WO2004050146A1 - 白血球除去方法、白血球除去フィルター及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、白血球除去性能がより高く、かつ目詰まりを起こさず処理時間の短い白血球除去方法を提供することを課題とする。平均繊維径が0.3~3.0μmである不織布を含む白血球除去フィルターに白血球含有液を通過させて白血球含有液から白血球を除去し白血球が除去された液体を得る方法において、厚さ0.3mm相当の地合指数yが50以下である不織布を用いることを特徴とする白血球除去方法、そのための白血球除去フィルターの使用、及び白血球除去フィルター。

Description

明 細 書

白血球除去方法、 白血球除去フィルター及びその使用

〔技術分野〕

本発明は、 全血製剤、 赤血球製剤、 血小板製剤および血漿製剤等の輸血用血液 製剤、 ならびにそれらを作成するための中間体等の白血球含有液から、 特定の白 血球除去フィルタ一を用いて白血球を除去し、 白血球が除去された液体を得る方 法に関する。 また、 本発明は、 体外循環療法おいて特定の白血球除去フィルター を用いて白血球を除去し、 白血球が除去された液体を得る方法にも関する。

〔背景技術〕

輸血の分野においては、 供血者から採血した血液に抗凝固剤を添加した全血製 剤を輸血する、 いわゆる全血輸血に加えて、 全血製剤から受血者が必要とする血 液成分を分離し、 その血液成分を輸注する、 いわゆる成分輸血が一般的に行われ るようになっている。成分輸血には、受血者が必要とする血液成分の種類により、 赤血球輸血、 血小板輸血、 血漿輸血などがあり、 これらの輸血に用いられる血液 製剤には、 赤血球製剤、 血小板製剤、 血漿製剤などがある。

また、 最近では、 血液製剤中に含まれている白血球を除去してから血液製剤を 輸血する、 いわゆる白血球除去輸血が普及してきている。 これは、 輸血に伴う頭 痛、 吐き気、 悪寒、 非溶血性発熱反応などの比較的軽微な副作用や、 受血者に深 刻な影響を及ぼすァロ抗原感作、 ウィルス感染、輸血後 GVHDなどの重篤な副作用 が、 主として輸血に用いられた血液製剤中に混入している白血球が原因で引き起 こされることが明らかにされたためである。

頭痛、 吐き気、 悪寒、 発熱などの比較的軽微な副作用を防止するためには、 血 液製剤中の白血球を、 残存率が 1 0 -1〜 1 0— 2以下になるまで除去すればよいと 言われている。 また、 重篤な副作用であるァロ抗原感作ゃウィルス感染を防止す るためには、 白血球を残存率が 1 0— 4〜 1 0— 6以下になるまで除去する必要があ ると言われている。

また、 近年ではリウマチ、 潰瘍性大腸炎等の疾患の治療に、 血液の体外循環に よる白血球除去療法が行なわれるようになつてきており、 高い臨床効果が得られ ている。

現在、 血液製剤から白血球を除去する方法には、 大きく分けて遠心分離機を用 いて血液成分の比重差を利用して白血球を分離除去する遠心分離法と、 不織布等 の繊維集合体や連続気孔を有する多孔構造体などからなるフィルター材を用いて 白血球を除去するフィルタ一法の 2種類がある。 白血球を粘着又は吸着により除 去するフィルタ一法は、 操作が簡便であること、 及びコス トが安いことなどの利 点を有するため現在最も普及している。

上記の不織布等の繊維集合体や連続気? Lを有する多孔構造体などのフィルター 材による白血球除去の機構は、 主としてフィルター材表面と接触した白血球が、 フィルター材表面に粘着又は吸着されることによるとされている。 従って、 従来 のフィルター材における白血球除去性能の向上の手段として、 フィルター材と白 血球との接触頻度を高めること、 即ち不織布の繊維径ゃ細孔径を小さく したり、 嵩密度を高めることなどの検討が行われている (特許第 1 7 2 3 5 1 3号公報)。 しかしながら、 白血球除去能の向上に伴って、 血液製剤を通過させる際の圧力損 失が増大してしまい、 期待する血液量を処理し終わる前に処理速度が極端に低下 するという問題があった。

一方、 連続気孔を有する多孔構造体については、 白血球による目詰まりの恐れ のない白血球分離材として、 バブルポイントが 0 . 0 8〜0 . 3 k g Z c m2で ある多孔質体が開示されている (特開平 1一 2 2 4 3 2 4号公報)。 しかしなが ら、 本発明者等が検討した結果、 該白血球分離材は血液製剤中に混入している白 血球を 1 0—2~ 1 0—3に減ずるに適したものであり、本発明で目的とする白血球残 存率 1 0 を達成するに必要な、 比較的小さな平均孔径を有する多? L質体を用い る場合には、 次のような問題を有するものであった。 即ち、 多孔質体は至適な平 均孔径のものを用いれば、 不織布に比べ数分の一の厚みで同等の白血球除去能を 示し、 小型化を達成する上で有力な手段を提供し得るものであるが、 このような 高い白血球除去能を示すものは同時に白血球の目詰まリによる圧力損失が高く、 繊維径が細い不織布を用いるのと同様に、 血液の処理速度が著しく低下するとい う問題を有していた。 近年、 医療現場においては白血球除去フィルターに対して新たな要求が提起さ れてきている。その要求のひとつは、白血球除去性能を向上させるだけではなく、 有用成分の回収率を向上させることである。 現在は有用成分の回収率を高めるた め、 生理食塩水や空気によってフィルター内及び回路内に残留している有用成分 を回収する操作を行っているが、 これを不要化して、 作業を省力化させることが 重要である。 血液製剤の原料である血液は、 善意による献血でまかなわれている 貴重な血液である場合が多いが、 白血球除去フィルター内に残留して回収不能と なった血液は、 そのままフィルタ一と共に廃棄されて無駄になってしまうという 問題点がある。 そのため現行の白血球除去フィルタ一よリも有用成分の回収率を 向上させることは極めて有意義である。

従って、 上記の医療現場の要求を満たすため、 単位体積あたりの白血球除去性 能が高い白血球除去フィルタ一材を使用し、 これまでより少ない量のフィルター 材を充填した白血球除去フィルタ一装置が求められている。 このような装置の使 用によって、 フィルタ一内に残留している有用成分を回収する操作を行わなくて も、フィルタ一材の充填量減量に伴ってフィルタ一内に残留する血液量が減少し、 従来のフィルタ一装置よリも有用成分の回収率が向上できると期待される。

また、 市場においては白血球除去フィルターに対する別の要求として、 短時間 で所望量の血液を処理したいといった要求がある。 そのために、 白血球除去フィ ルター装置の形状としては、 従来の装置の断面積と同等もしくはさらに大きく、 フィルター材の厚みが薄い形状の白血球除去フィルター装置となると考えられる。 しかしながら、 白血球除去性能を維持しながらフィルター材の厚みを薄くするた めには、 単位体積あたりの白血球除去性能を高くする必要がある。

これらの要求を満たすため、 フィルター材の物性要素の均一性を高めることに よリ単位体積当たりの白血球除去性能を向上させる試みがなされてきた。 一般的 なフィルタ一材の物性要素を均一にしたものとして、 フィルダー材に用いられる 不織布の孔径の均一化、 太さの異なる繊維が混在している ¾径分布を狭く した不 織布のフィルタ一材、 あるいは繊維径が均一で繊維の重なりを含まず、 目付が均 —な不織布等が挙げられる(特開昭 6 3 - 1 7 5 1 5 6号公報、特開平 9一 1 5 5 1 2 7号公報および国際公開第 9 6 / 0 3 1 9 4号パンフレッ ト)。 特に、 白血球除去を目的とした技術分野でのフィルタ一材物性要素を均一にし たものとして、 孔径分布を狭く し、 白血球除去に有用な細孔部分の容積を多く有 した白血球捕捉材ゃ、 量平均孔径と数平均孔径の比が 1 . 5 ~ 2 . 5の孔径が均 一な三次元網目状連続多孔質体がある。 さらにフィルタ一材が不織布であるもの については、 繊維径分布を狭く して繊維径の均一性を向上させた不織布が提案さ れている(国際公開第 9 3 / 0 3 7 4 0号パンフレツ ト、特開平 7— 1 2 4 2 5 5 号公報、 特開昭 6 3 - 1 7 5 1 5 7号公報および特許第 2 8 1 1 7 0 7号公報)。 以上のように、 フィルター材の孔径ゃ繊維径を均一にすることにより、 単位体 積当たりの白血球除去性能を高める試みがなされているが、 フィルタ一材の孔径 や繊維径を均一にすることは、 必ずしも白血球除去フィルターの白血球除去性能 や濾過時の流れ性を向上させるとは限らない。 すなわち、 血液はフィルター材を 厚み方向に流れるが、 孔径ゃ繊維径が均一であってもフィルタ一材の厚み方向の 物性要素が濾過面方向に対して不均一であると、 血液はフィルタ一材の通液抵抗 が低い箇所に多く流れる。 その結果、 フィルタ一材は全体的に均一に活用されな いまま濾過が終了するため、 白血球除去性能が十分に得られず、 また実質の通液 面積が減少し、 血液が多く流れた箇所は目詰まりが起こりやすくなるため、 処理 時間が低下する。 よって、 孔径ゃ繊維径を均一にすることは、 微視的に見ると一 定体積当たりの白血球除去性能を高めるが、 巨視的に見た場合にはフィルタ一材 である不織布内の空孔が均等に配置されていなかったり、 繊維の分散が偏ってい たり、 またフィルター材の目付がばらついていたりした場合には、 血液は通液抵 抗の低い部分を多く流れるため、 十分なフィルタ一性能を発揮することができな い。 上記のとおり、 従来技術においては、 いずれも繊維径ゃ平均孔径に代表され るそれぞれ単一の物性要素の均一化を意図したものに過ぎず、 フィルタ一材全体 にわたる均一性の重要性までは認識されていなかった。

