WO2004028581A1 - Gefässprothese oder gewebeflicken aus biokompatiblen polymeren - Google Patents

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WO2004028581A1
WO2004028581A1 PCT/DE2003/003079 DE0303079W WO2004028581A1 WO 2004028581 A1 WO2004028581 A1 WO 2004028581A1 DE 0303079 W DE0303079 W DE 0303079W WO 2004028581 A1 WO2004028581 A1 WO 2004028581A1
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stretching
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vascular prosthesis
tissue
vascular
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Josef Jansen
Engin Kocaman
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Adiam Life Science Ag
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    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds

Definitions

  • Vascular prosthesis or tissue patch made from biocompatible polymers
  • the invention relates to a vascular prosthesis or a tissue patch with a microporous, fine fibrillar structure, made of a biocompatible polyurethane, in particular made of polyurethane, polyamide, polysulfone, polyester, isotactic polypropylene, polynitrile and / or polyvinyl chloride, their mixtures and / or their copolymers as well a process for improving the modulus of elasticity of these workpieces.
  • a biocompatible polyurethane in particular made of polyurethane, polyamide, polysulfone, polyester, isotactic polypropylene, polynitrile and / or polyvinyl chloride, their mixtures and / or their copolymers as well a process for improving the modulus of elasticity of these workpieces.
  • vascular prostheses in particular small-lumen vascular prostheses or tissue patches, which have such a differentiated natural structure that a largely physiological, axial and tangential elasticity (compliance) is achieved.
  • the vascular prostheses or patches should have openness rates that allow the ingrowth and the formation of a thin and stable neointima.
  • Physiological compliance is essential for the rate of openness of the vessel, which is evident from Salacinski et al .: “The mechanical behavior of vascular grafts", Journal of Biomaterials Applications, Vol. 15-January 2001, page 241 ff., And from “Cardio- vascular biomaterials ", Garth W. Hastings, 1991, Chapter 1, pages 1 to 16," Mechanical Properties of Arteries and Arterial Grafts ", TV How.
  • the elasticity or the modulus of elasticity of vascular prostheses or tissue patches made of biocompatible polymers can be improved if these are followed by a final stretching (stretching) with a degree of expansion of 30% to 250%, preferably 60% to 125%, and subsequent resetting (relief ) have been subjected.
  • This result is surprising since, when material samples in the form of a film stretch far beyond the linear elastic range, the polymer hardens, that is to say an increase in the modulus of elasticity.
  • Such an effect is also described in "Porous polyurethane vascular prostheses with variable compliances" by Shu Qin Liu and Makoto Kodama in Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 26, 1489-1502 (1992).
  • the polymer has a microporous, fine fibrillar structure , the modulus of elasticity of the vessel or patch is reduced
  • the microporous, fine fibrillar polymer structure is achieved if the method described in DE 28 06 030 C2 is used, the polymers being spun from a solution by means of nozzles to microfibers
  • the fibrils produced are wound on molds over several hundred layers at defined angles and are fused together layer by layer at their crossing points, so that vessels or patches are produced which have a mechanically and biologically stable, microporous structure, the inside of the vessel or patch facing the blood should be as smooth as possible, whereas the outer sense It can have a rough shape, since in many cases this corresponds to a desired surface condition of the artificial blood vessel prosthesis, which ensures a safe, rapid growth of connective tissue on the blood vessel prosthesis after its implantation and thus fixes the position of this prosthesis.
  • the vessel or patch that is subjected to a final stretching has a previously unattainable ultra-soft and flexible material structure that gives the vessels or patches in question a nature-like longitudinal and transverse elasticity.
  • the extraordinarily high compliance for vascular prostheses conducts the pulse waves of the blood physiologically in the sense of a wind boiler function, which can be recognized in canine carotid or femoral interpositions by the triphasic flow velocity amplitude.
  • Laminar flow is thus maintained in such prostheses, so that the caliber jump feared in known vascular prostheses is avoided, as a result of which turbulence that damages the anastomoses with accompanying detachment and dead water areas and the formation of hyperplasias occur.
  • the flexible material structure created by the final stretching gives the tubes and the patches a particularly good dimensional stability for optimal flow properties with good kink stability with internal pressure applied.
  • the polymers used should initially be soluble in solvents, preferably organic solvents, so that they can be spun into fine threads or fibers using special suitable nozzles.
  • Preferred groups of materials are polyurethanes, polyamides, polysulfones, polyesters, isotactic polypropylene, polynitrile and / or polyvinyl chloride. Copolymers of these groups can also be used, as well as variants of these groups of substances which are designed as segmented polymers, e.g. Polyurethanes equipped with hard and soft segments.
  • the pore size of the vascular prosthesis or the tissue patch before stretching is made smaller by an expected, non-resettable stretch.
  • the surface pore size is deliberately made smaller in the manufacture of the patch or the vascular prosthesis, so that it is adjusted to the desired width after the stretching process.
  • tubular vascular prostheses can be stretched by applying an internal pressure which is applied by a gaseous medium such as air or nitrogen or a liquid medium become.
  • the application of pressure can also be achieved by a stretchable, preferably elastic auxiliary body which is inserted into the vascular prosthesis before stretching and which is then acted upon.
  • the method according to the invention can also be designed such that the vascular prosthesis or the tissue patch is soaked with a corresponding viscosity before stretching with a water-soluble physiological substance, preferably polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl pyrolidone or gelatin (collagen).
