WO2004019958A1 - Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof - Google Patents

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WO2004019958A1
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alkyl
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alkoxy
substituent
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PCT/JP2003/010550
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Nobuhiko Fushimi
Hirotaka Teranishi
Hiroaki Shiohara
Kazuo Shimizu
Shigeru Yonekubo
Fumiaki Ito
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a medicinal use thereof, which are useful as a medicament.
  • the present invention relates to a disease caused by hyperglycemia such as diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, diabetic complications or obesity, and an increase in blood galactose level such as galactosemia.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients receive diet and exercise therapy, but when sufficient control and continuous administration are difficult, pharmacotherapy is also used. Large-scale clinical studies have confirmed that long-term strict glycemic control is necessary to prevent the onset and progress of chronic complications by treating diabetes
  • SGLT1 sodium-dependent darcose transporter 1
  • SGLT1 sodium-dependent darcose transporter 1
  • dysfunction due to congenital abnormalities of human SGLT1 results in poor absorption of dalcose and galactose (see References 6 to 8 below), and that SGLT1 inhibits absorption of glucose and galactose. It has been confirmed to be involved (see References 9 and 10 below).
  • Some of the pyrazole derivatives of the present invention include known compounds, but these compounds are SGLT2 activity inhibitors or SGLT activity inhibitors having a urinary glucose excretion effect. Has the effect of inhibiting the absorption of glucose and galactose in the small intestine, leading to hyperglycemia. It is not known at all that it is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by elevated blood galactose levels or diseases caused by elevated blood galactose levels (see the following references 14 to 21).
  • Bunnan Inu 1 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, "N. Engl. J. Med.”, September 1993, Vol. 329, No. 14, p. 977-986;
  • Bunnan Inu 2 UKProspective Diabetes Study Group, "Lancet", September 1998, Vol. 352, No. 9131, p. 837-853;
  • Literature 5 Hiroyuki Odaka, 3 others, "Journal of Japan Society of Nutrition and Food Science", 1992, Vol. 45, No. 1, ⁇ ⁇ 27-31;
  • Literature 7 Michihiro Kasahara, 2 other students, "Latest Medicine", January 1996, Vol. 51, No. 1, P. 84-90;
  • Literature 8 Tsuchiya Yufusa, 1 other, "Japanese clinical practice", August 1997, Vol. 55, No. 8, p. 2131-2139;
  • Literature 10 E.Turk, 4 others, “Nature”, March 1991, Volume 350, p.354-356;
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that expresses a human SGLT1 activity inhibitory action.
  • a certain pyrazole derivative represented by the following general formula (I) was converted into a human SGLT1 in the small intestine as shown below.
  • the present inventors have found that they exhibit an inhibitory activity and exhibit an excellent blood glucose level-suppressing action, and have accomplished the present invention.
  • the present invention relates to a novel pyrazole derivative or a pharmacologically active pharmacological derivative thereof, which exhibits an inhibitory effect on human SGLT1 activity and inhibits the absorption of carbohydrates such as glucose in the small intestine, thereby exhibiting an excellent suppressive effect on blood glucose elevation. And a prodrug thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and a production intermediate thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, ( ⁇ _ 6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl group, a hydroxy (C 2 _ 6 alkyl Le) group, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl (C i-6 An alkyl) group, an aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a 7K acid group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group as a substituent, or a ring substituent A aryl (CM alkyl) group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group;
  • a group represented by the other is an alkyl group, halo (C ⁇ 6 alkyl) group, alkoxy (c ⁇ 6 alkyl) group or c 3 _ 7 cycloalkyl;
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, halo ((: Preparative 6 alkyl) group, a halo (C ⁇ alkoxy) group, CH alkoxy (C w alkoxy) group, C 3 _ 7 cycloalkyl (C 2 - 6 alkoxy) group or a A- R a [a in the formula, a single bond, an oxygen atom, a methylene group, an ethylene group, one OCH 2 - be or a CH 2 ⁇ one; R A is C 3 - 7 cycloalkyl, C 2 - 6 Heteroshi a cycloalkyl group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, alkoxy group, C 2 _ 6 Arukeniruokishi groups, halo (CM al
  • R 3 , R 5 and R 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group or an alkoxy group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, 6 alkylthio group, halo (C ⁇ alkyl) groups, C alkenyl, hydroxy (C 2 - 6 alkyl) groups, C 3 _ 7 cycloalkyl , C 3 - 7 cycloalkyl O alkoxy group, (C 3 _ 7 cycloalkylidene) methyl group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, 1 to the Amino group, same or different groups selected from alkyl and alkoxy groups Three aryl groups which may have three, a heteroaryl group which may have a group selected from a halogen atom and a C 6 alkyl group as a substituent or one N (Y) Z (where Y is It is R B; Z is C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, formyl group,
  • CM alkyl alkylsulfonyl amino
  • R c is C 2 - 7 alkoxy force Lupo two group, 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group, ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (CH alkyl) amino group, C 2 _ 7 Ashiruamino group, an alkylsulfonyl ⁇ amino group, an alkyl group Contact and it may also have three 1 the same or different groups selected from alkoxy groups I ⁇ Li
  • a heteroaryl group which may have a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, an oxo group, an oxide group and an
  • R B , R D , R E and R F are alkyl groups which may have 1 to 5 of the same or different groups represented by They may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, and the same or different group selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkyl group and an alkoxy group as a substituent.
  • Alkyl group which may have 1 to 5 same or different groups selected, or RD and RE are both substituted as a substituent together with the adjacent nitrogen atom.
  • a group selected from an aryl (C alkyl) group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group also forms a good C 2 _ 6 cyclic amino group optionally;
  • R G, R H and R 1 may be the same or different, each represent a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C 2 _ 7 Ashiru group , C 2 _ 7 alkoxy Ruponiru group, Ariru (C 2 - 7 alk
  • Substituent groups (0 is the same or different group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkyl group, a hydroxy (CHalkyl) group and an aryl (Cw alkyl) group as a substituent.
  • c 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group selected from the group], a halogen atom as a ring substituent, a hydroxyl group, amino group, an alkyl group and the same or different groups selected from alkoxy groups 1 optionally three have Ariru ( ⁇ - 6 alkoxy) group, ring substituent Halogen atom, hydroxyl, Amino groups, CI_ 6 alkyl groups and the same or different groups selected from an alkoxy group which may have 1 to 3 Ariru (C alkylthio) group, C androgenic atom as a substituent as, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and 1 to the same or different groups selected from alkoxy groups of three have may base Nzoiruamino group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 2 _ 6 heterocycloalkyl group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, an amino group
  • R 6 alkyl) group and an alkylsulfonyl ⁇ Mino 6 Al kill may have a group selected from group C 2 _ 6 cyclic amino group, and there that may have an alkyl group as a substituent CH aromatic cyclic amino group; provided that R 1 is hydrogen atom or hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) radical, R When 2 is a group other than a hydrogen atom, and R 3 to R 6 are hydrogen atoms, one of Q and T is a group represented by the formula
  • a human SGL T1 activity inhibitor comprising, as an active ingredient, a pyrazole derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • R 4 gar NHCON (R D) R E or a NHC ( NR G) N ( R H) R 1;
  • R D, R E, R G, R H and R 1 are as defined above
  • a human SGLT 1 activity inhibitor comprising, as an active ingredient, a pyrazole derivative according to the above (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • the human SGLT comprising, as an active ingredient, the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to the above (3), wherein RK R 5 and R 6 are hydrogen atoms. 1 activity inhibitor;
  • Either Q or T is the formula In a group represented by the other is an alkyl group, a halo (Cw alkyl) group, 6 alkoxy alkyl) group or a C 3 - 7 cycloalkyl group, pyrazole Ichiru according to any one of claims 1-4
  • a human SGLT 1 activity inhibitor comprising a derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient;
  • a human SGLT1 activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5);
  • One of Q and T is such that the hydroxyl group at the 4-position is substituted with a dalcopyranosyl group or a galactopyranosyl group, or the hydroxyl group at the 6-position is a dalcopyranosyl group, a galactopyranosyl group, or C 2 _ 7 Ashiru group, C, _ 6 alkoxy (C 2 - 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (C 2 _ 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, ⁇ reel (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl ) group, or a C LHI alkoxy (C 2 - 7 alkoxy force Ruponiru) is substituted with a group of the formula
  • a human S GLT1 activity inhibitor comprising the prodrug according to (1) as an active ingredient
  • the human SGLT1 activity inhibitor according to any of (1) to (7) which is a postprandial hyperglycemia inhibitor;
  • (10) Diseases caused by hyperglycemia are diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting glucose, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia
  • the human SGLT1 activity inhibitor according to any one of (1) to (7), which is an inhibitor for a patient with impaired glucose tolerance or impaired fasting blood glucose from transitioning to diabetes;
  • the human SGLT1 activity inhibitor according to any of (1) to (7), which is a preventive or therapeutic agent for a disease caused by an increase in blood galactose level;
  • An impaired glucose tolerance or hunger comprising administering an effective amount of the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of the above (1) to (7).
  • a method for inhibiting the transfer of abnormal blood glucose to diabetes (16) administering an effective amount of the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of the above (1) to (7).
  • Drug group (B) Insulin sensitivity enhancer, glucose absorption inhibitor, biguanide, insulin secretagogue, SGLT2 activity inhibitor, insulin Or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, triptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors, Glycogen phospholase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase Genase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1-analogue, darikigon-like peptide-1 agonist , Amylin, amylin analogs, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced gly
  • a pharmaceutical composition comprising the pyrazole derivative according to any one of (23) to (27) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient; .
  • the _ 6 alkyl group, a methyl group, Echiru group, a propyl group, I an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec one butyl group, tert- Petit group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a tert-pentyl group and a hexyl group.
  • the hydroxy (C ⁇ 6 alkyl) group refers to substituted the alkyl group with a hydroxyl group.
  • the C 2 _ 6 alkyl group Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, tert _ butyl group, a pentyl group, Isobe pentyl group, neopentyl group, tert- pentyl group, A straight-chain or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a hexyl group.
  • the hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group refers to 2-hydroxy E butyl group, 3-hydroxypropyl hydroxyl groups replacement has been the c 2 _ 6 alkyl groups such as.
  • _ 6 alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyloxy group and a hexoxy group.
  • — 6 alkoxy (Cw alkoxy) group means the above alkoxy group substituted by the above alkoxy group such as methoxymethoxy group.
  • a C 2 _ 6 alkenyl group is a straight-chain having 2 to 6 carbon atoms such as a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group and a 2-methylaryl group.
  • the C 2 _ 6 alkenyloxy group refers to the above ( 6 alkoxy group (excluding methoxy group) having an unsaturated bond such as an aryloxy group.
  • the alkylthio group is a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, 1 to 6 carbon atoms such as isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, hexylthio, etc. It refers to a straight-chained or branched alkylthio group.
  • the force Rubamoiru (C w alkyl) group means the above C M alkyl group substituted with a force Rubamoiru group.
  • the Bruno or di (C ⁇ 6 alkyl) Amino group refers to disubstituted Amino groups in the above C w alkyl group Amino group or heterologous or homologous which is mono-substituted by the above alkyl group.
  • a mono- or di- [hydroxy (c ⁇ alkyl)] amino group is an amino group mono-substituted with the above-mentioned hydroxy (C ⁇ alkyl) group or di-substituted with a different or similar hydroxy (C ⁇ alkyl) group. Refers to an amino group.
  • the mono- or di- (C ⁇ alkyl) perido group refers to a perido group mono-substituted with the above alkyl group or a perido group disubstituted with the same or different kind of the above alkyl group.
  • the mono or di (C alkyl) Surufuamido group refers to disubstituted Surufuamido group mono substitution has been Surufuamido group or heterologous or homologous of the above alkyl group in the above c 6 alkyl group.
  • the Ashiru group, Asechiru group, a propionyl group, Puchiriru group, Isopuchiriru group, valeryl group refers to a straight-chained or branched Ashiru groups from 2 to 7 carbon atoms such as Kisanoiru group pivaloyl group to.
  • the C 2 _ 7 Ashiruamino group, the C 2 - refers to 7 Ashiru Amino group substituted by a group.
  • the alkylsulfonyl group means a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • the alkylsulfonylamino group refers to an amino group substituted with the above-mentioned alkylsulfonyl group.
  • the alkylsulfonylamino (C ⁇ alkyl) group refers to the Cw alkyl group substituted with the alkylsulfonylamino group.
  • C 3 - 7 and the cycloalkyl group include cyclopropyl group, refers to cyclobutyl group, cyclopentyl group, the heptyl group cycloheteroalkyl was or cyclohexyl group.
  • the C 3 _ 7 cycloalkyl (C ⁇ alkyl) group refers to the above C w alkyl group substituted by the above C 3 _ 7 cycloalkyl group.
  • c 3 _ 7 Shikuroa alkyl (c 2 _ 6 alkoxy) group means the substituted the alkoxy group in the above c 3 _ 7 cycloalkyl group (excluding methoxy group).
  • c 3 - 7 Cycloalkyl O alkoxy group refers to the (3 _ 7 hydroxyl group is ⁇ monosubstituted with a cycloalkyl group (C 3 -.
  • heterocyclo group to 6 morpholine, thio Morpholine, tetrahydrofuran, tetra Same or different heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom derived from hydropyran, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, oxazoline, piperidine, piperazine, pyrazolidine, etc. the means the above C 3 _ 7 cycloalkyl groups containing 1 to the two non-binding sites of the ring.
  • a halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • halo (Cw alkyl) group refers to the above-mentioned alkyl group substituted with 1 to 5 different or the same halogen atoms as described above, such as a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
  • Halo (C ⁇ 6 alkoxy) group means the above alkoxy group substituted by one to five of the aforementioned halogen atom of a different type or the same type.
  • C 2 _ 7 alkoxyl carbonyl group means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl.
  • Linear or branched having 2 to 7 carbon atoms such as a pentyloxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group, a neopentyloxycarbonyl group, a tert-pentyloxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group. Refers to an alkoxycarbonyl group.
  • the aryl group refers to a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group or a naphthyl group, and includes two groups, such as a methylenedioxy group, when two alkoxy groups are substituted. .
  • the - (7 alkoxy force Ruponiru C 2) group, C 2 substituted by the above Ariru group - Ariru refers to 7 alkoxy force Ruponiru group.
  • Ariru - The (6 alkyl) group means the above alkyl group substituted by the above Ariru group.
  • the aryl (C w alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with the above aryl group.
  • An aryl (c ⁇ alkylthio) group refers to the above alkylthio group substituted with the above aryl group.
  • the arylsulfonyl group refers to a sulfonyl group having the aryl group such as a benzenesulfonyl group.
  • the arylsulfonylamino group refers to an amino group substituted with the above arylsulfonyl group such as a benzenesulfonylamino group.
  • Heteroaryl groups are thiazolyl, o Oxygen atom derived from xazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrol, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazine diazole, thiodiazole, tetrazole, furazane, etc.
  • An aromatic cyclic amino group refers to a 1-imidazolyl group, a 1-pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a 1-tetrazolyl group, etc.
  • Hydroxyl-protecting groups are generally used in organic synthesis reactions such as benzyl, methoxymethyl, acetyl, bivaloyl, benzoyl, tert-butyldimethylsilyl, trisopropylsilyl, and aryl groups. Refers to the protecting group of the hydroxyl group.
  • protecting group for an amino group refers to a protecting group for an amino group, such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, or a trifluoroacetyl group, which is generally used in an organic synthesis reaction.
  • protecting group for a carbonyl group means a protecting group for a carboxy group generally used in an organic synthesis reaction, such as a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an aryl group.
  • R 3 , R 5 and R 6 are preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and all more preferably a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following method.
  • L 1 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group
  • L 2 is MgB] :, MgCl, Mgl, Znl, ZnBr, ZnCl or Be a lithium atom
  • R is an alkyl group, a halo (CH alkyl) group, C - 6 alkoxy - Yes (6 alkyl) group or a C 3 _ 7 cycloalkyl;!
  • R fl is an alkyl group
  • Q 2 And T 2 are 2,3,4,6-tetra-O-acetyl]] 3-D-darcopyranosyloxy, 2,3,4,6-tetra-0-piparoyl-1
  • a protecting group R 12 is hydrogen, which is an aryl (Cw alkyl) group optionally having 1 to 3 same or different groups selected from an amino group, an alkyl group and a C 6 alkoxy group which may have Atom, halogen atom, hydroxyl group which may have a protecting group, alkyl group, alkoxy group, alkylthio group, halo ((: 6 alkyl) group, halo (Cw alkoxy) group, and 6 alkoxy (Ci —
  • R 1B , R 1D , R IE and R 1F may be the same or different, each having a hydrogen atom, a halogen atom as a substituent, and a protecting group May have 1 to 3 groups of the same or different kind selected from an optionally substituted hydroxyl group, an optionally protected amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkyl group and an alkoxy group. Selected from a halogen group as a substituent, a heteroaryl group which may have a group selected from an amino group and an alkyl group which may have a protecting group and an alkyl group, or a substituent group (ii) shown below.
  • R 1D and R 1E are an alkyl group which may have 1 to 5 same or different groups, or R 1D and R 1E have a protecting group as a substituent together with an adjacent nitrogen atom. May be Hydroxyl, force Rubamoiru group, an alkyl group, Okiso group, a force Rubamoiru (Cw alkyl) group, optionally hydroxy (Cw alkyl) which may have a protecting group group, alkylsulfonyl Niruamino (C ⁇ 6 alkyl) groups and ring substituents 1 to 3 of the same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group optionally having a protective group, an amino group optionally having a protective group, an alkyl group and an alkoxy group.
  • C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group which may be selected from good I Ariru (C alkyl) group; R 1G, R 1H and R 11 may be the same or different, their respective hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C 2 _ 7 Ashiru group, C 2 _ 7 alkoxy Karuponiru group, Ariru (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, a nitro group, 6 Al alkylsulfonyl group Surufuamido group, or is a force Rubamimidoiru group or the following substituent group (ii).
  • Substituent group (ii) includes a hydroxyl group optionally having a protecting group, a halogen atom, an alkoxy group, a C 6 alkylthio group, an alkyl group as a substituent, and a hydroxy (C ⁇ alkyl group optionally having a protecting group).
  • an aryl (C ⁇ alkyl) group which may be mono- or di-substituted by the same or different group selected from amino, ureido, sulfamide, mono Or di (Ct- 6 alkyl) perido group, mono or di (CHalkyl) sulfamide group, formylamino group, hydroxyl group optionally having a protecting group as a substituent, halogen atom, alkoxy group, alkylthio group, protection
  • the same or different groups selected from the group consisting of an amino group which may have a group and a mono or di (Cw alkyl) amino group which may have a protecting group; Pieces may have C 2 - 7 Ashirua amino group, an alkylsulfonyl ⁇ amino group, ⁇ reel sulfonyl ⁇ amino groups, c, _ 6 alkylsulfonyl group that may have ⁇ reel sulfonyl group, a protecting group power
  • an amino group, an alkyl group and same or different groups 1-3 has base may Nzoiruamino groups selected from alkoxy groups, C 3 - 7 cycloalkyl, C 2 _ 6 heterocycloalkyl group a halogen atom as a substituent, hydroxyl group which may have a protecting group, an amino group which may have a protecting group, an alkylsulfonyl amino group, selected from c 6 alkyl and alkoxy groups And a group selected from a halogen atom as a substituent, an amino group optionally having a protective group, and an alkyl group.
  • a heteroaryl group a hydroxyl group which may have a protecting group as a substituent, a carbamoyl group, a 6- alkyl group, an oxo group, a rubamoyl (CHalkyl) group, and a protective group.
  • a C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group selected from a good hydroxy (C w alkyl) group and an alkylsulfonylamino (C alkyl) group, and an alkyl group as a substituent RR 2 , R 3 , R 4 , RR 6 , Q and T have the same meanings as described above.
  • the benzyl compound represented by the general formula (IV) is condensed with the ketoacetic ester represented by the general formula (V) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride and potassium tert-butoxide. Thereby, the compound represented by the general formula (VI) can be produced.
  • a base such as sodium hydride and potassium tert-butoxide.
  • the compound represented by the general formula (VI) can be produced.
  • the inert solvent used in the reaction include 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the benzaldehyde compound represented by the general formula (VII) is reacted with a ketoacetic acid ester represented by the general formula (V), and in an inert solvent, a secondary amine such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
  • the compound represented by the general formula (VIII) can be produced by condensing in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • the inert solvent used in the reaction include methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 day to 1 week, depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (VI) is produced by catalytically reducing the compound represented by the general formula (VIII) using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent.
  • a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent.
  • the solvent used in the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time The reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 2 days.
  • a benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) can be produced by introducing a protecting group into a hydroxyl group according to a conventional method, if necessary.
  • Examples of the inert solvent used in the condensation reaction include toluene, tetrahydrofuran, chloroform, methanol, ethanol, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include, for example, triethylamine, N, N — Diisopropylethylamine, pyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually room
  • the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, depending on the starting material used, the solvent and the reaction temperature.
  • the obtained benzylpyrazole derivative represented by the general formula (III) can be used in the next step after appropriately converting it to a salt thereof according to a conventional method.
  • the dithiocarbonate compound represented by the general formula (X) is condensed with the ketone compound represented by the general formula (XI) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium amide to form the compound represented by the general formula (X).
  • the compound represented by (XII) can be produced.
  • the inert solvent used in the reaction include toluene and the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (XII) is combined with a hydrazine compound represented by the general formula (IX) or a monohydrate or a salt thereof in an inert solvent, such as triethylamine, N, N-diisopropyle.
  • an inert solvent such as triethylamine, N, N-diisopropyle.
  • a protecting group is introduced into a hydroxyl group according to a conventional method, if necessary, to thereby obtain a benzyloxypyrazol represented by the general formula (XIII).
  • the inert solvent used in the condensation reaction for example, acetonitrile and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIV) is obtained by performing a Vi 1 smier reaction in a variety of solvents using phosphorus oxychloride and N, N-dimethylformamide with the compound represented by the general formula (XIII). Pyrazole aldehyde derivatives can be produced. Examples of the solvent used for the reaction include N, N-dimethylformamide. Reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature The reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XV) is condensed in an inert solvent with the compound represented by the general formula (XIV) and the Grignard reagent, Reformartsky reagent or lithium reagent represented by the general formula (XV).
  • the compound represented by I) can be produced.
  • the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, geethylether, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from -78 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XVI) is contact-reduced in an inert solvent, in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid, using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder;
  • a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder
  • the compound represented by (XVI) contains a sulfur atom, if necessary, it is further subjected to an acid treatment in an aqueous solution of trifluoroacetic acid and dimethyl sulfide, usually at 0 ° C to a reflux temperature for 30 minutes to 1 day.
  • the benzylpyrazole derivative represented by the general formula (III) can be produced.
  • Examples of the solvent used in the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, 2-propanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature. Yes, the reaction time varies depending on the starting materials used, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the obtained benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) can be used in the next step after being appropriately converted to a salt thereof according to a conventional method.
  • the compound represented by the formula (II) can be produced.
  • the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the benzylpyrazol derivative represented by the formula (III) is converted to acetobromo-hi-D-glucose, acetobromo- ⁇ -D-galactose, 2,3,4,6-tetra-pyvaloylur _D-darcopyranosyl bromide or 2, Glycosylation of 3,4,6-tetra-tetravalylol ⁇ -D-galactopyranosyl bromide in an inert solvent in the presence of a base such as carbon dioxide rim gives the corresponding general formula (II) ) Can be produced.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction include methylene chloride, toluene, benzotrifluoride, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the glycated benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (II) may be appropriately converted into a salt thereof according to a conventional method and separated, and then used in the next step.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (II) to alkaline hydrolysis and then removing a protecting group or reducing a nitro group as necessary. Pyrazole derivatives can be produced.
  • the solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base include, for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium. Ethoxide, methylamine, dimethylamine and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
  • a platinum-based catalyst such as platinum oxide is separately used in an inert solvent such as ethyl acetate according to a conventional method. By subjecting it to catalytic reduction at room temperature to reflux temperature for 30 minutes to 1 day. You can also.
  • the compound in which R 11 is a hydrogen atom has the following three tautomers, and depending on the reaction conditions, although the state changes, any compound is included in the compound represented by the general formula (III).
  • R 1 is an alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 . 7 cycloalkyl (C i_ 6 alkyl) halogen atom as a group or ring substituent, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and the same or different species of group selected from an alkoxy group 1 may be three have
  • the compound which is an (arylalkyl) group can also be produced, for example, according to the following method.
  • [L 3 in the formula is a halogen atom, Meshiruokishi group, Ri leaving der such Toshiruokishi group;
  • R 21 is an alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group, have a protecting group may hydrate be proxy (C 2 _ 6 alkyl) group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl (C, _ 6 alkyl) group or a ring substituent as a halogen atom, which may have a protecting group hydroxyl
  • the protecting group R 31 is an aryl (C alkyl) group optionally having 1 to 3 same or different groups selected from an amino group, an alkyl group and an alkoxy group which may have (- 6 alkyl C 2) group, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl (C ⁇ alkyl) halogen atom as a group or ring substituent, an alkyl group, C 2
  • the compound represented by the general formula (IIa) is converted into a compound in the same manner as in the above step 111. After further hydrolysis, a catalytic amount of the catalyst is added, if necessary, in an inert solvent in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate using the alkylating agent represented by the general formula (XVII).
  • a base such as cesium carbonate or potassium carbonate
  • the protecting group is removed by appropriately treating the compound according to a conventional method, if necessary.
  • the pyrazole derivative represented by Ia) can be produced.
  • Examples of the solvent used for the N-alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IIa) is optionally prepared using an alkylating agent represented by the general formula (XVII) in an inert solvent in the presence of a base such as cesium carbonate and potassium carbonate. Accordingly, after N-alkylation in the presence of a hornworm medium amount of sodium iodide, the compound is hydrolyzed in the same manner as in the above-mentioned step 11-11.
  • the protective group is removed by appropriate treatment according to a conventional method according to the above, whereby the pyrazole derivative represented by the general formula (la) of the present invention can be produced.
  • Examples of the solvent used in the N-alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 4 is -N (Y) Z
  • Y is a hydrogen atom
  • Z is C 2 _ 7 alkoxy Cal Poni group
  • one COR c one S 0 2 R c
  • one C ON (R D) R E or a C ( NR 2G) NH R 2H der Ru compound, for example, be prepared according to the following method You can also.
  • L 4 is a leaving group such as a pyrazolyl group, a methylthio group, a benzotriazolyl group, etc .; R 2C is an R 1C or alkoxy group; even if R 2G and R 2H are the same or different.
  • R lc, R 1D, R 1E, R 2, R 3, R 5, R 6, R 12, R D, R E, Q, QT and T 2 have the same meanings as defined above]
  • the protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to convert the compound represented by the general formula (lib) from the compound represented by the general formula (lib).
  • the compound represented by I c) can be produced.
  • the acid chloride represented by the general formula (XVIII) or (XIX) is usually refluxed at 0 ° C to reflux. The reaction is usually performed at a temperature for 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the above general formula (lib) is prepared by mixing triethylamine, N, N-diisopropylethylamine in an inert solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • an inert solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • a base such as min, pyridine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pend-7-cene
  • the isocyanate compound represented by the above general formula (XX) and usually 0 ° C
  • the reaction is usually performed at a reflux temperature for 30 minutes to 1 day.
  • a compound represented by the general formula (lib) is mixed with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide
  • a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, and, if necessary, adding 1-hydroxybenzotriazole as necessary.
  • the reaction is carried out with the carboxylic acid compound represented by the formula (XXI) usually at 0 ° C. to reflux temperature for usually 1 hour to 2 days.
  • the compound represented by the above general formula (I lb) was treated with N- (benzyloxycarbonyl) -1H-pyrazole-1 in an inert solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • a guanidinating reagent represented by the above general formula (XXII) such as carboxamidine is usually used at room temperature to reflux temperature. Perform the reaction for 1 hour to 5 days.
  • the protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to obtain the pyrazole derivative represented by the general formula (lb) of the present invention.
  • the solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixture thereof.
  • the base include, for example, sodium 7K sodium, sodium methoxide, and sodium ethoxy. And methylamine, dimethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
  • a compound represented by the general formula (IIb) is mixed with triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] panda-7-cene and the like.
  • an active esterification reagent represented by the above formula (XXIII) in the presence of a base of the formula, an active ester compound represented by the above general formula (XXIV) can be produced.
  • the solvent used in the condensation reaction include methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate nitrile, pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the above general formula (XXIV) was converted into an inert solvent in the form of triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazavicic port [5.4.0] In the presence or absence of a base such as sen, sodium hydride, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. After condensing with the amine compound represented by the general formula (XXV) or a salt thereof, the protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to thereby obtain the pyrazo compound represented by the general formula (IId) of the present invention. An acyl derivative can be produced.
  • Examples of the solvent used for the condensation reaction include methylene chloride, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to thereby provide the pyrazole derivative represented by the general formula (Ic) of the present invention.
  • the solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base include, for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide. , Methylamine, dimethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
  • the compound wherein R 2 is a hydroxyl group can be produced, for example, according to the following method.
  • R 22 is a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group which may have a protecting group, Amino group, alkyl group, alkoxy group, C 2 _ 6 alkenyloxy group, halo (Cw alkyl) group which may have a protecting group, hydroxy (c ⁇ alkyl) group which may have a protecting group group, the protecting group may Karupokishi group have, c 2 - 7 alkoxide aryloxycarbonyl group, optionally with one to three pieces have a group selected from Shiano group and nitro port group Ariru group There; R 1 R 3, R 4 , R 5, R 6, R u, R 14, Q, Q 2, T and T 2 have the same meanings as defined above)
  • the pyrazole derivative represented by the above general formula (Id) of the present invention can be produced by removing the protective group by appropriately treating according to a conventional method as needed.
  • the solvent used for the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, 2-propanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • R 32 is a halogen atom as a substituent of R 2 is the general formula -OCH 2 R 32 (wherein, a hydroxyl group, an amino group, _ 6 alkyl groups of the present invention, CM alkoxy, C 2 _ 6 Arukeniruokishi groups, selected from halo (CI- 6 alkyl) group, hydro alkoxy (Cw alkyl) group, Karupokishi group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, Shiano group and a nitro group Is an aryl group which may have 1 to 3 groups).
  • the compound represented by the formula (1) can also be produced, for example, according to the following method.
  • Step 7 (Wherein L 5 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group, etc .; RR 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 22 , R 32 , Q and T have the same meanings as described above. Step 7
  • the compound represented by the general formula (Id) is converted into cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, N, N—
  • the protecting group may be further removed, if necessary, by appropriate treatment according to a conventional method.
  • the pyrazole derivative represented by the above general formula (Ie) can be produced.
  • Examples of the solvent used in the alkylation reaction include, for example, acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (IIf) is combined with a perchlorate, a hydrofluoroborate or a hexafluorophosphate of the compound represented by the general formula (XXV II) in an inert solvent, After condensation with copper in the presence of a base such as triethylamine, By treating in the same manner as in Steps 11 to 11, the pyrazole derivative of the present invention represented by the general formula (If) can be produced.
  • the solvent used for the condensation reaction include methylene chloride.
  • the reaction temperature is usually from o ° c to room temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IV) used as a starting material in the production method can be produced by a method described in a literature or a method based thereon.
  • the compound represented by the general formula (IV) can be produced according to the following method.
  • R 42 is R 12 excluding —OCH 2 R 22 ; ⁇ L 5 , R 3 , R 5 , R 6 , R 12 R 14 and R 22 have the same meaning as described above)
  • the salicylaldehyde represented by the formula (XXV III) is reacted with an alkylating agent represented by the general formula (XXVI) in an inert solvent in the presence of a base such as potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the compound represented by the general formula (XX IX) can be produced by alkylation.
  • the active solvent include acetonitrile, ethanol, methanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XX IX) or (XXX) can be produced.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride
  • a protic solvent such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof with tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane is used as a solvent for the reaction.
  • lithium aluminum hydride or the like is used as the reducing agent, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXI) is converted to a sulfonyl compound in an inert solvent in the presence of a base such as triethylamine, N, N-disopropylethylamine or pyridine by using 1) mesyl chloride or tosyl chloride. Or 2) halogenation using trifenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide in an inert solvent or without solvent to obtain the compound represented by the general formula (IV).
  • Benzylic compounds can be prepared.
  • Examples of the solvent used for the sulfonylation reaction include acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and a mixed solvent thereof. 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, solvent, reaction temperature, etc. 15 minutes to 12 hours.
  • Examples of the solvent used for the halogenation reaction include methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is the starting material used. The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the temperature, solvent and reaction temperature.
  • the protective group When the protective group is removed in the above-mentioned production method, it can be appropriately carried out by a procedure other than the above according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method or the like. Can be isolated and purified.
  • the pyrazolyl derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Acid addition salts with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid , Sodium salts, salts with inorganic bases such as potassium salts, N-methyl _D_ darcamine, N, N, dibenzylethylenediamine, 2-aminoethanol, tri
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the compound having an unsaturated bond has two geometrical isomers.
  • cis (Z) Any compound of the form or trans (E) form may be used.
  • pyrazole derivatives represented by the general formula (I) of the present invention compounds having an asymmetric carbon atom except for the darcoviranosyloxy moiety or the galactopyranosyloxy moiety have an R configuration.
  • any optical isomer may be used in the present invention, and a mixture of these optical isomers may be used.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as an octalogenated compound in the compound represented by the general formula (I).
  • a corresponding prodrug-forming reagent such as an octalogenated compound in the compound represented by the general formula (I).
  • a group constituting a prodrug into one or more arbitrary groups selected from a hydroxyl group, an amino group, and a cyclic amino group (eg, a pyrazole ring and a piperazine ring) in accordance with a conventional method, It can be produced by isolation and purification according to a conventional method.
  • a group forming a prodrug used in a hydroxy group Ya Amino groups, e.g., C M Ashiru group, _ 6 alkoxy (C
  • a group constituting a prodrug used in the cyclic amino group includes, for example, a C 2 _ 7 acyl group, a 6 alkoxy (C 2 _ 7 acyl) group, a C 2 — 7 alkoxycarbonyl (C 2 — 7 acyl) group, C 2 — 7 alkoxycarbonyl group, aryl (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, alkoxy (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, (C 2 _ 7 acyloxy) methyl group, 1 (C
  • the C i-6 alkoxy (C 2 _ 7 Ashiru) group means the c 2 _ 7 Ashiru group substituted with an alkoxy group, a C M Al Kokishikaruponiru (c 2 _ 7 Ashiru) group, wherein is substitution in the c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group C 2 - 7 the Ashiru based on putting CH alkoxy (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) group, wherein c 2 _ 7 substituted with the alkoxy group It refers to alkoxycarbonyl two group, and the (C 2 _ 7 Ashiruokishi) methyl group, the C 2 - 7 Ashiru refers to O- substituted hydroxymethyl group in group, 1 one (c 2 _ 7 Ashiruokishi) Echiru group and refers to ⁇ monosubstituted 1-hydroxy E methyl group at the c 2 _ 7 Ashiru group, - a (C 2 7 alkoxy force
  • the (C 3 _ 7 cycloalkyl) O alkoxycarbonyl group before Symbol c 3 - 7 refers to cyclic alkoxy force Ruponiru group having a cycloalkyl group, (c 3 _ 7 cycloalkyl) O alkoxycarbonyl O carboxymethyl the group, the means a (C 3 _ 7 a cycloalkyl) Okishikaruponiru ⁇ - substituted hydroxymethyl group in group, the 1 _ [(C 3 _ 7 cycloalkyl) Okishi force Ruponiruokishi] Echiru group, the (C refers to 3 _ 7 cycloalkyl) O alkoxycarbonyl group ⁇ monosubstituted 1-hydroxy E butyl group.
  • a darcopyranosyl group or a galactopyranosyl group can be exemplified.
  • a hydroxyl group at the 4- or 6-position of the darcopyranosyloxy group or the galactopyranosyloxy group can be mentioned. It is more preferably introduced into the hydroxyl group at the 4- or 6-position of the darcopyranosyloxy group.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention has a strong human SGLT1 activity inhibitory activity in, for example, the following human SGLT1 activity inhibitory activity confirmation test, and has a blood glucose level using rats. In the test for confirming the effect of increasing blood pressure, no abnormal findings were observed at the efficacious dose, and an excellent blood glucose level was suppressed.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a highly safe compound, exhibits excellent SGLT1 activity inhibitory activity in the small intestine, and inhibits glucose and galactose. By inhibiting or delaying absorption, an increase in blood sugar level can be significantly suppressed, and Z or blood galactose levels can be reduced.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing the pyrazole derivative represented by the above general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof and a prodrug thereof as an active ingredient is effective in suppressing postprandial hyperglycemia.
  • Agents, inhibitors of the transition of people with impaired glucose tolerance (IGT) or impaired fasting glucose (IGF) to diabetes, and those associated with SGLT 1 activity in the small intestine such as diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, Diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, fat
  • diseases caused by hyperglycemia such as abnormal metabolism, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, gout, and blood in galactosemia It is extremely useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by elevated galactose levels.
  • the compound of the present invention can be used in appropriate combination with at least one drug other than the SGLT1 activity inhibitor.
  • drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanide drugs, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin derivatives, and glucagon receptor Gonist, insulin receptor kinase inhibitor, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor , Darcos-6-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol (D_chiroinositol), glycogen synthesis Enzyme kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like peptid
  • the present invention provides for simultaneous administration of the compounds as a single formulation, simultaneous administration of the same or different administration routes as separate formulations, and separate administration.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug is administered as a single preparation as described above. Includes dosage forms and administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases. Alternatively, similarly, it is possible to reduce the amount of use as compared with basal use alone, or to avoid or reduce the side effects of drugs other than the SGLT1 activity inhibitor used in combination.
  • Insulin sensitizers include troglitazone, piodarisu hydrochloride, siglisuzone maleate, dalglitazone sodium, GI-262570, isaglitazone (isaglitazone), LG-100641, NC-2100, T-174, DRF -2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazone,: 1; Nglyuzone sodium, NIP-221 and other peroxisome proliferator-activated receptor agonists, GW-9578, B M-170744 Peroxisome proliferator-activated receptor agonists such as GW-409544, KRP-297, Title 622, 'CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158, DRF-MD
  • Retinoid X receptors such as alpha-argonist, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, and bexarotene Agonist, and reglixan, ON ⁇ —581 6, MBX_102, CRE-1625, FK—614, CLX-0901, CRE-1633, NN—2344, BM—13125, BM—501050, HQ L—975, CLX-0900, MBX—668, MBX—675 And other insulin sensitivity enhancers such as S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516.
  • Insulin sensitivity enhancers include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism, It is suitable for the treatment of atherosclerosis and improves abnormalities in the mechanism of insulin stimulus transmission in peripheral areas, thereby increasing blood glucose uptake into tissues and lowering blood sugar levels, resulting in diabetes and impaired glucose tolerance. It is more preferable for treating hyperinsulinemia.
  • sugar absorption inhibitors examples include acarpose, poglyose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25, 637, migrigose, MDL-73, 945, etc.
  • Compounds other than SGLT1 activity inhibitors, such as ⁇ -amylase inhibitors, may be mentioned.
  • Sugar absorption Inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity and hypertension, and inhibit the digestion of carbohydrates contained in foods in the gastrointestinal tract to the body. It is more preferable for treating glucose intolerance because it delays or inhibits glucose absorption.
  • biguanides examples include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like. Biguanides are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and hyperinsulinemia.They also suppress gluconeogenesis in the liver, promote anaerobic glycolysis in tissues, or improve insulin resistance in peripheral exclusion. Since it lowers blood sugar levels due to its beneficial effects, it is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, daliclopyramide, glyburide (daribenclamide), dariclazide, 1-butyl-3-methanilylprea, carptamide, glipol nulide, glipizide, gliquidazolid, gliquidazolide , Dalibuzol, dalihexamide, glymidine sodium, daripinamide, fenbumin, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repaglinide and the like. Also included are dalcokinase activators such as 1675. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications.Since they act on T-cell i3 cells to increase insulin secretion and lower blood glucose levels, It is even more preferable for treating glucose intolerance.
  • Examples of SGLT2 activity inhibitors include T-1095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, WO01Z16147, WO01 / 27128, WO01 / 68660, and WO01 / 74.
  • Compounds described in 834 Publication, WO01Z74835 Publication, WO 02/28872 Publication, WOO 2/36602 Publication, WOO 2/44192 Publication, WO 02/053573 Publication and the like can be mentioned.
  • SGLT2 activity inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, Further, it suppresses the reabsorption of glucose in the renal tubule, thereby lowering the blood glucose level, and is therefore more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, and hyperinsulinemia.
  • Insulin or insulin analogs include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogs. These drugs are particularly preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance and diabetic complications, and more preferably for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-1687, and the like, and insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, KRX-613, and the like.
  • insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, KRX-613, and the like.
  • triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397
  • examples of dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP—DPP 728A, TSL—225, P-32 / 98, etc.
  • protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors include PTP-112, OC-86839, PNU-1 77496, and the like
  • glycogen phosphorylase inhibitors include NN-4201, CP-368296. And the like.