〔発明の開示〕

上記従来技術の問題点に鑑み、 また医療現場の新たな要求を満たすため、 本発 明は、 特定の白血球除去フィルタ一を用いることにより、 白血球除去性能がより 高く、 かつ目詰まりを起こさず処理時間の短い白血球除去方法を提供することを 課題とする。

本発明者らは、 特に高粘度で目詰まりが起こリやすい白血球含有液を白血球除 去フィルターで処理する場合を想定し、 フィルター材である不織布の均一性が重 要であることに着目し、 鋭意研究を重ねた。 その結果、 従来知られていた単一の 物性要素の均一化ではなく、 厚み方向、 すなわち液体の流れ方向の特定の構造を 不織布の濾過面全域にわたって均一化させた白血球除去フィルターを用いること により、 白血球除去性能が高く、 かつ目詰まりを起こさず処理時間の短い白血球 除去方法が得られることを見出した。

即ち、 本発明は以下を含む。

1. 平均繊維径が 0. 3〜3. 0 jum である不織布を含む白血球除去フィルタ —に白血球含有液を通過させて白血球含有液から白血球を除去し白血球が除去さ れた液体を得る方法において、 厚さ 0. 3mm相当の地合指数 yが 50以下であ る不織布を用いることを特徴とする白血球除去方法。

2. 充填率が 0. 05 ~0. 30である不織布を用いる請求項 1 に記載の白血 球除去方法。

3. 厚さ 0. 3mm相当の地合指数 yが 50以下で、 かつ yが以下の式を満た す不織布を用いる請求項 1又は 2に記載の白血球除去方法。

y <一 4 X不織布の平均繊維径 (/ m) + 55

4. メルトブ口一法によって得られた不織布を用いる請求項 1 ~ 3の何れかに 記載の白血球除去方法。

5. 請求項 1 ~ 4のいずれかに記載の不織布の上流側に凝集物除去のためのフ ィルターを含み、 および または、 下流側にポス トフィルターを含む白血球除去 フィルターを用いることを特徴とする請求項 1 〜 4の何れかに記載の白血球除去 方法。

6. 白血球除去フィルターが、 液体の入口と出口とを有する扁平状のフィルタ 一である請求項 1 〜 5の何れかに記載の白血球除去方法。

7. 白血球除去フィルタ一が、 液体の入口と出口とを有する円筒状のフィルタ —である請求項 1 ~ 5の何れかに記載の白血球除去方法。

8. 白血球除去フィルターの容器が、 可撓性樹脂から形成されてなることを特 徴とする請求項 6に記載の白血球除去方法。

9. 全血、 赤血球濃厚液、 血小板濃厚液、 多血小板血槳、 乏血小板血槳の何れ か一つから選ばれる白血球含有液を白血球除去フィルタ一に通過させる請求項 1 ~ 8の何れかに記載の白血球除去方法。

1 0. 落差により、 白血球除去フィルタ一に白血球含有液を通過させる請求項 1 ~ 9の何れかに記載の白血球除去方法。

1 1 . 白血球除去フィルターの入口側を加圧する、 および/または、 出口側を 減圧することにより白血球除去フィルタ一に白血球含有液を通過させる請求項 1 ~ 9の何れかに記載の白血球除去方法。

1 2. 患者の体内から連続的に全血を取り出して白血球除去フィルタ一に通過 させ、 白血球が除去された全血を再び患者の体内に戻すことにより体外循環を行 なう請求項 1 ~8および 1 1 のいずれかに記載の白血球除去方法。

1 3. 平均繊維径が 0. 3~ 3. 0 mの不織布を含む白血球除去フィルター を用いて、 白血球含有液から白血球を除去する白血球除去方法において、 該方法 のための厚さ 0. 3 mm相当の地合指数 yが 50以下である白血球除去フィルタ —の使用。

1 4. 充填率が 0. 05~0. 30である不織布を用いる、 請求項 1 3に記載 の白血球除去フィルターの使用。

1 5. 厚さ 0. 3mm相当の地合指数 yが 50以下で、 かつ yが以下の式を満 たす不織布を用いる、請求項 1 3又は 1 4に記載の白血球除去フィルターの使用。

y <一 4 X不織布の平均繊維径 ( i m) + 5 5

1 6. メルトプロ一法によって得られた不織布を用いる、 請求項 1 3~ 1 5の 何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。

1 7. 請求項 1 3〜 1 6のいずれかに記載の不織布の上流側に凝集物除去のた めのフィルターを含み、 および Zまたは、 前記不織布の下流側にポストフィルタ 一を含む、 請求項 1 3~ 1 6の何れかに記載の白血球除去フィルタ一の使用。

1 8. 白血球除去フィルターが液体の入口と出口とを有する扁平状である請求 項 1 3 ~ 1 7の何れかに記載の白血球除去フィルタ一の使用。

1 9. 白血球除去フィルタ一が液体の入口と出口とを有する円筒状である請求 項 1 3 ~ 1 7の何れかに記載の白血球除去フィルタ一の使用。

2 0. 白血球除去フィルターの容器が可撓性樹脂から形成されてなる、 請求項 1 8に記載の白血球除去フィルターの使用。

2 1 . 全血、 赤血球濃厚液、 血小板濃厚液、 多血小板血漿、 乏血小板血漿の何 れか一つから選ばれる白血球含有液から白血球を除去するための請求項 1 3 ~ 2 0の何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。

2 2. 落差により白血球除去フィルタ一に白血球含有液を通過させるための請 求項 1 3 ~ 2 1 の何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。

2 3. 白血球除去フィルタ一の入口側を加圧する、 および または、 出口側を 減圧することにより白血球除去フィルタ一に白血球含有液を通過させるための請 求項 1 3 ~ 2 "Iの何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。

2 4. 患者の体内から連続的に全血を取り出して白血球除去フィルターに通過 させるための請求項 1 3 ~ 20および 23の何れかに記載の白血球除去フィルタ 一の使用。

2 5. 平均繊維径が 0. 3 ~ 3. 0 / mである不織布を含む白血球除去フィル タ一において、 厚さ 0. 3 mm相当の地合指数 yが 50以下である不織布を含む ことを特徵とする、 白血球含有液から白血球を除去する白血球除去方法のための 白血球除去フィルター。

26. 充填率が 0. 0 5 ~ 0. 3 0である不織布を用いる請求項 2 5に記載の 白血球除去フィルター。

2 7. 厚さ 0. 3 mm相当の地合指数 yが 5 0以下で、 かつ yが以下の式を満 たす不織布を用いる請求項 2 5又は 2 6に記載の白血球除去フィルター。

y <— 4 X不織布の平均繊維径 (jU m) + 5 5

2 8. メルトブロー法によって得られた不織布を用いる請求項 2 5 - 2 7の何 れかに記載の白血球除去フィルター。

2 9. 請求項 2 5 - 2 8のいずれかに記載の不織布の上流側に凝集物除去のた めのフィルターおよび Zまたは下流側にポス トフィルターを含む白血球除去フィ ルター。

30. 液体の入口と出口とを有する扁平状フィルターである請求項 2 5 - 2 9 の何れかに記載の白血球除去フィルター。

3 1 . 液体の入口と出口とを有する円筒状フィルターである請求項 2 5〜 2 9 の何れかに記載の白血球除去フィルター。

3 2 . フィルター容器が、 可撓性樹脂から形成されてなることを特徴とする請 求項 3 0または 3 1 に記載の白血球除去フィルタ一。

3 3 . 全血、 赤血球濃厚液、 血小板濃厚液、 多血小板血漿、 乏血小板血漿の何 れか一つから選ばれる白血球含有液から白血球を除去するために用いる請求項 2 5〜 3 2のいずれかに記載の白血球除去フィルター。

