明細 ΐ ピラゾ一ル誘導体、 それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 技術分野
本発明は、 医薬品として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及びそ の医薬用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 糖尿病、 耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等 の血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、 ヒト S G L T 1活性阻害作用を有するピラゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及 びその医薬用途に関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。 そ れ故、 糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、 充分なコント ロールや継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 また、 糖尿病 の治療により慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、 長期に亘る厳格な 血糖コントロールが必要であることが大規模臨床試験により確認されている
(下記文献 1及び 2参照) 。 更には、 耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの 疫学研究は、 糖尿病に加え、 境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因 子であることを示しており、 食後高血糖是正の必要性が着目されている (下記 文献 3参照) 。
現在、 近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が 開発されており、 特に、 食後高血糖改善のためには小腸における糖質の消化 · 吸収を遅延させる 一ダルコシダーゼ阻害薬などが使用されている。 また、 そ
の一つであるァカルポ一スは、 耐糖能異常者に適応することにより、 糖尿病の 発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている(下記文献 4参照) , しかしながら、 一ダルコシダーゼ阻害薬は、 単糖であるグルコース摂取によ る血糖上昇には作用しないため (下記文献 5参照) 、 最近における食事中の糖 質構成の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用を示す薬剤の開発が嘱望さ れている。
一方、 糖質の吸収を司る小腸には、 SGLT1 (ナトリウム依存性ダルコ一 ス輸送担体 1) が存在することが知られている。 また、 ヒト SGLT1の先天 的異常による機能不全の患者ではダルコ一ス及びガラクト一スの吸収が不良と なることが報告されており (下記文献 6〜8参照) 、 SGLT1はグルコース とガラクトースの吸収に関与することが確認されている (下記文献 9及び 10 参照) 。
更に、 OLETFラッ卜やストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて S GLT 1の mRNAや蛋白が増加し、 グルコース等の吸収が亢進していること が確認されている (下記文献 11及び 12参照) 。 また、 糖尿病患者は、 一般 的に糖質の消化'吸収が亢進しており、 例えば、 ヒト小腸において、 SGLT 1の mRNAや蛋白が高発現していることが確認されている (下記文献 13参 照) 。
それ故、 ヒト S GLT 1を阻害することにより小腸でのダルコ一ス等の糖質 吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、 特には、 上記作用機作に 基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。 ま た、 糖尿病患者における糖質吸収の亢進は、 小腸における SGLT1の増加に 起因していると予想されることから、 糖尿病の予防治療には強力なヒト S G L T 1活性阻害作用を有する薬剤の早期開発が待望される。
本発明のピラゾール誘導体は一部公知化合物を含むが、 これらの化合物は、 SGLT2活性阻害薬或いは尿糖排泄作用を有する S G L T活性阻害薬であり 本発明のピラゾール誘導体がヒト S GLT 1活性阻害作用を有し、 小腸でのグ ルコースやガラクト一スの糖質吸収を阻害させる効果を発揮し、 高血糖症に起
因する疾患や血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬とし て有用であることは何ら知られていない (下記文献 14〜21参照) 。
文南犬 1 : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「 N. Engl. J. Med. 」 , 1993年 9月, 第 329巻, 第 14号, p. 977 -986 ;
文南犬 2: UKProspective Diabetes Study Group, 「 ランセッ卜 (Lancet) 」, 1998年 9月, 第 352巻, 第 9131号, p. 837 - 853 ;
文献 3 :富永真琴, 「 内分泌 ·糖尿病科」 , 2001年 11月, 第 13巻, 第 5号, p. 534— 542 ;
文献 4 : Jean-Louis Chiasson, 外 5名, 「 ランセット (Lancet) 」 , 20 02年 6月, 第 359巻, 第 9323号, p. 2072-2077 ;
文献 5 :小高裕之、 外 3名, 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 , 1992年, 第 45巻, 第 1号, ρ· 27-31 ;
文献 6 :馬場忠雄、 外 1名, 「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」 , 1998年, 第 19号, p. 552— 554 ;
文献 7 :笠原道弘、 外 2名, 「最新医学」 , 1996年 1月, 第 51巻, 第 1号, P. 84—90 ;
文献 8 :土屋友房、 外 1名, 「 日本臨牀」 , 1997年 8月, 第 55巻, 第 8号, p. 2131-2139 ;
文献 9 :金井好克, 「 腎と透析」 , 1998年 12月, 第 45巻, 臨時増 刊号, p. 232 - 237 ;
文献 10 : E.Turk、 外 4名, 「 ネイチヤー (Nature) 」 , 1991年 3月, 第 350巻, p. 354- 356 ;
文献 11 : Y. Fujita、 外 5名, 「 Diabetologia」, 1998年, 第 41巻, p. 1459- 1466 ;
文献 12 : J.Dyer, 外 5名, 「 Biochem. So Trans. 」 , 1997年, 第 25卷, p. 479 S ;
文献 13 : J.Dyer, 外 4名, 「 Am. J. Physiol. 」 , 2002年 2月, 第 2
82巻, 第 2号, p. G241-G248
文献 14 :国際公開第 01 16147号パンフレツト
文献 15 :国際公開第 02 053573号パンフレツト
文献 16 :国際公開第 02/068439号パンフレツト
文献 17 :国際公開第 02/068440号パンフレツト
文献 18 :国際公開第 03/020737号パンフレツト
文献 19 :国際公開第 02Z36602号パンフレツト
文献 20 :国際公開第 02/088157号パンフレツト
文献 21 :特開 2003— 12686号公報 発明の開示
本発明者らは、 ヒト S GLT 1活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく 鋭意検討した結果、下記一般式 (I)で表されるある種のピラゾール誘導体が、 下記の如く小腸においてヒト S GLT 1阻害活性を示し、 優れた血糖値の上昇 抑制作用を発揮するという知見を得、 本発明を成すに至つた。
本発明は、 ヒト SGLT1活性阻害作用を発現し、 小腸でのグルコース等の 糖質吸収を阻害することにより、 優れた血糖値の上昇抑制作用を発現する、 新 規なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプ ロドラッグを提供するものであり、 また、 それを含有する医薬組成物及びその 医薬用途、 並びにその製造中間体を提供するものである。
即ち、 本発明は、
(1) 一般式
R1は水素原子、 (^_6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 ヒドロキシ(C2_6アルキ ル) 基、 C3— 7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキル (C i— 6アルキル) 基、 置換 基としてハロゲン原子、 7K酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキ シ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール 基、 または環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基お ょぴ アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール (C Mアルキル) 基であり ;
Qおよび Tはどちらか一方が式
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ (C ^
6アルキル) 基、 アルコキシ (c^
6アルキル) 基または c
3_
7シクロアルキル基であり ;
R2は水素原子、ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ ((:ト 6アルキル) 基、 ハロ (C ^アルコキシ) 基、 C Hアルコキシ(C wアルコキシ)基、 C3_7シクロアルキル(C2— 6アルコキシ)基、 または一 A— RA 〔式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 一 O C H2—または一 C H2〇一であり; RAは C3— 7シクロアルキル基、 C2— 6ヘテロシ クロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル 基、 アルコキシ基、 C 2_6アルケニルォキシ基、 ハロ (C Mアルキル) 基、 ヒ ドロキシ (C wアルキル) 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 シ
ァノ基および二ト口基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール基、または置換基としてハロゲン原子および C wアルキル基か ら選択される基を有していてもよいへテロァリ一ル基である〕 であり ;
R3、 R5および R6は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 C アルキル基または アルコキシ基であり ;
R4は水素原子、 水酸基、ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 6アルキルチオ基、 ハロ (C^アルキル) 基、 C アルケニル基、 ヒドロキシ ( C2— 6アルキル)基、 C3_7シクロアルキル基、 C3— 7シクロアルキルォキシ基、 (C 3_7シクロアルキリデン) メチル基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1〜 3個有していてもよいァリール基、置換基としてハロゲン原子および C 6 アルキル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基または一 N (Y) Z 〔式中の Yは一 RBであり ; Zは C2_7アルコキシカルポニル基、 ホルミ ル基、 _ RB、 一 C〇RC、 一 S 02Rc、 - C ON (RD) RE、 一 C S N (RD) RE、 — S 02NH RFまたは一 C (= N RG) N (RH) R1であり、 或いは両者が結合し て隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキ ル基、 ォキソ基、 力ルバモイル(C^アルキル)基、 ヒドロキシ(C!— 6アルキル) 基および アルキルスルホニルァミノ (C Mアルキル)基から選択される基を 有していてもよい C2—6環状アミノ基、または置換基として アルキル基を有し ていてもよい 芳香族環状アミノ基を形成し; Rcは C2— 7アルコキシ力ルポ二 ル基、 6アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、置換基 としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ (C Hアルキル) ァミノ 基、 C2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基お よび アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ォキソ 基、ォキシド基および アルキル基から選択される基を有していてもよいへテ ロアリール基または下記の置換基群 (i ) から選択される同種または異種の基 を 1〜5個有していてもよい アルキル基であり ; RB、 RD、 REおよび RFは
同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 置換基としてハロゲン原 子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基およ び アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよいァリ一ル基、置換基としてハロゲン原子、 アミノ基および アルキル基 から選択される基を有していてもよいへテロアリール基または下記の置換基群 ( i )から選択される同種または異種の基を 1〜 5個有していてもよい アル キル基であるか、 或いは RDおよび REは、 両者が結合して隣接する窒素原子と共 に、 置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 6アルキル基、 ォキソ基、 力ルバ モイル ( C ^アルキル) 基、 ヒドロキシ ( C Hアルキル) 基、 アルキルスル ホニルァミノ (C Mアルキル) 基および環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール(C アルキル)基から選択される 基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基を形成し; RG、 RHおよび R1は同一でも 異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C 2_7 ァシル基、 C 2_7アルコキシ ルポニル基、ァリール(C 2— 7アルコキシカルボニル) 基、 ニトロ基、 アルキルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミドイル 基または下記の置換基群 ( i ) から選択される同種または異種の基を 1〜 5個 有していてもよい アルキル基であるか、 RGおよび RHが結合してエチレン基 を形成し、 或いは RHおよび R1は両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換 基として水酸基、力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル(C ト 6アルキル) 基、 ヒドロキシ アルキル) 基および C !— 6アルキルスルホニル ァミノ ( _6アルキル)基から選択される基を有していてもよい C 2_6環状アミノ 基を形成する〕 であり ;
置換基群 (0 は、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルチ ォ基、 置換基として アルキル基、 ヒドロキシ ( C Hアルキル) 基およびァリ —ル(C wアルキル)基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換さ れていてもよいアミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたはジ (C w アルキル) ウレイド基、 モノまたはジ アルキル) スルフアミド基、 ホルミ
ルァミノ基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アル キルチオ基、 アミノ基、 およびモノまたはジ (C^ 6アルキル) ァミノ基から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_7ァシルアミノ基、 C ト6アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 (^_6アルキルス ルホニル基、 ァリールスルホニル基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル 基、 ァリール (c2_7アルコキシ力ルポニル) 基、 ァリール (c2_7アルコキシカル ポニルァミノ) 基、 —C O N (R1) RK 〔式中の RJおよび RKは同一でも異なつ ていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ (Ci— 6アルキル) アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ (C^— 6アレ キル) 〕 アミノ基、 ウレイド基、 モノまたはジ (Ci— 6アルキル) ウレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基で あるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 — 6アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル(C Mアルキル)基、 ヒドロキシ (Cwアルキル) 基および アルキルスルホニルァミノ (C!— 6アル キル) 基から選択される基を有していてもよい c2_6環状アミノ基を形成する〕 、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ァリール( ^— 6アルコキシ) 基、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基、 Ci_6アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよいァリール(C アルキルチオ)基、 置換基としてハ ロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいべンゾィルァミノ基、 C3_7シクロアルキル基、 C2_6ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原 子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基およ び C 6アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよぃァリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基および アルキル基 力 選択される基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基として水酸基、
力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル ( 6アルキル)基、 ヒドロキシ (C!— 6アルキル) 基および アルキルスルホニルァミノ 6アル キル)基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ基、および置換基 として アルキル基を有していてもよい CH芳香族環状アミノ基であり ; 但し、 R1が水素原子またはヒドロキシ (C2_6アルキル) 基であり、 R2が水素原 子以外の基であり、 かつ R3〜R6が水素原子である場合は、 Qおよび Tはどちら か一方が式
で表される基である〕 で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GL T 1活性阻害剤;
(2) R4が水酸基または— N (Y) Z (式中の Yおよび Zは前記と同じ意味 をもつ) である、 前記 (1 ) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒト S G L T 1活 性阻害剤;
(3) R4がー NHCON (RD) REまたは一 NHC (=NRG) N (RH) R1 であり ; RD、 RE、 RG、 RHおよび R1は前記と同じ意味をもつ、 前記 (2) 記載 のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロ ドラッグを有効成分とするヒト S G L T 1活性阻害剤;
(4) RK R5および R6が水素原子である、 前記 (3) 記載のピラゾ一ル誘導 体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成 分とするヒト S G L T 1活性阻害剤;
(5) Qまたは Tのどちらか一方が、 式
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ (Cwアルキル) 基、
6 アルコキシ アルキル)基または C
3—
7シクロアルキル基である、請求項 1〜 4の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或 いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒト S G L T 1活性阻害剤;
(6) 前記 (1) 〜 (5) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分とするヒト S GLT 1活性阻害剤;
(7) Qおよび Tはどちらか一方が、 4位の水酸基がダルコピラノシル基又 はガラクトピラノシル基で置換されているか、 6位の水酸基がダルコピラノシ ル基、ガラクトピラノシル基、 C2_7ァシル基、 C,_6アルコキシ (C2—7ァシル)基、 C2_7アルコキシカルポニル (C2_7ァシル) 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 ァ リール (C2_7アルコキシカルボニル) 基または ClHiアルコキシ (C 2-7アルコキシ 力ルポニル) 基で置換されている、 式
で表される基である、 前記 (1) 記載のプロドラッグを有効成分とするヒト S GLT1活性阻害剤;
(8) 食後高血糖抑制剤である、 前記 (1) 〜 (7) の何れかに記載のヒト SGLT1活性阻害剤;
(9) 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 (1) 〜 (7) の何れかに記載のヒト S GL T 1活性阻害剤;
(10)高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール 血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される 疾患である、 前記 (9) 記載のヒト SGLT1活性阻害剤;
(11) 耐糖能異常者または空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止剤であ る、 前記 (1) 〜 (7) の何れかに記載のヒト SGLT1活性阻害剤;
(12) 血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 (1) 〜 (7) の何れかに記載のヒト SGLT1活性阻害剤;
(13) 血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患が、 ガラクトース血症で ある、 前記 (12) 記載のヒ卜 SGLT1活性阻害剤;
(14) 前記 (1) 〜 (7) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与すること からなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法;
(15) 前記 (1) 〜 (7) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与すること からなる、 耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止方法; (16) 前記 (1) 〜 (7) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与すること からなる、 血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療方法;