  • PVA polyvinyl alcohol
  • polyvinyl pyrolidone or gelatin (collagen) preferably polyvinyl alcohol
  • collagen polyvinyl pyrolidone
  • This substance is wholly or partly absorbed into the fleece of the vascular prosthesis or the tissue patch, preferably on the outside of the fleece material.
  • a mechanically size-adjustable auxiliary body can be used, in particular for stretching tissue patches which the tissue patch is stretched over or which is inserted into the tubular prosthesis.
  • the auxiliary body concerned can be an elastic component that is folded into the vessel before stretching and that is then stretched and then returned to its original size in the sense of a spring or an expander.
  • several thin rods can also be inserted into a tubular vascular prosthesis body, which are then guided radially outward to expand the vessel.
  • tubular vascular prostheses can also be expanded using an insertable expansion mandrel.
  • Usable polyurethanes are obtained by reacting at least one aliphatic and / or at least one cycloaliphatic diisocyanate with a macrodiol of the polycarbonate, polyester, polyether, polysiloxane or polysulfone type with an average molecular weight of 500 to 6000 and further reacting the prepolymer thus obtained with a chain extender , which is a low molecular weight diol or a mixture of low molecular weight diols or a mixture of the low molecular weight diol with a macrodiol of the type polyester, polyether, polysiloxane or polysulfone or polycarbonate with an average molecular weight of 500 to 6000, the ratio of NCO end groups of Prepolymer to OH groups of the chain extender is 1.01: 1 to 1.05: 1 and that the polymer obtained is subjected to molecular weight fractionation, if appropriate after treatment with a reagent to deactivate the NCO groups still
  • Suitable aliphatic diisocyanates are straight-chain or branched C 2 -C 10 -alkyl diisocyanates, which can be substituted by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or butyl.
  • C 4 - to C 8 -alkyl isocyanates particularly preferably C 5 - and C 6 -alkyl isocyanates, which can each be substituted by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or butyl.
  • Hexanediisocyanates which can be substituted by methyl radicals, are very particularly preferred.
  • Suitable cycloaliphatic diisocyanates are those with cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl groups, it being possible for the cycloaliphatic radicals to be linked via one or more methylene radicals. Cyclopentyl, cyclohexyl and dicyclohexyl methane diisocyanates are preferred, and cyclohexyl and dicyclohexyl methane diisocyanates are particularly preferred.
  • 4,4'-Dicyclohexylmethane diisocyanate, 1,4-cyclohexyl diisocyanate, 1,3-bis (isocyanatomethyl) cyclohexane, 1,4-bis (isocyanatomethyl) cyclohexane and isophorone diisocyanate may be mentioned in particular.
  • 4,4'-Dicyclohexylmethane diisocyanate and 1,4-cyclohexyl diisocyanate are very particularly preferably used in the process according to the invention. Isomer mixtures of the diisocyanates mentioned are of course also suitable.
  • polyesters are those with d- to C 1 -alkylene units, preferably those with C 2 to C 6 -alkylene units, particularly preferably
  • Polyethers which may be mentioned are those with C r to -C 0 alkylene units, preferably those with C 2 - to C 6 alkylene units, particularly preferably C 2 - to C 4 alkylene units, where these can each be substituted by methyl groups.
  • Polysiloxanes which may be mentioned are those having C 1 -C 10 -alkylene units, preferably those having C 2 -C 6 -alkylene units, particularly preferably C 2 -C-alkylene units, these being each substituted by methyl groups.
  • Polysulfones which may be mentioned are those with C to C 10 alkylene units, preferably those with C 2 to C 6 alkylene units, particularly preferably C 2 to C alkylene units, where these can each be substituted by methyl groups.
  • Suitable low molecular weight diols are C 2 to C 10 alkyl diols, which may optionally be substituted by lower alkyl radicals such as C 1 -C 3 radicals.
  • a mixture of low molecular weight diols can of course also be used.
  • a mixture of two diols is generally used.
  • the diol can also be used in admixture with a macrodiol of the polyester, polyether, polysiloxane or polysulfone type as specified in detail above, the polyester, polyether, polysiloxane or polysulfone having an average molecular weight as mentioned above being used.
  • Polycarbonates which may be mentioned are those with C1 to C10 alkylene units, preferably those with C2 to C6 alkylene units, particularly preferably C2 to C4 alkylene units, where these can each be substituted by methyl groups.
  • polyethylene carbonate, polypropylene carbonate, polytetramethylene carbonate, polypentamethylene carbonate and polyhexamethylene carbonate may be mentioned.
  • Suitable low molecular weight diols are C2 to C10 alkyl diols, which can optionally be substituted by lower alkyl radicals such as C1 to C3 radicals.
  • a mixture of low molecular weight diols can of course also be used.
  • a mixture of two diols is generally used.
  • the diol can also be used in admixture with a macrodiol of the polycarbonate type as specifically mentioned above, the polycarbonate having an average molecular weight as mentioned above being used.
  • a catalyst can be used in a manner known per se.
  • dibutyltin dilaurate, tin octoate or diazabicyclooctane can be used as catalysts.
  • the ratio of NCO end groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender is generally 1.01: 1 to 1.05: 1, preferably 1.02: 1 to 1.04: 1, particularly preferably 1.025: 1 to 1.035: 1.
