WO2004072078A1 - Derives de pyrazolotriazine, procedes de preparation et utilisations - Google Patents

Derives de pyrazolotriazine, procedes de preparation et utilisations Download PDF

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pyrazolo
methyl
methylamino
triazin
alkyl
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Jean-Jacques Bourguignon
Claire Lugnier
Martine Schmitt
Romain Mathieu
Jean-Paul Macher
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Strasbourg
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FORENAP
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Strasbourg
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to new pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine derivatives and their applications in the therapeutic field, particularly for the treatment of pathologies involving the activity of a phosphodiesterase of cyclic nucleotides. . It also relates to processes for their preparation and to new synthesis intermediates.
  • the compounds whose synthesis is described in the present invention are new and have very advantageous pharmacological properties: they are inhibitors of phosphodiesterases of cyclic nucleotides and very particularly of cAMP-phosphodiesterase type 4 (PDE4), and as such , they present very interesting therapeutic applications.
  • PDE4 cAMP-phosphodiesterase type 4
  • cyclic AMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • PDE4 inhibitors by slowing down the degradation of cyclic AMP, increase or maintain the level of cAMP in cells, and find their application in particular in the treatment of inflammatory diseases or pathologies of the tracheobronchial smooth musculature, by associating both an anti-inflammatory effect to a relaxation of smooth muscle.
  • the Applicant has now demonstrated the inhibitory effects of cyclic nucleotide phosphodiesterases of certain derivatives of pyrazolo [1, 5-a] - 1,3,5-triazine, in particular PDE4 inhibitors.
  • the invention also describes new compounds exhibiting a potent PDE4 inhibiting activity, and preferably having an excellent selectivity profile with respect to other PDE isoforms, in particular a weak action on PDE3.
  • the preferred compounds according to the invention have anti-inflammatory properties which can be used as such to treat disorders of the central or peripheral nervous system, and are advantageously devoid of hypotensive or emetic effects.
  • a more particular subject of the invention is compounds of general formula (I)
  • R represents - (CH 2 ) n -R 4 , with n an integer between 1 and 8, preferably 1 and 7, and R 4 representing:
  • R' represents a hydrogen atom, a hydroxyl radical, (dC ⁇ -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyle, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 6 -
  • R 6 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 6 -C 12 ) -aryl, (C 6 - C 12 ) -aryl- (C ⁇ -C 6 ) -alkyl or a heterocycle,
  • Het represents a heterocycle and R represents a hydrogen, halogen atom, a (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -Cg) -cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, (C 6 -C 12 ) radical - aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkylheteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, a CN group or a group R "/ - ⁇
  • Ri and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a hydroxyl radical, a (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) radical - cycloalkyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl radical, a (-Ce -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl radical , (C 2 -C 6 ) -alkenyl or (C 2 -C6) -alkynyl,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle and Het groups thus defined can be substituted or unsubstituted, for example by 1 to 5 groups chosen in particular from halogen, nitro, cyano, phosphate, carboxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, mono- or di- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, aminocarbonyl, mono- or di- (C6-C 12 ) -aryl- or hetero- (C 6 -C 12 ) -arylaminocabonyl, mono- or di- (C 6 -C 12 ) -aryl- or hetero- (C 6 -C 12 ) - aryH -C ⁇ -alkylaminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, (CrC ⁇ -alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, optionally
  • n is greater than or equal to 2
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of general formula (I) as defined above, and a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
  • the invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the inhibition of a phosphodiesterase of cyclic nucleotides, in particular of phosphodiesterase 4 (PDE4).
  • PDE4 phosphodiesterase 4
  • the invention relates more particularly to the use of the above compounds for the treatment of pathologies involving deregulation of intracellular levels of cyclic AMP.
  • alkyl denotes a linear or branched hydrocarbon radical advantageously having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n -hexyl, etc.
  • the corresponding bivalent radical is called "alkylene".
  • C 1 -C 4 groups are preferred.
  • the alkyl groups can be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkyl (or aralkyl) group. Examples of arylalkyl groups include benzyl and phenethyl.
  • cycloalkyl denotes a cyclic hydrocarbon system, which can advantageously comprise from 3-8 carbon atoms, preferably 3-6, and be mono- or poly-cyclic. Mention may in particular be made of cyclopropyl and cyclohexyl groups.
  • aryl groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems, preferably monocyclic or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 12 carbon atoms, even more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of the phenyl, naphthyl and bi-phenyl groups.
  • heterocycles denote aromatic or non-aromatic hydrocarbon systems comprising one or more cyclic heteroatoms. They are preferably cyclic hydrocarbon systems comprising from 4 to 10 carbon atoms and 1 or more cyclic heteroatoms, in particular from 1 to 3 or to 4 cyclic heteroatoms chosen from N, O or S.
  • aromatic heterocyclic groups (heteroaryl) preferred, mention may in particular be made of thienyl, benzothienyl, benzofuryl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, isoquinolinyl, thiazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, imidazolyl, benzymidazolyl, pyrazolylaziazole.
  • non-aromatic heterocyclic groups mention may be made in particular of the morpholino, piperazinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl groups.
  • the aryl and heterocycles groups can be substituted, in particular by at least one halogen atom, an OH radical, an alkyl, alkenyl or alkynyl group.
  • an aryl or a heterocycle substituted by an alkyl group we speak of an alkylaryl or alkylheterocycle group.
  • alkylaryl groups include tolyl, mesythyl and xylyl.
  • alkenylaryl groups we speak of an alkenylaryl or alkenylheterocycle group.
  • alkenylaryl groups are in particular the cinnamyl group.
  • an aryl or of a heterocycle substituted by an alkynyl group we speak of an alkynylaryl or alkynylheterocycle group.
  • aryl and heterocycles groups can also be substituted by a group chosen independently from alkenyl, alkynyl, aryl or heterocycle groups, themselves optionally substituted by one or more substituents preferably chosen from a halogen atom or an aryl, heterocycle group, NO 2 , CN, CF 3 , OR ', COR', COOR ', alkoxy, NHCOR' and CONR'R ", R 'and R" being as defined above.
  • aryl and heterocycles groups substituted by an aryl or heterocycle group are in particular the benzothienyl, benzofuryl, furylphenyl, benzyloxynaphthyl, pyridylphenyl, phenylphenyl and thienylphenyl groups.
  • the above groups can be substituted.
  • the “alkenyl” groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more double bonds, such as for example the allyl group.
  • alkenyl groups can be substituted by an aryl group as defined above, in which case we speak of an arylalkenyl group.
  • the “alkynyl” groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more triple bonds, such as for example the group 3- (benzyloxy) prop-1-ynyl, phenylethynyl, prop-2-ynyl and tert-butyl-prop- 2- ynylcarbamate. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, 1 or 2 double bonds.
  • the alkynyl groups can be substituted by an aryl group as defined above, in which case we speak of an arylalkynyl group.
  • alkoxy, aryloxy, cycloalkoxy and alkyleneoxy correspond to the alkyl, aryl, cycloalkyl and alkylene groups defined above linked to the rest of the molecule via an -O- (ether) bond.
  • alkoxy the methoxy or ethoxy groups are particularly preferred.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • heteroatom is meant an atom chosen from O, N and S.
  • a more particular subject of the invention is compounds of general formula (I) above in which n is between 2 and 6 (inclusive) and advantageously representing 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the subject of the invention is compounds of general formula (I) above in which R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) -alkyl or ( C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, one of the two being advantageously different from a hydrogen atom, and / or R 3 represents a (- C 6 ) -alkyl radical, preferably the methyl, ethyl, n -propyl, or a radical (Q-C6) - alkyl substituted, in particular by at least one halogen atom, advantageously the perfluoroalkyl radical (such as -CF 3 ).
  • R t represents a hydrogen atom and R 2 represents the (C 1 -C 6 ) -alkyl radical, in particular methyl.
  • R 4 when R 4 represents a CO-R 'group, R' more particularly represents an OH, alkoxy, aryloxy, alkylaryloxy, arylalkoxy or NR "R""radical, with advantageously R" representing a hydrogen atom and R '"representing a hydroxyl, alkyl, alkylaryl, arylalkyl or aryl radical.
  • R 4 can thus represent the group COOH, COOMe (Me for methyl), COOEt (And for ethyl), COOBn (Bn for benzyl), CONHOH, CONHBn or CONHMe (Me for methyl).
  • R 4 represents a CONHOH group.
  • R 4 represents a group CO-R ', with R' represents NR "R '", R “and R”' forming together, with the nitrogen atom which carries them, a heterocycle of 5, 6 or 7 vertices as described above.
  • the heterocycle is chosen from a piperazine, pyrrolidine, pyrazolidine, or preferably piperidine group, optionally substituted.
  • R 4 can represent one of the following groups: CHO, OH, OBn or PO 4 H 2 .
  • R 4 represents a group NR "R '" in which R "represents a hydrogen atom or an alkyl radical and R'" represents an atom of hydrogen, an alkyl, aryl, arylalkyl or arylalkyl radical, such as for example the benzyl or phenethyl group, or R "and R '" together form, with the nitrogen atom which carries them, a heterocycle of 5, 6 or 7 vertices possibly interrupted by another heteroatom or by an NR 5 group.
  • the heterocycle is preferably a piperidine, piperazine or morpholine group, it can be optionally substituted, in particular by a hydroxyl, alkyl or aryl radical.
  • R 4 represents -NH-CO-R 5
  • R 5 representing a (Ci-C 6 ) -alkyl, (C 1 -C6) -alkoxy radical , (C 3 - C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, (C 6 -C 12 ) -aryl or (C 6 -C 12 ) -aryl- (C r C 6 ) -alkyl.
  • R 5 may represent a tert-butyloxy or phenyl radical.
  • the invention relates in particular to the compounds of formula (I) in which R 4 represents a group of formula:
  • Het represents a heterocycle and R represents a hydrogen or halogen atom, a (CrC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 12 ) -aryl, heteroaryl radical, alkylaryl, arylalkyl, alkylheteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, a CN group or a group R "/ - N as defined above.
  • Het advantageously represents a pyrimidine, pyridine, pyrazine or pyridazine group, optionally substituted, in particular by at least one halogen atom, a radical (- C ⁇ -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 12 ) - aryl, heteroaryl, alkylaryl, arylalkyl or alkylheteroaryl.
  • a radical - C ⁇ -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 12 ) - aryl, heteroaryl, alkylaryl, arylalkyl or alkylheteroaryl.
  • the preferred compounds according to the invention are the following:
  • the compounds of the invention may be in the form of salts, in particular basic or acid addition salts, preferably compatible with pharmaceutical use.
  • pharmaceutically acceptable acids non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobornric, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane acids. or ethanesulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.
  • the subject of the invention is also a composition comprising a compound as defined above and a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can be administered systemically, orally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc. routes, intravenous routes, intramuscular, subcutaneous, oral and inhalation are preferred.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles which can be used in liquid and / or injectable formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • the compounds can also be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring prolonged and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 0.1 ⁇ g and 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 10 mg / kg, typically between 0.1 and 10 mg kg.
  • repeated injections can be given, if necessary.
  • delayed or prolonged systems can be advantageous.
  • the compounds according to the invention can act on different phosphodiesterases of cyclic nucleotides, in particular PDE4, and can also have an action on certain PDE subtypes.
  • PDE4A-D four subtypes of PDE4 have been identified, designated PDE4A-D.
  • the compounds of the invention may exhibit particular biological effects depending on the PDE4 subtype affected.
  • the compounds of the invention can be (selective) inhibitors of PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C and / or PDE-4D.
  • Compounds of the invention PDE-4B inhibitors are particularly advantageous for the treatment of depression, psychiatric disorders or obesity, for example, and in particular the inflammatory component of these pathologies.
  • PDE4 inhibitors and the compositions containing them are particularly advantageous in the treatment of pathologies with an inflammatory component and bronchial relaxation, and more particularly in asthma and chronic obstructive pulmonary disease, but also in other conditions such as rhinitis, acute respiratory distress syndrome, allergies, skin disorders, such as dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, autoimmune diseases, multiple sclerosis (including multiple sclerosis), dyskinesia, glomerulonephritis, osteoarthritis, cancer, septic shock, AIDS or obesity, and in particular its inflammatory component.
  • the compounds of the invention and the compositions containing them are also particularly advantageous for the treatment of pathologies of the nervous system central, such as more specifically for the treatment of a pathology chosen from depression, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit disorders, fibromyalgia, epilepsy, Alzheimer's disease, Parkinson's disease , amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis and dementia of Lewy bodies (“Lewy body dementia”), and in particular its inflammatory component.
  • a pathology chosen from depression, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit disorders, fibromyalgia, epilepsy, Alzheimer's disease, Parkinson's disease , amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis and dementia of Lewy bodies (“Lewy body dementia”), and in particular its inflammatory component.
  • the invention can also be used for the treatment of inflammatory pathologies such as Crohn's disease.
  • a particular object of the invention therefore lies in the use of the compounds as described above for the preparation of a medicament intended for the treatment of disorders of the nervous system, in particular central, of chronic or acute nature, and in particular the inflammatory component of these disorders.
  • a more particular object resides in the use of the compounds as described above for the preparation of a medicament intended for the treatment of pathologies of the central nervous system and in particular neuro-inflammation.
  • the term treatment designates both a preventive and a curative treatment, which can be used alone or in combination with other agents or treatments. In addition, it can be a treatment for chronic or acute disorders.
  • the present invention also relates to the use of the compounds described as an anti-inflammatory agent, for example for the treatment of osteoporosis or rheumatoid arthritis.
  • the preferred compounds of the invention advantageously have a potent inhibitory activity for one or more PDE4 subtypes.
  • the preferred compounds of the invention also exhibit an advantageous selectivity profile, in particular a weak activity with respect to PDE3.
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
  • Figures 1 to 10 show reaction schemes for the synthesis of the compounds of formula (I).
  • Figure 1 Access routes to aromatics, esters, carboxylic acids, protected alcohols and protected amines of the compounds of formula (I) (n> 2).
  • Figure 6 Access routes to the corresponding phosphates of the compounds of formula (I) (n
  • the compounds of general formula (I) according to the invention in which R represents - (CH 2 ) n -R4 where R4 is an aromatic, an ester, a carboxylic acid , a substituted alcohol or a substituted amine and n is greater than or equal to 2, can be prepared by a process comprising the following steps:
  • R 3 is as defined above.
  • R 3 , R 4 and r are as defined above.
  • R 15 R 2 , R 3 , R 4 and r are as defined above.
  • FIG. 2 brings together the different processes leading to the compounds of general formula (I) in which R 13 R 2 , R 3 and n are as defined above and R represents - (CH 2 ) n -R 4 where R 4 is an ester or a carboxylic acid.
  • FIG. 2a represents the processes leading to the compounds of general formula (I) in which n is equal to 2 and comprise the following steps:
  • R 3 is as defined above.
  • a Pd (OAc) 2 type catalyst in a DMF type solvent by thermal heating or in a microwave oven.
  • R 1s R 2 , R 3 and R 8 are as defined above.
  • FIG. 2b which refers to the process represented by FIG. 1, gives access to the compounds of general formula (I) in which R 15 R 2 and R 3 are as defined above, R represents - (CH 2 ) n - R 4 where R 4 is an ester or a carboxylic acid and n is greater than 2.
  • the compounds of general formula (I) in which R ls R 2 , R 3 , n are as defined above and R represents - (CH 2 ) n -R 4 where R 4 is a amide CONR "R '" in which R "and R'" are as defined above, can be prepared by a one-step process:
  • R ls R 2 , R 3 and n are as defined above, with an amine of general formula NHR "R '" in which R “and R'” are as defined above, in the presence of a coupling agent of BOP type (benzotriazol-1-yloxyl-t - (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate) and of a base of Et 3 N type leads to the compound of formula 10 in which R 15 R 2 , R 3 , R ", R '" and n are as defined above.
  • BOP type benzotriazol-1-yloxyl-t - (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
  • the compounds of general formula (I) in which R 15 R 2 , R 3 , n are as defined above and R represents - (CH 2 ) n -R 4 where R 4 is a hydroxamic acid can be prepared by a one-step process:
  • R 15 R 2 , R 3 and n are as defined above.
  • FIG. 5 brings together the different processes leading to the compounds of general formula (I) in which R 15 R 2 , R 3 , n are as defined above and R represents - (CH 2 ) n -R4 where R is an alcohol.
  • Figure 5a shows a process leading to the compounds of general formula (I) in which n is equal to 1 and comprises the following stages:
  • R 3 is as defined above.
  • R 1 ⁇ R 2 and R 3 are as defined above.
  • R ls R 2 , R 3 and n are as defined above.
  • the compounds of general formula (I) in which R ls R 2 , R 3 , n are as defined above and R represents - (CH 2 ) n -R4 where R 4 is a phosphate can be prepared by a process comprising the following steps:
  • Ri, R 2 , R 3 and n are as defined above, with a base of potassium tert-butoxide type and a phosphorylation reagent of tetrabenzyl pyrophosphate type in THF provides the compound of formula 14 in which Ri, R 2 , R 3 and n are as defined above.
  • Ri, R 2 , R 3 and n are as defined above.
  • FIG. 7 brings together the different processes leading to the compounds of general formula (I) in which Ri, R 2 , R 3 , n are as defined above and R represents - (CH 2 ) n -R 4 where R 4 is an amine NR "R '" in which R "and R'" are as defined above.
  • FIG. 7a represents a process leading to the compounds of general formula (I) in which R 4 is a primary amine in one step:
  • Ri, R, R 3 and n are as defined above (Boc meaning tert-buiyloxycarbonyl), with an acid of hydrochloric acid type in a solvent of ethanol type forms the compound of formula 16 in which Ri, R 2 , R 3 and n are as defined above.
  • the compounds of general formula (I) in which Ri, R 2 , R 3 , n are as defined above and R represents - (CH 2 ) n -R 4 where j is an amine secondary or tertiary, can be prepared by a process comprising the following steps:
  • Ri, R 2 , R 3 and n are as defined above.
  • the compounds of general formula (I) in which Ri, R 2 and R 3 are as defined above, R represents - (CH 2 ) n -R 4 where R 4 is a tertiary amine and n is equal to 1, can be prepared by xm process comprising the following steps:
  • the compounds of general formula (I) in which Ri, R 2 , R 3 , n are as defined above and R represents - (CH 2 ) n -R 4 where R 4 is a N-acylated amine can be prepared by a one-step process:
  • the compounds of general formula (I) in which Ri, R 2 , R 3 , n are as defined above and R represents - (CH 2 ) n-R4 where R 4 is an amidine optionally substituted heterocyclic can be prepared according to the following steps: The reaction of the compound of formula 16
  • R 3 is as defined above.