  • Examples of such inhibitors include R-132917 and the like, and examples of pyruvate dehydrogenase inhibitors include AZD-7545 and the like, and hepatic gluconeogenesis inhibitors. Examples include FR-225659, etc. Examples of lucagon-like peptide-1 analogs include exendin-4 and CJC-1131, and glucagon-like peptide-11 agonists include AZM-134 and LY- Amylin, amylin analogs or amylin agonists include pramlintide acetate and the like.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, , Epalrestat, ADN-138, BAL-AR I8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, Fidares Sunset, Solvin, Ponalrestat, risarestat ), Senarestat (zena restat), Minarestat (minalrestat), Methosol vinyl, AL_1567, Imirestat (imi restat), M—16209, TAT, AD—5467, Zopolrestat, AS—3201, NZ—314 , SG—210, JTT—811, and Lindle Restat (1 indo 1 restat).
  • Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhancement of the polyol metabolic pathway in sustained hyperglycemic conditions observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase Therefore, it is particularly preferable for treating diabetic complications.
  • terminal glycation endproduct inhibitor examples include pyridoxamine, OPB-9195, ALT_946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous product inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in a diabetic state, thereby reducing cytotoxicity.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, Midosulin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications because they inhibit the progression of protein kinase C activity observed by sustained hyperglycemia in diabetic conditions.
  • aminobutyric acid receptor antagonist examples include topiramate and the like.
  • sodium channel antagonists examples include mexiletine hydrochloride and oxforce rubazepine.
  • transcription factor NF- ⁇ inhibitor examples include dexlipotam (deX1ip 0 tam) and the like.
  • Lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate, etc., and N-acetylation- 0! — 5693 etc.
  • Carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, Repocarnitine, ST-261 and the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epithelial growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin EGB-761
  • bimoclomol Sulodexide and Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Antidiarrheal or laxatives include polypyrrophyll calcium, albumin tannate, bismuth subnitrate and the like. These drugs are particularly preferable for the treatment of diarrhea and constipation associated with diabetes and the like.
  • Hydroxymethyldaryl rilcoenzyme A reductase inhibitors include seribas quintin sodium, pravastin chintin sodium, oral vastin chin (lova statin), simbas quintin, flubas quintin sodium, atorbasin chintin calcium hydrate , SC—45355, SQ—33600, CP-831 01, BB—476, L-1669262, S-2468, DMP—565, U-120685, BAY-X-2678, BAY—10—2987, Pitabas , Rossbath, Calcium, Cholesterone (colestol one), Dalbas, Chitin (da 1 V astatin), Acitateme, Mebas, chilin Bass (cri 1 V astatin), BMS—180431, BMY—21950, Glenbus Evening Chin, Calvas Evening Chin, BMY-22089, Verbas Evening Chin (ber V astatin) and the like.
  • Hydroxymethyldarylylcoenzyme A reductase inhibitor is particularly preferable for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and atherosclerosis. Since it lowers blood cholesterol by inhibiting rilcoenzyme A reductase, it is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
  • fibrate compounds include bezafibrate, veclobrate, vinyl fibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibrate aluminum, clofibric acid, ethofibrate, and hue fibrate.
  • Fibrate compounds are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoprotein lipase in the liver.
  • Adrenergic receptor agonists include BRL—28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS—194444, BRL-37344, CP—331679, CP-114271, L-750355, BMS — 187413, SR-59062 A, BMS— 2102 85, LY-377604, SWR-0342 SA, AZ— 40140, SB — 226552, D-7114, BRL— 35135, FR—149175, BRL-26830A, CL_316243, AJ— 9677, GW-427 353, N_ 5984, GW-2696, YM 178 and the like.
  • ⁇ 3 -adrenergic receptor agonists are particularly preferred for the treatment of obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and 3- Stimulates adrenergic receptors and consumes energy by increasing fatty acid oxidation, which is more preferable for treating obesity and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme II NTE-122, MCC_147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P_06139, NTE-122, MCC_147, PD-132301-2 CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY--038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-12591, J-1104127, R-755, FCE-28654 , YIC—C8-434, avasimibe (av as imi be), CI-1 976, RP—64477, F—1394, eldasimimi (eldac imi be), CS—505, CL-283546, YM-17E, recimidide (1 ecimibide;), 447 C88, YM-750, E-5324, KW_3033, HL-004, eflucimib (efl uc imi be) and the like.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism.
  • A Since cholesterol acyltransferase is inhibited to lower blood cholesterol, it is more preferable for treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothyroxine sodium, KB-2611, etc., and cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc., and lipase inhibitors. Include orlistat, ATL_962, AZM-131, RED-1 03004 and the like; carnitine palmitoyltransferase inhibitor includes ethomoxyl; and squalene synthase inhibitor includes SDZ- 268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, etc.
  • Nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, Nikomole, Niseritoro Bile acid adsorbents, such as cholestyramine, cholestyrane, and cole hydrochloride.
  • Velum, GT-1 102-279, etc., sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264W94, S-8921, SD-5613, etc.
  • cholesterol ester transfer protein inhibitors include PNU-107368. E, SC-795, JTT-705, CP-529414 and the like.
  • These drugs, protocol, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor and low-density lipoprotein receptor potentiator are especially hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, Preferred for treating lipid metabolism disorders.
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, Serotonin release stimulant, serotonin agonist (especially 5HT 2C -agonist), noradrenaline reabsorption inhibitor, noradrenaline release stimulant, "adrenergic receptor agonist,] 32 2 -adrenergic receptor agonist, dopamine agonist, cannapinoid receptor Ann evening agonist, Aamino acid receptor en evening agonist, H 3 - histamine en evening agonist, L- histidine, Rebuchin, replica Chin analogs, Rebuchin receptor Agonisuto, MC 3-R Agonisuto melanocortin receptor Agonisuto (especially , MC4-Ragonist), ⁇ -melanocyte stimulating hormone, cocaine-andamphetamine-regulated transcript, mahogany protein, enterosin protein, calcitonin, calcitonin gene-related peptide C, bombesin, cholecy
  • monozine reabsorption inhibitors such as mazindol
  • serotonin reabsorption inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride, etc.
  • Serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine, etc.
  • noradrenaline reuptake inhibitors include bupropion, GW-32059, etc., and noradrenaline release stimulants.
  • Examples include rolipram, YM-992, etc., and 3 2 -adrenergic receptor agonists include amphetamine, dextroamphetamine, phentermine, benzfuethamine, methamphetamine, phendimetrazine, phenmetrazine, Getyl propion Hue Nilpropanolamine, clobenzolex, etc., and dopaminagodist include ER-230, dobrexin, bromocributine mesylate, and cannapinoid receptor antagonists include rimonabant, etc.
  • aminobutyric acid receptor antagonist examples include topiramate and the like; examples of the H 3 -histamine antagonist include GT-2394; and examples of levulin, levulin analog or lebutin receptor agonist include LY. — 355101 and the like, and as a collective kininist (especially CCK—A agonist), SR—146131, SSR—125180, BP-1.200, A—71623, FPL—15849, GI—248573, GW— 7178, GI-181771, GW-7854, A-71378, and the like.
  • CCK—A agonist a collective kininist
  • PD-160170 is particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, Preferable for the treatment of congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout.Suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamines and bioactive peptides in the brain in the central appetite control system, and reduces appetite. Therefore, it is more preferable for treating obesity.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinobulil sodium, perindopril erupmine , Motipipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandethos, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri 1), lentil april and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors include: omapatrilat, MD L-100240, fasidotril (fasidotri 1), sampatrilat, GW-660511X, mixampril (mixanpri 1), SA-7060, E-4030, SLV_306, ecadotril and the like.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Angiotensin II receptor antagonists include candesartan cilexetil, eprosartan mesilate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, yusosartan, KT-3-671, GA — 0113, RU—64276, EMD—90423, BR—9701, and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35 066, SM-19712, etc.
  • endothelin receptor antagonists include L-749805, TBC-3214, BMS-182874, B (3- 610, TA—2011, SB—215355, PD—180988, sitaxsentan sodium (sit axs ent ann), BMS—193884, darsentan (darus ent an), TBC—3711, posentan, tezosentan sodium ( tezos en an), J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031 A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, Enlasentan, BMS-207940, etc.
  • These drugs are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension, more preferably for the treatment of hypertension.
  • Diuretics include chlorthalidone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, ventil hydroclothiathiazide, penflutizide, meticlothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, ezazomide, ezazomide Nido, furosemide, bumedinide, methicran, potassium canrenoate, spironola Cuton, Triamterene, Aminophyllin, Cycurenin hydrochloride, LLU-H, PNU-80873 A, Isosorbide, D-Manni 1 ⁇ 1, D-Sorbitol, Fructos, Glycerin, Acetozolamide, Metazolamide, FR-1795 44, ⁇ PC-31260, rixivaptan (1 ixi vaptan), conipaptan hydrochloride.
  • Diuretics are especially good for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and to increase urinary excretion to lower blood pressure and improve edema, thus increasing hypertension and congestive heart failure It is more preferable for treating edema.
  • Calcium antagonists include: aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, parnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disordipine, nitrendipine, difuedipin, nilvadipine, fuerodipine, amlodipine besylate, branidipine hydrochloride, hydrochloride Isradidipine, ergodipine, azelnidipine, lasidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine, diltiazem hydrochloride, clentiazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepridyl hydrochloride, gallopamil hydrochloride, etc.
  • Examples include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, and the like.
  • antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, syrosylzole, ethyl icosapentate, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil, beraprost sodium, aspirin and the like.
  • Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol and oxypurinol; uric acid excretion enhancers include benzbromarone and probenecid; urine alkalinizing agents include sodium bicarbonate, potassium citrate, and quencher Sodium acid and the like can be mentioned. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with drugs other than SGLT1 activity inhibitors, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin Or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors, glycogen phosphorylase Inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency-irono-sitol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, Dal Powergon-like peptide 1 ⁇ Glucagon
  • it is combined with at least one drug selected from the group consisting of peptide-11 analogs, glucagon-
  • SGLT 2 activity inhibitor insulin or insulin analog, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase-II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B Inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-16-phosphatase inhibitors, fructose-bisphosphatase inhibitors, Rubic acid dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-capillary inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 agonist , Amylin, amylin analogs and amylin agonists, more preferably in combination with at least one drug selected from the group consisting of insulin sensitizers, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity Most preferably, it is combined
  • insulin sensitivity enhancers in the treatment of diabetic complications, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptors Body kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor Drugs, Fructo-bis-phosphatase inhibitors, pyruvate dehydrogenase inhibitors, hepatic gluconeogenesis inhibitors, D-potency i-inositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide 11, glucagon-like peptide 1 1 analogue, glucagon-like peptide 1 1 agoni , Amylin, amiline analogs, amirin
  • insulin sensitivity enhancers In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, and insulin receptors Kinase stimulant, Tribeptidyl peptidase II inhibitor, Dipeptidyl peptidase IV inhibitor, Proteinin oral synphosphatase-1B inhibitor, Glycogen phosphorylase inhibitor, Darkose-6-phosphatase inhibitor, Fructo-1 Bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1-1 analog, glucagon-like Peptide 1 agonist, ami Phosphorus, an amylin analogue, an amylin ⁇ Gore Marianist
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered orally. Also, the pharmaceutical composition of the present invention includes a sustained-release preparation containing a preparation adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, International Publication No. WO99 / 10010 pamphlet, International Publication No. / 2666 pamphlet and JP-A-2001-25667).
  • a sustained-release preparation containing a preparation adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, International Publication No. WO99 / 10010 pamphlet, International Publication No. / 2666 pamphlet and JP-A-2001-25667).
  • compositions may be prepared by appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • a drug other than the SGLT1 activity inhibitor it can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, administration of the compound represented by the above general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient thereof is performed.
  • the dose is determined depending on the patient's age, gender, body weight, disease and degree of treatment, etc., but for oral administration, adult is generally in the range of 0.1 to 10 Omg per day, and for parenteral administration, adult It can be administered once or several times as appropriate, generally in the range of 0.01 to 30 Omg per day.
  • the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the drug other than the SGLT1 activity inhibitor.
  • the suspension was added to a suspension of tetrahydrofuran (16 OmL) and refluxed for 15 hours.
  • To the reaction mixture was added ImolZL hydrochloric acid, and the mixture was extracted with getyl ether.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After the residue was dissolved in toluene (30 mL), hydrazine monohydrate (6.68 mL) was added, and the mixture was stirred at J 00 ° C overnight.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Total RNA (Or i gene) derived from human small intestine was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • a cDNA library for PCR amplification.
  • the nucleotide sequence from No. 1 to No. 2005 of human SGL T1 (ACCES SION: M24847) reported by Hediger et al. was amplified by the PCR method. 1 (—) was inserted into the multiple cloning site of (Inv itrogen). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT1 expression vector was digested with ScaI to obtain linear DNA, and then introduced into CH-1K1 cells by the lipofection method (Effect ene Transfection on age: QIAGEN). .
  • a neomycin-resistant cell line was obtained using lmg / mL G418 (LIFE TENOLOGIES), and the uptake activity of methyl- ⁇ -D_darcopyranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected as CS 1-5-11D and subsequently cultured in the presence of 200 g / mL G418.
  • Buffer for incorporation 140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM2-[4- (2-hydroxyethyl) 11-piperazinyl] ethanesulfonate, 5 mM tris (hydroxymethyl )
  • a buffer containing aminomethane contains an a-MG mixture of a non-radioactive label (Sigma) and a 14C label (Amersham Pharmacia Biotech) at a final concentration of 1 mM. And then added. The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing ImMa-MG to prepare a measurement buffer.
  • a measurement buffer solution containing no test compound was prepared, and for the basal uptake measurement, a basal uptake measurement buffer solution containing 14 OmM choline chloride was used instead of sodium chloride.
  • a basal uptake measurement buffer solution containing 14 OmM choline chloride was used instead of sodium chloride.
  • remove the cultured CS 1-5-1-1 1D medium add 180 L of pretreatment buffer (a-MG-free basal uptake buffer) per well, and allow to stand at 37 ° C for 10 minutes did. After the same operation was repeated once, the pretreatment buffer was removed, and the measurement buffer and the basal uptake buffer were added at 75 L / well and allowed to stand at 37 ° C.
  • Nicotinamide (230 mgZkg) was intraperitoneally administered to male 8-week-old Wistar rats (Charles River Japan), and 15 minutes later, streptozotocin (85 mgZkg) was injected into the tail vein under ether anesthesia. One week after the administration, the rats were fasted overnight, and a glucose tolerance test (2 gZkg) was performed. One hour later, animals showing a plasma glucose concentration of 30 OmgZdL or more were selected and used for a mixed carbohydrate load test. .
  • a drug (lmgZkg) dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose was orally administered to the drug-administered group and only 0.5% carboxymethylcellulose to the control group.
  • Blood was collected from the tail artery immediately before drug administration and over time after drug administration, and immediately treated with heparin. After blood was centrifuged, the plasma was collected and the glucose concentration was quantified by the glucose oxidase method.
  • Table 2 shows the plasma glucose concentration immediately before drug administration (0 hour) and 0.5 hour and 1 hour after drug administration. The values in the table are expressed as the standard error of the average. 2]
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof exhibit a human SGLT1 activity inhibitory activity, and are capable of inhibiting sugars such as glucose in the small intestine.
  • Blood sugar rise can be suppressed by inhibiting the absorption of glucose, and in particular, the blood sugar rise can be significantly suppressed by delaying the absorption of glucose and galactose based on this mechanism of action, and And / or blood galactose levels can be reduced, for example, postprandial hyperglycemia can be corrected.
  • the present invention can provide an agent for preventing or treating a disease caused by the above.

Abstract

A compound represented by the general formula (I) (wherein R1 is H, optionally substituted C1-6 alkyl, etc.; either of Q and T is the group of the formula (II) or the formula (III) and the other is optionally substituted C1-6 alkyl or cycloalkyl; R2 is H, halogeno, OH, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, etc.; R3, R5, and R6 each is H, halogeno, C1-6 alkyl, etc.; and R4 is H, OH, optionally substituted amino, etc.), a pharmacologically acceptable salt of the compound, and a prodrug of either. They have excellent human SGLT1 inhibitory activity and are useful as a preventive or therapeutic agent for diseases attributable to hyperglycemia such as diabetes, impaired glucose tolerance, fasting blood sugar abnormality, complications of diabetes, and obesity and for diseases attributable to an increased blood galactose level such as galactosemia.

Description

明細 ΐ ピラゾ一ル誘導体、 それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 技術分野  TECHNICAL FIELD Pyrazol derivative, pharmaceutical composition containing the same, and pharmaceutical use thereof
本発明は、 医薬品として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及びそ の医薬用途に関するものである。  The present invention relates to a pyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a medicinal use thereof, which are useful as a medicament.
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 糖尿病、 耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等 の血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、 ヒト S G L T 1活性阻害作用を有するピラゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及 びその医薬用途に関するものである。 背景技術  More specifically, the present invention relates to a disease caused by hyperglycemia such as diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, diabetic complications or obesity, and an increase in blood galactose level such as galactosemia. A pyrazole derivative having a human SGLT 1 activity inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, which is useful as a prophylactic or therapeutic drug for a disease caused by It relates to pharmaceutical use. Background art
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。 そ れ故、 糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、 充分なコント ロールや継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 また、 糖尿病 の治療により慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、 長期に亘る厳格な 血糖コントロールが必要であることが大規模臨床試験により確認されている Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients receive diet and exercise therapy, but when sufficient control and continuous administration are difficult, pharmacotherapy is also used. Large-scale clinical studies have confirmed that long-term strict glycemic control is necessary to prevent the onset and progress of chronic complications by treating diabetes
(下記文献 1及び 2参照） 。 更には、 耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの 疫学研究は、 糖尿病に加え、 境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因 子であることを示しており、 食後高血糖是正の必要性が着目されている （下記 文献 3参照） 。 (See references 1 and 2 below). In addition, many epidemiological studies on glucose intolerance--macrovascular disorders show that, in addition to diabetes, borderline glucose intolerance is also a risk factor for macrovascular disorders, and it is necessary to correct postprandial hyperglycemia. (See Reference 3 below).
現在、 近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が 開発されており、 特に、 食後高血糖改善のためには小腸における糖質の消化 · 吸収を遅延させる 一ダルコシダーゼ阻害薬などが使用されている。 また、 そ の一つであるァカルポ一スは、 耐糖能異常者に適応することにより、 糖尿病の 発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている（下記文献 4参照） , しかしながら、 一ダルコシダーゼ阻害薬は、 単糖であるグルコース摂取によ る血糖上昇には作用しないため （下記文献 5参照） 、 最近における食事中の糖 質構成の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用を示す薬剤の開発が嘱望さ れている。 At present, various drugs are being developed as antidiabetic drugs against the background of the rapid increase in the number of diabetic patients in recent years.Especially, mono-dalcosidase inhibitors that delay digestion and absorption of carbohydrates in the small intestine to improve postprandial hyperglycemia Etc. are used. Also, It has been reported that acarpos, which is one of the above, has an effect of preventing or delaying the onset of diabetes by adapting to a patient with impaired glucose tolerance (see Reference 4 below), however, a mono-dalcosidase inhibitor Does not act on the rise of blood glucose due to the intake of glucose, a monosaccharide (see Reference 5 below). Development is expected.
一方、 糖質の吸収を司る小腸には、 SGLT1 (ナトリウム依存性ダルコ一 ス輸送担体 1) が存在することが知られている。 また、 ヒト SGLT1の先天 的異常による機能不全の患者ではダルコ一ス及びガラクト一スの吸収が不良と なることが報告されており （下記文献 6〜8参照） 、 SGLT1はグルコース とガラクトースの吸収に関与することが確認されている （下記文献 9及び 10 参照） 。  On the other hand, it is known that SGLT1 (sodium-dependent darcose transporter 1) is present in the small intestine which controls carbohydrate absorption. In addition, it has been reported that dysfunction due to congenital abnormalities of human SGLT1 results in poor absorption of dalcose and galactose (see References 6 to 8 below), and that SGLT1 inhibits absorption of glucose and galactose. It has been confirmed to be involved (see References 9 and 10 below).
更に、 OLETFラッ卜やストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて S GLT 1の mRNAや蛋白が増加し、 グルコース等の吸収が亢進していること が確認されている （下記文献 11及び 12参照） 。 また、 糖尿病患者は、 一般 的に糖質の消化'吸収が亢進しており、 例えば、 ヒト小腸において、 SGLT 1の mRNAや蛋白が高発現していることが確認されている （下記文献 13参 照） 。  Furthermore, it has been confirmed that in OLETF rats and streptozotocin-induced diabetic rats, the mRNA and protein of SGLT1 are increased and the absorption of glucose and the like is enhanced (see the following references 11 and 12). In addition, diabetic patients generally have enhanced digestion and absorption of carbohydrates. For example, it has been confirmed that SGLT1 mRNA and protein are highly expressed in the human small intestine (see Reference 13 below). See).
それ故、 ヒト S GLT 1を阻害することにより小腸でのダルコ一ス等の糖質 吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、 特には、 上記作用機作に 基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。 ま た、 糖尿病患者における糖質吸収の亢進は、 小腸における SGLT1の増加に 起因していると予想されることから、 糖尿病の予防治療には強力なヒト S G L T 1活性阻害作用を有する薬剤の早期開発が待望される。  Therefore, by inhibiting human SGLT1, it is possible to inhibit the absorption of carbohydrates such as darcos in the small intestine and suppress the rise in blood glucose level. It is thought that postprandial hyperglycemia can be corrected by delaying the blood pressure. In addition, since the enhancement of carbohydrate absorption in diabetic patients is expected to be due to an increase in SGLT1 in the small intestine, early development of a drug having a potent human SGLT1 activity inhibitory effect for the prevention and treatment of diabetes Is expected.
本発明のピラゾール誘導体は一部公知化合物を含むが、 これらの化合物は、 SGLT2活性阻害薬或いは尿糖排泄作用を有する S G L T活性阻害薬であり 本発明のピラゾール誘導体がヒト S GLT 1活性阻害作用を有し、 小腸でのグ ルコースやガラクト一スの糖質吸収を阻害させる効果を発揮し、 高血糖症に起 因する疾患や血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬とし て有用であることは何ら知られていない （下記文献 14〜21参照） 。 Some of the pyrazole derivatives of the present invention include known compounds, but these compounds are SGLT2 activity inhibitors or SGLT activity inhibitors having a urinary glucose excretion effect. Has the effect of inhibiting the absorption of glucose and galactose in the small intestine, leading to hyperglycemia. It is not known at all that it is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by elevated blood galactose levels or diseases caused by elevated blood galactose levels (see the following references 14 to 21).
文南犬 1 ： The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「 N. Engl. J. Med. 」 ， 1993年 9月， 第 329巻， 第 14号， p. 977 -986 ;  Bunnan Inu 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, "N. Engl. J. Med.", September 1993, Vol. 329, No. 14, p. 977-986;
文南犬 2： UKProspective Diabetes Study Group, 「 ランセッ卜 (Lancet) 」， 1998年 9月， 第 352巻， 第 9131号， p. 837 - 853 ;  Bunnan Inu 2: UKProspective Diabetes Study Group, "Lancet", September 1998, Vol. 352, No. 9131, p. 837-853;
文献 3 :富永真琴， 「 内分泌 ·糖尿病科」 ， 2001年 11月， 第 13巻， 第 5号， p. 534— 542 ;  Reference 3: Makoto Tominaga, "Endocrine and Diabetes Department", November 2001, Vol. 13, No. 5, p. 534-542;
文献 4 ： Jean-Louis Chiasson, 外 5名， 「 ランセット （Lancet) 」 ， 20 02年 6月， 第 359巻， 第 9323号， p. 2072-2077 ；  Reference 4: Jean-Louis Chiasson, 5 others, “Lancet”, June 2002, Vol. 359, No. 9323, p. 2072-2077;
文献 5 ：小高裕之、 外 3名， 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 ， 1992年， 第 45巻， 第 1号， ρ· 27-31 ；  Literature 5: Hiroyuki Odaka, 3 others, "Journal of Japan Society of Nutrition and Food Science", 1992, Vol. 45, No. 1, ρ · 27-31;
文献 6 ：馬場忠雄、 外 1名， 「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」 ， 1998年， 第 19号， p. 552— 554 ;  Reference 6: Tadao Baba, et al., "Separate Volume Japanese Clinical Domain Syndrome Series", 1998, No. 19, p. 552-554;
文献 7 ：笠原道弘、 外 2名， 「最新医学」 ， 1996年 1月， 第 51巻， 第 1号， P. 84—90 ;  Literature 7: Michihiro Kasahara, 2 other students, "Latest Medicine", January 1996, Vol. 51, No. 1, P. 84-90;
文献 8 ：土屋友房、 外 1名， 「 日本臨牀」 ， 1997年 8月， 第 55巻， 第 8号， p. 2131-2139 ;  Literature 8: Tsuchiya Yufusa, 1 other, "Japanese clinical practice", August 1997, Vol. 55, No. 8, p. 2131-2139;
文献 9 ：金井好克， 「 腎と透析」 ， 1998年 12月， 第 45巻， 臨時増 刊号， p. 232 - 237 ；  Reference 9: Kanai Yoshikatsu, "Kidney and dialysis", December 1998, Vol. 45, extra edition, p. 232-237;
文献 10 ： E.Turk、 外 4名， 「 ネイチヤー （Nature) 」 ， 1991年 3月， 第 350巻， p. 354- 356 ；  Literature 10: E.Turk, 4 others, “Nature”, March 1991, Volume 350, p.354-356;
文献 11 ： Y. Fujita、 外 5名， 「 Diabetologia」， 1998年， 第 41巻， p. 1459- 1466 ；  Reference 11: Y. Fujita, et al., "Diabetologia", 1998, Vol. 41, p. 1459-1466;
文献 12 ： J.Dyer, 外 5名， 「 Biochem. So Trans. 」 ， 1997年， 第 25卷， p. 479 S ；  Reference 12: J. Dyer, et al., "Biochem. So Trans.", 1997, Vol. 25, p. 479 S;
文献 13 ： J.Dyer, 外 4名， 「 Am. J. Physiol. 」 ， 2002年 2月， 第 2 82巻， 第 2号， p. G241-G248 Reference 13: J. Dyer, et al., "Am. J. Physiol.", February 2002, No. 2 Volume 82, Issue 2, p. G241-G248
文献 14 ：国際公開第 01 16147号パンフレツト  Reference 14: International Publication No. 01 16147 pamphlet
文献 15 ：国際公開第 02 053573号パンフレツト  Reference 15: International Publication No. 02 053573 Pamphlet
文献 16 ：国際公開第 02/068439号パンフレツト  Reference 16: International Publication No. 02/068439 Breadlet
文献 17 ：国際公開第 02/068440号パンフレツト  Reference 17: International Publication No. 02/068440 Pamphlet
文献 18 ：国際公開第 03/020737号パンフレツト  Reference 18: International Publication No. 03/020737 Pamphlet
文献 19 ：国際公開第 02Z36602号パンフレツト  Reference 19: International Publication No. 02Z36602 Breadlet
文献 20 ：国際公開第 02/088157号パンフレツト  Reference 20: International Publication No. 02/088157 Breadlet
文献 21 ：特開 2003— 12686号公報 発明の開示  Reference 21: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-12686 Disclosure of the Invention
本発明者らは、 ヒト S GLT 1活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく 鋭意検討した結果、下記一般式 (I)で表されるある種のピラゾール誘導体が、 下記の如く小腸においてヒト S GLT 1阻害活性を示し、 優れた血糖値の上昇 抑制作用を発揮するという知見を得、 本発明を成すに至つた。  The present inventors have conducted intensive studies to find a compound that expresses a human SGLT1 activity inhibitory action. As a result, a certain pyrazole derivative represented by the following general formula (I) was converted into a human SGLT1 in the small intestine as shown below. (1) The present inventors have found that they exhibit an inhibitory activity and exhibit an excellent blood glucose level-suppressing action, and have accomplished the present invention.
本発明は、 ヒト SGLT1活性阻害作用を発現し、 小腸でのグルコース等の 糖質吸収を阻害することにより、 優れた血糖値の上昇抑制作用を発現する、 新 規なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプ ロドラッグを提供するものであり、 また、 それを含有する医薬組成物及びその 医薬用途、 並びにその製造中間体を提供するものである。  The present invention relates to a novel pyrazole derivative or a pharmacologically active pharmacological derivative thereof, which exhibits an inhibitory effect on human SGLT1 activity and inhibits the absorption of carbohydrates such as glucose in the small intestine, thereby exhibiting an excellent suppressive effect on blood glucose elevation. And a prodrug thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and a production intermediate thereof.
即ち、 本発明は、  That is, the present invention
(1) 一般式  (1) General formula
Figure imgf000007_0001
〔式中、
Figure imgf000007_0001
(In the formula,
R1は水素原子、 （^_6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 ヒドロキシ（C2_6アルキ ル） 基、 C3— 7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキル （C i— 6アルキル） 基、 置換 基としてハロゲン原子、 7K酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキ シ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール 基、 または環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基お ょぴ アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール （C Mアルキル） 基であり ； R 1 is a hydrogen atom, (^ _ 6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl group, a hydroxy (C 2 _ 6 alkyl Le) group, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl (C i-6 An alkyl) group, an aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a 7K acid group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group as a substituent, or a ring substituent A aryl (CM alkyl) group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group;
Qおよび Tはどちらか一方が式  One of Q and T is an expression
Figure imgf000008_0001
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ （C ^ 6アルキル） 基、 アルコキシ （c^ 6アルキル） 基または c3_7シクロアルキル基であり ；
Figure imgf000008_0001
In a group represented by the other is an alkyl group, halo (C ^ 6 alkyl) group, alkoxy (c ^ 6 alkyl) group or c 3 _ 7 cycloalkyl;
R2は水素原子、ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ （(：ト 6アルキル） 基、 ハロ （C ^アルコキシ） 基、 C Hアルコキシ（C wアルコキシ）基、 C3_7シクロアルキル（C2— 6アルコキシ）基、 または一 A— RA 〔式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 一 O C H2—または一 C H2〇一であり； RAは C3— 7シクロアルキル基、 C2— 6ヘテロシ クロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル 基、 アルコキシ基、 C 2_6アルケニルォキシ基、 ハロ （C Mアルキル） 基、 ヒ ドロキシ （C wアルキル） 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 シ ァノ基および二ト口基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール基、または置換基としてハロゲン原子および C wアルキル基か ら選択される基を有していてもよいへテロァリ一ル基である〕 であり ； R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, halo ((: Preparative 6 alkyl) group, a halo (C ^ alkoxy) group, CH alkoxy (C w alkoxy) group, C 3 _ 7 cycloalkyl (C 2 - 6 alkoxy) group or a A- R a [a in the formula, a single bond, an oxygen atom, a methylene group, an ethylene group, one OCH 2 - be or a CH 2 〇 one; R A is C 3 - 7 cycloalkyl, C 2 - 6 Heteroshi a cycloalkyl group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, alkoxy group, C 2 _ 6 Arukeniruokishi groups, halo (CM alkyl) Group, hydroxy (C w alkyl) group, carboxy group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, A aryl group which may have 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom and a nitrogen atom, or a group selected from a halogen atom and a C w alkyl group as a substituent; A heteroaryl group which may be possessed];
R3、 R5および R6は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 C アルキル基または アルコキシ基であり ； R 3 , R 5 and R 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group or an alkoxy group;
R4は水素原子、 水酸基、ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 6アルキルチオ基、 ハロ （C^アルキル） 基、 C アルケニル基、 ヒドロキシ ( C2— 6アルキル）基、 C3_7シクロアルキル基、 C3— 7シクロアルキルォキシ基、 (C 3_7シクロアルキリデン） メチル基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1〜 3個有していてもよいァリール基、置換基としてハロゲン原子および C 6 アルキル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基または一 N (Y) Z 〔式中の Yは一 RBであり ； Zは C2_7アルコキシカルポニル基、 ホルミ ル基、 _ RB、 一 C〇RC、 一 S 02Rc、 - C ON (RD) RE、 一 C S N (RD) RE、 — S 02NH RFまたは一 C (= N RG) N (RH) R1であり、 或いは両者が結合し て隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキ ル基、 ォキソ基、 力ルバモイル（C^アルキル）基、 ヒドロキシ（C!— 6アルキル） 基および アルキルスルホニルァミノ （C Mアルキル）基から選択される基を 有していてもよい C2—6環状アミノ基、または置換基として アルキル基を有し ていてもよい 芳香族環状アミノ基を形成し； Rcは C2— 7アルコキシ力ルポ二 ル基、 6アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、置換基 としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C Hアルキル） ァミノ 基、 C2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基お よび アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ォキソ 基、ォキシド基および アルキル基から選択される基を有していてもよいへテ ロアリール基または下記の置換基群 （i ) から選択される同種または異種の基 を 1〜5個有していてもよい アルキル基であり ； RB、 RD、 REおよび RFは 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 置換基としてハロゲン原 子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基およ び アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよいァリ一ル基、置換基としてハロゲン原子、 アミノ基および アルキル基 から選択される基を有していてもよいへテロアリール基または下記の置換基群 ( i )から選択される同種または異種の基を 1〜 5個有していてもよい アル キル基であるか、 或いは RDおよび REは、 両者が結合して隣接する窒素原子と共 に、 置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 6アルキル基、 ォキソ基、 力ルバ モイル ( C ^アルキル) 基、 ヒドロキシ ( C Hアルキル) 基、 アルキルスル ホニルァミノ （C Mアルキル） 基および環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール（C アルキル）基から選択される 基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基を形成し； RG、 RHおよび R1は同一でも 異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C 2_7 ァシル基、 C 2_7アルコキシ ルポニル基、ァリール（C 2— 7アルコキシカルボニル） 基、 ニトロ基、 アルキルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミドイル 基または下記の置換基群 ( i ) から選択される同種または異種の基を 1〜 5個 有していてもよい アルキル基であるか、 RGおよび RHが結合してエチレン基 を形成し、 或いは RHおよび R1は両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換 基として水酸基、力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル（C ト 6アルキル） 基、 ヒドロキシ アルキル） 基および C !— 6アルキルスルホニル ァミノ （ _6アルキル）基から選択される基を有していてもよい C 2_6環状アミノ 基を形成する〕 であり ； R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, 6 alkylthio group, halo (C ^ alkyl) groups, C alkenyl, hydroxy (C 2 - 6 alkyl) groups, C 3 _ 7 cycloalkyl , C 3 - 7 cycloalkyl O alkoxy group, (C 3 _ 7 cycloalkylidene) methyl group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, 1 to the Amino group, same or different groups selected from alkyl and alkoxy groups Three aryl groups which may have three, a heteroaryl group which may have a group selected from a halogen atom and a C 6 alkyl group as a substituent or one N (Y) Z (where Y is It is R B; Z is C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, formyl group, _ R B, one C_〇_R C, one S 0 2 R c, - C ON (R D) R E, one CSN (R D) R E, - S 0 2 NH R F or a C (= NR G) N ( R H) R 1 der Or together with the nitrogen atom to which both adjacent bonded, hydroxyl group as a substituent, a force Rubamoiru group, alkyl group, Okiso group, a force Rubamoiru (C ^ alkyl) group, a hydroxy (C -! 6 alkyl) group and alkylsulfonyl amino (CM alkyl) which may have a group selected from the group C 2 - 6 cyclic amino group or a group containing an alkyl group as substituent to form an aromatic cyclic amino group,; R c is C 2 - 7 alkoxy force Lupo two group, 6 alkylsulfonyl § amino group, § Li one Le sulfonyl § amino group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (CH alkyl) amino group, C 2 _ 7 Ashiruamino group, an alkylsulfonyl § amino group, an alkyl group Contact and it may also have three 1 the same or different groups selected from alkoxy groups I § Li A heteroaryl group which may have a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, an oxo group, an oxide group and an alkyl group as a substituent, or a substituent group (i) shown below. R B , R D , R E and R F are alkyl groups which may have 1 to 5 of the same or different groups represented by They may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, and the same or different group selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkyl group and an alkoxy group as a substituent. Three aryl groups which may have three, a heteroaryl group which may have a group selected from a halogen atom, an amino group and an alkyl group as a substituent, or a substituent group (i) shown below. Alkyl group which may have 1 to 5 same or different groups selected, or RD and RE are both substituted as a substituent together with the adjacent nitrogen atom. Hydroxyl, carbamoyl, 6- alkyl, oxo, carbamoyl (C ^ alkyl), hydroxy (CHalkyl), alkylsulfonylamino (CMalkyl) and ring substituents And a group selected from an aryl (C alkyl) group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group also forms a good C 2 _ 6 cyclic amino group optionally; R G, R H and R 1 may be the same or different, each represent a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C 2 _ 7 Ashiru group , C 2 _ 7 alkoxy Ruponiru group, Ariru (C 2 - 7 alkoxycarbonyl) group, a nitro group, an alkylsulfonyl group, Surufuamido group, forces Rubamimidoiru group or a group represented by the substituent group (i) of the same or different selected from An alkyl group which may have 1 to 5 groups, or RG and RH are bonded to form an ethylene group, or RH and R 1 are bonded to each other together with an adjacent nitrogen atom , Place It has 6 alkylsulfonyl Amino (_ 6 alkyl) group selected from the group - hydroxyl group as group, a force Rubamoiru group, an alkyl group, Okiso group, a force Rubamoiru (C Preparative 6 alkyl) group, a hydroxy alkyl) and C! It is even to form a good C 2 _ 6 cyclic amino group];
置換基群 （0 は、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルチ ォ基、 置換基として アルキル基、 ヒドロキシ ( C Hアルキル) 基およびァリ —ル（C wアルキル）基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換さ れていてもよいアミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたはジ （C w アルキル） ウレイド基、 モノまたはジ アルキル） スルフアミド基、 ホルミ ルァミノ基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アル キルチオ基、 アミノ基、 およびモノまたはジ （C^ 6アルキル） ァミノ基から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_7ァシルアミノ基、 C ト6アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 （^_6アルキルス ルホニル基、 ァリールスルホニル基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル 基、 ァリール (c2_7アルコキシ力ルポニル) 基、 ァリール （c2_7アルコキシカル ポニルァミノ） 基、 —C O N (R1) RK 〔式中の RJおよび RKは同一でも異なつ ていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （Ci— 6アルキル） アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C^— 6アレ キル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 モノまたはジ （Ci— 6アルキル） ウレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基で あるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 — 6アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル（C Mアルキル）基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基および アルキルスルホニルァミノ （C!— 6アル キル） 基から選択される基を有していてもよい c2_6環状アミノ基を形成する〕 、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ァリール（ ^— 6アルコキシ） 基、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基、 Ci_6アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよいァリール（C アルキルチオ）基、 置換基としてハ ロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいべンゾィルァミノ基、 C3_7シクロアルキル基、 C2_6ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原 子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基およ び C 6アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよぃァリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基および アルキル基 力 選択される基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル ( 6アルキル)基、 ヒドロキシ （C!— 6アルキル） 基および アルキルスルホニルァミノ 6アル キル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ基、および置換基 として アルキル基を有していてもよい CH芳香族環状アミノ基であり ； 但し、 R1が水素原子またはヒドロキシ （C2_6アルキル） 基であり、 R2が水素原 子以外の基であり、 かつ R3〜R6が水素原子である場合は、 Qおよび Tはどちら か一方が式 Substituent groups (0 is the same or different group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkyl group, a hydroxy (CHalkyl) group and an aryl (Cw alkyl) group as a substituent. Amino group, ureido group, sulfamide group, mono- or di- (C w alkyl) ureido group, mono- or di-alkyl) sulfamide group, which may be mono- or di-substituted Ruamino group, a hydroxyl group as a substituent, a halogen atom, an alkoxy group, Al Kiruchio group, an amino group, and a mono- or di (C ^ 6 alkyl) Amino same or different groups selected from group 1 has three have which may be C 2 _ 7 Ashiruamino groups, C DOO 6 alkylsulfonyl § amino group, § Li one Le sulfonyl § amino group, (^ _ 6 Arukirusu Ruhoniru group, § reel sulfonyl group, Karupokishi groups, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group, Ariru (c 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) group, Ariru (c 2 _ 7 Arukokishikaru Poniruamino) group, -CON (R 1) R J and R K of R K wherein the optionally different dates in the same It may be, respectively, a hydrogen atom or a hydroxyl group as a substituent group, an amino group, mono- or di (CI- 6 alkyl) amino group, mono- or di- [hydroxy (C ^ - 6 array kill)] Amino group, a ureido group, a mono- or di (CI- 6 alkyl) ureido group, C 2 _ 7 Ashiruamino group has three 1 alkylsulfonyl § amino groups and force Rubamoiru same or different groups selected from groups or also an alkyl group optionally or together with the nitrogen atom to which both adjacent bonded, hydroxyl group as a substituent, a force Rubamoiru group, - 6 alkyl group, Okiso group, a force Rubamoiru (CM alkyl) group, a hydroxy (Cw alkyl) group and the alkylsulfonyl § amino (C -! 6 Al kill) to form a good c 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group selected from the group], a halogen atom as a ring substituent, a hydroxyl group, amino group, an alkyl group and the same or different groups selected from alkoxy groups 1 optionally three have Ariru (^ - 6 alkoxy) group, ring substituent Halogen atom, hydroxyl, Amino groups, CI_ 6 alkyl groups and the same or different groups selected from an alkoxy group which may have 1 to 3 Ariru (C alkylthio) group, C androgenic atom as a substituent as, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and 1 to the same or different groups selected from alkoxy groups of three have may base Nzoiruamino group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 2 _ 6 heterocycloalkyl group, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group, an amino group, an alkylsulfonyl § amino group, an alkyl group and C 6 same or different groups selected from alkoxy groups 1-3 pieces have Moyoi Aryl group, a halogen atom, an amino group and an alkyl group as a substituent, a heteroaryl group optionally having a selected group, a hydroxyl group as a substituent, Power Rubamoiru group, an alkyl group, Okiso group, a force Rubamoiru (6 alkyl) group, a hydroxy (C -! 6 alkyl) group and an alkylsulfonyl § Mino 6 Al kill) may have a group selected from group C 2 _ 6 cyclic amino group, and there that may have an alkyl group as a substituent CH aromatic cyclic amino group; provided that R 1 is hydrogen atom or hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) radical, R When 2 is a group other than a hydrogen atom, and R 3 to R 6 are hydrogen atoms, one of Q and T is a group represented by the formula
Figure imgf000012_0001
で表される基である〕 で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GL T 1活性阻害剤；
Figure imgf000012_0001
A human SGL T1 activity inhibitor comprising, as an active ingredient, a pyrazole derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
(2) R4が水酸基または— N (Y) Z (式中の Yおよび Zは前記と同じ意味 をもつ） である、 前記 （1 ) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒト S G L T 1活 性阻害剤； (2) The pyrazole derivative according to the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is a hydroxyl group or —N (Y) Z (wherein Y and Z have the same meanings as described above). A human SGLT 1 activity inhibitor comprising a salt or a prodrug thereof as an active ingredient;