(17) 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造する ための、 前記 (1) 〜 (7) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用;
(18) 耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止用の医薬 組成物を製造するための、 前記 (1) 〜 (7) の何れかに記載のピラゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用;
( 1 9 ) 血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療用の医薬 組成物を製造するための、 前記 (1 ) 〜 (7 ) の何れかに記載のピラゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用; ( 2 0 ) 薬物群 (B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインス リン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌 激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホス ホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一 ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻 害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グ ルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 ダル力ゴン様べ プチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 ァ ルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻 害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴ 二スト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν—ァセチルイ匕 一 α—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成 長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダント ィン、 £ 08—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブ ラート系化合物、 jS 3_アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A : コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームト リグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 力 ルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム 共役胆汁酸トランスポ一タ一阻害薬、 コレステロールエステル転送夕ンパク阻
害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダー ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、'血管拡張性 降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α2—ァドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる、 前記 (8) 〜 (1 3 ) の何れかに記載のヒト S G L Τ 1活性阻害剤;
(21) 前記薬物群 (Β) より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせ てなる、 前記 (14) 〜 (16) の何れかに記載の方法;
(22) 前記薬物群 (Β) より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせ てなる、 前記 (17) 〜 (19) の何れかに記載の使用;
(23) 前記 (3) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグ;
(24) 前記 (4) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグ;
(25) 前記 (5) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグ;
(26) 前記 (6) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩;
(27) 下記の群から選択される化合物:
4- 〔 (4—ァミノフエ二ル) メチル〕 _3_ (3— D—ダルコピラノシルォ キシ) — 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル;
3— ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ) —5—イソプロピル一 4一 〔 (4— ウレイドフエニル) メチル〕 —1H—ピラゾ一ル;
5一イソプロピル一 3 - (]3— D—マルトシルォキシ) -4- 〔 (4ーゥレイ ドフエニル) メチル〕 —1H—ピラゾール;
3— (]3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一4一 〔 (4ーヒドロキシー 2—メ チルフエニル) メチル〕 一 5一イソプロピル一 1 Η—ピラゾ一ル;
3- ()S—D_ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔 (4—ヒドロキシフエニル) メチル〕 一 1—イソプロピル— 5—メチルー 1H—ピラゾ一ル;
3— (i3—D—ダルコピラノシルォキシ) ー 5—イソプロピルー4一 ( {4— 〔3_ (3—ピリジルメチル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル) — 1H—ピラゾ —ル;
3- (]3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4一 〔 (4— {3— 〔2— (2—ピリジル) ェチル〕 ウレイド } フエニル) メチル〕 一 1H ーピラゾーレ;
4- ( {4- 〔3— (6—ァミノへキシル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル) 一 3— ()3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ
—ル;
4- ( {4- 〔3— (5—ァミノペンチル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル) 一 3— ( j8— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾ ール;
4- { [4- (3—ァミノプロピオニルァミノ) フエニル〕 メチル } -3- ( 3 — D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5 _イソプロピル _ 1 H—ピラゾール; 4- { 〔4一 (2—アミノアセチルァミノ) フエニル〕 メチル } -3- ( 3- D一ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1 H -ピラゾール;
3 - (]3 _D_ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4一 { 〔4一 (メタンスルホニルァミノ) フエニル〕 メチル } - 1H—ピラゾール;
4一 { 〔4一 (ァセチルァミノ) フエニル〕 メチル } 一 3— (i3— D—ダルコ ピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール;
3— (i3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピルー4一 { 〔4一 (メトキシカルボニルァミノ) フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール; 及びそれらの薬理学的に許容される塩;
(28) 前記 (23) 〜 (27) の何れかに記載のピラゾール誘導体または その薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として 含有する医薬組成物;等に関するものである。
本発明において、 _6アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチ ル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 ヒドロキシ(C^ 6アルキル)基とは、 水酸基で置換された上記 アルキル基を いう。 C2_6アルキル基とは、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t _ブチル基、 ペンチル基、 イソべ ンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 2 〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。ヒドロキシ(C2_6アルキル) 基とは、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等の水酸基で置 換された上記 c2_6アルキル基をいう。 _6アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エト キシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチル ォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t一ペンチルォキシ基、 へキシルォ キシ基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。 アルコキシ(C^ 6アルキル)基とは、 上記 アルコキシ基で置換された上記 C
^アルキル基をいう。 — 6アルコキシ (Cwアルコキシ) 基とは、 メトキシメト キシ基等の上記 アルコキシ基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 C 2_6アルケニル基とは、 ビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル 基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6 の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C 2_6アルケニルォキシ基とは、 ァリルォキシ基等の不飽和結合を有する上記 ( 6アルコキシ基(メトキシ基を除 く) をいう。 アルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピル チォ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソブチルチオ基、 s e c—ブ チルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t—ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。力ルバモイル(C w アルキル)基とは、 力ルバモイル基で置換された上記 C Mアルキル基をいう。 モ
ノまたはジ (C^ 6アルキル) ァミノ基とは、 上記 アルキル基でモノ置換され たァミノ基或いは異種又は同種の上記 C wアルキル基でジ置換されたァミノ基 をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ ( c^アルキル) 〕 ァミノ基とは、 上記ヒド ロキシ ( C^アルキル)基でモノ置換されたァミノ基或いは異種又は同種の上記 ヒドロキシ (C^アルキル)基でジ置換されたァミノ基をいう。モノまたはジ(C ^アルキル) ゥレイド基とは、上記 アルキル基でモノ置換されたゥレイド基 或いは異種又は同種の上記 アルキル基でジ置換されたゥレイド基をいう。モ ノまたはジ (C アルキル) スルフアミド基とは、 上記 c 6アルキル基でモノ置 換されたスルフアミド基或いは異種又は同種の上記 アルキル基でジ置換さ れたスルフアミド基をいう。 c2— 7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ピバロイル基、 へキサノィル基等 の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のァシル基をいう。 C2_7ァシルァミノ 基とは、 上記 C2— 7ァシル基で置換されたァミノ基をいう。 アルキルスルホ二 ル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基等の炭素数 1〜6の直鎖 状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基をいう。 アルキルスルホニルァ ミノ基とは、 上記 アルキルスルホニル基で置換されたァミノ基をいう。
アルキルスルホニルァミノ ( C^アルキル)基とは、 上記 アルキルスルホ二 ルァミノ基で置換された上記 C wアルキル基をいう。 C 3— 7シクロアルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基ま たはシクロへプチル基をいう。 C3_7シクロアルキル(C^アルキル) 基とは、 上 記 C3_7シク口アルキル基で置換された上記 C wアルキル基をいう。 c3_7シクロア ルキル(c2_6アルコキシ) 基とは、 上記 c3_7シクロアルキル基で置換された上記 アルコキシ基(メトキシ基を除く) をいう。 c3— 7シクロアルキルォキシ基と は、 上記 ( 3_7シクロアルキル基で〇一置換された水酸基をいう。 (C3— 7シクロア ルキリデン) メチル基とは、 シクロプロピリデンメチル基、 シクロブチリデン メチル基、 シクロペンチリデンメチル基、 シクロへキシリデンメチル基等の環 部分が 3〜 7員環であるシクロアルキリデンメチル基をいう。 C 2— 6へテロシクロ アルキル基とは、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラ
ヒドロピラン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキ サゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピラゾリジン等から派生される、 酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のへテロ原子を 1 〜 2個結合部位以外の環内に含む上記 C3_7シクロアルキル基をいう。ハロゲン原 子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。 ハロ (Cw アルキル) 基とは、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基等の異種 または同種の 1〜 5個の上記ハロゲン原子で置換された上記 アルキル基を いう。ハロ (C ^ 6アルコキシ)基とは、 異種または同種の 1〜 5個の上記ハロゲ ン原子で置換された上記 アルコキシ基をいう。 C2_7アルコキシ力ルポニル基 とは、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボニル 基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソプチルォキシ カルボ二ル基、 s e c一ブトキシカルポニル基、 t e r t一ブトキシカルポ二 ル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 ィソペンチルォキシカルポニル基、 ネオ ペンチルォキシカルポニル基、 t e r t一ペンチルォキシカルポニル基、 へキ シルォキシカルポニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシカルポニル基をいう。 ァリール基とは、 フエニル基、 ナフチル基等の 1〜 3環性の芳香族炭化水素基をいい、置換基として アルコキシ基を 2個有する 場合、 メチレンジォキシ基等の両者が結合している基を含む。 ァリール (C2— 7 アルコキシ力ルポニル)基とは、上記ァリール基で置換された C2— 7アルコキシ力 ルポニル基をいう。 ァリール( — 6アルキル)基とは、 上記ァリール基で置換さ れた上記 アルキル基をいう。 ァリ一ル (C wアルコキシ) 基とは、 上記ァリ ール基で置換された上記 アルコキシ基をいう。ァリール(c^アルキルチオ) 基とは、上記ァリール基で置換された上記 アルキルチオ基をいう。ァリ一ル スルホニル基とは、 ベンゼンスルホニル基等の上記ァリ一ル基を有するスルホ ニル基をいう。 ァリ一ルスルホニルァミノ基とは、 ベンゼンスルホニルァミノ 基等の上記ァリールスルホニル基で置換されたァミノ基をいう。ァリ一ル(c2_7 アルコキシ力ルポニルァミノ)基とは、上記ァリール(C2— 7アルコキシ力ルポ二 ル) 基で置換されたァミノ基をいう。 ヘテロァリール基とは、 チアゾ一ル、 ォ
キサゾール、 イソチアゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピ ラジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 チォフェン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォ キサジァゾ一ル、チォジァゾール、テトラゾ一ル、 フラザン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のへテロ原 子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環のへテロァリール基をい う。 C2_6環状アミノ基とは、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1—アジリジニ ル基、 1一ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 1一イミダ ゾリジニル基、 1ーピペラジニル基、 ピラゾリジニル基等の、 結合部位の窒素 原子の他に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原 子を環内に有していてもよい、 炭素数 2〜6の 5又は 6員環の単環性ァミノ基 をいう。 芳香族環状アミノ基とは、 1—イミダゾリル基、 1 _ピロリル基、 ピラゾリル基、 1ーテトラゾリル基等の、 結合部位の窒素原子の他に窒素原子 を 1〜 3個環内に有していてもよい、 炭素数 1〜 4の 5員環の芳香族単環性ァ ミノ基をいう。 水酸基の保護基とは、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチ ル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、 ト リィソプロピルシリル基、 ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いら れる水酸基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルボ二 ル基、 t e r t _ブトキシカルポニル基、 ベンジル基、 トリフルォロアセチル 基等の一般的に有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。 力 ルポキシ基の保護基とは、 ベンジル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の保護基 をいう。
本発明において、 例えば、 R4は水酸基または— N (Y) Zが好ましく、 一 C O N (RD) REまたは _ C (= N RG) N (RH) R1が更に好ましい。 R3、 R5お よび R6は水素原子またはハロゲン原子が好ましく、 全て水素原子が更に好まし い。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い 製造することができる。
〔式中の L1はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であ り ; L2は MgB ]:、 MgC l、 Mg l、 Zn l、 ZnB r、 ZnC lまたはリ
チウム原子であり; Rは アルキル基、 ハロ (CHアルキル) 基、 C!— 6アルコ キシ( — 6アルキル)基または C3_7シクロアルキル基であり; Rflは アルキル 基であり ; Q2および T2はどちらか一方が 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチ ルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ基、 2, 3, 4, 6—テトラ— 0—ピパ ロイル一 |3_D—ダルコピラノシルォキシ基、 2, 3, 4, 6—テトラ—〇一 ァセチルー i3—D—ガラクトピラノシルォキシ基または 2, 3, 4, 6—テト ラー〇一ピバロイルー )3— D—ガラクトピラノシルォキシ基であり、他方が C !_6 アルキル基、 ハロ ((:ト 6アルキル) 基、 (^_6アルコキシ ((^— 6アルキル) 基また は C3_7シクロアルキル基であり ; Q3および T3はどちらか一方が水酸基であり、 他方が (: 6アルキル基、 八口 (C^アルキル) 基、 アルコキシ (Cwアルキ ル) 基または C3— 7シクロアルキル基であり ; R11は水素原子、 (卜 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ (CMアルキル) 基、
C3_7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキル (CHアルキル) 基、 置換基として ハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよい アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基、 または環置換基としてハロゲ ン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ 基、 アルキル基および C 6アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1~ 3個有していてもよいァリール (Cwアルキル) 基であり ; R12は水素原 子、 ハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ ((:ト 6アルキル) 基、 ハロ (Cwアル コキシ) 基、 。ト 6アルコキシ (Ci— 6アルコキシ) 基、 C3_7シクロアルキル (C2.6 アルコキシ)基、または一 A— R1A〔式中の Aは単結合、酸素原子、メチレン基、 エチレン基、 — OCH2—または一 CH2〇一であり ; 1 "は(:3_7シクロアルキル 基、 C2_6ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、 保護基を有して いてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミ/基、 _6アルキル基、 アルコキシ基、 c2— 6アルケニルォキシ基、 ハロ (c 6アルキル) 基、 保護基を有 していてもよいヒドロキシ(c 6アルキル)基、 保護基を有していてもよいカル
ポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 シァノ基およびニトロ基から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基、 または置換基 としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基を有していてもよ いへテロァリール基である〕 であり ; R"は水素原子、 保護基を有していてもよ い水酸基、 ハロゲン原子、 C^— 6アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチ ォ基、 ハロ (Cwアルキル) 基、 C2— 6アルケニル基、 保護基を有していてもよい ヒドロキシ (c2_6アルキル) 基、 c3_7シクロアルキル基、 c3_7シクロアルキルォ キシ基、 (C3— 7シクロアルキリデン) メチル基、 置換基としてハロゲン原子、 保 護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アル キル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個 有していてもよいァリール基、置換基としてハロゲン原子および アルキル基 から選択される基を有していてもよいへテロァリ一ル基または— N (Y1) Z1 〔式中の Y1は— R1Bであり ; Z1は C2_7アルコキシカルポニル基、 ホルミル基、 — R1B、 一 C〇R1C、 一 S〇2R1C、 -CON (R1D) R1E、 一 C SN (R1D) R1E、 一 S〇2NHR1Fまたは _C (=NR1G) N (R1H) R11であり、 或いは両者が結合 して隣接する窒素原子と共に、 置換基として保護基を有していてもよい水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル(Cwアルキル)基、 ヒドロキシ (Cwアルキル) 基および アルキルスルホニルァミノ (c^アル キル)基から選択される基を有していてもよい c2_6環状アミノ基、または置換基 として アルキル基を有していてもよい CH芳香族環状アミノ基を形成し; R 1Cは C2_7アルコキシカルポニル基、 CMアルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ル スルホニルァミノ基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい 水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 保護基を有していてもよいモノ またはジ (Cwアルキル) アミノ基、 C2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホ ニルァミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリ一ル基、 置換基として保護基を有 していてもよい水酸基、 ハロゲン原子、 保護基を有していてもよいアミノ基、 ォキソ基、ォキシド基および アルキル基から選択される基を有していてもよ
いへテロァリール基または下記の置換基群 (i i ) から選択される同種または
5個有していてもよい アルキル基であり ; R1B、 R1D、 R IE および R1Fは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 置換基として ハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよい アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基および アルコ キシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリー ル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよいアミノ基および アルキル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基または 下記の置換基群 (i i ) から選択される同種または異種の基を 1〜5個有して いてもよい アルキル基であるか、 或いは R1Dおよび R1Eは、 両者が結合して 隣接する窒素原子と共に、 置換基として保護基を有していてもよい水酸基、 力 ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイル ( Cwアルキル) 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ(Cwアルキル) 基、 アルキルスルホ ニルァミノ (C^ 6アルキル)基および環置換基としてハロゲン原子、保護基を有 していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基お よび アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール(C アルキル)基から選択される基を有していてもよい C2_6 環状アミノ基を形成し; R1G、 R1Hおよび R11は同一でも異なっていてもよく、 そ れぞれ、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァシル基、 C2_7アルコキシ カルポニル基、 ァリール (C2_7アルコキシカルボニル) 基、 ニトロ基、 6アル キルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミドイル基または下記の置換基 群(i i )から選択される同種または異種の基を 1〜 5個有していてもよい アルキル基であるか、 R1Gおよび R1Hが結合してエチレン基を形成し、 或いは R 1Hおよび R11は両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換基として保護基を 有していてもよい水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力ルバ モイル (Cwアルキル) 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ (Cwアルキ ル) 基および アルキルスルホニルァミノ (C^アルキル)基から選択される 基を有していてもよい C2—6環状アミノ基を形成する〕 であり ;
置換基群 (i i ) は、 保護基を有していてもよい水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 C 6アルキルチォ基、 置換基として アルキル基、 保護基を有 していてもよいヒドロキシ (C^アルキル) 基およびァリール ( C^アルキル) 基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換されていてもよい、 保 護基を有していてもよいアミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたは ジ(C t— 6アルキル)ゥレイド基、モノまたはジ(C Hアルキル)スルフアミド基、 ホルミルアミノ基、 置換基として保護基を有していてもよい水酸基、 ハロゲン 原子、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 保護基を有していてもよいアミ ノ基、 および保護基を有していてもよいモノまたはジ(Cwアルキル) アミノ基 力 ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 7ァシルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 c,_6 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 保護基を有していてもよい力 ルポキシ基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 ァリール (c2_7アルコキシ力ルポ二 ル) 基、 ァリール ( C2_7アルコキシ力ルポニルァミノ) 基、 - C O N (R11) R 1K 〔式中の R11および R1Kは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していても よいアミノ基、 保護基を有していてもよいモノまたはジ(C^アルキル) ァミノ 基、 保護基を有していてもよいモノまたはジ 〔ヒドロキシ (C^ 6アルキル) 〕 ァ ミノ基、 ゥレイド基、 モノまたはジ ( C^アルキル) ウレイド基、 C2_7ァシルァ ミノ基、(^_6アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基である力 或い は両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換基として保護基を有していて もよい水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイル (C i_6アルキル) 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ ((^_6アルキル) 基およ び C 6アルキルスルホニルァミノ (C ^ 6アルキル)基から選択される基を有して いてもよい c2—6環状アミノ基を形成する〕 、環置換基としてハロゲン原子、 保護 基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキ ル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有
していてもよいァリール ( C sアルコキシ) 基、 環置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール(C wアルキルチオ)基、置換基としてハロゲン 原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよいべンゾィルァミノ基、 C 3— 7シクロアルキル基、 C 2_6 ヘテロシクロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していても よい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキルスルホニルアミ ノ基、 c 6アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよいァリール基、 置換基としてハロゲン原子、 保護 基を有していてもよいアミノ基および アルキル基から選択される基を有し ていてもよいへテロアリール基、 置換基として保護基を有していてもよい水酸 基、 力ルバモイル基、 6アルキル基、 ォキソ基、力ルバモイル(C Hアルキル) 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ (C wアルキル) 基および アルキ ルスルホニルァミノ (C アルキル)基から選択される基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基、 および置換基として アルキル基を有していてもよい 芳香族環状アミノ基であり ; R R2、 R3、 R4、 R R6、 Qおよび Tは前記と 同じ意味をもつ〕
工程 1一 1
前記一般式 ( I V) で表されるベンジル化合物を前記一般式 (V) で表され るケト酢酸エステルと、 不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 カリウム t e r t 一ブトキシドなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式 (V I ) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒とし ては、 例えば、 1, 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 N , N—ジ メチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度 は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度 などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 1一 2
前記一般式 (V I I ) で表されるベンズアルデヒド化合物を前記一般式 (V) で表されるケト酢酸エステルと、 不活性溶媒中、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピ ペラジン、 モルホリンなどの第二級ァミンおよび酢酸、 塩酸等の酸の存在下に 縮合させることにより前記一般式 (V I I I ) で表される化合物を製造するこ とができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 メタノール、 ェ 夕ノール、 2—プロパノール、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 それらの混合 溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応 時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1日間〜 1週間である。
工程 1—3
前記一般式 (V I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 パラジウム炭 素粉末などのパラジゥム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式 (V I ) で表される化合物を製造することができる。 接触還元反応に用いられ る溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢 酸ェチル、 酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 その反応温度は 通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度な どにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 1—4
前記一般式 (V I ) で表される化合物を前記一般式 ( I X) で表されるヒド ラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、 塩基の存在下 または非存在下に縮合させた後、 必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導 入することにより前記一般式 (I I I ) で表されるベンジルピラゾール誘導体 を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 そ れらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 トリェチル ァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ナトリウムメトキ シド、 ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。 その反応温度は通常室
温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などによ り異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 尚、 得られた前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、 次工程において使用することもできる。
工程 1一 5
前記一般式 (X) で表されるジチォ炭酸エステル化合物を前記一般式 (XI) で表されるケトン化合物と、 不活性溶媒中、 ナトリウムアミドなどの塩基の存 在下に縮合させることにより前記一般式 (X I I) で表される化合物を製造す ることができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルエンな どを挙げることができる。 反応温度は通常一 20°C〜室温であり、 反応時間は 使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日 間である。
工程 1一 6
前記一般式 (X I I) で表される化合物を前記一般式 (IX) で表されるヒ ドラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と、 不活性溶媒中、 トリェチ ルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基の存在下に縮合さ せた後、 必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導入することにより前記一 般式 (X I I I) で表されるベンジルォキシピラゾ一ル誘導体を製造すること ができる。 縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリ ルなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反 応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間 〜1日間である。
工程 1一 7
前記一般式 (X I I I) で表される化合物をォキシ塩化リンおよび N, N— ジメチルホルムアミドを用いて、 各種溶媒中、 V i 1 sme i e r反応を行う ことにより前記一般式 (XIV) で表されるピラゾールアルデヒド誘導体を製 造することができる。 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメ チルホルムアミドなどを挙げることができる。 反応温度は通常 0°C〜還流温度
であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 1一 8
前記一般式 (X I V) で表される化合物と前記一般式 (XV) で表されるグ リニヤール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、 不活性 溶媒中で縮合させることにより前記一般式 (XV I) で表される化合物を製造 することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、ジェチルェ一テル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常— 78 °C〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 1— 9
前記一般式 (XV I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存 在下または非存在下、 パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接 触還元し、 前記一般式 (XV I) で表される化合物が硫黄原子を含む場合は、 必要に応じて更にトリフルォロ酢酸およびジメチルスルフイドの水溶液中、 通 常 0 °C〜還流温度にて 30分間〜 1日間酸処理することにより前記一般式 ( I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体を製造することができる。 接触還 元反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラ ヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 2—プロパノール、 それらの混合溶媒など を挙げることができ、 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は 使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日 間である。 尚、 得られた前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール 誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、 次工程において使用することも できる。
工程 1— 10
(1) 前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または T3の何れかが アルキル基、 6アルコキシ(Cwアルキル)基または C3—7シクロアルキル基である場合、相当する前記一般式(I I I)で表されるベ
ンジルピラゾ一ル誘導体をァセトブロモー α— D—グルコース、 ァセトブロモ — a— D—ガラクトース、 2, 3, 4, 6—テトラー 0—ピバロィル一 a— D 一ダルコピラノシルブロミドまたは 2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ピパロイル —ひ一 D—ガラクトピラノシルプロミドを用いて、 不活性溶媒中、 炭酸銀、 水 素化ナトリゥムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する前記一 般式 (I I) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不 活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 Ν, Ν —ジメチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応 温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
(2) 前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または Τ3の何れかが八口 (Cwアルキル) 基である場合、 相当する前記一般式
( I I I) で表されるベンジルピラゾ一ル誘導体をァセトブロモ—ひ—D—グ ルコース、 ァセトブロモ一α—D—ガラクトース、 2, 3, 4, 6—テトラー 〇ーピバロイルー _D—ダルコピラノシルブロミドまたは 2, 3, 4, 6— テトラー〇一ビバロイルー α—D—ガラクトピラノシルブロミドを用いて、 不 活性溶媒中、 炭酸力リゥムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当 する前記一般式 (I I) で表される化合物を製造することができる。 反応に用 いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常室温〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
(3) 前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または T3の何れかが C2_6アルキル基、 アルコキシ(C^アルキル)基または 3_7シクロアルキル基である場合、相当する前記一般式(I I I) で表されるベ ンジルピラゾール誘導体をァセトプロモー a— D—グルコース、 ァセトブロモ 一 a—D—ガラク I ス、 2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ピバロィル一《— D 一ダルコピラノシルブロミドまたは 2, 3, 4, 6—テトラ一〇ーピバロィル
— α—D—ガラクトピラノシルプロミドを用いて、 水を含む不活性溶媒中、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウムなどの塩基およびベンジルト リ (n—プチル) アンモニゥムクロリド、 ベンジルトリ (n—プチル) アンモ 二ゥムブ口ミド、 テトラ (n—プチル) アンモニゥム硫酸水素塩などの相間移 動触媒の存在下に配糖化させることによつても相当する前記一般式 (I I ) で 表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒として は、 例えば、 塩化メチレン、 トルエン、 ベンゾトリフルオリド、 それらの混合 溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応 時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間 〜1日間である。
尚、 得られた前記一般式 ( I I ) で表される配糖化されたベンジルピラゾー ル誘導体は常法に従い適宜その塩に変換して分離した後、 次工程において使用 してもよい。
工程 1— 1 1
前記一般式 ( I I ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要に 応じて保護基の除去またはニトロ基の還元を行うことにより、 本発明の前記一 般式 (I ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分解反 応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒド 口フラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例 えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 メ チルァミン、 ジメチルァミンなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などに より異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 上記の如く、 加水分解後、 R11 R12及び Z又は R14に保護基を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して 保護基を除去することができる。更に、 R2にニトロ基を有する前記一般式 ( I ) の化合物の場合は、 上記反応終了後、 常法に従い、 別途酢酸ェチルなどの不活 性溶媒中、 酸化白金などの白金系触媒を用いて通常室温〜還流温度で通常 3 0 分間〜 1日間接触還元することにより相当するアミノ基を有する化合物に導く
こともできる。
尚、 出発原料である前記一般式 (I I I) で表される化合物の内、 R11が水素 原子である化合物には、 以下に示す 3種類の互変異性体が存在し、 反応条件の 相違により状態が変化するが、 前記一般式 (I I I) で表される化合物には何 れの化合物も含まれる。
(式中の R、 R3、 R5、 R6、 R12および R14は前記と同じ意味をもつ)
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R
1が アルキル基、 C
2_
6アルケニル基、 ヒドロキシ (C
2_
6アルキル) 基、 C
3_
7シクロアルキル基、 C
3.