  • R 3 is as defined above.
  • the mixture is then evaporated to dryness then the residue is taken up in 50 ml of AcOEt.
  • the mixture is washed with 2x25 ml of an aqueous solution of ⁇ a 2 EDTA at 10% and then 25 ml of a saturated NaCl solution.
  • the organic phase is dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered.
  • the mixture is optionally filtered through 2 cm of silica to retain the most polar impurities.
  • the filtrate is finally evaporated to form a black oil purified by column chromatography (AcOEt / hexane 1/7 then 1/3).
  • the expected product is in the form of a beige solid optionally purified by trituration in ether / hexane. YId: 97%.
  • Example 3a By replacing, in Example 3a, phenylacetylene with benzyl pent-4-ynoate (prepared from 4-pentynoic acid according to a procedure reported in the literature: J. Org. Chem. 2003, 68, 3702), the title product is obtained in the same way. Yid: 99%.
  • Example 3a By replacing, in Example 3a, phenylacetylene with benzylprop-2-ynyl ether (prepared from propargyl alcohol according to the procedure reported in the literature: J. Org. Chem. 2003, 68, 3702), the same way the title product. Yid: 95%. Mp: 135-140 ° C.
  • Example 3a By replacing, in Example 3a, phenylacetylene with benzylpent-4-ynyl ether (prepared from 4-pentyn-1-ol according to a procedure reported in the literature: J. Org. Chem. 2003, 68, 3702), the title product is obtained in the same way. YId: 96%.
  • Example 3a By replacing phenylacetylene in Example 3a with tert-butyl pent-4-ynyl carbamate (prepared from 4-pentyn-1-ol according to a procedure reported in the literature: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8275) , the title product is obtained in the same way. Yid: 99%.
  • 2-methyl-4- (methylamino) -8- (2-phenylethynyl) pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine 4a (115 mg, 0.437 mmol, 1 eq) is dissolved in 100 ml of MeOH or EtOH (possibly with 10% CH 2 C1 2 to promote dissolution) before adding the Pd 10% on C (50 mg, 0.047 mmol, 0.1 eq).
  • the mixture is hydrogenated at 60 psi for 20 h then filtered through 1 cm of celite.
  • the catalyst is rinsed thoroughly with EtOH, CH 2 C1 2 and AcOEt. The filtrate is evaporated to isolate the title compound. YId: 94%.
  • the mixture is irradiated in the microwave oven (power ⁇ 400 W) for 5 min with stirring (black coloring which is accompanied by a rise in temperature and pressure). After cooling, the mixture is diluted with 40 ml of water and then extracted with 2x50 ml of AcOEt. The organic phase is dried over anhydrous Na 2 SO, filtered and evaporated. The crude product thus obtained is purified by trituration in an ether / hexane mixture and isolated by filtration. Yid: 99%.
  • N-hydroxy-3- ⁇ 2-methyl-4- (methylamino) pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazin-8-yl ⁇ propamide lia The hydroxylamine hydrochloride (177 mg, 2.54 mmol, 7 eq) is dissolved in 1.6 ml of MeOH then a solution of 4M KOH in MeOH (1.0 ml, 4.00 mmol, 11 eq) is added drop by drop.
  • reaction mixture is stirred at -40 ° C for 30 min then hydrolyzed with 40 ml of water.
  • the mixture is extracted with 2x50 ml of AcOEt.
  • the organic phase is dried over anhydrous Na 2 SO, filtered and evaporated.
  • the crude product is purified by column chromatography (AcOEt 4 / CH 2 Cl 2 5 / EtOH 1) to isolate the title product. Yid: 53%.
  • ⁇ 2-methyl-4- (methylamino) pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazin-8-yl ⁇ methyl phosphate 15a ⁇ 2-methyl-4- (methylamino) pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazin-8-yl ⁇ methyl dibenzyl phosphate 14a (100 mg, 0.221 mmol, 1 eq) is dissolved in 80 ml of MeOH (possibly with 10% CH 2 C1 2 to promote dissolution). The Pd 10% on C (20 mg, 0.019 mmol, 0.08 eq) is added then the mixture is hydrogenated at 60 psi for 20 h.
  • the mixture is hydrolyzed with 30 ml of water and then extracted with 2x100 ml of CH 2 C1 2 .
  • the organic phase is washed with saturated solutions of NaHC ⁇ 3 then NaCl, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated.
  • the solid thus obtained is dried under vacuum and used without particular purification. Yid: 99%.
  • the crude product is purified by column chromatography (AcOEt 4 / CH 2 Cl 2 5 / EtOH 1) to isolate the title product.
  • the product can be crystallized in the form of hydrochloride. YId: 66%. Mp: 210-220 ° C (decomposition of the hydrochloride).
  • Benzoyl chloride (63 ⁇ l, 0.545 mmol, 1.2 eq) is added to a suspension of 8- (3-aminopropyl) -2-methyl-4- (methylamino) pyrazolo [1,5-a] -1, 3,5-triazine (hydrochloride) 16a (116 mg, 0.454 mmol, 1 eq) in 4 ml of CH 2 C1 2 and 1 ml of Et 3 N under argon. The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 h. The solvent is evaporated and the residue is taken up in 50 ml of AcOEt.
  • Methyl trifluoroacetimidate 25b (2.0 g, 15.6 mmol, 1 eq) is added to a solution of 3-aminopyrazole (1.3 g, 15.6 mmol, 1 eq) in 20 ml of CH 3 CN under argon. The mixture is stirred at room temperature for 10 min and then pure acetic acid (0.89 ml, 15.6 mmol, 1 eq) is added. The mixture is stirred at room temperature for 16 h then the solvent is evaporated. The residue is crystallized by trituration from 3 ml of ether and 15 ml of hexane. The solid is filtered and then rinsed with 2x3 ml of water to isolate the title product.
  • a 3 g segment of bovine aorta media fragmented using scissors was homogenized using an ultra-turrax then a glass-glass potter in 7 volumes / weight of buffer A containing a cocktail.
  • protease inhibitors (20 mM Tris-HCl, 0.25 M sucrose, 2mM Mg acetate, lmM dithiothreitol, 5mM EGTA, 2000 U / ml aprotinin, 10 mg / 1 leupeptin and 10 mg / 1 trypsin inhibitor soy).
  • the homogenate was centrifuged for 1 h at 105,000 g.
  • the supernatant was placed on a DEAE-Sephacel column (15 ⁇ 1.6 cm), pre-equilibrated with buffer B (buffer A devoid of sucrose, EGTA and protease inhibitors). The column was washed until no absorption could be detected at 280 nm, then eluted with a linear NaCl gradient (0-0.5M) in buffer B. 3 ml fractions were collected and the enzymatic activities were determined under the conditions described below to locate the various PDE1s, PDE3s, PDE4s and PDE5s which were aliquoted and frozen at -80 ° C. (Lugnier et al., Biochem. Phamacol., 35 (1986) 1746 -1751). PDE2 was prepared using the same techniques from bovine endothelial cells (Lugnier and Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39; 75-84).
  • the activity of the phosphodiesterase of the cyclic nucleotides was determined using a radioenzymatic method using AMP or tritiated cyclic GMP (1 ⁇ M) as substrate (Lugnier et al., 1986).
  • Adenosine or Guanosine Tritiated monophosphate formed by hydrolysis of the labeled cyclic nucleotide was, in a second incubation with an excess nucleotidase, transformed into adenosine or tritiated guanosine.
  • the nucleoside formed was separated from the nucleotides by chromatography on an anion exchange resin.
  • the radioactivity of the nucleoside was determined by liquid scintillation.
  • the enzymatic incubations were carried out under conditions where there is no more than 15% hydrolysis of the substrate, each point being in fact in duplicate.
  • the concentration of substance which inhibits the enzymatic activity by 50% (IC50) at 1 ⁇ M of cyclic AMP was calculated by non-linear regression (Prism, GraphPad).

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour le traitement de pathologies impliquant l'activité d'une phosphodiestérase de nucléotides cycliques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse.

Description

DERIVES DE PYRAZOLOTRIAZINE, PROCEDES DE PREPARATION ET UTILISATIONS
L'invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour le traitement de pathologies impliquant l'activité d'une phosphodiestérase de nucléotides cycliques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse.
Les composés dont la synthèse est décrite dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes : ce sont des inhibiteurs des phosphodiestérases des nucléotides cycliques et tout particulièrement de l'AMPc-phosphodiestérase de type 4 (PDE4), et à ce titre, ils présentent des applications thérapeutiques très intéressantes.
Les fonctions de la plupart des tissus sont modulées par des substances endogènes (hormones, transmetteurs, etc.) ou exogènes. Certaines de ces substances voient leur effet biologique relayé au niveau intracellulaire par des effecteurs enzymatiques, comme l'adénylate cyclase ou la guanylate cyclase. La stimulation de ces enzymes entraîne une élévation des taux intracellulaires d'AMP cyclique (AMPc) ou de GMP cyclique (GMPc), seconds messagers impliqués dans la régulation de nombreuses activités cellulaires. Ces nucléotides cycliques sont dégradés par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE), divisée en au moins 7 groupes. L'un d'entre eux, la PDE4, est présente dans de très nombreux tissus (cœur, cerveau, muscle lisse vasculaire ou trachéobronchique, etc...) et hydrolyse spécifiquement l'AMP cyclique.
Les inhibiteurs de PDE4, en ralentissant la dégradation de l'AMP cyclique, augmentent ou maintiennent le taux d'AMPc dans les cellules, et trouvent leur application en particulier dans le traitement de maladies inflammatoires ou de pathologies de la musculature lisse trachéobronchique, en associant à la fois un effet anti-inflammatoire à une relaxation du muscle lisse.
La demanderesse a maintenant mis en évidence les effets inhibiteurs de phosphodiestérases de nucléotides cycliques de certains dérivés de la pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine, notamment inhibiteurs de la PDE4. L'invention décrit également de nouveaux composés présentant une puissante activité inhibitrice de la PDE4, et possédant préférentiellement un excellent profil de sélectivité vis-à-vis des autres isoformes de PDE, notamment une action faible sur la PDE3. En outre, les composés préférés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires pouvant être utilisées à ce titre pour traiter des désordres du système nerveux central ou périphérique, et sont avantageusement dénués d'effets hypotenseurs ou émétiques.
L'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
(I) dans laquelle :
R représente -(CH2)n-R4, avec n un entier compris entre 1 et 8, de préférence 1 et 7, et R4 représentant :
. un groupement phosphate,
. un groupement (C6-C].2)-aryle, (C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle ou un groupe -Ai-Het dans lequel Ai représente une liaison simple, un groupe (d-C^-alkylène, un atome d'oxygène ou un groupe (C1-C6)-alkylenoxy et Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 11 chaînons, monocyclique ou bicyclique, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, S et N ; ou
. un groupement R" / — \ dans lequel R" et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (CrC6)-alkyle, (C3-Cs)-cycloalkyle, (C3- C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alkényle, (C2-C6)-alkynyle, (C6-C12)-aryle, (C6- Ci2)-aryl-(Cι-C6)-alkyle ou un groupe -A^Het tel que défini ci-dessus, ou dans lequel R" et R'" forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5, 6 ou 7 sommets éventuellement interrompu par un autre hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre ou par un groupement N-R5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un radical (d-C^-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)- alkyle, (C6-C12)-aryle, (C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkoxy, (C3-C8)- cycloalkoxy, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C12)-aryloxy,
Figure imgf000004_0001
C6)-alkoxy ou un groupe -At-Het tel que défini ci-dessus, ou
. un groupement CO-R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, (d-C^-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C6-
C12)-aryle, (C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkoxy, (C3-C8)-cycloalkoxy, (C3-C8)- cycloalkyl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C12)-aryloxy, ou
Figure imgf000004_0002
un groupement R" / — \ m
R " tel que défini ci-dessus ou un groupe -Ai-Het dans lequel A^Het est défini comme ci-dessus ; ou
. un radical CHOH-R5 ou NH-CO-R5 dans lequel R5 a les mêmes significations que précédemment,
. un groupement O-R6, dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un radical (Ci- C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C6-C12)-aryle, (C6- C12)-aryl-(Cι-C6)-alkyle ou un hétérocycle,
un groupement de formule :
Figure imgf000004_0003
dans lequel Het représente un hétérocycle et R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical (C1-C6)-alkyle, (C3-Cg)-cycloalkyle, alkényle, alkynyle, (C6-C12)- aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, un groupement CN ou un groupement R" / — \
R'"
R tel que défini ci-dessus,
Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (C1-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl- (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alkényle, (C2-C6)-alkynyle,
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical ( -Ce -alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alkényle ou (C2-C6)-alkynyle,
les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycle et Het ainsi définis pouvant être substitués ou non substitués, par exemple par 1 à 5 groupements notamment choisi parmi halogène, nitro, cyano, phosphate, carboxy, (C1-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro-(C6-C12)-arylaminocabonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro-(C6-C12)- aryH -C^-alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (CrC^-alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Ct-C^-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C6-C12)-aryle, hétéro-(C6-C12)-aryle, (C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle, hétéro-(C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle, ( -C^-alcanoyle, cyclo-(C3-C8)-alcanoyle, (C6-C12)-aroyle, (C6-Cι2)-aryl-(C1-C )-alcanoyle, ou A^Het, Ai-Het étant défini comme ci-dessus,
avec la condition que lorsque R
Figure imgf000005_0001
avec t représente un radical aryle, alors n est supérieur ou égal à 2,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant, et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'inhibition d'une phosphodiestérase des nucléotides cycliques, notamment de la phosphodiestérase 4 (PDE4). L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés ci-dessus pour le traitement des pathologies impliquant une dérégulation des taux intracellulaires d'AMP cyclique.
Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, etc. Le radical bivalent correspondant est nommé « alkylene ». Les groupes en C1-C4 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle (ou aralkyle). Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment benzyle et phénéthyle.
Le terme « cycloalkyle » désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3-8 atomes de carbone, de préférence 3-6, et être mono- ou poly-cyclique. On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle.
Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi-cycliques ayant de 6 à 12 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle.
Les groupes « hétérocycles » désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques ou non comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés cycliques comportant de 4 à 10 atomes de carbone et 1 ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 3 ou à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S. Parmi les groupes hétérocycliques aromatiques (hetéroaryles) préférés, on peut citer notamment les groupes thiényle, benzothiényle, benzofuryle, naphtyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, isoquinoléinyle, thiazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle. Parmi les groupes hétérocycliques non- aromatiques préférés, on peut citer notamment les groupes morpholino, pipérazinyle, pipéridinyle et pyrrolidinyle.
Les groupes aryles et hétérocycles peuvent être substitués, notamment par au moins un atome d'halogène, un radical OH, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkyle, on parle de groupe alkylaryle ou alkylhétérocycle. Des exemples de groupes alkylaryle sont notamment tolyle, mésythyle et xylyle. Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkényle on parle de groupe alkénylaryle ou alkénylhétérocycle. Des exemples de groupes alkénylaryle sont notamment le groupe cinnamyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkynyle, on parle de groupe alkynylaryle ou alkynylhétérocycle.
Les groupes aryles et hétérocycles peuvent également être substitués par un groupe choisi indépendamment parmi les groupes alkényle, alkynyle, aryle ou hétérocycle, eux même éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis de préférence parmi un atome d'halogène ou un groupe aryle, hétérocycle, NO2, CN, CF3, OR', COR', COOR', alkoxy, NHCOR' et CONR'R", R' et R" étant tels que définis ci-avant.
Des exemples de groupes aryles et hétérocycles substitués par un groupe aryle ou hétérocycle sont notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, furylphényle, benzyloxynaphtyle, pyridylphényle, phénylphényle et thiénylphényle. Comme indiqué, les groupes ci-dessus peuvent être substitués. On peut citer à cet égard les groupes phényle substitués par un groupe phényle lui-même substitué par un atome d'halogène, un groupe NO2, CF3, méthoxy ou méthyle. Les groupes « alkényles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs double-liaisons, comme par exemple le groupe allyle. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkényle. Les groupes « alkynyles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons, comme par exemple le groupe 3- (benzyloxy)prop-l-ynyle, phényléthynyle, prop-2-ynyle et tert-butyl-prop-2- ynylcarbamate. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkynyle.
Les groupes « alkoxy, aryloxy, cycloalkoxy et alkylèneoxy » correspondent aux groupes alkyle, aryle, cycloalkyle et alkylène définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Dans le cas des alkoxy, on préfère tout particulièrement les groupes méthoxy ou éthoxy.
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S.
L'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale (I) ci- avant dans laquelle n est compris entre 2 et 6 (inclusivement) et avantageusement représentant 2, 3, 4, 5 ou 6.
Selon un aspect particulier, l'invention a pour objet des composés de formule générale (I) ci-avant dans laquelle R\ et R2 indépendamment réprésentent un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)-alkyle ou (C3-C8)-cycloalkyle, l'un des deux étant avantageusement différent d'un atome d'hydrogène, et/ou R3 représente un radical ( - C6)-alkyle, de préférence le radical méthyle, éthyle, n-propyle, ou un radical (Q-Cô)- alkyle substitué, en particulier par au moins un atome d'halogène, avantageusement le radical perfluoroalkyle (tel que -CF3).
Avantageusement, Rt représente un atome d'hydrogène et R2 représente le radical (Ci- C6)-alkyle, en particulier méthyle.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, lorsque R4 représente un groupement CO-R', R' représente plus particulièrement un radical OH, alkoxy, aryloxy, alkylaryloxy, arylalkoxy ou NR"R'", avec avantageusement R" représentant un atome d'hydrogène et R'" représentant un radical hydroxyle, alkyle, alkylaryle, arylalkyle ou aryle. A titre d'exemples, R4 peut ainsi représenter le groupement COOH, COOMe (Me pour méthyl), COOEt (Et pour éthyl), COOBn (Bn pour benzyl), CONHOH, CONHBn ou CONHMe (Me pour méthyl). Avantageusement, R4 représente un groupement CONHOH.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, R4 représente un groupement CO-R', avec R' représente NR"R'", R" et R"' formant ensemble , avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5, 6 ou 7 sommets tel que décrit ci-dessus. En particulier l'hétérocycle est choisi parmi un groupement pipérazine, pyrrolidine, pyrazolidine, ou de préférence pipéridine, éventuellement substitué.