3 4 . 請求項 2 5 - 3 3のいずれかに記載の白血球除去フィルタ一を少なくと も有する血液の体外循環装置。

3 5 . 請求項 2 5〜 3 3のいずれかに記載の白血球除去フィルター、 患者の体 内から取り出した全血を該白血球除去フィルターに導入するための入口、 白血球 が除去された全血を再び患者の体内に戻すための出口を少なくとも有する血液の 体外循環装置。

〔図面の簡単な説明〕

図 1 は、 実施例 1 ~ 3および比較例 1 ~ 4の白血球除去フィルターの地合指数 と白血球残存率との関係を示すグラフである。

図 2は、 実施例 1 ~ 3および比較例 1 ~ 4の白血球除去フィルターの地合指数 と血液処理圧との関係を示すグラフである。

図 3は、 実施例 4 ~ 6および比較例 5 ~ 8の白血球除去フィルタ一に関して、 血液回収率と一連の操作に要した時間を示すグラフである。

図 4は、 従来の白血球除去フィルタ一における均一性の概念を示す模式図であ る。 矢印は液体の流れ方向を示し、 その幅は流れ易さを示す。 幅が大きいほど流 れ易い。

図 5は、 本発明の白血球除去フィルタ一における均一性の概念を示す模式図で ある。

〔発明の実施における最良の形態〕 本発明について、 以下具体的に説明する。

本発明でいう白血球含有液とは、 白血球を含む体液や合成血液を総称するもの であり、 具体的には、 全血、 赤血球濃厚液、 洗浄赤血球浮遊液、 解凍赤血球濃厚 液、 合成血、 乏血小板血槳 ( P P P )、 多血小板血漿( P R P )、 血漿、 凍結血漿、 血小板濃厚液およびパフィーコ一ト (B C) などの、 全血及び全血から調製して 得られる単一もしくは複数種類の血液成分からなる液体、 またはそれらの液体に 抗凝固剤や保存液などが添加された溶液、 もしくは全血製剤、 赤血球製剤、 血小 板製剤、 血漿製剤などのことである。 また、 上記の液体を本発明の方法によって 処理して得られる液体を白血球が除去された液体と称する。

本発明においては、 前記白血球含有液を特定の不織布、 すなわち流れ方向の特 定の構造が濾過面全域にわたって均一化された、 高度に均一な不織布を含む白血 球除去フィルターに通過させることにより、 白血球が除去された液体を得ること ができる。 ここでいう 「高度に均一な不織布」 とは、 厚み方向の構造が、 それに 垂直な面方向においてどの程度ばらつくかを評価する指標である地合指数が特定 の範囲にある不織布のことをいう。

本発明でいう地合指数とは、 不織布の下から光を当て、 その透過光を電荷結合 素子カメラ (以下 C C Dカメラと略す) で検知し、 C C Dカメラの各画素が検知 した多孔質体の吸光度の変動係数 (%) を 1 0倍した値である。

具体的な算出方法は、 以下のとおりである。

( 1 ) C C Dカメラにより、 各画素の透過率、

透過率- (点灯時の光量-消灯時の光量) / (サンプルがない状態 での点灯時の光量-サンプルがない状態での消灯時の光量) X 1 00 (%)

¾:求める。

(2) 各画素の透過率を以下の式で吸光度に変換する。

吸光度 = 2 - l o g (透過率)

(3) 吸光度の平均値、 標準偏差を求める。

(4) 以下の式より、 変動係数を求める。 変動係数 =吸光度の標準偏差/平均吸光度 x 1 0 0 ( % )

( 5 ) 変動係数を 1 0倍して地合指数とする。

地合指数 =変動係数 X 1 0 上記地合指数の算出式 ( 1 ) ~ ( 5 ) から明らかなとおり、 地合指数が高いほ ど、 不織布の光の透過にむらがあることを表しており、 不織布の厚み方向の物性 要素が、 濾過面方向 (すなわち厚み方向に垂直な面方向) 全域にわたって不均一 であるとみなすことができる。 ここで、 物性要素とは、 例えば平均繊維径、 平均 孔径 (繊維の分散により形成される間隙) および目付等であり、 地合指数が高い と、 不織布内の空孔が均等に配置されていなかったり、 繊維の分散が偏っていた リ、 またフィルタ一材の目付等がばらついていることを意味する。 このような場 合には、 不織布内で通液抵抗の高い部分と低い部分が生じることにより、 白血球 含有液 (以下、 単に血液等ということがある) の液体を流すと通液抵抗の低い部 分に流れが集中してしまう。 その結果、 通液抵抗が高く血液等が流れにくい部分 のフィルタ一材は十分に活用されず、 フィルタ一全体で見ると単位体積あたりの 白血球除去能は低下してしまうし、 血液等の流れが集中することにより実質の通 液面積の減少や目詰まりが発生しやすくなるため、 処理速度の低下が起こってし まう。 図 4はこのような状態を模式的に示しており、 ある部分の厚み方向の構造 が別の部分とは異なっておリ、 濾過面全域にわたる均一性が保たれていないこと がわかる。

反対に、 地合指数が低いほど光が不織布をむらなく透過していることを表し、 この状態では不織布の厚み方向の構造が、 濾過面全域にわたって均一であるとみ なすことができる。 すなわち、 地合指数が低いことは、 不織布内の空孔の配置、 繊維の分散、 フィルター材の目付等が総合的により均一であることを意味してお リ、 個々の物性要素の均一性を必ずしも限定するものではない。 このような場合 には、 不織布内で通液抵抗にむらが出来ないので、 血液等の液体を流すと均一な 流れが達成できる。 その結果、 フィルター材が万遍なく十分に活用され、 フィル ター全体で見ると単位体積あたりの白血球除去能が高く、 血液等の流れが分散す ることにより実質の通液面積の減少や目詰まりが発生せず、 処理時間を短くする ことができる。 図 5はこのような状態を模式的に示している。

本発明において、 地合指数はフォーメーションテスター F M T—M I I I (野村 商事株式会社、 200 2年製造、 SZN : 1 30)にて測定した。 テスターの基本 的な設定は工場出荷時から変更せず、 C C Dカメラの総画素数は約 3400にて 測定を行った。 本発明での地合指数の測定は、 総画素数が約 3400となるよう に測定サイズを 7 c m X 3 c m ( 1画素サイズ = 0. 7 8 mm x 0. 7 8 mm) にして測定を行ったが、 サンプルの形状に合わせて総画素数が等しくなるように 測定サイズを変更しても良い。 地合指数は厚みに大きく左右されるため、 以下の 方法により厚さ 0. 3 mm相当の地合指数を算出した。 まず、 実質的に同質で厚 みが均一である厚さ 0. 3 mm以下の不織布を 3枚用意し、 それぞれの地合指数 と厚さを測定する。厚さの測定は厚み計(O Z A K I M F G. C O., L T D.. P E A C O C K MO D E L G) を用いて 4点測定し、 その平均を不織布の厚 さとした。 次に測定した不織布 3枚のうち 2枚を厚さが 0. 3 mm以上となるよ うに重ねて地合指数と厚さを測定する。 全 3通りの組合せについて地合指数の測 定を終了した後、 厚さと地合指数の回帰直線式を求め、 その式から厚さ 0. 3 m mの地合指数を求めた。 不織布 2枚の厚さが 0. 3 mmに達しない場合は、 重ね た厚さが 0. 3 mmとなるように複数枚の不織布を重ねて地合指数を測定し、 次 に重ねた厚さが 0. 3 mm以下となるように不織布を減らして地合指数を測定す る。 重ねた厚さが 0. 3 mm以下となる全ての不織布の組合せで地合指数を測定 し、 厚さと地合指数の回帰直線式を求め、 その式から厚さ 0. 3 mmの地合指数 を求める。 また、 実質的に同質な不織布とは不織布の物性 (材質、 繊維径、 充填 率、 など) が同一ということである。 同一フィルタ一内から実質的に同質な不織 布が測定必要数量得られなければ、 同一種類のフィルターの不織布を組み合わせ て測定しても良い。

本発明の白血球除去方法においては、 厚さ 0. 3 mm相当の地合指数 yが 5 0 以下である不織布を含む白血球除去フィルタ一を用いる必要がある。 地合指数 y が 50より大きいと、 不織布の厚み方向の構造が濾過面方向に対して不均一であ リ、 血液が不織布を均等に流れないため白血球除去性能が十分に得られず、 また 実質の通液面積の減少や目詰まりが起こリやすくなリ、 処理速度が低下する。 反対に、 地合指数が 1 5より小さいと、 不織布を製造する事が難しく、 生産効 率の点で満足できなくなるので、好ましい地合指数 yは 1 5以上 5 0以下である。 より好ましい地合指数 yは 1 6以上 4 8以下、更に好ましくは 1 7以上 4 5以下、 特に好ましくは 1 7以上 4 1 以下である。