(3) R4がー NHCON (RD) REまたは一 NHC (=NRG) N (RH) R1 であり ； RD、 RE、 RG、 RHおよび R1は前記と同じ意味をもつ、 前記 （2) 記載 のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロ ドラッグを有効成分とするヒト S G L T 1活性阻害剤； (3) be R 4 gar NHCON (R D) R E or a NHC (= NR G) N ( R H) R 1; R D, R E, R G, R H and R 1 are as defined above A human SGLT 1 activity inhibitor comprising, as an active ingredient, a pyrazole derivative according to the above (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
(4) RK R5および R6が水素原子である、 前記 （3) 記載のピラゾ一ル誘導 体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成 分とするヒト S G L T 1活性阻害剤； (4) The human SGLT comprising, as an active ingredient, the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to the above (3), wherein RK R 5 and R 6 are hydrogen atoms. 1 activity inhibitor;
(5) Qまたは Tのどちらか一方が、 式
Figure imgf000013_0001
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ （Cwアルキル） 基、 6 アルコキシ アルキル）基または C3— 7シクロアルキル基である、請求項 1〜 4の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或 いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒト S G L T 1活性阻害剤；(5) Either Q or T is the formula
Figure imgf000013_0001
In a group represented by the other is an alkyl group, a halo (Cw alkyl) group, 6 alkoxy alkyl) group or a C 3 - 7 cycloalkyl group, pyrazole Ichiru according to any one of claims 1-4 A human SGLT 1 activity inhibitor comprising a derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient;
(6) 前記 （1) 〜 （5) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分とするヒト S GLT 1活性阻害剤； (6) a human SGLT1 activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5);
(7) Qおよび Tはどちらか一方が、 4位の水酸基がダルコピラノシル基又 はガラクトピラノシル基で置換されているか、 6位の水酸基がダルコピラノシ ル基、ガラクトピラノシル基、 C2_7ァシル基、 C,_6アルコキシ (C2—7ァシル)基、 C2_7アルコキシカルポニル （C2_7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 ァ リール （C2_7アルコキシカルボニル） 基または ClHiアルコキシ (C 2-7アルコキシ 力ルポニル） 基で置換されている、 式 (7) One of Q and T is such that the hydroxyl group at the 4-position is substituted with a dalcopyranosyl group or a galactopyranosyl group, or the hydroxyl group at the 6-position is a dalcopyranosyl group, a galactopyranosyl group, or C 2 _ 7 Ashiru group, C, _ 6 alkoxy (C 2 - 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (C 2 _ 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, § reel (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl ) group, or a C LHI alkoxy (C 2 - 7 alkoxy force Ruponiru) is substituted with a group of the formula
Figure imgf000013_0002
または式
Figure imgf000013_0002
Or expression
Figure imgf000013_0003
で表される基である、 前記 （1) 記載のプロドラッグを有効成分とするヒト S GLT1活性阻害剤；
Figure imgf000013_0003
A human S GLT1 activity inhibitor comprising the prodrug according to (1) as an active ingredient;
(8) 食後高血糖抑制剤である、 前記 （1) 〜 （7) の何れかに記載のヒト SGLT1活性阻害剤； (9) 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 （1) 〜 （7) の何れかに記載のヒト S GL T 1活性阻害剤； (8) The human SGLT1 activity inhibitor according to any of (1) to (7), which is a postprandial hyperglycemia inhibitor; (9) The human SGLT1 activity inhibitor according to any one of (1) to (7), which is an agent for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia;
(10)高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール 血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される 疾患である、 前記 （9) 記載のヒト SGLT1活性阻害剤；  (10) Diseases caused by hyperglycemia are diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting glucose, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia A human SGLT1 activity inhibitor according to the above (9), which is a disease selected from the group consisting of dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout;
(11) 耐糖能異常者または空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止剤であ る、 前記 （1) 〜 （7) の何れかに記載のヒト SGLT1活性阻害剤；  (11) the human SGLT1 activity inhibitor according to any one of (1) to (7), which is an inhibitor for a patient with impaired glucose tolerance or impaired fasting blood glucose from transitioning to diabetes;
(12) 血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 （1) 〜 （7) の何れかに記載のヒト SGLT1活性阻害剤；  (12) The human SGLT1 activity inhibitor according to any of (1) to (7), which is a preventive or therapeutic agent for a disease caused by an increase in blood galactose level;
(13) 血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患が、 ガラクトース血症で ある、 前記 （12) 記載のヒ卜 SGLT1活性阻害剤；  (13) the human SGLT1 activity inhibitor according to (12), wherein the disease caused by an increase in blood galactose level is galactosemia;
(14) 前記 （1) 〜 （7) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与すること からなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；  (14) due to hyperglycemia, comprising administering an effective amount of the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of the above (1) to (7). A method for preventing or treating a disease;
(15) 前記 （1) 〜 （7) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与すること からなる、 耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止方法； (16) 前記 （1) 〜 （7) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与すること からなる、 血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療方法； (15) An impaired glucose tolerance or hunger comprising administering an effective amount of the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of the above (1) to (7). (16) a method for inhibiting the transfer of abnormal blood glucose to diabetes; (16) administering an effective amount of the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of the above (1) to (7). A method for preventing or treating a disease caused by an increase in blood galactose level;
(17) 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造する ための、 前記 （1) 〜 （7) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用； (17) The pyrazole derivative according to any one of (1) to (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia. Use of salts or their prodrugs;
(18) 耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止用の医薬 組成物を製造するための、 前記 （1) 〜 （7) の何れかに記載のピラゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用； ( 1 9 ) 血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療用の医薬 組成物を製造するための、 前記 （1 ) 〜 （7 ) の何れかに記載のピラゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用； ( 2 0 ) 薬物群 （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインス リン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌 激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホス ホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一 ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻 害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グ ルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 ダル力ゴン様べ プチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 ァ ルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻 害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴ 二スト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν—ァセチルイ匕 一 α—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成 長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダント ィン、 £ 08—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブ ラート系化合物、 jS 3_アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A : コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームト リグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 力 ルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム 共役胆汁酸トランスポ一タ一阻害薬、 コレステロールエステル転送夕ンパク阻 害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダー ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、'血管拡張性 降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α2—ァドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる、 前記 （8) 〜 （1 3 ) の何れかに記載のヒト S G L Τ 1活性阻害剤； (18) The pyrazole derivative or the pharmacology thereof according to any one of (1) to (7) above, for producing a pharmaceutical composition for preventing a patient with impaired glucose tolerance or abnormal fasting blood glucose from transitioning to diabetes. Use of chemically acceptable salts or their prodrugs; (19) The pyrazole derivative or the pharmacology thereof according to any one of (1) to (7), for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by an increase in blood galactose level. (20) Drug group (B) Insulin sensitivity enhancer, glucose absorption inhibitor, biguanide, insulin secretagogue, SGLT2 activity inhibitor, insulin Or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, triptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors, Glycogen phospholase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase Genase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1-analogue, darikigon-like peptide-1 agonist , Amylin, amylin analogs, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproducts inhibitor, protein kinase C inhibitor, argaminobutyric acid receptor antagonist, sodium channel antagonist, transcription factor NF-κΒ inhibitor, lipid peroxidase inhibitor, セ -acetyluidani α-linktoacid dibeptidase inhibitor, insulin-like growth factor-1 I, platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor analog, epithelium Growth factor, nerve growth factor, carnitine derivative, peridine, 5-hydroxy-1-methyl fold Cement fin, £ 08-7 6 1, Bimokuromoru, sulodexide, Upsilon _ 1 2 8, antidiarrheals, laxative, hydroxymethyl dull evening Rirukoenzaimu Α reductase inhibitors, Fuibu acrylate-based compound, jS 3 _ adrenoceptor Agonisuto , Asilcoenzyme A: Cholesteryltransyltransferase inhibitor, probucol, thyroid hormone receptor agonist, cholesterol absorption inhibitor, lipase inhibitor, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor, force Lunitine palmitoyltransferase inhibitor, squalene synthase inhibitor, low-density lipoprotein receptor enhancer, nicotinic acid derivative, bile acid adsorbent, sodium conjugate bile acid transporter inhibitor, cholesterol ester transfer protein Obstruction Pests, appetite suppressants, angiotensin converting enzyme inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, endothelin converting enzyme inhibitors, endothelin receptor angoniists, diuretics, calcium antagonists, 'vasodilating antihypertensive agents, sympathetic blocking agents, centrally acting antihypertensive agents, alpha 2 - Adorenarin receptor Agonisuto, antiplatelet agents, uric acid production inhibitors, from the group consisting of uricosuric agents and uric alkalinizing medicine The human SGLΤ1 activity inhibitor according to any one of the above (8) to (13), comprising a combination of at least one selected drug;
(21) 前記薬物群 （Β) より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせ てなる、 前記 （14) 〜 （16) の何れかに記載の方法；  (21) The method according to any one of (14) to (16), wherein at least one drug selected from the group of drugs (薬 物) is combined;
(22) 前記薬物群 （Β) より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせ てなる、 前記 （17) 〜 （19) の何れかに記載の使用；  (22) The use according to any of (17) to (19), wherein at least one drug selected from the group of drugs (Β) is combined;
(23) 前記 （3) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグ；  (23) The pyrazole derivative according to the above (3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
(24) 前記 （4) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグ；  (24) The pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (4), or a prodrug thereof;
(25) 前記 （5) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグ；  (25) The pyrazole derivative according to the above (5), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
(26) 前記 （6) 記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩；  (26) the pyrazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (6);
(27) 下記の群から選択される化合物：  (27) a compound selected from the following group:
4- 〔 （4—ァミノフエ二ル） メチル〕 _3_ (3— D—ダルコピラノシルォ キシ） — 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾ一ル；  4-[(4-aminophenyl) methyl] _3_ (3-D-darcopyranosyloxy) — 5 _isopropyl-1H-pyrazol;
3— ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） —5—イソプロピル一 4一 〔 （4— ウレイドフエニル） メチル〕 —1H—ピラゾ一ル；  3-() 3-D-Darcopyranosyloxy) -5-isopropyl-1-[(4-ureidophenyl) methyl] -1H-pyrazol;
5一イソプロピル一 3 - (]3— D—マルトシルォキシ） -4- 〔 (4ーゥレイ ドフエニル） メチル〕 —1H—ピラゾール； 5-Isopropyl-1-(-D-maltosiloxy) -4-[(4-peridophenyl) methyl] -1H-pyrazole;
3— （]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔 （4ーヒドロキシー 2—メ チルフエニル) メチル〕 一 5一イソプロピル一 1 Η—ピラゾ一ル； 3- ()S—D_ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔 （4—ヒドロキシフエニル） メチル〕 一 1—イソプロピル— 5—メチルー 1H—ピラゾ一ル； 3-() 3-D-Dalcopyranosyloxy) 141-((4-hydroxy-2-methyl-phenyl) methyl] -51-isopropyl-11-pyrazolyl; 3-() S-D_Dalcopyranosyloxy) 1-41 ((4-hydroxyphenyl) methyl] 1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol;
3— (i3—D—ダルコピラノシルォキシ） ー 5—イソプロピルー4一 （ {4— 〔3_ (3—ピリジルメチル） ウレイド〕 フエ二ル} メチル） — 1H—ピラゾ —ル； 3- (i3-D-Darcopyranosyloxy) -5-isopropyl-4-({4- [3_ (3-pyridylmethyl) ureido] phenyl} methyl) — 1H-pyrazol;
3- (]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 〔 （4— {3— 〔2— （2—ピリジル） ェチル〕 ウレイド } フエニル） メチル〕 一 1H ーピラゾーレ；  3-(] 3-D-Darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-1-[(4- {3- [2- (2-pyridyl) ethyl] ureido} phenyl) methyl] -1H-pyrazole;
4- ( {4- 〔3— （6—ァミノへキシル） ウレイド〕 フエ二ル} メチル） 一 3— （)3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ 4-({4- [3- (6-aminohexyl) ureido] phenyl} methyl) -1-3-() 3-D-darcopyranosyloxy-1-5-isopropyl-1H-pyrazo
—ル； —Le;
4- ( {4- 〔3— （5—ァミノペンチル） ウレイド〕 フエ二ル} メチル） 一 3— （ j8— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾ ール；  4-({4- [3- (5-aminopentyl) ureido] phenyl} methyl) -13- (j8-D-darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl_1H-pyrazole;
4- { [4- (3—ァミノプロピオニルァミノ） フエニル〕 メチル } -3- ( 3 — D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5 _イソプロピル _ 1 H—ピラゾール； 4- { 〔4一 （2—アミノアセチルァミノ） フエニル〕 メチル } -3- ( 3- D一ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 1 H -ピラゾール；4-{[4- (3-aminopropionylamino) phenyl] methyl} -3- (3—D-darcopyranosyloxy) -15-isopropyl_1H-pyrazole; 4-{[4-1 ( 2-aminoacetylamino) phenyl] methyl} -3- (3-D-darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-1-H-pyrazole;
3 - (]3 _D_ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 { 〔4一 (メタンスルホニルァミノ) フエニル〕 メチル } - 1H—ピラゾール； 3-(] 3 _D_darcopyranosyloxy) 1-5-isopropyl 1 4-1 {[4-1 (methanesulfonylamino) phenyl] methyl}-1H-pyrazole;
4一 { 〔4一 （ァセチルァミノ） フエニル〕 メチル } 一 3— （i3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール；  4-{[4-1 (acetylamino) phenyl] methyl} 1-3- (i3-D-darcopyranosyloxy) -5-isopropyl-1H-pyrazole;
3— （i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピルー4一 { 〔4一 (メトキシカルボニルァミノ) フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール； 及びそれらの薬理学的に許容される塩；  3- (i3-D-darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-4-{[4- (methoxycarbonylamino) phenyl] methyl} -1H-pyrazole; and their pharmacologically acceptable salts ;
(28) 前記 （23) 〜 （27) の何れかに記載のピラゾール誘導体または その薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として 含有する医薬組成物；等に関するものである。 本発明において、 _6アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチ ル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 ヒドロキシ（C^ 6アルキル）基とは、 水酸基で置換された上記 アルキル基を いう。 C2_6アルキル基とは、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t _ブチル基、 ペンチル基、 イソべ ンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 2 〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。ヒドロキシ（C2_6アルキル） 基とは、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等の水酸基で置 換された上記 c2_6アルキル基をいう。 _6アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エト キシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチル ォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t一ペンチルォキシ基、 へキシルォ キシ基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。 アルコキシ（C^ 6アルキル）基とは、 上記 アルコキシ基で置換された上記 C(28) A pharmaceutical composition comprising the pyrazole derivative according to any one of (23) to (27) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient; . In the present invention, the _ 6 alkyl group, a methyl group, Echiru group, a propyl group, I an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec one butyl group, tert- Petit group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, Refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a tert-pentyl group and a hexyl group. The hydroxy (C ^ 6 alkyl) group, refers to substituted the alkyl group with a hydroxyl group. The C 2 _ 6 alkyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, tert _ butyl group, a pentyl group, Isobe pentyl group, neopentyl group, tert- pentyl group, A straight-chain or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a hexyl group. The hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group, refers to 2-hydroxy E butyl group, 3-hydroxypropyl hydroxyl groups replacement has been the c 2 _ 6 alkyl groups such as. _ 6 alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyloxy group and a hexoxy group. Alkoxy and the (C ^ 6 alkyl) group, the C substituted by the above alkoxy group
^アルキル基をいう。 — 6アルコキシ (Cwアルコキシ) 基とは、 メトキシメト キシ基等の上記 アルコキシ基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 C 2_6アルケニル基とは、 ビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル 基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6 の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C 2_6アルケニルォキシ基とは、 ァリルォキシ基等の不飽和結合を有する上記 ( 6アルコキシ基（メトキシ基を除 く） をいう。 アルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピル チォ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソブチルチオ基、 s e c—ブ チルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t—ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。力ルバモイル（C w アルキル）基とは、 力ルバモイル基で置換された上記 C Mアルキル基をいう。 モ ノまたはジ （C^ 6アルキル） ァミノ基とは、 上記 アルキル基でモノ置換され たァミノ基或いは異種又は同種の上記 C wアルキル基でジ置換されたァミノ基 をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ ( c^アルキル) 〕 ァミノ基とは、 上記ヒド ロキシ ( C^アルキル)基でモノ置換されたァミノ基或いは異種又は同種の上記 ヒドロキシ (C^アルキル)基でジ置換されたァミノ基をいう。モノまたはジ（C ^アルキル） ゥレイド基とは、上記 アルキル基でモノ置換されたゥレイド基 或いは異種又は同種の上記 アルキル基でジ置換されたゥレイド基をいう。モ ノまたはジ （C アルキル） スルフアミド基とは、 上記 c 6アルキル基でモノ置 換されたスルフアミド基或いは異種又は同種の上記 アルキル基でジ置換さ れたスルフアミド基をいう。 c2— 7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ピバロイル基、 へキサノィル基等 の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のァシル基をいう。 C2_7ァシルァミノ 基とは、 上記 C2— 7ァシル基で置換されたァミノ基をいう。 アルキルスルホ二 ル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基等の炭素数 1〜6の直鎖 状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基をいう。 アルキルスルホニルァ ミノ基とは、 上記 アルキルスルホニル基で置換されたァミノ基をいう。 ^ Refers to an alkyl group. — 6 alkoxy (Cw alkoxy) group means the above alkoxy group substituted by the above alkoxy group such as methoxymethoxy group. A C 2 _ 6 alkenyl group is a straight-chain having 2 to 6 carbon atoms such as a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group and a 2-methylaryl group. A chain or branched alkenyl group. The C 2 _ 6 alkenyloxy group refers to the above ( 6 alkoxy group (excluding methoxy group) having an unsaturated bond such as an aryloxy group. The alkylthio group is a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, 1 to 6 carbon atoms such as isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, hexylthio, etc. It refers to a straight-chained or branched alkylthio group. the force Rubamoiru (C w alkyl) group means the above C M alkyl group substituted with a force Rubamoiru group. Mo The Bruno or di (C ^ 6 alkyl) Amino group refers to disubstituted Amino groups in the above C w alkyl group Amino group or heterologous or homologous which is mono-substituted by the above alkyl group. A mono- or di- [hydroxy (c ^ alkyl)] amino group is an amino group mono-substituted with the above-mentioned hydroxy (C ^ alkyl) group or di-substituted with a different or similar hydroxy (C ^ alkyl) group. Refers to an amino group. The mono- or di- (C ^ alkyl) perido group refers to a perido group mono-substituted with the above alkyl group or a perido group disubstituted with the same or different kind of the above alkyl group. The mono or di (C alkyl) Surufuamido group refers to disubstituted Surufuamido group mono substitution has been Surufuamido group or heterologous or homologous of the above alkyl group in the above c 6 alkyl group. c 2 - 7 The Ashiru group, Asechiru group, a propionyl group, Puchiriru group, Isopuchiriru group, valeryl group, refers to a straight-chained or branched Ashiru groups from 2 to 7 carbon atoms such as Kisanoiru group pivaloyl group to. The C 2 _ 7 Ashiruamino group, the C 2 - refers to 7 Ashiru Amino group substituted by a group. The alkylsulfonyl group means a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group. The alkylsulfonylamino group refers to an amino group substituted with the above-mentioned alkylsulfonyl group.
アルキルスルホニルァミノ ( C^アルキル）基とは、 上記 アルキルスルホ二 ルァミノ基で置換された上記 C wアルキル基をいう。 C 3— 7シクロアルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基ま たはシクロへプチル基をいう。 C3_7シクロアルキル（C^アルキル） 基とは、 上 記 C3_7シク口アルキル基で置換された上記 C wアルキル基をいう。 c3_7シクロア ルキル（c2_6アルコキシ） 基とは、 上記 c3_7シクロアルキル基で置換された上記 アルコキシ基（メトキシ基を除く） をいう。 c3— 7シクロアルキルォキシ基と は、 上記 ( 3_7シクロアルキル基で〇一置換された水酸基をいう。 （C3— 7シクロア ルキリデン） メチル基とは、 シクロプロピリデンメチル基、 シクロブチリデン メチル基、 シクロペンチリデンメチル基、 シクロへキシリデンメチル基等の環 部分が 3〜 7員環であるシクロアルキリデンメチル基をいう。 C 2— 6へテロシクロ アルキル基とは、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラ ヒドロピラン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキ サゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピラゾリジン等から派生される、 酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のへテロ原子を 1 〜 2個結合部位以外の環内に含む上記 C3_7シクロアルキル基をいう。ハロゲン原 子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。 ハロ （Cw アルキル） 基とは、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基等の異種 または同種の 1〜 5個の上記ハロゲン原子で置換された上記 アルキル基を いう。ハロ （C ^ 6アルコキシ）基とは、 異種または同種の 1〜 5個の上記ハロゲ ン原子で置換された上記 アルコキシ基をいう。 C2_7アルコキシ力ルポニル基 とは、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボニル 基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソプチルォキシ カルボ二ル基、 s e c一ブトキシカルポニル基、 t e r t一ブトキシカルポ二 ル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 ィソペンチルォキシカルポニル基、 ネオ ペンチルォキシカルポニル基、 t e r t一ペンチルォキシカルポニル基、 へキ シルォキシカルポニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシカルポニル基をいう。 ァリール基とは、 フエニル基、 ナフチル基等の 1〜 3環性の芳香族炭化水素基をいい、置換基として アルコキシ基を 2個有する 場合、 メチレンジォキシ基等の両者が結合している基を含む。 ァリール （C2— 7 アルコキシ力ルポニル）基とは、上記ァリール基で置換された C2— 7アルコキシ力 ルポニル基をいう。 ァリール（ — 6アルキル）基とは、 上記ァリール基で置換さ れた上記 アルキル基をいう。 ァリ一ル （C wアルコキシ） 基とは、 上記ァリ ール基で置換された上記 アルコキシ基をいう。ァリール（c^アルキルチオ） 基とは、上記ァリール基で置換された上記 アルキルチオ基をいう。ァリ一ル スルホニル基とは、 ベンゼンスルホニル基等の上記ァリ一ル基を有するスルホ ニル基をいう。 ァリ一ルスルホニルァミノ基とは、 ベンゼンスルホニルァミノ 基等の上記ァリールスルホニル基で置換されたァミノ基をいう。ァリ一ル（c2_7 アルコキシ力ルポニルァミノ）基とは、上記ァリール（C2— 7アルコキシ力ルポ二 ル） 基で置換されたァミノ基をいう。 ヘテロァリール基とは、 チアゾ一ル、 ォ キサゾール、 イソチアゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピ ラジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 チォフェン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォ キサジァゾ一ル、チォジァゾール、テトラゾ一ル、 フラザン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のへテロ原 子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環のへテロァリール基をい う。 C2_6環状アミノ基とは、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1—アジリジニ ル基、 1一ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 1一イミダ ゾリジニル基、 1ーピペラジニル基、 ピラゾリジニル基等の、 結合部位の窒素 原子の他に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原 子を環内に有していてもよい、 炭素数 2〜6の 5又は 6員環の単環性ァミノ基 をいう。 芳香族環状アミノ基とは、 1—イミダゾリル基、 1 _ピロリル基、 ピラゾリル基、 1ーテトラゾリル基等の、 結合部位の窒素原子の他に窒素原子 を 1〜 3個環内に有していてもよい、 炭素数 1〜 4の 5員環の芳香族単環性ァ ミノ基をいう。 水酸基の保護基とは、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチ ル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、 ト リィソプロピルシリル基、 ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いら れる水酸基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルボ二 ル基、 t e r t _ブトキシカルポニル基、 ベンジル基、 トリフルォロアセチル 基等の一般的に有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。 力 ルポキシ基の保護基とは、 ベンジル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の保護基 をいう。 The alkylsulfonylamino (C ^ alkyl) group refers to the Cw alkyl group substituted with the alkylsulfonylamino group. C 3 - 7 and the cycloalkyl group include cyclopropyl group, refers to cyclobutyl group, cyclopentyl group, the heptyl group cycloheteroalkyl was or cyclohexyl group. The C 3 _ 7 cycloalkyl (C ^ alkyl) group refers to the above C w alkyl group substituted by the above C 3 _ 7 cycloalkyl group. The c 3 _ 7 Shikuroa alkyl (c 2 _ 6 alkoxy) group means the substituted the alkoxy group in the above c 3 _ 7 cycloalkyl group (excluding methoxy group). c 3 - 7 Cycloalkyl O alkoxy group refers to the (3 _ 7 hydroxyl group is 〇 monosubstituted with a cycloalkyl group (C 3 -. 7 Shikuroa Rukiriden) and a methyl group, cyclopropylidene methyl, cyclo butylidene methyl group, cyclopentylidene methyl group, refers to cycloalkylidene methyl ring moiety is a 3-7 membered ring such as xylylene Den methyl cyclohexane C 2 -. the heterocyclo group to 6, morpholine, thio Morpholine, tetrahydrofuran, tetra Same or different heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom derived from hydropyran, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, oxazoline, piperidine, piperazine, pyrazolidine, etc. the means the above C 3 _ 7 cycloalkyl groups containing 1 to the two non-binding sites of the ring. A halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. The halo (Cw alkyl) group refers to the above-mentioned alkyl group substituted with 1 to 5 different or the same halogen atoms as described above, such as a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group. Halo (C ^ 6 alkoxy) group means the above alkoxy group substituted by one to five of the aforementioned halogen atom of a different type or the same type. C 2 _ 7 alkoxyl carbonyl group means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl. Linear or branched having 2 to 7 carbon atoms, such as a pentyloxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group, a neopentyloxycarbonyl group, a tert-pentyloxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group. Refers to an alkoxycarbonyl group. The aryl group refers to a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group or a naphthyl group, and includes two groups, such as a methylenedioxy group, when two alkoxy groups are substituted. . The - (7 alkoxy force Ruponiru C 2) group, C 2 substituted by the above Ariru group - Ariru refers to 7 alkoxy force Ruponiru group. Ariru - The (6 alkyl) group, means the above alkyl group substituted by the above Ariru group. The aryl (C w alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with the above aryl group. An aryl (c ^ alkylthio) group refers to the above alkylthio group substituted with the above aryl group. The arylsulfonyl group refers to a sulfonyl group having the aryl group such as a benzenesulfonyl group. The arylsulfonylamino group refers to an amino group substituted with the above arylsulfonyl group such as a benzenesulfonylamino group. The § Li Ichiru (c 2 _ 7 alkoxy force Ruponiruamino) group, the Ariru - refers to (C 2 7 alkoxy force Lupo two Le) Amino group substituted by group. Heteroaryl groups are thiazolyl, o Oxygen atom derived from xazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrol, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazine diazole, thiodiazole, tetrazole, furazane, etc. A 5- or 6-membered heteroaryl group containing the same or different heteroatoms selected from sulfur atoms and nitrogen atoms in a ring other than 1 to 4 bonding sites. The C 2 _ 6 cyclic amino group, morpholino group, thiomorpholino group, 1-Ajirijini group, 1 one Azechijiniru group, 1 one-pyrrolidinyl group, a piperidino group, 1 one Imida Zorijiniru group, 1 Piperajiniru group, such as a pyrazolidinyl group A 5- or 6-membered ring having 2 to 6 carbon atoms, which may have one hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to the nitrogen atom at the bonding site. Means a monocyclic amino group. An aromatic cyclic amino group refers to a 1-imidazolyl group, a 1-pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a 1-tetrazolyl group, etc. A good, 5-membered aromatic monocyclic amino group having 1 to 4 carbon atoms. Hydroxyl-protecting groups are generally used in organic synthesis reactions such as benzyl, methoxymethyl, acetyl, bivaloyl, benzoyl, tert-butyldimethylsilyl, trisopropylsilyl, and aryl groups. Refers to the protecting group of the hydroxyl group. The term "protecting group for an amino group" refers to a protecting group for an amino group, such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, or a trifluoroacetyl group, which is generally used in an organic synthesis reaction. The term "protecting group for a carbonyl group" means a protecting group for a carboxy group generally used in an organic synthesis reaction, such as a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an aryl group.
本発明において、 例えば、 R4は水酸基または— N (Y) Zが好ましく、 一 C O N (RD) REまたは _ C (= N RG) N (RH) R1が更に好ましい。 R3、 R5お よび R6は水素原子またはハロゲン原子が好ましく、 全て水素原子が更に好まし い。 In the present invention, for example, R 4 is preferably a hydroxyl group or —N (Y) Z, and more preferably one CON (R D ) RE or —C (= NR G ) N (R H ) R 1 . R 3 , R 5 and R 6 are preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and all more preferably a hydrogen atom.
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い 製造することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following method.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
〔式中の L1はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であ り ； L2は MgB ]：、 MgC l、 Mg l、 Zn l、 ZnB r、 ZnC lまたはリ チウム原子であり； Rは アルキル基、 ハロ （CHアルキル） 基、 C!— 6アルコ キシ（ — 6アルキル）基または C3_7シクロアルキル基であり； Rflは アルキル 基であり ； Q2および T2はどちらか一方が 2， 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチ ルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ基、 2, 3, 4， 6—テトラ— 0—ピパ ロイル一 |3_D—ダルコピラノシルォキシ基、 2， 3, 4, 6—テトラ—〇一 ァセチルー i3—D—ガラクトピラノシルォキシ基または 2, 3, 4, 6—テト ラー〇一ピバロイルー )3— D—ガラクトピラノシルォキシ基であり、他方が C !_6 アルキル基、 ハロ （(：ト 6アルキル） 基、 （^_6アルコキシ （(^— 6アルキル） 基また は C3_7シクロアルキル基であり ； Q3および T3はどちらか一方が水酸基であり、 他方が (： 6アルキル基、 八口 （C^アルキル） 基、 アルコキシ （Cwアルキ ル） 基または C3— 7シクロアルキル基であり ； R11は水素原子、 （卜 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ （CMアルキル） 基、[Wherein L 1 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group; L 2 is MgB] :, MgCl, Mgl, Znl, ZnBr, ZnCl or Be a lithium atom; R is an alkyl group, a halo (CH alkyl) group, C - 6 alkoxy - Yes (6 alkyl) group or a C 3 _ 7 cycloalkyl;! R fl is an alkyl group; Q 2 And T 2 are 2,3,4,6-tetra-O-acetyl]] 3-D-darcopyranosyloxy, 2,3,4,6-tetra-0-piparoyl-1 | 3_D—Dalcopyranosyloxy group, 2,3,4,6-tetra-〇-acetyl-i3—D—Galactopyranosyloxy group or 2,3,4,6-tetra-pivaloylu) 3—D - a galactopyranosyl O alkoxy group, the other is C _ 6 alkyl groups, halo ((: preparative 6 alkyl) group, (^ _ 6 alkoxy ((^ - 6 alkyl) group or C 3 _ 7 cycloalkyl a group; Q 3 and T 3 are either a hydroxyl group, the other (6 alkyl group, eight neck (C ^ alkyl) , Alkoxy (Cw alkyl Le) group or a C 3 - be a cycloalkyl group; R 11 is a hydrogen atom, (Bok 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl group, which may hydroxy optionally having a protecting group (C M alkyl) group,
C3_7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキル （CHアルキル） 基、 置換基として ハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよい アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基、 または環置換基としてハロゲ ン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ 基、 アルキル基および C 6アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1~ 3個有していてもよいァリール （Cwアルキル） 基であり ； R12は水素原 子、 ハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ （(：ト 6アルキル） 基、 ハロ （Cwアル コキシ） 基、 。ト 6アルコキシ (Ci— 6アルコキシ） 基、 C3_7シクロアルキル (C2.6 アルコキシ)基、または一 A— R1A〔式中の Aは単結合、酸素原子、メチレン基、 エチレン基、 — OCH2—または一 CH2〇一であり ； 1 "は(：3_7シクロアルキル 基、 C2_6ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、 保護基を有して いてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミ/基、 _6アルキル基、 アルコキシ基、 c2— 6アルケニルォキシ基、 ハロ （c 6アルキル） 基、 保護基を有 していてもよいヒドロキシ（c 6アルキル）基、 保護基を有していてもよいカル ポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 シァノ基およびニトロ基から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基、 または置換基 としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基を有していてもよ いへテロァリール基である〕 であり ； R"は水素原子、 保護基を有していてもよ い水酸基、 ハロゲン原子、 C^— 6アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチ ォ基、 ハロ （Cwアルキル） 基、 C2— 6アルケニル基、 保護基を有していてもよい ヒドロキシ （c2_6アルキル） 基、 c3_7シクロアルキル基、 c3_7シクロアルキルォ キシ基、 （C3— 7シクロアルキリデン） メチル基、 置換基としてハロゲン原子、 保 護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アル キル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個 有していてもよいァリール基、置換基としてハロゲン原子および アルキル基 から選択される基を有していてもよいへテロァリ一ル基または— N (Y1) Z1 〔式中の Y1は— R1Bであり ； Z1は C2_7アルコキシカルポニル基、 ホルミル基、 — R1B、 一 C〇R1C、 一 S〇2R1C、 -CON (R1D) R1E、 一 C SN (R1D) R1E、 一 S〇2NHR1Fまたは _C (=NR1G) N (R1H) R11であり、 或いは両者が結合 して隣接する窒素原子と共に、 置換基として保護基を有していてもよい水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル（Cwアルキル）基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基および アルキルスルホニルァミノ （c^アル キル）基から選択される基を有していてもよい c2_6環状アミノ基、または置換基 として アルキル基を有していてもよい CH芳香族環状アミノ基を形成し； R 1Cは C2_7アルコキシカルポニル基、 CMアルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ル スルホニルァミノ基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい 水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 保護基を有していてもよいモノ またはジ （Cwアルキル） アミノ基、 C2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホ ニルァミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリ一ル基、 置換基として保護基を有 していてもよい水酸基、 ハロゲン原子、 保護基を有していてもよいアミノ基、 ォキソ基、ォキシド基および アルキル基から選択される基を有していてもよ いへテロァリール基または下記の置換基群 （i i ) から選択される同種またはC 3 _ 7 cycloalkyl group, C 3 _ 7 cycloalkyl (CH alkyl) group, halogen atom as a substituent, hydroxyl group optionally having a protective group, amino group optionally having a protective group, alkyl An aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a group and an alkoxy group, or a halogen atom as a ring substituent, a hydroxyl group which may have a protecting group, and a protecting group R 12 is hydrogen, which is an aryl (Cw alkyl) group optionally having 1 to 3 same or different groups selected from an amino group, an alkyl group and a C 6 alkoxy group which may have Atom, halogen atom, hydroxyl group which may have a protecting group, alkyl group, alkoxy group, alkylthio group, halo ((: 6 alkyl) group, halo (Cw alkoxy) group, and 6 alkoxy (Ci — 6 Arco . Alkoxy) group, C 3 _ 7 cycloalkyl (C 2 6 alkoxy) group or a A- A represents a single bond R 1A wherein an oxygen atom, a methylene group, an ethylene group, - OCH 2 - or a CH 2 〇 be single; 1 "(: 3 _ 7 cycloalkyl, C 2 _ 6 heterocycloalkyl group, a halogen atom as a substituent, which may have a protecting group hydroxyl, have a protective group good Ami / group also, _ 6 alkyl group, an alkoxy group, c 2 - 6 Arukeniruokishi groups, halo (c 6 alkyl) group, the protecting group Yu and optionally hydroxy (c 6 alkyl) group, a protected Optionally having a group Epoxy group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, Shiano group and the like nitro group Ru is selected or different radicals from 1 to 3 may have Ariru group or selected from halogen atoms and alkyl groups as substituents, is the be have a group which is Teroariru group to have good]; R "represents a hydrogen atom, a hydroxyl group but it may also have a protecting group, a halogen atom, C ^ - 6 alkyl group, an alkoxy group , alkylthio O group, halo (Cw alkyl) group, C 2 - 6 alkenyl group, an optionally hydroxy which may have a protecting group (c 2 _ 6 alkyl) group, c 3 _ 7 cycloalkyl group, c 3 _ 7 cycloalkyl O alkoxy group, (C 3 - 7 cycloalkylidene) methyl group, a halogen atom as a substituent, hydroxyl group which may have a coercive Mamorumoto, an amino group which may have a protecting group, Al kill group And a An aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from alkoxy groups, and a heteroaryl group which may have a group selected from halogen atoms and alkyl groups as substituents Or —N (Y 1 ) Z 1 [wherein Y 1 is —R 1B ; Z 1 is a C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, formyl group, —R 1B , one C〇R 1C , one S〇 2 R 1C, -CON (R 1D) R 1E, one C SN (R 1D) R 1E , is an S_〇 2 NHR 1F or _C (= NR 1G) N ( R 1H) R 11, or both combined Together with the adjacent nitrogen atom, a hydroxyl group optionally having a protective group as a substituent, a carbamoyl group, an alkyl group, an oxo group, a carbamoyl (Cw alkyl) group, a hydroxy (Cw alkyl) group and an alkylsulfonylamino (c ^ al kills) selected is a good c 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group from the group or location, Have an alkyl group to form a good CH aromatic cyclic amino group as a group; R 1C is C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group, CM alkylsulfonyl § amino group, § Li Ichiru Suruhoniruamino group, a substituted group A halogen atom, a hydroxyl group optionally having a protecting group, an amino group optionally having a protecting group, a mono- or di (Cw alkyl) amino group optionally having a protecting group, C 2 _ 7 An aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of an acylamino group, an alkylsulfonylanamino group, an alkyl group and an alkoxy group, and having a protective group as a substituent. May have a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group optionally having a protective group, an oxo group, an oxide group and an alkyl group. A heteroaryl group or a substituent selected from the following substituent group (ii):
5個有していてもよい アルキル基であり ； R1B、 R1D、 R IE および R1Fは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 置換基として ハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよい アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基および アルコ キシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリー ル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよいアミノ基および アルキル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基または 下記の置換基群 （i i ) から選択される同種または異種の基を 1〜5個有して いてもよい アルキル基であるか、 或いは R1Dおよび R1Eは、 両者が結合して 隣接する窒素原子と共に、 置換基として保護基を有していてもよい水酸基、 力 ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイル ( Cwアルキル) 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ（Cwアルキル） 基、 アルキルスルホ ニルァミノ （C^ 6アルキル）基および環置換基としてハロゲン原子、保護基を有 していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基お よび アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール（C アルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6 環状アミノ基を形成し； R1G、 R1Hおよび R11は同一でも異なっていてもよく、 そ れぞれ、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァシル基、 C2_7アルコキシ カルポニル基、 ァリール （C2_7アルコキシカルボニル） 基、 ニトロ基、 6アル キルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミドイル基または下記の置換基 群（i i )から選択される同種または異種の基を 1〜 5個有していてもよい アルキル基であるか、 R1Gおよび R1Hが結合してエチレン基を形成し、 或いは R 1Hおよび R11は両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換基として保護基を 有していてもよい水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力ルバ モイル （Cwアルキル） 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ （Cwアルキ ル） 基および アルキルスルホニルァミノ （C^アルキル）基から選択される 基を有していてもよい C2—6環状アミノ基を形成する〕 であり ； 置換基群 （i i ) は、 保護基を有していてもよい水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 C 6アルキルチォ基、 置換基として アルキル基、 保護基を有 していてもよいヒドロキシ (C^アルキル) 基およびァリール ( C^アルキル) 基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換されていてもよい、 保 護基を有していてもよいアミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたは ジ（C t— 6アルキル）ゥレイド基、モノまたはジ（C Hアルキル）スルフアミド基、 ホルミルアミノ基、 置換基として保護基を有していてもよい水酸基、 ハロゲン 原子、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 保護基を有していてもよいアミ ノ基、 および保護基を有していてもよいモノまたはジ（Cwアルキル） アミノ基 力 ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 7ァシルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 c,_6 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 保護基を有していてもよい力 ルポキシ基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 ァリール （c2_7アルコキシ力ルポ二 ル） 基、 ァリール ( C2_7アルコキシ力ルポニルァミノ) 基、 - C O N (R11) R 1K 〔式中の R11および R1Kは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していても よいアミノ基、 保護基を有していてもよいモノまたはジ（C^アルキル） ァミノ 基、 保護基を有していてもよいモノまたはジ 〔ヒドロキシ （C^ 6アルキル） 〕 ァ ミノ基、 ゥレイド基、 モノまたはジ ( C^アルキル) ウレイド基、 C2_7ァシルァ ミノ基、（^_6アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基である力 或い は両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換基として保護基を有していて もよい水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイル （C i_6アルキル） 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ （(^_6アルキル） 基およ び C 6アルキルスルホニルァミノ （C ^ 6アルキル）基から選択される基を有して いてもよい c2—6環状アミノ基を形成する〕 、環置換基としてハロゲン原子、 保護 基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキ ル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよいァリール ( C sアルコキシ) 基、 環置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール（C wアルキルチオ）基、置換基としてハロゲン 原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよいべンゾィルァミノ基、 C 3— 7シクロアルキル基、 C 2_6 ヘテロシクロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していても よい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキルスルホニルアミ ノ基、 c 6アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよいァリール基、 置換基としてハロゲン原子、 保護 基を有していてもよいアミノ基および アルキル基から選択される基を有し ていてもよいへテロアリール基、 置換基として保護基を有していてもよい水酸 基、 力ルバモイル基、 6アルキル基、 ォキソ基、力ルバモイル（C Hアルキル） 基、 保護基を有していてもよいヒドロキシ （C wアルキル） 基および アルキ ルスルホニルァミノ （C アルキル）基から選択される基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基、 および置換基として アルキル基を有していてもよい 芳香族環状アミノ基であり ； R R2、 R3、 R4、 R R6、 Qおよび Tは前記と 同じ意味をもつ〕 R 1B , R 1D , R IE and R 1F may be the same or different, each having a hydrogen atom, a halogen atom as a substituent, and a protecting group May have 1 to 3 groups of the same or different kind selected from an optionally substituted hydroxyl group, an optionally protected amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkyl group and an alkoxy group. Selected from a halogen group as a substituent, a heteroaryl group which may have a group selected from an amino group and an alkyl group which may have a protecting group and an alkyl group, or a substituent group (ii) shown below. R 1D and R 1E are an alkyl group which may have 1 to 5 same or different groups, or R 1D and R 1E have a protecting group as a substituent together with an adjacent nitrogen atom. May be Hydroxyl, force Rubamoiru group, an alkyl group, Okiso group, a force Rubamoiru (Cw alkyl) group, optionally hydroxy (Cw alkyl) which may have a protecting group group, alkylsulfonyl Niruamino (C ^ 6 alkyl) groups and ring substituents 1 to 3 of the same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group optionally having a protective group, an amino group optionally having a protective group, an alkyl group and an alkoxy group. to form an optionally C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group which may be selected from good I Ariru (C alkyl) group; R 1G, R 1H and R 11 may be the same or different, their respective hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C 2 _ 7 Ashiru group, C 2 _ 7 alkoxy Karuponiru group, Ariru (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, a nitro group, 6 Al alkylsulfonyl group Surufuamido group, or is a force Rubamimidoiru group or the following substituent group (ii). 1 to 5 amino optionally having alkyl groups the same or different groups selected from, by bonding R 1G and R IH R 1H and R 11 form an ethylene group, or R 1H and R 11 bind together with an adjacent nitrogen atom to form a hydroxyl group, a carbamoyl group, an alkyl group, an oxo group, C 2 — 6 which may have a group selected from a moyl (Cw alkyl) group, a hydroxy (Cw alkyl) group which may have a protecting group, and an alkylsulfonylamino (C ^ alkyl) group; Forming a cyclic amino group]; Substituent group (ii) includes a hydroxyl group optionally having a protecting group, a halogen atom, an alkoxy group, a C 6 alkylthio group, an alkyl group as a substituent, and a hydroxy (C ^ alkyl group optionally having a protecting group). ) Or an aryl (C ^ alkyl) group, which may be mono- or di-substituted by the same or different group selected from amino, ureido, sulfamide, mono Or di (Ct- 6 alkyl) perido group, mono or di (CHalkyl) sulfamide group, formylamino group, hydroxyl group optionally having a protecting group as a substituent, halogen atom, alkoxy group, alkylthio group, protection The same or different groups selected from the group consisting of an amino group which may have a group and a mono or di (Cw alkyl) amino group which may have a protecting group; Pieces may have C 2 - 7 Ashirua amino group, an alkylsulfonyl § amino group, § reel sulfonyl § amino groups, c, _ 6 alkylsulfonyl group that may have § reel sulfonyl group, a protecting group power Rupokishi group, c 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, Ariru (c 2 _ 7 alkoxy force Lupo two Le) group, Ariru (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiruamino) group, - CON (R 11) R 1K [in the formula R 11 and R 1K may be the same or different and each have a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a protecting group as a substituent, an amino group which may have a protecting group, and a protecting group. and which may be mono- or di (C ^ alkyl) amino group which may have a protecting group mono- or di [hydroxy (C ^ 6 alkyl)] § amino group, Ureido group, mono- or di (C ^ Alkyl) ureido group C 2 _ 7 Ashirua amino group, (a ^ _ 6 alkylsulfonyl § amino groups and force Rubamoiru alkyl group which may have three 1 the same or different groups selected from groups force walking is both There with the adjacent nitrogen atom bonded hydroxyl which may have a protecting group as a substituent, a force Rubamoiru group, an alkyl group, Okiso group, a force Rubamoiru (C i_ 6 alkyl) group, have a protective group May have a group selected from a hydroxy ((^ _ 6 alkyl) group and a C 6 alkylsulfonylamino (C ^ 6 alkyl) group, forming a c 2 — 6 cyclic amino group And the same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group optionally having a protective group, an amino group optionally having a protective group, an alkyl group and an alkoxy group as a ring substituent. 3 pieces Selected from an aryl (Cs alkoxy) group, a halogen atom as a ring substituent, a hydroxyl group optionally having a protecting group, an amino group optionally having a protecting group, an alkyl group and an alkoxy group (C w alkylthio) group which may have 1 to 3 same or different groups, a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group which may have a protecting group, and a protecting group. also an amino group, an alkyl group and same or different groups 1-3 has base may Nzoiruamino groups selected from alkoxy groups, C 3 - 7 cycloalkyl, C 2 _ 6 heterocycloalkyl group a halogen atom as a substituent, hydroxyl group which may have a protecting group, an amino group which may have a protecting group, an alkylsulfonyl amino group, selected from c 6 alkyl and alkoxy groups And a group selected from a halogen atom as a substituent, an amino group optionally having a protective group, and an alkyl group. A heteroaryl group, a hydroxyl group which may have a protecting group as a substituent, a carbamoyl group, a 6- alkyl group, an oxo group, a rubamoyl (CHalkyl) group, and a protective group. A C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group selected from a good hydroxy (C w alkyl) group and an alkylsulfonylamino (C alkyl) group, and an alkyl group as a substituent RR 2 , R 3 , R 4 , RR 6 , Q and T have the same meanings as described above.