  • the molecular weight fractionation of the process according to the invention is carried out in a manner known per se. Suitable processes are precipitation reactions, solid phase extraction, liquid phase extraction, adsorption chromatography, precipitation chromatography according to Baker-Williams, distribution fractionation, gel permeation chromatography (GPC) and continuous polymer fractionation (CPF). Precipitation reactions, gel permeation chromatography and continuous polymer fractionation are particularly suitable for molecular weight fractionation.
  • a low molecular weight fraction with a mass fraction of 10 to 55% by weight is generally separated, a low molecular weight fraction with a mass fraction of 20 to 50% by weight is preferred, particularly preferably one with a mass fraction of 30 to 45% by weight. separated and discarded.
  • the process according to the invention is generally carried out as follows.
  • a suitable apparatus e.g. In a three-necked flask equipped with a stirrer, nitrogen supply and cooler with a discharge pipe, the diisocyanate is mixed with the macrodiol to form the prepolymer and heated with constant stirring.
  • the temperature is generally 50 to 120 ° C, preferably 60 to 100 ° C, particularly preferably 70 to 90 ° C.
  • the reaction time for the prepolymer formation is at least 5 h, a reaction time for the prepolymer formation of 10 to 20 h is preferred, particularly preferably 14 to 19 h.
  • the chain extender is mixed in a further vessel, if appropriate after adding a catalyst in a manner known per se, for example dibutyltin dilaurate, tin octoate or diazabicyclooctane, and then added to the prepolymer as soon as the prepolymer formation has ended.
  • the reaction mixture is then heated at a temperature of 50 to 120 ° C., preferably 60 to 100 ° C., particularly preferably 70 to 90 ° C. with constant stirring for at least 48 hours.
  • the resulting polymer is purified and dried with a suitable deactivation reagent, for example secondary amines, preferably dibutylamine.
  • the reaction described above in the presence of one or more Solvents.
  • the solvents are dimethylacetamide, dimethylformamide, chloroform, methylene chloride, trichlorethylene, tetrahydrofuran and dioxane, dimethylacetamide, dimethylformamide and chloroform are preferred, dimethylacetamide and chloroform are particularly preferred.
  • Dimethylacetamide is very particularly preferably used as the solvent. If the reaction is carried out in solution, the polymer formed can be separated off by drying in a suitable precipitant, for example i-propanol or water, and dried.
  • the polymer obtained is then subjected to a molecular weight fractionation.
  • the molecular weight fractionation is explained using precipitation reactions.
  • the polymer is first brought into solution.
  • Suitable solvents for the polymer are dimethylacetamide, dimethylformamide, chloroform, methylene chloride, trichlorethylene, tetrahydrofuran and dioxane, dimethylacetamide, dimethylformamide and chloroform are preferred, and dimethylacetamide is particularly preferred.
  • a nonsolvent e.g. i-Propanol and / or water, preferably i-propanol, added. This slowly lowers the solubility of the polymer.
  • the polymer solution is at constant temperature, e.g. Held at room temperature and added the precipitant with stirring. As soon as the solution becomes cloudy, the temperature is increased until the precipitating polymer dissolves. The solution is then cooled to the original temperature, the polymer thus precipitated is separated off and dried.
  • Suitable combinations of solvents and filing agents can be used in addition to other processes known to those skilled in the art, e.g. can be determined by turbidity titrations.
  • the improved modulus of elasticity of a vascular prosthesis aftertreated by stretching results from the drawing, in which is shown in a stress / strain diagram in which the strain dimensions are plotted on the horizontal X direction in% and the stress measures in N / mm 2 .
  • measurement curve 1 shows the elasticity behavior of a vascular prosthesis that has not undergone any final stretching.
  • curve 2 shows the elasticity behavior of the same polyurethane workpiece that was finally stretched. From this one can clearly see that with a 20% stretch, a 60% reduction in tension could be achieved.
  • the respectively lower tension values, which correspond to a lower modulus of elasticity can be determined up to an elongation of approx. 100%.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Gefäßprothese oder einen Gewebeflicken aus einem biokompatiblen Polymer mit einer mikroporösen, feinfibrillären Struktur sowie ein Verfahren zur Verbesserung des E-Moduls der genannten Gefäßprothesen oder Gewebeflicken. Erfindugsgemäß werden die Gefäßprothesen oder Gewebeflicken einem abschließenden Recken (Dehnen) mit einem Aufdehnungsgrad zwischen 30% und 250% und anschließender Rückstellung unterzogen.

Description

Gefäßprothese oder Gewebeflicken aus biokompatiblen Polymeren
Die Erfindung betrifft eine Gefäßprothese oder einen Gewebeflicken (Patch) mit einer mikroporösen, feinfibrillären Struktur, aus einem biokompatiblem Polyurethan, insbesondere aus Polyurethan, Polyamid, Polysulfon, Polyester, isotaktisches Polypropylen, Polynitril und/oder Polyvinylchlorid, deren Mischungen und/oder deren Copolymere sowie ein Verfahren zur Verbesserung des E-Moduls dieser Werkstücke.
Kleinlumige Gefäßprothesen mit Durchmessern unterhalb von 4 mm sind bisher auf dem Markt nicht verfügbar. Die Entwicklung solcher Gefäße stellt nach wie vor eine große Herausforderung dar. Alle bisherigen Versucher scheiterten vor allem daran, dass die hergestellten Gefäße, hervorgerufen durch Thrombenablagerungen und Hyperplasien, frühzeitig zu verschließen drohen.
