C6)-Alkyl, O- d^-Alkyl, 0-(C1-C6)-Alkyl-0-(C1-C3)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R4 = Phenyl: 5 (CrC6)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl;
R H, CF3;
R4 a) im Falle Ring B = a): 0 Phenyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (Cι-C6)-Alkyl, 0-(CrC6)-Alkyl;
5 c) im Falle Ring B = a) und R1 = a):
(C C6)-Alkyl;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (Ci-C6)-Alkyl, 0-(C1-C6)-Alkyl;
0 R3 H, (C CeJ-Alkyl;
~ X CH2-O; Y (Cι-C6)-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Ring A (C3-C8)-CycIoalkandiyl, worin ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann;
Ring B a) Phenyl^oder
b) 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein bis vier
Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (C3-C8)-CycIoalkyl;
R1 a) im Falle Ring B = a): SCF3, OCF2-CHF2, O-Phenyl, ©-(C Cs^Alkyl-O^C CsJ-Alkyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O- Phenyl, (C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, 0-(C1-C6)-Alkyl-0-(C1-C3)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R4 = Phenyl: (CrC6)-Alkyl, 0-(C,-C6)-AlkyI;
R2 H, CF3;
R4 a) im Falle Ring B = a):
Phenyl; b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (C C6)-Alkyl, 0-(CrC6)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = a) und R1 = a):
(d-Ce^Alkyl;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3) (C,-C6)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl;
R3 H, (C C6)-Alkyl;
CH2-O;
Y CH2-O.
Verbindungen der Formel la
Figure imgf000058_0001
worin Ring A, Ring B, R1 , R2, R3, R4, R5, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind.
5. Verbindungen der Formel la gemäß Anspruch 4, worin bedeuten
R3 H und R5 Methyl.
6. Verbindungen der Formel la gemäß den Ansprüchen 4 oder 5, worin bedeuten
Ring A (C5-C7)-Cycloalkandiyl;
Ring B a) Phenyl^oder
b) 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein bis vier
Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (Cs-CsJ-Cycloalkyl;
R1 a) im Falle Ring B = a):
SCF3, OCF2-CHF2, O-Phenyl, 0-(C1-C6)-Alkyl-0-(C1-C3)-Alkyl;
b) im Falle Ring B = b): H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, 0CF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-
Phenyl, (Cι-C6)-AIkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl-0-(C1-C3)-Alkyl;
c) im Falle Ring B = ä) und R4 = Phenyl: (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl;
R2 H, CF3;
R4 a) im Falle Ring B = a):
Phenyl;
b) im Falle Ring B = b):
H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl; c) im Falle Ring B = a) und R1/R2 = a):
(d-C6)-Alkyl;
R5 Methyl;
R3 H;
X CH2-0;
Y CHz-O.
7. Verbindungen der Formeln I und la gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der zentrale Cycloalkandiylring 1 ,3-cis verknüpft ist.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und einen oder mehrere Wirkstoffe, die günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen oder damit assozierte Erkrankungen haben.
10. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und einen oder mehrere Antidiabetika.
11. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und einen oder mehrere Lipidmodulatoren.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt.
5 14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung und/oder Prävention von Diabetes mellitus und der damit verbundenen Folgeerkrankungen.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 10 bis 7 zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und deren Folgen.
16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung und/oder Prävention von Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sind.
15 " ■
17. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen.
20
18. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt.
25 19. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
30
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