7 シクロアルキル( C i_
6アルキル)基または環置換基としてハロゲン原子、水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール アルキル)基である化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。
〔式中の L3はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であ り ; R21は アルキル基、 C2_6アルケニル基、 保護基を有していてもよいヒド ロキシ ( C2_6アルキル) 基、 C3_7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキル ( C ,_6 アルキル) 基または環置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい 水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコ キシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリ一 ル (C アルキル) 基であり ; R31は アルキル基、 C2_6アルケニル基、 ヒド ロキシ (C2— 6アルキル) 基、 C3— 7シクロアルキル基、 C3— 7シクロアルキル (C ^ アルキル)基または環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 c^— 6アル キル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個 有していてもよいァリール(C wアルキル)基であり; R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R12、 R14、 Q、 Q2、 Tおよび T2は前記と同じ意味をもつ〕
工程 2
前記一般式 ( I I a ) で表される化合物を前記工程 1 一 1 1と同様の方法に
より加水分解した後、 前記一般式 (XV I I ) で表されるアルキル化剤を用い て、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの塩基の存在下、 必要に 応じて触媒量のョゥ化ナトリゥムの存在下に N—アルキル化し、 保護基を有す る化合物の場合は、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去す ることにより、 本発明の前記一般式 ( I a ) で表されるピラゾール誘導体を製 造することができる。 N—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラ ン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶 媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反 応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分 間〜 1日間である。
工程 3
前記一般式 (I I a ) で表される化合物を前記一般式 (XV I I ) で表され るアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの 塩基の存在下、 必要に応じて角虫媒量のヨウ化ナトリウムの存在下に N—アルキ ル化した後、 前記工程 1一 1 1と同様の方法により加水分解し、 保護基を有す る化合物の場合は、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去す ることにより、 本発明の前記一般式 (l a ) で表されるピラゾール誘導体を製 造することができる。 N—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラ ン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶 媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反 応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分 間〜 1日間である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 R1が水素原子であり、 R4 がー N (Y) Zであり、 Yが水素原子であり、 Zが C2_7アルコキシカルポニル基、 一 C O Rc、 一 S 02Rc、 一 C ON (RD) REまたは一 C (=N R2G) NH R2Hであ る化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。
1
HN-N (IIc) 工程 4一 2
1) 加水分解
2) 必要に応じて
f 保護基の除去
工程 5— 2
1) R1D、
NH (XXV)
1E 又はその塩
2) 必要に応じて
i 保護基の除去 工程 5 _ 3
1) 加水分解
2) 必要に応じて
〔式中の L4はピラゾリル基、 メチルチオ基、 ベンゾトリアゾリル基等の脱離基 であり ; R2Cは R1Cまたは アルコキシ基であり ; R2Gおよび R2Hは同一でも異 なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ベンジルォキシカルボニル基または t e r t—ブトキシカルポニル基で.あり ; Z2は C2_7アルコキシカルポニル基、 _C〇R1C、 一 S〇2R1C、 一 C〇NHR1Dまたは一 C (=NR2G) NHR2Hであり ; ZAは C2_7アルコキシ力ルポニル基、 一 C〇RC、 一 S02Rc、 一 CONHRDまた は一 C (=NR2G) NHR2Hであり ; Rlc、 R1D、 R1E、 R2、 R3、 R5、 R6、 R12、 RD、 RE、 Q、 Q Tおよび T2は前記と同じ意味をもつ〕
工程 4— 1
以下の方法 1乃至 4に従い処理した後、 必要に応じて常法に従い保護基を除 去することにより、 前記一般式 (l i b)で表される化合物から前記一般式(I
I c) で表される化合物を製造することができる。
<方法 1>
前記一般式 (l i b) で表される化合物を、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 テ トラヒドロフラン、 ピリジン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒等の不活性 溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルエヂルァミン、 ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデ—7—セン等の塩基の存在下、 前記一般式 (XV I I I) 又は (X I X) で表される酸クロリドと通常 0°C〜 還流温度で通常 30分間〜 1日間反応を行う。
<方法 2 >
前記一般式 (l i b) で表される化合物を、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 テ トラヒドロフラン、 ピリジン、 ァセトニトリル、 トルエン、 それらの混合溶媒 等の不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルエヂルァミン、 ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデ一7—セン等の塩基 の存在下又は非存在下、 前記一般式 (XX) で表されるイソシァネー卜化合物 と通常 0°C〜還流温度で通常 30分間〜 1日間反応を行う。
<方法 3>
前記一般式 (l i b) で表される化合物を、 N, N—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 1—ェチルー 3— (3- ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジ イミド等の縮合剤の存在下、 及びトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピル ェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下、 必要に応じて適宜 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾールを添加して、 前記一般式 (XX I) で表されるカルボン 酸化合物と通常 0 °C〜還流温度で通常 1時間〜 2日間反応を行う。
<方法 4>
前記一般式 (I l b) で表される化合物を、 テトラヒドロフラン、 メタノー ル、 エタノール、 トルエン、 それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 N— (ベン ジルォキシカルポニル) 一 1 H—ピラゾールー 1—カルボキサミジン等の前記 一般式 (XX I I) で表されるグァニジン化試薬と通常室温〜還流温度で通常
1時間〜 5日間反応を行う。
工程 4 - 2
前記一般式 ( l i e ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要 に応じて常法に従い保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 (l b ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分解反応に用いら れる溶媒としては、 例えば、 メタノ一ル、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 7K酸 ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 メチルァミン、 ジメチルァミンなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °c〜還流温 度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 1一 1 1同様、 加水分解後、 R 12及び Z又は Z 2に保護基を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を除去す ることができる。
工程 5 - 1
前記一般式(I I b )で表される化合物を不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ〔5 . 4. 0〕 ゥンデ—7—セン等の塩基の存在下、 前記式 (X X I I I ) で表され る活性エステル化試薬と縮合することにより、 前記一般式 (XX I V) で表さ れる活性エステル化合物を製造することができる。 縮合反応に用いられる溶媒 としては、 例えば、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセト 二トリル、 ピリジン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応 温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 5— 2
前記一般式 (XX I V) で表される化合物を不活性溶媒中、 トリェチルアミ ン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1 , 8—ジァザビシク 口 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデ一 7—セン、 水素化ナトリウム、 カリウム t e r t— ブトキシド、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、 前
記一般式 (XXV) で表されるァミン化合物又はその塩と縮合した後、 必要に 応じて常法に従い保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 ( I I d ) で表されるピラゾ一ル誘導体を製造することができる。 縮合反応に用いられる 溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 メタノール、 エタノール、 テトラヒド 口フラン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ピリジン、 N, N—ジメチルホルム アミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常室 温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などによ り異なるが、 通常 3 0分間〜 2日間である。
工程 5 - 3
前記一般式 ( l i d ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要 に応じて常法に従い保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 ( I c ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分解反応に用いら れる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 水酸 化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 メチルァミン、 ジメチルァミンなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °c〜還流温 度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 1一 1 1同様、 加水分解後、 R12、 R1D及び /又は R1Eに保護基を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を 除去することができる。
本発明の前記一般式 (I ) で表される化合物の内、 R2が水酸基である化合物 は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。
(式中の R
22は置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、
保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 C
2_
6 アルケニルォキシ基、 ハロ (Cwアルキル)基、 保護基を有していてもよいヒド ロキシ (c^アルキル) 基、 保護基を有していてもよいカルポキシ基、 c
2—
7アル コキシカルボニル基、 シァノ基および二ト口基から選択される基を 1〜 3個有 していてもよいァリール基であり ; R
1 R
3、 R
4、 R
5、 R
6、 R
u、 R
14、 Q、 Q
2、 Tおよび T
2は前記と同じ意味をもつ)
工程 6
前記一般式 (l i e) で表される化合物を前記工程 1— 1 1と同様の方法に より加水分解した後、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末などのパラジウム系 触媒を用いて接触還元し、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を 除去することにより、 本発明の前記一般式 (I d) で表されるピラゾール誘導 体を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 2—プロ パノール、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常 室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などに より異なるが、 通常 10分間〜 1日間である。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R2が一般式—OCH2R32 (式中の R32は置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 _6アルキル基、 CMアルコキシ基、 C2_6アルケニルォキシ基、 ハロ (Ci— 6アルキル) 基、 ヒドロ キシ (Cwアルキル) 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 シァノ 基およびニトロ基から選択される基を 1〜 3個有していてもよいァリール基で ある) で表される基である化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造すること もできる。
(式中の L
5はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であ り ; R R
3、 R
4、 R
5、 R
6、 R
22、 R
32、 Qおよび Tは前記と同じ意味をもつ) 工程 7
前記一般式 (I d ) で表される化合物を前記一般式 (XXV I ) で表される アルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 水酸化 ナトリウム、 N, N—ジイソプロピルエヂルァミンなどの塩基の存在下に O— アルキル化した後、 保護基を有する化合物の場合は、 更に必要に応じて常法に 従い適宜処理して保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 ( I e ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 〇一アルキル化反応に 用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1, 2—ジ メトキシェタン、 テ卜ラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセ トン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °C 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより 異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 R2が一般式一 O R32 (式中 の R32は前記と同じ意味をもつ) で表される基である化合物は、 例えば、 以下の 方法に従い製造することもできる。 工程 8 ェ呈 8 - 2
(R2Vl+ (XXVII) 1 ) 加水分解
の過塩素酸塩、 2 ) 必要に応じて
ほうフッ化水素酸塩 保護基の除去
りん酸塩
(式中の R R3、 R4、 R5、 R6、 Ru、 R14、 R22、 R32、 Q、 Q2、 Tおよび T2 は前記と同じ意味をもつ)
工程 8— 1及び工程 8— 2
前記一般式 (I I f ) で表される化合物を前記一般式 (XXV I I ) で表さ れる化合物の過塩素酸塩、 ほうフッ化水素酸塩又はへキサフルォロりん酸塩と、 不活性溶媒中、 銅とトリェチルァミンなどの塩基の存在下に縮合させた後、 前
記工程 1一 11と同様に処理することにより、 本発明の前記一般式 (I f) で 表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 縮合反応に用いられる溶 媒としては、 例えば、 塩化メチレンなどを挙げることができる。 その反応温度 は通常 o°c〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度など により異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる前記一般式 (IV) で表さ れる化合物は、 文献記載の方法またはそれに準拠した方法等により製造するこ とができる。 例えば、 前記一般式 (IV) で表される化合物は、 以下の方法に 従い製造することができる。
( R 1Zが _ o c H2 IT2の場合)
(式中の R42は— OCH2R22を除く R12であり ; ΙΛ L5、 R3、 R5、 R6、 R 12 R14および R22は前記と同じ意味をもつ)
工程 A
前記式 (XXV I I I) で表されるサリチルアルデヒドを前記一般式 (XX V I) で表されるアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸 セシウムなどの塩基の存在下に〇一アルキル化させることにより、 前記一般式 (XX I X) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不
活性溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 メタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常 0 °C〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 B
前記一般式 (XX I X) 又は (XXX) で表される化合物を、 各種溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミ二ゥムリチウムなどの還元剤を用いて 還元することにより、 前記一般式 (XXX I ) で表されるベンジルアルコール 化合物を製造することができる。 反応に用いられる溶媒としては、 還元剤とし て水素化ホウ素ナトリウムなどを用いる場合は、 メタノール、 エタノールなど のプロトン性溶媒、 或いはそれらとテトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシ エタンなどの混合溶媒などを挙げることができ、 還元剤として水素化アルミ二 ゥムリチウムなどを用いる場合は、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反 応温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反 応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 C
前記一般式 (XXX I ) で表される化合物を、 1 ) メシルクロリド又はトシ ルク口リドを用いて、 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロ ピルェチルァミン、 ピリジンなどの塩基の存在下にスルホニル化するか、 或い は 2 ) トリフエニルホスフィンおよび四塩化炭素又は四臭化炭素を用いて、 不 活性溶媒中または無溶媒下にハロゲン化することにより、 前記一般式 ( I V) で表されるベンジルイヒ合物を製造することができる。 スルホニル化反応に用い られる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 それら の混合溶媒などを挙げることができ、 その反応温度は通常 0 °c〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常
1 5分間〜 1 2時間である。 ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、 例え ば、塩化メチレン、 クロ口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
前記製造方法において保護基を除去する場合は、 常法に従い上記の以外の手 順にて適宜実施することもできる。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 (I ) で表される化合物 は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 (I ) で表されるピラゾ一ル誘導体は、 常法により、 そ の薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ 酸、酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マ ロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸 等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 N 一メチル _ D _ダルカミン、 N, N, 一ジベンジルエチレンジァミン、 2ーァ ミノエタノール、 トリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタン、 アルギニン、 リ ジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物には、 水やエタノール等の医薬 品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラ ッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体が存在するが、 本発明においてはシス (Z ) 体の化合物またはトランス (E) 体の化合物のい ずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラ ッグのうち、 ダルコビラノシルォキシ部分又はガラクトピラノシルォキシ部分 を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 R配置の化合物と S配置の化合物の