なお、 本発明者らが、 従来の白血球除去用フィルター材の地合指数 yを測定し たところ、 5 0以下のものは見出せなかった。

そしてさらに単位体積あたりの白血球除去性能を高めるためには、 細い繊維径 で地合指数が低い不織布を含むフィルターを用いることが望ましい。 単位体積あ たりの白血球除去性能が高く、 血液ロスの少ない白血球除去フィルタ一による白 血球除去を行う点で、 厚さ 0 . 3 m m相当の地合指数 yが 5 0以下であるだけで なく、 不織布の地合指数 yが以下の式 (2 ) で得られる値より低いことが好まし い。 y = a x不織布の平均繊維径 (/ m ) + 5 5 a = - 4 ( 2 ) 不織布の地合指数が y値よリも低い場合、 地合指数と平均繊維径のバランスが 良いため、 目詰まリを起こさずに高い白血球除去性能が得られるため好ましい。 式 (2 ) において、 更に好ましくは a =— 4 . 5、 特に好ましくは a =— 5であ る。 本発明の白血球除去方法に用いられる白血球除去フィルターは、 前記の地合指 数を示す不織布を含むものであるが、 このような高度に均一な不織布は湿式法、 乾式法のいずれによっても製造することができる。 極細繊維が得られる点では、 特にメルトブロー法やフラッシュ紡糸法あるいは抄造法などによって好ましく製 造される。

本発明における不織布の製造方法として、 メルトブロー法の一例を説明する。 押出機内で溶融された溶融ポリマー流は、 適当なフィルターによって濾過され た後、 メルトブローダイの溶融ポリマ一導入部へ導かれ、 その後オリフィス状ノ ズルから吐出される。 それと同時に加熱気体導入部に導入された加熱気体を、 メ ルトブローダイとリップによリ形成された加熱気体噴出スリッ トへ導き、 ここか ら噴出させて、 前記の吐出された溶融ポリマ一を細化して極細繊維を形成し、 積 層させることによリ不織布を得る。 不織布構造の均一性を高め、 地合指数を所望 の範囲にするために検討すべき紡糸因子として、 樹脂粘度、 溶融温度、 単孔あた りの吐出量、 加熱気体温度、 加熱気体圧力、 紡口と集積ネッ 卜の距離などが挙げ られる。 これらの紡糸因子を最適化することによって、 すなわち樹脂の劣化や熱 分解が起こらない範囲の溶融温度で樹脂粘度を下げ、 さらに吐出ポリマー流に対 して適切な冷却効果が得られる加熱気体温度範囲に設定し、 また繊維同士が密と なって繊維同士が束とならない紡口と集積ネッ 卜の距離を設定することによリ本 発明の地合指数を満たす不織布を得ることができる。

本発明の不織布素材としては、 ポリウレタン、 ポリ (メタ)ァクリ レート、 ポリ アクリロニトリル、 ポリビニルァセタール、 ポリエステル、 ポリアミ ド、 ポリス ルホン、 ポリスチレン、 ポリエチレン、 ポリプロピレン、 セルロース、 セル口一 スアセテート、 ガラス等何れも適するが、 ポリエステル、 ポリアミ ド、 ポリアク リロ二トリル、 ポリプロピレンなどが好ましく、 特にポリエチレンテレフタ レ一 ト、 ポリブチレンテレフタレート、 ポリプロピレンが好ましい。 本発明の不織布の繊維は、 平均繊維径が 0 . 3 m以上 3 . 0 i m以下、 好ま しくは 0 . 3 // m以上 2 . 5 m以下、 更に好ましくは 0 . 5 / m以上 2 . 0 m以下である。 平均繊維径が 3 . 0 ju mより大きいと比表面積が小さくなること によリ白血球との接触回数が減少して白血球の捕捉が困難になる傾向があるため 好ましくなく、 また平均繊維径が 0 . 3 jU m未満では血球の目詰まりが増加する 傾向にあるため好ましくない。

なお、 本発明における平均繊維径とは、 以下の手順に従って求められる値をい う。 即ちフィルター材を構成する 1枚または実質的に同質な複数枚の不織布から 実質的に均一と認められるフィルタ一材の一部分を数箇所においてサンプリング し、 走査型電子顕微鏡などを用いて写真に撮る。 写真に撮られた繊維の合計測定 本数が 1 0 0本を超えるまで写真を撮り続け、このようにして得た写真について、 写っている全ての繊維の直径を測定する。 ここで直径とは、 繊維軸に対して直角 W 200

14 方向の繊維の幅をいう。 測定した全ての繊維の直径の和を、 繊維の数で割った値 を平均繊維径とする。 但し、 複数の繊維が重なり合つており、 他の繊維の陰にな つてその幅が測定できない場合、 また複数の繊維が溶融するなどして、 太い繊維 になっている場合、 更に著しく直径の異なる繊維が混在している場合、 写真の焦 点がずれて繊維の境界がはっきり しない、 等々の場合には、 これらのデータは削 除する。 また、 上流側と下流側とで明らかに平均繊維径が異なる場合には、 もは やこれを単一なフィルター材とは認めない。 ここで 「明らかに平均繊維径が異な る J とは統計的に有意差が認められる場合をいう。 この場合は上流側と下流側と を異なるフィルタ 材としてとらえ、 両者の境界面を見つけた後両者の平均繊維 径を別々に測定し直す。 前記不織布の充填率も白血球除去性能に関与する。 本発明でいう不織布の充填 率とは、 任意の寸法にカッ トした不織布の面積と厚み、 重量および不織布を構成 する材料の比重を測定し、 以下の式 ( 1 ) により算出されるものである。 充填率- {不織布の重量 (g) ÷ (不織布の面積 (c m2) X不織布の厚み

(c m) )} +不織布を構成する材料の比重 (g c m3) ( 1 ) 充填率は、 0. 05以上 0. 03以下であることが好ましく、 より好ましくは 0. 07以上 0. 2 5以下、 特に好ましくは 0. 07以上 0. 20である。 充填 率が 0. 30よリ大きいと不織布の流れ抵抗が増大して流れ性の面で好ましくな く、 反対に、 0. 05より小さいと白血球が不織布繊維に捕捉されずに通過して しまい、 白血球除去性能が低くなる。 まだ、 不織布の機械的強度も低下するため 好ましくない。

不織布を微視的に見た場合、 不織布の繊維分散性が良くなると繊維の交絡点が 増加し、 白血球の接触点 (吸着点) が増加することにより白血球除去性能が向上 するため、 繊維の偏りや束を含まない不織布が好ましい。

また、 不織布を微視的に見た場合、 不織布の孔径分布が狭く、 一定の平均孔径 を有すると、 単位体積当たりの白血球除去性能が向上するため好ましい。 本発明の白血球除去方法において用いられる不織布は、 それらが複数枚積層し て白血球除去フィルタ一材となり、液体の入口と出口とを有する容器に収容され、 白血球除去フィルターを構成する。 本発明の白血球除去方法において用いられる 不織布は、 白血球除去フィルター材すべてを構成するものでも良いし、 フィルタ ー材の一部を構成するものでも良い。 例えば、 上流側に地合指数の高い不織布お よび Zまたはスポンジ状構造物のような三次元網目状連続細孔を有する多孔質体 を配置し、 下流側に地合指数の低い不織布を配置しても良い。

この白血球除去フィルタ一材の形状は特に限定しないが、 平板状に積層したも のまたはそれらをさらに円筒状に成型したものが挙げられる。 前者は、 コンパク トかつ比較的簡便に成型できるため従来から輸血フィルタ一等に汎用されておリ、 後者は、 多量の液体処理に適しているため、 体外循環用のフィルタ一として好ま しく使用できる。

本発明で用いられる白血球除去フィルタ一材は、 単一のフィルタ一材で構成さ れてもよく、 複数のフィルター材から構成されてもよい。 複数のフィルター材か らなる場合、 上流に配置された微小凝集物を除去する第一のフィルター材と、 第 一のフィルター材の下流に配置された白血球を除去するための第二のフィルター 材からなるのが好ましい。 例えば、 入口側に繊維径が数〜数十 mの不織布から なるフィルター材を凝集物除去の為の第一のフィルタ一材として配置し、 次に繊 維径が 0 . 3〜 3 . 0 i mの不織布からなるフィルタ一材を白血球を除去するた めの第二のフィルター材として配置し、 更には必要に応じて第二のフィルタ一材 の下流にボス トフィルターを配置して用いてもよい。

特に、 平板状かつ可撓性容器からなる白血球除去フィルタ一においては、 ポス トフィルターを配置することは、 濾過時に生ずる入口側の陽圧によってフィルタ —要素が出口側容器に押しつけられ、 さらに出口側の陰圧によって出口側容器が フィルタ一要素に密着して血液の流れが阻害されることを防ぎ、 また可撓性容器 とフィルター材との溶着性を高めるため好ましい。 ポストフィルタ一は、 不織布 や織布、 メッシュなどの繊維状多孔性媒体および三次元網目状連続細孔を有する 多? L質体などの公知の濾過媒体を用いることができる。 これらの素材としては、 例えば、 ポリプロピレン、 ポリエチレン、 スチレン一イソブチレン一スチレン共 重合体、 ポリウレタン、 ポリエステル、 等が挙げられる。 なお、 ポストフィルタ 一が不織布である場合には、 生産性や白血球除去フィルタ一の溶着強度の点から 好ましく、 ボストフィルタ一がエンボス加工等により複数の突起部を有している と更に血液の流れが均一となるため特に好ましい。