Auch die bisher nach dem Stand der Technik bekannten Gewebeflicken (Patches), die bei Gewebedefekten eingesetzt werden, erwiesen sich nicht in dem gewünschten Maß als mit dem natürlichen Gewebe kompatibel.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Gefäßprothesen, insbesondere kleinlumige Gefäßprothesen oder Gewebeflicken zu schaffen, die eine solch differenzierte natürliche Struktur besitzen, dass eine weitgehend physiologische, axiale und tangentiale Elastizität (Compliance) erreicht wird. Nach einer weiteren Aufgabenstellung sollen die Gefäßprothesen oder Patches Offenheitsraten aufweisen, die das Einwachsen und die Bildung einer dünnen und stabilen Neointima zulässt.
Die physiologische Compliance ist wesentlich für die Offenheitsrate des Gefäßes, was sich aus Salacinski et al.: „The mechanical behavior of vascular grafts", Journal of Biomaterials Applications ,Vol. 15-January 2001 , Seite 241 ff., sowie aus „Cardio- vascular biomaterials", Garth W. Hastings, 1991 , Chapter 1 , Seite 1 bis 16, „Mecha- nical Properties of Arteries and Arterial Grafts", T.V. How, ergibt.
Überraschenderweise lässt sich die Elastizität bzw. das E-Modul von Gefäßprothesen oder Gewebeflicken aus biokompatiblen Polymeren verbessern, wenn diese einem abschließenden Recken (Dehnen) mit einem Aufdehnungsgrad von 30 % bis 250 %, vorzugsweise 60 % bis 125 %, und anschließender Rückstellung (Entlastung) unterzogen worden sind. Dieses Ergebnis ist überraschend, da es bei einer Dehnung von Werkstoffproben in Folienform, die weit über den linear elastischen Bereich hinausgeht, zu einer Verhärtung des Polymers, d.h. zu einer Erhöhung des Elastizitätsmoduls kommt. Ein solcher Effekt wird auch in „Porous polyurethane vascular protheses with variable compliances" von Shu Qin Liu and Makoto Kodama in Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 26, 1489-1502 (1992) beschrieben. Besitzt das Polymer jedoch eine mikroporöse, feinfibrilläre Struktur, verringert sich der E-Moduls des Gefäßes oder Patches. Die mikroporöse, feinfibrilläre Polymer- Struktur wird erreicht, wenn das in der DE 28 06 030 C2 beschriebene Verfahren verwendet wird, wobei die Polymere aus einer Lösung mittels Düsen zu Mikrofasem versponnen werden. Derart hergestellte Fibrillen werden über mehrere hundert Schichten unter definierten Winkeln auf Formen gewickelt und an ihren Kreuzungspunkten schichtweise fest miteinander verschmolzen, so dass Gefäße oder Patches hergestellt werden, die eine mechanisch und biologisch stabile, mikroporöse Struktur besitzen. Die dem Blut zugewandte Innenseite des Gefäßes oder Patches soll möglichst glatt sein, wohingegen die Außenseite eine rauhe Gestalt aufweisen kann, da dies in vielen Fällen einer erwünschten Oberflächenbeschaffenheit der künstlichen Blutgefäßprothese entspricht, die ein sicheres, rasches Anwachsen von Bindegewebe an die Blutgefäßprothese nach ihrer Implantation gewährleistet und so die Lage dieser Prothese fixiert. Das einem abschließenden Recken unterzogene Gefäß oder Patch besitzt gegenüber entsprechenden Werkstücken, die diese Behandlung nicht erfahren haben, eine bisher nicht erreichbare ultraweiche und flexible Materialstruktur, die den betreffenden Gefäßen oder Patches eine naturähnliche Längs- und Querelastizität verleiht. Die für Gefäßprothesen außerordentlich hohe Compliance leitet dabei die Pulswellen des Blutes physiologisch im Sinne einer Windkesselfunktion fort, was in Caninen Carotis- bzw. Femoralis-Interponaten an triphasischer Flussgeschwindigkeitsamplitude erkennbar ist. In solchen Prothesen wird somit eine laminare Strömung aufrechterhalten, so dass der bei bekannten Gefäßprothesen gefürchtete Kalibersprung vermieden wird, durch den an den Anastomosen blutschädigende Turbulenzen mit einhergehender Ablösung und Totwassergebieten und die Bildung von Hyperplasien entstehen. Die durch das abschließende Recken geschaffene flexible Materialstruktur verleiht den Gefäßen sowie den Patches eine besonders gute Formbeständigkeit für optimale Flusseigenschaften mit guter Knickstabilität bei anliegendem Innendruck.
Die verwendeten Polymere sollen zunächst in Lösungsmitteln, vorzugsweise organischen Lösungsmitteln löslich sein, so dass sie über spezielle geeignete Düsen zu feinen Fäden oder Fasern versponnen werden können.
Bevorzugte Werkstoffgruppen sind Polyurethane, Polyamide, Polysulfone, Polyester, isotaktisches Polypropylen, Polynitril und/oder Polyvinylchlorid. Es können auch Copolymere dieser Gruppen verwendet werden, ferner Varianten dieser Stoffgruppen, die als segmentierte Polymere ausgeführt sind, wie z.B. mit Hart- und Weichsegmenten ausgestattete Polyurethane.