Selon d'autres variantes, R4 peut représenter un des groupements suivants : CHO, OH, OBn ouPO4H2.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement NR"R'" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R'" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou arylalkyle, tel que par exemple le groupement benzyle ou phénéthyle, ou R" et R'" forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5, 6 ou 7 sommets éventuellement interrompu par un autre hétéroatome ou par un groupement N-R5. Selon cet aspect, lorsque R" et R"' forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle, l'hétérocycle est de préférence un groupement pipéridine, pipérazine ou morpholine, il peut être éventuellement substitué, notamment par un radical hydroxyle, alkyle ou aryle.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente -NH-CO-R5, R5 représentant un radical (Ci-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkoxy, (C3- C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(Cι-C6)-alkyle, (C6-C12)-aryle ou (C6-C12)-aryl-(Cr C6)-alkyle. Plus particulièrement, R5 peut représenter un radical tert-butyloxy ou phényle.
Selon un autre aspect, l'invention concerne en particulier les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement de formule :
Figure imgf000009_0001
dans lequel Het représente un hétérocycle et R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical (CrC6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C6-C12)-aryle, hétéroaryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylhétéroaryle, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, un groupement CN ou un groupement R" / — N tel que défini ci-dessus. Selon cet aspect de l'invention, Het représente avantageusement un groupement pyrimidine, pyridine, pyrazine ou pyridazine, éventuellement substitué, notamment par au moins un atome d'halogène, un radical ( -C^-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C6-C12)- aryle, hétéroaryle, alkylaryle, arylalkyle ou alkylhétéroaryle.
Les composés préférés selon l'invention sont les suivants :
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(2-phényléthyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5a,
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(3-phénylpropyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5b, 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentanoate d'éthyle 5c, acide 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentanoïque 5d, acide 7- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5-triazin-8-yl}heptanoïque 5e,
8-[3-(benzyloxy)propyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazine 5f,
8-[5-(benzyloxy)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazine 5g, 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propyl carbamate de tert-butyle 5h,
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentyl carbamate de tert-butyle 5i, acide 7-{4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} heptanoïque 5j,
5- {4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazin-8-yl}pentyl carbamate de tert-butyle 5k,
3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoate de méthyle
9a, 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoate d'éthyle 9b, acide 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l53,5-triazin-8-yl}propanoïque 9c,
3-{4-(mémylamino)-2-(trifluoromémyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propanoate de méthyle 9d,
3-{4-(méthylamino)-2-n-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propanoate de méthyle 9e, N-méthyl-3- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazin-8-yl}propamide
10a,
N-mé yl-7-{2-mémyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}heptamide
10b, N-benzyl-7- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazin-8-yl}heptamide
10c,
N V-diéthyl-7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} heptamide lOd, l-(4-hydroxypipéridm-l-yl)-7-{2-mémyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin- 8-yl}heρtan-l -one 10e,
N^-dimémyl-7-{4-(méthylamino)-2-( fluoromémyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl} heptamide lOf,
N-hydroxy-3-{2-mémyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- azin-8-yl}propamide lia, N-hydroxy-5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentamide
11b,
N-hydroxy-3-{4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propamide lie,
N-hydroxy-3-{4-(méthylamino)-2-n-proρylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propamide lld,
{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazin-8-yl}méthanol 13a,
3-{2-méfhyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}proρan-l-ol 13b,
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentan-l-ol l3c,
{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}méthyl phosphate 15a, 3-{2-méfhyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propyl phosphate 15b,
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentyl phosphate 15c,
8-(3-aminopropyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine l6a,
8-(5-aminopentyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine l6b,
2-mémyl-4-(mémylamino)-8-[3-(pipéridin-l-yl)propyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 18a,
8-[5-(benzylammo)pentyl]-2-mé yl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine l8b,
2-mémyl-4-(méthylamino)-8-[5-(phénéthylamino)pentyl]ρyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
18c, 8-{5-[2-(diméfhylamino)éthylamino]pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-
1,3,5-triazine 18d,
8-[5-(diéthylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine l8e,
8-{5-(l,3,4-trihydroisoquinolin-2-yl]pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 18f,
8-[5-(4-hydroxypipéridin-l-yl)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18g,
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(pipérazin- 1 -yl)pentyl]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazine
18h, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)pentyl]pyrazolo[l ,5-a]- 1 ,3,5- triazine 18i,
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-phénylpipérazin- 1 -yl)pentyl]pyrazolo[ 1 ,5-a]-l ,3 ,5- triazine 18j,
8-[(diméthylamino)méthyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 20a,
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(morpholin-4-ylméthyl)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazine 20b,
N-{3-[2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]propyl}benzamide
21a,
N-{5-[2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]pentyl} benzamide 21b,
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentyl]pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5- triazine 23a,
8-[5-(6-chloropyrazin-2-ylamino)pentyl]-2-méfhyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]- l,3,5-triazine 23b, 8-[5-(3-cMoropyrazin-2-ylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]- l,3,5-triazine 23c,
4-(méthylamino)-8-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentyl]-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]- l,3,5-triazine 23d,
8-[5-(6-chloropyrazin-2-ylamino)pentyl]-4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazine 23e,
8-[5-(3-cMoropyrazin-2-ylamino)pentyl]-4-(méthylamino)-2-(trifiuorométhyl)pyrazolo
[l,5-a]-l,3,5-triazine 23f, 4-(méthylamino)-8-{5-[3-(2-phényléthynyl)pyrazin-2-ylamino]pentyl}-2- (trifluoroméfhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 24.
Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, brornhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert- butylamine, etc.
L'invention a également pour objet une composition comprenant un composé tel que défini ci-dessus et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, rhydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 μg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.
Les composés selon l'invention peuvent agir sur différentes phosphodiestérases des nucléotides cycliques, notamment la PDE4, et peuvent également présenter une action sur certains sous-types de PDE. Ainsi, quatre sous-types de la PDE4 ont été mis en évidence, désignés PDE4A-D. Les composés de l'invention peuvent présenter des effets biologiques particuliers selon le sous-type de PDE4 affecté. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être des inhibiteurs (sélectifs) de PDE-4A, de PDE-4B, de PDE- 4C et/ou de PDE-4D. Des composés de l'invention inhibiteurs de PDE-4B sont particulièrement intéressants pour le traitement de la dépression, de désordres psychiatriques ou de l'obésité, par exemple, et en particulier la composante inflammatoire de ces pathologies.
Les composés selon l'invention inhibiteurs de PDE4 et les compositions les contenant sont particulièrement intéressants dans le traitement de pathologies avec une composante inflammatoire et la relaxation bronchique, et plus particulièrement dans l'asthme et les bronchopathies chroniques obstructives, mais également dans d'autres affections comme les rhinites, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les désordres cutanés, tels que les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l'ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida ou l'obésité, et en particulier sa composante inflammatoire.
Les composés de l'invention et les compositions les contenant sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies du système nerveux central, telles que plus spécifiquement pour le traitement d'une pathologie choisie parmi la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, la fibromyalgie, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple et la démence des corps de Lewy (« Lewy body dementia »), et en particulier sa composante inflammatoire.
L'invention est également utilisable pour le traitement de pathologies inflammatoires telles que la maladie de Crohn.
Un objet particulier de l'invention réside donc dans l'utilisation des composés tels que décrits ci-avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de désordres du système nerveux, notamment central, de nature chronique ou aiguë, et en particulier la composante inflammatoire de ces désordres.
Un objet plus particulier réside dans l'utilisation des composés tels que décrits ci- avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies du système nerveux central et en particulier la neuro-inflammation. Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aiguës.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés décrits comme agent anti-inflammatoire, par exemple pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'arthrite rhumatoïde.
Les composés préférés de l'invention possèdent avantageusement une puissante activité inhibitrice d'un ou plusieurs sous-types de la PDE4. Les composés préférés de l'invention présentent en outre un profil de sélectivité avantageux, notamment une activité faible vis-à-vis de la PDE3.
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier. Les figures 1 à 10 représentent des schémas réactionnels de synthèse des composés de formule (I).
Légende des figures : Figure 1 : Voies d'accès aux aromatiques, esters, acides carboxyliques, alcools protégés et aminés protégées des composés de formule (I) (n > 2).
Figure 2 : Voies d'accès aux esters et aux acides carboxyliques correspondants des composés de formule (I) (n = 2-6 ; R4 = CO2R8). Figure 3 : Voies d'accès aux amides des composés de formule (I) (n = 2-6 ; R4 =
CONR"R'").
Figure 4 : Voies d'accès aux acides hydroxamiques des composés de formule (I) (n = 2-
6 ; R4 = CONHOH).
Figure 5 : Voies d'accès aux alcools des composés de formule (I) (n = 1-6 ; R4 = OH). Figure 6 : Voies d'accès aux phosphates correspondants des composés de formule (I) (n
= l-6 ; R4 = PO4H2).
Figure 7 : Voies d'accès aux aminés des composés de formule (I) (n = 1-6 ; R4 =
NR"R'").
Figure 8 : Voies d'accès aux aminés N-acylées des composés de formule (I) (n = 2-6 ; R4 =ΝHCOR5).
Figure 9 : Voies d'accès aux amidines hétérocycliques (n = 1-6 ; R4 = NH-Het-Rg ou
NH-Het-Rio, R9 représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène et R10 ayant les significations données pour R à l'exception d'un atome d'halogène).
Figure 10 : Schéma de synthèses des réactifs de départ (R3 = Me, CF3 ou w-Pr).
A cet égard, selon un premier procédé représenté à la figure 1, les composés de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un aromatique, un ester, un acide carboxylique, un alcool substitué ou une aminé substituée et n est supérieur ou égal à 2, peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes :
La réaction d'un composé de formule générale 1
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment et dont la préparation est décrite à la figure 10, avec un agent d'halogénation de type N-iodosuccinimide dans un solvant halogène de type CHC13 conduit à un halogénure de formule 2
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment.
La réaction de couplage selon Sonogashira du composé de formule 2 avec des alcynes vrais de formule générale
Figure imgf000017_0002
dans laquelle R4 a la signification donnée ci-dessus et r représente un entier de 0 à 5, avec n=r+2, en présence de catalyseurs de types (PPh3)2PdCl2 et Cul dans un solvant basique de type Et3Ν forme Palcyne substitué de formule 3
Figure imgf000017_0003
dans laquelle R3, R4 et r sont tels que définis précédemment.
La réaction du composé de formule 3 avec une aminé de formule générale NHRiR2 dans laquelle Rt et R2 sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type THF par chauffage en tube scellé fournit un composé de formule 4
Figure imgf000018_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et r sont tels que définis précédemment.
La réaction d'hydrogénation du composé de formule 4 en présence d'un catalyseur de type PdVC dans un solvant de type méthanol forme un composé de formule 5
Figure imgf000018_0002
dans laquelle Rl5 R2, R3, R4 et r sont tels que définis précédemment.
La figure 2 rassemble les différents procédés conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle Rl3 R2, R3 et n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un ester ou un acide carboxylique. La figure 2a représente les procédés conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle n est égale à 2 et comprennent les étapes suivantes :
La réaction de formylation du composé 1 en présence de DMF et POCl3 permet d'obtenir l'aldéhyde de formule 6
Figure imgf000018_0003
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment.
La réaction de Wittig du composé de formule 6 avec un ylure de phosphore de type Ph3P=CH-CO2R8 dans lequel R8 a les mêmes significations que R", à reflux d'un solvant aromatique de type toluène forme un alcène de formule 7
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R3 et R8 sont tels que définis précédemment.
Selon un deuxième procédé représenté dans la figure 2a, le composé de formule 7 peut être obtenu en une seule étape par réaction de couplage selon Heck du composé de formule 2 avec un alcène monosubstitué de type CH2=CH-CO2R8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, en présence d'un catalyseur de type Pd(OAc)2 dans un solvant de type DMF par chauffage thermique ou au four à micro-onde.
La réaction du composé de formule 7 avec une amine de formule générale NHRiR2 dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type THF par chauffage en tube scellé fournit un composé de formule 8
Figure imgf000019_0002
dans laquelle Rls R2, R3 et R8 sont tels que définis précédemment.
La réaction d'hydrogénation du composé de formule 8 en présence d'un catalyseur de type Pd/C dans un solvant de type méthanol forme un composé de formule 9
Figure imgf000020_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 et R8 sont tels que définis précédemment.
La figure 2b, qui renvoit au procédé représenté par la figure 1, permet d'accéder aux composés de formule générale (I) dans laquelle Rl5 R2 et R3 sont tels que définis précédemment, R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un ester ou un acide carboxylique et n est supérieur à 2.
Selon le procédé représenté dans la figure 3, les composés de formule générale (I) dans laquelle Rls R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un amide CONR"R'" dans lequel R" et R'" sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par un procédé en une étape :
La réaction du composé de formule générale (II)
Figure imgf000020_0002
dans laquelle Rls R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, avec une amine de formule générale NHR"R'" dans laquelle R" et R'" sont tels que définis précédemment, en présence d'un agent de couplage de type BOP (hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxyl-t -(diméthylamino)phosphonium) et d'une base de type Et3N conduit au composé de formule 10
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Rl5 R2, R3, R", R'" et n sont tels que définis précédemment.
Selon le procédé représenté dans la figure 4, les composés de formule générale (I) dans laquelle Rl5 R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un acide hydroxamique, peuvent être préparés par un procédé en une étape :
La réaction du composé de formule générale (III)
Figure imgf000021_0002
dans laquelle Ri, R , R3 et n sont tels que définis précédemment, avec de l'hydroxylamine, en présence d'une base forte de type KOH dans le méthanol conduit au composé de formule 11.
Figure imgf000021_0003
dans laquelle Rl5 R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.
La figure 5 rassemble les différents procédés conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle Rl5 R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R est un alcool. La figure 5a représente un procédé conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle n est égale à 1 et comprend les étapes suivantes :
La réaction de réduction du composé de formule 6
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, avec un hydrure de type NaBH4 forme le composé de formule 12
Figure imgf000022_0002
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment.
La réaction du composé de formule 12 avec une amine de formule générale NHRιR2 dans laquelle Ri et R sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type THF par chauffage en tube scellé conduit au composé de formule 13
Figure imgf000022_0003
dans laquelle R1} R2 et R3 sont tels que définis précédemment.
Selon le procédé représenté dans la figure 5b, les composés de formule générale (I) dans laquelle Rls R2 et R3 sont tels que définis précédemment, R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un alcool et n est supérieur ou égal à 2, peuvent être obtenus par un procédé en une étape : La réaction d'hydrogénolyse du composé de formule 5
Figure imgf000023_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, en présence d'un catalyseur de type Pd/C et d'un acide de type HCl dans un solvant de type méthanol forme un composé de formule 13
Figure imgf000023_0002
dans laquelle Rls R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.
Selon le procédé représenté dans la figure 6, les composés de formule générale (I) dans laquelle Rls R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un phosphate, peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes :
La réaction du composé de formule générale 13
Figure imgf000023_0003
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, avec une base de type tert-butylate de potassium et un réactif de phosphorylation de type pyrophosphate de tetrabenzyle dans le THF fournit le composé de formule 14
Figure imgf000024_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.
La réaction d'hydrogénation du composé de formule 14 en présence d'un catalyseur de type Pd/C dans un solvant de type méthanol forme un composé de formule 15
Figure imgf000024_0002
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.
La figure 7 rassemble les différents procédés conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est une amine NR"R'" dans laquelle R" et R'" sont tels que définis précédemment. La figure 7a représente un procédé conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle R4 est une amine primaire en une étape :
La réaction de déprotection du composé de formule (TV)
Figure imgf000024_0003
dans laquelle Ri, R , R3 et n sont tels que définis précédemment (Boc signifiant tert- buiyloxycarbonyle), avec un acide de type acide chlorhydrique dans un solvant de type éthanol forme le composé de formule 16
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.
Selon le procédé représenté dans la figure 7b, les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où j est une amine secondaire ou tertiaire, peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes :
La réaction du composé de formule générale 13
Figure imgf000025_0002
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, avec un chlorure d'acide sulfonique de type chlorure de mésyle, en présence d'une base de type Et3N, dans un solvant chloré de type CH2C12 fournit le composé de formule 17
Figure imgf000025_0003
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.
La réaction du composé de formule 17 avec une amine de formule générale NHR"R'" dans laquelle R" et R'" sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type CH3CN conduit au composé de formule 18
Figure imgf000026_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R", R'" et n sont tels que définis précédemment.
Selon le procédé représenté dans la figure 7c, les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, R représente -(CH2)n-R4 où R4 est une amine tertiaire et n est égale à 1, peuvent être préparés par xm procédé comprenant les étapes suivantes :
La réaction du composé de formule générale 1
Figure imgf000026_0002
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, avec une amine de formule générale NHRιR2 dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type THF par chauffage en tube scellé conduit au composé de formule 19
Figure imgf000026_0003
dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.
La réaction de Mannich du composé de formule 19 avec le formaldéhyde et une amine secondaire de formule générale NHR"R'" dans laquelle R" et R'" sont tels que définis précédemment, à reflux d'un solvant de type éthanol forme le composé de formule 20
Figure imgf000027_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R" et R'" sont tels que définis précédemment.
Selon le procédé représenté dans la figure 8, les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est une amine N-acylée, peuvent être préparés par un procédé en une étape :
La réaction d'acylation du composé de formule générale 16
Figure imgf000027_0002
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, avec un chlorure d'acyle de formule générale R5-COCI dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, en présence d'une base de type Et3Ν, dans un solvant de type CH2C12 fournit le composé de formule 21
Figure imgf000027_0003
dans laquelle Ri, R2, R3, R5 et n sont tels que définis précédemment.
Selon le procédé représenté dans la figure 9, les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est une amidine hétérocyclique éventuellement substituée, peuvent être préparés selon les étapes suivantes : La réaction du composé de formule 16
Figure imgf000028_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, avec un iminochlorure hétérocyclique éventuellement substitué de formule générale 22
Figure imgf000028_0002
dans laquelle R9 et Het sont tels que définis précédemment, en présence d'une base de type Et3N, dans un solvant de type éthanol par chauffage en tube scellé fournit le composé de formule 23
Figure imgf000028_0003
dans laquelle Ri, R2, R3, R9, Het et n sont tels que définis précédemment.
La réaction de couplage du composé de formule 23 dans laquelle R9 est un halogène, avec par exemple un alcène, un alcyne, un dérivé silylé ou stanylé, un acide boronique ou une amine, en présence d'un catalyseur de type complexe de palladium fournit un composé de formule 24
Figure imgf000028_0004
dans laquelle Ri, R2, R3, Rio, Het et n sont tels que définis précédemment. La réaction de déplacement du composé de formule 23 dans laquelle R9 est un halogène, avec un nucléophile de type alkanolate, cyano ou amine fournit un composé de formule 24.