工程 1一 1 Process 1 1 1
前記一般式 ( I V) で表されるベンジル化合物を前記一般式 （V) で表され るケト酢酸エステルと、 不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 カリウム t e r t 一ブトキシドなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式 (V I ) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒とし ては、 例えば、 1， 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 N , N—ジ メチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度 は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度 などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 工程 1一 2 The benzyl compound represented by the general formula (IV) is condensed with the ketoacetic ester represented by the general formula (V) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride and potassium tert-butoxide. Thereby, the compound represented by the general formula (VI) can be produced. Examples of the inert solvent used in the reaction include 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature. Process 1 1 2
前記一般式 (V I I ) で表されるベンズアルデヒド化合物を前記一般式 (V) で表されるケト酢酸エステルと、 不活性溶媒中、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピ ペラジン、 モルホリンなどの第二級ァミンおよび酢酸、 塩酸等の酸の存在下に 縮合させることにより前記一般式 (V I I I ) で表される化合物を製造するこ とができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 メタノール、 ェ 夕ノール、 2—プロパノール、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 それらの混合 溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応 時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1日間〜 1週間である。  The benzaldehyde compound represented by the general formula (VII) is reacted with a ketoacetic acid ester represented by the general formula (V), and in an inert solvent, a secondary amine such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, or morpholine; The compound represented by the general formula (VIII) can be produced by condensing in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid. Examples of the inert solvent used in the reaction include methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, toluene, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 day to 1 week, depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
工程 1—3 Process 1-3
前記一般式 (V I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 パラジウム炭 素粉末などのパラジゥム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式 (V I ) で表される化合物を製造することができる。 接触還元反応に用いられ る溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢 酸ェチル、 酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 その反応温度は 通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度な どにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。  The compound represented by the general formula (VI) is produced by catalytically reducing the compound represented by the general formula (VIII) using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent. Can be. Examples of the solvent used in the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, and a mixed solvent thereof.The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time The reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 2 days.
工程 1—4 Process 1-4
前記一般式 (V I ) で表される化合物を前記一般式 ( I X) で表されるヒド ラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、 塩基の存在下 または非存在下に縮合させた後、 必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導 入することにより前記一般式 （I I I ) で表されるベンジルピラゾール誘導体 を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 そ れらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 トリェチル ァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ナトリウムメトキ シド、 ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。 その反応温度は通常室 温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などによ り異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 尚、 得られた前記一般式 （I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、 次工程において使用することもできる。 Condensation of the compound represented by the general formula (VI) with the hydrazine compound represented by the general formula (IX) or a monohydrate or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base After that, a benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) can be produced by introducing a protecting group into a hydroxyl group according to a conventional method, if necessary. Examples of the inert solvent used in the condensation reaction include toluene, tetrahydrofuran, chloroform, methanol, ethanol, and a mixed solvent thereof.Examples of the base include, for example, triethylamine, N, N — Diisopropylethylamine, pyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like. The reaction temperature is usually room The reaction time is usually from 1 hour to 1 day, depending on the starting material used, the solvent and the reaction temperature. The obtained benzylpyrazole derivative represented by the general formula (III) can be used in the next step after appropriately converting it to a salt thereof according to a conventional method.
工程 1一 5 Process 1-5
前記一般式 (X) で表されるジチォ炭酸エステル化合物を前記一般式 （XI) で表されるケトン化合物と、 不活性溶媒中、 ナトリウムアミドなどの塩基の存 在下に縮合させることにより前記一般式 （X I I) で表される化合物を製造す ることができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルエンな どを挙げることができる。 反応温度は通常一 20°C〜室温であり、 反応時間は 使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日 間である。  The dithiocarbonate compound represented by the general formula (X) is condensed with the ketone compound represented by the general formula (XI) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium amide to form the compound represented by the general formula (X). The compound represented by (XII) can be produced. Examples of the inert solvent used in the reaction include toluene and the like. The reaction temperature is usually from 120 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
工程 1一 6 Process 11-6
前記一般式 (X I I) で表される化合物を前記一般式 (IX) で表されるヒ ドラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と、 不活性溶媒中、 トリェチ ルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基の存在下に縮合さ せた後、 必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導入することにより前記一 般式 （X I I I) で表されるベンジルォキシピラゾ一ル誘導体を製造すること ができる。 縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリ ルなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反 応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間 〜1日間である。  A compound represented by the general formula (XII) is combined with a hydrazine compound represented by the general formula (IX) or a monohydrate or a salt thereof in an inert solvent, such as triethylamine, N, N-diisopropyle. After condensing in the presence of a base such as thiamine, a protecting group is introduced into a hydroxyl group according to a conventional method, if necessary, to thereby obtain a benzyloxypyrazol represented by the general formula (XIII). Derivatives can be produced. As the inert solvent used in the condensation reaction, for example, acetonitrile and the like can be mentioned. The reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
工程 1一 7 Process 11 7
前記一般式 (X I I I) で表される化合物をォキシ塩化リンおよび N， N— ジメチルホルムアミドを用いて、 各種溶媒中、 V i 1 sme i e r反応を行う ことにより前記一般式 (XIV) で表されるピラゾールアルデヒド誘導体を製 造することができる。 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 N， N—ジメ チルホルムアミドなどを挙げることができる。 反応温度は通常 0°C〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。 The compound represented by the general formula (XIV) is obtained by performing a Vi 1 smier reaction in a variety of solvents using phosphorus oxychloride and N, N-dimethylformamide with the compound represented by the general formula (XIII). Pyrazole aldehyde derivatives can be produced. Examples of the solvent used for the reaction include N, N-dimethylformamide. Reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature The reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
工程 1一 8 Process 11 8
前記一般式 （X I V) で表される化合物と前記一般式 (XV) で表されるグ リニヤール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、 不活性 溶媒中で縮合させることにより前記一般式 (XV I) で表される化合物を製造 することができる。 反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、ジェチルェ一テル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常— 78 °C〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。  The compound represented by the general formula (XV) is condensed in an inert solvent with the compound represented by the general formula (XIV) and the Grignard reagent, Reformartsky reagent or lithium reagent represented by the general formula (XV). The compound represented by I) can be produced. Examples of the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, geethylether, a mixed solvent thereof and the like. The reaction temperature is usually from -78 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
工程 1— 9 Process 1-9
前記一般式 （XV I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存 在下または非存在下、 パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接 触還元し、 前記一般式 (XV I) で表される化合物が硫黄原子を含む場合は、 必要に応じて更にトリフルォロ酢酸およびジメチルスルフイドの水溶液中、 通 常 0 °C〜還流温度にて 30分間〜 1日間酸処理することにより前記一般式 ( I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体を製造することができる。 接触還 元反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラ ヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 2—プロパノール、 それらの混合溶媒など を挙げることができ、 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は 使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日 間である。 尚、 得られた前記一般式 (I I I) で表されるベンジルピラゾール 誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、 次工程において使用することも できる。  The compound represented by the general formula (XVI) is contact-reduced in an inert solvent, in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid, using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder; When the compound represented by (XVI) contains a sulfur atom, if necessary, it is further subjected to an acid treatment in an aqueous solution of trifluoroacetic acid and dimethyl sulfide, usually at 0 ° C to a reflux temperature for 30 minutes to 1 day. By this, the benzylpyrazole derivative represented by the general formula (III) can be produced. Examples of the solvent used in the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, 2-propanol, and a mixed solvent thereof.The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature. Yes, the reaction time varies depending on the starting materials used, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day. The obtained benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) can be used in the next step after being appropriately converted to a salt thereof according to a conventional method.
工程 1— 10 Process 1—10
(1) 前記一般式 （I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または T3の何れかが アルキル基、 6アルコキシ（Cwアルキル）基または C3—7シクロアルキル基である場合、相当する前記一般式（I I I)で表されるベ ンジルピラゾ一ル誘導体をァセトブロモー α— D—グルコース、 ァセトブロモ — a— D—ガラクトース、 2， 3, 4, 6—テトラー 0—ピバロィル一 a— D 一ダルコピラノシルブロミドまたは 2, 3， 4， 6—テトラ一〇一ピパロイル —ひ一 D—ガラクトピラノシルプロミドを用いて、 不活性溶媒中、 炭酸銀、 水 素化ナトリゥムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する前記一 般式 （I I) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不 活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 Ν， Ν —ジメチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応 温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 (1) or an alkyl group of Q 3 or T 3 in benzylpyrazole derivative represented by the general formula (III), 6 alkoxy (C w alkyl) group or a C 3 - if it is 7 cycloalkyl group, equivalent The formula represented by the general formula (III) Benzylpyrazol derivatives as acetobromo-α-D-glucose, acetobromo-a-D-galactose, 2,3,4,6-tetra-0-pivaloyl-a-D-dalcopyranosyl bromide or 2,3,4,6 The above general formula is obtained by glycosylation using tetra-111-piparoyl-hi-D-galactopyranosyl bromide in the presence of a base such as silver carbonate or hydrogenated sodium in an inert solvent. The compound represented by the formula (II) can be produced. Examples of the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, Ν, Ν-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
(2) 前記一般式 （I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または Τ3の何れかが八口 （Cwアルキル） 基である場合、 相当する前記一般式(2) if the general formula (III) either Q 3 or T 3 in benzylpyrazole derivative represented by is eight neck (Cw alkyl) group, the corresponding Formula
( I I I) で表されるベンジルピラゾ一ル誘導体をァセトブロモ—ひ—D—グ ルコース、 ァセトブロモ一α—D—ガラクトース、 2, 3, 4， 6—テトラー 〇ーピバロイルー _D—ダルコピラノシルブロミドまたは 2, 3， 4， 6— テトラー〇一ビバロイルー α—D—ガラクトピラノシルブロミドを用いて、 不 活性溶媒中、 炭酸力リゥムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当 する前記一般式 (I I) で表される化合物を製造することができる。 反応に用 いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常室温〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 The benzylpyrazol derivative represented by the formula (III) is converted to acetobromo-hi-D-glucose, acetobromo-α-D-galactose, 2,3,4,6-tetra-pyvaloylur _D-darcopyranosyl bromide or 2, Glycosylation of 3,4,6-tetra-tetravalylol α-D-galactopyranosyl bromide in an inert solvent in the presence of a base such as carbon dioxide rim gives the corresponding general formula (II) ) Can be produced. Examples of the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, a mixed solvent thereof and the like. The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
(3) 前記一般式 （I I I) で表されるベンジルピラゾール誘導体において Q3 または T3の何れかが C2_6アルキル基、 アルコキシ（C^アルキル）基または 3_7シクロアルキル基である場合、相当する前記一般式（I I I) で表されるベ ンジルピラゾール誘導体をァセトプロモー a— D—グルコース、 ァセトブロモ 一 a—D—ガラク I ス、 2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ピバロィル一《— D 一ダルコピラノシルブロミドまたは 2, 3, 4, 6—テトラ一〇ーピバロィル — α—D—ガラクトピラノシルプロミドを用いて、 水を含む不活性溶媒中、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウムなどの塩基およびベンジルト リ （n—プチル） アンモニゥムクロリド、 ベンジルトリ （n—プチル） アンモ 二ゥムブ口ミド、 テトラ （n—プチル） アンモニゥム硫酸水素塩などの相間移 動触媒の存在下に配糖化させることによつても相当する前記一般式 （I I ) で 表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不活性溶媒として は、 例えば、 塩化メチレン、 トルエン、 ベンゾトリフルオリド、 それらの混合 溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応 時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間 〜1日間である。 (3) In the benzylpyrazole derivative represented by the general formula (III), when either Q 3 or T 3 is a C 2 _ 6 alkyl group, an alkoxy (C ^ alkyl) group or a 3_ 7 cycloalkyl group, The corresponding benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (III) was converted to acetopromo a-D-glucose, acetobromo-a-D-galactose, 2,3,4,6-tetra-10-pivaloyl-1- — D-Dalcopyranosyl bromide or 2,3,4,6-tetra-pivaloyl — Using α-D-galactopyranosyl bromide in an inert solvent containing water, bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and benzyltri (n-butyl) ammonium chloride, benzyltrichloride Glycosylation in the presence of a phase transfer catalyst such as (n-butyl) ammonium amide or tetra (n-butyl) ammonium bisulfate is also represented by the corresponding general formula (II). Can be produced. Examples of the inert solvent used in the reaction include methylene chloride, toluene, benzotrifluoride, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
尚、 得られた前記一般式 ( I I ) で表される配糖化されたベンジルピラゾー ル誘導体は常法に従い適宜その塩に変換して分離した後、 次工程において使用 してもよい。  The glycated benzylpyrazole derivative represented by the above general formula (II) may be appropriately converted into a salt thereof according to a conventional method and separated, and then used in the next step.
工程 1— 1 1 Process 1— 1 1
前記一般式 ( I I ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要に 応じて保護基の除去またはニトロ基の還元を行うことにより、 本発明の前記一 般式 （I ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分解反 応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒド 口フラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例 えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 メ チルァミン、 ジメチルァミンなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などに より異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 上記の如く、 加水分解後、 R11 R12及び Z又は R14に保護基を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して 保護基を除去することができる。更に、 R2にニトロ基を有する前記一般式 ( I ) の化合物の場合は、 上記反応終了後、 常法に従い、 別途酢酸ェチルなどの不活 性溶媒中、 酸化白金などの白金系触媒を用いて通常室温〜還流温度で通常 3 0 分間〜 1日間接触還元することにより相当するアミノ基を有する化合物に導く こともできる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (II) to alkaline hydrolysis and then removing a protecting group or reducing a nitro group as necessary. Pyrazole derivatives can be produced. Examples of the solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.Examples of the base include, for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium. Ethoxide, methylamine, dimethylamine and the like can be mentioned. The reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature. As described above, after hydrolysis, in the case of a compound having a protecting group at R 11 R 12 and Z or R 14 , the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method. Further, in the case of the compound of the above general formula (I) having a nitro group in R 2 , after completion of the above reaction, a platinum-based catalyst such as platinum oxide is separately used in an inert solvent such as ethyl acetate according to a conventional method. By subjecting it to catalytic reduction at room temperature to reflux temperature for 30 minutes to 1 day. You can also.
尚、 出発原料である前記一般式 (I I I) で表される化合物の内、 R11が水素 原子である化合物には、 以下に示す 3種類の互変異性体が存在し、 反応条件の 相違により状態が変化するが、 前記一般式 (I I I) で表される化合物には何 れの化合物も含まれる。 Incidentally, among the compounds represented by the general formula (III) as the starting material, the compound in which R 11 is a hydrogen atom has the following three tautomers, and depending on the reaction conditions, Although the state changes, any compound is included in the compound represented by the general formula (III).
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
(式中の R、 R3、 R5、 R6、 R12および R14は前記と同じ意味をもつ） (Wherein R, R 3 , R 5 , R 6 , R 12 and R 14 have the same meaning as described above)
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R1が アルキル基、 C 2_6アルケニル基、 ヒドロキシ （C2_6アルキル） 基、 C3_7シクロアルキル基、 C3.7 シクロアルキル（ C i_6アルキル)基または環置換基としてハロゲン原子、水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール アルキル)基である化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。
Figure imgf000034_0001
Among the general formula (I) compounds represented by of the invention, R 1 is an alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, hydroxy (C 2 _ 6 alkyl) group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 . 7 cycloalkyl (C i_ 6 alkyl) halogen atom as a group or ring substituent, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and the same or different species of group selected from an alkoxy group 1 may be three have The compound which is an (arylalkyl) group can also be produced, for example, according to the following method.
Figure imgf000034_0001
〔式中の L3はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であ り ； R21は アルキル基、 C2_6アルケニル基、 保護基を有していてもよいヒド ロキシ ( C2_6アルキル) 基、 C3_7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキル ( C ,_6 アルキル) 基または環置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい 水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基および アルコ キシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリ一 ル （C アルキル） 基であり ； R31は アルキル基、 C2_6アルケニル基、 ヒド ロキシ （C2— 6アルキル） 基、 C3— 7シクロアルキル基、 C3— 7シクロアルキル (C ^ アルキル）基または環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 c^— 6アル キル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個 有していてもよいァリール（C wアルキル）基であり； R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R12、 R14、 Q、 Q2、 Tおよび T2は前記と同じ意味をもつ〕 [L 3 in the formula is a halogen atom, Meshiruokishi group, Ri leaving der such Toshiruokishi group; R 21 is an alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group, have a protecting group may hydrate be proxy (C 2 _ 6 alkyl) group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl (C, _ 6 alkyl) group or a ring substituent as a halogen atom, which may have a protecting group hydroxyl, the protecting group R 31 is an aryl (C alkyl) group optionally having 1 to 3 same or different groups selected from an amino group, an alkyl group and an alkoxy group which may have (- 6 alkyl C 2) group, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl (C ^ alkyl) halogen atom as a group or ring substituent, an alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group, hydrin proxy is a hydroxyl group, an amino group, c ^ - 6 Al kill groups and Al The same or different groups selected from alkoxy groups have three 1 be also good Ariru (C w alkyl) group; R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 12, R 14 , Q, Q 2 , T and T 2 have the same meaning as described above.)
工程 2 Process 2
前記一般式 （ I I a ) で表される化合物を前記工程 1 一 1 1と同様の方法に より加水分解した後、 前記一般式 (XV I I ) で表されるアルキル化剤を用い て、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの塩基の存在下、 必要に 応じて触媒量のョゥ化ナトリゥムの存在下に N—アルキル化し、 保護基を有す る化合物の場合は、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去す ることにより、 本発明の前記一般式 ( I a ) で表されるピラゾール誘導体を製 造することができる。 N—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラ ン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶 媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反 応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分 間〜 1日間である。 The compound represented by the general formula (IIa) is converted into a compound in the same manner as in the above step 111. After further hydrolysis, a catalytic amount of the catalyst is added, if necessary, in an inert solvent in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate using the alkylating agent represented by the general formula (XVII). In the case of a compound having a protecting group, which is N-alkylated in the presence of sodium fluoride, the protecting group is removed by appropriately treating the compound according to a conventional method, if necessary. The pyrazole derivative represented by Ia) can be produced. Examples of the solvent used for the N-alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof. . The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
工程 3 Process 3
前記一般式 （I I a ) で表される化合物を前記一般式 (XV I I ) で表され るアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの 塩基の存在下、 必要に応じて角虫媒量のヨウ化ナトリウムの存在下に N—アルキ ル化した後、 前記工程 1一 1 1と同様の方法により加水分解し、 保護基を有す る化合物の場合は、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去す ることにより、 本発明の前記一般式 （l a ) で表されるピラゾール誘導体を製 造することができる。 N—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラ ン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶 媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反 応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分 間〜 1日間である。  The compound represented by the general formula (IIa) is optionally prepared using an alkylating agent represented by the general formula (XVII) in an inert solvent in the presence of a base such as cesium carbonate and potassium carbonate. Accordingly, after N-alkylation in the presence of a hornworm medium amount of sodium iodide, the compound is hydrolyzed in the same manner as in the above-mentioned step 11-11. The protective group is removed by appropriate treatment according to a conventional method according to the above, whereby the pyrazole derivative represented by the general formula (la) of the present invention can be produced. Examples of the solvent used in the N-alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof. . The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 R1が水素原子であり、 R4 がー N (Y) Zであり、 Yが水素原子であり、 Zが C2_7アルコキシカルポニル基、 一 C O Rc、 一 S 02Rc、 一 C ON (RD) REまたは一 C (=N R2G) NH R2Hであ る化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。 1 In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R 1 is a hydrogen atom, R 4 is -N (Y) Z, Y is a hydrogen atom, and Z is C 2 _ 7 alkoxy Cal Poni group, one COR c, one S 0 2 R c, one C ON (R D) R E or a C (= NR 2G) NH R 2H der Ru compound, for example, be prepared according to the following method You can also. One
HN-N (IIc) 工程 4一 2 HN-N (IIc) process 4 1 2
1) 加水分解  1) Hydrolysis
2) 必要に応じて  2) as required
f 保護基の除去  f Removal of protecting group
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
工程 5— 2  Process 5-2
1) R1D、 1) R 1D ,
NH (XXV) NH (XXV)
1E 又はその塩 1 E or its salt
2) 必要に応じて  2) as required
i 保護基の除去 工程 5 _ 3  i Removal of protecting group Step 5 _ 3
1) 加水分解 1) Hydrolysis
2) 必要に応じて 2) as required
Figure imgf000036_0002
保護基の除去
Figure imgf000036_0002
Removal of protecting groups
〔式中の L4はピラゾリル基、 メチルチオ基、 ベンゾトリアゾリル基等の脱離基 であり ； R2Cは R1Cまたは アルコキシ基であり ； R2Gおよび R2Hは同一でも異 なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ベンジルォキシカルボニル基または t e r t—ブトキシカルポニル基で.あり ； Z2は C2_7アルコキシカルポニル基、 _C〇R1C、 一 S〇2R1C、 一 C〇NHR1Dまたは一 C (=NR2G) NHR2Hであり ； ZAは C2_7アルコキシ力ルポニル基、 一 C〇RC、 一 S02Rc、 一 CONHRDまた は一 C (=NR2G) NHR2Hであり ； Rlc、 R1D、 R1E、 R2、 R3、 R5、 R6、 R12、 RD、 RE、 Q、 Q Tおよび T2は前記と同じ意味をもつ〕 [Wherein L 4 is a leaving group such as a pyrazolyl group, a methylthio group, a benzotriazolyl group, etc .; R 2C is an R 1C or alkoxy group; even if R 2G and R 2H are the same or different. Often a hydrogen atom, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, respectively; Z 2 is a C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, _C〇R 1C , one S〇 2 R 1C , one C〇NHR 1D Or one C (= NR 2G ) NHR 2H ; Z A is a C 2 _ 7 alkoxyl radical, one C〇R C , one S0 2 R c , one CONHRD or one C (= NR 2G ) NHR 2H is a; R lc, R 1D, R 1E, R 2, R 3, R 5, R 6, R 12, R D, R E, Q, QT and T 2 have the same meanings as defined above]
工程 4— 1 Process 4-1
以下の方法 1乃至 4に従い処理した後、 必要に応じて常法に従い保護基を除 去することにより、 前記一般式 (l i b)で表される化合物から前記一般式（I I c) で表される化合物を製造することができる。 After treating according to the following methods 1 to 4, the protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to convert the compound represented by the general formula (lib) from the compound represented by the general formula (lib). The compound represented by I c) can be produced.
<方法 1> <Method 1>
前記一般式 (l i b) で表される化合物を、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 テ トラヒドロフラン、 ピリジン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒等の不活性 溶媒中、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルエヂルァミン、 ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデ—7—セン等の塩基の存在下、 前記一般式 (XV I I I) 又は （X I X) で表される酸クロリドと通常 0°C〜 還流温度で通常 30分間〜 1日間反応を行う。  In an inert solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile, or a mixed solvent thereof, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, In the presence of a base such as pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pend-7-cene, the acid chloride represented by the general formula (XVIII) or (XIX) is usually refluxed at 0 ° C to reflux. The reaction is usually performed at a temperature for 30 minutes to 1 day.
<方法 2 > <Method 2>
前記一般式 (l i b) で表される化合物を、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 テ トラヒドロフラン、 ピリジン、 ァセトニトリル、 トルエン、 それらの混合溶媒 等の不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルエヂルァミン、 ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデ一7—セン等の塩基 の存在下又は非存在下、 前記一般式 （XX) で表されるイソシァネー卜化合物 と通常 0°C〜還流温度で通常 30分間〜 1日間反応を行う。  The compound represented by the above general formula (lib) is prepared by mixing triethylamine, N, N-diisopropylethylamine in an inert solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile, toluene, or a mixed solvent thereof. In the presence or absence of a base such as min, pyridine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pend-7-cene, the isocyanate compound represented by the above general formula (XX) and usually 0 ° C The reaction is usually performed at a reflux temperature for 30 minutes to 1 day.
<方法 3> <Method 3>
前記一般式 (l i b) で表される化合物を、 N， N—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 1—ェチルー 3— (3- ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジ イミド等の縮合剤の存在下、 及びトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピル ェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下、 必要に応じて適宜 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾールを添加して、 前記一般式 (XX I) で表されるカルボン 酸化合物と通常 0 °C〜還流温度で通常 1時間〜 2日間反応を行う。  In an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, methylene chloride, or a mixed solvent thereof, a compound represented by the general formula (lib) is mixed with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride. In the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, and in the presence or absence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, and, if necessary, adding 1-hydroxybenzotriazole as necessary. The reaction is carried out with the carboxylic acid compound represented by the formula (XXI) usually at 0 ° C. to reflux temperature for usually 1 hour to 2 days.
<方法 4> <Method 4>
前記一般式 (I l b) で表される化合物を、 テトラヒドロフラン、 メタノー ル、 エタノール、 トルエン、 それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 N— (ベン ジルォキシカルポニル） 一 1 H—ピラゾールー 1—カルボキサミジン等の前記 一般式 （XX I I) で表されるグァニジン化試薬と通常室温〜還流温度で通常 1時間〜 5日間反応を行う。 The compound represented by the above general formula (I lb) was treated with N- (benzyloxycarbonyl) -1H-pyrazole-1 in an inert solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, toluene, or a mixed solvent thereof. A guanidinating reagent represented by the above general formula (XXII) such as carboxamidine is usually used at room temperature to reflux temperature. Perform the reaction for 1 hour to 5 days.
工程 4 - 2 Process 4-2
前記一般式 ( l i e ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要 に応じて常法に従い保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 （l b ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分解反応に用いら れる溶媒としては、 例えば、 メタノ一ル、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 7K酸 ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 メチルァミン、 ジメチルァミンなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °c〜還流温 度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 1一 1 1同様、 加水分解後、 R 12及び Z又は Z 2に保護基を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を除去す ることができる。 After the compound represented by the general formula (lie) is subjected to alkaline hydrolysis, the protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to obtain the pyrazole derivative represented by the general formula (lb) of the present invention. Can be manufactured. Examples of the solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixture thereof. Examples of the base include, for example, sodium 7K sodium, sodium methoxide, and sodium ethoxy. And methylamine, dimethylamine and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature. As in Step 111, after hydrolysis, in the case of a compound having a protecting group at R 12 and Z or Z 2 , the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
工程 5 - 1 Process 5-1
前記一般式（I I b )で表される化合物を不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ〔5 . 4. 0〕 ゥンデ—7—セン等の塩基の存在下、 前記式 （X X I I I ) で表され る活性エステル化試薬と縮合することにより、 前記一般式 (XX I V) で表さ れる活性エステル化合物を製造することができる。 縮合反応に用いられる溶媒 としては、 例えば、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセト 二トリル、 ピリジン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応 温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。  In an inert solvent, a compound represented by the general formula (IIb) is mixed with triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] panda-7-cene and the like. By condensing with an active esterification reagent represented by the above formula (XXIII) in the presence of a base of the formula, an active ester compound represented by the above general formula (XXIV) can be produced. Examples of the solvent used in the condensation reaction include methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate nitrile, pyridine, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
工程 5— 2 Process 5-2
前記一般式 （XX I V) で表される化合物を不活性溶媒中、 トリェチルアミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1 , 8—ジァザビシク 口 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデ一 7—セン、 水素化ナトリウム、 カリウム t e r t— ブトキシド、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、 前 記一般式 (XXV) で表されるァミン化合物又はその塩と縮合した後、 必要に 応じて常法に従い保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 ( I I d ) で表されるピラゾ一ル誘導体を製造することができる。 縮合反応に用いられる 溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 メタノール、 エタノール、 テトラヒド 口フラン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ピリジン、 N， N—ジメチルホルム アミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常室 温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などによ り異なるが、 通常 3 0分間〜 2日間である。 The compound represented by the above general formula (XXIV) was converted into an inert solvent in the form of triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazavicic port [5.4.0] In the presence or absence of a base such as sen, sodium hydride, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. After condensing with the amine compound represented by the general formula (XXV) or a salt thereof, the protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to thereby obtain the pyrazo compound represented by the general formula (IId) of the present invention. An acyl derivative can be produced. Examples of the solvent used for the condensation reaction include methylene chloride, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
工程 5 - 3 Process 5-3
前記一般式 ( l i d ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要 に応じて常法に従い保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 ( I c ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 加水分解反応に用いら れる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 水酸 化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 メチルァミン、 ジメチルァミンなどを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °c〜還流温 度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 1一 1 1同様、 加水分解後、 R12、 R1D及び /又は R1Eに保護基を有する化合物の場合は、 常法に従い適宜処理して保護基を 除去することができる。 After alkali-hydrolyzing the compound represented by the general formula (lid), the protecting group is removed according to a conventional method, if necessary, to thereby provide the pyrazole derivative represented by the general formula (Ic) of the present invention. Can be manufactured. Examples of the solvent used for the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof. Examples of the base include, for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide. , Methylamine, dimethylamine and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature. In the same manner as in Step 111 , after hydrolysis, in the case of a compound having a protecting group at R 12 , R 1D and / or R 1E , the protecting group can be removed by appropriate treatment according to a conventional method.
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物の内、 R2が水酸基である化合物 は、 例えば、 以下の方法に従い製造することもできる。 Among the compounds represented by the general formula (I) of the present invention, the compound wherein R 2 is a hydroxyl group can be produced, for example, according to the following method.
Figure imgf000039_0001
(式中の R22は置換基としてハロゲン原子、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 C2_6 アルケニルォキシ基、 ハロ （Cwアルキル）基、 保護基を有していてもよいヒド ロキシ （c^アルキル） 基、 保護基を有していてもよいカルポキシ基、 c2— 7アル コキシカルボニル基、 シァノ基および二ト口基から選択される基を 1〜 3個有 していてもよいァリール基であり ； R1 R3、 R4、 R5、 R6、 Ru、 R14、 Q、 Q 2、 Tおよび T2は前記と同じ意味をもつ）
Figure imgf000039_0001
(Wherein R 22 is a halogen atom as a substituent, a hydroxyl group which may have a protecting group, Amino group, alkyl group, alkoxy group, C 2 _ 6 alkenyloxy group, halo (Cw alkyl) group which may have a protecting group, hydroxy (c ^ alkyl) group which may have a protecting group group, the protecting group may Karupokishi group have, c 2 - 7 alkoxide aryloxycarbonyl group, optionally with one to three pieces have a group selected from Shiano group and nitro port group Ariru group There; R 1 R 3, R 4 , R 5, R 6, R u, R 14, Q, Q 2, T and T 2 have the same meanings as defined above)
工程 6 Process 6
前記一般式 (l i e) で表される化合物を前記工程 1— 1 1と同様の方法に より加水分解した後、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末などのパラジウム系 触媒を用いて接触還元し、 更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を 除去することにより、 本発明の前記一般式 （I d) で表されるピラゾール誘導 体を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 2—プロ パノール、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常 室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などに より異なるが、 通常 10分間〜 1日間である。  After hydrolyzing the compound represented by the general formula (lie) by the same method as in the above step 1-11, it is catalytically reduced using a palladium catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent, and further, The pyrazole derivative represented by the above general formula (Id) of the present invention can be produced by removing the protective group by appropriately treating according to a conventional method as needed. Examples of the solvent used for the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, 2-propanol, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R2が一般式—OCH2R32 (式中の R32は置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 _6アルキル基、 CMアルコキシ基、 C2_6アルケニルォキシ基、 ハロ （Ci— 6アルキル） 基、 ヒドロ キシ (Cwアルキル) 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 シァノ 基およびニトロ基から選択される基を 1〜 3個有していてもよいァリール基で ある） で表される基である化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造すること もできる。 Wherein among the general formula (I) compounds represented by, R 32 is a halogen atom as a substituent of R 2 is the general formula -OCH 2 R 32 (wherein, a hydroxyl group, an amino group, _ 6 alkyl groups of the present invention, CM alkoxy, C 2 _ 6 Arukeniruokishi groups, selected from halo (CI- 6 alkyl) group, hydro alkoxy (Cw alkyl) group, Karupokishi group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, Shiano group and a nitro group Is an aryl group which may have 1 to 3 groups). The compound represented by the formula (1) can also be produced, for example, according to the following method.
Figure imgf000040_0001
(式中の L5はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であ り ； R R3、 R4、 R5、 R6、 R22、 R32、 Qおよび Tは前記と同じ意味をもつ） 工程 7
Figure imgf000040_0001
(Wherein L 5 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group, etc .; RR 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 22 , R 32 , Q and T have the same meanings as described above. Step 7
前記一般式 （I d ) で表される化合物を前記一般式 (XXV I ) で表される アルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 水酸化 ナトリウム、 N， N—ジイソプロピルエヂルァミンなどの塩基の存在下に O— アルキル化した後、 保護基を有する化合物の場合は、 更に必要に応じて常法に 従い適宜処理して保護基を除去することにより、 本発明の前記一般式 ( I e ) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 〇一アルキル化反応に 用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1， 2—ジ メトキシェタン、 テ卜ラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセ トン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常 0 °C 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより 異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。  Using an alkylating agent represented by the general formula (XXV I), the compound represented by the general formula (Id) is converted into cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, N, N— In the case of a compound having a protecting group after O-alkylation in the presence of a base such as diisopropylethylamine, the protecting group may be further removed, if necessary, by appropriate treatment according to a conventional method. The pyrazole derivative represented by the above general formula (Ie) can be produced. Examples of the solvent used in the alkylation reaction include, for example, acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, and a mixed solvent thereof. . The reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 R2が一般式一 O R32 (式中 の R32は前記と同じ意味をもつ） で表される基である化合物は、 例えば、 以下の 方法に従い製造することもできる。 工程 8 ェ呈 8 - 2 Among the compounds represented by the general formula (I) of the present invention, compounds in which R 2 is a group represented by the general formula OR 32 (where R 32 has the same meaning as described above) include, for example, It can also be produced according to the following method. Process 8 Presentation 8-2
(R2Vl+ (XXVII) 1 ) 加水分解 (R 2 Vl + (XXVII) 1) Hydrolysis
の過塩素酸塩、 2 ) 必要に応じて  Perchlorate, 2) as required
ほうフッ化水素酸塩 保護基の除去 Removal of protecting groups
Figure imgf000041_0001
又はへキサフノレオ口
Figure imgf000041_0001
Or hexafenole mouth
りん酸塩  Phosphate
(式中の R R3、 R4、 R5、 R6、 Ru、 R14、 R22、 R32、 Q、 Q2、 Tおよび T2 は前記と同じ意味をもつ） (RR 3, R 4, R 5, R 6, R u, R 14, R 22, R 32, Q, Q 2, T and T 2 in the formulas have the same meanings as defined above)
工程 8— 1及び工程 8— 2 Step 8-1 and Step 8-2
前記一般式 （I I f ) で表される化合物を前記一般式 (XXV I I ) で表さ れる化合物の過塩素酸塩、 ほうフッ化水素酸塩又はへキサフルォロりん酸塩と、 不活性溶媒中、 銅とトリェチルァミンなどの塩基の存在下に縮合させた後、 前 記工程 1一 11と同様に処理することにより、 本発明の前記一般式 （I f) で 表されるピラゾール誘導体を製造することができる。 縮合反応に用いられる溶 媒としては、 例えば、 塩化メチレンなどを挙げることができる。 その反応温度 は通常 o°c〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度など により異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 A compound represented by the general formula (IIf) is combined with a perchlorate, a hydrofluoroborate or a hexafluorophosphate of the compound represented by the general formula (XXV II) in an inert solvent, After condensation with copper in the presence of a base such as triethylamine, By treating in the same manner as in Steps 11 to 11, the pyrazole derivative of the present invention represented by the general formula (If) can be produced. Examples of the solvent used for the condensation reaction include methylene chloride. The reaction temperature is usually from o ° c to room temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
前記製造方法において出発物質として用いられる前記一般式 (IV) で表さ れる化合物は、 文献記載の方法またはそれに準拠した方法等により製造するこ とができる。 例えば、 前記一般式 (IV) で表される化合物は、 以下の方法に 従い製造することができる。  The compound represented by the general formula (IV) used as a starting material in the production method can be produced by a method described in a literature or a method based thereon. For example, the compound represented by the general formula (IV) can be produced according to the following method.