第一、 第二のフィルタ一材は、 それぞれが更に複数種類のフィルタ一材から構 成されていても良く、片方のみが複数種類のフィルタ一材から構成されてもよし、。 例えば繊維径が 3 0 ~ 4 0 i mの不織布および/または繊維径が 1 0 ~ 2 0 jU m の不織布からなる第一のフィルタ一材を上流側に配置し、 第一のフィルター材の 下流側に繊維径が 1 . 5 ~ 2 . 5 |/ mの不織布およびノまたは繊維径が 0 . 5〜 1 . 8 / mの不織布からなる第二のフィルター材を配置して用いても良い。 また 太い繊維径の不織布と細い繊維径の不織布が交互に配置されていても良く、 太い 繊維径の不織布が上流側に配置されている方が好ましい。

また、 これらの白血球除去フィルター材は、 血球の選択分離性や表面の親水性 などを制御する目的からコーティングや薬品処理、 放射線処理等の公知の技術に よリその表面を改質しても良い。 白血球除去フィルタ一材を収容する容器の材質は、 硬質性樹脂や可撓性樹脂の いずれでも良く、 硬質性樹脂の場合、 素材はフエノール樹脂、 アクリル樹脂、 ェ ポキシ樹脂、 ホルムアルデヒ ド樹脂、 尿素樹脂、 ゲイ素樹脂、 ABS 樹脂、 ナイ口 ン、 ポリウレタン、 ポリカーボネート、 塩化ビニル、 ポリエチレン、 ポリプロピ レン、 ポリエステル、 スチレン一ブタジエン共重合体などが挙げられる。 可撓性 樹脂の場合、 可撓性の合成樹脂製のシート状または円筒状成型物から形成される のが好ましい。 材質はフィルタ一要素と熱的、 電気的性質が類似のものが良く、 例えば、 軟質ポリ塩化ビニル、 ポリウレタン、 エチレン一酢酸ビニル共重合体、 ポリエチレン及びポリプロピレンのようなポリオレフイン、 スチレンーブタジェ ンースチレン共重合体の水添物、 スチレン一イソプレン一スチレン共重合体また はその水添物等の熱可塑性エラストマ一、 及び、 熱可塑性エラス トマ一とポリオ レフィン、 エチレン一ェチルァクリ レ一ト等の軟化剤との混合物等が好適な材料 として挙げられる。 好ましくは、 軟質塩化ビニル、 ポリウレタン、 エチレン一酢 酸ビニル共重合体、 ポリオレフイン、 及び、 これらを主成分とする熱可塑性エラ ストマ一であり、 更に好ましくは軟質塩化ビニル、 ポリオレフインである。 前記容器の形状は、 白血球含有液の入口と白血球が除去された液体の出口とを 有する形状であれば特に限定されないが、 白血球除去フィルタ一材の形状に応じ た形状であることが好ましい。 例えば、 白血球除去フィルター材が平板状の場合 には、 四角形、 六角形などの多角形や、 円形、 楕円形などの曲線からなる扁平形 状であればよい。 より詳細には、 容器は液体入口を有する入口側容器と液体出口 を有する出口側容器から構成され、 両者が白血球除去フィルター材を直接あるい は支持体を介して挟み込むことによりフィルタ一内部を二室に分け、 扁平状の白 血球除去フィルタ一を形成するような形状であれば好ましい。 また、 別の例とし て、 白血球除去フィルター材が円筒状の場合には、 容器も同様に円筒状であるこ とが好ましい。 より詳細には、 容器は、 フィルタ一材を収容する筒状胴部と液体 入口を有する入口側ヘッダ一および液体出口を有する出口側ヘッダーから構成さ れ、 ポッティング加工により、 容器内部が入口から導入された液体が円筒状フィ ルターの外周部から内周部 (または内周部から外周部) に流れるように二室に分 け、 円筒状の白血球除去フィルター形成するような形状であれば好ましい。 次に、 本発明の白血球除去方法について説明する。 先ず初めに、 白血球除去さ れた各血液製剤を調製する方法の一形態について説明するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。

(白血球除去全血製剤の調製)

採血された全血に C P D、 C P D A— 1、 C P 2 D、 A C D— A、 A C D— B、 へパリンなどの保存液、 抗凝固剤を添加し、 白血球除去フィルタ一を用いて全血 から白血球を除去することによリ白血球除去全血製剤を得る。

白血球除去全血製剤の調製においては、 保存前白血球除去の場合、 好ましくは 室温下または冷蔵下にて保存された全血を採血後 7 2時間以内、 更に好ましくは 2 4時間以内、 特に好ましくは 1 2時間以内、 最も好ましくは 8時間以内に室温 下または冷蔵下にて白血球除去フィルターを用いて白血球除去を行うことによリ 白血球除去全血製剤を得る。 保存後白血球除去の場合、 室温下、 冷蔵下または冷 凍下にて保存された全血を、 好ましくは使用前 2 4時間以内に白血球除去フィル タ一を用いて白血球を除去することにより白血球除去全血製剤を得る。

(白血球除去赤血球製剤の調製)

採血された全血に C P D、 C P D A— 1、 C P 2 D、 A C D— A、 A C D—巳、 へパリンなどの保存液、 抗凝固剤を添加する。 各血液成分の分離方法は、 全血か ら白血球を除去した後に遠心分離を行う場合と、 全血を遠心分離した後に赤血球 もしくは赤血球と B Cから白血球を除去する場合がある。

全血から白血球を除去した後に遠心分離を行う場合、 白血球除去全血を遠心分 離することにより白血球除去赤血球製剤を得る。

白血球除去前に全血を遠心分離する場合、 遠心条件は、 赤血球、 P R Pに分離 される弱遠心条件と、 赤血球、 B C、 P P Pに分離される強遠心条件の 2種類が ある。 必要に応じて全血から分離された赤血球、 もしくは B Cを含んだ赤血球に S A G M、 A S— 1、 A S— 3、 A S— 5、 M A Pなどの保存液を添加後、 白血 球除去フィルターを用いて赤血球から白血球を除去することによリ白血球除去赤 血球製剤を得る。

白血球除去赤血球製剤調製においては、 好ましくは室温下または冷蔵下にて保 存された全血を採血後 7 2時間以内、 更に好ましくは 4 8時間以内、 特に好まし くは 2 4時間以内、 最も好ましくは 1 2時間以内に遠心分離を行う。 また、 保存 前白血球除去の場合、 好ましくは室温下または冷蔵下にて保存された赤血球製剤 から採血後 1 2 0時間以内、 更に好ましくは 7 2時間以内、 特に好ましくは 2 4 時間以内、 最も好ましくは 1 2時間以内に室温下または冷蔵下にて白血球除去フ ィルターを用いて白血球を除去することによリ白血球除去赤血球製剤を得る。 保 存後白血球除去の場合、 好ましくは室温下、 冷蔵下または冷凍下にて保存された 赤血球製剤から使用前 2 4時間以内に白血球除去フィルターを用いて白血球を除 去することにより白血球除去赤血球製剤を得る。 (白血球除去血小板製剤の調製)

採血された全血に C P D、 C P D A— 1、 C P 2 D、 A C D— A、 A C D— B、 へパリンなどの保存液、 抗凝固剤を添加する。

各血液成分の分離方法は、 全血から白血球を除去した後に遠心分離を行う場合 と、 全血を遠心分離した後に P R Pもしくは血小板から白血球を除去する場合が ある。

全血から白血球を除去した後に遠心分離を行う場合、 白血球除去全血を遠心分 離することにより白血球除去血小板製剤を得る。

白血球除去前に全血を遠心分離する場合、 遠心条件は、 赤血球、 P R Pに分離 される弱遠心条件と、 赤血球、 B C、 P P Pに分離される強遠心条件の 2種類が ある。 弱遠心条件の場合、 全血から分離された P R Pから白血球除去フィルタ一 にて白血球を除去した後に遠心分離によリ白血球除去血小板製剤を得るか、 もし くは P R Pを遠心分離して血小板と P P Pを得た後、 白血球除去フィルターにて 白血球を除去し白血球除去血小板製剤を得る。 強遠心条件の場合、 全血から分離 された B Cを一単位もしくは数〜十数単位プールしたものに必要に応じて保存液、 血漿などを添加して遠心分離を行うことによリ血小板を得て、 得られた血小板を 白血球除去フィルタ一にて白血球を除去することにより白血球除去血小板製剤と する。