Selon le procédé représenté dans la figure 10, les composés de formule générale 1 dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, peuvent être préparés selon les étapes suivantes :
La réaction du composé de formule 25
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment et dont la préparation est rapportée dans la littérature (R3 = alkyle : Ber. 1877, 10, 1889 ; R3 = CF3 : J. Org. Chem. 1965, 30, 3724), avec le 3-aminopyrazole dans un solvant de type CH3CN conduit au composé de formule 26
Figure imgf000029_0002
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment.
La réaction de cyclisation du composé de formule 26 avec un diélectrophile de type carbonate de diéthyle, en présence d'une base de type éthanolate de sodium, à reflux d'un solvant de type éthanol forme le composé de formule 27
Figure imgf000029_0003
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment.
La réaction du composé de formule 27 par chauffage à reflux d'un agent d'halogénation de type POCl3, en présence d'une base de type 4-(diméthylamino)pyridine, puis l'action de la N-méthylaniline en présence d'une base de type Et3Ν, dans un solvant de type CH2C12 forme le composé de formule 1
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment.
L'invention est illustrée par les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE
PREMIERE VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 1
8-iodo-2-méthyI-4-(N-méthyl-iV-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,355-triazine 2a.
Une solution de 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine la (10,0 g, 41,8 mmol, 1 eq) et de N-iodosuccinimide (13,2 g, 58,5 mmol, 1,4 eq) dans 300 ml de CHCI3 est chauffée à reflux pendant 30 min. Après refroidissement, le solvant est évaporé puis le résidu est trituré dans 100 ml d'hexane et filtré. Le solide obtenu est trituré dans 100 ml d'EtOH puis filtré. Enfin, le produit est recristallisé dans l'EtOH. Rdt : 87%. Pf : 192°C. RMΝ 1H (300 MHz, CDC13) : 2,62 (s, 3H, 2-CH3), 3,73 (s, 3H, Ν-CH3), 7,13-7,18 et 7,33-7,42 (m, 5H, N-Ph), 7,67 (s, 1H, H7).
8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 2b.
En remplaçant dans l'exemple 2a le composé la par le composé lb et en chauffant à reflux pendant 14 h, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 85%. Pf : 155°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 3,81 (s, 3H, N-CH3), 7,18-7,24 et 7,39-7,47 (m, 5H, N-Ph), 7,79 (s, 1H, H7). 8-iodo-4-(N-méthyl-7V-phénylamino)-2-«-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 2c.
En remplaçant dans l'exemple 2a le composé la par le composé le, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 79%. Pf : 106°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,04 (t, J=7,4, 3H, CH2CH2CH3), 1,82-1,94 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,82 (t, J=7,6, 2H, CH2CH2CH3), 3,74 (s, 3H, N-CH3), 7,14-7,19 et 7,33-7,43 (m, 5H, N-Ph), 7,68 (s, 1H, H7).
2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-(2-phényléthynyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 3a.
Dans 6 ml de Et3N dégazé à l'argon sont ajoutés la 8-iodo-2-méthyl-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 2a (200 mg, 0,548 mmol, 1 eq), le phénylacétylène (90 μl, 0,821 mmol, 1,5 eq), (PPh3)2PdCl2 (40 mg, 0,055 mmol, 0,1 eq) et Cul (10 mg, 0,055 mmol, 0,1 eq). Le mélange réactionnel qui noircit rapidement est chauffé à 50-60°C pendant 18 h. Le mélange est ensuite évaporé à sec puis le résidu est repris dans 50 ml d'AcOEt. Le mélange est lavé par 2x25 ml d'une solution aqueuse de Νa2EDTA à 10% puis 25 ml d'une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4 anhydre et filtrée. Le mélange est éventuellement filtré sur 2 cm de silice pour retenir les impuretés les plus polaires. Le filtrat est enfin évaporé pour former une huile noire purifiée par chromatographie sur colonne (AcOEt/hexane 1/7 puis 1/3). Le produit attendu se présente sous forme d'un solide beige éventuellement purifié par trituration dans l'éther/hexane. Rdt : 97%. Pf : 143-146°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,63 (s, 3H, 2-CH3), 3,75 (s, 3H, N-CH3), 7,15-7,22 et 7,26-7,43 et 7,53-7,60 (m, 10H, N-Ph + C≡C-Ph), 7,82 (s, 1H, H7).
4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-méthyl-8-(3-phénylprop-l-ynyl)pyrazolo[l,5-a]-
1,3,5-triazine 3b.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le 3-phényl-l-propyne, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 98%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 3,49 (s, 3H, N-CH3), 3,92 (s, 2H, C≡C-CH2Ph), 7,19-7,46 (m, 10H, 2xPh), 7,97 (s, 1H, H7).
5-{2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylaιnino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pent-4- ynoate d'éthyle 3c.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le 4-pentynoate d'éthyle (préparé à partir de l'acide 4-pentynoïque selon une procédure rapportée dans la littérature : Tetrahedron 2000, 56, 5735), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,27 (t, J=7,l, 3H, CO2CH2CH3), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 2,57-2,68 (m, 2H, CH2CH2CO2Et), 2,74-2,83 (m, 2H, CH2CH2CO2Et), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 4,17 (q, J=7,l, 2H, CO2CH2CH3), 7,12-7,19 et 7,32-7,42 (m, 5H, N-Ph), 7,70 (s, 1H, H7).
5-{2-méthyl-4-(N-méthyl-N hénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pent-4- ynoate de benzyle 3d.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le pent-4-ynoate de benzyle (préparé à partir de l'acide 4-pentynoïque selon une procédure rapportée dans la littérature : J. Org. Chem. 2003, 68, 3702), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 2,70 (t, j=8,l, 2H, CH2CH2CO2Bn), 2,82 (t, J=8,l, 2H, CH2CH2CO2Bn), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 5,16 (s, 2H, CO2CH2Ph), 7,13-7,19 et 7,34-7,43 (m, 10H, N-Ph + CH2Ph), 7,67 (s, 1H, H7).
7-{2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylaιnino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}hept-6- ynoate de benzyle 3e.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le 6-heptynoate de benzyle (préparé à partir de l'acide 6-heptynoïque selon une procédure rapportée dans la littérature : J. Org. Chem. 2003, 68, 3702), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,61-1,72 (m, 2H, C≡C-CH2CH2), 1,75- 1,87 (m, 2H, CH2CH2CO2Bn), 2,41 (t, J=7,5, 2H, C≡C-CH2(CH2)3), 2,48 (t, J=7,2, 2H, (CH2)3CH2CO2Bn), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 5,12 (s, 2H, CO2CH2Ph), 7,14-7,18 et 7,31-7,42 (m, 10H, N-Ph + CH2Ph), 7,69 (s, 1H, H7).
8-[3-(benzyloxy)prop-l-ynyl]-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5- a]-l,3,5-triazine 3f.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le benzylprop-2-ynyl éther (préparé à partir de l'alcool propargylique selon xxne procédure rapportée dans la littérature : J. Org. Chem. 2003, 68, 3702), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 95%. Pf : 135-140°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,62 (s, 3H, 2-CH3), 3,74 (s, 3H, N-CH3), 4,45 (s, 2H, CH2Ph), 4,67 (s, 2H, CH2OBn), 7,12-7,21 et 7,29-7,45 (m, 10H, N-Ph + CH2Ph), 7,76 (s, 1H, H7).
8-[5-(ben.^loxy)pent-l-ynyl]-2-méthyl-4-(N-méthyl-N hénylamino)pyrazolo[l,5- a]-l,3,5-triazine 3g.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le benzylpent-4-ynyl éther (préparé à partir du 4-pentyn-l-ol selon une procédure rapportée dans la littérature : J. Org. Chem. 2003, 68, 3702), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 96%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,88-2,01 (m, 2H, CH2CH2CH2OBn), 2,59 (t, 2H, CH2CH2CH2OBn), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,62 (t, J=6,l, 2H, CH2CH2CH2OBn), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 4,53 (s, 2H, CH2Ph), 7,11-7,19 et 7,32-7,40 (m, 10H, N-Ph + CH2Ph), 7,68 (s, 1H, H7).
3-{2-méthyl-4-(N-méthyl-N hénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}prop-2- ynyl carbamate de tert-butyle 3h.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le prop-2-ynyl carbamate de tert-butyle (préparé à partir de la propargylamine selon une procédure rapportée dans la littérature : J. Chem. Soc, Perkin Trans. 11999, 2713), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 143-146°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,46 (s, 9H, CO2(CH3)3), 2,61 (s, 3H, 2-CH3), 3,74 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (d, J=5,6, 2H, CH2NHBoc), 4,80 (se, 1H, NHBoc), 7,13-7,19 et 7,36-7,44 (m, 5H, N-Ph), 7,72 (s, 1H, H7). 5-{2-méthyl-4-(N-méthyl-N hénylanιino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pent-4- ynyl carbamate de tert-butyle 3i.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le pent-4-ynyl carbamate de tert-butyle (préparé à partir du 4-pentyn-l-ol selon une procédure rapportée dans la littérature : Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8275), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,43 (s, 9H, CO2(CH3)3), 1,80 (quint, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 2,51 (t, J=7,l, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,27 (q, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 4,78 (se, IH, NHBoc), 7,12- 7,18 et 7,32-7,43 (m, 5H, N-Ph), 7,70 (s, IH, H7).
7-{4-(N-méthyl-N-phénylanιino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl}hept-6-ynoate de benzyle 3j.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par l'hept-6-ynoate de benzyle (préparé à partir de l'acide 6-heptynoïque selon une procédure rapportée dans la littérature : J. Org. Chem. 2003, 68, 3702) et le composé 2a par le composé 2b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 89%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,61-1,71 (m, 2H, CH2CH2(CH2)2CO2Bn), 1,76-1,87 (m, 2H, (CH2)2CH2CH2CO2Bn), 2,42 (t, J=7,5, 2H, CH2(CH2)3CO2Bn), 2,48 (t, J=7,2, 2H, (CH2)3CH2CO2Bn), 3,80 (s, 3H, N-CH3), 5,12 (s, 2H, CO2CH2Ph), 7,18-7,23 et 7,39-7,46 (m, 5H, N-Ph), 7,35 (s, 5H, CO2CH2Ph), 7,77 (s, IH, H7).
5-{4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl}pent-4-ynyl carbamate de terf-butyle 3k.
En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le pent-4-ynyl carbamate de tert-butyle (préparé à partir du 4-pentyn-l-ol selon une procédure rapportée dans la littérature : Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8275) et le composé 2a par le composé 2b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,45 (s, 9H, CO2(CH3)3), 1,81 (quint, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 2,51 (t, j=7,l, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 3,27 (q, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 3,80 (s, 3H, N-CH3), 4,75 (se, IH, NHBoc), 7,18-7,23 et 7,39-7,45 (m, 5H, N-Ph), 7,79 (s, IH, H7).
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(2-phényléthynyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 4a.
Dans un tube scellé est dissous la 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-(2- phényléthynyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 3a (180 mg, 0,53 mmol, 1 eq) dans 3 ml de THF (ajouter éventuellement quelques ml d'EtOH pour favoriser la dissolution). Une solution de MeΝH2 2M dans le THF (3,7 ml, 7,42 mmol, 14 eq) est alors ajoutée avant de chauffer sous agitation pendant 18 h. Après retour à température ambiante, le mélange est évaporé puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt/hexane 1/3 puis 1/2). Rdt : 85%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,63 (s, 3H, 2- CH3), 3,25 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 6,52 (de, J=5,l, IH, NHCH3), 7,29-7,36 et 7,52-7,60 (m, 5H, C≡C-Ph), 8,07 (s, IH, H7).
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(3-phénylprop-l-ynyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 4b.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 52%. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 2,59 (s, 3H, 2-CH3), 3,24 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,92 (s, 2H, C≡C- CH2Ph), 6,54 (se, IH, NHCH3), 7,15-7,45 (m, 5H, Ph), 7,92 (s, IH, H7).
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pent-4-ynoate d'éthyle 4c.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 85%. Pf : 112-115°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,28 (t, J=7,2, 3H, CO2CH2CH3), 2,59 (s, 3H, 2-CH3), 2,62-2,69 (m, 2H, CH2CH2CO2Et), 2,76-2,83 (m, 2H, CH2CH2CO2Et), 3,23 (d, J=5,3, 3H, NHCH3), 4,18 (q, J=7,2, 2H, CO2CH2CH3), 6,50 (se, IH, NHCH3), 7,94 (s, IH, H7). 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pent-4-ynoate de benzyle 4d.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3d, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 54%. Pf : 134-137°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,59 (s, 3H, 2-CH3), 2,72 (t, J=8,l, 2H, CH2CH2CO2Bn), 2,83 (t, J=8,l, 2H, CH2CH2CO2Bn), 3,23 (d, J=5,3, 3H, NHCH3), 5,18 (s, 2H, CO2CH2Ph), 6,47 (se, IH, NHCH3), 7,32-7,40 (m, 5H, Ph), 7,90 (s, IH, H7).
7-{2-méthyl-4-(méthyIamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}hept-6-ynoate de benzyle 4e.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3e, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 73%. RMN XH (200
MHz, CDCI3) : 1,60-1,73 (m, 2H, C≡C-CH2CH2), 1,76-1,89 (m, 2H, CH2CH2CO2Bn),
2,43 (t, J=7,6, 2H, C≡C-CH2(CH2)3), 2,49 (t, J=6,8, 2H, (CH2)3CH2CO2Bn), 2,59 (s, 3H,
2-CH3), 3,21 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 5,13 (s, 2H, CO2CH2Ph), 6,56 (de, J=5,l, IH,
NHCH3), 7,35 (s, 5H, CH2Ph), 7,93 (s, IH, H7).
8-[3-(benzyloxy)prop-l-ynyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 4f.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3f, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 50%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,61 (s, 3H, 2-CH3), 3,23 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 4,46 (s, 2H, O- CH2Ph), 4,69 (s, 2H, CH2OBn), 6,55 (de, J=4,9, IH, NHCH3), 7,29-7,53 (m, 5H, O- CH2Ph), 8,00 (s, IH, H7).
8-[5-(benzyloxy)pent-l-ynyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 4g. En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3g, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 68%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,88-2,01 (m, 2H, CH2CH2CH2OBn), 2,61 (t, J=7,2, 2H, CH2CH2CH2OBn), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,22 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,64 (t, J=6,2, 2H, CH2CH2CH2OBn), 4,55 (s, 2H, O-CH2Ph), 6,52 (se, IH, NHCH3), 7,29-7,42 (m, 5H, O- CH2Ph), 7,92 (s, IH, H7).
3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo-[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}prop-2-ynyl carbamate de tert-butyle 4h.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3h, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 47%. Pf : 135-140°C. RMN JH (200 MHz, CDCI3) : 1,47 (s, 9H, CO2(CH3)3), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,23 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 4,21 (d, J=5,3, 2H, CH2NHBoc), 4,87 (se, IH, NHBoc), 6,57 (se, IH, NHCH3), 7,97 (s, IH, H7).
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo-[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pent-4-ynyl carbamate de tert-butyle 4i.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3i, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 85%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,45 (s, 9H, CO2(CH3)3), 1,82 (quint, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 2,53 (t, J=7,2, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 2,59 (s, 3H, 2-CH3), 3,22 (d, J=5,3, 3H, NHCH3), 3,30 (q, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 4,79 (se, IH, NHBoc), 6,53 (se, IH, NHCH3), 7,95 (s, IH, H7).
7-{4-(méthylamino)-2-trifluorométhylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}hept-6- ynoate de benzyle 4j.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3j, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,65-1,76 (m, 2H, CH2CH2(CH2)2CO2Bn), 1,81-1,92 (m, 2H, (CH2)2CH2CH2CO2Bn), 2,45 (t, J=7,2, 2H, CH2(CH2)3CO2Bn), 2,50 (t, J=7,l, 2H, (CH2)3CH2CO2Bn), 3,32 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 5,14 (s, 2H, CO2CH2Ph), 6,73 (se, IH, NHCH3), 7,35 (s, 5H, Ph), 8,06 (s, IH, H7).
5-{4-(méthylanιino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo-[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pent-4- ynyl carbamate de fe -butyle 4k.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3k, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 98%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,45 (s, 9H, CO2(CH3)3), 1,83 (quint, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 2,53 (t, J=7,2, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 3,29 (q, 2H, CH2CH2CH2NHBoc), 3,32 (d, J=5,2, 3H, NHCH3), 4,75 (se, IH, NHBoc), 6,85 (se, IH, NHCH3), 8,08 (s, IH, H7).
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(2-phényléthyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5a.
La 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(2-phényléthynyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 4a (115 mg, 0,437 mmol, 1 eq) est dissous dans 100 ml de MeOH ou EtOH (avec éventuellement 10% de CH2C12 pour favoriser la dissolution) avant d'ajouter le Pd 10% sur C (50 mg, 0,047 mmol, 0,1 eq). Le mélange est hydrogéné à 60 psi pendant 20 h puis filtré sur 1 cm de célite. Le catalyseur est rincé abondamment à l'EtOH, CH2C12 et AcOEt. Le filtrat est évaporé pour isoler le composé de titre. Rdt : 94%. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 2,57 (s, 3H, 2-CH3), 3,01 (s, 4H, CH2CH2), 3,22 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 6,41 (se, IH, NHCH3), 7,17-7,32 (m, 5H, Ph), 7,61 (s, IH, H7).
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(3-phénylpropyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5b.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 81%. Pf : 115-120°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,62-1,73 (m, 2H, CH2CH2CH2Ph), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,06 (t, J=7,6, 2H, CH2CH2CH2Ph), 3,24 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,45 (t, J=7,3, 2H, CH2CH2CH2Ph), 6,55 (se, IH, NHCH3), 7,15-7,46 (m, 5H, Ph), 7,88 (s, IH, H7).