Je nach Anwendungsfall ist es vorteilhaft, die Gefäße oder das Patch in Längs- und Querrichtung gleichermaßen zu dehnen oder ihm eine bevorzugte Richtung zu geben, z.B. das Gefäß oder das Patch in Längsrichtung weicher als in Querrichtung auszulegen. Durch eine unterschiedlich starke Aufdehnung eines Gefäßes oder eines Patches in beiden Richtungen kann damit das Verhalten dieses Werkstückes dem natürlichen Vorbild weitestgehend angepasst werden.
Je nach Werkstofftyp des verwendeten Polymers und je nach Abzugsgeschwindigkeit sowie sonstiger Reckparameter kommt es zu einer fast vollständigen Rückstellung des Gefäßes oder des Patches, oder zu einer geringfügigen bleibenden Dehnung von 3 bis 5 %, die nach einer Weiterbildung der Erfindung derart berücksichtigt wird, dass die Porengröße der Gefäßprothese oder des Gewebeflickens vor dem Recken um ein zu erwartendes, nicht rückstellbares Dehnungsmaß kleiner ausgebildet wird. Insbesondere bei Gefäßen, bei denen es auf eine bestimmte Porengröße ankommt, die günstig für das Einwachsen von Zellen ist, wird bei der Herstellung des Patches oder der Gefäßprothese die Oberflächenporengröße bewusst kleiner gestaltet, so dass sie nach dem Reckvorgang auf die gewünschte Weite eingestellt wird.
Erfindungsgemäß können unterschiedliche Reck- bzw. Dehnverfahren verwendet werden. Neben einem ein- oder biaxialen Dehnen des Patches oder des Gefäßes, das im einfachsten Fall durch eine konventionelle Zugprüfmaschine herbeigeführt werden kann, können schlauchförmige Gefäßprothesen durch Aufbringen eines Innendruckes, der durch ein gasförmiges Medium wie Luft oder Stickstoff oder ein flüssiges Medium aufgebracht wird, gereckt werden.
Will man Leckagen, die durch die Porosität des Gefäßes naturbedingt vorhanden sind, vermeiden, so kann die Druckaufbringung auch durch einen dehnbaren, vorzugsweise elastischen Hilfskörper erreicht werden, der vor dem Recken in die Gefäßprothese eingeführt wird und der dann beaufschlagt wird. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch derart ausgestaltet sein, dass die Gefäßprothese oder der Gewebeflicken vor dem Recken mit einer in Wasser löslichen physiologischen Substanz, vorzugsweise Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrolidon oder Gelatine (Kollagen) mit einer entsprechenden Viskosität getränkt wird. Diese Substanz zieht ganz oder teilweise in den Vlies der Gefäßprothese oder des Gewebeflickens ein, vorzugsweise auf der Außenseite des Vlies-Werkstoffes. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es jedoch auch möglich, das Gefäß innen oder außen oder auch in einer Zwischenschicht durch eine zusätzlich eingebaute flüssigkeitsundurchlässige Schicht abzudichten.
Insbesondere zum Recken von Gewebeflicken kann nach einer Weiterbildung der Erfindung ein mechanisch größenverstellbarer Hilfskörper verwendet werden, auf den der Gewebeflicken aufgespannt wird oder der in die schlauchförmige Prothese eingeführt wird. Betreffender Hilfskörper kann ein elastisches Bauteil sein, das vor dem Recken zusammengefaltet in das Gefäß geschoben und das dann aufgespannt und anschließend auf die ursprüngliche Größe im Sinne einer Feder oder eines Expanders zurückgestellt wird. Alternativ können auch in einen schlauchförmigen Gefäßprothesenkörper mehrere dünne Stäbe eingeführt werden, die dann radial zur Gefäßaufweitung nach außen geführt werden. Schließlich lassen sich schlauchförmige Gefäßprothesen auch mittels eines einführbaren Aufweitungsdornes aufweiten.
An Polyurethan-Probekörpern durchgeführte Versuche haben ergeben, dass das E-Modul nach dem Recken um bis zu 50 % geringer war.
Verwendbare Polyurethane erhält man, indem man mindestens ein aliphatisches und/oder mindestens ein cycloaliphatisches Diisocyanat mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat, Polyester, Polyether, Polysiloxan oder Polysulfon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 umsetzt und das so gewonnene Prepolymer weiter umsetzt mit einem Kettenverlängerungsmittel, das ein niedermolekulares Diol oder ein Gemisch aus niedermolekularen Diolen oder eine Mischung aus dem niedermolekularen Diol mit einem Makrodiol des Typs Polyester, Polyether, Polysiloxan oder Polysulfon oder Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 darstellt, wobei das Verhältnis von NCO- Endgruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1 ,01 : 1 bis 1 ,05 : 1 beträgt und dass man das erhaltene Polymer, gegebenenfalls nach Behandlung mit einem Reagenz zur Deaktivierung der noch vorhandenen NCO- Gruppen, einer Molekulargewichtsfraktionierung unterwirft, bei der der niedermolekulare Polyurethananteil mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.% also nicht verwendbarer Anteil abgetrennt und gegebenenfalls verworfen wird und der zurückbleibende hochmolekulare Anteil als biokompatibles Polyurethan mit verbesserten Eigenschaften gewonnen wird. Als aliphatische Diisocyanate sind geeignet geradkettige oder verzweigte C2- bis C10- Alkyldiisocyanate, die durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder Butyl substituiert sein können. Bevorzugt seien C4- bis C8-Alkylisocyanate, besonders bevorzugt C5- und C6-Alkylisocyanate genannt, die jeweils durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder Butyl substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt sind Hexandiisocya- nate, die mit Methylresten substituiert sein können. Im einzelnen seien genannt 1 ,6- Diisocyanato-2,2,4,4-tetramethylhexan, 1 ,6-Diisocyanato-2,4,4-trimethylhexan und 1 ,6-Diisocyanato-2,2,4-trimethyl-hexan.