( R 1Zが _ o c H2 IT2の場合） (When R 1Z is _ oc H 2 IT 2 )
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
(式中の R42は— OCH2R22を除く R12であり ； ΙΛ L5、 R3、 R5、 R6、 R 12 R14および R22は前記と同じ意味をもつ） (Wherein R 42 is R 12 excluding —OCH 2 R 22 ; ΙΛ L 5 , R 3 , R 5 , R 6 , R 12 R 14 and R 22 have the same meaning as described above)
工程 A  Process A
前記式 （XXV I I I) で表されるサリチルアルデヒドを前記一般式 (XX V I) で表されるアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸 セシウムなどの塩基の存在下に〇一アルキル化させることにより、 前記一般式 (XX I X) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる不 活性溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 メタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常 0 °C〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 The salicylaldehyde represented by the formula (XXV III) is reacted with an alkylating agent represented by the general formula (XXVI) in an inert solvent in the presence of a base such as potassium carbonate or cesium carbonate. The compound represented by the general formula (XX IX) can be produced by alkylation. Not used in reactions Examples of the active solvent include acetonitrile, ethanol, methanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
工程 B Process B
前記一般式 (XX I X) 又は （XXX) で表される化合物を、 各種溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミ二ゥムリチウムなどの還元剤を用いて 還元することにより、 前記一般式 （XXX I ) で表されるベンジルアルコール 化合物を製造することができる。 反応に用いられる溶媒としては、 還元剤とし て水素化ホウ素ナトリウムなどを用いる場合は、 メタノール、 エタノールなど のプロトン性溶媒、 或いはそれらとテトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシ エタンなどの混合溶媒などを挙げることができ、 還元剤として水素化アルミ二 ゥムリチウムなどを用いる場合は、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反 応温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反 応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。  By reducing the compound represented by the general formula (XX IX) or (XXX) in various solvents using a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, the compound represented by the general formula (XXX I ) Can be produced. When sodium borohydride or the like is used as the reducing agent, a protic solvent such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof with tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane is used as a solvent for the reaction. When lithium aluminum hydride or the like is used as the reducing agent, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned. The reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
工程 C Process C
前記一般式 （XXX I ) で表される化合物を、 1 ) メシルクロリド又はトシ ルク口リドを用いて、 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロ ピルェチルァミン、 ピリジンなどの塩基の存在下にスルホニル化するか、 或い は 2 ) トリフエニルホスフィンおよび四塩化炭素又は四臭化炭素を用いて、 不 活性溶媒中または無溶媒下にハロゲン化することにより、 前記一般式 ( I V) で表されるベンジルイヒ合物を製造することができる。 スルホニル化反応に用い られる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 それら の混合溶媒などを挙げることができ、 その反応温度は通常 0 °c〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 5分間〜 1 2時間である。 ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、 例え ば、塩化メチレン、 クロ口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 The compound represented by the general formula (XXXI) is converted to a sulfonyl compound in an inert solvent in the presence of a base such as triethylamine, N, N-disopropylethylamine or pyridine by using 1) mesyl chloride or tosyl chloride. Or 2) halogenation using trifenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide in an inert solvent or without solvent to obtain the compound represented by the general formula (IV). Benzylic compounds can be prepared. Examples of the solvent used for the sulfonylation reaction include acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and a mixed solvent thereof. 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, solvent, reaction temperature, etc. 15 minutes to 12 hours. Examples of the solvent used for the halogenation reaction include methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof.The reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is the starting material used. The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the temperature, solvent and reaction temperature.
前記製造方法において保護基を除去する場合は、 常法に従い上記の以外の手 順にて適宜実施することもできる。  When the protective group is removed in the above-mentioned production method, it can be appropriately carried out by a procedure other than the above according to a conventional method.
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物 は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method or the like. Can be isolated and purified.
本発明の前記一般式 （I ) で表されるピラゾ一ル誘導体は、 常法により、 そ の薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ 酸、酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マ ロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸 等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 N 一メチル _ D _ダルカミン、 N, N， 一ジベンジルエチレンジァミン、 2ーァ ミノエタノール、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン、 アルギニン、 リ ジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。  The pyrazolyl derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method. Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Acid addition salts with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid , Sodium salts, salts with inorganic bases such as potassium salts, N-methyl _D_ darcamine, N, N, dibenzylethylenediamine, 2-aminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane, arginine, And addition salts with organic bases such as gin.
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物には、 水やエタノール等の医薬 品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラ ッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体が存在するが、 本発明においてはシス （Z ) 体の化合物またはトランス （E) 体の化合物のい ずれの化合物を使用してもよい。  Among the pyrazole derivative represented by the above general formula (I) and the prodrug thereof, the compound having an unsaturated bond has two geometrical isomers. In the present invention, cis (Z) Any compound of the form or trans (E) form may be used.
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラ ッグのうち、 ダルコビラノシルォキシ部分又はガラクトピラノシルォキシ部分 を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 R配置の化合物と S配置の化合物の 2種類の光学異性体が存在するが、 本発明においてはいずれの光学異性体を使 用してもよく、 それらの光学異性体の混合物であっても構わない。 Among the pyrazole derivatives represented by the general formula (I) of the present invention and the prodrugs thereof, compounds having an asymmetric carbon atom except for the darcoviranosyloxy moiety or the galactopyranosyloxy moiety have an R configuration. Of the compound and the compound in the S configuration Although there are two types of optical isomers, any optical isomer may be used in the present invention, and a mixture of these optical isomers may be used.
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物のプロドラッグは、 相当する八 ロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 ( I ) で表される化合物における水酸基、 アミノ基および環状アミノ基 （ピラゾール 環、 ピぺラジン環等） から選択される 1以上の任意の基に、 常法に従い適宜プ ロドラッグを構成する基を導入した後、 所望に応じ、 適宜常法に従い単離精製 することにより製造することができる。 水酸基ゃァミノ基において使用される プロドラッグを構成する基としては、例えば、 C Mァシル基、 _6アルコキシ（CThe prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as an octalogenated compound in the compound represented by the general formula (I). After appropriately introducing a group constituting a prodrug into one or more arbitrary groups selected from a hydroxyl group, an amino group, and a cyclic amino group (eg, a pyrazole ring and a piperazine ring) in accordance with a conventional method, It can be produced by isolation and purification according to a conventional method. As a group forming a prodrug used in a hydroxy group Ya Amino groups, e.g., C M Ashiru group, _ 6 alkoxy (C
2—7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルボニル ( C 2— 7ァシル) 基、 C2_7アルコキシ力 ルポニル基、 ァリール （C2_7アルコキシカルボニル） 基、 6アルコキシ （c2_7 アルコキシ力ルポニル） 基等を挙げることができ、 環状アミノ基において使用 されるプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C 2_7ァシル基、 6アルコ キシ （C2_7ァシル） 基、 C2— 7アルコキシカルポニル （C 2— 7ァシル） 基、 C 2—7アル コキシカルポニル基、 ァリール （C 2_7アルコキシ力ルポニル） 基、 アルコキ シ （C 2_7アルコキシカルボニル） 基、 ( C 2_7ァシルォキシ) メチル基、 1 一 ( C 2 - 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C 2 - 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru group, Ariru (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, 6 alkoxy (c 2 _ 7 alkoxy And a group constituting a prodrug used in the cyclic amino group includes, for example, a C 2 _ 7 acyl group, a 6 alkoxy (C 2 _ 7 acyl) group, a C 2 — 7 alkoxycarbonyl (C 2 — 7 acyl) group, C 2 — 7 alkoxycarbonyl group, aryl (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, alkoxy (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, (C 2 _ 7 acyloxy) methyl group, 1 (C
2— 7ァシルォキシ） ェチル基、 （C 2_7アルコキシ力ルポニル） ォキシメチル基、 1 一 〔 （C 2— 7アルコキシ力ルポニル） ォキシ〕 ェチル基、 （C 3— 7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基、 1 - 〔 （c3_7シクロアルキル） ォキシカルボ ニルォキシ〕 ェチル基等を挙げることができる。 C i— 6アルコキシ ( C 2_7ァシル） 基とは、 前記 アルコキシ基で置換された前記 c2_7ァシル基をいい、 CMアル コキシカルポニル（c2_7ァシル）基とは、 前記 c2_7アルコキシカルボニル基で置 換された前記 C 2—7ァシル基をいレ C Hアルコキシ（C 2_7アルコキシ力ルポニル） 基とは、前記 アルコキシ基で置換された前記 c2_7アルコキシカルボ二ル基を いい、 （C2_7ァシルォキシ） メチル基とは、 前記 C2— 7ァシル基で O—置換された ヒドロキシメチル基をいい、 1一 （c2_7ァシルォキシ） ェチル基とは、 前記 c2_7 ァシル基で〇一置換された 1—ヒドロキシェチル基をいい、 （C 2-7アルコキシ力 ルポニル）ォキシメチル基とは、前記 c2_7アルコキシカルボニル基で◦_置換さ れたヒドロキシメチル基をいい、 1一 〔 （C2_7アルコキシ力ルポニル） ォキシ〕 ェチル基とは、前記 CMアルコキシカルボニル基で〇一置換された 1ーヒドロキ シェチル基をいう。 また、 （C3_7シクロアルキル） ォキシカルボニル基とは、 前 記 c3—7シクロアルキル基を有する環状アルコキシ力ルポニル基をいい、 （c3_7 シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシメチル基とは、 上記（C3_7シクロアル キル） ォキシカルポニル基で〇—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1 _ 〔 （C3_7シクロアルキル） ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基とは、 上記 （C3_7 シクロアルキル） ォキシカルボニル基で〇一置換された 1ーヒドロキシェチル 基をいう。 更には、 プロドラッグを構成する基として、 ダルコピラノシル基又 はガラクトピラノシル基を挙げることができ、 例えば、 ダルコピラノシルォキ シ基又はガラクトピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが 好ましく、 ダルコピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが 更に好ましい。 2 - 7 Ashiruokishi) Echiru group, (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) Okishimechiru group, 1 one [(C 2 - 7 alkoxy force Ruponiru) Okishi] Echiru group, (C 3 - 7 cycloalkyl) O carboxymethyl Cal Poni Ruo carboxymethyl methyl group, 1 - can be exemplified [(c 3 _ 7 cycloalkyl) Okishikarubo Niruokishi] Echiru group. The C i-6 alkoxy (C 2 _ 7 Ashiru) group means the c 2 _ 7 Ashiru group substituted with an alkoxy group, a C M Al Kokishikaruponiru (c 2 _ 7 Ashiru) group, wherein is substitution in the c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group C 2 - 7 the Ashiru based on putting CH alkoxy (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) group, wherein c 2 _ 7 substituted with the alkoxy group It refers to alkoxycarbonyl two group, and the (C 2 _ 7 Ashiruokishi) methyl group, the C 2 - 7 Ashiru refers to O- substituted hydroxymethyl group in group, 1 one (c 2 _ 7 Ashiruokishi) Echiru group and refers to 〇 monosubstituted 1-hydroxy E methyl group at the c 2 _ 7 Ashiru group, - a (C 2 7 alkoxy force Ruponiru) Okishimechiru group, ◦_ in the c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group Replaced It refers to a hydroxymethyl group, 1 first and [(C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) Okishi] Echiru group refers to the C M alkoxycarbonyl group 〇 monosubstituted 1 Hidoroki Shechiru group. Also, the (C 3 _ 7 cycloalkyl) O alkoxycarbonyl group, before Symbol c 3 - 7 refers to cyclic alkoxy force Ruponiru group having a cycloalkyl group, (c 3 _ 7 cycloalkyl) O alkoxycarbonyl O carboxymethyl the group, the means a (C 3 _ 7 a cycloalkyl) Okishikaruponiru 〇- substituted hydroxymethyl group in group, the 1 _ [(C 3 _ 7 cycloalkyl) Okishi force Ruponiruokishi] Echiru group, the (C refers to 3 _ 7 cycloalkyl) O alkoxycarbonyl group 〇 monosubstituted 1-hydroxy E butyl group. Further, as a group constituting the prodrug, a darcopyranosyl group or a galactopyranosyl group can be exemplified. For example, a hydroxyl group at the 4- or 6-position of the darcopyranosyloxy group or the galactopyranosyloxy group can be mentioned. It is more preferably introduced into the hydroxyl group at the 4- or 6-position of the darcopyranosyloxy group.
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体は、' 例えば、 下記ヒ ト S G L T 1活性阻害作用確認試験において、 強力なヒト S G L T 1活性阻害 作用を示し、 またラットを用いた血糖値上昇抑制作用確認試験において、 薬効 用量で何ら異常所見を観察せず、 優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮した。 こ のように、 本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体は、 安全性 が高い化合物であり、 また小腸において優れた S G L T 1活性阻害作用を発現 し、 グルコースやガラクト一スの吸収を阻害又は遅延させることにより、 血糖 値の上昇を顕著に抑制し、 及び Z又は血中ガラクト一ス値を低下させることが できる。 それ故、 本発明の前記一般式 （I ) で表されるピラゾール誘導体、 そ の薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグを有効成分として含有す る医薬組成物は、 食後高血糖抑制剤、 耐糖能異常 （I G T) 者または空腹時血 糖異常 （ I F G) 者の糖尿病への移行阻止剤、 並びに小腸における S G L T 1 活性に関連する、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病性合 併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高イン スリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂 質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿 酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤、 更にはガラク トース血症等の血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤 として極めて有用である。 The pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention has a strong human SGLT1 activity inhibitory activity in, for example, the following human SGLT1 activity inhibitory activity confirmation test, and has a blood glucose level using rats. In the test for confirming the effect of increasing blood pressure, no abnormal findings were observed at the efficacious dose, and an excellent blood glucose level was suppressed. As described above, the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a highly safe compound, exhibits excellent SGLT1 activity inhibitory activity in the small intestine, and inhibits glucose and galactose. By inhibiting or delaying absorption, an increase in blood sugar level can be significantly suppressed, and Z or blood galactose levels can be reduced. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention containing the pyrazole derivative represented by the above general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof and a prodrug thereof as an active ingredient is effective in suppressing postprandial hyperglycemia. Agents, inhibitors of the transition of people with impaired glucose tolerance (IGT) or impaired fasting glucose (IGF) to diabetes, and those associated with SGLT 1 activity in the small intestine, such as diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, Diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, fat For preventing or treating diseases caused by hyperglycemia such as abnormal metabolism, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, gout, and blood in galactosemia It is extremely useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by elevated galactose levels.
また、 本発明の化合物は、 S G L T 1活性阻害薬以外の少なくとも 1種の薬 剤と適宜組み合わせて使用することもできる。 本発明の化合物と組み合わせて 使用できる薬剤としては、 例えば、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン 又はィンスリン類緣体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニスト、 ィンスリン受容体 キナ一ゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプ チダーゼ IV阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 ダリ コゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダルコ一ス— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フル クト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシト一ル（D_c h i r o i no s i t o l)、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様ペプチド— 1類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物 （advanc ed g 1 y c a t i on endp r oduc t s) 生 成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニス ト、 ナトリゥムチヤンネルアンタゴニスト、 転写因子 NF—κΒ阻害薬、 脂質 過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化ーひ—リンクト—ァシッドージべプチダ一 n (N— a c e t y l a t e d— α— 1 i nke d— ac i d— d i p e p t i d a s e) 阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子 （PD GF) 、 血小板由来成長因子 （PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF_BB、 PDGF-AB) 、 上皮増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E GB— 761、 ビモクロモル （b imo c 1 omo 1) 、 スロデキシド （s u 1 o d e x i d e) 、 Y— 128、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタ リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]33—アドレナリ ン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵 素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール 吸収阻害薬、 リバ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プ 口ティン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランス フェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴ 二スト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中 枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害 薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アルカリ化薬等を挙げることができる。 Further, the compound of the present invention can be used in appropriate combination with at least one drug other than the SGLT1 activity inhibitor. Examples of drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanide drugs, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin derivatives, and glucagon receptor Gonist, insulin receptor kinase inhibitor, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor , Darcos-6-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol (D_chiroinositol), glycogen synthesis Enzyme kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like peptide-1 Body, glucagon-like beptide 1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced saccharification product (advanced g 1 ycati on endproducts) production inhibitor, proteinase C Inhibitors, aminobutyric acid receptor antagonists, sodium channel antagonists, transcription factor NF-κΒ inhibitors, lipid peroxidase inhibitors, N-acetylated-hyperlinked acid dibeptida n (N-acetylated-) α-1 ink d—acid—dipeptidase) inhibitor, insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor (PDGF), platelet-derived growth factor (PDGF) analog (eg, PDGF-AA, PDGF_BB, PDGF -AB), Epidermal growth factor (EGF), Nerve growth factor, Carnitine derivative, Peridine, 5-Hydroxy-1-methylhydantoin, EGB-761, Bimochromo (B imo c 1 omo 1), sulodexide (su 1 odexide), Y- 128, antidiarrheals, laxative, hydroxymethyl Dal data Rirukoenzaimu A reductase inhibitors, Fuiburato compounds,] 3 3 - Adorenari emissions receptor Agonisuto, § sill Koe stanza I arm A: cholesterol § sill transaminase enzyme inhibitors, probucol, thyroid hormone receptor Agonisuto, inhibition of cholesterol absorption Drugs, rivase inhibitors, microsomal triglyceride transferin inhibitors, lipoxygenase inhibitors, carnitine palmitoyltransferase inhibitors, squalene synthase inhibitors, low-density lipoprotein receptor enhancers, nicotinic acid Derivatives, bile acid adsorbents, sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors, cholesterol ester transfer protein inhibitors, appetite suppressants, angiotensin converting enzyme inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors, angiotensin II receptor antagonists Medicine, d Doserin converting enzyme inhibitors, endothelin receptor-en Yugo two strike, diuretics, calcium antagonists, vasodilator antihypertensives, sympatholytic agents, middle pivotal antihypertensive agents, 2 - adrenergic receptor Agonisuto, antiplatelet agents, Uric acid production inhibitors, uric acid excretion enhancers, urinary alkalizing agents and the like can be mentioned.
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同一又は異なる 投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路に よる間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 本発明の化合物と上記の 薬剤を組合わせてなる医薬とは、 上記の如く単一製剤としての投与形態や別個 の製剤を組み合わせた投与形態を含む。  When a compound of the present invention and one or more of the above agents are used in combination, the present invention provides for simultaneous administration of the compounds as a single formulation, simultaneous administration of the same or different administration routes as separate formulations, and separate administration. And the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug is administered as a single preparation as described above. Includes dosage forms and administration forms that combine separate formulations.
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用す ることにより、 上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得るこ とができる。 または、 同様に、 単独に使用する塲合に比較してその使用量を減 少させたり、 或いは併用する S G L T 1活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避 又は軽減させることができる。  When the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases. Alternatively, similarly, it is possible to reduce the amount of use as compared with basal use alone, or to avoid or reduce the side effects of drugs other than the SGLT1 activity inhibitor used in combination.
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、 本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、 具体的な化合物においてはそのフリー体、 及びその又は他の薬理学的に許容さ れる塩を含む。 ' インスリン感受性増強薬としては、 トログリタゾン、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレイン酸口シグリ夕ゾン、ダルグリタゾンナトリウム、 G I— 262570、 ィサグリタゾン （i s ag l i t a z one) 、 LG— 100641、 NC— 2100、 T一 174、 DRF - 2189、 CLX— 0921、 CS— 011、 GW- 1929, シグリタゾン、 ：1；ングリ夕ゾンナトリウム、 NI P— 221 等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ァァゴ二スト、 GW— 9578、 B M- 170744等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体ひァゴニスト、 G W— 409544、 KRP— 297、 題一 622、 ' C L X— 0940、 LR — 90、 SB— 219994、 DRF-4158, DRF— MDX8等のペル ォキシソ一ム増殖薬活性化受容体 α/ァァゴ二スト、 ALRT—268、 AG N— 4204、 MX— 6054、 AGN— 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （b exa r o t e ne) 等のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ON〇—5816、 MBX_ 102、 CRE— 1625、 FK— 614、 CLX— 0901、 CRE - 1633、 NN— 2344、 BM — 13125、 BM— 501050、 HQ L— 975、 CLX— 0900、 M BX— 668、 MBX— 675、 S— 15261、 GW— 544、 AZ— 24 2、 LY— 510929、 AR— H049020、 GW— 501516等のそ の他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。 インスリン感受性増強薬は、 特 には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂 質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また抹消におけるィンスリン剌激伝達 機構の異常を改善することにより、 血中グルコースの組織への取り込みを亢進 し血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処 置に更に好ましい。 Specific compounds of the drugs to be used in combination and preferred diseases to be treated are exemplified below, but the content of the present invention is not limited to these compounds. Body and its or other pharmacologically acceptable salts. ' Insulin sensitizers include troglitazone, piodarisu hydrochloride, siglisuzone maleate, dalglitazone sodium, GI-262570, isaglitazone (isaglitazone), LG-100641, NC-2100, T-174, DRF -2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazone,: 1; Nglyuzone sodium, NIP-221 and other peroxisome proliferator-activated receptor agonists, GW-9578, B M-170744 Peroxisome proliferator-activated receptor agonists such as GW-409544, KRP-297, Title 622, 'CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158, DRF-MDX8, etc. Retinoid X receptors such as alpha-argonist, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, and bexarotene Agonist, and reglixan, ON〇—581 6, MBX_102, CRE-1625, FK—614, CLX-0901, CRE-1633, NN—2344, BM—13125, BM—501050, HQ L—975, CLX-0900, MBX—668, MBX—675 And other insulin sensitivity enhancers such as S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516. Insulin sensitivity enhancers include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism, It is suitable for the treatment of atherosclerosis and improves abnormalities in the mechanism of insulin stimulus transmission in peripheral areas, thereby increasing blood glucose uptake into tissues and lowering blood sugar levels, resulting in diabetes and impaired glucose tolerance. It is more preferable for treating hyperinsulinemia.
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 CK D— 711、 エミグリテート、 MDL— 25， 637、 力ミグリポース、 MD L- 73, 945等のひ一ダルコシダ一ゼ阻害薬、 AZM— 127等の α—ァ ミラ一ゼ阻害薬等の SGLT1活性阻害薬以外の化合物が挙げられる。 糖吸収 阻害剤は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高- ン血症の処置に好ましく、 また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵 素消化を阻害し、 体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。 Examples of the sugar absorption inhibitors include acarpose, poglyose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25, 637, migrigose, MDL-73, 945, etc. Compounds other than SGLT1 activity inhibitors, such as α-amylase inhibitors, may be mentioned. Sugar absorption Inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity and hypertension, and inhibit the digestion of carbohydrates contained in foods in the gastrointestinal tract to the body. It is more preferable for treating glucose intolerance because it delays or inhibits glucose absorption.
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、 塩酸ブホルミン、 塩酸メトホル ミン等が挙げられる。 ビグアナイド剤は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病 性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制 作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改 善作用などにより、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高ィ ンスリン血症の処置に更に好ましい。  Examples of biguanides include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like. Biguanides are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and hyperinsulinemia.They also suppress gluconeogenesis in the liver, promote anaerobic glycolysis in tissues, or improve insulin resistance in peripheral exclusion. Since it lowers blood sugar levels due to its beneficial effects, it is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
インスリン分泌促進薬としては、 トルプタミド、 クロルプロパミド、 トラザ ミド、ァセトへキサミド、ダリクロピラミド、グリブリド（ダリベンクラミド）、 ダリクラジド、 1一プチルー 3—メタ二リルゥレア、 カルプタミド、 グリポル ヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾ一ル、 ダリ ブゾ一ル、 ダリへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ 夕ミド、 卜ルシクラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシ ゥム水和物、 レパグリニド等が挙げられ、 また R〇— 28 - 1675等のダル コキナーゼ活性化薬も含まれる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐 糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 また滕臓 i3細胞に作用しインス リン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖 能異常の処置に更に好ましい。  Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, daliclopyramide, glyburide (daribenclamide), dariclazide, 1-butyl-3-methanilylprea, carptamide, glipol nulide, glipizide, gliquidazolid, gliquidazolide , Dalibuzol, dalihexamide, glymidine sodium, daripinamide, fenbumin, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repaglinide and the like. Also included are dalcokinase activators such as 1675. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications.Since they act on T-cell i3 cells to increase insulin secretion and lower blood glucose levels, It is even more preferable for treating glucose intolerance.
SGLT2活性阻害薬としては、 T一 1095を始め、 特開平 10— 237 089号公報、 特開 2001— 288178号公報、 WO01Z16147公 報、 WO 01 / 27128公報、 WO 01/68660公報、 WO 01 / 74 834公報、 WO01Z74835公報、 W〇 02/28872公報、 WOO 2/36602公報、 WOO 2/44192公報、 WO 02/053573公 報等記載の化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を 低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置 に更に好ましい。 Examples of SGLT2 activity inhibitors include T-1095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, WO01Z16147, WO01 / 27128, WO01 / 68660, and WO01 / 74. Compounds described in 834 Publication, WO01Z74835 Publication, WO 02/28872 Publication, WOO 2/36602 Publication, WOO 2/44192 Publication, WO 02/053573 Publication and the like can be mentioned. SGLT2 activity inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, Further, it suppresses the reabsorption of glucose in the renal tubule, thereby lowering the blood glucose level, and is therefore more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, and hyperinsulinemia.
インスリン又はインスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、 動物由来のィ ンスリン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤 は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。  Insulin or insulin analogs include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogs. These drugs are particularly preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance and diabetic complications, and more preferably for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
グルカゴン受容体アン夕ゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NN C- 92- 1687等が挙げられ、 ィンスリン受容体キナーゼ剌激薬としては、 TER- 17411, L一 783281、 KRX— 613等が挙げられ、 トリ ぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 T SL— 225、 P- 32/98等が挙げられ、 プロテインチロシンホスファタ ーゼ一 1 B阻害薬としては、 P TP— 112、 OC- 86839, PNU— 1 77496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296等が挙げられ、 フルク ] ^一ス一ビスホスファタ ーゼ阻害薬としては、 R— 132917等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲ ナーゼ阻害薬としては、 AZD— 7545等が挙げられ、 肝糖新生阻害薬とし ては、 FR— 225659等が挙げられ、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体と しては、 ェキセンジン一 4 (e xend i n— 4) 、 CJ C—1 131等が挙 げられ、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニストとしては、 AZM— 134、 L Y- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体またはアミリンァゴ 二ストとしては、 酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これらの薬剤、 ダルコ —スー 6 _ホスファターゼ阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成 酵素キナ一ゼー 3阻害薬及びグルカゴン様べプチド一 1は、 特には糖尿病、 耐 糖能異常、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐 糖能異常の処置に更に好ましい。  Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-1687, and the like, and insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, KRX-613, and the like. Examples of triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397, and examples of dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP—DPP 728A, TSL—225, P-32 / 98, etc. Examples of protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors include PTP-112, OC-86839, PNU-1 77496, and the like, and glycogen phosphorylase inhibitors include NN-4201, CP-368296. And the like. Examples of such inhibitors include R-132917 and the like, and examples of pyruvate dehydrogenase inhibitors include AZD-7545 and the like, and hepatic gluconeogenesis inhibitors. Examples include FR-225659, etc. Examples of lucagon-like peptide-1 analogs include exendin-4 and CJC-1131, and glucagon-like peptide-11 agonists include AZM-134 and LY- Amylin, amylin analogs or amylin agonists include pramlintide acetate and the like. These drugs, Darco-su-6-phosphatase inhibitor, D-potency-iron-inositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitor and glucagon-like peptide-1 are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications. It is preferable for the treatment of hyperinsulinemia, and more preferable for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
アルド一ス還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレス夕 ット、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL-AR I 8、 ZD- 552 2、 ADN— 311、 GP— 1447、 IDD— 598、 フィダレス夕ット、 ソルビニール、 ポナルレスタツト （pon a l r e s t a t) 、 リサレスタツ ト (r i s a r e s t a t) 、 セナレスタツト （z ena r e s t a t) 、 ミ ナルレスタツト （mi na l r e s t a t) 、 メトソルビニール、 AL_ 15 67、 イミレスタツト （imi r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 A D— 5467、 ゾポルレスタツト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG— 2 10、 JTT— 811、 リンドルレスタツト （ 1 i n d o 1 r e s t a t) が 挙げられる。 アルド一ス還元酵素阻害薬は、 糖尿病性合併症組織において認め られる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積 される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下さ せることから、 特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。 Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, , Epalrestat, ADN-138, BAL-AR I8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, Fidares Sunset, Solvin, Ponalrestat, risarestat ), Senarestat (zena restat), Minarestat (minalrestat), Methosol vinyl, AL_1567, Imirestat (imi restat), M—16209, TAT, AD—5467, Zopolrestat, AS—3201, NZ—314 , SG—210, JTT—811, and Lindle Restat (1 indo 1 restat). Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhancement of the polyol metabolic pathway in sustained hyperglycemic conditions observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase Therefore, it is particularly preferable for treating diabetic complications.
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB—9195、 A LT_946、 ALT— 711、 塩酸ピマゲジン等が挙げられる。 終末糖化産 物生成阻害薬は、 糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化 産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、 特には糖尿病性合 併症の処置に好ましい。  Examples of the terminal glycation endproduct inhibitor include pyridoxamine, OPB-9195, ALT_946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like. An advanced glycation endogenous product inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in a diabetic state, thereby reducing cytotoxicity.
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドス夕ゥリ ン等が挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬は、 糖尿病状態における持続 的高血糖により認められるプロティンキナーゼ C活性の宂進を抑制するため、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。  Examples of protein kinase C inhibitors include LY-333531, Midosulin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications because they inhibit the progression of protein kinase C activity observed by sustained hyperglycemia in diabetic conditions.
ァーァミノ酪酸受容体ァンタゴ二ストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、 塩酸メキシレチン、 オクス力 ルバゼピン等が挙げられ、 転写因子 NF—κΒ阻害薬としては、 デクスリポタ ム （d e X 1 i p 0 t am) 等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラザド等が挙げられ、 N—ァセチル化ー 0!—リンクトーァシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチ ン誘導体としては、 カルニチン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST— 261等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E GB— 761、 ビモクロモル、 スロデキシド及び Y— 128は、 特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。 Examples of the aminobutyric acid receptor antagonist include topiramate and the like. Examples of sodium channel antagonists include mexiletine hydrochloride and oxforce rubazepine. Examples of the transcription factor NF-κΒ inhibitor include dexlipotam (deX1ip 0 tam) and the like. Lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate, etc., and N-acetylation- 0! — 5693 etc. Carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, Repocarnitine, ST-261 and the like. These drugs, insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor analog, epithelial growth factor, nerve growth factor, peridine, 5-hydroxy-1-methylhydantoin, EGB-761, bimoclomol, Sulodexide and Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
止瀉薬または瀉下薬としては、 ポリ力ルポフィルカルシウム、 タンニン酸ァ ルブミン、 次硝酸ビスマス等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病等 に伴う下痢、 便秘等の処置に好ましい。  Antidiarrheal or laxatives include polypyrrophyll calcium, albumin tannate, bismuth subnitrate and the like. These drugs are particularly preferable for the treatment of diarrhea and constipation associated with diabetes and the like.
ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、 セリ バス夕チンナトリウム、 プラバス夕チンナトリウム、 口バス夕チン （l ova s t a t i n) , シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 ァトルバス夕 チンカルシウム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP- 831 01、 BB— 476、 L一 669262、 S - 2468、 DMP— 565、 U 一 20685、 BAY-X- 2678, BAY— 10— 2987、 ピタバス夕 チンカルシウム、 ロスバス夕チンカルシウム、 コレストロン （c o l e s t o l one) 、 ダルバス夕チン (d a 1 V a s t a t i n) 、 ァシテメート、 メ バス夕チン、 クリルバス夕チン （c r i 1 V a s t a t i n) 、 BMS— 18 0431、 BMY— 21950、 グレンバス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY - 22089, ベルバス夕チン （b e r V a s t a t i n) 等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬は、 特には高脂質 血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ ーム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチルダル夕リルコェン ザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させること から、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬化症の処置に 更に好ましい。  Hydroxymethyldaryl rilcoenzyme A reductase inhibitors include seribas quintin sodium, pravastin chintin sodium, oral vastin chin (lova statin), simbas quintin, flubas quintin sodium, atorbasin chintin calcium hydrate , SC—45355, SQ—33600, CP-831 01, BB—476, L-1669262, S-2468, DMP—565, U-120685, BAY-X-2678, BAY—10—2987, Pitabas , Rossbath, Calcium, Cholesterone (colestol one), Dalbas, Chitin (da 1 V astatin), Acitateme, Mebas, Chilin Bass (cri 1 V astatin), BMS—180431, BMY—21950, Glenbus Evening Chin, Calvas Evening Chin, BMY-22089, Verbas Evening Chin (ber V astatin) and the like. Hydroxymethyldarylylcoenzyme A reductase inhibitor is particularly preferable for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and atherosclerosis. Since it lowers blood cholesterol by inhibiting rilcoenzyme A reductase, it is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
フイブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一ト、 ビニ フイブラート、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフイブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエ ノフィブラ一ト、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフイブラート、 シムフイブラート、 テオフィブラ一ト、 八11 ー157等 が挙げられる。 フイブラート系化合物は、 特には高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロー ム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また肝臓におけるリポ蛋白リパ一ゼの活性 化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、 高脂質 血症、高トリグリセリド血症、ァテローム性動脈硬ィ匕症の処置に更に好ましい。 j33—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL—28410、 SR- 58611 A、 I C I一 198157、 ZD- 2079, BMS— 19444 9、 BRL- 37344, CP— 331679、 CP - 114271、 L - 7 50355、 BMS— 187413、 SR- 59062 A, BMS— 2102 85、 LY - 377604、 SWR- 0342 S A, AZ— 40140、 SB — 226552、 D - 7114、 BRL— 35135、 FR— 149175、 BRL-26830A, CL_316243、 AJ— 9677、 GW- 427 353、 N_ 5984、 GW- 2696, YM 178等が挙げられる。 β3—ァ ドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好 ましく、 また脂肪における ;63—アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進 によりエネルギーを消費させることから、 肥満症、 高インスリン血症の処置に 更に好ましい。 Examples of fibrate compounds include bezafibrate, veclobrate, vinyl fibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibrate aluminum, clofibric acid, ethofibrate, and hue fibrate. Nofibrate, Gemfive Mouth Jill, Nicofibrate, Pirifibrate, Ronifibrate, Simfibrate, Theofibrate, 811-157, and the like. Fibrate compounds are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoprotein lipase in the liver. It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis, since it lowers blood triglycerides by activating lipase and increasing fatty acid oxidation. j3 3 — Adrenergic receptor agonists include BRL—28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS—194444, BRL-37344, CP—331679, CP-114271, L-750355, BMS — 187413, SR-59062 A, BMS— 2102 85, LY-377604, SWR-0342 SA, AZ— 40140, SB — 226552, D-7114, BRL— 35135, FR—149175, BRL-26830A, CL_316243, AJ— 9677, GW-427 353, N_ 5984, GW-2696, YM 178 and the like. β 3 -adrenergic receptor agonists are particularly preferred for the treatment of obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and 3- Stimulates adrenergic receptors and consumes energy by increasing fatty acid oxidation, which is more preferable for treating obesity and hyperinsulinemia.
ァシルコェンザィム Α：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NTE— 122、 MCC_ 147、 PD - 132301 - 2、 DUP - 129、 U - 73482、 U - 76807、 RP— 70676、 P_06139、 CP 一 113818、 RP— 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 E AB— 309、 KY— 455、 LS - 31 15、 FR— 145237、 T一 2 591、 J一 104127、 R— 755、 FCE— 28654、 Y I C— C8 -434, アバシミブ （av a s imi b e) 、 C I一 976、 RP— 644 77、 F— 1394、 エルダシミブ（e l d a c imi b e) 、 CS— 505、 CL— 283546、 YM— 17 E、 レシミビデ （ 1 e c i m i b i d e；) 、 447 C 88, YM- 750、 E— 5324、 KW_ 3033、 HL— 004、 エフルシミブ （e f l uc imi b e) 等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレス テロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素を阻害することによ り血中コレステロールを低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール 血症の処置に更に好ましい。 Asilcoenzyme II: NTE-122, MCC_147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P_06139, NTE-122, MCC_147, PD-132301-2 CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY--038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-12591, J-1104127, R-755, FCE-28654 , YIC—C8-434, avasimibe (av as imi be), CI-1 976, RP—64477, F—1394, eldasimimi (eldac imi be), CS—505, CL-283546, YM-17E, recimidide (1 ecimibide;), 447 C88, YM-750, E-5324, KW_3033, HL-004, eflucimib (efl uc imi be) and the like. Asilcoenzyme A: A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism. A: Since cholesterol acyltransferase is inhibited to lower blood cholesterol, it is more preferable for treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia.
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポ チロキシンナトリウム、 KB— 2611等が、挙げられ、 コレステロール吸収阻 害薬としては、 ェゼチミブ、 SCH—48461等が挙げられ、 リパ一ゼ阻害 薬としては、 オルリス夕ット、 ATL_ 962、 AZM— 131、 RED- 1 03004等が挙げられ、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬 としては、 エトモキシル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS— 188494、 A— 87049、 RPR- 101821、 ZD - 9720、 RPR— 107393、 ER— 27856等 が挙げられ、 ニコチン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 二 コモール、 ニセリトロ一ル、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁 酸吸着薬としては、 コレスチラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラム、 GT 一 102— 279等が挙げられ、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害 薬としては、 264W94、 S— 8921、 S D— 5613等が挙げられ、 コ レステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 PNU— 107368 E、 SC— 795、 JTT— 705、 C P— 529414等が挙げられる。 これら の薬剤、 プロプコール、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、 特に は高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常 の処置に好ましい。  Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothyroxine sodium, KB-2611, etc., and cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc., and lipase inhibitors. Include orlistat, ATL_962, AZM-131, RED-1 03004 and the like; carnitine palmitoyltransferase inhibitor includes ethomoxyl; and squalene synthase inhibitor includes SDZ- 268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, etc. Nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, Nikomole, Niseritoro Bile acid adsorbents, such as cholestyramine, cholestyrane, and cole hydrochloride. Velum, GT-1 102-279, etc., sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264W94, S-8921, SD-5613, etc., and cholesterol ester transfer protein inhibitors include PNU-107368. E, SC-795, JTT-705, CP-529414 and the like. These drugs, protocol, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor and low-density lipoprotein receptor potentiator are especially hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, Preferred for treating lipid metabolism disorders.