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentanoate d'éthyle 5c. En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 54-56°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,23 (t, J=7,2, 3H, CO2CH2CH3), 1,66-1,73 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2), 2,32 (t, 2H, (CH2)3CH2CO2Et), 2,53 (s, 3H, 2-CH3), 2,69 (t, 2H, CH2(CH2)3CO2Et), 3,18 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 4,10 (q, J=7,2, 2H, CO2CH2CH3), 6,70 (se, IH, NHCH3), 7,76 (s, IH, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 14,1 (CO2CH2CH3), 22,1 (CH2(CH2)3CO2Et), 24,5 (CH2CH2(CH2)2CO2Et), 25,8 (2-CH3), 27,1 (N-CH3), 29,7 ((CH2)2CH2CH2CO2Et), 34,0 ((CH2)3CH2CO2Et), 60,1 (CO2CH2CH3), 108,7 (C8), 144,6 (C7), 145,9 (C9), 149,0 (C4), 162,4 (C2), 173,6 (CO2Et).
acide 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentanoïque 5d.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4d, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. Pf : 126-128°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- 6) : 1,45-1,61 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CO2H), 2,18-2,30 (m, 2H, (CH2)3CH2CO2H), 2,40 (s, 3H, 2-CH3), 2,57 (t, 2H, CH2(CH2)3CO2H), 3,00 (d, J=4,6, 3H, NHCH3), 7,10 (s, IH, NHCH3), 7,96 (s, IH, H7).
acide 7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}heptanoïque 5e.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4e, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 94%. Pf : 160-165°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,35-1,46 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,60-1,73 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2), 2,36 (t, J=7,3, 2H, (CH2)5CH2CO2H), 2,57 (s, 3H, 2- CH3), 2,68 (t, J=7,6, 2H, CH2(CH2)5CO2H), 3,22 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 6,75 (se, IH, NHCH3), 7,78 (s, lH, H7).
8-[3-(benzyloxy)propyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5f. En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4f, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,91-2,05 (m, 2H, CH2CH2CH2OBn), 2,54 (s, 3H, 2-CH3), 2,78 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CH2OBn), 3,17 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 3,52 (t, J=6,5, 2H, CH2CH2CH2OBn), 4,50 (s, 2H, O-CH2Ph), 6,68 (se, IH, NHCH3), 7,28-7,37 (m, 5H, O- CH2Ph), 7,74 (s, IH, H7).
8-[5-(benzyloxy)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5g.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4g, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 92%. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 1,42-1,74 (m, 6H, CH2(CH2)3CH2OBn), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,69 (t, J=7,3, 2H, CH2(CH2)4OBn), 3,21 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,48 (t, J=6,5, 2H, (CH2)4CH2OBn), 4,50 (s, 2H, O-CH2Ph), 6,44 (se, IH, NHCH3), 7,30-7,39 (m, 5H, O- CH2Ph), 7,77 (s, IH, H7).
3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propyl carbamate de tert-butyle 5h.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4h, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 86%. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 1,46 (s, 9H, CO2(CH3)3), 1,78-1,88 (m, J=7,l, 2H, CH2CH2CH2N), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,73 (t, J=7,l, 2H, CH2CH2CH2N), 3,12 (t, J=5,5, 2H, CH2CH2CH2N), 3,23 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 5,37 (se, IH, NHBoc), 6,50 (se, IH, NHCH3), 7,78 (s, IH, H7).
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentyl carbamate de tert-butyle 5i.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4i, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 1,45 (s, 9H, CO2(CH3)3), 1,47-1,56 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,60- 1,77 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,68 (t, J=7,2, 2H, CH2(CH2) N), 3,11 (q, 2H, (CH2)4CH2N), 3,23 (d, J=4,7, 3H, NHCH3), 4,52 (se, IH, NHBoc), 6,44 (se, IH, NHCH3), 7,77 (s, IH, H7).
acide 7-{4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} heptanoïque 5j.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4j, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,33-1,45 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,58-1,75 (m, 4H, CH2CH2(CH2)2CH2CH2), 2,36 (t, J=7,5, 2H, (CH2)5CH2CO2H), 2,75 (t, J=7,4, 2H, CH2(CH2)5CO2H), 3,30 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 6,91 (se, IH, NHCH3), 7,92 (s, IH, H7).
5-{4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentyl carbamate de tert-butyle 5k.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4k, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,35-1,45 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,44 (s, 9H, CO2(CH3)3), 1,47- 1,58 (m, 2H, CH2CH2(CH2)3N), 1,65-1,76 (m, 2H, (CH2)3CH2CH2N), 2,75 (t, J=7,5, 2H, CH2(CH2)4N), 3,11 (q, 2H, (CH2)4CH2N), 3,30 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 4,51 (se, IH, NHBoc), 6,77 (se, IH, NHCH3), 7,91 (s, IH, H7).
Le tableau 1 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000042_0001
Tableau 1
EXEMPLE 2 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE
DEUXIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 2
2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylanιino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-carbaldéhyde 6.
Le POCI3 (1,2 ml, 12,5 mmol, 1,5 eq) est ajouté au goutte à goutte dans le DMF (6,4 ml, 83,6 mmol, 10 eq) à 0°C sous argon. Laisser revenir à température ambiante pendant 30 min, puis refroidir à 0°C. La 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine la (2,0 g, 8,36 mmol, 1 eq) est alors ajoutée, puis l'agitation est maintenue pendant 2 h. Le mélange réactiormel est refroidit à 0°C puis hydrolyse par 100 ml de mélange eau-glace. Laisser revenir à température ambiante sous agitation pendant 1 h. Le mélange est neutralisé par une solution saturée en K2CO3 puis extrait par 2x100 ml d'AcOEt. La phase organique est séchée sur Νa2SO anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut est trituré dans l'éther pendant 2 h, filtré et rincé à l'éther (recommencer cette dernière étape jusqu'à obtenir une pureté satisfaisante). Rdt : 24%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,63 (s, 3H, 2-CH3), 3,77 (s, 3H, N-CH3), 7,16-7,23 et 7,39-7,47 (m, 5H, N-Ph), 8,09 (s, IH, H7), 10,16 (s, IH, CHO).
(E)-3-{2-méthyl-4 N-méthyl-N-phénylanιino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} prop-2-énoate de méthyle 7a.
Dans un pillulier sous argon sont introduits la 8-iodo-2-méthyl-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 2a (300 mg, 0,822 mmol, 1 eq), 0,5 ml de DMF, Pd(OAc)2 (1,8 mg, 8,22 μmol, 0,01 eq), Bu3Ν (0,20 ml, 0,822 mmol, 1 eq) et enfin l'acrylate de méthyle (93 μl, 1,03 mmol, 1,25 eq). Le mélange est irradié au four à micro-onde (puissance < 400 W) pendant 5 min sous agitation (coloration noire qui s'accompagne d'une montée en température et pression). Après refroidissement le mélange est dilué par 40 ml d'eau puis extrait par 2x50 ml d'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par trituration dans un mélange éther/hexane et isolé par filtration. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 3,77 (s, 3H, CO2CH3), 6,62 (d, J=15,9, IH, CH=CH-CO2Me), 7,13-7,19 et 7,34-7,45 (m, 5H, N-Ph), 7,77 (d, J=15,9, IH, CH=CH-CO2Me), 7,80 (s, IH, H7). RMN 13C (300 MHz, CDCI3) : 25,8 (2-CH3), 42,2 (N-CH3), 51,4 (CO2CH3), 104,6 (C8), 115,3 (CH=CH-CO2Me), 126,1 (Cméta), 127,3 (Cpam), 129,1 Cortho), 133,8 (CH=CH-CO2Me), 144,4 (C7), 149,0 (C9), 150,1 (C4), 164,8 (C2), 168,1 (CO2Me).
(E)-3-{2-méthyl-4-(N-méthyl-N hénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} prop-2-énoate d'éthyle 7b.
Un mélange de 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- carbaldéhyde 6 (160 mg, 0,599 mmol, 1 eq) et de triphénylphosphoranylidène acétate d'éthyle (630 mg, 1,80 mmol, 3 eq) dans 15 ml de toluène est chauffé à reflux pendant 18 h. Après refroidissement le toluène est évaporé, puis le résidu est repris dans 100 ml d' éther, filtré et évaporé. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 1/hex 2). Rdt : 84%. RMΝ 1H (300 MHz, CDC13) : 1,33 (t, J=7,l, 3H, O-CH2CH3), 2,61 (s, 3H, 2-CH3), 3,73 (s, 3H, Ν-CH3), 4,25 (q, J=7,l, 2H, O-CH2CH3), 6,61 (d, J=16,0, IH, CH=CH-CO2Et), 7,13-7,21 et 7,35-7,44 (m, 5H, N-Ph), 7,77 (d, J=16,0, IH, CH=CH-CO2Et), 7,82 (s, IH, H7).
(E)-3-{2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} prop-2-énoate de benzyle 7c.
En remplaçant dans l'exemple 7b le triphénylphosphoranylidène acétate d'éthyle par le triphénylphosphoranylidène acétate de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 95%. Pf : 105-107°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,61 (s, 3H, 2- CH3), 3,74 (s, 3H, N-CH3), 5,24 (s, 2H, CO2CH2Ph), 6,69 (d, J=16,0, IH, CH=CH- CO2Bn), 7,15-7,20 et 7,33-7,45 (m, 10H, N-Ph + CH2Ph), 7,80 (s, IH, H7), 7,81 (d, J=16,0, IH, CH=CH-CO2Bn).
(E)-3-{4-(N-méthyl-N hénylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazin-8-yl}prop-2-énoate de méthyle 7d.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 7a, mais en remplaçant le composé 2a par le composé 2b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 3,80 (s, 3H, N-CH3), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 6,65 (d, J=16,2, IH, CH=CH-CO2Me), 7,21-7,25 et 7,42-7,47 (m, 5H, N-Ph), 7,77 (d, J=16,2, IH, CH=CH-CO2Me), 7,92 (s, IH, H7).
(E)-3-{4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-«-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} prop-2-énoate de méthyle 7e.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 7a, mais en remplaçant le composé 2a par le composé 2c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,05 (t, J=7,4, 3H, (CH2)2CH3), 1,83-1,96 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,81 (t, J=7,4, 2H, CH2CH2CH3), 3,74 (s, 3H, N-CH3), 3,79 (s, 3H, CO2CH3), 6,65 (d, J=15,9, IH, CH=CH-CO2Me), 7,15-7,21 et 7,34-7,44 (m, 5H, N-Ph), 7,78 (d, J=15,9, IH, CH=CH-CO2Me), 7,82 (s, IH, H7). (E)-3-{2-méthyl-4-(méthylanιino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}prop-2-énoate de méthyle 8a.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3 a par le composé 7a, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%. Pf : 173-174°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,24 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,80 (s, 3H, CO2CH3), 6,50 (se, IH, NHCH3), 6,71 (d, J=15,9, IH, CH=CH-CO2Me), 7,80 (d, J=15,9, IH, CH=CH-CO2Me), 8,05 (s, IH, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 26,1 (2-CH3), 27,3 (N-CH3), 51,4 (CO2CH3), 105,9 (C8), 115,8 (CH=CH-CO2Me), 133,8 (CH=CH-CO2Me), 144,9 (C7), 147,5 (C9), 149,1 (C4), 165,9 (C2), 168,1 (CO2Me).
(E)-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}prop-2-énoate d'éthyle 8b.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 7b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,34 (t, J=7,l, 3H, O-CH2CH3), 2,61 (s, 3H, 2-CH3), 3,24 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 4,26 (q, J=7,l, 2H, O-CH2CH3), 6,49 (se, IH, NHCH3), 6,69 (d, J=16,0, IH, CH=CH-CO2Et), 7,79 (d, J=16,0, IH, CH=CH-CO2Et), 8,05 (s, IH, H7).
(E)-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}prop-2-énoate de benzyle 8c.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3 a par le composé 7c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%. Pf : 146-147°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,24 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 5,26 (s, 2H, CO2CH2Ph), 6,50 (se, IH, NHCH3), 7,76 (d, J=16,0, IH, CH=CH-CO2Bn), 7,33-7,47 (m, 5H, CO2CH2Ph), 7,83 (d, J=16,0, IH, CH=CH- CO2Bn), 8,04 (s, IH, H7). (E)-3-{4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}prop- 2-énoate de méthyle 8d.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3 a par le composé 7d, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 78%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 3,34 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 6,74 (d, J=16,0, IH, CH=CH-CO2Me), 6,83 (se, IH, NHCH3), 7,80 (d, J=16,0, IH, CH=CH-CO2Me), 8,20 (s, IH, H7).
(E)-3-{4-(méthylamino)-2-n-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}prop-2-énoate de méthyle 8e.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 7e, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 82%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,04 (t, J=7,4, 3H, (CH2)2CH3), 1,83-1,95 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,78 (t, J=7,4, 2H, CH2CH2CH3), 3,23 (d, J=5,2, 3H, NHCH3), 3,80 (s, 3H, CO2CH3), 6,46 (se, IH, NHCH3), 6,73 (d, J=15,8, IH, CH=CH-CO2Me), 7,81 (d, J=15,8, IH, CH=CH-CO2Me), 8,05 (s, IH, H7).
3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoate de méthyle 9a.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 5a, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 8a, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 98%. Pf : 123-125°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,71 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CO2Me), 3,02 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CO2Me), 3,21 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 3,67 (s, 3H, CO2CH3), 6,51 (se, IH, NHCH3), 7,80 (s, IH, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 18,2 (CH2CH2CO2Me), 25,9 (2-CH3), 27,2 (N-CH3), 34,6 (CH2CH2CO2Me), 51,6 (CO2CH3), 107,4 (C8), 144,9 (C7), 146,0 (C9), 149,0 (C4), 162,8 (C2), 173,4 (CO2Me).
3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoate d'éthyle 9b. En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 5a, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 8b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 114-116°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,25 (t, J=7,l, 3H, CO2CH2CH3), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,69 (t, J=7,3, 2H, CH2CH2CO2Et), 3,02 (t, J=7,3, 2H, CH2CH2CO2Et), 3,21 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 4,14 (q, J=7,l, 2H, CO2CH2CH3), 6,43 (se, IH, NHCH3), 7,81 (s, IH, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 14,6 (CO2CH2CH3), 18,6 (CH2CH2CO2Et), 26,3 (2-CH3), 27,6 (N-CH3), 35,3 (CH2CH2CO2Et), 60,8 (CO2CH2CH3), 107,9 (C8), 145,3 (C7), 146,5 (C9), 149,4 (C4), 163,1 (C2).
acide 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoïque 9c.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 5a, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 8c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 186-191°C. RMN 1H (200 MHz, DMSO- ) : 2,41 (s, 3H, 2-CH3), 2,58 (t, J=7,3, 2H, CH2CH2CO2H), 2,82 (t, J=7,3, 2H, CH2CH2CO2H), 3,01 (d, J=4,7, 3H, NHCH3), 7,96 (s, IH, H7), 8,54 (de, J=4,7, IH, NHCH3), 12,12 (se, IH, CO2H). RMN 13C (200 MHz, DMSO- ) : 18,3 (CH2CH2CO2H), 26,0 (2-CH3), 27,4 (N-CH3), 34,5 (CH2CH2CO2H), 106,9 (C8), 144,8 (C7), 146,2 (C9), 149,1 (C4), 162,0 (C2), 174,2 (CO2H).
3-{4-(méthylanιino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propanoate de méthyle 9d.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 5a, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 8d, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 2,75 (t, J=7,2, 2H, CH2CH2CO2Me), 3,09 (t, J=7,3, 2H, CH2CH2CO2Me), 3,30 (d, J=4,5, 3H, NHCH3), 3,68 (s, 3H, CO2CH3), 6,74 (se, IH, NHCH3), 7,96 (s, IH, H7).
3-{4-(méthylanιino)-2-«-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propanoate de méthyle 9e. En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 5a, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 8e, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 97%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,02 (t, J=7,5, 3H, (CH2)2CH3), 1,80-1,92 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,71 et 2,74 (t, 2x2H, CH2CH2CH3 + CH2CH2CO2Me), 3,03 (t, J=7,4, 2H, CH2CH2CO2Me), 3,21 (d, J=5,3, 3H, NHCH3), 3,68 (s, 3H, CO2CH3), 6,42 (se, IH, NHCH3), 7,80 (s, IH, H7).
Le tableau 2 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000048_0001
Tableau 2
EXEMPLE 3 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE TROISIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 3
N-méthyl-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propamide 10a.
L'acide 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoïque 9c (50 mg, 0,213 mmol, 1 eq) est dissous dans 4 ml de CH2C12 (stabilisé par amylène) sous argon, puis la méthylamine 2M dans le THF (0,21 ml, 0,425 mmol, 2 eq), la Et3N (29 μl, 0,213 mmol, 1 eq) et le BOP (141 mg, 0,319 mmol, 1,5 eq) sont ajoutés. Le mélange réactiormel est agité à température ambiante pendant 18 h. Le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans un mélange eau-AcOEt. Le mélange est extrait par 2x50 ml d' AcOEt. La phase organique est lavée par des solutions satxxrées en NaHCO3 puis NaCl, séchée sur Na2SO anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 4/CH2Cl2 5/EtOH 1). Rdt : 66%. Pf : 114-117°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- ) : 2,38 (t, 2H, CH2CH2CO), 2,40 (s, 3H, 2-CH3), 2,56 (d, 3H, CONHCH3), 2,82 (t, 2H, CH2CH2CO), 3,01 (d, J=4,7, 3H, NHCH3), 7,74 (se, IH, CONHCH3), 7,89 (s, IH, H7), 8,50 (se, IH, NHCH3). RMN 13C (300 MHz, DMSO- 6) : 18,8 (CH2CH2CO), 25,9 (2-CH3), 27,4 (N-CH3), 36,2 (CH2CH2CO), 37,2 (CONHCH3), 144,8 (C7).
N-méthyl-7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}heptamide 10b.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9c par le composé 5e, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%. Pf : 169-172°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,34-1,43 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,61-1,71 (m, 4H, CH2CH2(CH2)2CH2CH2), 2,17 (t, J=7,5, 2H, (CH2)5CH2CO), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,67 (t, J=7,l, 2H, CH2(CH2)5CO), 2,81 (d, J=4,9, 3H, CONHCH3), 3,22 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 5,57 (se, IH, CONHCH3), 6,42 (se, IH, NHCH3), 7,77 (s, IH, H7). N-benzyl-7-{2-méthyl-4-(méthylanιino)pyrazolo[l,5-a]-l,3s5-triazin-8-yl}heptamide 10c.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9c par le composé 5e et la méthylamine par la benzylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 74%. Pf : 128-130°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,37-1,43 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,52-1,63 (m, 4H, CH2CH2(CH2)2CH2CH2), 2,22 (t, J=7,5, 2H, (CH2)5CH2CO), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,66 (t, J=7,5, 2H, CH2(CH2)5CO), 3,22 (d, J=4,4, 3H, NHCH3), 4,45 (d, J=5,6, 2H, CH2Ph), 5,83 (se, IH, CONHBn), 6,42 (se, IH, NHCH3), 7,25-7,36 (m, 5H, CH2Ph), 7,77 (s, IH, H7).