Als cycloaliphatische Diisocyanate sind solche mit Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclo- hexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- oder Cyclodecylgruppen geeignet, wobei die cycloaliphatischen Reste über einen oder mehrere Methylenreste verknüpft sein können. Bevorzugt sind Cyclopentyl-, Cyclohexyl- sowie Dicyclohexylmethan- diisocyanate, besonders bevorzugt sind Cyclohexyl- und Dicyclohexylmethandiiso- cyanate. Im einzelnen seien genannt 4,4'-Dicyc!ohexylmethandiisocyanat, 1 ,4-Cyclo- hexyldiisocyanat, 1 ,3-Bis-(isocyanatomethyl)-cyclohexan, 1 ,4-Bis-(isocyanatomethyl)- cyclohexan und Isophorondiisocyanat. Ganz besonders bevorzugt werden in das erfindungsgemäße Verfahren 4,4'-Dicyclohexylmethandiisocyanat und 1 ,4-Cyclo- hexyldiisocyanat eingesetzt. Selbstverständlich sind auch Isomerengemische der genannten Diisocyanate geeignet.
Als Makrodiole sind geeignet Polyester, Polyether, Polysiloxane oder Polysulfone, die zwei OH-Endgruppen aufweisen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 500 bis 6000 (Mw = Gewichtsmittel), bevorzugt Polyester, Polyether, Polysiloxane oder Polysulfone mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 500 bis 4000 (Mw = Gewichtsmittel), besonders bevorzugt Polyester, Polyether, Polysiloxane oder Polysulfone mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 3000 (Mw = Gewichtsmittel), ganz besonders bevorzugt Polyester, Polyether, Polysiloxane oder Polysulfone mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 2400 (Mw = Gewichtsmittel). Als Polyester seien genannt solche mit d- bis Cι0-Alkylenbausteinen, bevorzugt solche mit C2- bis C6-Alkylenbausteinen, besonders bevorzugt C2- bis C4-Alkylen- bausteinen, wobei diese jeweils durch Methylgruppen substituiert sein können.
Als Polyether seien genannt solche mit Cr bis Cι0-Alkylenbausteinen, bevorzugt solche mit C2- bis C6-Alkylenbausteinen, besonders bevorzugt C2- bis C4-Alkylen- bausteinen, wobei diese jeweils durch Methylgruppen substituiert sein können.
Als Polysiloxane seien genannt solche mit C-i- bis C-io-Alkylenbausteinen, bevorzugt solche mit C2- bis C6-Alkylenbausteinen, besonders bevorzugt C2- bis C -Alkylen- bausteinen, wobei diese jeweils durch Methylgruppen substituiert sein können.
Als Polysulfone seien genannt solche mit C bis C-io-Alkylenbausteinen, bevorzugt solche mit C2- bis Cβ-Alkylenbausteinen, besonders bevorzugt C2- bis C - Alkylen- bausteinen, wobei diese jeweils durch Methylgruppen substituiert sein können.
Als niedermolekulare Diole sind geeignet C2- bis Cio-Alkyldiole, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste wie C-ι- bis C3-Reste substituiert sein können. Im einzelnen seien genannt Ethylenglykol, 1 ,3-Propandiol, 1 ,4-Butandiol, 1 ,4-Bis-(hydroxymethyl)- cyclohexan, 1 ,6-Hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1 ,6-hexandiol und 2,4,4-Trimethyl-1 ,6- hexandiol, bevorzugt 1 ,4-Butandiol, 1 ,6-Hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1 ,6-hexandiol und 2,4,4-Trimethyl-1 ,6-hexandiol, besonders bevorzugt 1 ,4-Butandiol und 2,2,4-Tri- methyl-1 ,6-hexandiol. Selbstverständlich kann auch ein Gemisch aus niedermolekularen Diolen eingesetzt werden. Im allgemeinen wird ein Gemisch aus zwei Diolen verwendet. Das Diol kann auch im Gemisch mit einem Makrodiol des Typs Polyester, Polyether, Polysiloxan oder Polysulfon wie im einzelnen oben benannt verwendet werden, wobei das Polyester, Polyether, Polysiloxan oder Polysulfon mit einem mittleren Molekulargewicht wie oben genannt eingesetzt wird.
Als Makrodiole sind geeignet Polycarbonate, die zwei OH-Endgruppen aufweisen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 500 bis 6000 (Mw = Gewichtsmittel), bevorzugt Polycarbonate mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 500 bis 4000 (Mw = Gewichtsmittel), besonders bevorzugt Polycarbonate mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 3000 (Mw = Gewichtsmittel), ganz besonders bevorzugt Polycarbonate mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 2400 (Mw = Gewichtsmittel). Als Polycarbonate seien genannt solche mit C1- bis C10- Alkylenbausteinen, bevorzugt solche mit C2- bis C6-Alkylenbausteinen, besonders bevorzugt C2- bis C4-Alkylenbausteinen, wobei diese jeweils durch Methylgruppen substituiert sein können. Im einzelnen seien genannt Polyethylencarbonat, Polypro- pylencarbonat, Polytetramethylencarbonat, Polypentamethylencarbonat und Poly- hexamethylencarbonat.