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロトニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5 HT2C—ァゴニスト） 、 ノルアドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 ひ「アドレナ リン受容体ァゴニスト、 ]32—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴ 二スト、 カンナピノイド受容体アン夕ゴニスト、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニスト、 L—ヒスチジン、 レブチン、 レプ チン類縁体、 レブチン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト （特 に M C 3—Rァゴニスト、 M C 4— Rァゴニスト） 、 α—メラニン細胞刺激ホ ルモン、 コカイン一アンドアンフェタミン一レギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェンテロス夕チンァゴニス卜、 カルシ卜ニン、 カルシト ニン遺伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に C C K— Αァゴニスト） 、 コルチコトロピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放 出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンァゴニスト、ゥロコルチン、 ソマトスタチン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、 下垂体アデニレ一トシクラ一ゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリア リーニュートロピックファクタ一、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニューロテ ンシン、 ソーバジン、 ニューロペプチド Yアンタゴニスト、 ォピオイドべプチ ドアンタゴニスト、 ガラニンアン夕ゴニスト、 メラニン一コンセントレイティ ングホルモン受容体アン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受 容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。 具体的には、 モノアミン再吸収阻害薬と しては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸 デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルポキサミン、 塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロトニンァゴニストとし ては、 イノトリブタン、 （+ ) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアド レナリン再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 3 2 0 6 5 9等が挙げ られ、 ノルアドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 9 9 2等が 挙げられ、 32—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 アンフェタミン、 デ キス卜口アンフェタミン、 フェンテルミン、 ベンズフエタミン、 メタアンフエ タミン、 フェンジメトラジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエ ニルプロパノ一ルァミン、 クロべンゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴ 二ストとしては、 ER— 230、 ドブレキシン、 メシル酸ブロモクリブチンが 挙げられ、 カンナピノイド受容体アンタゴニストとしては、 リモナバント等が 挙げられ、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマ一ト等が 挙げられ、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニストとしては GT— 2394等が挙げら れ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受容体ァゴニストとしては、 L Y— 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァゴニスト （特に CCK— Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP 一 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I— 248573、 GW— 7178、 G I - 181771, GW— 7854、 A— 71378等が 挙げられ、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120819 - A、 PD— 160170、 NGD - 95— 1、 B I BP - 3226、 122 9— U— 91、 CGP— 71683、 B I BO— 3304、 CP— 67190 6— 01、 J一 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高 トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ 血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節 系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害する ことによって食欲を抑制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の 処置に更に好ましい。 Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, Serotonin release stimulant, serotonin agonist (especially 5HT 2C -agonist), noradrenaline reabsorption inhibitor, noradrenaline release stimulant, "adrenergic receptor agonist,] 32 2 -adrenergic receptor agonist, dopamine agonist, cannapinoid receptor Ann evening agonist, Aamino acid receptor en evening agonist, H 3 - histamine en evening agonist, L- histidine, Rebuchin, replica Chin analogs, Rebuchin receptor Agonisuto, MC 3-R Agonisuto melanocortin receptor Agonisuto (especially , MC4-Ragonist), α-melanocyte stimulating hormone, cocaine-andamphetamine-regulated transcript, mahogany protein, enterosin protein, calcitonin, calcitonin gene-related peptide C, bombesin, cholecystokinin agonist (especially CCK-agonist), corticotropin-releasing hormone, corticotropin-releasing hormone analog, corticotropin-releasing hormone agonist, perocortin, somatostatin, somatostin analog, somatostin receptor Body agonist, pituitary adenylate cyclase-activating peptide, brain-derived nerve growth factor, serialy-neutropic factor-1, thyrotropin-releasing hormone, neurotensin, sorbazine, neuropeptide Y antagonist, opioid peptide antagonist, galanin Gonists, melanin-concentrating hormone receptor antagonists, agouti-related protein inhibitors, orexin receptor antagonists, and the like. Include monozine reabsorption inhibitors such as mazindol; serotonin reabsorption inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride, etc. Serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine, etc., and noradrenaline reuptake inhibitors include bupropion, GW-32059, etc., and noradrenaline release stimulants. Examples include rolipram, YM-992, etc., and 3 2 -adrenergic receptor agonists include amphetamine, dextroamphetamine, phentermine, benzfuethamine, methamphetamine, phendimetrazine, phenmetrazine, Getyl propion Hue Nilpropanolamine, clobenzolex, etc., and dopaminagodist include ER-230, dobrexin, bromocributine mesylate, and cannapinoid receptor antagonists include rimonabant, etc. Examples of the aminobutyric acid receptor antagonist include topiramate and the like; examples of the H 3 -histamine antagonist include GT-2394; and examples of levulin, levulin analog or lebutin receptor agonist include LY. — 355101 and the like, and as a collective kininist (especially CCK—A agonist), SR—146131, SSR—125180, BP-1.200, A—71623, FPL—15849, GI—248573, GW— 7178, GI-181771, GW-7854, A-71378, and the like. -A, PD-160170, NGD-95-1, BI BP-3226, 122 9-U-91, CGP-71683, BI BO-3304, CP-67190 6-01, J-115814. Appetite suppressants are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, Preferable for the treatment of congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout.Suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamines and bioactive peptides in the brain in the central appetite control system, and reduces appetite. Therefore, it is more preferable for treating obesity.
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナ ラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸 イミダブリル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フ オシノブリルナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシ ゥム、 塩酸キナプリル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラブ リル、ゾフエノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（mo e X i p r i 1)、 レンチアプリル等が挙げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には 糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。 中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MD L— 10 0240、 ファシドトリル （f a s i d o t r i 1) 、 サムパトリラート、 G W— 660511 X、 ミキサンプリル （mi xanp r i 1) 、 S A— 706 0、 E— 4030、 SLV_306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェン ドぺプチダーゼ阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、 カンデサルタンシレキセチル、 メシル酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP- 3174, L一 158809、 EXP—3312、 オルメサルタン、 夕ソサルタン、 KT— 3— 671、 GA— 0113、 RU— 64276、 EM D— 90423、 BR— 9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。 Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinobulil sodium, perindopril erupmine , Motipipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandavril, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri 1), lentil april and the like. Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension. Examples of neutral endopeptidase inhibitors include: omapatrilat, MD L-100240, fasidotril (fasidotri 1), sampatrilat, GW-660511X, mixampril (mixanpri 1), SA-7060, E-4030, SLV_306, ecadotril and the like. Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension. Angiotensin II receptor antagonists include candesartan cilexetil, eprosartan mesilate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, yusosartan, KT-3-671, GA — 0113, RU—64276, EMD—90423, BR—9701, and the like. Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS- 35 066、 SM— 19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト としては、 L— 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 B (3—610、 TA— 0201、 SB— 215355、 PD— 180988、 シ タクセンタンナトリウム (s i t ax s en t an)、 BMS— 193884、 ダルセンタン (d a r u s en t an) 、 TBC— 3711、 ポセンタン、 テ ゾセンタンナトリウム (t e z o s en t an) 、 J— 104132、 YM— 598、 S— 0139、 SB— 234551、 RPR— 118031 A、 AT Z— 1993、 RO— 61— 1790、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 B MS— 207940等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置に更に好ましい。  Endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35 066, SM-19712, etc., and endothelin receptor antagonists include L-749805, TBC-3214, BMS-182874, B (3- 610, TA—2011, SB—215355, PD—180988, sitaxsentan sodium (sit axs ent ann), BMS—193884, darsentan (darus ent an), TBC—3711, posentan, tezosentan sodium ( tezos en an), J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031 A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, Enlasentan, BMS-207940, etc. These drugs are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension, more preferably for the treatment of hypertension.
利尿薬としては、 クロルタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリ クロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチル ヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレタ二 ド、 フロセミド、 ブメ夕ニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラ クトン、 トリアムテレン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 LLU—ひ、 PNU- 80873 A、イソソルビド、 D—マンニ 1 ^一ル、 D—ソルビト一ル、 フルク卜一ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 1795 44、 〇 PC— 31260、 リキシバプタン （1 i x i vap t an) 、 塩酸 コニパプタンが挙げられる。 利尿薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ 血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また尿排泄量を増加させることにより血 圧を低下させたり、 浮腫を改善するため、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処 置に更に好ましい。 Diuretics include chlorthalidone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, ventil hydroclothiathiazide, penflutizide, meticlothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, ezazomide, ezazomide Nido, furosemide, bumedinide, methicran, potassium canrenoate, spironola Cuton, Triamterene, Aminophyllin, Cycurenin hydrochloride, LLU-H, PNU-80873 A, Isosorbide, D-Manni 1 ^ 1, D-Sorbitol, Fructos, Glycerin, Acetozolamide, Metazolamide, FR-1795 44, 〇PC-31260, rixivaptan (1 ixi vaptan), conipaptan hydrochloride. Diuretics are especially good for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and to increase urinary excretion to lower blood pressure and improve edema, thus increasing hypertension and congestive heart failure It is more preferable for treating edema.
カルシウム拮抗蕖としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カル ジピン、塩酸パルニジピン、塩酸べニジピン、塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルバジピン、 フエロジピン、 ベシル酸アムロジピン、 ブラニジピン、 塩酸レルカニジピン、 イスラジピン、 エルゴジピン、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピ ン、 塩酸ジルチアゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S— ベラパミール、 塩酸ファスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げら れ、 血管拡張性降圧薬としては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒド ララジン、 力ドララジン、 ブドララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬として は、塩酸ァモスラロ一ル、塩酸テラゾシン、 塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロプラノロ一ル、 ァテノロ一ル、 酒石酸メトプ ロロ一ル、 カルベジロール、 二プラジロール、 塩酸セリプロロール、 ネビポロ —ル、 塩酸べタキソロ一ル、 ピンドロール、 塩酸夕一夕トロール、 塩酸べバン トロ一ル、 マレイン酸チモロール、 塩酸カルテオロール、 フマル酸ピソプロ口 —ル、 マロン酸ポピンドロール、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 ァセブトロール、 塩酸チリソロ一ル、 ナドロ一ル、 ゥラピジル、 インドラミン 等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ、 α2_ァドレ ナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 CHF—1Calcium antagonists include: aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, parnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disordipine, nitrendipine, difuedipin, nilvadipine, fuerodipine, amlodipine besylate, branidipine hydrochloride, hydrochloride Isradidipine, ergodipine, azelnidipine, lasidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine, diltiazem hydrochloride, clentiazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepridyl hydrochloride, gallopamil hydrochloride, etc. Examples include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, and the like. Slalol, terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, propranolol hydrochloride, atenolol, metoprolol tartrate, carvedilol, nipradilol, celiprolol hydrochloride, nebipolol, betaxolo hydrochloride , Pindolol, evening and evening trolls, bentrol, hydrochloric timolol, maleoate, carteolol hydrochloride, pisoprol fumarate, poppindolol malonate, nipradilol, penbutolol sulfate, acebutolol hydrochloride, chisolotrol hydrochloride, Nadoro Ichiru, Urapijiru, indoramin and the like, as the central antihypertensives include reserpine and the like, as alpha 2 _ Adore Nalin receptor Agonisuto are hydrochloric clonidine, methyldopa, CHF-1
035、 酢酸グアナベンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （moxon035, Guanabenz acetate, Guanfacine hydrochloride, Moxonidine (moxon
1 d i n e) 、 ロフエキシジン （l o f e x i d i ne) 、 塩酸タリべキソ一 ル等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。 1 dine), lofexidine (lofexidi ne), talibexo hydrochloride And the like. These agents are particularly preferred for the treatment of hypertension.
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロス夕ゾ一ル、 ィコサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラピジル、 ベラプロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特には ァテロ一ム性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。  Examples of antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, syrosylzole, ethyl icosapentate, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil, beraprost sodium, aspirin and the like. Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
尿酸生成阻害薬としては、ァロプリノール、ォキシプリノール等が挙げられ、 尿酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿 アルカリ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナ トリウム等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に 好ましい。  Uric acid production inhibitors include aloprinol and oxypurinol; uric acid excretion enhancers include benzbromarone and probenecid; urine alkalinizing agents include sodium bicarbonate, potassium citrate, and quencher Sodium acid and the like can be mentioned. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
例えば、 S G L T 1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 糖尿 病の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリ ン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激 薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホ リラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス―ビ スホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害 薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 ダル 力ゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ぺプ チド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび 食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが 好ましく、インスリン感受性増強薬、 ビグアナィド薬、インスリン分泌促進薬、 For example, when used in combination with drugs other than SGLT1 activity inhibitors, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin Or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors, glycogen phosphorylase Inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency-irono-sitol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, Dal Powergon-like peptide 1 、 Glucagon Preferably, it is combined with at least one drug selected from the group consisting of peptide-11 analogs, glucagon-like peptide-11 agonists, amylin, amylin analogs, amylin agonists and anorectic drugs, and preferably enhances insulin sensitivity. Drugs, biguanides, insulin secretagogues,
S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ —ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド— 1類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、ァミリン、 アミリン類緣体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、 インスリン感受性増強薬、 ビグ ァナイド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬およびィンスリン 又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、 糖尿病性合併症の処置においては、 インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、 ァミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν—ァセチル化—α _リンクトーァシッドージべプチ ダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来 成長因子類縁体、 上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェンドぺ プチダ―ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮钪薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体ァンタゴ二ストおよび利尿薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、 アルドース還元酵 素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬 およびアンジォテンシン I I受容体拮ぉ薬からなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促 進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシ トール、ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 33—アドレナリン受容体ァゴ ニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組 み合わせるのが好ましく、 S G L T 2活性阻害薬、 ]33_アドレナリン受容体ァ ゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組合わせるのが更に好ましい。 SGLT 2 activity inhibitor, insulin or insulin analog, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase-II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B Inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-16-phosphatase inhibitors, fructose-bisphosphatase inhibitors, Rubic acid dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-capillary inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 agonist , Amylin, amylin analogs and amylin agonists, more preferably in combination with at least one drug selected from the group consisting of insulin sensitizers, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity Most preferably, it is combined with an inhibitor and at least one drug selected from the group consisting of insulin and insulin derivatives. Similarly, in the treatment of diabetic complications, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptors Body kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor Drugs, Fructo-bis-phosphatase inhibitors, pyruvate dehydrogenase inhibitors, hepatic gluconeogenesis inhibitors, D-potency i-inositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide 11, glucagon-like peptide 1 1 analogue, glucagon-like peptide 1 1 agoni , Amylin, amiline analogs, amirin agonists, aldose reductase inhibitors, advanced glycation endproducts inhibitors, protein kinase C inhibitors, aminoaminobutyric acid receptor antagonists, sodium channel antagonists, transcription factors NF-κΒ inhibitor, lipid peroxidase inhibitor, ァ -acetylated-α-linktoacid dibeptidase inhibitor, insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor, analog of platelet-derived growth factor Body, epidermal growth factor, nerve growth factor, carnitine derivative, peridine, 5-hydroxy-1-methylhydantoin, EGB_761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, angiotensin converting enzyme inhibitor, neutral Endo-peptidase inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, endothelin converting enzyme inhibitor, endo It is preferably combined with at least one agent from the group consisting of phosphorus receptor Antago two strings and a diuretic is selected, an aldose reductase enzyme Combination with at least one drug selected from the group consisting of elemental inhibitors, angiotensin converting enzyme inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors and angiotensin II receptor antagonists. More preferred. In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, and insulin receptors Kinase stimulant, Tribeptidyl peptidase II inhibitor, Dipeptidyl peptidase IV inhibitor, Proteinin oral synphosphatase-1B inhibitor, Glycogen phosphorylase inhibitor, Darkose-6-phosphatase inhibitor, Fructo-1 Bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1-1 analog, glucagon-like Peptide 1 agonist, ami Phosphorus, an amylin analogue, an amylin § Gore Marianist, 3 3 - is preferably matched seen at least one agent and set selected from the group consisting of adrenergic receptor § Gore Marianist and anorectic, SGLT 2 activity inhibitors,] 3 3 _ and the combination with adrenergic receptors § agonist and at least one agent selected from the group consisting of appetite suppressants are more preferred.
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 座剤、 貼付剤 などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。 また、 本発明の 医薬組成物には、 消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤 （例えば、 国際公 開第 W0 9 9 / 1 0 0 1 0号パンフレツト、 国際公開第 W〇 9 9 / 2 6 6 0 6 号パンフレット、 特開 2 0 0 1— 2 5 6 7号公報） も含まれる。  When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered orally. Also, the pharmaceutical composition of the present invention includes a sustained-release preparation containing a preparation adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, International Publication No. WO99 / 10010 pamphlet, International Publication No. / 2666 pamphlet and JP-A-2001-25667).
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 SGLT1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、 それぞ れの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造する ことができる。 These pharmaceutical compositions may be prepared by appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method. When used in combination with a drug other than the SGLT1 activity inhibitor, it can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である前記一 般式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれ らのプロドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度 等により適宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜10 O Omgの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 01〜30 Omgの範囲で、 一回または数回に分けて適宜投与することができる。 また、 SGLT1活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 本発明の化合物 の投与量は、 S G L T 1活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量すること ができる。 実施例  When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, administration of the compound represented by the above general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient thereof is performed. The dose is determined depending on the patient's age, gender, body weight, disease and degree of treatment, etc., but for oral administration, adult is generally in the range of 0.1 to 10 Omg per day, and for parenteral administration, adult It can be administered once or several times as appropriate, generally in the range of 0.01 to 30 Omg per day. When used in combination with a drug other than the SGLT1 activity inhibitor, the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the drug other than the SGLT1 activity inhibitor. Example
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する が、 本発明はその内容に限定されるものではない。  The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples, Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to the contents.
(4一ベンジルォキシー 2—メチルフエニル) メタノール (4-Benzyloxy-2-methylphenyl) methanol
4一プロモー 3—メチルフエノール （10 g) の N， N—ジメチルホルムァ ミド （50mL) 溶液に炭酸カリウム （8. 87 g) およびベンジルブロミド 4 Promote To a solution of 3-methylphenol (10 g) in N, N-dimethylformamide (50 mL) was added potassium carbonate (8.87 g) and benzyl bromide.
(6. 36mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジ ェチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して 4—ベンジルォキシ— 1—ブロモー 2—メチルベンゼン(6.36 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with dimethyl ether. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to give 4-benzyloxy-1-bromo-2-methylbenzene.
(14. 6 g) を得た。 これをテトラヒドロフラン （200mL) に溶解し、 一 78°Cアルゴン雰囲気下 n—ブチルリチウム （2. 66 mo 1 /L n—へ キサン溶液、 21. 7mL) を加え 10分間撹拌した。 反応混合物に N, N— ジメチルホルムアミド （10. lmL) を加え、 0°Cに昇温し 30分間撹拌し た。反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して 4—ベンジルォキシー 2—メチルベンズアルデヒドを得た。 これをエタノール （l O OmL) に溶解 し、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 99 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反 応混合物にメタノールを加えて減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： n—へキサン/酢酸ェチル =6/1〜3/1〜 1/1) で精製して標記化 合物 （10. 5 g) を得た。 (14.6 g) was obtained. This was dissolved in tetrahydrofuran (200 mL), n-butyllithium (2.66 mol / L n-hexane solution, 21.7 mL) was added under an atmosphere of argon at 178 ° C, and the mixture was stirred for 10 minutes. N, N-dimethylformamide (10.lmL) was added to the reaction mixture, the temperature was raised to 0 ° C, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with geetyl ether. After washing the organic layer with water, After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-benzyloxy-2-methylbenzaldehyde. This was dissolved in ethanol (100 mL), sodium borohydride (1.99 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with geethyl ether. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 6/1 to 3/1 to 1/1) to obtain the title compound (10.5 g).
'H-NMR (CDC 13) δ p pm： 'H-NMR (CDC 1 3 ) δ p pm:
1.37 (1H， t, J=5.8Hz), 2.36 (3H, s)， 4.64 (2H, d, J-5.8Hz), 5.06 (2H, s), 6.79 (1H， dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.84 (1H， d, J=2.4Hz), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m)  1.37 (1H, t, J = 5.8Hz), 2.36 (3H, s), 4.64 (2H, d, J-5.8Hz), 5.06 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例 2 Reference example 2
4- 〔 (4 _ベンジルォキシー 2—メチルフエニル) メチル〕 一 1, 2—ジヒ ドロー 5—イソプロピル— 3H—ピラゾール— 3—オン 4-[(4_benzyloxy-2-methylphenyl) methyl] -1,2-dihydro 5-isopropyl-3H-pyrazol-3-one
(4一ベンジルォキシ— 2—メチルフエニル） メタノール (10. 5 g) の テトラヒドロフラン (8 OmL) 溶液に氷冷下トリェチルアミン (7. 36m L) およびメタンスルホニルクロリド （3. 9 lmL) を加え、 1時間撹拌後、 不溶物をろ去した。 得られたメシル酸 (4—ベンジルォキシ— 2—メチルフエ ニル） メチルのテトラヒドロフラン溶液を、 水素化ナトリウム （60%、 2. 11 g) および 4ーメチルー 3—才キソ吉草酸ェチル （7. 99 g) のテトラ ヒドロフラン （16 OmL) 懸濁液に加え、 15時間還流した。 反応混合物に Imo lZL塩酸を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をトルエン （30 mL) に溶解した後、 ヒドラジン 1水和物 （6. 68mL) を加え、 J 00°C で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣を n—へキサンで扱い析出した結晶をろ取し、 減圧下乾燥して標記化合物(4-Benzyloxy-2-methylphenyl) To a solution of methanol (10.5 g) in tetrahydrofuran (8 OmL) was added triethylamine (7.36 mL) and methanesulfonyl chloride (3.9 lmL) under ice-cooling, followed by stirring for 1 hour. Thereafter, insolubles were removed by filtration. A solution of the obtained methyl (4-benzyloxy-2-methylphenyl) in tetrahydrofuran was added to a solution of sodium hydride (60%, 2.11 g) and 4-methyl-3-ethylhexyl valerate (7.99 g). The suspension was added to a suspension of tetrahydrofuran (16 OmL) and refluxed for 15 hours. To the reaction mixture was added ImolZL hydrochloric acid, and the mixture was extracted with getyl ether. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After the residue was dissolved in toluene (30 mL), hydrazine monohydrate (6.68 mL) was added, and the mixture was stirred at J 00 ° C overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was treated with n-hexane, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound
(12. 3 g) を得た。 (12.3 g) was obtained.
^-NMR (DMSO-d6) ά p pm： ^ -NMR (DMSO-d 6 ) ά p pm:
1.04 (6H, d, J=6.8Hz)， 2.24 (3H, s)， 2.65-2.8 (1H, ), 3.44 (2H, s), 5.02 (2H, s)， 6.69 (1H， dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)  1.04 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.24 (3H, s), 2.65-2.8 (1H,), 3.44 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.7) Hz, 2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例 3 Reference example 3
4— 〔 ( 4 _ベンジルォキシフエニル) メチル〕 一 1， 2—ジヒドロ _ 5—メ チルー 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン  4-([(4-benzyloxyphenyl) methyl] 1-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-1-yl 3-one
(4—ベンジルォキシ— 2—メチルフエニル） メタノールの代わりに (4- ベンジルォキシフエニル） メタノールを用い、 4ーメチルー 3—ォキソ吉草酸 ェチルの代わりにァセト酢酸メチルを用いて、 参考例 2と同様の方法で標記化 合物を得た。  Similar to Reference Example 2 except that (4-benzyloxyphenyl) methanol was used instead of (4-benzyloxy-2-methylphenyl) methanol, and methyl acetoacetate was used instead of ethyl 4-methyl-3-oxovalerate. The title compound was obtained by the method.
^-NMR (DMSO— d6) (5 p pm： ^ -NMR (DMSO—d 6 ) (5 ppm:
1.99 (3H, s), 3.47 (2H, s), 5.04 (2H, s)， 6.8-6.9 (2H, m)， 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H， m) 1.99 (3H, s), 3.47 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例 4 Reference example 4
4一 〔 （4ーァミノフエニル） メチル〕 一 1， 2—ジヒドロー 5—イソプロピ ル一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン  4-([4-aminophenyl) methyl] 1,1,2-dihydro-5-isopropyl-13H-pyrazol-1-yl 3-one
4一二トロべンズアルデヒド （5 g) および 4一メチル—3—才キソ吉草酸 ェチル （5. 23 g) の 2—プロパノール （10mL) 懸濁液に、 ピぺリジン To a suspension of 4-trobenzaldehyde (5 g) and 4-methyl-3-ethylhexylvalerate (5.23 g) in 2-propanol (10 mL) was added piperidine.
(0. mL) および酢酸 (0. 13mL) を加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応混合物を 60°Cでさらに一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチ ルエーテルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をメタノール （30mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （3 g) を加え、 水素雰囲気下室温で二 日間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した。 残渣のトルェ ン （20mL) 溶液にヒドラジン 1水和物 （4. 93mL) を加え、 90°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物より析出した結晶をろ取し、 水およびジェチルェ 一テルで順次洗浄した。 減圧下乾燥して標記化合物 （3. 03 g) を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ p pm： (0.1 mL) and acetic acid (0.13 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was further stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl ether. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (30 mL), 10% palladium carbon powder (3 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 days. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. To a solution of the residue in toluene (20 mL) was added hydrazine monohydrate (4.93 mL), and the mixture was heated at 90 ° C. Stir for 3 hours. Crystals precipitated from the reaction mixture were collected by filtration and washed sequentially with water and water. Drying under reduced pressure gave the title compound (3.03 g). Ή-NMR (DMSO-d 6 ) δ p pm:
1.06 (6H, d, J=6.8Hz), 2.75-2.85 (1H， m) , 3.39 (2H, s), 4.72 (2H, brs), 6.4-6.5 (2H, m), 6.75-6.85 (2H, m)  1.06 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.39 (2H, s), 4.72 (2H, brs), 6.4-6.5 (2H, m), 6.75-6.85 (2H, m)
実施例 1 Example 1
3— (2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー |3— D _ダルコピラノシルォ キシ） _4一 〔 （4一ァミノフエニル） メチル〕 _ 5—イソプロピル一 1H— ピラゾール  3- (2,3,4,6-tetratetraacetyl-) | 3-D _Dalcopyranosyloxy) _4-[(4-aminophenyl) methyl] _5-Isopropyl-1H-pyrazole
4— 〔 （4ーァミノフエニル） メチル〕 一 1， 2—ジヒドロー 5—イソプロ ピル— 3 H—ピラゾールー 3—オン （2 g) 、 ァセトブロモーひ—D—ダルコ —ス （3. 56 g) およびべンジルトリ （n—ブチル） アンモニゥムクロリド (1. 35 g) の塩化メチレン （20mL) 懸濁液に 5 m o 1 /L水酸化ナト リウム水溶液 （5. 2mL) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物をァ ミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン /酢酸ェチル =1Z1〜1Z3〜1Z5) で精製して標記化合物 （1. 06 g) を得た。  4-[(4-Aminophenyl) methyl] 1-1,2-dihydro-5-isopropyl-3H-pyrazol-3-one (2 g), acetobromo-D-darcos (3.56 g) and benzyltri ( To a suspension of n-butyl) ammonium chloride (1.35 g) in methylene chloride (20 mL) was added 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1Z1-1Z3-1Z5) to obtain the title compound (1.06 g).
LH-NMR (CDC 13) δ p pm： L H-NMR (CDC 1 3 ) δ p pm:
1.1-1.2 (6H， m)， 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s)， 2.03 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=12.6Hz, 2.3Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 (3H， m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.5-6.6 (2H, m), 6.85-6.95 (2H, m)  1.1-1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.7 ( 4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 12.6Hz, 2.3Hz), 4.3 (1H, dd, J = 12.6Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.5-6.6 (2H, m), 6.85-6.95 (2H, m)
参考例 5 Reference example 5
3 - (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチル一 i3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4一 〔 （4 _ベンジルォキシ— 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5— イソプロピル— 1 H—ピラゾール  3- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-i3-D-darcopyranosyloxy) 1-41-[(4_benzyloxy-2-methylphenyl) methyl] -1-5-isopropyl-1H-pyrazole
4- 〔 (4—ァミノフエニル) メチル〕 一 1, 2—ジヒドロ一 5—イソプロ ピル一 3 H—ピラゾールー 3—オンの代わりに 4— 〔 （4一ベンジルォキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 — 1, 2—ジヒドロー 5—イソプロピル— 3H 一ピラゾールー 3—オンを用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。 4-[(4-aminophenyl) methyl] 1-1,2-dihydro-15-isopropyl-13H-pyrazol-3-one instead of 4 -— ((4-benzyloxy) 2-Methylphenyl) methyl] —1,2-dihydro-5-isopropyl-3H monopyrazol-3-one was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
— NMR (CDC 13) δ p pm： - NMR (CDC 1 3) δ p pm:
1.05-1.2 (6H, m), 1.78 (3H, s)， 1.99 (3H， s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.27 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.45-3.65 (2H， m), 3.8-3.9 (1H， m), 4.05-4.2 (1H, m)， 4.25-4.35 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d， J=7.9Hz), 6.6-6.7 (1H， m), 6.75-6.85 (2H, m)， 7.2-7. 5 (5H, m) 実施例 2  1.05-1.2 (6H, m), 1.78 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.1-5.3 ( 3H, m), 5.55 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.6-6.7 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.2-7.5 (5H, m)
3 - (2, 2 ' , 3， 3， ， 4, 6, 6， —ヘプタ—Ο—ァセチルー /3 _D— マルトシルォキシ） 一 4— 〔 (4ーァミノフエニル） メチル〕 — 5—イソプロ ピル— 1H—ピラゾール  3-(2,2 ', 3,3,, 4,6,6, -hepta-p-acetyl- / 3_D-maltosyloxy) -1-4-[((4-aminophenyl) methyl]]-5-isopropyl- 1H-pyrazole
ァセトブロモーひ一 D—グルコースの代わりに 2， 2， ， 3， 3， ， 4, 6, Acetobromo-D-glucose instead of 2,2,2,3,3,3,4,6,6
6 ' —ヘプター O—ァセチル— α— D_マルトシルブロミドを用いて実施例 1 と同様の方法で標記化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 6′-hepter O-acetyl-α-D_maltosyl bromide.
!H-NMR (CDC 13) δ p pm： ! H-NMR (CDC 1 3 ) δ p pm:
1.1-1.2 (6H, m), 1.9 (3H, s), 1.999 (3H, s), 2.004 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 1.1-1.2 (6H, m), 1.9 (3H, s), 1.999 (3H, s), 2.004 (3H, s), 2.02 (3H, s),
2.05 (3H, s)， 2.09 (3H， s)， 2.1 (3H, s), 2.85-2.95 (1H， m), 3.45-3.6 (4H, m), 3.8-3.9 (1H， m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.2-4.3 (2H, m),2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.1 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.6 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9- 4.0 (1H, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.2-4.3 (2H, m),
4.45 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.8Hz), 4.86 (1H, dd, J=10.5Hz, 4.0Hz) , 5.0-5.1 (2H, m), 5.25-5.45 (3H, in), 5.6 (1H, d, J=7.8Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.85-6.954.45 (1H, dd, J = 12.1Hz, 2.8Hz), 4.86 (1H, dd, J = 10.5Hz, 4.0Hz), 5.0-5.1 (2H, m), 5.25-5.45 (3H, in), 5.6 ( 1H, d, J = 7.8Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.85-6.95
(2H, m) (2H, m)
参考例 6 Reference example 6
4- 〔 （4一べンジルォキシフエニル） メチル〕 — 5—メチル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ビバロイルー 一 D—ダルコピラノシルォキシ) 一 1H ーピラゾ一ル  4-[(4-Benzyloxyphenyl) methyl] — 5-Methyl-1-3- (2,3,4,6-tetra-111-Vivaloylu-1-D-Darcopyranosyloxy) -1H-Pyrazol
4一 C (4ーァミノフエニル) メチル〕 一 1, 2ージヒドロー 5—イソプロ ピル _ 3 H—ピラゾールー 3—オンの代わりに 4一 〔 （4一ベンジルォキシフ ェニル） メチル〕 一 1, 2—ジヒドロー 5—メチル _ 3 H—ピラゾールー 3— オンを用い、 ァセトプロモーひ一 D_ダルコ一スの代わりに 2， 3, 4, 6 - テトラー 0—ビバロイル一《— D—グルコビラノシルブロミド （Kun z,4- (C- (4-aminophenyl) methyl) -1- (2-dihydro-5-isopropyl) -3-H-pyrazol-3-one Instead of 4-((4-benzyloxyphenyl) methyl) -1,2-dihydro-5-methyl _ 3 H—Pyrazole-3— Using 2,3,4,6-tetra-0-bivaloyl-<< D-glucoviranosyl bromide (Kunz,
H. ； Ha r r e u s, A. L i e b i g s Ann. C h em. 1982, 41 -48 Ve l a r d e, S. ； U r b i n a, J . ； P e n a, M. R. J . O r g. Ch em. 1996, 61， 9541— 9545) を用いて実施 例 1と同様の方法で標記化合物を得た。 H .; Harreus, A. Liebigs Ann. Chem. 1982, 41-48 Velarde, S .; Urbina, J .; Pena, MR J. Org. Chem. 1996, 61; 9541-9545) to give the title compound in the same manner as in Example 1.
'H-NMR (CDC 13) δ p pm： 'H-NMR (CDC 1 3 ) δ p pm:
I.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s)， 1.18 (9H, s), 2.06 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, i), 4.05-4.25 (2H, m), 5.01 (2H, s)， 5.2-5.45 (3H, m), 5.67 (1H, d， J=8.3Hz)， 6.8—6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, in)  I.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.06 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, i), 4.05-4.25 (2H, m), 5.01 (2H, s), 5.2-5.45 (3H, m), 5.67 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.8—6.9 (2H, m), 7.0 -7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, in)
参考例 7 Reference Example 7
4- 〔 （4—ベンジルォキシフエニル） メチル〕 — 1—イソプロピル _ 5—メ チル— 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー ]3_D—ダルコピラ ノシルォキシ） 一 1 H—ピラゾール  4-[(4-benzyloxyphenyl) methyl] — 1-isopropyl_5-methyl—3— (2,3,4,6-tetra-O-pivaloylu] 3_D—darcopyranosyloxy) 1 1H— Pyrazole
4— 〔 (4 _ベンジルォキシフエニル) メチル〕 一 5—メチルー 3— (2 , 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイル一；8— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H—ピラゾール （0. 44 g) および炭酸セシウム （1. 81 g) の N， N ージメチルホルムアミド （5mL) 懸濁液にヨウ化イソプロピル （0. 75 g) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： n—へキサンノ酢酸ェチル =4Z1) で精製して標記化合物 （0. 29 g) を得た。  4-[((4-benzyloxyphenyl) methyl] -1-5-methyl-3- (2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl; 8-D-darcopyranosyloxy) -1H-pyrazole ( Isopropyl iodide (0.75 g) was added to a suspension of 0.44 g) and cesium carbonate (1.81 g) in N, N-dimethylformamide (5 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexaneethyl acetate = 4Z1) to obtain the title compound (0.29 g).
Ή-NMR (CDC 13) δ p p ： Ή-NMR (CDC 1 3) δ pp:
1.04 (9H, s)， 1.13 (9H, s), 1.15 (9H， s), 1.18 (9H, s), 1.3-1.4 (6H, m)， 2.03 (3H, s), 3.51 (1H， d, J=15.9Hz), 3.55 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.3 (3H， m) , 5.01 (2H, s)， 5.15-5.3 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.7-5.8 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 実施例 3 1.04 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.3-1.4 (6H, m), 2.03 (3H, s), 3.51 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.55 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.3 (3H, m), 5.01 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m ), 5.35-5.45 (1H, m), 5.7-5.8 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
3- (2, 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチル—|6—D_ダルコピラノシルォ キシ） 一 5—イソプロピル一 4_ 〔 (4ーゥレイドフエニル) メチル〕 — 1H ーピラゾール  3- (2,3,4,6-Tetra-p-acetyl- | -6-D-Dalcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-1-4 _ [(4-peridophenyl) methyl] — 1H-pyrazole
3― (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシル ォキシ） -4- 〔 (4—ァミノフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル— 1H ーピラゾール （0. 1 g) およびピリジン （16mg) の塩化メチレン （2m L) 溶液にクロ口ぎ酸 4一二トロフエニル （38mg) を加え、 室温でー晚撹 拌した。 反応混合物にアンモニア （2mo 1/Lメタノール溶液、 0. 89m L) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水 （2回） 、 0. 5mo 1/L塩酸および水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1/3〜1 /5〜塩化メチレン/メタノール = 10/1) で精製して標記化合物 (78 m g) を得た。  3- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl / 3-D-darcoviranosyloxy) -4-[(4-aminophenyl) methyl] -1-5-isopropyl-1H-pyrazole (0.1 g) and pyridine To a solution of (16 mg) in methylene chloride (2 mL) was added 412 trophenyl chloroformate (38 mg), and the mixture was stirred at room temperature with stirring. Ammonia (2 mol / L methanol solution, 0.89 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water (twice), 0.5 mol / L hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate = 1/3 to 1/5 to methylene chloride / methanol = 10/1) to obtain the title compound (78 mg).
^-NMR (CDC 13) δ p pm： ^ -NMR (CDC 1 3) δ p pm:
1.15-1.25 (6H, m), 1.9 (3H, s), 2.0 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.05 (3H， s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.62 (1H， d, J=l 6.0Hz), 3.66 (1H, d， J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.12 (1H, dd， J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.28 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.1Hz), 4.67 (2H, brs), 5.15-5.3 (3H, m), 5.61 (1H, d, J=8.0Hz), 6.27 (1H, brs), 7.05-7.2 (4H, m)  1.15-1.25 (6H, m), 1.9 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = l 6.0Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.2Hz), 4.28 (1H, dd , J = 12.3Hz, 4.1Hz), 4.67 (2H, brs), 5.15-5.3 (3H, m), 5.61 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.27 (1H, brs), 7.05-7.2 (4H , m)
実施例 4 Example 4
3— (2, 2， ， 3, 3， ， 4, 6, 6， —ヘプ夕— Ο—ァセチルー /3— D— マルトシルォキシ) 一 5—イソプロピル一 4一 〔 （4—ウレイドフエニル） メ チル〕 一 1H—ピラゾール  3— (2,2,, 3,3,, 4,6,6, -hepta-acetyl- / 3-D-maltosiloxy) -1-5-isopropyl-1-41 [(4-ureidophenyl) methyl] -1 1H—pyrazole
3— （2， 3， 4, 6—テトラー〇ーァセチル一 /3— D—ダルコピラノシル 才キシ) — 4一 〔 （4—ァミノフエニル） メチル〕 一 5 _イソプロピル一 1H ーピラゾールの代わりに 3— (2, 2， ， 3， 3， ， 4, 6, 6 ' 一ヘプター 〇一ァセチルー ]3— D—マルトシルォキシ） _4一 〔 （4ーァミノフエニル） メチル〕 ― 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾールを用いて実施例 3と同様の方 法で標記化合物を得た。 3- (2,3,4,6-tetratetraacetyl-1 / 3-D-darcopyranosyl) -4-1 [(4-aminophenyl) methyl] 1-5-isopropyl-1H 3- (2,2,, 3,3,, 4,6,6'-hepta-p-acetyl-] 3--D-maltosyloxy) _4-([(4-aminophenyl) methyl]-5-isopropyl -1H —The title compound was obtained in the same manner as in Example 3 using pyrazole.
一 NMR (CDC 13) δ p pm： One NMR (CDC 1 3) δ p pm:
1.15-1.25 (6H， m), 1.92 (3H, s), 2.0 (6H， s), 2.02 (3H, s), 2.05 (6H, s), 2.1 (3H， s), 2.85-3.0 (1H， m), 3.63 (2H, s)， 3.75-3.85 (1H， m), 3.9-4.0 (IH, m)， 4.0-4.15 (2H, m)， 4.15-4.25 (2H, m), 4.42 (IH, dd, J-12.0Hz, 2.7Hz), 4.65 (2H, brs), 4.85 (IH, dd, J=10.6Hz, 3.9Hz), 5.0-5.1 (2H, m), 5.2-5.3 (IH, m), 5.3-5.45 (2H, m), 5.62 (IH, d, J=7.4Hz), 6.31 (IH, brs), 7.05-7.2 (4H, )  1.15-1.25 (6H, m), 1.92 (3H, s), 2.0 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (6H, s), 2.1 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.63 (2H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 3.9-4.0 (IH, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 4.42 (IH, dd, J-12.0Hz, 2.7Hz), 4.65 (2H, brs), 4.85 (IH, dd, J = 10.6Hz, 3.9Hz), 5.0-5.1 (2H, m), 5.2-5.3 (IH, m) , 5.3-5.45 (2H, m), 5.62 (IH, d, J = 7.4Hz), 6.31 (IH, brs), 7.05-7.2 (4H,)
実施例 5 Example 5
4— 〔 (4ーァミノフエニル) メチル〕 —3— (]3— D—ダルコピラノシルォ キシ） - 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール  4— [(4-aminophenyl) methyl] —3— (] 3—D-darcopyranosyloxy) -5-isopropyl—1H—pyrazole
3— (2, 3， 4, 6—テトラ _〇—ァセチル— /3— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 4— 〔 （4—ァミノフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル _ 1H ーピラゾール （80mg) のメタノール （3mL) 溶液にナトリウムメトキシ ド （28%メタノール溶液、 0. 028mL) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒：塩化メチレン メタノール =6/1) で精製して標記化合物 （54m g) を得た。  3- (2,3,4,6-tetra-〇-acetyl- / 3-D-darcopyranosyloxy) 1-4-[(4-aminophenyl) methyl] 1-5-isopropyl_1H-pyrazole (80mg) in methanol (3mL )) Sodium methoxide (28% methanol solution, 0.028 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: methylene chloride / methanol = 6/1) to obtain the title compound (54 mg).