N^-diéthyl-7-{2-méthyl-4-(méthylanιino)pyrazolo[l,5-al-l,3,5-triazin-8-yl} heptamide lOd.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9c par le composé 5e et la méthylamine par la diéthylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,10 et 1,16 (t, 2x3H, N(CH2CH3)2), 1,32-1,46 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,56-1,70 (m, 4H, CH2CH2(CH2)2CH2CH2), 2,28 (t, J=7,5, 2H, (CH2)5CH2CO), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,67 (t, J=7,6, 2H, CH2(CH2)5CO), 3,21 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,33 (q, 4H, N(CH2CH3)2), 6,45 (se, IH, NHCH3), 7,76 (s, IH, H7).
l-(4-hydroxypipéridm-l-yl)-7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-- triazin-8-yl}heptan-l-one 10e.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9c par le composé 5e et la méthylamine par la 4-hydroxypipéridine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 70%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,36-1,43 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,42-1,52 et 1,82-1,93 (m, 4H, H3 + H5 pipéridine), 1,59-1,68 (m, 4H, CH2CH2(CH2)2CH2CH2), 2,31 (t, 2H, (CH2)5CH2CO), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,61- 2,69 et 3,10-3,16 (m, 2x2H, H2 + H6 pipéridine), 2,68 (t, 2H, CH2(CH2)5CO), 3,21 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 3,67-3,78 (m, IH, H4 pipéridine), 6,42 (se, 1H, NHCH3), 7,76 (s,
1H, H7).
N^-diméthyl-7-{4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin- 8-yl} heptamide lOf.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9c par le composé 5j et la méthylamine par la diméthylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 92%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,36-1,44 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,62-1,74 (m, 4H, CH2CH2(CH2)2CH2CH2), 2,31 (t, J=7,5, 2H, (CH2)5CH2CO), 2,74 (t, J=7,6, 2H, CH2(CH2)5CO), 2,94 et 3,00 (s, 2x3H, N(CH3)2), 3,30 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 6,71 (se, IH, NHCH3), 7,92 (s, IH, H7).
Le tableau 3 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000051_0001
EXEMPLE 4 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE QUATRIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 4
N-hydroxy-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propamide lia. Le chlorhydrate d'hydroxylamine (177 mg, 2,54 mmol, 7 eq) est dissous dans 1,6 ml de MeOH puis une solution de KOH 4M dans le MeOH (1,0 ml, 4,00 mmol, 11 eq) est ajoutée au goutte à goutte. Après 30 min d'agitation à 0°C, la suspension est filtrée dans une solution de 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl}propanoate d'éthyle 9b (96 mg, 0,364 mmol, 1 eq) dans 1,0 ml de MeOH. Le mélange réactiormel est agité à température ambiante pendant 1 h puis le solvant est évaporé. Le solide est dissous dans 4 ml d'eau puis quelques gouttes d'AcOH sont ajoutées jusqu'à pH=6-7. Le précipité qui se forme lentement est filtré puis purifié par trituration dans l'éther. Rdt : 71%. Pf : 189-192°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) : 2,30 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CO), 2,41 (s, 3H, 2-CH3), 2,82 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CO), 3,01 (d, J=4,7, 3H, NHCH3), 7,92 (s, IH, H7), 8,52 (de, J=4,7, IH, NHCH3), 8,71 (se, IH, CONHOH), 10,38 (s, IH, CONHOH). RMN 13C (300 MHz, DMSO- ) : 19,4 (CH2CH2CO), 26,7 (2-CH3), 28,1 (N-CH3), 33,9 (CH2CH2CO), 107,8 (C8), 145,5 (C7), 146,9 (C9), 149,8 (C4), 162,6 (C2), 169,4 (CONHOH).
N-hydroxy-5-{2-méthyl-4-(méthylanιino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} pentamide 11b.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9b par le composé 5c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%. RMN 1H (200 MHz, DMSO-< ) : 1,48-1,64 (m, 4H, CH2(CH2)2CH2CO), 1,99 (t, J=6,0, 2H, (CH2)3CH2CO), 2,41 (s, 3H, 2-CH3), 2,55 (t, 2H, CH2(CH2)3CO), 3,01 (d, J=4,6, 3H, NHCH3), 7,95 (s, IH, H7), 8,52 (de, J=4,6, IH, NHCH3), 8,70 (se, IH, CONHOH), 10,37 (s, IH, CONHOH). RMN 13C (200 MHz, DMSO- ) : 22,2 (CH2(CH2)3CO), 25,2 (CH2CH2(CH2)2CO), 26,0 (2-CH3), 27,4 (N-CH3), 29,9 ((CH2)2CH2CH2CO), 32,4 ((CH2)3CH2CO), 108,1 (C8), 144,8 (C7), 146,1 (C9), 149,1 (C4), 161,8 (C2), 169,4 (CONHOH).
N-hydroxy-3-{4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl} propamide lie. En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9b par le composé 9d, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 63%. RMN 1H (200 MHz, DMSO-</6) : 2,34 (t, J=7,4, 2H, CH2CH2CO), 2,91 (t, J=7,3, 2H, CH2CH2CO), 3,08 (s, 3H, NHCH3), 8,11 (s, IH, H7), 9,80 (se, 2H, CONHOH).
N-hydroxy-3-{4-(méthylanιino)-2-M-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propamide lld.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9b par le composé 9e, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 70%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- e) : 0,94 (t, J=7,5, 3H, (CH2)2CH3), 1,70-1,82 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,28 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CO), 2,61 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CH3), 2,79 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CO), 3,00 (s, 3H, NHCH3), 7,91 (s, IH, H7), 8,50 (se, 2H, NHCH3 + CONHOH).
Le tableau 4 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000053_0001
Tableau 4
EXEMPLE 5 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE CINQUIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 5
{2-méthyl-4-(N-méthyl-N hénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}méthanol 12.
L'hydrure NaBH (85 mg, 2,24 mmol, 5 eq) est ajouté à une suspension de 2-méthyl-4- (N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-carbaldéhyde 6 (120 mg, 0,449 mmol, 1 eq) dans 10 ml d'EtOH. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 h, hydrolyse par 60 ml d'eau et extrait par 2x80 ml d' AcOEt. La phase organique est séchée sur Νa2SO4 anhydre, filtrée et évaporée poxir isoler le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 182-184°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) : 2,45 (s, 3H, 2-CH3), 3,66 (s, 3H, N-CH3), 4,48 (d, J=3,5, 2H, CH2OH), 4,85 (t, J=3,5, IH, CH2OH), 7,22-7,41 (m, 5H, N-Ph), 7,80 (s, IH, H7).
{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}méthanol l3a.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 12, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 86%. Pf : 186-187°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 3,23 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 4,83 (s, 2H, CH2OH), 6,48 (se, IH, NHCH3), 7,95 (s, IH, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 26,3 (2-CH3), 27,6 (N-CH3), 54,9 (CH2OH), 109,1 (C8), 145,2 (C7).
3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propan-l-ol l3b.
La 8-[3-(benzyloxy)propyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5f (600 mg, 1,95 mmol, 1 eq) est dissous dans 150 ml de MeOH ou EtOH avant d'ajouter 20 ml d'une solution d'HCl 37% et le Pd 10% sur C (208 mg, 0,195 mmol, 0,1 eq). Le mélange est hydrogéné à 60 psi pendant 24 h puis filtré sur 1 cm de célite. Le catalyseur est rincé abondamment à l'EtOH, CH2C12 et AcOEt. Le filtrat est évaporé puis le résidu est repris dans 100 ml d'une solution saturée en NaHCθ3. Le mélange est extrait par 2x100 ml d' AcOEt, puis la phase organique est séchée sur Na2SO anhydre, filtrée et évaporée pour isoler le produit titre. Rdt : 35%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,81 (m, J=5,9, J'=6,8, 2H, CH2CH2CH2OH), 2,54 (s, 3H, 2-CH3), 2,83 (t, J=6,8, 2H, CH2CH2CH2OH), 3,23 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 3,55 (t, J=5,9, 2H, CH2CH2CH2OH), 6,50 (se, IH, NHCH3), 7,78 (s, IH, H7).
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentan-l-ol l3c.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 5f par le composé 5g, on obtient de la même mamère le produit titre. Rdt : 94%. Pf : 122-125°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,41-1,50 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2OH), 1,66-1,74 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2OH), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,71 (t, J=7,5, 2H, CH2(CH2)4OH), 3,22 (d, J=5,3, 3H, NHCH3), 3,66 (t, J=6,4, 2H, (CH2)4CH2OH), 6,42 (se, IH, NHCH3), 7,78 (s, IH, H7).
Le tableau 5 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000055_0001
Tableau 5
EXEMPLE 6 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE
SIXIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 6
{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}méthyl phosphate de dibenzyle 14a.
Le {2-mémyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}méthanol 13a (80 mg, 0,414 mmol, 1 eq) est dissous dans 10 ml de THF anhydre sous argon. Le mélange est refroidit à -40°C puis une solution de tBuOK 1M dans le THF (0,50 ml, 0,497 mmol, 1,2 eq) est ajoutée au goutte à goutte. Après 5 min d'agitation, le pyrophospate de tétrabenzyle (268 mg, 0,497 mmol, 1,2 eq) est ajouté. Le mélange réactiormel est agité à -40°C pendant 30 min puis hydrolyse par 40 ml d'eau. Le mélange est extrait par 2x50 ml d' AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 4/CH2Cl2 5/EtOH 1) pour isoler le produit titre. Rdt : 53%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,55 (s, 3H, 2- CH3), 3,22 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 4,81 (s, 2H, CH2O), 5,01 et 5,05 (s, 2x2H, 2xOCH2Ph), 6,55 (se, IH, NHCH3), 7,35 (s, 10H, 2xOCH2Ph), 7,74 (s, IH, H7).
3-{2-méthyl-4-(méthylanύno)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propyl phosphate de dibenzyle 14b.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 13a par le composé 13b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 40%. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 1,94-2,07 (m, 2H, CH2CH2CH2O), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,73 (t, J=7,4, 2H, CH2(CH2)2O), 3,20 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 4,04 (t, J=6,6, 2H, (CH2)2CH2O), 5,03 et 5,07 (s, 2x2H, 2xOCH2Ph), 6,59 (se, IH, NHCH3), 7,34 (s, 10H, 2xOCH2Ph), 7,72 (s, IH, H7).
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentyl phosphate de dibenzyle 14c.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 13a par le composé 13c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 52%. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 1,35-1,46 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2O), 1,58-1,72 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2O), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,66 (t, J=7,4, 2H, CH2(CH2)4O), 3,21 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,99 (t, J=6,6, 2H, (CH2)4CH2O), 5,01 et 5,05 (s, 2x2H, 2xOCH2Ph), 6,43 (se, IH, NHCH3), 7,34 (s, 10H, 2xOCH2Ph), 7,75 (s, IH, H7).
{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} méthyl phosphate 15a. Le {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}méthyl phosphate de dibenzyle 14a (100 mg, 0,221 mmol, 1 eq) est dissous dans 80 ml de MeOH (avec éventuellement 10% de CH2C12 pour favoriser la dissolution). Le Pd 10% sur C (20 mg, 0,019 mmol, 0,08 eq) est ajouté puis le mélange est hydrogéné à 60 psi pendant 20 h. La suspension est filtrée sur papier filtre puis le catalyseur est rincé abondamment au MeOH. Le filtrat est alors filtré sur filtre milli-pore pour retenir les particules les plus fines. Le filtrat est évaporé puis le solide est trituré dans l'éther et filtré pour isoler le produit titre. Rdt : 71%. Pf : 85-90°C (décomposition). RMN 1H (200 MHz, DMSO- 6) : 2,34 (s, 3H, 2-CH3), 2,98 (s, 3H, NHCH3), 4,50 (s, 2H, CH2O), 8,07 (s, IH, H7), 8,60 (se, 1H, NHCH3).
3-{2-méthyl-4-(méthylanMno)pyrazolo[l,5-al-l,3,5-triazin-8-yl}propyl phosphate 15b.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 14a par le composé 14b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 52-55°C (décomposition). RMN 1H (300 MHz, DMSO- 6) : 1,82-1,94 (m, 2H, CH2CH2CH2O), 2,40 (s, 3H, 2-CH3), 2,63 (t, J=7,4, 2H, CH2(CH2)2O), 3,01 (d, J=4,2, 3H, NHCH3), 3,80 (t, J=6,4, 2H, (CH2)2CH2O), 7,97 (s, IH, H7), 8,50 (de, J=4,2, IH, NHCH3).
5-{2-méthyl-4-(méthylanιmo)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentyl phosphate 15c.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 14a par le composé 14c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 72%. Pf : 210- 213°C (décomposition). RMN 1H (300 MHz, DMSO- ) : 1,32-1,41 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2O), 1,56-1,68 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2O), 2,41 (s, 3H, 2-CH3), 2,56 (t, J=7,5, 2H, CH2(CH2)4O), 3,01 (d, J=4,7, 3H, NHCH3), 3,82 (t, J=6,8, 2H, (CH2)4CH2O), 7,96 (s, IH, H7), 8,50 (de, J=4,7, IH, NHCH3).
Le tableau 6 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000058_0001
tableau 6
EXEMPLE 7 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE SEPTIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 7
8-(3-ammopropyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (chlorhydrate) 16a.
Le 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propyl carbamate de tert-butyle 5h (900 mg, 2,84 mmol) est dissous dans 5 ml d'EtOH puis 2 ml d'une solution aqueuse d'HCl à 37% sont ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 h puis évaporé. Le mélange est repris dans 10 ml d'EtOH puis évaporé. Cette dernière opération est répétée 2 fois. Le chlorhydrate qui cristallise lentement est trituré dans l'éther puis filtré. Le solide est séché sous vide pendant 12 h (pompe à palette, vide : 10'2 mbar) pour isoler le produit titre. Rdt : 84%. Pf : 250-255°C (décomposition du chlorhydrate). RMN 1H (300 MHz, DMSO- ) : 1,84-1,96 (m, 2H, CH2CH2CH2NH2), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,74 (t, J=7,4, 2H, CH2(CH2)2NH2), 2,78-2,86 (m, 2H, (CH2)2CH2NH2), 3,07 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 7,97 (se, IH, NHCH3), 8,10 (s, IH, H7), 9,14 (se, NH2.HC1).
8-(5-ammopentyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (chlorhydrate) 16b.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 5h par le composé 5i, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- 6) : 1,30-1,41 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2NH2), 1,55-1,68 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2NH2), 2,57 (s, 3H, 2-CH3), 2,69 (t, J=7,2, 2H, CH2(CH2)4NH2), 2,77 (t, 2H, (CH2)4CH2NH2), 3,10 (d, J=4,5, 3H, NHCH3), 8,00 (se, 3H, NH2.HC1), 8,16 (s, IH, H7), 9,57 (se, IH, NHCH3).
8-(5-anm opentyl)-4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3j5- triazine (chlorhydrate) 16c.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 5h par le composé 5k, on obtient de la même mamère le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- ) : 1,30-1,42 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2NH2), 1,54-1,72 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2NH2), 2,66 (t, J=7,5, 2H, CH2(CH2)4NH2), 2,71-2,82 (m, 2H, (CH2)4CH2NH2), 3,08 (d, J=4,7, 3H, NHCH3), 7,99 (se, 3H, NH2.HC1), 8,24 (s, IH, H7), 9,26 (se, 1H, NHCH3).
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[3-(méthylsulfonyloxy)propyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 17a.
Le 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propan-l-ol 13b. (650 mg, 2,93 mmol, 1 eq) est dissous dans 50 ml de CH2C12 anhydre puis Et3N (0,41 ml, 2,93 mmol, 1 eq) et MsCl (0,34 ml, 4,39 mmol, 1,5 eq) sont ajoutés à 0°C sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h en laissant la température revenir à l'ambiante. Le mélange est hydrolyse par 30 ml d'eau puis extrait par 2x100 ml de CH2C12. La phase organique est lavée par des solutions saturées en NaHCθ3 puis NaCl, séchée sur Na2SO4 anhydre, filtrée et évaporée. Le solide ainsi obtenu est séché sous vide et utilisé sans purification particulière. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,10-2,21 (m, 2H, CH2CH2CH2OMs), 2,57 (s, 3H, 2-CH3), 2,86 (t, 2H, CH2(CH2)2OMs), 3,04 (s, 3H, SO2CH3), 3,23 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 4,28 (t, 2H, (CH2)2CH2OMs), 6,58 (se, IH, NHCH3), 7,81 (s, IH, H7).
2-méthyl-4-(méthylanιino)-8-[5-(méthylsulfonyloxy)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 17b. En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 13b par le composé 13c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,40-1,52 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2OMs), 1,67-1,78 (m, 2H, CH2CH2(CH2)3OMs), 1,78-1,87 (m, 2H, (CH2)3CH2CH2OMs), 2,57 (s, 3H, 2-CH3), 2,71 (t, J=7,6, 2H, CH2(CH2)4OMs), 3,00 (s, 3H, SO2CH3), 3,23 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 4,23 (t, J=6,5, 2H, (CH2)4CH2OMs), 6,44 (se, IH, NHCH3), 7,78 (s, IH, H7).
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[3-(pipéridin-l-yl)propyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18a.
La 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[3-(méthylsxxlfonyloxy)propyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 17a (90 mg, 0,300 mmol, 1 eq) est dissous dans 4 ml de CH3CN. La pipéridine (89 μl, 0,900 mmol, 3 eq) est ajoutée puis le mélange est chauffé à 60°C sous agitation pendant 16 h. Le solvant est évaporé, puis le résidu est repris dans l'éther ou AcOEt. Les sels formés (sulfonates d'ammonium) sont éliminés par lavage à l'eau ou par filtration lorsque ceux-ci précipitent. La phase organique est séchée sur Na2SO anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 4/CH2Cl2 5/EtOH 1) pour isoler le produit titre. Le produit peut être cristallisé sous forme de chlorhydrate. Rdt : 66%. Pf : 210-220°C (décomposition du chlorhydrate). RMN 1H (300 MHz, DMSO-< ) : 1,28-1,45 (m, 2H, H4 pipéridine), 1,72-1,85 (m, 4H, H3 + H5 pipéridine), 2,00-2,13 (m, 2H, CH2CH2CH2N), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,72 (t, J=7,3, 2H, CH2(CH2)2N), 2,79-2,81 (m, 2H, (CH2)2CH2N), 3,07 (d, J=4,5, 3H, NHCH3), 2,99-3,05 et 3,37-3,45 (m, 4H, H2 + H6 pipéridine), 8,13 (s, IH, H7), 9,15 (se, IH, NHCH3), 10,02 (se, chlorhydrate).