Als niedermolekulare Diole sind geeignet C2- bis C10-Alkyldiole, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste wie C1- bis C3-Reste substituiert sein können. Im einzelnen seien genannt Ethylenglykol, 1 ,3-Propandiol, 1 ,4-Butandiol, 1 ,4-Bis-(hydroxymethyl)- cyclohexan, 1 ,6-Hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1 ,6-hexandiol und 2,4,4-Trimethyl-1 ,6- hexandiol, bevorzugt 1 ,4-Butandiol, 1 ,6-Hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1 ,6-hexandiol und 2,4,4-Trimethyl-1 ,6-hexandiol, besonders bevorzugt 1 ,4-Butandiol und 2,2,4-Tri- methyl-1 ,6-hexandiol. Selbstverständlich kann auch ein Gemisch aus niedermolekularen Diolen eingesetzt werden. Im allgemeinen wird ein Gemisch aus zwei Diolen verwendet. Das Diol kann auch im Gemisch mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat wie im einzelnen oben benannt verwendet werden, wobei das Polycarbonat mit einem mittleren Molekulargewicht wie oben genannt eingesetzt wird.
Bei der Umsetzung des Prepolymers mit dem Kettenverlängerer kann in an sich bekannter Weise ein Katalysator verwendet werden. Als Katalysatoren können beispielsweise Dibutylzinndilaurat, Zinnoctoat oder Diazabicyclooctan eingesetzt werden.
Das Verhältnis von NCO-Endgruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Ketten- verlängerers beträgt im allgemeinen 1 ,01 : 1 bis 1 ,05 : 1 , bevorzugt 1 ,02 : 1 bis 1 ,04 : 1 , besonders bevorzugt 1 ,025 : 1 bis 1 ,035 : 1. Die Molekulargewichtsfraktionierung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Geeignete Verfahren sind Fällungsreaktionen, Festphasenextraktion, Flüssigphasenextraktion, Adsorptionschromatographie, Fällungschromatographie nach Baker-Williams, Verteilungsfraktionierung, Gelpermea- tionschromatographie (GPC) und Kontinuierliche Polymerfraktionierung (CPF). Besonders geeignet für die Molekulargewichtsfraktionierung sind Fällungsreaktionen, Gelpermeationschromatographie und Kontinuierliche Polymerfraktionierung. Bei der Molekulargewichtsfraktionierung wird im allgemeinen ein niedermolekularer Anteil mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.% abgetrennt, bevorzugt wird ein niedermolekularer Anteil mit einem Massenanteil von 20 bis 50 Gew.%, besonders bevorzugt einer mit einem Massenanteil von 30 bis 45 Gew.% abgetrennt und verworfen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen wie folgt durchgeführt. In einer geeigneten Apparatur, z.B. in einem mit Rührer, Stickstoffzuführung und Kühler mit Ableitungsrohr ausgerüsteten Dreihalskolben, wird zur Bildung des Prepolymers das Diisocyanat mit dem Makrodiol vermischt und unter ständigem Rühren erhitzt. Die Temperatur beträgt im allgemeinen 50 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C besonders bevorzugt 70 bis 90°C. Die Reaktionszeit für die Prepolymerbildung beträgt mindestens 5 h, bevorzugt ist eine Reaktionszeit für die Prepolymerbildung von 10 bis 20 h, besonders bevorzugt 14 bis 19h.
Währenddessen wird in einem weiteren Gefäß das Kettenverlängerungsmittel, gegebenenfalls nach Zugabe eines Katalysators in an sich bekannter Weise, z.B. Dibutyl- zinndilaurat, Zinnoctoat oder Diazabicyclooctan, gemischt und sodann zum Prepoly- mer zugegeben, sobald die Prepolymerbildung beendet ist. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 50 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C, besonders bevorzugt 70 bis 90°C unter ständigem Rühren für mindestens 48h erhitzt. Das resultierende Polymer wird nach eventueller Deaktivierung der überschüssigen NCO-Gruppen mit einem geeigneten Deaktivierungsreagenz, z.B. sekundären Aminen, bevorzugt Dibutylamin, gereinigt und getrocknet. Es ist auch möglich die oben beschriebene Reaktion in Anwesenheit von einem oder mehreren Lösungsmitteln durchzuführen. Geeignet sind die Lösungsmittel Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchorid, Trichlorethylen, Tetrahydrofuran und Dioxan, bevorzugt sind Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Chloroform, besonders bevorzugt sind Dimethylacetamid und Chloroform. Ganz besonders bevorzugt wir Dimethylacetamid als Lösungsmittel eingesetzt. Wird die Umsetzung in Lösung durchgeführt, kann das entstandene Polymer durch Ausfällen in einem geeigneten Fällungsmittel, z.B. i-Propanol oder Wasser, abgetrennt und getrocknet werden.