¾-NMR (CD3OD) δ p pm： ¾-NMR (CD 3 OD) δ p pm:
1.05-1.15 (6H, m), 2.8-2.95 (IH, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m)， 3.75-3.9 (IH, m), 5.0-5.1 (IH, m), 6.55-6.7 (2H, m), 6.85-7.0 (2H， 1) 実施例 6  1.05-1.15 (6H, m), 2.8-2.95 (IH, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.9 (IH, m), 5.0-5.1 (IH , m), 6.55-6.7 (2H, m), 6.85-7.0 (2H, 1) Example 6
3— （ ;3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル— 4一 〔 （4一 ゥレイドフエニル) メチル〕 — 1H—ピラゾ一ル  3-(; 3-D-Darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-4-1 [(4-peridophenyl) methyl] -1H-pyrazol
3 - (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー /3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 5—イソプロピル _ 4— 〔 （4—ウレイドフエニル） メチル〕 一 1 H—ピラゾ一ル （0. 36 g) のメタノール （6mL) 溶液にナトリウムメト キシド （28%メタノール溶液、 0. l lmL) を加え、 室温で 1時間撹拌し た。 反応混合物に酢酸 (0. 055mL) を加え、 減圧下濃縮した。 残渣を〇 DS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノ一ル） で精製すること により標記化合物 （0. 24 g) を得た。 3-(2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl- / 3-D-darcoviranosyl 1-5-isopropyl-4-([4-ureidophenyl) methyl] 1-1H-pyrazol (0.36 g) in methanol (6 mL) solution of sodium methoxide (28% methanol solution, 0.1 mL) ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid (0.055 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by 〇DS solid phase extraction method (washing solvent: distilled water, eluting solvent: methanol) to obtain the title compound (0.24 g).
Ή— NMR (CD3OD) <5 p pm： Ή— NMR (CD 3 OD) <5 p pm:
1.1-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m) , 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m) 実施例 7  1.1-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H , m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m) Example 7
5—イソプロピル— 3— （;8— D—マルトシルォキシ） —4— 〔 （4一ゥレイ ドフエニル） メチル〕 一 1H—ピラゾ一ル  5-Isopropyl-3-(; 8-D-maltosiloxy) -4-4-[(4-diphenyl) methyl] -1H-pyrazol
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル _/3— D—ダルコピラノシル 才キシ) — 5—イソプロピル一 4— 〔 （4—ウレイドフエニル） メチル〕 - 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 3— (2, 2， ， 3, 3， ， 4， 6, 6， —ヘプ夕 一〇—ァセチル— i3— D—マルトシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 〔（4 一ウレイドフエニル） メチル〕 一 1H—ピラゾールを用いて実施例 6と同様の 方法で標記化合物を得た。  3-(2,3,4,6-Tetra-p-acetyl _ / 3—D-Dalcopyranosyl) —5-Isopropyl-4-([(4-ureidophenyl) methyl] -1H Instead of 3H-pyrazol — (2,2,, 3,3,, 4,6,6, —heptanyl-acetyl—i3—D-maltosiloxy) -1-5-isopropyl-1-41 [(4-ureidophenyl) methyl] -1H— The title compound was obtained in the same manner as in Example 6 using pyrazole.
— NMR (CD3OD) (5 p pm： — NMR (CD 3 OD) (5 ppm:
1.05-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m)， 3.25-3.9 (14H, m), 5.1 (1H, d, J=7.9Hz): 1.05-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.9 (14H, m), 5.1 (1H, d, J = 7.9Hz) :
5.17 (1H， d， J=3.8Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m) 5.17 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m)
実施例 8 Example 8
3— （j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔 （4ーヒドロキシー 2—メ チルフエニル） メチル〕 — 5—イソプロピル— 1H—ピラゾール  3- (j3-D-Dalcopyranosyloxy) -1-4-((4-hydroxy-2-methyl phenyl) methyl] —5-isopropyl-1H-pyrazole
3 - (2, 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー jS— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4— 〔 （4一ベンジルォキシー 2—メチルフエニル） メチル〕 一 5 Γソプロピル一 1H—ピラゾール (5. 17 g) のメタノール (2 OmL) 溶液にナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 1. 49mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 10/1〜6/ 1) で精製して 4一 〔 (4—ベンジルォキシー 2—メチルフエニル) メチル〕 - 3 - ( i3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5一イソプロピル一 1H—ピラ ゾール （2. 59 g) を得た。 これをメタノール （2 OmL) に溶解し、 10% パラジウム炭素粉末 （518mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 15時間撹拌 した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下昝去して標記化合物 （1. 99 g) を得た。 3-(2,3,4,6-tetratetraacetyl-jS-D-darcoviranosyloxy) -14-[(4-benzyloxy-2-methylphenyl) methyl] 15-sopropyl-1H-pyrazole (5.17 g ) In methanol (2 OmL), add sodium methoxide (28% methanol solution, 1.49 mL), Stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. -(i3-D-Darcopyranosyloxy) -5-1-isopropyl-lH-pyrazole (2.59 g) was obtained. This was dissolved in methanol (2 OmL), 10% palladium carbon powder (518 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 15 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was removed under reduced pressure to obtain the title compound (1.99 g).
!H-NMR (CD3OD) 6 p pm： ! H-NMR (CD 3 OD) 6 p pm:
1.05-1.15 (6H, m)， 2.24 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.7 (3H， m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.5Hz), 6.58 (1H, d, J=2.5Hz), 6.76 (1H, d, J=8.2Hz) 1.05-1.15 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m ), 4.95-5.05 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J = 8.2Hz, 2.5Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz)
実施例 9 Example 9
3— （]3— D_ダルコピラノシルォキシ） _4_ 〔 (4—ヒドロキシフエニル) メチル〕 — 1一イソプロピル一 5—メチルー 1 H—ピラゾール  3-() 3-D_Darcopyranosiloxy) _4_ [(4-hydroxyphenyl) methyl] — 1-isopropyl-1-5-methyl-1 H-pyrazole
4- 〔 ( 4—ベンジルォキシフエニル) メチル〕 - 1 Γソプロピル一 5一 メチル一3— (2, 3, 4， 6—テトラ一〇ーピバロィル一 i3— D—ダルコピ ラノシルォキシ) — 1H—ピラゾ一ル (0. 29 g) のメタノール (5mL) 溶液にナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 066mL) を加 え、 60°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =10/1) で精製して 4一 〔 (4一べンジルォキシフエニル) メチル〕 - 3 - (β-Ό- ダルコピラノシルォキシ） ― 1—イソプロピル— 5—メチル— 1H—ピラゾー ル （0. 13 g) を得た。 これをメタノール （5mL) に溶解し、 10%パラ ジゥム炭素粉末 （26mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（54mg) を得た。 Ή— NMR (CD3OD) δ p pm： 4-[(4-Benzyloxyphenyl) methyl] -1 1-sopropyl-1-51-methyl-3- (2,3,4,6-tetra-pivaloyl-1-i3-D-darcopyranosyloxy) — 1H-pyrazo To a solution of 0.21 g (0.29 g) in methanol (5 mL) was added sodium methoxide (28% methanol solution, 0.066 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. β-Ό-Darcopyranosyloxy) -1--1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazole (0.13 g) was obtained. This was dissolved in methanol (5 mL), 10% palladium carbon powder (26 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 15 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (54 mg). Ή— NMR (CD 3 OD) δ p pm:
1.35-1.4 (6H, m), 2.08 (3H, s), 3.2-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H， m), 4.35-4.5 (1H， m)， 4.95-5.05 (IH, m)， 6.6—6,7 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 1.35-1.4 (6H, m), 2.08 (3H, s), 3.2-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 4.95-5.05 (IH, m), 6.6-6,7 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m)
実施例 10 Example 10
3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル _4一 （ {4一 〔3— （3—ピリジルメチル） ウレイド〕 フエ二ル} メチル） 一 1 H—ピラゾ —ル  3-(/ 3-D-Dalcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl_4-({4- [3- (3-pyridylmethyl) ureido] phenyl} methyl) -1-H-pyrazol
3— （2， 3， 4, 6—テトラ—〇一ァセチルー jS— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 4一 〔 (4—ァミノフエニル) メチル〕 一 5 _イソプロピル— 1 H 一ピラゾ一ル （0. 30 g) の塩化メチレン （6mL) 溶液にピリジン （5 1 mg) およびクロ口ぎ酸 4一二トロフエニル （0. 12 g) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 この反応混合物の内の 1/3量を分け取り、 3_ピコリルアミ ン （39mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、 残渣をメタノール （2mL) に溶解し、 5 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 (0. 5mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を 逆相分取カラムクロマトグラフィー （資生堂社製 CAP CELL PAK U G 1 2 0 〇D S， 5 L, 1 2 0 A, 2 0 X 5 0 mm, 流速 3 0 mL/分リ 二アグラ一ジェント， 水 Zァセトニトリル =90/10-10/90) で精製 して標記化合物 （7mg) を得た。  3- (2,3,4,6-tetra-diacetyl-jS-D-darcoviranosyloxy) 1-41-[(4-aminophenyl) methyl] -15-isopropyl-1H-pyrazolyl (0.30 g )) In methylene chloride (6 mL), pyridine (51 mg) and 412 trophenyl (chloroformitate) (0.12 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. One third of the reaction mixture was separated, 3_picolylamine (39 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (2 mL), 5 mo 1 / L aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the insoluble matter by filtration, the filtrate was subjected to reverse phase preparative column chromatography (CAP CELL PAK UG 12 1DS, 5 L, 120 A, 20 X 50 mm, flow rate 30 mm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.). Purification with mL / min linear gradient, water Zacetonitrile = 90 / 10-10 / 90) gave the title compound (7 mg).
— NMR (CD3OD) (5 p pm： — NMR (CD 3 OD) (5 ppm:
1.05-1.2 (6H， m), 2.8-2.95 (1H， m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (IH, m), 4.41 (2H, s)， 5.0-5.15 (IH, m), 7.05-7.15 (2H, m)， 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.45 (1H， m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.35-8.45 (IH, m)， 8.45-8.55 (IH, m) 1.05-1.2 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (IH, m), 4.41 (2H, s ), 5.0-5.15 (IH, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.35-8.45 (IH, m), 8.45-8.55 (IH, m)
実施例 1 1 Example 11
3— （jS—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 〔 (4- 3- (jS-D-Darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-1-4-1 [(4-
{ 3 - 〔2— (2—ピリジル） ェチル〕 ウレイド } フエニル） メチル〕 _ 1 H ーピラゾーレ {3- [2- (2-pyridyl) ethyl] ureido} phenyl) methyl] _1H-pyrazole
3—ピコリルァミンの代わりに 2— (2—アミノエチル） ピリジンを用いて 実施例 10と同様の方法で標記化合物を得た。 Using 2- (2-aminoethyl) pyridine instead of 3-picolylamine The title compound was obtained in the same manner as in Example 10.
'H-NMR (CD3OD) δ p pm： 'H-NMR (CD 3 OD) δ p pm:
1.05-1.2 (6H， m), 2.8-2.95 (1H, m), 2.98 (2H, t， J=6.9Hz), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.55 (2H, t, J=6.9Hz), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.15 (1H， m), 7.05-7.1 (2H, m), 7.15-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.35 (1H， m)， 7.7-7.8 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)  1.05-1.2 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.05-7.1 (2H, m), 7.15-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 ( 1H, m), 7.3-7.35 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
実施例 12 Example 12
4- ( {4- 〔3— (6—ァミノへキシル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル） 一 3 - (jS_D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ ール  4-({4- [3- (6-aminohexyl) ureido] phenyl} methyl) -1-3- (jS_D-darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-1H-pyrazole
3 - (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー iS—D—ダルコビラノシル 才キシ) -4- 〔 (4ーァミノフエニル) メチル〕 一 5_イソプロピル一 1H 一ピラゾ一ル （l g) の塩化メチレン （10mL) 溶液にピリジン （0. 17 g) およびクロ口ぎ酸 4一二トロフエニル （0. 39g) を加え、 室温で 2時 間撹拌した。 この反応混合物の内の 1 10量を分け取り、 N—べンジルォキ シカルポ二ルー 1， 6—ジァミノへキサン塩酸塩 （0. 13 g) およびトリエ チルァミン （71mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮した後、 残渣をメタノ一ル （lmL) に溶解し、 5mo lZL水酸化ナトリ ゥム水溶液 （0. 5mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ去した 後、ろ液を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAP CELL P AK UG120 ODS, 5 2 L, 120 A, 20 X 50 mm， 流速 30 m L/分リニアグラージェント， 水 アセトニトリル =90/10-10/90) で精製して、 4_ 〔 （4— {3— 〔6— （ベンジルォキシカルポニルァミノ） へキシル〕 ウレイド } フエニル） メチル〕 一 3— (Z3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 5—^ Γソプロピル一 1H—ピラゾ一ル （18mg) を得た。 これを メタノ一ル （lmL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （10mg) を加 え、 水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下 留去することにより標記化合物 （10mg) を得た。 一 NMR (CD3OD) (3 p pm： 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-iS-D-darcoviranosyl) -4--4-((4-aminophenyl) methyl] 1-5_isopropyl-1H-pyrazol (lg) methylene chloride To the solution (10 mL) were added pyridine (0.17 g) and 412 trophenyl chloroformate (0.39 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 110 parts of the reaction mixture were separated, N-benzyloxycarbonyl 1,6-diaminohexane hydrochloride (0.13 g) and triethylamine (71 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. . After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (1 mL), 5 ml of an aqueous solution of ZL sodium hydroxide (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was subjected to reverse phase preparative column chromatography (CAP CELL PAK UG120 ODS, 52 L, 120 A, 20 X 50 mm, flow rate 30 mL / min linear gradient manufactured by Shiseido Co., Ltd.). , Water acetonitrile = 90 / 10-10 / 90) to give 4_ [(4- {3- [6- (benzyloxycarponylamino) hexyl] ureido} phenyl) methyl] 13- (Z3 —D-Dalcopyranosyloxy) -5- ^ Γsopropyl-1H-pyrazol (18 mg) was obtained. This was dissolved in methanol (1 mL), 10% palladium carbon powder (10 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere overnight. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (10 mg). NMR (CD 3 OD) (3 ppm:
1.05-1.2 (6H， m), 1.3-1.4 (4H, m), 1.4-1.6 (4H, m)， 2.63 (2H, t, J=7.1Hz), 2.8-2.95 (1H, m)， 3.17 (2H, t, J=7.0Hz), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.55-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m)  1.05-1.2 (6H, m), 1.3-1.4 (4H, m), 1.4-1.6 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.17 ( 2H, t, J = 7.0Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 ( 2H, m), 7.15-7.25 (2H, m)
実施例 13 Example 13
4— ( {4- 〔3— (5_アミノペンチル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル） 一 3— （ j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾ ール  4-({4- [3- (5_Aminopentyl) ureido] phenyl} methyl) -1-3- (j3-D-darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl_1H-pyrazole
N—ベンジルォキシカルポニル— 1, 6—ジァミノへキサン塩酸塩の代わり に N—ベンジルォキシカルポニル— 1, 5—ジァミノペンタン塩酸塩を用いて 実施例 12と同様の方法で標記化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 12, except that N-benzyloxycarponyl-1,5-diaminopentane hydrochloride was used instead of N-benzyloxycarbonyl-1,6-diaminohexane hydrochloride.
Ή一 NMR (CD3OD) (5 p pm： NMR (CD 3 OD) (5 ppm:
1.1-1.2 (6H， m), 1.3-1.45 (2H, m), 1.45-1.6 (4H, m), 2.66 (2H, t, J=6.8Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.18 (2H, t, J=7.1Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H， m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m)  1.1-1.2 (6H, m), 1.3-1.45 (2H, m), 1.45-1.6 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.18 ( 2H, t, J = 7.1Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 ( 2H, m), 7.15-7.25 (2H, m)
実施例 14 Example 14
4— { 〔4一 （3—ァミノプロピオニルァミノ） フエニル〕 メチル } _ 3 - （β 一 D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾール  4-{[4- (3-aminopropionylamino) phenyl] methyl} _3- (β-D-Dalcopyranosyloxy) -5-isopropyl_1H-pyrazole
3― (2, 3， 4, 6—テトラ一 Ο—ァセチルー i3_D—ダルコビラノシル 才キシ) —4一 [ (4ーァミノフエニル) メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H —ピラゾール （80mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （1. 5mL) 溶 液に 3— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） プロピオン酸 （48mg) 、 1 ーヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル (29mg) および 1ーェチルー 3— (3— ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （82mg) を加え、 室温で 一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） で精製して 3— (2, 3， 4, 6- テトラ— 0—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 （ {4一 〔3 一 （ベンジルォキシカルポニルァミノ） プロピオニルァミノ〕 フエ二ル} メチ ル） 一 5 _イソプロピル一 1H—ピラゾール （58mg) を得た。 これをメタ ノール （2mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 015mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 0 13mL) を加え、 減圧下濃縮した後、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 4一 ( {4- 〔3— （ベ ンジルォキシ力ルポニルァミノ) プロピオニルァミノ〕 フエ二ル} メチル） 一 · 3- (]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ —ル （21mg) を得た。 これをメタノール （3mL) に溶解し、 10%パラ ジゥム炭素粉末 （2 lmg) を加え、 水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。 不溶 物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物 （12mg) を得た。 3- (2,3,4,6-tetra-acetyl-i3_D-darcoviranosyl) -4-1-[(4-aminophenyl) methyl] -1-5-isopropyl-1H-pyrazole (80mg) of N, N-dimethylformamide (1.5 mL) Add 3- (benzyloxycarbonylamino) propionic acid (48 mg), 1-hydroxybenzotriazole (29 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride to the solution Salt (82 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then sulfuric anhydride. After drying over magnesium, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to give 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-) 3-D-darcopyranosyloxy) 1-41 ({ 4- [31- (benzyloxycarponylamino) propionylamino] phenyl} methyl) 15-isopropyl-1H-pyrazole (58 mg) was obtained. This was dissolved in methanol (2 mL), sodium methoxide (28% methanol solution, 0.015 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid (0.013 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. [Fenryl] methyl) 1 · 3-(] 3-D-darcopyranosyloxy) -5-isopropyl-1H-pyrazol (21 mg) was obtained. This was dissolved in methanol (3 mL), 10% palladium carbon powder (2 lmg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (12 mg).
^-NMR (CD3OD) (5 p pm： ^ -NMR (CD 3 OD) (5 ppm:
1.1-1.2 (6H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.67 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.0Hz), 3.71 (1H, d， J=16.1Hz), 3.77 (1H, d, J=16.1Hz), 3.84 (1H, dd, J=12.0Hz, 1.8Hz), 5.05-5.15 (1H， m)， 7.1-7.2 (2H, m)， 7.35-7.45 (2H, m)  1.1-1.2 (6H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (1H, dd , J = 12.0Hz, 5.0Hz), 3.71 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.77 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.84 (1H, dd, J = 12.0Hz, 1.8Hz), 5.05 -5.15 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m)
実施例 15 Example 15
4一 { 〔4一 （2_アミノアセチルァミノ） フエニル〕 メチル } -3- (]3- D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール  4-{[4-1 (2_aminoacetylamino) phenyl] methyl} -3-(] 3-D-Dalcopyranosyloxy) -5-isopropyl-1H-pyrazole
3— （ベンジルォキシカルポニルァミノ） プロピオン酸の代わりに 2—ベン ジルォキシカルポニルァミノ酢酸を用いて実施例 14と同様の方法で標記化合 物を得た。  3- (Benzyloxycarponylamino) The title compound was obtained in the same manner as in Example 14 except for using 2-benzyloxycaronylaminoacetic acid instead of propionic acid.
Ή-NMR (CD,OD) <5 D pm： 1.1-1.15 (6H， m), 2.85-2.95 (1H， m), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.46 (2H, s), 3.6-3.75 (2H, m), 3.77 (1H， d， J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, i), 7.4-7.5 (2H, m) Ή-NMR (CD, OD) <5 D pm: 1.1-1.15 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.6-3.75 (2H, m), 3.77 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, i), 7.4-7.5 (2H, m)
実施例 16 Example 16
3— （j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4— { 〔4— (メタンスルホニルァミノ） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール  3- (j3-D-Darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-1-4-{[4- (methanesulfonylamino) phenyl] methyl} -1-H-pyrazole
3 - (2, 3， 4， 6—テトラ一〇一ァセチルー ]3— D—ダルコビラノシル ォキシ） — 4一 〔 （4ーァミノフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1H —ピラゾール （0. 18 g) の塩化メチレン （1 OmL) 溶液にピリジン （0. 063mL) およびメタンスルホニルクロリド （0. 051mL) を加え、 室 温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をメ 夕ノール（2mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 12mL) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 （0. 07 5mL) を加え、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチ レン Zメタノール =10Z1〜5Z1) で精製することにより標記化合物 （6 4mg) を得た。  3-(2,3,4,6-tetra-ethyl-acetyl) 3-D-darcoviranosyloxy) -4-1 [(4-aminophenyl) methyl] -15-isopropyl-1H-pyrazole (0.18 g) Pyridine (0.063 mL) and methanesulfonyl chloride (0.051 mL) were added to the methylene (1 OmL) solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (2 mL), sodium methoxide (28% methanol solution, 0.12 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Acetic acid (0.05 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride, methanol = 10Z1 to 5Z1) to obtain the title compound (64 mg).
— NMR (CD3OD) (5 p pm： — NMR (CD 3 OD) (5 ppm:
1.1-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (4H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.75 (2H, m)， 3.78 (1H, d, J=16.2Hz)， 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.1 (1H, m), 7.1-7.15 (2H, 111), 7.15-7.25 (2H, ni)  1.1-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (4H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.78 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.8- 3.9 (1H, m), 5.05-5.1 (1H, m), 7.1-7.15 (2H, 111), 7.15-7.25 (2H, ni)
実施例 17 Example 17
4一 { 〔4— (ァセチルァミノ） フエニル〕 メチル } -3- (]3—D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾール  4-[{4- (acetylamino) phenyl] methyl} -3-(] 3-D-darcopyranosyloxy) -5-isopropyl _ 1H-pyrazole
メタンスルホニルクロリドの代わりに無水酢酸を用いて実施例 16と同様の 方法で標記化合物を得た。 '  The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 except that acetic anhydride was used instead of methanesulfonyl chloride. '
— NMR (CD3OD) δ p pm： — NMR (CD 3 OD) δ p pm:
1.05-1.15 (6H， ni), 2.09 (3H, s)， 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.6-3.8 (3H, HI), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H， in), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m) 1.05-1.15 (6H, ni), 2.09 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, HI), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.15 (1H, in), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m)
実施例 18 Example 18
3- (j8—D—ダルコピラノシルォキシ） 一5—イソプロピル一 4一 { 〔4一 (メトキシカルボニルァミノ） フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾ一ル  3- (j8-D-Darcopyranosyloxy) 15-isopropyl-1 41 {[4- (methoxycarbonylamino) phenyl] methyl} — 1H-pyrazolyl
メタンスルホニルクロリドの代わりにクロ口ぎ酸メチルを用いて実施例 16 と同様の方法で標記化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 except for using methyl chloroformate instead of methanesulfonyl chloride.
一 NMR (CD3OD) δ p pm： One NMR (CD 3 OD) δ p pm:
1.05-1.2 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (6H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (2H, m) 試験例 1  1.05-1.2 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (6H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.15 (1H , m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (2H, m) Test Example 1
ヒ卜 S G L T 1活性阻害作用確認試験 Human SGL T1 activity inhibitory test
1) ヒト S GLT 1のクローニングおよび発現べクタ一への組み換え  1) Cloning of human S GLT 1 and recombination into expression vector
ヒト小腸由来の総 RNA (Or i gene) を、 オリゴ dTをプライマ一 として逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDN Aライブラリ一を铸型として、 He d i g e rらにより報告されたヒト S GL T 1 (ACCES S I ON : M24847) の 1番から 2005番までの塩基 配列を PC R法により増幅し、 p cDNA3. 1 (—） （I nv i t r oge n) のマルチクローニング部位に挿入した。 挿入した DNAの塩基配列は、 報 告されていた塩基配列と完全に一致していた。  Total RNA (Or i gene) derived from human small intestine was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification. Using this cDNA library as type 铸, the nucleotide sequence from No. 1 to No. 2005 of human SGL T1 (ACCES SION: M24847) reported by Hediger et al. Was amplified by the PCR method. 1 (—) was inserted into the multiple cloning site of (Inv itrogen). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立  2) Establishment of human SGLT1 stable expression strain
ヒト SGLT1発現べクタ一を S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH〇一 K 1細胞にリポフエクシヨン法 （E f f e c t ene Tr an s f e c t i on e agen t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmg/mL G418 (L I FE TE CNOLOG I E S) にてネオマイシン耐性細胞株 を得、 後述する方法にてメチルー α— D _ダルコピラノシドの取り込み活性を 測定した。 最も強い取り込み活性を示した株を選択して CS 1— 5— 11Dと し、 以後、 200 g/mLの G418存在下で培養した。 3) メチルーひ—D—ダルコピラノシド （ひ一 MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 1— 5— 1 1Dを 3X 104個 Z穴で播種し、 2日間培 養した後に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 （140mM塩化ナトリ ゥム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2 - 〔4— (2—ヒドロキシェチル) 一 1 _ピペラジニル〕 エタンス ルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) には、 非放射ラベル体 （S i gma) と14 Cラベル体 (Ame r s h a m Ph a rma c i a B i o t e c h) の a—MG混合物を最終濃度が 1 mMとなるように混和して添加した。 試験化合物はジメチルスルホキシドに溶 解した後、 蒸留水にて適宜希釈して ImM a— MGを含む取り込み用緩衝液に 添加し、 測定用緩衝液とした。 対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝 液を、 基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて 14 OmMの塩化コリ ンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。 培養した CS 1— 5— 1 1D の培地を除去し、 前処置用緩衝液 （a— MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37 °Cで 1 0分間静置した。 同一操作をもう 1 度繰り返した後、 前処置用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液および基礎取り込み 用緩衝液を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用 緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液 （ 10 mM非ラベル体 a— MGを含む基礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75wL の 0. 2mo 1 ZL水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート (P a c k a r d) に移した。 150 Lのマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えて混和し、 マイクロシンチレ一シヨンカウンター トップカウン ト （P a c k a r d) にて放射活性を計測した。 対照群の取り込みから基礎取 り込み量を差し引いた値を 100%として、 試験化合物の各濃度におけるメチ ルー α— D—ダルコピラノシドの取り込み量を算出した。 試験化合物がメチル — α— D—ダルコピラノシドの取り込みを 50 %阻害する濃度 （ I C5Q値） を、 ロジットプロットにより算出した。 その結果は表 1の通りである。 [表 1] The human SGLT1 expression vector was digested with ScaI to obtain linear DNA, and then introduced into CH-1K1 cells by the lipofection method (Effect ene Transfection on age: QIAGEN). . A neomycin-resistant cell line was obtained using lmg / mL G418 (LIFE TENOLOGIES), and the uptake activity of methyl-α-D_darcopyranoside was measured by the method described below. The strain showing the strongest uptake activity was selected as CS 1-5-11D and subsequently cultured in the presence of 200 g / mL G418. 3) Measurement of methyl-hi-D-darcopyranoside (Hiichi MG) uptake inhibitory activity CS 1-5-1 1D was seeded on a 96-well plate in 3 × 10 4 Z-wells, cultured for 2 days, and used for uptake experiments. did. Buffer for incorporation (140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM2-[4- (2-hydroxyethyl) 11-piperazinyl] ethanesulfonate, 5 mM tris (hydroxymethyl ) A buffer containing aminomethane (pH 7.4) contains an a-MG mixture of a non-radioactive label (Sigma) and a 14C label (Amersham Pharmacia Biotech) at a final concentration of 1 mM. And then added. The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing ImMa-MG to prepare a measurement buffer. For the control group, a measurement buffer solution containing no test compound was prepared, and for the basal uptake measurement, a basal uptake measurement buffer solution containing 14 OmM choline chloride was used instead of sodium chloride. Remove the cultured CS 1-5-1-1 1D medium, add 180 L of pretreatment buffer (a-MG-free basal uptake buffer) per well, and allow to stand at 37 ° C for 10 minutes did. After the same operation was repeated once, the pretreatment buffer was removed, and the measurement buffer and the basal uptake buffer were added at 75 L / well and allowed to stand at 37 ° C. One hour later, the measurement buffer was removed, and the wells were washed twice with 180 L of a washing buffer per well (basic uptake buffer containing 10 mM unlabeled a-MG). The cells were lysed with 75 wL / well of 0.2 mol 1 ZL sodium hydroxide, and the solution was transferred to a picoplate (Packard). 150 L of Microscint 40 (Packard) was added and mixed, and the radioactivity was measured with a microscintillation counter top count (Packard). The value obtained by subtracting the basal uptake from the control uptake was taken as 100%, and the uptake of methylol α-D-darcopyranoside at each concentration of the test compound was calculated. The concentration at which the test compound inhibited the uptake of methyl-α-D-darcopyranoside by 50% (IC 5Q value) was calculated from a logit plot. Table 1 shows the results. [table 1]
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試験例 2
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Test example 2
ラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験  Confirmation test of inhibitory effect on blood glucose elevation in rats
1) 糖尿病モデルラットの作製  1) Preparation of diabetic model rat
雄性 8週齢の Wi s t a r系ラット （日本チャールズリバ一） にニコチンァ ミド （230mgZkg) を腹腔内投与し、 15分後にエーテル麻酔下でスト レブトゾトシン （85mgZkg) を尾静脈注射した。 投与 1週間後にラット を終夜絶食し、 グルコース負荷 （2gZkg) 試験を行った。 1時間後の血漿 中グルコース濃度が 30 OmgZdL以上を示した動物を選択し、 混合炭水化 物負荷試験に用いた。 .  Nicotinamide (230 mgZkg) was intraperitoneally administered to male 8-week-old Wistar rats (Charles River Japan), and 15 minutes later, streptozotocin (85 mgZkg) was injected into the tail vein under ether anesthesia. One week after the administration, the rats were fasted overnight, and a glucose tolerance test (2 gZkg) was performed. One hour later, animals showing a plasma glucose concentration of 30 OmgZdL or more were selected and used for a mixed carbohydrate load test. .
2) 混合炭水化物負荷試験 '  2) Mixed carbohydrate load test ''
糖尿病モデルラットを終夜絶食後、 薬物投与群では 0. 5%カルポキシメチ ルセルロースに溶解した薬物 （lmgZkg) を、 対照群には 0. 5%カルボ キシメチルセルロースのみを経口投与した。 薬物投与直後に、 2g/kgの混 合炭水化物 （澱粉：蔗糖：乳糖 =6 : 3 : 1) を経口投与した。 採血は、 薬物 投与直前および薬物投与後経時的に尾動脈より行い、 直ちにへパリン処理した。 血液は遠心分離後、 血漿を分取してグルコース濃度をグルコースォキシダーゼ 法にて定量した。 薬物投与直前 （0時間） および薬物投与後 0. 5時間、 1時 間における血漿中グルコース濃度は表 2の通りである。 尚、 表中の数値は、 平 均値士標準誤差で表す。 2 ] After fasting overnight in a diabetic model rat, a drug (lmgZkg) dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose was orally administered to the drug-administered group and only 0.5% carboxymethylcellulose to the control group. Immediately after drug administration, 2 g / kg of a mixed carbohydrate (starch: sucrose: lactose = 6: 3: 1) was orally administered. Blood was collected from the tail artery immediately before drug administration and over time after drug administration, and immediately treated with heparin. After blood was centrifuged, the plasma was collected and the glucose concentration was quantified by the glucose oxidase method. Table 2 shows the plasma glucose concentration immediately before drug administration (0 hour) and 0.5 hour and 1 hour after drug administration. The values in the table are expressed as the standard error of the average. 2]
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産業上の利用可能性
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Industrial applicability
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾール誘導体、 その薬理学的に許 容される塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト S G L T 1活性阻害作用を発 現し、 小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制するこ とができ、 特に、 この作用機作に基づきグルコースやガラクト一スの吸収を遅 延させることにより血糖値の上昇を顕著に抑制し、 及び/又は血中ガラクト一 ス値を低下させることができ、 例えば、 食後高血糖を是正することができる。 それ故、 本発明により、 優れた糖尿病、 耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病 性合併症、 肥満症などの高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中 ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤を提供することがで さる。  The pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof exhibit a human SGLT1 activity inhibitory activity, and are capable of inhibiting sugars such as glucose in the small intestine. Blood sugar rise can be suppressed by inhibiting the absorption of glucose, and in particular, the blood sugar rise can be significantly suppressed by delaying the absorption of glucose and galactose based on this mechanism of action, and And / or blood galactose levels can be reduced, for example, postprandial hyperglycemia can be corrected. Therefore, according to the present invention, excellent diabetes, impaired glucose tolerance, abnormal fasting blood glucose, diabetic complications, diseases caused by hyperglycemia such as obesity, and increased blood galactose levels such as galactosemia. The present invention can provide an agent for preventing or treating a disease caused by the above.

Claims

請求の範囲 一般式 Claims General formula
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Figure imgf000082_0001
〔式中、  (In the formula,
R1は水素原子、 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 ヒドロキシ（C2— 6アルキ ル） 基、 C3-7シクロアルキル基、 C3— 7シクロアルキル （Cwアルキル） 基、 置換 基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 6アルキル基および c 5アルコキ シ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール 基、 または環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C wアルキル基お よび アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール （Cwアルキル） 基であり ； R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, hydroxy (C 2 - 6 alkyl Le) group, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl (Cw alkyl) group, as a substituent halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, alkyl group and c 5 an alkoxy same or different are selected from the group group 1 to 3 optionally having Ariru group or a halogen atom as a ring substituent, a hydroxyl group, A aryl (Cw alkyl) group which may have 1 to 3 same or different groups selected from an amino group, a C w alkyl group and an alkoxy group;
Qおよび Tはどちらか一方が式  One of Q and T is an expression
Figure imgf000082_0002
または式
Figure imgf000082_0002
Or expression
Figure imgf000082_0003
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ （c 6アルキル） 基、 アルコキシ （C アルキル） 基または c3_7シクロアルキル基であり ；
Figure imgf000082_0003
The other is an alkyl group, a halo (c 6 alkyl) group, an alkoxy (C alkyl) group or a c 3 _ 7 cycloalkyl group;
R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 アルキル基、 —6アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ （(：ト 6アルキル） 基、 ハロ （ — 6アルコキシ） 基、 CR 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, - 6 alkoxy groups, Alkylthio groups, halo ((: Preparative 6 alkyl) group, a halo (- 6 alkoxy) groups, C
Wアルコキシ (Cwアルコキシ)基、 C3— 7シクロアルキル（C2— 6アルコキシ）基、 または一 A— RA 〔式中の Aは単結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 一 〇CH2—または— CH20—であり； RAは C3_7シクロアルキル基、 C2_6ヘテロシ クロアルキル基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル 基、 CHアルコキシ基、 C2— 6アルケニルォキシ基、 ハロ （Ct— 6アルキル） 基、 ヒ ドロキシ （C アルキル） 基、 カルポキシ基、 C2— 7アルコキシカルポニル基、 シ ァノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール基、または置換基としてハロゲン原子および アルキル基か ら選択される基を有していてもよいへテロアリール基である〕 であり ； W alkoxy (Cw alkoxy) group, C 3 - 7 cycloalkyl (C 2 - 6 alkoxy) group or a A- R A [A in the formula is a single bond, an oxygen atom, a methylene group, an ethylene group, One 〇_CH 2 — or — CH 20 —; RA is a C 3 _ 7 cycloalkyl group, a C 2 _ 6 heterocycloalkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, a CH alkoxy group, a C 2 - 6 Arukeniruokishi groups, halo (Ct-6 alkyl) group, human Dorokishi (C alkyl) group, Karupokishi group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, same or different selected from shea § cyano group and a nitro group A heteroaryl group which may have 1 to 3 groups, or a heteroaryl group which may have a group selected from a halogen atom and an alkyl group as a substituent];
R3、 R5および R6は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 アルキル基または 6アルコキシ基であり ； R 3 , R 5 and R 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or a 6 alkoxy group;
R4は水素原子、水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ （C^アルキル） 基、 C2_6アルケニル基、 ヒドロキシ (C2— 6アルキル）基、 C3— 7シクロアルキル基、 C3_7シクロアルキルォキシ基、 （CR 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, halo (C ^ alkyl) group, C 2 _ 6 alkenyl, hydroxy (C 2 - 6 alkyl) group, C 3 - 7 cycloalkyl alkyl group, C 3 _ 7 cycloalkyl O alkoxy group, (C
3_7シクロアルキリデン） メチル基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基、 アルキル基および ^— 6アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよいァリール基、置換基としてハロゲン原子および アルキル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基または— N (Y) Z 〔式中の Yは— RBであり ； Zは C2— 7アルコキシカルポニル基、 ホルミ ル基、 一 RB、 一 C〇RC、 _ S〇2RC、 一CON (RD) RE、 一 C SN (RD) RE、 — S 02NHRFまたは _C (二 NRG) N (RH) R1であり、 或いは両者が結合し て隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキ ル基、 ォキソ基、 力ルバモイル（Cwアルキル）基、 ヒドロキシ（Cwアルキル） 基および アルキルスルホニルァミノ （CHアルキル）基から選択される基を 有していてもよい C2_6環状アミノ基、または置換基として アルキル基を有し ていてもよい 芳香族環状アミノ基を形成し； RCは CMアルコキシ力ルポ二 ル基、 6アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、置換基 としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C Hアルキル） ァミノ 基、 C 2— 7ァシルァミノ基、 C アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基お よび アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよぃァリール基、 置換 として水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ォキソ 基、ォキシド基および アルキル基から選択される基を有していてもよいへテ ロアリール基または下記の置換基群 （i ) 力、ら選択される同種または異種の基 を 1〜5個有していてもよい C 6アルキル基であり ； RB、 RD、 REおよび RFは 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 置換基としてハロゲン原 子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基およ び アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよぃァリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基および C Hアルキル基 から選択される基を有していてもよいへテロァリ一ル基または下記の置換基群 ( i )から選択される同種または異種の基を 1〜5個有していてもよい アル キル基であるか、 或いは RDおよび REは、 両者が結合して隣接する窒素原子と共 に、 置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力ルバ モイル ( C Mアルキル) 基、 ヒドロキシ ( C 6アルキル） 基、 アルキルスル ホニルァミノ （C wアルキル） 基および環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール（C ^ 6アルキル）基から選択される 基を有していてもよい C2_6環状アミノ基を形成し； RG、 RHおよび R1は同一でも 異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7 ァシル基、 C2_7アルコキシカルポニル基、ァリール（C 2_7アルコキシ力ルポニル） 基、 ニトロ基、 C Hiアルキルスルホニル基、 スルフアミド基、 カルパミミドイル 基または下記の置換基群 （i ) 力 選択される同種または異種の基を 1〜 5個 有していてもよい アルキル基であるか、 RGおよび RHが結合してエチレン基 を形成し、 或いは RHおよび R1は両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換 基として水酸基、力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル（C wアルキル） 基、 ヒドロキシ (じい 6アルキル) 基および C Mアルキルスルホニル ァミノ （C アルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ 基を形成する〕 であり ； 3 _ 7 cycloalkylidene) methyl group, a halogen atom as a substituent, hydroxyl, Amino, alkyl and ^ - 6 1-3 optionally having Ariru based on same or different groups selected from alkoxy groups as the halogen atom and heteroaryl groups, or an alkyl group to which may have a group selected substituents - the Y of N (Y) Z wherein - be R B; Z is C 2 - 7 alkoxy Karuponiru group, formyl group, one R B, one C_〇_R C, _ S_〇 2 R C, one CON (R D) R E, one C SN (R D) R E , - S 0 2 NHR F or _C (2 NRG) N (R H ) R 1 or a hydroxyl group, a carbamoyl group, an alkyl group, an oxo group, or a carbamoyl (Cw alkyl) group as a substituent together with an adjacent nitrogen atom bonded to both , Hydroxy (Cw alkyl) group and alkylsulfonylamino (CH alkyl ) Selected is a good C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group from the group or have an alkyl group to form a well aromatic cyclic amino group as a substituent,; R C is C M alkoxy Carbonyl, 6- alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, substituent Halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (CH alkyl) Amino groups, C 2 - 7 Ashiruamino groups, C alkylsulfonyl § amino group, an alkyl group Contact and same or different groups selected from alkoxy groups 1 Or a heteroaryl group which may have a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, an oxo group, an oxoxide group and an alkyl group as a substituent; Substituent group (i) a C 6 alkyl group which may have 1 to 5 identical or different groups selected from the group consisting of the following; R B , R D , R E and R F are the same or different Each of which may be selected from a hydrogen atom, a substituent selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkyl group and an alkoxy group. Or a heteroaryl group which may have 1 to 3 heterologous groups, and may have a group selected from a halogen atom, an amino group and a CH alkyl group as a substituent or An alkyl group which may have 1 to 5 same or different groups selected from the following substituent group (i), or R D and R E the nitrogen atom co, hydroxyl as a substituent, a force Rubamoiru group, an alkyl group, Okiso group, a force Luba Moyle (CM alkyl) group, a hydroxy (C 6 alkyl) group, an alkylsulfamoyl Honiruamino (C w alkyl) group and ring-substituted A group selected from an aryl (C ^ 6 alkyl) group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group; Possess Some form a good C 2 _ 6 cyclic amino group; R G, R H and R 1 may be the same or different, each represent a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C 2 _ 7 Ashiru group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, aryl (C 2 _ 7 alkoxyl propyl) group, nitro group, C Hi alkylsulfonyl group, sulfamide group, carbamimidyl group or the following substituent group (i) Force or a group from 1 to 5 having an optionally alkyl group heterologous, an ethylene group formed by bonding R G and R H, or R H and R 1 is adjacent bonded both Along with the nitrogen atom, the substituents are hydroxyl, carbamoyl, alkyl, oxo, carbamoyl (C w alkyl), hydroxy ( 6- alkyl) and CM alkylsulfonyl Be Amino (C alkyl) have a group selected from the group form an optionally C 2 _ 6 cyclic amino group];
置換基群 （i ) は、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 C 6アルキルチ ォ基、 置換基として アルキル基、 ヒドロキシ （( 6アルキル） 基およびァリ ール（CHアルキル）基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換さ れていてもよいアミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたはジ （C^ 6 アルキル） ゥレイド基、 モノまたはジ ( Cwアルキル) スルフアミド基、 ホルミ ルァミノ基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アル キルチオ基、 アミノ基、 およびモノまたはジ （C^ 6アルキル） ァミノ基から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2—7ァシルァミノ基、 C t_6アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルアミノ基、 (^_6アルキルス ルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 カルポキシ基、 C2— 7アルコキシカルポニル 基、 ァリ一ル （C2— 7アルコキシカルボニル） 基、 ァリール （C2_7アルコキシカル ポニルァミノ） 基、 _ C〇N (RJ) RK 〔式中の！^および RKは同一でも異なつ ていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C^ 6アルキル） アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ (C^アル キル) 〕 アミノ基、 ゥレイド基、 モノまたはジ (Cwアルキル) ゥレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基で あるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 6アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル ( _6アルキル)基、 ヒドロキシ ( Ci_6アルキル) 基および アルキルスルホニルァミノ 6アル キル） 基から選択される基を有していてもよい C2—6環状アミノ基を形成する〕 、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および 6 アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ァリール ( C t_6アルコキシ)基、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよいァリール（Cwアルキルチオ）基、置換基としてハ ロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいべンゾィルァミノ基、 C3— 7シクロアルキル基、 C2_6ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原 子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基およ び アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよいァリ一ル基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基および アルキル基 から選択される基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル ( C ^ 6アルキル)基、 ヒドロキシ （C ^ 6アルキル） 基および アルキルスルホニルァミノ (〇ト6ァル キル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ基、および置換基 として アルキル基を有していてもよい C M芳香族環状アミノ基であり ； 但し、 R1が水素原子またはヒドロキシ （C2— 6アルキル） 基であり、 R2が水素原 子以外の基であり、 かつ R3〜R6が水素原子である場合は、 Qおよび Tはどちら か一方が式 Substituent Group (i) is a hydroxyl group, a halogen atom, alkoxy group, C 6 alkylthio O group, the alkyl group as a substituent, hydroxy ((6 alkyl) group and § Li Lumpur (CH alkyl) allogeneic selected from groups or different mono- or di-substituted amino group which may be a group, a ureido group, Surufuamido group, mono- or di (C ^ 6 alkyl) ureido groups, mono- or di (Cw alkyl) Surufuamido group, formyl Ruamino group, hydroxyl as a substituent, a halogen atom, an alkoxy group, Al Kiruchio group, an amino group, and mono- or di (C ^ 6 alkyl) and the same or different groups selected from amino group 1 may be three have C 2 — 7 acylamino, C t_ 6 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, (^ _ 6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl Group, Karupokishi group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, § Li Ichiru (C 2 - 7 alkoxycarbonyl) group, Ariru (C 2 _ 7 Arukokishikaru Poniruamino) group, _ C_〇_N (R J) R K [! ^ and R K of the formula may be the different dates in the same, respectively, a hydrogen atom or a hydroxyl group as a substituent group, an amino group, mono- or di (C ^ 6 alkyl) amino group, mono- or di [hydroxy (C ^ al kill)] amino group, Ureido group, mono- or di (Cw alkyl) Ureido groups, C 2 _ 7 Ashiruamino group, an alkylsulfonyl § amino groups and force Rubamoiru same or different groups selected from group 1 Is an alkyl group which may have up to 3 alkyl groups, or both are bonded together with an adjacent nitrogen atom, and are substituted with a hydroxyl group, a carbamoyl group, a 6- alkyl group, an oxo group, a Yl (_ 6 alkyl) group, a hydroxy (CI_ 6 alkyl) group and an alkylsulfonyl § Mino 6 Al kill) may have a group selected from the group C 2 - to form a 6 cyclic amino group], ring The aryl group may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and a 6- alkoxy group as a substituent (C t _ 6 alkoxy) group, a ring substituent Is an aryl (Cw alkylthio) group optionally having 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group; Androgenic atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and same or different groups 1 to 3 includes base may Nzoiruamino groups selected from alkoxy groups, C 3 - 7 cycloalkyl, C 2 _ 6 It may have 1 to 3 same or different groups selected from a heterocycloalkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkyl group and an alkoxy group as a substituent. Aryl group, a heteroaryl group which may have a group selected from a halogen atom, an amino group and an alkyl group as a substituent, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an alkyl group, an oxo group, and a labamoyl as a substituent (C ^ 6 alkyl) group, have a hydroxy (C ^ 6 alkyl) group and alkylsulfonyl § Mino (〇 DOO 6 § Le kill) a group selected from the group Be a good C 2 _ 6 cyclic amino group, and which may have an alkyl group as a substituent CM aromatic cyclic amino group; provided, R 1 is a hydrogen atom or a hydroxy (C 2 - 6 alkyl) is a group And when R 2 is a group other than a hydrogen atom, and R 3 to R 6 are hydrogen atoms, one of Q and T is represented by the formula
Figure imgf000086_0001
で表される基である〕 で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S G L T 1活性阻害剤。
Figure imgf000086_0001
And a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, as a human SGLT 1 activity inhibitor.