2種類の光学異性体が存在するが、 本発明においてはいずれの光学異性体を使 用してもよく、 それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物のプロドラッグは、 相当する八 ロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 ( I ) で表される化合物における水酸基、 アミノ基および環状アミノ基 (ピラゾール 環、 ピぺラジン環等) から選択される 1以上の任意の基に、 常法に従い適宜プ ロドラッグを構成する基を導入した後、 所望に応じ、 適宜常法に従い単離精製 することにより製造することができる。 水酸基ゃァミノ基において使用される プロドラッグを構成する基としては、例えば、 C Mァシル基、 _6アルコキシ(C
2—7ァシル) 基、 C2_7アルコキシカルボニル ( C 2— 7ァシル) 基、 C2_7アルコキシ力 ルポニル基、 ァリール (C2_7アルコキシカルボニル) 基、 6アルコキシ (c2_7 アルコキシ力ルポニル) 基等を挙げることができ、 環状アミノ基において使用 されるプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C 2_7ァシル基、 6アルコ キシ (C2_7ァシル) 基、 C2— 7アルコキシカルポニル (C 2— 7ァシル) 基、 C 2—7アル コキシカルポニル基、 ァリール (C 2_7アルコキシ力ルポニル) 基、 アルコキ シ (C 2_7アルコキシカルボニル) 基、 ( C 2_7ァシルォキシ) メチル基、 1 一 ( C
2— 7ァシルォキシ) ェチル基、 (C 2_7アルコキシ力ルポニル) ォキシメチル基、 1 一 〔 (C 2— 7アルコキシ力ルポニル) ォキシ〕 ェチル基、 (C 3— 7シクロアルキル) ォキシカルポニルォキシメチル基、 1 - 〔 (c3_7シクロアルキル) ォキシカルボ ニルォキシ〕 ェチル基等を挙げることができる。 C i— 6アルコキシ ( C 2_7ァシル) 基とは、 前記 アルコキシ基で置換された前記 c2_7ァシル基をいい、 CMアル コキシカルポニル(c2_7ァシル)基とは、 前記 c2_7アルコキシカルボニル基で置 換された前記 C 2—7ァシル基をいレ C Hアルコキシ(C 2_7アルコキシ力ルポニル) 基とは、前記 アルコキシ基で置換された前記 c2_7アルコキシカルボ二ル基を いい、 (C2_7ァシルォキシ) メチル基とは、 前記 C2— 7ァシル基で O—置換された ヒドロキシメチル基をいい、 1一 (c2_7ァシルォキシ) ェチル基とは、 前記 c2_7 ァシル基で〇一置換された 1—ヒドロキシェチル基をいい、 (C 2-7アルコキシ力 ルポニル)ォキシメチル基とは、前記 c2_7アルコキシカルボニル基で◦_置換さ
れたヒドロキシメチル基をいい、 1一 〔 (C2_7アルコキシ力ルポニル) ォキシ〕 ェチル基とは、前記 CMアルコキシカルボニル基で〇一置換された 1ーヒドロキ シェチル基をいう。 また、 (C3_7シクロアルキル) ォキシカルボニル基とは、 前 記 c3—7シクロアルキル基を有する環状アルコキシ力ルポニル基をいい、 (c3_7 シクロアルキル) ォキシカルボニルォキシメチル基とは、 上記(C3_7シクロアル キル) ォキシカルポニル基で〇—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1 _ 〔 (C3_7シクロアルキル) ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基とは、 上記 (C3_7 シクロアルキル) ォキシカルボニル基で〇一置換された 1ーヒドロキシェチル 基をいう。 更には、 プロドラッグを構成する基として、 ダルコピラノシル基又 はガラクトピラノシル基を挙げることができ、 例えば、 ダルコピラノシルォキ シ基又はガラクトピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが 好ましく、 ダルコピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが 更に好ましい。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体は、' 例えば、 下記ヒ ト S G L T 1活性阻害作用確認試験において、 強力なヒト S G L T 1活性阻害 作用を示し、 またラットを用いた血糖値上昇抑制作用確認試験において、 薬効 用量で何ら異常所見を観察せず、 優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮した。 こ のように、 本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体は、 安全性 が高い化合物であり、 また小腸において優れた S G L T 1活性阻害作用を発現 し、 グルコースやガラクト一スの吸収を阻害又は遅延させることにより、 血糖 値の上昇を顕著に抑制し、 及び Z又は血中ガラクト一ス値を低下させることが できる。 それ故、 本発明の前記一般式 (I ) で表されるピラゾール誘導体、 そ の薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグを有効成分として含有す る医薬組成物は、 食後高血糖抑制剤、 耐糖能異常 (I G T) 者または空腹時血 糖異常 ( I F G) 者の糖尿病への移行阻止剤、 並びに小腸における S G L T 1 活性に関連する、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病性合 併症 (例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症) 、 肥満症、 高イン スリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂
質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿 酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤、 更にはガラク トース血症等の血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤 として極めて有用である。
また、 本発明の化合物は、 S G L T 1活性阻害薬以外の少なくとも 1種の薬 剤と適宜組み合わせて使用することもできる。 本発明の化合物と組み合わせて 使用できる薬剤としては、 例えば、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン 又はィンスリン類緣体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニスト、 ィンスリン受容体 キナ一ゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプ チダーゼ IV阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 ダリ コゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダルコ一ス— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フル クト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシト一ル(D_c h i r o i no s i t o l)、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様ペプチド— 1類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物 (advanc ed g 1 y c a t i on endp r oduc t s) 生 成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニス ト、 ナトリゥムチヤンネルアンタゴニスト、 転写因子 NF—κΒ阻害薬、 脂質 過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化ーひ—リンクト—ァシッドージべプチダ一 n (N— a c e t y l a t e d— α— 1 i nke d— ac i d— d i p e p t i d a s e) 阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子 (PD GF) 、 血小板由来成長因子 (PDGF) 類縁体 (例えば、 PDGF— AA、 PDGF_BB、 PDGF-AB) 、 上皮増殖因子 (EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E GB— 761、 ビモクロモル (b imo c 1 omo 1) 、 スロデキシド (s u 1 o d e x i d e) 、 Y— 128、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタ
リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]33—アドレナリ ン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵 素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール 吸収阻害薬、 リバ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プ 口ティン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランス フェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴ 二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中 枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害 薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同一又は異なる 投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路に よる間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 本発明の化合物と上記の 薬剤を組合わせてなる医薬とは、 上記の如く単一製剤としての投与形態や別個 の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用す ることにより、 上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得るこ とができる。 または、 同様に、 単独に使用する塲合に比較してその使用量を減 少させたり、 或いは併用する S G L T 1活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避 又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、 本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、 具体的な化合物においてはそのフリー体、 及びその又は他の薬理学的に許容さ れる塩を含む。 '
インスリン感受性増強薬としては、 トログリタゾン、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレイン酸口シグリ夕ゾン、ダルグリタゾンナトリウム、 G I— 262570、 ィサグリタゾン (i s ag l i t a z one) 、 LG— 100641、 NC— 2100、 T一 174、 DRF - 2189、 CLX— 0921、 CS— 011、 GW- 1929, シグリタゾン、 :1;ングリ夕ゾンナトリウム、 NI P— 221 等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ァァゴ二スト、 GW— 9578、 B M- 170744等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体ひァゴニスト、 G W— 409544、 KRP— 297、 題一 622、 ' C L X— 0940、 LR — 90、 SB— 219994、 DRF-4158, DRF— MDX8等のペル ォキシソ一ム増殖薬活性化受容体 α/ァァゴ二スト、 ALRT—268、 AG N— 4204、 MX— 6054、 AGN— 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン (b exa r o t e ne) 等のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ON〇—5816、 MBX_ 102、 CRE— 1625、 FK— 614、 CLX— 0901、 CRE - 1633、 NN— 2344、 BM — 13125、 BM— 501050、 HQ L— 975、 CLX— 0900、 M BX— 668、 MBX— 675、 S— 15261、 GW— 544、 AZ— 24 2、 LY— 510929、 AR— H049020、 GW— 501516等のそ の他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。 インスリン感受性増強薬は、 特 には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂 質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また抹消におけるィンスリン剌激伝達 機構の異常を改善することにより、 血中グルコースの組織への取り込みを亢進 し血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処 置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 CK D— 711、 エミグリテート、 MDL— 25, 637、 力ミグリポース、 MD L- 73, 945等のひ一ダルコシダ一ゼ阻害薬、 AZM— 127等の α—ァ ミラ一ゼ阻害薬等の SGLT1活性阻害薬以外の化合物が挙げられる。 糖吸収
阻害剤は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高- ン血症の処置に好ましく、 また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵 素消化を阻害し、 体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、 塩酸ブホルミン、 塩酸メトホル ミン等が挙げられる。 ビグアナイド剤は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病 性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制 作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改 善作用などにより、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高ィ ンスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、 トルプタミド、 クロルプロパミド、 トラザ ミド、ァセトへキサミド、ダリクロピラミド、グリブリド(ダリベンクラミド)、 ダリクラジド、 1一プチルー 3—メタ二リルゥレア、 カルプタミド、 グリポル ヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾ一ル、 ダリ ブゾ一ル、 ダリへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ 夕ミド、 卜ルシクラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシ ゥム水和物、 レパグリニド等が挙げられ、 また R〇— 28 - 1675等のダル コキナーゼ活性化薬も含まれる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐 糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 また滕臓 i3細胞に作用しインス リン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖 能異常の処置に更に好ましい。
SGLT2活性阻害薬としては、 T一 1095を始め、 特開平 10— 237 089号公報、 特開 2001— 288178号公報、 WO01Z16147公 報、 WO 01 / 27128公報、 WO 01/68660公報、 WO 01 / 74 834公報、 WO01Z74835公報、 W〇 02/28872公報、 WOO 2/36602公報、 WOO 2/44192公報、 WO 02/053573公 報等記載の化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、
また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を 低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置 に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、 動物由来のィ ンスリン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤 は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アン夕ゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NN C- 92- 1687等が挙げられ、 ィンスリン受容体キナーゼ剌激薬としては、 TER- 17411, L一 783281、 KRX— 613等が挙げられ、 トリ ぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 T SL— 225、 P- 32/98等が挙げられ、 プロテインチロシンホスファタ ーゼ一 1 B阻害薬としては、 P TP— 112、 OC- 86839, PNU— 1 77496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296等が挙げられ、 フルク ] ^一ス一ビスホスファタ ーゼ阻害薬としては、 R— 132917等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲ ナーゼ阻害薬としては、 AZD— 7545等が挙げられ、 肝糖新生阻害薬とし ては、 FR— 225659等が挙げられ、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体と しては、 ェキセンジン一 4 (e xend i n— 4) 、 CJ C—1 131等が挙 げられ、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニストとしては、 AZM— 134、 L Y- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体またはアミリンァゴ 二ストとしては、 酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これらの薬剤、 ダルコ —スー 6 _ホスファターゼ阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成 酵素キナ一ゼー 3阻害薬及びグルカゴン様べプチド一 1は、 特には糖尿病、 耐 糖能異常、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐 糖能異常の処置に更に好ましい。
アルド一ス還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレス夕
ット、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL-AR I 8、 ZD- 552 2、 ADN— 311、 GP— 1447、 IDD— 598、 フィダレス夕ット、 ソルビニール、 ポナルレスタツト (pon a l r e s t a t) 、 リサレスタツ ト (r i s a r e s t a t) 、 セナレスタツト (z ena r e s t a t) 、 ミ ナルレスタツト (mi na l r e s t a t) 、 メトソルビニール、 AL_ 15 67、 イミレスタツト (imi r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 A D— 5467、 ゾポルレスタツト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG— 2 10、 JTT— 811、 リンドルレスタツト ( 1 i n d o 1 r e s t a t) が 挙げられる。 アルド一ス還元酵素阻害薬は、 糖尿病性合併症組織において認め られる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積 される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下さ せることから、 特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB—9195、 A LT_946、 ALT— 711、 塩酸ピマゲジン等が挙げられる。 終末糖化産 物生成阻害薬は、 糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化 産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、 特には糖尿病性合 併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドス夕ゥリ ン等が挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬は、 糖尿病状態における持続 的高血糖により認められるプロティンキナーゼ C活性の宂進を抑制するため、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
ァーァミノ酪酸受容体ァンタゴ二ストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、 塩酸メキシレチン、 オクス力 ルバゼピン等が挙げられ、 転写因子 NF—κΒ阻害薬としては、 デクスリポタ ム (d e X 1 i p 0 t am) 等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラザド等が挙げられ、 N—ァセチル化ー 0!—リンクトーァシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチ ン誘導体としては、 カルニチン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、
レポカルニチン、 ST— 261等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E GB— 761、 ビモクロモル、 スロデキシド及び Y— 128は、 特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、 ポリ力ルポフィルカルシウム、 タンニン酸ァ ルブミン、 次硝酸ビスマス等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病等 に伴う下痢、 便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、 セリ バス夕チンナトリウム、 プラバス夕チンナトリウム、 口バス夕チン (l ova s t a t i n) , シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 ァトルバス夕 チンカルシウム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP- 831 01、 BB— 476、 L一 669262、 S - 2468、 DMP— 565、 U 一 20685、 BAY-X- 2678, BAY— 10— 2987、 ピタバス夕 チンカルシウム、 ロスバス夕チンカルシウム、 コレストロン (c o l e s t o l one) 、 ダルバス夕チン (d a 1 V a s t a t i n) 、 ァシテメート、 メ バス夕チン、 クリルバス夕チン (c r i 1 V a s t a t i n) 、 BMS— 18 0431、 BMY— 21950、 グレンバス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY - 22089, ベルバス夕チン (b e r V a s t a t i n) 等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬は、 特には高脂質 血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ ーム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチルダル夕リルコェン ザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させること から、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬化症の処置に 更に好ましい。
フイブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一ト、 ビニ フイブラート、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフイブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエ
ノフィブラ一ト、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフイブラート、 シムフイブラート、 テオフィブラ一ト、 八11 ー157等 が挙げられる。 フイブラート系化合物は、 特には高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロー ム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また肝臓におけるリポ蛋白リパ一ゼの活性 化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、 高脂質 血症、高トリグリセリド血症、ァテローム性動脈硬ィ匕症の処置に更に好ましい。 j33—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL—28410、 SR- 58611 A、 I C I一 198157、 ZD- 2079, BMS— 19444 9、 BRL- 37344, CP— 331679、 CP - 114271、 L - 7 50355、 BMS— 187413、 SR- 59062 A, BMS— 2102 85、 LY - 377604、 SWR- 0342 S A, AZ— 40140、 SB — 226552、 D - 7114、 BRL— 35135、 FR— 149175、 BRL-26830A, CL_316243、 AJ— 9677、 GW- 427 353、 N_ 5984、 GW- 2696, YM 178等が挙げられる。 β3—ァ ドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好 ましく、 また脂肪における ;63—アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進 によりエネルギーを消費させることから、 肥満症、 高インスリン血症の処置に 更に好ましい。
ァシルコェンザィム Α:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NTE— 122、 MCC_ 147、 PD - 132301 - 2、 DUP - 129、 U - 73482、 U - 76807、 RP— 70676、 P_06139、 CP 一 113818、 RP— 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 E AB— 309、 KY— 455、 LS - 31 15、 FR— 145237、 T一 2 591、 J一 104127、 R— 755、 FCE— 28654、 Y I C— C8 -434, アバシミブ (av a s imi b e) 、 C I一 976、 RP— 644 77、 F— 1394、 エルダシミブ(e l d a c imi b e) 、 CS— 505、
CL— 283546、 YM— 17 E、 レシミビデ ( 1 e c i m i b i d e;) 、 447 C 88, YM- 750、 E— 5324、 KW_ 3033、 HL— 004、 エフルシミブ (e f l uc imi b e) 等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレス テロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また ァシルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵素を阻害することによ り血中コレステロールを低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール 血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポ チロキシンナトリウム、 KB— 2611等が、挙げられ、 コレステロール吸収阻 害薬としては、 ェゼチミブ、 SCH—48461等が挙げられ、 リパ一ゼ阻害 薬としては、 オルリス夕ット、 ATL_ 962、 AZM— 131、 RED- 1 03004等が挙げられ、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬 としては、 エトモキシル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS— 188494、 A— 87049、 RPR- 101821、 ZD - 9720、 RPR— 107393、 ER— 27856等 が挙げられ、 ニコチン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 二 コモール、 ニセリトロ一ル、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁 酸吸着薬としては、 コレスチラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラム、 GT 一 102— 279等が挙げられ、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害 薬としては、 264W94、 S— 8921、 S D— 5613等が挙げられ、 コ レステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 PNU— 107368 E、 SC— 795、 JTT— 705、 C P— 529414等が挙げられる。 これら の薬剤、 プロプコール、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、 特に は高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常 の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、
セロトニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト (特に 5 HT2C—ァゴニスト) 、 ノルアドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 ひ「アドレナ リン受容体ァゴニスト、 ]32—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴ 二スト、 カンナピノイド受容体アン夕ゴニスト、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニスト、 L—ヒスチジン、 レブチン、 レプ チン類縁体、 レブチン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト (特 に M C 3—Rァゴニスト、 M C 4— Rァゴニスト) 、 α—メラニン細胞刺激ホ ルモン、 コカイン一アンドアンフェタミン一レギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェンテロス夕チンァゴニス卜、 カルシ卜ニン、 カルシト ニン遺伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト (特に C C K— Αァゴニスト) 、 コルチコトロピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放 出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンァゴニスト、ゥロコルチン、 ソマトスタチン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、 下垂体アデニレ一トシクラ一ゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリア リーニュートロピックファクタ一、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニューロテ ンシン、 ソーバジン、 ニューロペプチド Yアンタゴニスト、 ォピオイドべプチ ドアンタゴニスト、 ガラニンアン夕ゴニスト、 メラニン一コンセントレイティ ングホルモン受容体アン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受 容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。 具体的には、 モノアミン再吸収阻害薬と しては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸 デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルポキサミン、 塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロトニンァゴニストとし ては、 イノトリブタン、 (+ ) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアド レナリン再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 3 2 0 6 5 9等が挙げ られ、 ノルアドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 9 9 2等が 挙げられ、 32—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 アンフェタミン、 デ キス卜口アンフェタミン、 フェンテルミン、 ベンズフエタミン、 メタアンフエ タミン、 フェンジメトラジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエ
ニルプロパノ一ルァミン、 クロべンゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴ 二ストとしては、 ER— 230、 ドブレキシン、 メシル酸ブロモクリブチンが 挙げられ、 カンナピノイド受容体アンタゴニストとしては、 リモナバント等が 挙げられ、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマ一ト等が 挙げられ、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニストとしては GT— 2394等が挙げら れ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受容体ァゴニストとしては、 L Y— 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァゴニスト (特に CCK— Aァゴニスト) としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP 一 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I— 248573、 GW— 7178、 G I - 181771, GW— 7854、 A— 71378等が 挙げられ、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120819 - A、 PD— 160170、 NGD - 95— 1、 B I BP - 3226、 122 9— U— 91、 CGP— 71683、 B I BO— 3304、 CP— 67190 6— 01、 J一 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高 トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ 血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節 系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害する ことによって食欲を抑制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の 処置に更に好ましい。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナ ラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸 イミダブリル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フ オシノブリルナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシ ゥム、 塩酸キナプリル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラブ リル、ゾフエノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル(mo e X i p r i 1)、 レンチアプリル等が挙げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には 糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MD L— 10 0240、 ファシドトリル (f a s i d o t r i 1) 、 サムパトリラート、 G W— 660511 X、 ミキサンプリル (mi xanp r i 1) 、 S A— 706 0、 E— 4030、 SLV_306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェン ドぺプチダーゼ阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、 カンデサルタンシレキセチル、 メシル酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP- 3174, L一 158809、 EXP—3312、 オルメサルタン、 夕ソサルタン、 KT— 3— 671、 GA— 0113、 RU— 64276、 EM D— 90423、 BR— 9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS- 35 066、 SM— 19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト としては、 L— 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 B (3—610、 TA— 0201、 SB— 215355、 PD— 180988、 シ タクセンタンナトリウム (s i t ax s en t an)、 BMS— 193884、 ダルセンタン (d a r u s en t an) 、 TBC— 3711、 ポセンタン、 テ ゾセンタンナトリウム (t e z o s en t an) 、 J— 104132、 YM— 598、 S— 0139、 SB— 234551、 RPR— 118031 A、 AT Z— 1993、 RO— 61— 1790、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 B MS— 207940等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロルタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリ クロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチル ヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレタ二 ド、 フロセミド、 ブメ夕ニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラ
クトン、 トリアムテレン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 LLU—ひ、 PNU- 80873 A、イソソルビド、 D—マンニ 1 ^一ル、 D—ソルビト一ル、 フルク卜一ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 1795 44、 〇 PC— 31260、 リキシバプタン (1 i x i vap t an) 、 塩酸 コニパプタンが挙げられる。 利尿薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ 血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また尿排泄量を増加させることにより血 圧を低下させたり、 浮腫を改善するため、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処 置に更に好ましい。
カルシウム拮抗蕖としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カル ジピン、塩酸パルニジピン、塩酸べニジピン、塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルバジピン、 フエロジピン、 ベシル酸アムロジピン、 ブラニジピン、 塩酸レルカニジピン、 イスラジピン、 エルゴジピン、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピ ン、 塩酸ジルチアゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S— ベラパミール、 塩酸ファスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げら れ、 血管拡張性降圧薬としては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒド ララジン、 力ドララジン、 ブドララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬として は、塩酸ァモスラロ一ル、塩酸テラゾシン、 塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロプラノロ一ル、 ァテノロ一ル、 酒石酸メトプ ロロ一ル、 カルベジロール、 二プラジロール、 塩酸セリプロロール、 ネビポロ —ル、 塩酸べタキソロ一ル、 ピンドロール、 塩酸夕一夕トロール、 塩酸べバン トロ一ル、 マレイン酸チモロール、 塩酸カルテオロール、 フマル酸ピソプロ口 —ル、 マロン酸ポピンドロール、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 ァセブトロール、 塩酸チリソロ一ル、 ナドロ一ル、 ゥラピジル、 インドラミン 等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ、 α2_ァドレ ナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 CHF—1
035、 酢酸グアナベンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン (moxon
1 d i n e) 、 ロフエキシジン (l o f e x i d i ne) 、 塩酸タリべキソ一
ル等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロス夕ゾ一ル、 ィコサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラピジル、 ベラプロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特には ァテロ一ム性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、ァロプリノール、ォキシプリノール等が挙げられ、 尿酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿 アルカリ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナ トリウム等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に 好ましい。
例えば、 S G L T 1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 糖尿 病の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリ ン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激 薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホ リラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス―ビ スホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害 薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 ダル 力ゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ぺプ チド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび 食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが 好ましく、インスリン感受性増強薬、 ビグアナィド薬、インスリン分泌促進薬、
S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ —ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピ
ルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド— 1類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、ァミリン、 アミリン類緣体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、 インスリン感受性増強薬、 ビグ ァナイド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬およびィンスリン 又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、 糖尿病性合併症の処置においては、 インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、 ァミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν—ァセチル化—α _リンクトーァシッドージべプチ ダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来 成長因子類縁体、 上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェンドぺ プチダ―ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮钪薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体ァンタゴ二ストおよび利尿薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、 アルドース還元酵