Das erhaltene Polymer wird im Anschluss einer Molekulargewichtsfraktionierung unterworfen. Die Molekulargewichtsfraktionierung sei anhand von Fällungsreaktionen erläutert. Dazu wird das Polymer zunächst in Lösung gebracht. Als Lösungsmittel für das Polymer sind geeignet Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchorid, Trichlorethylen, Tetrahydrofuran und Dioxan, bevorzugt sind Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Chloroform, besonders bevorzugt ist Dimethylacetamid. Zu einer solchen Polymerlösung wird in an sich bekannter Weise langsam ein Nichtlösungsmittel, z.B. i-Propanol und/oder Wasser, bevorzugt i-Propa- nol, zugegeben. Dadurch wird die Löslichkeit des Polymers langsam geringer. Dies führt dazu, dass Moleküle mit dem höchsten Polymerisationsgrad zuerst ausfallen und kürzere Ketten in Lösung verbleiben. Die Polymerlösung wird bei konstanter Temperatur, z.B. Raumtemperatur, gehalten und das Fällungsmittel unter Rühren zugesetzt. Sobald die Lösung trübe wird, erhöht man die Temperatur, bis sich das ausfallende Polymer löst. Anschließend wird die Lösung auf die ursprüngliche Temperatur abgekühlt, das so ausgefällte Polymer wird abgetrennt und getrocknet. Geeignete Kombinationen aus Lösungs- und Fäilungsmittel können neben weiteren dem Fachmann bekannten Verfahren z.B. durch Trübungstitrationen bestimmt werden.
Das verbesserte E-Modul einer durch Recken nachbehandelten Gefäßprothese ergibt sich aus der Zeichnung, in der in einem Spannungs-/Dehnungs-Diagramm, in dem die Dehnungsmaße auf der waagerechten X-Richtung in % und die Spannungsmaße in N/mm2 aufgetragen sind. In diesem Diagramm zeigt die Messkurve 1 das Elastizitätsverhalten einer Gefäßprothese, die keinem abschließenden Recken unterzogen worden ist. Demgegenüber gestellt ist durch Messkurve 2 das Elastizitätsverhalten desselben Polyurethan- Werkstückes, der abschließend gereckt worden ist. Hieraus ersieht man deutlich, dass bei einer Dehnung um 20 % eine um 60 % verringerte Spannung erreicht werden konnte. Die jeweils niedrigeren Spannungswerte, die einem geringeren E-Modul entsprechen, sind bis zu einer Dehnung von ca. 100 % festzustellen. Durch die Verbesserung des E-Moduls kann eine weitestgehende Annäherung an die natürlichen Gefäße bzw. Gefäßwände erreicht werden.

Claims

Patentansprüche
1. Gefäßprothesen oder Gewebeflicken (Patch) mit einer mikroporösen, fein- fibrillären Struktur, aus einem biokompatiblen Polymer, insbesondere aus Polyurethan, Polyamid, Polysulfon, Polyester, isotaktischem Polypropylen, Polynitril und/oder Polyvinylchlorid, deren Mischungen und/oder der Copoly- mere, g e k e n n z e i c h n e t d u r c h eine Elastizität, die durch abschließendes Recken (Dehnen) mit einem Aufdehnungsgrad von 30 bis 250 %, vorzugsweise 60 % bis 125 %, und anschließender Rückstellung erzeugt worden ist.
2. Verfahren zur Verbesserung des E-Moduls von Gefäßprothesen oder Gewebeflicken aus biokompatiblen Polymeren, insbesondere aus Polyurethan, Polyamid, Polysulfon, Polyester, isotaktischem Polypropylen, Polynitril und/oder Polyvinylchlorid, deren Mischungen und/oder der Copolymere, mit einer mikroporösen, feinfibrillären Struktur, gekennzeichnet durch ein abschließendes Recken (Dehnen) mit einem Aufdehnungsgrad zwischen 30 % und 150 %, vorzugsweise zwischen 60 % und 125 %, und anschließendem Entspannen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Porengröße der Gefäßprothese oder des Gewebeflickens vor dem Recken um ein zu erwartendes, nicht rückstellbares Dehnungsmaß kleiner ausgebildet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Recken ein- oder biaxial durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßprothese oder der Gewebeflicken vor dem Recken mit einer in Wasser löslichen physiologischen Substanz, vorzugsweise Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrolidon oder Gelatine (Kollagen) getränkt wird, die in die Gefäßprothese oder den Gewebeflicken ganz oder teilweise einzieht, vorzugsweise auf der Außenseite.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßprothese schlauchförmige ist und der zum Recken erforderliche Druck durch ein gasförmiges Medium, vorzugsweise durch Luft oder durch N oder ein flüssiges Medium von innen aufgebracht wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Vermeidung von Leckagen ein dehnbarer, vorzugsweise elastischer Hilfskörper in die zu reckende Gefäßprothese eingeführt wird, der danach mit dem druckaufbringenden Medium beaufschlagt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Recken mit einem mechanisch größenverstellbaren Hilfskörper, auf den der Gewebeflecken zuvor aufgespannt wird oder der in die schlauchförmige Prothese eingeführt wird, durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass zum Aufweiten einer schlauchförmigen Gefäßprothese ein Ziehdorn verwendet wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Gefäßprothese oder des Gewebeflickens mindestens ein aliphatisches und/oder mindestens ein cycloaliphatisches Diisocyanat mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat oder des Typs Polyester, Polyether, Polysiloxan oder Polysulfon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 darstellt, wobei dass das Verhältnis von NCO-Endgruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1 ,01 : 1 bis 1 ,05 : 1 beträgt und dass man das erhaltene Polymer, gegebenenfalls nach Behandlung mit einem Reagenz zur Deaktivierung der noch vorhandenen NCO-Gruppen, einer Molekulargewichtsfraktionierung unterwirft, bei der der niedermolekulare Polyurethananteil mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.% abgetrennt und verworfen wird und der zurückbleibende hochmolekulare Anteil als biokompatibles Polyurethan mit verbesserten Eigenschaften gewonnen wird.
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