2 . R4が水酸基または— N (Y) Z 〔式中の Yは— RBであり ； Zは C2-7アル コキシカルポニル基、 ホルミル基、 — RB、 — C〇RC、 一 S 02Rc、 一 C O N ( R D) RB、 一 C S N (RD) RE、 一 S〇2NH RFまたは一 C (= N RG) N (RH) R1 であり、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 — 6アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル（C アルキル）基、 ヒドロキシ （C wアルキル） 基および アルキルスルホニルァミノ ((：ト6アル キル）基から選択される基を有していてもよい c2_6環状アミノ基、または置換基 として アルキル基を有していてもよい CH芳香族環状アミノ基を形成し； R cは C2— 7アルコキシカルボ二ル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリール スルホニルァミノ基、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 モノま たはジ （Cwアルキル） アミノ基、 C2— 7ァシルアミノ基、 アルキルスルホ二 ルァミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または 異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基、 置換基として水酸基、 ハロ ゲン原子、 アミノ基、 ォキソ基、 ォキシド基および アルキル基から選択され る基を有していてもよいへテロアリール基または下記の置換基群 （i ) から選 択される同種または異種の基を 1〜 5個有していてもよい アルキル基であ り ； RB、 RD、 REおよび RFは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原 子、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種 の基を 1〜 3個有していてもよいァリール基、 置換基としてハロゲン原子、 ァ ミノ基および アルキル基から選択される基を有していてもよいへテロァリ —ル基または下記の置換基群 （i ) から選択される同種または異種の基を 1〜 5個有していてもよい アルキル基であるか、 或いは RDおよび REは、 両者が 結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイル （C Mアルキル） 基、 ヒドロキシ （(^_6 アルキル） 基、 アルキルスルホニルァミノ （C Hアルキル） 基および環置換 基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキ シ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいァリール (C ^ 6アルキル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ基を形 成し； RG、 RHおよび R1は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァシル基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 ァリ —ル (C2_7アルコキシカルボニル) 基、 ニトロ基、 アルキルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミドイル基または下記の置換基群 （i ) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 5個有していてもよい アルキル基である力 RGおよび RHが結合してエチレン基を形成し、 或いは RHおよび R1は両者が結合 して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アル キル基、 ォキソ基、 力ルバモイル （C アルキル） 基、 ヒドロキシ （C アルキ ル）基および アルキルスルホニルァミノ （d— 6アルキル）基から選択される 基を有していてもよい C2_6環状アミノ基を形成する〕 であり ； . 2 R 4 is a hydroxyl group or - N (Y) Z [wherein Y is - be R B; Z is C 2 - 7 Al Kokishikaruponiru group, formyl group, - R B, - C_〇_R C, One S 0 2 R c , one CON (R D ) R B , one CSN (R D ) R E , one S〇 2 NH R F or one C (= NR G ) N (R H ) R 1 or together with the nitrogen atom to which both adjacent bonded, hydroxyl group as a substituent, a force Rubamoiru group, - 6 alkyl group, Okiso group, a force Rubamoiru (C alkyl) group, a hydroxy (C w alkyl) group and alkylsulfonyl § Mino ( A c 2 _ 6 cyclic amino group or a substituent which may have a group selected from (: to 6 alkyl) groups Have an alkyl group to form a good C H aromatic cyclic amino group as; R c is C 2 - 7 alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl § amino group, Ariru Suruhoniruamino group, halogen as a substituent atom, a hydroxyl group, an amino group, monomers other di (Cw alkyl) amino group, C 2 - 7 Ashiruamino group, an alkyl sulfonyl Ruamino group, 1 the same or different groups selected from alkyl and alkoxy groups 3 An aryl group which may have one, a heteroaryl group which may have a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, an oxo group, an oxide group and an alkyl group as a substituent, or the following substituents Ri alkyl group der have 1-5 pieces of same or different groups which are selected from the group (i); R B, R D, R E and R F is different even in the same Each having 1 to 3 same or different groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkyl group and an alkoxy group as a substituent. An aryl group, a heteroaryl group which may have a group selected from a halogen atom, an amino group and an alkyl group as a substituent, or the same selected from the following substituent group (i) Or an alkyl group which may have 1 to 5 heterogeneous groups, or R D and R E are a hydroxyl group, a carbamoyl group, an alkyl group group, Okiso group, a force Rubamoiru (CM alkyl) group, a hydroxy ((^ _ 6 alkyl) group, a alkylsulfonyl § Mino (CH alkyl) groups and ring substituents c Having a group selected from an aryl (C ^ 6 alkyl) group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group. form shapes also good C 2 _ 6 cyclic amino group optionally; R G, RH and R 1 may be the same or different, each represent a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C 2 _ 7 Ashiru group , A C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, an aryl (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, a nitro group, an alkylsulfonyl group, a sulfamide group, a sulfamimidyl group, or a substituent selected from the following substituent group (i) or heterogeneous groups 1-5 pieces have force also alkyl group optionally R G and R H are combined to form an ethylene group, or R H and R 1 both bind Together with the adjacent nitrogen atom, as a substituent, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an alkyl group, an oxo group, a carbamoyl (C alkyl) group, a hydroxy (C alkyl) group and an alkylsulfonylamino (d- 6 alkyl) group It is have a group selected from the group form an optionally C 2 _ 6 cyclic amino group];
置換基群 （ i ) は、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルチ ォ基、 置換基として アルキル基、 ヒドロキシ （C wアルキル） 基およびァリ ール（ _6アルキル）基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換さ れていてもよいアミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたはジ （C アルキル） ウレイド基、 モノまたはジ （Cwアルキル） スルフアミド基、 ホルミ ルァミノ基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アル キルチオ基、 アミノ基、 およびモノまたはジ （C アルキル） ァミノ基から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_7ァシルアミノ基、 C ト6アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 C Hiアルキルス ルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 カルポキシ基、 c2_7アルコキシカルボニル 基、 ァリール (C2_7アルコキシ力ルポニル) 基、 ァリール （C2— 7アルコキシカル ポニルァミノ） 基、 —C ON (R1) RK 〔式中の R1および RKは同一でも異なつ ていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （Cwアルキル） アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C^ 6アル キル) 〕 アミノ基、 ゥレイド基、 モノまたはジ （Cwアルキル） ゥレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基で あるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 c 6アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル (C アルキル)基、 ヒドロキシ (c 6アルキル) 基および アルキルスルホニルァミノ (c,— 6アル キル） 基から選択される基を有していてもよい C2—6環状アミノ基を形成する〕 、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 6アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ァリール（C 6アルコキシ）基、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよいァリ一ル（Cwアルキルチオ）基、置換基としてハ ロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいべンゾィルァミノ基、 C3_7シクロアルキル基、 C 2 6ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原 子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基およ び アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよぃァリール基、置換基としてハロゲン原子、 アミノ基および アルキル基 から選択される基を有していてもよいへテロァリ一ル基、 置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル（c^アルキル）基、 ヒドロキシ ( C i_6アルキル) 基および アルキルスルホニルァミノ ( Cト 6アル キル）基から選択される基を有していてもよい c2—6環状アミノ基、および置換基 として アルキル基を有していてもよい cw芳香族環状アミノ基である、請求 項 1記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれ らのプロドラッグを有効成分とするヒト S G L T 1活性阻害剤。 Substituent Group (i) is a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, alkylthio O group, the alkyl group as a substituent, the same kind are selected from hydroxy (C w alkyl) group and § Li Lumpur (_ 6 alkyl) group or Amino group, ureido group, sulfamide group, mono- or di- (C alkyl) ureido group, mono- or di- (Cw alkyl) sulfamide group, formylamino group, which may be mono- or di-substituted by different groups C 2 _ 7 acylamino which may have 1 to 3 same or different groups selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, an alkylthio group, an amino group, and a mono- or di (C alkyl) amino group groups, C DOO 6 alkylsulfonyl § amino group, § Li one Le sulfonyl § amino groups, C Hi Arukirusu Ruhoniru group, § Li one Rusuruhoni Group, Karupokishi group, c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, Ariru (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) group, Ariru (C 2 - 7 Arukokishikaru Poniruamino) groups, -C ON (R 1) R K [in the formula R 1 and RK may be the same or different and each represents a hydrogen atom, or a hydroxyl group, an amino group, a mono- or di- (Cw alkyl) amino group, a mono- or di- (hydroxy (C ^ 6 alkyl) )] Having 1 to 3 same or different groups selected from an amino group, a perido group, a mono- or di- (Cw alkyl) perido group, a C 2 _ 7 acylamino group, an alkylsulfonylamino group and a sulfamoyl group. or also an alkyl group optionally or together with the nitrogen atom to which both adjacent bonded, hydroxyl group as a substituent, a force Rubamoiru group, c 6 alkyl group, Okiso group, force Rubamo Le (C alkyl) group, a hydroxy (c 6 alkyl) group and alkylsulfonyl § Mino (c, - 6 Al Kill) - to form a 6 cyclic amino group which may have a group selected from the group C 2 A ring (C 6 alkoxy) group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a 6 alkyl group and an alkoxy group as a ring substituent; Halogen atom, hydroxyl group, amino (Cw alkylthio) group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a group, an alkyl group and an alkoxy group; a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group as a substituent group and same or different groups from 1 to 3 base may have Nzoiruamino groups selected from alkoxy groups, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 2 6 heterocycloalkyl group, halogen atom as a substituent Having 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkyl group and an alkoxy group, a halogen group as a substituent, A heteroaryl group which may have a group selected from an amino group and an alkyl group; a hydroxyl group, a carbamoyl group, an alkyl group, an oxo group, and a carbonyl group as a substituent; Moil (c ^ alkyl) group, a hydroxy (C i_ 6 alkyl) group and alkylsulfonyl § amino (C Preparative 6 Al kill) may have a group selected from the group c 2 - 6 cyclic amino group, and have an alkyl group as a substituent is also optionally c w aromatic cyclic amino group, and claim 1 pyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according or enable it these prodrugs, components Human SGLT 1 activity inhibitor.
3 . R4がー NH C O N (RD) REまたは一 NH C (=N RG) N (RH) R1であ り； RDおよび REは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 置換基 としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C Mアルキルスルホニルァミノ基、 C wアルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよいァリール基、 置換基としてハロゲン原子、 ァミノ基お よび アルキル基から選択される基を有していてもよいへテロアリール基ま たは下記の置換基群 （i ) から選択される同種または異種の基を 1〜 5個有し ていてもよい アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子 と共に、 置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力 ルバモイル （C アルキル） 基、 ヒドロキシ ( C アルキル) 基、 — 6アルキル スルホニルァミノ （Cwアルキル）基および環置換基としてハロゲン原子、水酸 基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種また は異種の基を 1〜3個有していてもよいァリール（ — 6アルキル）基から選択さ れる基を有していてもよい C 2_6環状アミノ基を形成し； RG、 RHおよび R1は同一 でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァシル基、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 ァリール （C2_7アルコキシ力ルポ ニル） 基、 ニトロ基、 アルキルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミ ドイル基または下記の置換基群 （i ) から選択される同種または異種の基を 1 〜 5個有していてもよい アルキル基であるか、 RGおよび RHが結合してェチ レン基を形成し、 或いは RHおよび R1は両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイ ル （C wアルキル） 基、 ヒドロキシ （C Hアルキル） 基および アルキルスル ホニルァミノ （C wアルキル）基から選択される基を有していてもよい c2—6環状 アミノ基を形成し； . 3 R 4 gar NH CON (R D) R E or a NH C Ri (= NR G) N (R H) R 1 Der; R D and R E, which may be the same or different, respectively, A hydrogen group, an aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a CM alkylsulfonylamino group, a C w alkyl group and an alkoxy group as a substituent A heteroaryl group which may have a group selected from a halogen atom, an amino group and an alkyl group as a substituent, or a same or different group selected from the following substituent group (i): An alkyl group which may have up to 5 or a nitrogen atom to which both are bonded, and a hydroxyl group, a carbamoyl group, an alkyl group, an oxo group, a carbamoyl (C alkyl) group, A hydroxy (C alkyl) group, — Having 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group as a 6- alkylsulfonylamino (Cw alkyl) group and a ring substituent; which may Ariru (- 6 alkyl) is selected from the group Have a group to form even better C 2 _ 6 cyclic amino group; R G, R H and R 1 may be the same as or different from each, respectively, a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru groups, C 2 _ 7 Ashiru group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, Ariru (C 2 _ 7 alkoxy force Lupo) group, a nitro group, an alkylsulfonyl group, Surufuamido group, force Rubamimi Doyle group or the following substituent group ( i) an alkyl group which may have 1 to 5 same or different groups selected from the group consisting of: an alkyl group, RG and RH being combined to form an ethylene group, or RH and R 1 is a hydroxyl group, a carbamoyl group, an alkyl group, an oxo group, a carbamoyl (C w alkyl) group, a hydroxy (CH alkyl) group, and an alkylsulfonylamino (C) w Alkyl) which may have a group selected from the group c 2 - 6 to form a cyclic amino group;
置換基群 （i ) は、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルチ ォ基、 置換基として アルキル基、 ヒドロキシ （C ^アルキル） 基およぴァリ ール（ -6アルキル）基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換さ れていてもよいアミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノまたはジ （C ^ アルキル) ゥレイド基、 モノまたはジ ( C wアルキル) スルフアミド基、 ホルミ ルァミノ基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 6アル キルチオ基、 アミノ基、 およびモノまたはジ（C wアルキル） ァミノ基から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2_7ァシルァミノ基、 C ^アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 C Mアルキルス ルホニル基、 ァリールスルホニル基、 カルボキシ基、 C2— 7アルコキシカルポニル 基、 ァリール （C2_7アルコキシ力ルポニル） 基、 ァリール （C2— 7アルコキシカル ポニルァミノ） 基、 —C O N (RJ) RK 〔式中の RJおよび RKは同一でも異なつ ていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 または置換基として水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ （C wアルキル） アミノ基、 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C i— 6アル キル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 モノまたはジ （C wアルキル） ウレイド基、 C 2_7ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基および力ルバモイル基から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基で あるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 6アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル（C^ 6アルキル）基、 ヒドロキシ アルキル） 基および アルキルスルホニルァミノ ( C Mアル キル） 基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ基を形成する〕 、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ァリ一ル ( — 6アルコキシ) 基、 環置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基、 アルキル基および アルコキシ基から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよいァリール（Cwアルキルチオ）基、 置換基としてハ ロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基および ct_6アルコキシ基から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいべンゾィルァミノ基、 C3— 7シクロアルキル基、 C2— 6ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原 子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル基およ び アルコキシ基から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよぃァリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基および アルキル基 から選択される基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基として水酸基、 力ルバモイル基、 アルキル基、ォキソ基、力ルバモイル（(^_6アルキル）基、 ヒドロキシ （C アルキル) 基および アルキルスルホニルァミノ ( (3ト6アル キル）基から選択される基を有していてもよい C2_6環状アミノ基、および置換基 として _6アルキル基を有していてもよい C H芳香族環状アミノ基である、請求 項 2記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれ らのプロドラッグを有効成分とするヒト S G L T 1活性阻害剤。 Substituent Group (i) is a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, alkylthio O group, the alkyl group as a substituent, hydroxy (C ^ alkyl) group Contact Yopi § Li Lumpur - is selected from (6 alkyl) group Amino group, ureido group, sulfamide group, mono- or di- (C ^ alkyl) perido group, mono- or di- (C w alkyl) sulfamide group, formylamino group which may be mono- or di-substituted by the same or different groups Having 1 to 3 same or different groups selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a 6- alkylthio group, an amino group, and a mono- or di- (C w alkyl) amino group as a substituent. good C 2 _ 7 Ashiruamino group, C ^ alkylsulfonyl § amino group, § Li one Le sulfonyl § amino group, CM Arukirusu Ruhoniru group, § reel sulfonyl group Carboxy group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, Ariru (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) group, Ariru (C 2 - 7 Arukokishikaru Poniruamino) group, -CON (R J) R K [RJ and wherein R K may be the same or different and each represents a hydrogen atom, or a hydroxyl group, an amino group, a mono- or di- (C w alkyl) amino group, a mono- or di- (hydroxy (C i- 6 alkyl)] Amino group, ureido group, mono- or di- (C w alkyl) ureido group, C 2 _ 7 acylylamino group, alkylsulfonylamino group, and 1-3 kinds of the same or different groups selected from carbamoyl groups With an alkyl group A hydroxyl group, a carbamoyl group, a 6- alkyl group, an oxo group, a carbamoyl (C ^ 6 alkyl) group, a hydroxyalkyl) group and an alkylsulfonylamino group, which are present, or are bonded to each other and have an adjacent nitrogen atom, to form a (CM Al kill) good C 2 _ 6 cyclic amino group which may have a group selected from the group], a halogen atom as a ring substituent, a hydroxyl group, an amino group, alkyl group and alkoxy group ( 1-6 alkoxy) group which may have 1 to 3 same or different groups of the same type, and the same type selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group and an alkoxy group as a ring substituent Or an aryl (Cw alkylthio) group which may have 1 to 3 different groups, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group or the like as a substituent. And c t _ 6 same or different groups 1 to 3 includes base may Nzoiruamino groups selected from alkoxy groups, C 3 - 7 cycloalkyl, C 2 - 6 heterocycloalkyl group, a substituted The aryl group and the substituent may have 1 to 3 same or different groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkyl group and an alkoxy group. halogen atom, heteroaryl group which may have a group selected from an amino group and an alkyl group as a hydroxyl group as a substituent, a force Rubamoiru group, an alkyl group, Okiso group, a force Rubamoiru ((^ _ 6 alkyl) group , hydroxy (C alkyl) group and alkylsulfonyl § amino ((3 Taking 6 Al kill) may have a group selected from the group C 2 _ 6 cyclic amino groups and substituents, and It is also good CH aromatic cyclic amino group optionally having a _ 6 alkyl group Te, as an active ingredient according to claim 2 pyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according or even these prodrugs, Human SGLT 1 activity inhibitor.
4 . R3、 R5および R6が水素原子である、請求項 3記載のピラゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分と するヒト S G L T 1活性阻害剤。 4. R 3, R 5 and R 6 is a hydrogen atom, according to claim 3 salt pyrazole derivative or the allowed its pharmacological description, or human SGLT 1 activity to a prodrug thereof as an active ingredient Inhibitors.
5 . Qまたは Tのどちらか一方が、 式
Figure imgf000092_0001
で表される基であり、 他方が アルキル基、 ハロ （Cwアルキル） 基、 アルコキシ （CMアルキル）基または C3_7シクロアルキル基である、 請求項 1〜 4の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或 いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒト S G L T 1活性阻害剤。 5. Either Q or T is an expression
Figure imgf000092_0001
In a group represented by the other is an alkyl group, a halo (Cw alkyl) group, alkoxy (CM alkyl) group or a C 3 _ 7 cycloalkyl group, a pyrazole derivative according to any one of claims 1-4 Or a human SGLT1 activity inhibitor containing a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient.
6. 請求項 1 ~ 5の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分とするヒト S G L T 1活性阻害剤。 6. A human SGLT1 activity inhibitor comprising the pyrazole derivative according to any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
7. Qおよび Tはどちらか一方が、 4位の水酸基がダルコピラノシル基又は ガラクトピラノシル基で置換されているか、 6位の水酸基がダルコピラノシル 基、 ガラクトピラノシル基、 C2— 7ァシル基、 CMアルコキシ （C2_7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルボニル （C2_7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 ァ リール (C2_7アルコキシ力ルポニル） 基または C,_6アルコキシ (C2_7アルコキシ 力ルポニル） 基で置換されている、 式 7. Q and T are either found or 4-position of the hydroxyl groups is substituted with Darukopiranoshiru group or galactopyranosyl groups, the 6-hydroxyl group is Darukopiranoshiru group, galactopyranosyl group, C 2 - 7 Ashiru group , CM alkoxy (C 2 _ 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C 2 _ 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, § reel (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) group or C, Substituted with a _ 6 alkoxy (C 2 _ 7 alkoxy alkenyl) group,
Figure imgf000092_0002
または式
Figure imgf000092_0002
Or expression
Figure imgf000092_0003
で表される基である、 請求項 1記載のプロドラッグを有効成分とするヒ卜 SG LT 1活性阻害剤。
Figure imgf000092_0003
A human SGLT1 activity inhibitor comprising the prodrug according to claim 1 as an active ingredient.
8. 食後高血糖抑制剤である、 請求項 1〜 7の何れかに記載のヒト S G L T 1活性阻害剤。 8. The human SGLT1 activity inhibitor according to any one of claims 1 to 7, which is a postprandial hyperglycemia inhibitor.
9 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 請求項 1〜7の何れ かに記載のヒト S G L T 1活性阻害剤。 9. The human SGLT1 activity inhibitor according to any one of claims 1 to 7, which is an agent for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia.
1 0 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 空腹時血糖異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール 血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される 疾患である、 請求項 9記載のヒ卜 S G L T 1活性阻害剤。  10. Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia. 10. The human SGLT1 activity according to claim 9, which is a disease selected from the group consisting of dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout. Inhibitors.
1 1 . 耐糖能異常者または空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 請求項 1〜 7の何れかに記載のヒト S G L T 1活性阻害剤。  11. The human SGLT1 activity inhibitor according to any one of claims 1 to 7, which is an inhibitor for a patient with impaired glucose tolerance or impaired fasting blood glucose that is prevented from transferring to diabetes.
1 2 . 血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤である、 請求項 1〜 7の何れかに記載のヒト S G L T 1活性阻害剤。  12. The human SGLT1 activity inhibitor according to any one of claims 1 to 7, which is an agent for preventing or treating a disease caused by an increase in blood galactose level.
1 3 . 血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患が、 ガラクト一ス血症であ る、 請求項 1 2記載のヒト S G L T 1活性阻害剤。  13. The human SGLT1 activity inhibitor according to claim 12, wherein the disease caused by an increase in blood galactose level is galactosemia.
1 4. 請求項 1〜7の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。  1 4. A disease caused by hyperglycemia, comprising administering an effective amount of the pyrazolyl derivative according to any one of claims 1 to 7, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. Prevention or treatment method.
1 5 . 請求項 1〜 7の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止方法。  15. An impaired glucose tolerance or fasting condition comprising administering an effective amount of the pyrazolyl derivative according to any one of claims 1 to 7, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. A method for preventing the transition of abnormal blood sugar to diabetes.
1 6 . 請求項 1〜 7の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防又は治療方法。  16. A blood galactose level comprising administering an effective amount of the pyrazolyl derivative according to any one of claims 1 to 7, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. A method for preventing or treating a disease caused by elevation.
1 7 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 請求項 1〜 7の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。  17. The pyrazol derivative according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia. Use of salts or their prodrugs.
1 8 . 耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止用の医薬組 成物を製造するための、 請求項 1〜 7の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体また はその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。 18. The pyrazolyl derivative according to any one of claims 1 to 7, or a pharmacology thereof, for producing a pharmaceutical composition for preventing a patient with impaired glucose tolerance or impaired fasting blood glucose from transitioning to diabetes. Use of chemically acceptable salts or their prodrugs.
1 9 . 血中ガラクト一ス値の上昇に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組 成物を製造するための、 請求項 1〜 7の何れかに記載のピラゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。 19. The pyrazole derivative according to any one of claims 1 to 7, or a pharmacological agent thereof, for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by an increase in blood galactose level. Use of acceptable salts or their prodrugs.
2 0 . 薬物群 （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリ ン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激 薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホ リラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 _ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービ スホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害 薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 ダル 力ゴン様ぺプチドー 1、 グルカゴン様ぺプチド 1―類縁体、 グルカゴン様ぺプ チドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アル ドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害 薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニ スト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化ー α—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因 子、カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系 化合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレス テロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴ 二スト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリダリ セリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチ ンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比 重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロ一ルエステル転送夕ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害 薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェン ドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗 血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる、 請求項 8〜1 3の何 れかに記載のヒト S G L T 1活性阻害剤。 20. Drug group (B) Insulin sensitivity enhancer, glucose absorption inhibitor, biguanide, insulin secretagogue, SGLT2 activity inhibitor, insulin or insulin analog, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase Stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase Lipase, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, dal powergon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1-analogue, glucagon Like peptide 1 agonist, amylin, amylin Analogs, amylin agonists, aldose reductase inhibitors, advanced glycation endproducts inhibitors, protein kinase C inhibitors, aminobutyric acid receptor antagonists, sodium channel antagonists, transcription factor NF-κΒ inhibitors , Lipid peroxidase inhibitors, N-acetylated-α-link to acid dibeptidase inhibitors, insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor analogs, epidermal growth factor, nerve Growth factor, carnitine derivative, peridine, 5-hydroxy-1-methylhydantoin, EGB-761, Bimoclomol, sulodexide, 1-128, antidiarrheal, laxative, hydroxymethyldarylylcoenzyme Α reductase inhibitor , Fuiburato compounds, i3 3 - adrenoceptor Agonisuto, § sill Koe stanza I beam A Cholesterol acyltransferase inhibitor, probucol, thyroid hormone receptor agonist, cholesterol absorption inhibitor, lipase inhibitor, microsomal toridarid seride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor, carnitin palmitoyl transferase inhibitor Drugs, squalene synthase inhibitors, low-density lipoprotein receptor enhancers, nicotinic acid derivatives, bile acid adsorbents, sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors, cholesteryl ester transfer inhibitors, Appetite suppressant, Angiotensin converting enzyme inhibitor, Neutral endopeptidase inhibitor, Angiotensin II receptor antagonist, Endothelin converting enzyme inhibitor, Endoserine receptor angyu gonist, Diuretic, Calcium antagonist , Vasodilator antihypertensives, sympatholytics, central antihypertensives, 2 -adrenergic receptor agonists, antiplatelet drugs, uric acid production inhibitors, uric acid excretion enhancers and urinary alkalinizing drugs The human SGLT1 activity inhibitor according to any one of claims 8 to 13, which is a combination of one drug.
2 1 . 薬物群 （B ) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリ ン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激 薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホ リラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビ スホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害 薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 ダル 力ゴン様ぺプチドー 1、 グルカゴン様ぺプチド 1―類縁体、 グルカゴン様ぺプ チド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アル ドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害 薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニ スト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν—ァセチル化ー α—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因 子、カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダン卜イン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系 化合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレス テロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴ 二スト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリダリ セリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチ ンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比 重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロ一ルエステル転送夕ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害 薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェン ドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗 血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる、 請求項 1 4〜1 6の 何れかに記載の方法。 21. Drug group (B) Insulin sensitivity enhancer, glucose absorption inhibitor, biguanide, insulin secretagogue, SGLT2 activity inhibitor, insulin or insulin analog, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant , Triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-1 Bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, dar poweron-like peptide 1, glucagon-like peptide 1-analogue, Glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amiri Analogs, amylin agonists, aldose reductase inhibitors, advanced glycation endproducts inhibitors, protein kinase C inhibitors, aminobutyric acid receptor antagonists, sodium channel antagonists, transcription factor NF-κΒ inhibitors, lipid excess Oxidase inhibitor, ァ -acetylated-α-linked-acid-dipeptidase inhibitor, insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor analog, epidermal growth factor, nerve growth factor, carnitine derivative , Peridine, 5-Hydroxy-1-methylhydantoin, EGB-761, Bimoclomol, Sulodexide, 1-128, Antidiarrheal, Laxative, Hydroxymethyldaltalylchoenzyme Reductase inhibitor, Fibrate System compound,] 3 3 —Adrenergic receptor agonist, Acilkoenzym A: Cholesterol acyltransferase inhibitor, probucol, thyroid hormone receptor agonist, cholesterol absorption inhibitor, lipase inhibitor, microsodium tridari Celide transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor, carnitine palmitoyltransferase inhibitor, squalene synthase inhibitor, low-density lipoprotein receptor enhancer, nicotinic acid derivative, bile acid adsorbent, sodium-conjugated bile acid trans Porter inhibitor, cholesterol ester transfer protein inhibitor, appetite suppressant, angiotensin converting enzyme inhibitor, neutral endopeptidase inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, endothelin converting enzyme inhibitor, Doserin receptor en evening agonist, diuretics, calcium antagonists, vasodilator antihypertensives, sympatholytic agents, central antihypertensives, alpha 2 - adrenergic receptor Agonisuto, antiplatelet agents, uric acid production inhibitors, uricosuric Selected from the group consisting of drugs and urinary alkalinizing drugs Without even made by combining one drug, the method according to claim 1 4-1 6.
2 2 . 薬物群 （Β ) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリ ン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激 薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V 阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスホ リラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービ スホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害 薬、 D—力イロイノシ! ^一ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 ダル 力ゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ぺプ チドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アル ドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害 薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニ スト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化— ひ一リンクトーアシッドージぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子 _ I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因 子、カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系 化合物、 ]33_アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレス テロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴ 二スト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロゾーム卜リグリ セリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチ ンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比 重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送夕ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害 薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェン ドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗 血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる、 請求項 1 7〜1 9の 何れかに記載の使用。 2 2. Drug group (II) Insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulation Drug, Tribeptidyl peptidase II inhibitor, Dipeptidyl peptidase IV inhibitor, Protein tyrosine phosphatase 1Β inhibitor, Glycogen phosphorylase inhibitor, Glucose 6-phosphatase inhibitor, Fructose-subi Sphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency-ironiose! ^-I, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, dar-powergon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1 analog, Glucagon-like peptide 1 agonist, amylin, amy Analogs, amylin agonists, aldose reductase inhibitors, advanced glycation endproducts inhibitors, protein kinase C inhibitors, aminobutyric acid receptor antagonists, sodium channel antagonists, transcription factor NF-κΒ inhibitors, Lipid peroxidase inhibitor, N-acetylation-Hi-link toacid peptidase inhibitor, Insulin-like growth factor_I, Platelet-derived growth factor, Platelet-derived growth factor analog, Epidermal growth factor, Nerve growth factor , Carnitine derivative, peridine, 5-hydroxy-1-methylhydantoin, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, antidiarrheal, laxative, Hydroxymethyl dull evening Rirukoenzaimu A reductase inhibitors, Fuiburato compounds,] 3 3 _ adrenoceptor Agonisuto, § sill Koe stanza I arm A: cholestyramine Teroruashiru sulfotransferase inhibitors, Purobuko Ichiru, thyroid hormone receptor § Gore Nest, cholesterol absorption inhibitor, lipase inhibitor, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor, carnitine palmitoyl transferase inhibitor, squalene synthase inhibitor, low-density lipoprotein receptor Body enhancer, nicotinic acid derivative, bile acid adsorbent, sodium-conjugated bile acid transporter inhibitor, cholesterol ester transfer protein inhibitor, appetite suppressant, angiotensin converting enzyme inhibitor, neutral endopeptidase inhibitor Medicine, angiotene Emissions II receptor antagonists, endothelin converting enzyme inhibitors, E emission Doserin receptor antagonists, diuretics, calcium antagonists, vasodilator antihypertensives, sympatholytic agents, central antihypertensives, shed 2 - adrenoceptor Agonisuto The anti-platelet agent, uric acid production inhibitor, uric acid excretion enhancer and urinary alkalinizing agent are combined with at least one agent selected from the group consisting of claims 17 to 19, use.
2 3 . 請求項 3記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。  23. The pyrazole derivative according to claim 3, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
2 4. 請求項 4記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。  2 4. The pyrazole derivative according to claim 4, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
2 5 . 請求項 5記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。 25. The pyrazole derivative according to claim 5, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
2 6 . 請求項 6記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。  26. The pyrazole derivative according to claim 6, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2 7 . 下記の群から選択される化合物：  27. Compounds selected from the following groups:
4一 〔 （4—ァミノフエ二ル） メチル〕 一 3— ( 3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾール；  4-[(4-aminophenyl) methyl] -1- (3-D-darcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-1H-pyrazole;
3— （]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル— 4一 〔 （4一 ウレイドフエニル） メチル〕 一 1 H—ピラゾール；  3-() 3-D-Dalcopyranosyloxy) 1-5-isopropyl-41 [(4-ureidophenyl) methyl] 1 1 H-pyrazole;
5—イソプロピル一 3 _ ( /3— D—マルトシルォキシ） 一 4— 〔 （4ーゥレイ ドフエ二ル） メチル〕 —1H—ピラゾール； 5-Isopropyl-1 3 _ (/ 3— D-maltosiloxy) 1 4 Dofenyl) methyl] —1H-pyrazole;
3 - ( i3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔 (4ーヒドロキシ一 2—メ チルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル；  3-(i3-D-darcopyranosyloxy) 1-4 [(4-hydroxy-1-methyl phenyl) methyl] 1-5-isopropyl-1 H-pyrazol;
3- (i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔 （4ーヒドロキシフエニル） メチル〕 一 1—イソプロピル _ 5—メチル _ 1H—ピラゾ一ル；  3- (i3-D-Darcopyranosyloxy) -14-[(4-hydroxyphenyl) methyl] -11-isopropyl_5-methyl_1H-pyrazol;
3一 ( i3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル— 4一 ( {4- 〔3_ (3—ピリジルメチル） ウレイド〕 フエ二ル} メチル） 一 1H—ピラゾ ール；  3- (i3-D-Dalcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-4-1 ({4- [3_ (3-pyridylmethyl) ureido] phenyl} methyl) -1H-pyrazole;
3一 ( i3— D—ダルコピラノシルォキシ) 一 5一イソプロピル— 4一 〔 (4- { 3 - 〔2— (2—ピリジル） ェチル〕 ウレイド } フエニル) メチル〕 - 1H ーピラゾール；  3- (i3-D-Dalcopyranosyloxy) -1-51-isopropyl-4 [(4- {3- [2- (2-pyridyl) ethyl] ureido} phenyl) methyl] -1H-pyrazole;
4— ( {4— 〔3— (6—ァミノへキシル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル） - 3— （j3— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ ール；  4-({4- [3- (6-aminohexyl) ureido] phenyl} methyl) -3- (j3-D-darcopyranosyloxy) _5-isopropyl-1H-pyrazole;
4一 （ {4一 〔3— (5—ァミノペンチル) ウレイド〕 フエ二ル} メチル） - 3一 (j3— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 5—イソプロピル一 1H—ピラゾ ール； 4-({4- [3- (5-aminopentyl) ureido] phenyl} methyl) -3-1 (j3-D-darcopyranosyloxy) _5-isopropyl-1H-pyrazole;
4— { 〔4一 (3—ァミノプロピオニルァミノ) フエニル〕 メチル } - 3 - (J3 一 D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル— 1 H—ピラゾ一ル； 4- { [4- (2—アミノアセチルァミノ） フエニル〕 メチル } -3- (β— 4-{[4- (3-aminopropionylamino) phenyl] methyl} -3- (J3-D-dalcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-1H-pyrazol; 4-{[4 -(2-aminoacetylamino) phenyl] methyl} -3- (β-
D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 1H—ピラゾール；D-darcopyranosyloxy) 1-5-isopropyl-1H-pyrazole;
3一 (J3—D—ダルコピラノシルォキシ） - 5—イソプロピル _ 4一 { 〔4一 (メタンスルホニルァミノ) フエニル〕 メチル } — 1H—ピラゾール； 3- (J3-D-Darcopyranosyloxy) -5-isopropyl_4-{{[4- (methanesulfonylamino) phenyl] methyl} — 1H-pyrazole;
4- { 〔4一 (ァセチルァミノ) フエニル〕 メチル } 一 3— (jS— D—ダルコ ピラノシルォキシ) 一 5—イソプロピル _ 1H—ピラゾ一ル；  4-{[4- (acetylamino) phenyl] methyl} -1-3- (jS-D-darco-pyranosyloxy) -5-isopropyl_1H-pyrazolyl;
3— （i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 5—イソプロピル一 4一 { 〔4一 (メトキシカルポニルァミノ） フエニル〕 メチル } 一 1H—ピラゾール； 及びそれらの薬理学的に許容される塩。 3- (i3-D-Dalcopyranosyloxy) -1-5-isopropyl-14-{[4-1 (methoxycarponylamino) phenyl] methyl} -1-H-pyrazole; and their pharmacologically acceptable salts .
2 8 . 請求項 2 3〜 2 7の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する 医薬組成物。 28. A pharmaceutical composition comprising the pyrazole derivative according to any one of claims 23 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
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