8-[5-(benzylanm o)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylanιino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 18b.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la benzylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 79%. Pf : 137-140°C. RMN 1H (300 MHz, OMSO-d6) : 1,30-1,41 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,58-1,63 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,46 (s, 3H, 2- CH3), 2,62 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 2,88 (t, 2H, (CH2)4CH2N), 3,04 (d, J=4,5, 3H, NHCH3), 4,04 (d, J=5,7, 2H, NHCH2Ph), 7,40-7,52 (m, 5H, NHCH2Ph), 8,04 (s, IH, H7), 8,33 (se, IH, NHCH3), 9,12 (se, chlorhydrate).
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(phénéthylamino)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18c.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la phénéthylamine, on obtient de la même mamère le produit titre. Rdt : 92%. Pf : 160-170°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- ) : 1,51-1,62 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,68-1,80 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 1,98-2,07 (m, 2H, NHCH2CH2Ph), 2,87 (s, 3H, 2-CH3), 2,94 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 3,11-3,19 (m, 2H, (CH2)4CH2N), 3,22-3,34 (m, 2H, NHCH2CH2Ph), 3,38 (d, J=4,2, 3H, NHCH3), 7,20- 7,32 (m, 5H, Ph), 7,93 (s, IH, H7), 8,47 (se, IH, NHCH3), 9,72 (se, chlorhydrate).
8-{5-[2-(diméthylammo)éthylammo]pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazine 18d.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la (diméthylamino)éthylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 54%. Pf : 140-150°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) : 1,33-1,45 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,58-1,76 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,66 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 2,84 (s, 6H, N(CH3)2), 2,95 (m, 2H, (CH2)4CH2N), 3,08 (d, J=4,5, 3H, NHCH3), 3,34-3,49 (m, 4H, NH(CH2)2N(CH3)2), 8,12 (s, IH, H7), 9,40 (se, IH, NHCH3), 10,92 (se, chlorhydrate).
8-[5-(diéthylammo)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 18e.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la diéthylamine, on obtient de la même mamère le produit titre. Rdt : 69%. Pf : 165-170°C. RMN 1H (200 MHz, CDCI3, forme neutre) : 1,16 (t, J=7,2, 6H, N(CH2CH3)2), 1,30-1,44 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,55-1,74 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,54 (s, 3H, 2-CH3), 2,60 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 2,71 (t, 2H, (CH2)4CH2N), 2,75 (q, J=7,2, 4H, N(CH2CH3)2), 3,21 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 6,51 (se, IH, NHCH3), 7,76 (s, IH, H7). RMN 1H (300 MHz, DMSO- , chlorhydrate) : 1,21 (t, 6H, N(CH2CH3)2), 1,30-1,41 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,60-1,76 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,57 (s, 3H, 2-CH3), 2,72 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 2,97 (t, 2H, (CH2)4CH2N), 3,09 (d, 3H, NHCH3), 8,15 (s, IH, H7), 9,54 (se, IH, NHCH3), 10,34 (se, chlorhydrate).
8-{5-(l,3,4-trmydroisoqumolm-2-yl]pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazine 18f.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%. Pf : 115-117°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,39-1,51 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,61-1,76 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,54 (t, 2H, H4 isoquinoline), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,70 (t, J=7,6, 2H, CH2(CH2)4N), 2,77 (t, 2H, H3 isoquinoline), 2,92 (t, J=5,7, 2H, (CH2)4CH2N), 3,22 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 3,66 (s, 2H, H1 isoquinoline), 6,43 (se, IH, NHCH3), 7,05-7,18 (m, 4H, aromatiques), 7,79 (s, IH, H7).
8-[5-(4-hydroxypipéridm-l-yl)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 18g.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la 4-hydroxypipéridine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 98%. Pf : 118-120°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,31- 1,45 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,48-1,75 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 1,83-1,96 (m, 4H, H3 + H5 pipéridine), 2,31 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,67 (t, 2H, (CH2)4CH2N), 2,69-2,81 et 3,04-3,16 (m, 2x2H, H2 + H6 pipéridine), 3,21 (s, 3H,
NHCH3), 3,62-3,76 (m, IH, H4 pipéridine), 6,49 (se, IH, NHCH3), 7,77 (s, IH, H7).
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(pipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 18h. En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la pipérazine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76%. Pf : 170-180°C. RMN 1H (300 MHz, CDC13, forme neutre) : 1,31-1,43 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,46-1,59 (m, 2H, CH2CH2(CH2)3N), 1,62-1,73 (m, 2H, (CH2)3CH2CH2N), 1,84-1,99 (m, 4H, H2 + H6 pipérazine), 2,31 (t, J=7,5, 2H, CH2(CH2)4N), 2,41 et 2,90 (t, J= ,9, 2x2H, H3 + H5 pipérazine), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,68 (t, J=7,5, 2H, (CH2)4CH2N), 3,21 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 6,44 (se, IH, NHCH3), 7,77 (s, IH, H7).
2-méthyl-4-(méthylaπιmo)-8-[5-(4-méthylpipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 18i.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la N-méthylpipérazine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 98%. Pf : 79-82°C. RMΝ 1H (200 MHz, CDC13) : 1,32- 1,44 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2Ν), 1,50-1,73 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,29 (s, 3H, N-CH3 pipérazine), 2,34 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 2,42-2,54 (m, 8H, H2 + H3 + H5 + H6 pipérazine), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,68 (t, J=7,6, 2H, (CH2)4CH2N), 3,22 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 6,42 (se, IH, NHCH3), 7,77 (s, IH, H7).
2-méthyl-4-(méthylanιino)-8-[5-(4-phénylpipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 18j.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la N-phénylpipérazine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 75%. Pf : 87-91 °C. RMΝ 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,36- 1,48 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2Ν), 1,54-1,63 (m, 2H, CH2CH2(CH2)3N), 1,64-1,77 (m, 2H, (CH2)3CH2CH2N), 2,40 (t, J=7,6, 2H, CH2(CH2)4N), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,61 (t, 4H, H2 + H6 pipérazine), 2,70 (t, J=7,5, 2H, (CH2)4CH2N), 3,20 (t, 4H, H3 + H5 pipérazine), 3,22 (d, J=5,2, 3H, NHCH3), 6,43 (se, IH, NHCH3), 6,82-6,98 et 7,23-7,31 (m, 3H et 2H, N-Ph), 7,79 (s, IH, H7). 2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 19.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3a par le composé la, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 77%. Pf : 173-175°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 3,23 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 6,30 (d, J=2,2, IH, H8), 6,54 (se, IH, NHCH3), 7,92 (d, J=2,2, IH, H7).
8-[(diméthylammo)méthyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 20a.
Un mélange de 2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 19 (100 mg, 0,613 mmol, 1 eq), de chlorhydrate de diméthylamine (115 mg, 1,41 mmol, 2,3 eq) et de paraformaldéhyde (42 mg, 1,41 mmol, 2,3 eq) dans 4 ml d'EtOH est chauffé à reflux pendant 24 h. Après refroidissement, le mélange est évaporé puis le résidu est repris dans 20 ml d'eau (pH=4-5). Le mélange est neutralisé par une solution saturée en NaHCθ3 puis extrait par 2x50 ml d' AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO4 anhydre, filtrée et évaporée pour isoler le produit titre. Le produit peut être cristallisé sous forme de chlorhydrate. Rdt : 33%. Pf : 239-244°C (décomposition du chlorhydrate). RMN 1H (300 MHz, CDC13, forme neutre) : 2,28 (s, 6H, N(CH3)2), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 3,22 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,59 (s, 2H, CH2N), 6,49 (se, IH, NHCH3), 7,92 (s, IH, H7). RMN !H (300 MHz, DMSO- 6, chlorhydrate) : 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,71 et 2,73 (s, 2x3H, N(CH3)2), 3,10 (d, J=4,7, 3H, NHCH3), 4,43 (s, 2H, CH2N), 8,40 (s, IH, H7), 9,51 (se, IH, NHCH3), 11,12 (se, chlorhydrate).
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(morpholin-4-ylméthyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 20b.
En remplaçant dans l'exemple 20a le chlorhydrate de diméthylamine par le chlorhydrate de morpholine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 62%. Pf : 230-
240°C (décomposition du chlorhydrate). RMN 1H (300 MHz, CDCI3, forme neutre) :
2,49 (t, J=4,7, 4H, H2 + H6), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 3,18 (d, J=5,3, 3H, NHCH3), 3,64 (s, 2H, CH2N), 3,68 (t, J=4,7, 4H, H3 + H5), 6,71 (se, IH, NHCH3), 7,88 (s, IH, H7). RMN 1H (300 MHz, OMSO-dβ, chlorhydrate) : 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 3,09 (s, 3H, NHCH3), 3,11 et 3,33 (d, 2x2H, H2 + H6), 3,79 et 3,93 (d, 2x2H, H3 + H5), 4,48 (s, 2H, CH2N), 8,41 (s, IH, H7), 9,42 (se, IH, NHCH3), 11,60 (se, chlorhydrate).
Le tableau 7 ci-dessous spécifie les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000065_0001
Tableau 7 EXEMPLE 8 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE HUITIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 8
iV-{3-[2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]propyl} benzamide 21a.
Le chlorure de benzoyle (63 μl, 0,545 mmol, 1,2 eq) est ajouté à une suspension de 8-(3- aminopropyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (chlorhydrate) 16a (116 mg, 0,454 mmol, 1 eq) dans 4 ml de CH2C12 et 1 ml de Et3N sous argon. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans 50 ml d' AcOEt. Le mélange est lavé par 30 ml d'une solution saturée en NaCl puis séché sur Na2SO4 anhydre, filtré et évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 8/CH2Cl2 10/EtOH 1) pour isoler le produit titre. Rdt : 48%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,85-1,96 (m, 2H, CH2CH2CH2N), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,82 (t, J=6,6, 2H, CH2(CH2)2N), 3,24 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 3,36 (t, J=6,2, 2H, (CH2)2CH2N), 6,52 (se, IH, NHCH3), 7,42-7,53 et 7,95-8,03 (m, 5H, Ph), 7,81 (s, IH, H7).
N-{5-[2-méthyl-4-(méthylanιino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]pentyl} benzamide 21b.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 21a, mais en remplaçant le composé 16a par le composé 16b, on obtient de la même mamère le produit titre. Rdt : 92%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,40-1,52 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,60-1,76 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,54 (s, 3H, 2-CH3), 2,71 (t, J=7,l, 2H, CH2(CH2)4N), 3,22 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,46 (q, 2H, (CH2)4CH2N), 6,14 (se, IH, NHCOPh), 6,40 (se, IH, NHCH3), 7,38-7,51 et 7,72-7,77 (m, 5H, Ph), 7,78 (s, IH, H7).
Le tableau 8 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000067_0001
Tableau 8
EXEMPLE 9 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE NEUVIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 9
2-méthyl-4-(méthylanύno)-8-[5- yrimidm-2-ylamino)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l53,5- triazine 23a.
Une solution de 8-(5-aminopentyl)-2-mémyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine (chlorhydrate) 16b (100 mg, 0,351 mmol, 1 eq) et de 2-chloropyrimidine (48 mg, 0,421 mmol, 1,2 eq) dans 6 ml d'EtOH et 2 ml de Et3N est chauffée à 90°C en tube scellé pendant 20 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé puis le produit brut est purifié par clirornatographie sur colonne (AcOEt 8/CH2Cl2 10/EtOH 1) pour isoler le produit titre. Rdt : 70%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,43-1,53 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,67-1,78 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,70 (t, J=7,5, 2H, CH2(CH2)4N), 3,22 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 3,41 (q, J=7,2, 2H, (CH2)4CH2N), 5,13 (se, IH, NH-Het), 6,42 (se, IH, NHCH3), 6,51 (t, J=4,5, IH, H4 pyrimidine), 7,77 (s, IH, H7), 8,27 (d, J=4,5, 2H, H3 + H5 pyrimidine).
8-[5-(6-chloropyrazm-2-ylammo)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylanιino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 23b.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 23a, mais en remplaçant la 2-chloropyrimidine par la 2,6-dichloropyrazine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 63%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,40-1,52 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,62-1,77 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,70 (t, J=7,2, 2H, CH2(CH2)4N), 3,22 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 3,33 (q, J=6,8, 2H, (CH2)4CH2N), 4,85 (se, IH, NH-Het), 6,53 (se, IH, NHCH3), 7,77 (s, 3H, H7 + H3 pyrazine + H5 pyrazine). 8-[5-(3-chloropyrazm-2-ylammo)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylanιino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 23c.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 23a, mais en remplaçant la 2-chloropyrimidine par la 2,3-dichloropyrazine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 47%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,42-1,55 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,62-1,80 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,70 (t, J=7,3, 2H, CH2(CH2)4N), 3,21 (d, J=5,l, 3H, NHCH3), 3,44 (q, J=6,7, 2H, (CH2)4CH2N), 5,17 (se, IH, NH-Het), 6,50 (se, IH, NHCH3), 7,54 (d, J=2,7, IH, H5 pyrazine), 7,76 (s, IH, H7), 7,92 (d, J=2,7, IH, H6 pyrazine).
4-(méthylanιmo)-8-[5-(pyrinύdm-2-ylanιino)pentyl]-2-(trifluorométhyl)pyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazine 23d.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 23a, mais en remplaçant le composé 16b par le composé 16c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,42-1,53 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,63-1,79 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,76 (t, J=7,3, 2H, CH2(CH2)4N), 3,30 (d, J=5,3, 3H, NHCH3), 3,41 (q, 2H, (CH2)4CH2N), 5,16 (se, IH, NH-Het), 6,54 (se, IH, NHCH3), 6,76 (se, IH, H4 pyrimidine), 7,91 (s, IH, H7), 8,30 (se, 2H, H3 + H5 pyrimidine).
8-[5-(6-chloropyrazm-2-ylammo)pentyl]-4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl) pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 23e.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 23a, mais en remplaçant la 2-chloropyrimidine par la 2,6-dichloropyrazine et le composé 16b par le composé 16c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,43-1,52 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,65-1,80 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,78 (t, J=7,5, 2H, CH2(CH2)4N), 3,31 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 3,36 (q, 2H, (CH2)4CH2N), 4,70 (se, IH, NH-Het), 6,71 (se, IH, NHCH3), 7,73 et 7,92 (s, 2xlH, H3 + H5 pyrazine), 7,78 (s, IH, H7). 8-[5-(3-chloropyrazm-2-ylammo)pentyl]-4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl) pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 23f.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 23a, mais en remplaçant la 2-chloropyrimidine par la 2,3-dichloropyrazine et le composé 16b par le composé 16c, on obtient de la même mamère le produit titre. Rdt : 67%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,43-1,53 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,67-1,80 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,78 (t, J=7,6, 2H, CH2(CH2)4N), 3,31 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 3,46 (q, 2H, (CH2)4CH2N), 5,18 (se, IH, NH-Het), 6,71 (se, IH, NHCH3), 7,55 (d, J=2,5, IH, H5 pyrazine), 7,92 (s, IH, H7), 7,94 (d, J=2,5, IH, H6 pyrazine).
4-(méthylanmιo)-8-{5-[3-(2 hényléthynyl)pyrazm-2-ylamino]pentyl}-2- (trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 24.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 3a, mais en remplaçant le composé 2a par le composé 23f, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 69%. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,40-1,46 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,50-1,58 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,78 (t, J=7,7, 2H, CH2(CH2)4N), 3,29 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 3,49 (q, 2H, (CH2)4CH2N), 5,38 (se, IH, NH-Het), 6,76 (se, IH, NHCH3), 7,38-7,44 et 7,57-7,63 (m, 5H, Ph), 7,81 (d, J=2,6, IH, H5 pyrazine), 7,91 (s, IH, H7), 7,98 (d, J=2,6, IH, H6 pyrazine).
Le tableau 9 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000070_0001
EXEMPLE 10 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE 1 SELON UNE VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 10
acétate de iV-(pyrazol-3-yl)acétamidine (NaCl) 26a.
De l'acétate de sodium (10,4 g, 126 mmol, 1,05 eq) est ajouté à une solution de 3- aminopyrazole (10,0 g, 120 mmol, 1 eq) et d'iminoacétate de méthyle (chlorhydrate) 25a (13,8 g, 126 mmol, 1,05 eq) dans 200 ml de CH3CN sous argon. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 h puis la suspension blanche obtenue est filtrée. Le solide est lavé par 2x15 ml de CH3CN puis 2x20 ml d' éther pour isoler le produit titre. Rdt : 92%. Pf : 158-159°C. RMN 1H (200 MHz, DMSO- ) : 1,85 (s, 3H, CH3 acétate), 2,07 (s, 3H, CH3 acétamide), 5,93 (s, IH, H4 pyrazole), 7,57 (s, IH, H5 pyrazole).
N-(pyrazol-3-yl)trifluoroacétamidine 26b.
Le trifluoroacétimidate de méthyle 25b (2,0 g, 15,6 mmol, 1 eq) est ajouté à une solution de 3-aminopyrazole (1,3 g, 15,6 mmol, 1 eq) dans 20 ml de CH3CN sous argon. Le mélange est agité à température ambiante pendant 10 min puis de l'acide acétique pur (0,89 ml, 15,6 mmol, 1 eq) est ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 h puis le solvant est évaporé. Le résidu est cristallisé par trituration dans 3 ml d'éther et 15 ml d'hexane. Le solide est filtré puis rincé par 2x3 ml d'eau pour isoler le produit titre. Rdt : 83%. Pf : 131-132°C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 6,38 (d, J=2,6, IH, H4 pyrazole), 7,52 (d, J=2,6, IH, H5 pyrazole), 9,82 (se, IH, NH).
acétate de N-(pyrazol-3-yl)butyramidine (NaCl) 26c.
En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 26a, mais en remplaçant le composé 25a par l'iminobutanoate de méthyle (chlorhydrate) 25c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 75%. Pf : 128-129°C. RMN 1H (200 MHz, DMSO- d6) : : 0,92 (t, J=7,3, 3H, (CH2)2CH3), 1,68-1,72 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,81 (s, 3H, CH3 acétate), 2,35 (t, J=7,3, 2H, CH2CH2CH3), 6,00 (s, IH, H4 pyrazole), 7,62 (s, IH, H5 pyrazole), 9,62 (se, 3H, 3χNH).
2-méfhylpyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazin-4-one 27a.