素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬 およびアンジォテンシン I I受容体拮ぉ薬からなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促 進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシ トール、ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 33—アドレナリン受容体ァゴ ニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組 み合わせるのが好ましく、 S G L T 2活性阻害薬、 ]33_アドレナリン受容体ァ ゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 座剤、 貼付剤 などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。 また、 本発明の 医薬組成物には、 消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤 (例えば、 国際公 開第 W0 9 9 / 1 0 0 1 0号パンフレツト、 国際公開第 W〇 9 9 / 2 6 6 0 6 号パンフレット、 特開 2 0 0 1— 2 5 6 7号公報) も含まれる。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。
また、 SGLT1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、 それぞ れの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造する ことができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である前記一 般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれ らのプロドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度 等により適宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜10 O Omgの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 01〜30 Omgの範囲で、 一回または数回に分けて適宜投与することができる。 また、 SGLT1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 本発明の化合物 の投与量は、 S G L T 1活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量すること ができる。 実施例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する が、 本発明はその内容に限定されるものではない。
(4一ベンジルォキシー 2—メチルフエニル) メタノール
4一プロモー 3—メチルフエノール (10 g) の N, N—ジメチルホルムァ ミド (50mL) 溶液に炭酸カリウム (8. 87 g) およびベンジルブロミド
(6. 36mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジ ェチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して 4—ベンジルォキシ— 1—ブロモー 2—メチルベンゼン
(14. 6 g) を得た。 これをテトラヒドロフラン (200mL) に溶解し、 一 78°Cアルゴン雰囲気下 n—ブチルリチウム (2. 66 mo 1 /L n—へ キサン溶液、 21. 7mL) を加え 10分間撹拌した。 反応混合物に N, N— ジメチルホルムアミド (10. lmL) を加え、 0°Cに昇温し 30分間撹拌し た。反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して 4—ベンジルォキシー 2—メチルベンズアルデヒドを得た。 これをエタノール (l O OmL) に溶解 し、 水素化ホウ素ナトリウム (1. 99 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反 応混合物にメタノールを加えて減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n—へキサン/酢酸ェチル =6/1〜3/1〜 1/1) で精製して標記化 合物 (10. 5 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ p pm:
1.37 (1H, t, J=5.8Hz), 2.36 (3H, s), 4.64 (2H, d, J-5.8Hz), 5.06 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4Hz), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例 2
4- 〔 (4 _ベンジルォキシー 2—メチルフエニル) メチル〕 一 1, 2—ジヒ ドロー 5—イソプロピル— 3H—ピラゾール— 3—オン
(4一ベンジルォキシ— 2—メチルフエニル) メタノール (10. 5 g) の テトラヒドロフラン (8 OmL) 溶液に氷冷下トリェチルアミン (7. 36m L) およびメタンスルホニルクロリド (3. 9 lmL) を加え、 1時間撹拌後、 不溶物をろ去した。 得られたメシル酸 (4—ベンジルォキシ— 2—メチルフエ ニル) メチルのテトラヒドロフラン溶液を、 水素化ナトリウム (60%、 2. 11 g) および 4ーメチルー 3—才キソ吉草酸ェチル (7. 99 g) のテトラ ヒドロフラン (16 OmL) 懸濁液に加え、 15時間還流した。 反応混合物に Imo lZL塩酸を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をトルエン (30 mL) に溶解した後、 ヒドラジン 1水和物 (6. 68mL) を加え、 J 00°C で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
残渣を n—へキサンで扱い析出した結晶をろ取し、 減圧下乾燥して標記化合物
(12. 3 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) ά p pm:
1.04 (6H, d, J=6.8Hz), 2.24 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, ), 3.44 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例 3
4— 〔 ( 4 _ベンジルォキシフエニル) メチル〕 一 1, 2—ジヒドロ _ 5—メ チルー 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン
(4—ベンジルォキシ— 2—メチルフエニル) メタノールの代わりに (4- ベンジルォキシフエニル) メタノールを用い、 4ーメチルー 3—ォキソ吉草酸 ェチルの代わりにァセト酢酸メチルを用いて、 参考例 2と同様の方法で標記化 合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) (5 p pm:
1.99 (3H, s), 3.47 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例 4
4一 〔 (4ーァミノフエニル) メチル〕 一 1, 2—ジヒドロー 5—イソプロピ ル一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン
4一二トロべンズアルデヒド (5 g) および 4一メチル—3—才キソ吉草酸 ェチル (5. 23 g) の 2—プロパノール (10mL) 懸濁液に、 ピぺリジン
(0. mL) および酢酸 (0. 13mL) を加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応混合物を 60°Cでさらに一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチ ルエーテルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をメタノール (30mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 (3 g) を加え、 水素雰囲気下室温で二 日間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した。 残渣のトルェ ン (20mL) 溶液にヒドラジン 1水和物 (4. 93mL) を加え、 90°Cで
3時間撹拌した。 反応混合物より析出した結晶をろ取し、 水およびジェチルェ 一テルで順次洗浄した。 減圧下乾燥して標記化合物 (3. 03 g) を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ p pm:
1.06 (6H, d, J=6.8Hz), 2.75-2.85 (1H, m) , 3.39 (2H, s), 4.72 (2H, brs), 6.4-6.5 (2H, m), 6.75-6.85 (2H, m)
実施例 1
3— (2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー |3— D _ダルコピラノシルォ キシ) _4一 〔 (4一ァミノフエニル) メチル〕 _ 5—イソプロピル一 1H— ピラゾール
4— 〔 (4ーァミノフエニル) メチル〕 一 1, 2—ジヒドロー 5—イソプロ ピル— 3 H—ピラゾールー 3—オン (2 g) 、 ァセトブロモーひ—D—ダルコ —ス (3. 56 g) およびべンジルトリ (n—ブチル) アンモニゥムクロリド (1. 35 g) の塩化メチレン (20mL) 懸濁液に 5 m o 1 /L水酸化ナト リウム水溶液 (5. 2mL) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物をァ ミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン /酢酸ェチル =1Z1〜1Z3〜1Z5) で精製して標記化合物 (1. 06 g) を得た。
LH-NMR (CDC 13) δ p pm:
1.1-1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=12.6Hz, 2.3Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.5-6.6 (2H, m), 6.85-6.95 (2H, m)
参考例 5
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一 i3— D—ダルコピラノシルォ キシ) 一 4一 〔 (4 _ベンジルォキシ— 2—メチルフエニル) メチル〕 一 5— イソプロピル— 1 H—ピラゾール
4- 〔 (4—ァミノフエニル) メチル〕 一 1, 2—ジヒドロ一 5—イソプロ ピル一 3 H—ピラゾールー 3—オンの代わりに 4— 〔 (4一ベンジルォキシー
2—メチルフエニル) メチル〕 — 1, 2—ジヒドロー 5—イソプロピル— 3H 一ピラゾールー 3—オンを用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm:
1.05-1.2 (6H, m), 1.78 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.9Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.2-7. 5 (5H, m) 実施例 2
3 - (2, 2 ' , 3, 3, , 4, 6, 6, —ヘプタ—Ο—ァセチルー /3 _D— マルトシルォキシ) 一 4— 〔 (4ーァミノフエニル) メチル〕 — 5—イソプロ ピル— 1H—ピラゾール
ァセトブロモーひ一 D—グルコースの代わりに 2, 2, , 3, 3, , 4, 6,
6 ' —ヘプター O—ァセチル— α— D_マルトシルブロミドを用いて実施例 1 と同様の方法で標記化合物を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm:
1.1-1.2 (6H, m), 1.9 (3H, s), 1.999 (3H, s), 2.004 (3H, s), 2.02 (3H, s),
2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.1 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.6 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.2-4.3 (2H, m),
4.45 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.8Hz), 4.86 (1H, dd, J=10.5Hz, 4.0Hz) , 5.0-5.1 (2H, m), 5.25-5.45 (3H, in), 5.6 (1H, d, J=7.8Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.85-6.95
(2H, m)
参考例 6
4- 〔 (4一べンジルォキシフエニル) メチル〕 — 5—メチル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ビバロイルー 一 D—ダルコピラノシルォキシ) 一 1H ーピラゾ一ル
4一 C (4ーァミノフエニル) メチル〕 一 1, 2ージヒドロー 5—イソプロ ピル _ 3 H—ピラゾールー 3—オンの代わりに 4一 〔 (4一ベンジルォキシフ ェニル) メチル〕 一 1, 2—ジヒドロー 5—メチル _ 3 H—ピラゾールー 3—
オンを用い、 ァセトプロモーひ一 D_ダルコ一スの代わりに 2, 3, 4, 6 - テトラー 0—ビバロイル一《— D—グルコビラノシルブロミド (Kun z,
H. ; Ha r r e u s, A. L i e b i g s Ann. C h em. 1982, 41 -48 Ve l a r d e, S. ; U r b i n a, J . ; P e n a, M. R. J . O r g. Ch em. 1996, 61, 9541— 9545) を用いて実施 例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ p pm:
I.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.06 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, i), 4.05-4.25 (2H, m), 5.01 (2H, s), 5.2-5.45 (3H, m), 5.67 (1H, d, J=8.3Hz), 6.8—6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, in)
参考例 7
4- 〔 (4—ベンジルォキシフエニル) メチル〕 — 1—イソプロピル _ 5—メ チル— 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー ]3_D—ダルコピラ ノシルォキシ) 一 1 H—ピラゾール
4— 〔 (4 _ベンジルォキシフエニル) メチル〕 一 5—メチルー 3— (2 , 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイル一;8— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 1H—ピラゾール (0. 44 g) および炭酸セシウム (1. 81 g) の N, N ージメチルホルムアミド (5mL) 懸濁液にヨウ化イソプロピル (0. 75 g) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n—へキサンノ酢酸ェチル =4Z1) で精製して標記化合物 (0. 29 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ p p :
1.04 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.3-1.4 (6H, m), 2.03 (3H, s), 3.51 (1H, d, J=15.9Hz), 3.55 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.3 (3H, m) , 5.01 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m),
5.7-5.8 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 実施例 3
3- (2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチル—|6—D_ダルコピラノシルォ キシ) 一 5—イソプロピル一 4_ 〔 (4ーゥレイドフエニル) メチル〕 — 1H ーピラゾール
3― (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシル ォキシ) -4- 〔 (4—ァミノフエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル— 1H ーピラゾール (0. 1 g) およびピリジン (16mg) の塩化メチレン (2m L) 溶液にクロ口ぎ酸 4一二トロフエニル (38mg) を加え、 室温でー晚撹 拌した。 反応混合物にアンモニア (2mo 1/Lメタノール溶液、 0. 89m L) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水 (2回) 、 0. 5mo 1/L塩酸および水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1/3〜1 /5〜塩化メチレン/メタノール = 10/1) で精製して標記化合物 (78 m g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm:
1.15-1.25 (6H, m), 1.9 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.62 (1H, d, J=l 6.0Hz), 3.66 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.28 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.1Hz), 4.67 (2H, brs), 5.15-5.3 (3H, m), 5.61 (1H, d, J=8.0Hz), 6.27 (1H, brs), 7.05-7.2 (4H, m)
実施例 4
3— (2, 2, , 3, 3, , 4, 6, 6, —ヘプ夕— Ο—ァセチルー /3— D— マルトシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4一 〔 (4—ウレイドフエニル) メ チル〕 一 1H—ピラゾール
3— (2, 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル一 /3— D—ダルコピラノシル 才キシ) — 4一 〔 (4—ァミノフエニル) メチル〕 一 5 _イソプロピル一 1H
ーピラゾールの代わりに 3— (2, 2, , 3, 3, , 4, 6, 6 ' 一ヘプター 〇一ァセチルー ]3— D—マルトシルォキシ) _4一 〔 (4ーァミノフエニル) メチル〕 ― 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾールを用いて実施例 3と同様の方 法で標記化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) δ p pm:
1.15-1.25 (6H, m), 1.92 (3H, s), 2.0 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (6H, s), 2.1 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.63 (2H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 3.9-4.0 (IH, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 4.42 (IH, dd, J-12.0Hz, 2.7Hz), 4.65 (2H, brs), 4.85 (IH, dd, J=10.6Hz, 3.9Hz), 5.0-5.1 (2H, m), 5.2-5.3 (IH, m), 5.3-5.45 (2H, m), 5.62 (IH, d, J=7.4Hz), 6.31 (IH, brs), 7.05-7.2 (4H, )
実施例 5
4— 〔 (4ーァミノフエニル) メチル〕 —3— (]3— D—ダルコピラノシルォ キシ) - 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール
3— (2, 3, 4, 6—テトラ _〇—ァセチル— /3— D—ダルコピラノシル ォキシ) 一 4— 〔 (4—ァミノフエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル _ 1H ーピラゾール (80mg) のメタノール (3mL) 溶液にナトリウムメトキシ ド (28%メタノール溶液、 0. 028mL) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:塩化メチレン メタノール =6/1) で精製して標記化合物 (54m g) を得た。
¾-NMR (CD3OD) δ p pm:
1.05-1.15 (6H, m), 2.8-2.95 (IH, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.9 (IH, m), 5.0-5.1 (IH, m), 6.55-6.7 (2H, m), 6.85-7.0 (2H, 1) 実施例 6
3— ( ;3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル— 4一 〔 (4一 ゥレイドフエニル) メチル〕 — 1H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー /3— D—ダルコビラノシル
ォキシ) 一 5—イソプロピル _ 4— 〔 (4—ウレイドフエニル) メチル〕 一 1 H—ピラゾ一ル (0. 36 g) のメタノール (6mL) 溶液にナトリウムメト キシド (28%メタノール溶液、 0. l lmL) を加え、 室温で 1時間撹拌し た。 反応混合物に酢酸 (0. 055mL) を加え、 減圧下濃縮した。 残渣を〇 DS固相抽出法 (洗浄溶媒:蒸留水、 溶出溶媒:メタノ一ル) で精製すること により標記化合物 (0. 24 g) を得た。
Ή— NMR (CD3OD) <5 p pm:
1.1-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m) , 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m) 実施例 7
5—イソプロピル— 3— (;8— D—マルトシルォキシ) —4— 〔 (4一ゥレイ ドフエニル) メチル〕 一 1H—ピラゾ一ル
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル _/3— D—ダルコピラノシル 才キシ) — 5—イソプロピル一 4— 〔 (4—ウレイドフエニル) メチル〕 - 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 2, , 3, 3, , 4, 6, 6, —ヘプ夕 一〇—ァセチル— i3— D—マルトシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4一 〔(4 一ウレイドフエニル) メチル〕 一 1H—ピラゾールを用いて実施例 6と同様の 方法で標記化合物を得た。
— NMR (CD3OD) (5 p pm:
1.05-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.9 (14H, m), 5.1 (1H, d, J=7.9Hz):
5.17 (1H, d, J=3.8Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m)
実施例 8
3— (j3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 4— 〔 (4ーヒドロキシー 2—メ チルフエニル) メチル〕 — 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール
3 - (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー jS— D—ダルコビラノシル ォキシ) 一 4— 〔 (4一ベンジルォキシー 2—メチルフエニル) メチル〕 一 5 Γソプロピル一 1H—ピラゾール (5. 17 g) のメタノール (2 OmL) 溶液にナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液、 1. 49mL) を加え、