白血球除去血小板製剤調製において、 好ましくは室温下にて保存された全血を 採血後 2 4時間以内、 更に好ましくは 1 2時間以内、 特に好ましくは 8時間以内 に遠心分離を行う。 また、 保存前白血球除去の場合、 好ましくは室温下にて保存 された血小板製剤を採血後 1 2 0時間以内、 更に好ましくは 7 2時間以内、 特に 好ましくは 2 4時間以内、 最も好ましくは 1 2時間以内に室温下にて白血球除去 フィルタ一を用いて白血球を除去することにより白血球除去血小板製剤を得る。 保存後白血球除去の場合、 好ましくは室温下、 冷蔵下または冷凍下にて保存され た血小板製剤から使用前 2 4時間以内に白血球除去フィルターを用いて白血球を 除去することによリ白血球除去血小板製剤を得る。

(白血球除去血漿製剤の調製) 採血された全血に C P D、 C P D A— 1、 C P 2 D、 A C D— A、 A C D— B、 へパリンなどの保存液、 抗凝固剤を添加する。

各血液成分の分離方法は、 全血から白血球を除去した後に遠心分離を行う場合 と、 全血を遠心分離した後に P P Pもしくは P R Pから白血球を除去する場合が ある。

全血を白血球除去した後に遠心分離を行う場合、 白血球除去全血を遠心分離す ることにより白血球除去血漿製剤を得る。

白血球除去前に全血を遠心分離する場合、 遠心条件は、 赤血球、 P R Pに分離 される弱遠心条件と、 赤血球、 B C、 P P Pに分離される強遠心条件の 2種類が ある。 弱遠心条件の場合、 P R Pを白血球除去フィルタ一にて白血球を除去した 後に遠心分離により白血球除去血漿製剤を得るか、 または P R Pから P P Pと血 小板に遠心分離した後に白血球除去フィルタ一にて白血球を除去することにより 白血球除去血漿製剤を得る。 強遠心条件の場合、 P P Pを白血球除去フィルタ一 にて白血球を除去することにより白血球除去血漿製剤を得る。

白血球除去血漿製剤調製においては、 好ましくは室温下または冷蔵下にて保存 された全血を採血後 7 2時間以内、 更に好ましくは 4 8時間以内、 特に好ましく は 2 4時間以内、 最も好ましくは 1 2時間以内に遠心分離を行う。 また、 好まし くは室温下または冷蔵下にて保存された血漿製剤から採血後 1 2 0時間以内、 更 に好ましくは 7 2時間以内、 特に好ましくは 2 4時間以内、 最も好ましくは 1 2 時間以内に室温下または冷蔵下にて白血球除去フィルタ一を用いて白血球を除去 することにより白血球除去血漿製剤を得る。 保存後白血球除去の場合、 好ましく は室温下または冷蔵下または冷凍下にて保存された血漿製剤から使用前 2 4時間 以内に白血球除 フィルターを用いて白血球を除去することによリ白血球除去血 漿製剤を得る。 採血から白血球除去血液製剤を調製するまでの形態として、 全血用容器に接続 された採血針にて採血し、 全血または遠心分離後の血液成分が入った容器と白血 球除去フィルタ一を接続して白血球除去を行う、 もしくは少なくとも採血針と血 液容器、 白血球除去フィルターが無菌的に接続された回路にて採血し、 遠心分離 前または遠心分離後に白血球除去を行う、 もしくは自動採血装置により得られた 血液成分の入った容器に白血球除去フィルターを接続もしくはあらかじめ接続さ れた白血球除去フィルタ一により白血球除去を行う、 などいずれの形態で行われ ても良いが、 本発明はこれらの形態に限定されるものではない。 また、 自動成分 採血装置にて全血を各成分に遠心分離し、 必要に応じて保存液を添加した後、 す ぐに白血球除去フィルタ一へ赤血球、 B Cを含んだ赤血球、 B C、 血小板、 P R P、 P P Pのいずれかを通し、 白血球を除去することにより白血球除去赤血球製 剤もしくは白血球除去血小板製剤もしくは白血球除去血漿製剤を得てもよい。 本発明は、 上記いずれの血液に対しても白血球除去性能がより高く、 かつ目詰 まリを起こさず処理時間を短縮する効果を有するが、 特に血液の処理時間が延長 しゃすい赤血球の処理において好適である。 これらの血液製剤の調製においては、 白血球除去は、 白血球除去フィルタ一よ リも高い位置に設置された白血球含有液の入った容器から、 落差によって白血球 含有血液がチューブを経由して白血球除去フィルタ一に流れることによって行わ れてもよいし、 また、 ポンプなどの手段を用いて白血球含有血液を白血球除去フ ィルターの入口側から加圧および Zまたは白血球除去フィルターの出口側から減 圧して流すことによって行ってもよい。 以下に体外循環療法における白血球除去フィルターを用いた白血球除去方法に ついて記載する。

生理食塩水などで白血球除去フィルター内をプライミングした後に、 少なくと もへパリン、 メシル酸ナファモスタツ ト、 A C D-A、 A C D-Bなどの抗凝固剤 を含む溶液で置換する。 体外へ導かれた血液へ抗凝固剤を加えながら、 人に接続 された回路から白血球除去フィルターの入口へ血液を流量 1 0 ~ 2 00 m L/m i nで流し込み、 白血球除去フィルタ一にて白血球を除去する。 白血球除去開始 期 (処理量 0 ~ 0. 5 L) は 1 0 ~ 50m L /m i nの流量が好ましく、 20 ~ 40 m L/m i nが更に好ましい。 白血球除去開始期以降 (処理量 0. 2 ~ 1 2 L ) は流量 3 0- 1 2 0 m L/m i nで処理を行うのが好ましく、 流量 40 ~ 1 00 m L/m i nが更に好ましく、流量 40 ~ 60 m L/m i nが特に好ましい。 白血球除去後、生理食塩水などで白血球除去フィルター内を置換して返血すると、 白血球除去フィルター内の血液が無駄にならないため好ましい。

〔実施例〕

以下、 本発明を実施例に基づいて説明するが、 本発明はこれらに限定されるも のではない。

[実施例 1 ]

ポリエチレンテレフタレート (以下 P E Tと略す).からなリ、 目付 40 g/m 2、 厚さ 0. 23 mm、 充填率 0. 1 4、 平均繊維径 1 . 3 m、 地合指数が 3 8. 0の不織布を白血球除去フィルタ一材として使用した。 地合指数は、 前記の 方法で測定した。

次に白血球除去性能を評価する試験方法を記述する。 血液評価に用いる血液は 全血であり、 採血直後の血液 1 0 O m Lに対して抗凝固剤である C P D溶液を 1 4 m L加えて混和し 2時間静置したものである (以後、 濾過前血という)。 不織布 8枚を有効濾過面積 1 . 3 c m2のカラムに充填し、 濾過前血が充填されたシリ ンジとカラムの入口を内径 3 mm、 外径 4. 2 mmの塩化ビニル製のチューブで 接続した後に、 シリンジポンプにて流速 1 . 2 m LZm i nでカラム内に流し、 3 m Lを回収した (以後、 濾過後血という)。 白血球除去性能は、 白血球残存率を 求めることにより評価した。 白血球残存率はフローサイ トメ トリー法 (装置: B E C T O N D I C K I N S O N社製 F A C S C a I i b u r ) を用いて白血 球数を測定し、 次の式 (2) に従い計算した。

白血球残存率 = [白血球濃度 (個 Z i L) (濾過後血) ]

÷ [白血球濃度 (個 i L ) (濾過前血) ] ( 2 )

なお、 白血球数の測定は、 各血液 1 00 / Lをサンプリングし、 ビーズ入りし e u c o c o u n tキッ ト(日本べク トン■ディツキンソン社)を用いて行った。 カラムの入口側に接続されたチューブに圧力計を接続して血液濾過終了時にカラ 厶入口側にかかる圧力を圧力計で測定した。 得られた値を血液処理圧とした。 W

23 結果、 白血球残存率は 1 . 0 X 1 0—3、 血液処理圧は 4. 7 k P aとなった。 なお、 実施例 1 〜実施例 4および比較例 1 〜比較例 4の血液評価結果については 表 1、 図 1、 図 2にまとめて記載した。

[実施例 2]

P E Tからなリ、 目付 40 gZm2、 厚さ 0. 2 3 mm、 充填率 0. 1 4、 平 均繊維径 1 . 3 // m、 地合指数が 4 0. 9の不織布を白血球除去フィルタ一材と して使用した。 実施例 1 と同様の方法にて血液試験を行った結果、 白血球残存率 は 1 . 6 X 1 0—3、 血液処理圧は 4. 5 k P aとなった。

なお、 白血球残存率が 1 0— 4以下となると、 残存白血球数が測定限界近くにな るために、 上記の実施例においては、 白血球残存率が 1 0—4以上になるような条 件で、 フィルターを作成して試験した結果を示した。 実際には、 白血球除去処理 をする血液製剤量に適したフィルター設計をすることによって、 重篤な副作用を 防止するために必要な白血球残存率が 1 0_4~ 1 0—6以下のフィルターを得るこ とができる。