Du sodium (8,1 g, 351 mmol, 6,6 eq) est ajouté dans 300 ml d' éthanol absolu. Lorsque le sodium est totalement consommé, le composé 26a (12,9 g, 53,2 mmol, 1 eq) et du carbonate de diéthyle (42 ml, 351 mmol, 6,6 eq) sont ajoutés à la solution d'éthylate de sodium placée sous atmosphère inerte. Le mélange est chauffé à reflux pendant 5 h puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 100 ml d'eau glacée puis une solution d'HCl concentrée est ajoutée au goutte à goutte sous vive agitation jusqu'à pH=5. L'eau est évaporée puis le solide est repris dans 50 ml d'eau glacée. La suspension blanche obtenue est filtrée puis le solide est lavé par 20 ml d'eau glacée, 10 ml d' éthanol glacé et 15 ml d'éther pour isoler le produit titre. Rdt : 79%. Pf : 268°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- 6) : 2,30 (s, 3H, 2-CH3), 6,36 (d, J=l,9, IH, H8), 7,99 (d, J=l,9, IH, H7), 12,45 (se, IH, NH).
2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-4-one 27b.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 26a par le composé 26b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 89%. Pf > 300°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- ) : 6,22 (d, J=l,l, IH, H8), 7,81 (d, J=l,l, IH, H7).
2-«-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-4-one 27c.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 26a par le composé 26c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 85%. Pf : 200- 202°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- 6) : 0,94 (t, J=7,6, 3H, (CH2)2CH3), 1,69-1,74 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,56 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CH3), 6,38 (d, J=l,9, IH, H8), 7,98 (d, J=l,9, IH, H7), 12,42 (se, IH, NH).
2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine la. Un mélange du composé 27a (7,2 g, 48,0 mmol, 1 eq) et de 4-(diméthylamino)pyridine (10,0 g, 82,0 mmol, 1,7 eq) dans 60 ml de POCl3 (642 mmol, 13 eq) est chauffé à reflux pendant 2 h. Après refroidissement, le POCI3 est évaporé puis le résidu est séché sous vide pendant 1 h (pompe à palettes, vide : 10'2 mbar). Le résidu est repris dans 300 ml de CH2C12 anhydre (stabilisé par l'amylène) puis la solution obtenue est refroidie par un bain de glace avant d'ajouter 70 ml de triéthylamine et la N-méthylaniline (15 ml, 144 mmol, 3 eq). La suspension épaisse qui se forme est agitée à température ambiante pendant 1 h. Le solvant est évaporée au maximum puis 200 ml d'eau glacée sont ajoutés. Le mélange est extrait par 2x300 ml de CH2C12 puis la phase organique est séchée sur Νa2SO4 anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt/hex : 1/3 puis 1/1) pour isoler le produit titre. Rdt : 90%. Pf : 115- 116°C. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 3,74 (s, 3H, N-CH3), 6,24 (d, J=2,l, IH, H8), 7,13-7,21 et 7,33-7,46 (m, 5H, N-Ph), 7,70 (d, J=2,l, IH, H7).
4-(N-méthyl-N hénylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine lb.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 27a par le composé 27b, on obtient de la même mamère le produit titre. Rdt : 98%. Pf : 134- 136°C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 3,82 (s, 3H, N-CH3), 6,55 (d, J=2,2, IH, H8), 7,20-7,26 et 7,36-7,45 (m, 5H, N-Ph), 7,81 (d, J=2,2, IH, H7).
4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-w-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine lc.
En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 27a par le composé 27c, on obtient de la même mamère le produit titre. Rdt : 76%. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 1,06 (t, J=7,3, 3H, (CH2)2CH3), 1,85-1,96 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,80 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CH3), 3,79 (s, 3H, N-CH3), 6,30 (d, J=2,0, IH, H8), 7,19- 7,27 et 7,35-7,49 (m, 5H, N-Ph), 7,74 (d, J=2,0, IH, H7).
Le tableau 10 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.
Figure imgf000074_0001
Tableau 10
EXEMPLE 11 : ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE : INHIBITION DES PHOSPHODIESTERASES.
1. Isolement des phosphodiestérases du muscle lisse
Un segment de 3 g de média d'aorte bovine fragmenté à l'aide de ciseaux a été homogénéisé à l'aide d'un ultra-turrax puis d'un potter verre- verre dans 7 volumes/poids de tampon A contenant un cocktail d'inhibiteurs de protéases (20 mM Tris-HCl, 0,25 M saccharose, 2mM acétate de Mg, lmM dithiothreitol, 5mM EGTA, 2000 U/ml aprotinine, 10 mg/1 leupeptine et 10 mg/1 d'inhibiteur trypsique de soja). L'homogénat a été centrifugé pendant lh à 105000 g. Le surnageant a été déposé sur une colonne de DEAE-Sephacel (15 X 1,6 cm), pré-équilibrée avec le tampon B (tampon A dépourvu de saccharose, d'EGTA et d'inhibiteurs de protéases). La colonne a été lavée jusqu'à ce qu'aucune absorption ne puisse être détectée à 280 nm, puis éluée avec un gradient linéaire en NaCl (0-0,5M) dans le tampon B. Des fractions de 3ml ont été recueillies et les activités enzymatiques ont été déterminées suivant les conditions décrites ci-dessous pour localiser les différentes PDEl, PDE3, PDE4 et PDE5 qui ont été aliquotées et congelées à -80°C (Lugnier et col., Biochem. Phamacol., 35 (1986) 1746-1751). La PDE2 a été préparée en utilisant les mêmes techniques à partir des cellules endothéliales bovines (Lugnier et Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39 ; 75-84).
2. Protocole de mesure des activités phosphodiestérasiques
L'activité de la phosphodiestérase des nucléotides cycliques a été déterminée à l'aide d'une méthode radioenzymatique en utilisant de l'AMP ou du GMP cyclique tritié (lμM) comme substrat (Lugnier et col., 1986). L'adénosine ou le guanosine monophosphate tritié formé par hydrolyse du nucléotide cyclique marqué a été, dans une seconde incubation avec une nucléotidase en excès, transformé en adénosine ou guanosine tritié. Le nucléoside formé a été séparé des nucléotides par chromatographie sur une résine échangeuse d'anions. La radioactivité du nucléoside a été déterminée par scintillation liquide. Les incubations enzymatiques ont été effectuées dans les conditions où il n'y a pas plus de 15% d'hydrolyse du substrat, chaque point étant en fait en double.
2.1. Détermination de l'inhibition de la PDE4
La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CI50) à lμM d'AMP cyclique a été calculée par régression non linéaire (Prism, GraphPad).
2.2. Sélectivité
Une évaluation de l'activité des composés a été effectuée sur d'autres isoformes de phosphodiestérases, notamment la PDEl du muscle lisse vasculaire à l'état basai ou activé par la calmoduline, la PDE2 des cellules endothéliales vasculaires à l'état basai ou activé par le GMP cyclique, la PDE3 et la PDE5 du muscle lisse vasculaire.
Les résultats obtenus sont présentés dans les Tableaux 11 et 12 ci-après, où les % représentent le % d'inhibition de l'activité enzymatique produit par la molécule testée à une concentration de 10 μM.
Inhibition de la phosphodiestérase de type 4 en famille pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Tableau 11
Inhibition des phosphodiestérases de types 1, 2, 3, 4 et 5 en famille pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
CI5Q ou pourcentage d'inhibition à 10 μM en composé
Figure imgf000078_0001
Tableau 12 L'ensemble des composés testés montre une forte activité inhibitrice de PDE4. Les molécules préférées selon l'invention présentent un excellent profil de puissance et de sélectivité vis-à-vis de la phosphodiestérase 4, dans la mesure où ces composés inhibent de mamère plus faible les autres PDE, notamment la PDE3.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I)
Figure imgf000080_0001
(l) dans laquelle :
- R représente -(CH^n- t, avec n un entier compris entre 1 et 8, de préférence 1 et 7, et Rt représentant :
un groupement phosphate,
. un groupement (C6-C12)-aryle, (Cô-C^-aryl^ -C^-alkyle ou un groupe -Ai-Het dans lequel A\ représente une liaison simple, un groupe (C1-C6)-alkylène, un atome d'oxygène ou un groupe
Figure imgf000080_0002
et Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 11 chaînons, monocyclique ou bicyclique, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, S et N ; ou
. un groupement R" / — N \
^ dans lequel R" et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (CrC^-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3- C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alkényle, (C2-C6)-alkynyle, (C6-C12)-aryle, (C6- C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle ou un groupe -Ai-Het tel que défini ci-dessus, ou dans lequel R" et R'" forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5, 6 ou 7 sommets éventuellement interrompu par un autre hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre ou par un groupement N-R5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un radical (Ct-C^-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)- alkyle, (C6-C12)-aryle, (C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkoxy, (C3-C8)- cycloalkoxy, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C12)-aryloxy, (C6-C12)-aryl-(C1- C6)-alkoxy ou un groupe -A^Het tel que défini ci-dessus, ou
. un groupement CO-R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, (Ci-C^-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C6-
C12)-aryle, (C6-Cι2)-aryl-(C1-C6)-alkyle,
Figure imgf000081_0001
(C3-C8)-cycloalkoxy, (C3-C8)- cycloalkyl-(Ci-C6)-alkoxy, (C6-C12)-aryloxy, ou (C6-C12)-aryl-(Ci-C6)-alkoxy, un groupement R" / — N \
D'"
R tel que défini ci-dessus ou un groupe -Ai -Het dans lequel Ai -Het est défini comme ci-dessus ; ou
- . un radical CHOH-R5 ou NH-CO-R5 dans lequel R5 a les mêmes significations que précédemment,
. un groupement O-R6, dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un radical (Q- C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C6-C12)-aryle, (C6-
Figure imgf000081_0002
ou un hétérocycle,
. un groupement de formule :
Figure imgf000081_0003
dans lequel Het représente un hétérocycle et R7 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical (C1-C6)-alkyle, (C3-Cg)-cycloalkyle, alkényle, alkynyle, (C6-C12)- aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, un groupement CN ou un groupement R" / —N \
R tel que défini ci-dessus,
Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl- (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alkényle, (C2-C6)-alkynyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(Ci-C6)-alkyle, (C2-C6)-alkényle ou (C2-C6)-alkynyle,
les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycle et Het ainsi définis pouvant être substitués ou non substitués, par exemple par 1 à 5 groupements notamment choisi parmi halogène, nitro, cyano, phosphate, carboxy, (Ci-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro-(C6-C12)-arylaminocabonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro-(C6-C12)- aryl- Ci-C^-alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (C1-C6)-alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (C1-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C6-C12)-aryle, hétéro-(C6-C12)-aryle, (C6-C12)-aryl-(Ci-C6)-alkyle, hétéro-(C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle, (Ci-C7)-alcanoyle, cyclo-(C3-C8)-alcanoyle, (C6-C12)-aroyle,
Figure imgf000082_0001
ou Ai-Het, Ai -Het étant défini comme ci-dessus,
avec la condition que lorsque R représente-(CH2)n-R4, avec i représente un radical aryle, alors n est supérieur ou égal à 2,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R représente -(CH^n- t, avec n compris entre 2 et 6 (inclusivement) et avantageusement représentant 2, 3, 4, 5 ou 6.
3. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle dans laquelle Ri et R2 indépendamment réprésentent un atome d'hydrogène ou un radical (Ci- C6)-alkyle ou (C3-C8)-cycloalkyle, l'un des deux étant avantageusement différent d'un atome d'hydrogène, et/ou R3 représente un radical (Ci-C6)-alkyle, de préférence le radical méthyle, éthyle, n-propyle. ou un radical (Cι.-C6)-alkyle substitué, en particulier par au moins un atome d'halogène, avantageusement le radical perfluoroalkyle (tel que - CF3).
4. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente le radical (C1-C6)-alkyle, en particulier méthyle.
5. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle représente un groupement CO-R' avec R' représentant un radical OH, alkoxy, aryloxy ou NR"R'", où avantageusement R" représente un atome d'hydrogène et R'" représente un radical hydroxyle, alkyle, alkylaryle, arylalkyle ou aryle
6. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 5, dans laquelle R représente le groupement COOH, COOMe, COOEt, COOBn, CONHOH, CONHBn ou CONHMe.
7. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 5, dans laquelle j représente un des groupements suivants : CHO, OH,
OBn ou PO4H2.
8. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 5, dans laquelle i représente un groupement CO-R', avec R' représente NR"R'", R" et R'" formant ensemble , avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5, 6 ou 7 sommets, en particulier l'hétérocycle est choisi parmi un groupement pipérazine, pyrrolidine, pyrazolidine, et de préférence pipéridine, éventuellement substitué.
9. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 4, dans laquelle dans laquelle R4 représente un groupement NR"R'" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R'" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou arylalkyle, tel que par exemple le groupement benzyle ou phénéthyle, ou R" et R'" forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5, 6 ou 7 sommets éventuellement interrompu par un autre hétéroatome ou par un groupement N-R5.
10. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 5, dans laquelle j représente NH-CO-R5 dans lequel R5 représente un radical (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C6-C12)- aryle ou (C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyle.
11. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 5, dans laquelle R4 représente un groupement de formule :
Figure imgf000084_0001
dans lequel Het représente un hétérocycle et R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C6-C12)-aryle, hétéroaryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylhétéroaryle, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, un groupement
CN ou un groupement R" / — N \ n tel que défini dans la revendication 1.
12. Composés selon la revendication 11, dans laquelle Het représente un groupement pyrimidine, pyridine, pyrazine ou pyridazine, éventuellement substitué, notamment par au moins un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C6-C12)- aryle, hétéroaryle, alkylaryle, arylalkyle ou alkylhétéroaryle.
13. Composés de formule générale (I) choisis parmi :
2-mé yl-4-(mémylamino)-8-(2-phénylé yl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5a, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(3-phénylpropyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5b, 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentanoate d'éthyle 5c, acide 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentanoïque 5d, acide 7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}heptanoïque 5e, 8-[3-(benzyloxy)ρropyl]-2-méthyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 5f, 8-[5-(benzyloxy)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazine 5g, 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propyl carbamate de tert-butyle 5h,
5- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1 ,5-a]-l ,3,5-triazin-8-yl}pentyl carbamate de tert-butyle 5i, acide 7-{4-(méthylanιino)-2-(1rifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} heptanoïque 5j,
5- {4-(méthylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazin-8-yl}pentyl carbamate de tert-butyle 5k,
3-{2-méthyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoate de méthyle 9a,
3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoate d'éthyle 9b, acide 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoïque 9c,
3-{4-(mé ylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propanoate de méthyle 9d, 3-{4-(méthylamino)-2-n-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propanoate de méthyle 9e,
N-méthyl-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propamide
10a,
N-méthyl-7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}heptamide 10b,
N-benzyl-7-{2-mémyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}heptamide
10c,
N^-diémyl-7-{2-mémyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} heptamide lOd, 1 -(4-hydroxypipéridin-l -yl)-7- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazin-
8-yl}heptan-l-one 10e,
N^-dimé yl-7-{4-(méthylamino)-2-(tΩfluoromémyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl} heptamide lOf,
N-hydroxy-3-{2-méthyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propamide lia,
N-hydroxy-5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentamide
11b, N-hydroxy-3-{4-(méthylamino)-2-(trifluorométiιyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propamide lie,
N-hydroxy-3-{4-(méthylamino)-2-n-propylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl} propamide lld, {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}méthanol 13a,
3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propan-l-ol 13b,
5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentan-l-ol 13c,
{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazin-8-yl}méthyl phosphate 15a,
3-{2-méthyl-4-(mé ylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propyl phosphate 15b, 5- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazin-8-yl}pentyl phosphate 15c,
8-(3-armnopropyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine l6a,
8-(5-aminopentyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine l6b,
2-mé yl-4-(mémylamino)-8-[3-(pipéridm-l-yl)propyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
18a, 8-[5-(berιzylamino)pentyl]-2-mémyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 18b,
2-mémyl-4-(mémylamino)-8-[5-(phénéthylamino)pentyl]ρyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
18c,
8-{5-[2-(diméthylamino)é ylamino]pentyl}-2-mémyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-
1,3,5-triazine 18d, 8-[5-(diéthylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 18e,
8-{5-(l,3,4-trihydroisoquinolin-2-yl]pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]- l,3,5-triazine l8f,
8-[5-(4-hydroxypipéridin-l-yl)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18g, 2-mémyl-4-(mémylamino)-8-[5-(pipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
18h,
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-méthylpipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18i,
2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-phénylpipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18j,
8-[(diméthylamino)méthyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
20a,
2-méthyl-4-(mémylamino)-8-(morpholin-4-ylméthyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 20b, N-{3-[2-méthyl-4-(mémylanιino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]propyl}berιzamide
21a,
N-{5-[2-méthyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]pentyl} benzamide
21b, 2-méthyl-4-(mé ylammo)-8-[5-(pyrimidm-2-ylamino)pentyl]pyrazolo[ 1 ,5-a]-l ,3,5- triazine 23a,
8-[5-(6-cWoropyrazin-2-ylamino)pentyl]-2-mémyl-4-(mémylamino)pyrazolo[l,5-a]- l,3,5-triazine 23b,
8-[5-(3-chloropyrazin-2-ylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]- l,3,5-triazine 23c,
4-(méthylamino)-8-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentyl]-2-(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]- l,3,5-triazine 23d,
8-[5-(6-cUoropyrazin-2-ylamino)pentyl]-4-(mémylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo
[l,5-a]-l,3,5-triazine 23e, 8-[5-(3-cWoropyrazin-2-ylamino)pentyl]-4-(mémylamino)-2-(trifluorométhyl)pyrazolo
[l,5-a]-l,3,5-triazine 23f,
4-(méthylamino)-8-{5-[3-(2-phényléthynyl)pyrazin-2-ylamino]pentyl}-2-
(trifluorométhyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 24.
14. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 13 et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
15. Composition selon la revendication précédente destinée à l'inhibition d'une phosphodiestérase des nucléotides cycliques.
16. Composition selon la revendication 14, destinée au traitement d'une pathologie du système nerveux central.
17. Composition selon la revendication 14, destinée au traitement de la neuro- inflammation.
18. Composition selon la revendication 14, destinée au traitement de la maladie de Crohn.
19. Composition selon la revendication 14, destinée au traitement d'une pathologie choisie parmi l'asthme, les bronchopathies chroniques obstructives, les rhinites, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les désordres cutanés, tels que les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l'ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida et l'obésité, et en particulier sa composante inflammatoire.
20. Composition selon la revendication 14, destinée au traitement d'une pathologie choisie parmi la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, la fibromyalgie, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple et la démence des corps de Lewy (« Lewy body dementia »), et en particulier sa composante inflammatoire.
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