室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 10/1〜6/ 1) で精製して 4一 〔 (4—ベンジルォキシー 2—メチルフエニル) メチル〕 - 3 - ( i3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5一イソプロピル一 1H—ピラ ゾール (2. 59 g) を得た。 これをメタノール (2 OmL) に溶解し、 10% パラジウム炭素粉末 (518mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 15時間撹拌 した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下昝去して標記化合物 (1. 99 g) を得た。
!H-NMR (CD3OD) 6 p pm:
1.05-1.15 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.5Hz), 6.58 (1H, d, J=2.5Hz), 6.76 (1H, d, J=8.2Hz)
実施例 9
3— (]3— D_ダルコピラノシルォキシ) _4_ 〔 (4—ヒドロキシフエニル) メチル〕 — 1一イソプロピル一 5—メチルー 1 H—ピラゾール
4- 〔 ( 4—ベンジルォキシフエニル) メチル〕 - 1 Γソプロピル一 5一 メチル一3— (2, 3, 4, 6—テトラ一〇ーピバロィル一 i3— D—ダルコピ ラノシルォキシ) — 1H—ピラゾ一ル (0. 29 g) のメタノール (5mL) 溶液にナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液、 0. 066mL) を加 え、 60°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =10/1) で精製して 4一 〔 (4一べンジルォキシフエニル) メチル〕 - 3 - (β-Ό- ダルコピラノシルォキシ) ― 1—イソプロピル— 5—メチル— 1H—ピラゾー ル (0. 13 g) を得た。 これをメタノール (5mL) に溶解し、 10%パラ ジゥム炭素粉末 (26mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合物(54mg) を得た。 Ή— NMR (CD3OD) δ p pm:
1.35-1.4 (6H, m), 2.08 (3H, s), 3.2-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m),
3.75-3.85 (1H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 4.95-5.05 (IH, m), 6.6—6,7 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m)
実施例 10
3— (/3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル _4一 ( {4一 〔3— (3—ピリジルメチル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル) 一 1 H—ピラゾ —ル
3— (2, 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチルー jS— D—ダルコビラノシル ォキシ) 一 4一 〔 (4—ァミノフエニル) メチル〕 一 5 _イソプロピル— 1 H 一ピラゾ一ル (0. 30 g) の塩化メチレン (6mL) 溶液にピリジン (5 1 mg) およびクロ口ぎ酸 4一二トロフエニル (0. 12 g) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 この反応混合物の内の 1/3量を分け取り、 3_ピコリルアミ ン (39mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、 残渣をメタノール (2mL) に溶解し、 5 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 (0. 5mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を 逆相分取カラムクロマトグラフィー (資生堂社製 CAP CELL PAK U G 1 2 0 〇D S, 5 L, 1 2 0 A, 2 0 X 5 0 mm, 流速 3 0 mL/分リ 二アグラ一ジェント, 水 Zァセトニトリル =90/10-10/90) で精製 して標記化合物 (7mg) を得た。
— NMR (CD3OD) (5 p pm:
1.05-1.2 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (IH, m), 4.41 (2H, s), 5.0-5.15 (IH, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.35-8.45 (IH, m), 8.45-8.55 (IH, m)
実施例 1 1
3— (jS—D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4一 〔 (4-
{ 3 - 〔2— (2—ピリジル) ェチル〕 ウレイド } フエニル) メチル〕 _ 1 H ーピラゾーレ
3—ピコリルァミンの代わりに 2— (2—アミノエチル) ピリジンを用いて
実施例 10と同様の方法で標記化合物を得た。
'H-NMR (CD3OD) δ p pm:
1.05-1.2 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 2.98 (2H, t, J=6.9Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.9Hz), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.05-7.1 (2H, m), 7.15-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.35 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
実施例 12
4- ( {4- 〔3— (6—ァミノへキシル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル) 一 3 - (jS_D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ ール
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー iS—D—ダルコビラノシル 才キシ) -4- 〔 (4ーァミノフエニル) メチル〕 一 5_イソプロピル一 1H 一ピラゾ一ル (l g) の塩化メチレン (10mL) 溶液にピリジン (0. 17 g) およびクロ口ぎ酸 4一二トロフエニル (0. 39g) を加え、 室温で 2時 間撹拌した。 この反応混合物の内の 1 10量を分け取り、 N—べンジルォキ シカルポ二ルー 1, 6—ジァミノへキサン塩酸塩 (0. 13 g) およびトリエ チルァミン (71mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮した後、 残渣をメタノ一ル (lmL) に溶解し、 5mo lZL水酸化ナトリ ゥム水溶液 (0. 5mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ去した 後、ろ液を逆相分取カラムクロマトグラフィー(資生堂社製 CAP CELL P AK UG120 ODS, 5 2 L, 120 A, 20 X 50 mm, 流速 30 m L/分リニアグラージェント, 水 アセトニトリル =90/10-10/90) で精製して、 4_ 〔 (4— {3— 〔6— (ベンジルォキシカルポニルァミノ) へキシル〕 ウレイド } フエニル) メチル〕 一 3— (Z3—D—ダルコピラノシル ォキシ) 一 5—^ Γソプロピル一 1H—ピラゾ一ル (18mg) を得た。 これを メタノ一ル (lmL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 (10mg) を加 え、 水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下 留去することにより標記化合物 (10mg) を得た。
一 NMR (CD3OD) (3 p pm:
1.05-1.2 (6H, m), 1.3-1.4 (4H, m), 1.4-1.6 (4H, m), 2.63 (2H, t, J=7.1Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.17 (2H, t, J=7.0Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m)
実施例 13
4— ( {4- 〔3— (5_アミノペンチル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル) 一 3— ( j3—D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾ ール
N—ベンジルォキシカルポニル— 1, 6—ジァミノへキサン塩酸塩の代わり に N—ベンジルォキシカルポニル— 1, 5—ジァミノペンタン塩酸塩を用いて 実施例 12と同様の方法で標記化合物を得た。
Ή一 NMR (CD3OD) (5 p pm:
1.1-1.2 (6H, m), 1.3-1.45 (2H, m), 1.45-1.6 (4H, m), 2.66 (2H, t, J=6.8Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.18 (2H, t, J=7.1Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m)
実施例 14
4— { 〔4一 (3—ァミノプロピオニルァミノ) フエニル〕 メチル } _ 3 - (β 一 D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾール
3― (2, 3, 4, 6—テトラ一 Ο—ァセチルー i3_D—ダルコビラノシル 才キシ) —4一 [ (4ーァミノフエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H —ピラゾール (80mg) の N, N—ジメチルホルムアミド (1. 5mL) 溶 液に 3— (ベンジルォキシカルボニルァミノ) プロピオン酸 (48mg) 、 1 ーヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル (29mg) および 1ーェチルー 3— (3— ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 (82mg) を加え、 室温で 一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル) で精製して 3— (2, 3, 4, 6- テトラ— 0—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 ( {4一 〔3 一 (ベンジルォキシカルポニルァミノ) プロピオニルァミノ〕 フエ二ル} メチ ル) 一 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾール (58mg) を得た。 これをメタ ノール (2mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液、 0. 015mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 0 13mL) を加え、 減圧下濃縮した後、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 4一 ( {4- 〔3— (ベ ンジルォキシ力ルポニルァミノ) プロピオニルァミノ〕 フエ二ル} メチル) 一 · 3- (]3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ —ル (21mg) を得た。 これをメタノール (3mL) に溶解し、 10%パラ ジゥム炭素粉末 (2 lmg) を加え、 水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。 不溶 物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物 (12mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) (5 p pm:
1.1-1.2 (6H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.0Hz), 3.71 (1H, d, J=16.1Hz), 3.77 (1H, d, J=16.1Hz), 3.84 (1H, dd, J=12.0Hz, 1.8Hz), 5.05-5.15 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m)
実施例 15
4一 { 〔4一 (2_アミノアセチルァミノ) フエニル〕 メチル } -3- (]3- D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール
3— (ベンジルォキシカルポニルァミノ) プロピオン酸の代わりに 2—ベン ジルォキシカルポニルァミノ酢酸を用いて実施例 14と同様の方法で標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CD,OD) <5 D pm:
1.1-1.15 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.6-3.75 (2H, m), 3.77 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, i), 7.4-7.5 (2H, m)
実施例 16
3— (j3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4— { 〔4— (メタンスルホニルァミノ) フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール
3 - (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー ]3— D—ダルコビラノシル ォキシ) — 4一 〔 (4ーァミノフエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H —ピラゾール (0. 18 g) の塩化メチレン (1 OmL) 溶液にピリジン (0. 063mL) およびメタンスルホニルクロリド (0. 051mL) を加え、 室 温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をメ 夕ノール(2mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液、 0. 12mL) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 07 5mL) を加え、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチ レン Zメタノール =10Z1〜5Z1) で精製することにより標記化合物 (6 4mg) を得た。
— NMR (CD3OD) (5 p pm:
1.1-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (4H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.78 (1H, d, J=16.2Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.1 (1H, m), 7.1-7.15 (2H, 111), 7.15-7.25 (2H, ni)
実施例 17
4一 { 〔4— (ァセチルァミノ) フエニル〕 メチル } -3- (]3—D—ダルコ ピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾール
メタンスルホニルクロリドの代わりに無水酢酸を用いて実施例 16と同様の 方法で標記化合物を得た。 '
— NMR (CD3OD) δ p pm:
1.05-1.15 (6H, ni), 2.09 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m),
3.6-3.8 (3H, HI), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H, in), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m)
実施例 18
3- (j8—D—ダルコピラノシルォキシ) 一5—イソプロピル一 4一 { 〔4一 (メトキシカルボニルァミノ) フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾ一ル
メタンスルホニルクロリドの代わりにクロ口ぎ酸メチルを用いて実施例 16 と同様の方法で標記化合物を得た。
一 NMR (CD3OD) δ p pm:
1.05-1.2 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (6H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (2H, m) 試験例 1
ヒ卜 S G L T 1活性阻害作用確認試験
1) ヒト S GLT 1のクローニングおよび発現べクタ一への組み換え
ヒト小腸由来の総 RNA (Or i gene) を、 オリゴ dTをプライマ一 として逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDN Aライブラリ一を铸型として、 He d i g e rらにより報告されたヒト S GL T 1 (ACCES S I ON : M24847) の 1番から 2005番までの塩基 配列を PC R法により増幅し、 p cDNA3. 1 (—) (I nv i t r oge n) のマルチクローニング部位に挿入した。 挿入した DNAの塩基配列は、 報 告されていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立
ヒト SGLT1発現べクタ一を S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH〇一 K 1細胞にリポフエクシヨン法 (E f f e c t ene Tr an s f e c t i on e agen t : Q I AGEN) にて導入した。 lmg/mL G418 (L I FE TE CNOLOG I E S) にてネオマイシン耐性細胞株 を得、 後述する方法にてメチルー α— D _ダルコピラノシドの取り込み活性を 測定した。 最も強い取り込み活性を示した株を選択して CS 1— 5— 11Dと し、 以後、 200 g/mLの G418存在下で培養した。
3) メチルーひ—D—ダルコピラノシド (ひ一 MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 1— 5— 1 1Dを 3X 104個 Z穴で播種し、 2日間培 養した後に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 (140mM塩化ナトリ ゥム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2 - 〔4— (2—ヒドロキシェチル) 一 1 _ピペラジニル〕 エタンス ルホン酸、 5mMトリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) には、 非放射ラベル体 (S i gma) と14 Cラベル体 (Ame r s h a m Ph a rma c i a B i o t e c h) の a—MG混合物を最終濃度が 1 mMとなるように混和して添加した。 試験化合物はジメチルスルホキシドに溶 解した後、 蒸留水にて適宜希釈して ImM a— MGを含む取り込み用緩衝液に 添加し、 測定用緩衝液とした。 対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝 液を、 基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて 14 OmMの塩化コリ ンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。 培養した CS 1— 5— 1 1D の培地を除去し、 前処置用緩衝液 (a— MGを含まない基礎取り込み用緩衝液) を 1穴あたり 180 L加え、 37 °Cで 1 0分間静置した。 同一操作をもう 1 度繰り返した後、 前処置用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液および基礎取り込み 用緩衝液を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用 緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液 ( 10 mM非ラベル体 a— MGを含む基礎取り込み用緩衝液) で 2回洗浄した。 1穴当たり 75wL の 0. 2mo 1 ZL水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート (P a c k a r d) に移した。 150 Lのマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えて混和し、 マイクロシンチレ一シヨンカウンター トップカウン ト (P a c k a r d) にて放射活性を計測した。 対照群の取り込みから基礎取 り込み量を差し引いた値を 100%として、 試験化合物の各濃度におけるメチ ルー α— D—ダルコピラノシドの取り込み量を算出した。 試験化合物がメチル — α— D—ダルコピラノシドの取り込みを 50 %阻害する濃度 ( I C5Q値) を、 ロジットプロットにより算出した。 その結果は表 1の通りである。
[表 1]
ラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
1) 糖尿病モデルラットの作製
雄性 8週齢の Wi s t a r系ラット (日本チャールズリバ一) にニコチンァ ミド (230mgZkg) を腹腔内投与し、 15分後にエーテル麻酔下でスト レブトゾトシン (85mgZkg) を尾静脈注射した。 投与 1週間後にラット を終夜絶食し、 グルコース負荷 (2gZkg) 試験を行った。 1時間後の血漿 中グルコース濃度が 30 OmgZdL以上を示した動物を選択し、 混合炭水化 物負荷試験に用いた。 .
2) 混合炭水化物負荷試験 '
糖尿病モデルラットを終夜絶食後、 薬物投与群では 0. 5%カルポキシメチ ルセルロースに溶解した薬物 (lmgZkg) を、 対照群には 0. 5%カルボ キシメチルセルロースのみを経口投与した。 薬物投与直後に、 2g/kgの混 合炭水化物 (澱粉:蔗糖:乳糖 =6 : 3 : 1) を経口投与した。 採血は、 薬物 投与直前および薬物投与後経時的に尾動脈より行い、 直ちにへパリン処理した。 血液は遠心分離後、 血漿を分取してグルコース濃度をグルコースォキシダーゼ 法にて定量した。 薬物投与直前 (0時間) および薬物投与後 0. 5時間、 1時 間における血漿中グルコース濃度は表 2の通りである。 尚、 表中の数値は、 平 均値士標準誤差で表す。
2 ]
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体、 その薬理学的に許 容される塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト S G L T 1活性阻害作用を発 現し、 小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制するこ とができ、 特に、 この作用機作に基づきグルコースやガラクト一スの吸収を遅 延させることにより血糖値の上昇を顕著に抑制し、 及び/又は血中ガラクト一 ス値を低下させることができ、 例えば、 食後高血糖を是正することができる。 それ故、 本発明により、 優れた糖尿病、 耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病 性合併症、 肥満症などの高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中 ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤を提供することがで さる。