[実施例 3]

P E Tからなリ、 目付40 8 /1712、 厚さ 0. 2 3 mm、 充填率 0. 1 4、 平 均繊維径 1 . 3 ju m、 地合指数が 4 7. 5の不織布を白血球除去フィルター材と して使用した。 実施例 1 と同様の方法にて血液試験を行った結果、 白血球残存率 は 4. 0 X 1 0— 3、 血液処理圧は 3. 8 k P aとなった。

[実施例 4]

P E Tからなリ、 目付 40 g /m 2、 厚さ 0. 2 2 mm, 充填率 0. 1 4、 平 均繊維径" I . 6 m、 地合指数が 4 8. 5の不織布を白血球除去フィルタ一材と して使用した。実施例 1と同様の方法にて血液試験を行った結果、 白血球残存率は 7. 2 X 1 0 3、 血液処理圧は 4. 2 k P aとなった。

[比較例 1 ]

PETからなリ、 目付 40 g/m2、 厚さ 0. 2 4 mm, 充填率 0. 1 4、 平均繊 維径 1 . 2 / m、 地合指数が 5 5. 5の不織布を白血球除去フィルター材として 使用した。 実施例 1 と同様の方法にて血液試験を行った結果、 白血球残存率は 1 3. 2 X 1 0_3、 血液処理圧は 4. O k P aとなった。 [比較例 2]

PETからなリ、 目付 39 gノ m2、 厚さ 0. 24 mm, 充填率 0. 1 3、 平均繊 維径 1. 3 / m、 地合指数が 6 1 . 3の不織布を白血球除去フィルター材として 使用した。 実施例 1 と同様の方法にて血液試験を行った結果、 白血球残存率は 2 8. 5 X 1 0—3、 血液処理圧は 2. 9 k P aとなった。

[比較例 3]

PETからなリ、 目付 39 gZm2、 厚さ 0. 24mm、 充填率 0. 1 3、 平均繊 維径 1 . 3 i m、 地合指数が 65. 0の不織布を白血球除去フィルター材として 使用した。 実施例 1 と同様の方法にて血液試験を行った結果、 白血球残存率は 4 8. 4 X 1 0—3、 血液処理圧は 3. 3 k P aとなった。

[比較例 4]

P E Tからなリ、 目付 40 g m2、 厚さ 0. 23 mm, 充填率 0. 1 3、 平 均繊維径 0. 9 U m、 地合指数が 62. 6の不織布を白血球除去フィルター材と して使用した。 実施例 1 と同様の方法にて血液試験を行った結果、 白血球残存率 は 2. 1 X 1 0—3、 血液処理圧は 6. 3 k P aaとなった。

実施例 1 ~4と比較例 1 〜 4の結果から、 不織布の地合指数を低くすることに よリ、 血液処理圧が大幅に上昇することなく高い白血球除去性能となることが分 かった。また、 これ等の結果から、地合指数が高い不織布の繊維径を細くすると、 白血球除去性能は高くなるが、 血液処理圧も大きく上昇してしまうため、 白血球 除去フィルターの不織布としては適さないことも分かった。

[実施例 5]

( 1 ) 血液入口の付いた塩化ビニル樹脂製シー卜からなる入口側可撓性容器、 (2) 目付 30 g,m2、 厚さ 0. 1 9mm、 平均繊維径 1 2 / mの P E T不織 布 4枚、 (3) 目付 40 gZm2、 厚さ 0. 23mm、 充填率 0. 1 4、 平均繊維 径 1 . 3〃m、 地合指数が 38. 0の P E T不織布 25枚、 (4) 目付 30 gZm 2、 厚さ 0. 1 9mm、 平均繊維径 1 2 mの P E T不織布 4枚、 (5) 血液出口 の付いた塩化ビニル樹脂製シー卜からなる出口側可撓性容器をこの順序に配置し、 (2) ~ (4)のフィルタ一材を入口側可撓性容器( 1 ) と出口側可撓性容器(5) で挟んだ状態でその周縁部近傍が全周に渡って可撓性容器と一体化するように溶 着し、 濾過部寸法が 7. 5 c mx 5. 8 c mの血液処理フィルタ一を作成した。 血液処理フィルターの流れ性試験の方法を以下に説明する。 本発明の血液処理 フィルターを、 貯留バッグと回収バッグとの間に配置し、 貯留バッグに接続した 入口側導管を血液処理フィルターの血液入口へ、 回収バッグに接続した出口側導 管を血液処理フィルタ一の血液出口へそれぞれ接続した。 また、 それぞれの導管 として、 内径 3 mm、 外径 4. 2 mmの塩化ビニル製のチューブを使用し、 長さ は 5 O c mと した。 入口側導管をクランプで閉じた後、 牛血 300 gを貯留バッ グへ入れた。 牛血は、 以下の方法で調製した牛赤血球濃厚液を用いる。

牛から採血後、抗凝固剤として C P Dを 1 23 m L C P D/ 1 L 牛血の割合 で添加し、 2 0°Cにて一晩保存する。 ガーゼなどで異物や凝集物を除去した後、 遠心分離により全血を赤血球、 B C、 血漿に分離する。 遠心分離された全血から 血漿のみを除去し、 赤血球保存液として S A GMをへマ トクリッ ト値が 60%と なるように添加して牛赤血球濃厚液を調製する。

システム全体を吊り下げ、 また、 回収バッグを天枰の上に静置した後、 入口側 導管を閉じているクランプを開放し、 濾過を開始した。 牛赤血球濃厚液が回収バ ッグに到達してから貯留バッグの牛赤血球濃厚液が空になるまでの時間を処理時 間とした。 貯留バッグが空になった後、 1分毎に回収バッグを載せた天秤の値の 読み取り、 1分間の天秤の値の変動が 0. 1 g以下になった時点で回収を終了し、 回収終了時の天稃の値を回収量とした。また、血液回収率を以下の式から求めた。 血液回収率 (%)= 1 00 (%) X回収量 (g ) / 30 0 ( g )

なお、 実施例 5〜実施例 8および比較例 5 ~比較例 8の血液評価結果については 表 2、 図 3にまとめて記載した。

[実施例 6]

( 3 ) として、 目付 4 0 8 2、 厚さ 0. 2 3 mm、 充填率 0. 1 4、 平均繊 維径 1 . 3 m、 地合指数が 40. 9の P E T不織布を 2 5枚用いた以外は、 実 施例 5と同様のフィルタ一構成、 評価方法によリプライミング時間、 処理時間、 回収時間、 血液回収率を求めた。

[実施例 7 ]

( 3 ) として、 目付 40 gZm2、 厚さ 0. 2 3 mm、 充填率 0. 1 4、 平均繊 維径 1 . 3 / m、 地合指数が 4 7. 5の P E T不織布を 2 5枚用いた以外は、 実 施例 4と同様のフィルター構成、 評価方法によリプライミング時間、 処理時間、 回収時間、 血液回収率を求めた。

[実施例 8]

(3 ) として、 目付 40 gZm2、 厚さ 0. 2 2 mm、 充填率 0. 1 4、 平均繊 維径 1 . 6 / m、 地合指数が 4 8. 5の P E T不織布を 2 5枚用いた以外は、 実 施例 5と同様のフィルター構成、 評価方法によリプライミング時間、 処理時間、 回収時間、 血液回収率を求めた。

[比較例 5]

(3 ) として、 目付 4 0 g/m2, 厚さ 0. 2 4 mm、 充填率 0. 1 4、 平均繊 維径 1 . 2 / m、 地合指数が 5 5. 5の P E T不織布を 2 5枚用いた以外は、 実 施例 4と同様のフィルタ一構成、 評価方法によリプライミング時間、 処理時間、 回収時間、 血液回収率を求めた。

[比較例 6]

(3 ) として、 目付 3 9 gZm2、 厚さ 0. 2 4 mm. 充填率 0. 1 3、 平均繊 維径 1 . 3 jU m、 地合指数が 6 1 . 3の P E T不織布を 2 5枚用いた以外は、 実 施例 4と同様のフィルター構成、 評価方法によリプライミング時間、 処理時間、 回収時間、 血液回収率を求めた。

[比較例 7 ]

( 3 ) として、 目付 3 9 gZm2、 厚さ 0. 2 4 mm、 充填率 0. 1 3、 平均繊 維径 1 . 3 i m、 地合指数が 6 5. 0の P E T不織布を 2 5枚用いた以外は、 実 施例 4と同様のフィルター構成、 評価方法によリプライミング時間、 処理時間、 回収時間、 血液回収率を求めた。

[比較例 8]

( 3 ) として、 目付 40 gZm2、 厚さ 0. 2 3 mm、 充填率 0. 1 3、 平均繊 維径 0. 9 m、 地合指数が 6 2. 6の P E T不織布を 2 5枚用いた以外は、 実 施例 4と同様のフィルター構成、 評価方法によリプライミング時間、 処理時間、 回収時間、 血液回収率を求めた。

実施例 5〜実施例 8および比較例 5〜比較例 8の結果から、 地合指数の低い不 織布から構成された白血球除去フィルタ一は、 同等の血液回収率を維持しながら 処理時間が短縮されることが分かった。 また、 地合指数が高く繊維径の細い不織 布から構成された白血球除去フィルタ一では、 処理時間の延長が見られた。

【表 1】

実施例 実施例 実施例 実施例 比較例 比較例 比較例 比較例 1 2 3 4 1 2 3 4 目付 (g/m2) 40 40 40 40 40 39 39 40 厚さ (mm) 0.23 0.23 0.23 0.22 0.24 0.24 0.24 0.23 充填率 0.14 0.14 0.14 0.14 0.14 0.13 0.13 0.13 平均繊維径 (μΓ ) 1.3 1.3 1.3 1.6 1.2 1.3 1.3 0.9 地合指数 38.0 40.9 47.5 48.5 55.5 61.3 65.0 62.6 白血球残存率

1.0 1.6 4.0 7.2 13.2 28.5 48.4 2.1 ( X It)-3)

処理圧 (kPa) 4.1 4.5 3.8 4.2 4.0 2.9 3.3 6.3

【表 2】

〔産業上の利用可能性〕

本発明の白血球除去方法においては、 厚み方向、 すなわち液体の流れ方向の特 定の構造が濾過面全域にわたって均一化された白血球除去フィルタ一を用いるこ とにより、 従来の方法に比べ白血球除去性能が高く、 かつ目詰まりがなく処理時 間を短くすることができた。 本発明の血液に混入している白血球を捕捉するため の白血球除去方法及び白血球除去フィルタ一を使用することは極めて有効である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 平均繊維径が 0. 3~3. 0 m である不織布を含む白血球除去フィルタ 一に白血球含有液を通過させて白血球含有液から白血球を除去し白血球が除去さ れた液体を得る方法において、 厚さ 0. 3mm相当の地合指数 yが 50以下であ る不織布を用いることを特徴とする白血球除去方法。
2. 充填率が 0. 05~0. 30である不織布を用いる請求項 1 に記載の白血 球除去方法。
3. 厚さ 0. 3mm相当の地合指数 yが 50以下で、 かつ yが以下の式を満た す不織布を用いる請求項 1 又は 2に記載の白血球除去方法。
y <一 4 X不織布の平均繊維径 ( m) + 55
4. メルトブロー法によって得られた不織布を用いる請求項 1 〜 3の何れかに 記載の白血球除去方法。
5. 請求項 1 ~ 4のいずれかに記載の不織布の上流側に凝集物除去のためのフ ィルターを含み、 および または、 下流側にポストフィルタ一を含む白血球除去 フィルタ一を用いることを特徴とする請求項 1 ~ 4の何れかに記載の白血球除去 方法。
6. 白血球除去フィルターが、 液体の入口と出口とを有する扁平状のフィルタ 一である請求項 1 ~ 5の何れかに記載の白血球除去方法。
7. 白血球除去フィルターが、 液体の入口と出口とを有する円筒状のフィルタ —である請求項 1 ~ 5の何れかに記載の白血球除去方法。
8. 白血球除去フィルターの容器が、 可撓性樹脂から形成されてなることを特 徵とする請求項 6に記載の白血球除去方法。
9. 全血、 赤血球濃厚液、 血小板濃厚液、 多血小板血漿、 乏血小板血漿の何れ か一つから選ばれる白血球含有液を白血球除去フィルターに通過させる請求項 1 - 8の何れかに記載の白血球除去方法。
1 0. 落差により、 白血球除去フィルターに白血球含有液を通過させる請求項 1 ~ 9の何れかに記載の白血球除去方法。
1 1 - 白血球除去フィルタ一の入口側を加圧する、 および または、 出口側を 減圧することにより白血球除去フィルターに白血球含有液を通過させる請求項 1 ~ 9の何れかに記載の白血球除去方法。
1 2. 患者の体内から連続的に全血を取 y出して白血球除去フィルターに通過 させ、 白血球が除去された全血を再び患者の体内に戻すことによリ体外循環を行 なう請求項 1 ~ 8および 1 1のいずれかに記載の白血球除去方法。
1 3. 平均繊維径が 0. 3 ~ 3. 0 // mの不織布を含む白血球除去フィルター を用いて、 白血球含有液から白血球を除去する白血球除去方法において、 該方法 のための厚さ 0. 3 mm相当の地合指数 yが 50以下である白血球除去フィルタ 一の使用。
1 4. 充填率が 0. 0 5 ~ 0. 3 0である不織布を用いる、 請求項 1 3に記載 の白血球除去フィルターの使用。
1 5. 厚さ 0. 3 mm相当の地合指数 yが 5 0以下で、 かつ yが以下の式を満 たす不織布を用いる、請求項 1 3又は 1 4に記載の白血球除去フィルターの使用。
y <— 4 X不織布の平均繊維径 (〃 m) + 5 5
1 6. メルトブロー法によって得られた不織布を用いる、 請求項 1 3〜 1 5の 何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。
1 7. 請求項 1 3 ~ 1 6のいずれかに記載の不織布の上流側に凝集物除去のた めのフィルタ一を含み、 および/または、 前記不織布の下流側にポストフィルタ 一を含む、 請求項 1 3 ~ 1 6の何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。
1 8. 白血球除去フィルターが液体の入口と出口とを有する扁平状である請求 項 1 3 ~ 1 7の何れかに記載の白血球除去フィルタ一の使用。
1 9. 白血球除去フィルターが液体の入口と出口とを有する円筒状である請求 項 1 3 ~ 1 7の何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。
20. 白血球除去フィルターの容器が可撓性樹脂から形成されてなる、 請求項 1 8に記載の白血球除去フィルターの使用。
2 1 . 全血、 赤血球濃厚液、 血小板濃厚液、 多血小板血漿、 乏血小板血漿の何 れか一つから選ばれる白血球含有液から白血球を除去するための請求項 1 3 ~ 2 0の何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。
22. 落差により白血球除去フィルターに白血球含有液を通過させるための請 求項 1 3〜 2 1 の何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。
2 3. 白血球除去フィルターの入口側を加圧する、 および /または、 出口側を 減圧することにより白血球除去フィルタ一に白血球含有液を通過させるための請 求項 1 3〜 2 1 の何れかに記載の白血球除去フィルターの使用。
2 4. 患者の体内から連続的に全血を取り出して白血球除去フィルタ一に通過 させるための請求項 1 3 ~ 2 0および 2 3の何れかに記載の白血球除去フィルタ 一の使用。
2 5. 平均繊維径が 0. 3〜 3. 0 j mである不織布を含む白血球除去フィル ターにおいて、 厚さ 0. 3 mm相当の地合指数 yが 5 0以下である不織布を含む ことを特徴とする、 白血球含有液から白血球を除去する白血球除去方法のための 白血球除去フィルター。
2 6. 充填率が 0. 0 5 ~ 0. 3 0である不織布を用いる請求項 2 5に記載の 白血球除去フィルター。
2 7. 厚さ 0. 3 mm相当の地合指数 yが 5 0以下で、 かつ yが以下の式を満 たす不織布を用いる請求項 2 5又は 2 6に記載の白血球除去フィルタ一。
y <— 4 X不織布の平均繊維径 ( i m) + 5 5
2 8. メルトブロー法によって得られた不織布を用いる請求項 2 5 ~ 2 7の何 れかに記載の白血球除去フィルター。
2 9. 請求項 2 5 - 2 8のいずれかに記載の不織布の上流側に凝集物除去のた めのフィルターおよび Zまたは下流側にポストフィルターを含む白血球除去フィ ルター。
3 0. 液体の入口と出口とを有する扁平状フィルターである請求項 2 5〜 2 9 の何れかに記載の白血球除去フィルター。
3 1 . 液体の入口と出口とを有する円筒状フィルターである請求項 2 5 - 2 9 の何れかに記載の白血球除去フィルター。
3 2. フィルター容器が、 可撓性樹脂から形成されてなることを特徴とする請 求項 3 0に記載の白血球除去フィルター。
3 3. 全血、 赤血球濃厚液、 血小板濃厚液、 多血小板血槳、 乏血小板血漿の何 れか一つから選ばれる白血球含有液から白血球を除去するために用いる請求項 2 5 - 3 2のいずれかに記載の白血球除去フィルター。
3 4 . 請求項 2 5 ~ 3 3のいずれかに記載の白血球除去フィルターを少なくと も有する血液の体外循環装置。
3 5 . 請求項 2 5 ~ 3 3のいずれかに記載の白血球除去フィルター、 患者の体 内から取り出した全血を該白血球除去フィルタ一に導入するための入口、 白血球 が除去された全血を再び患者の体内に戻すための出口を少なくとも有する血液の 体外循環装置。
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