WO2004019926A1 - 心不全の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

心不全の予防及び／又は治療剤 Download PDF

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for heart failure.
  • the normal heart plays a role of a pump that supplies necessary and sufficient blood to various organs and tissues at rest and at the time of daily activities.However, the heart's pumping function deteriorates for various reasons, and the heart becomes indispensable to the body.
  • Clinical conditions such as abnormalities that occur when it is impossible to pump necessary and sufficient blood, such as dyspnea, sitting breathing, edema, chest and ascites accumulation, depressed liver, and oliguria Is defined as heart failure.
  • heart failure is a complex formation of various heart abnormalities, resulting in ventricular dysfunction and the above-mentioned clinical symptoms. Therefore, it is thought that various causes exist in heart failure at the same time, and it is not enough to prevent and / or treat it with a single prophylactic and / or therapeutic agent, and it has a new mechanism. This is an area where prophylactic and / or therapeutic agents are expected.
  • Ketanserin a blocking 5 HT 2 receptor antagonist
  • An object of the present invention is to provide a new method for preventing and / or treating heart failure. It is to provide a new drug.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for heart failure comprising an aminoalkoxybibenzyl represented by the following general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof as an active ingredient.
  • Rl represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C5 alkoxy group, or a C2-C6 dialkylamino group
  • R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C1
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group
  • A represents a C3-C5 alkylene group which may be substituted with a carbonyl group.
  • m represents an integer of 0-5.
  • (2) the compound represented by the general formula (1), which is selected from a compound represented by the following formula (2), a salt thereof and a solvate thereof: For preventing and / or treating heart failure.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent for heart failure comprises an aminoalkoxypibenzyl represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof as an active ingredient.
  • a salt has a broad meaning including an ester.).
  • R 1 is a hydrogen atom; a halogen atom such as a chlorine atom or a fluorine atom; a methoxy group, an ethoxy group, a butoxy group, or the like.
  • R 4 is an amino group or a methylamino group, an ethylamino group, a butylamino group, a hexylamino group, a heptylamino group; Represents an amino group having 1 to 2 alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, such as a amino group, a dimethylamino group, a acetylamino group, a methylethylamino group, or a trimethyleneamino group; It represents a 4- to 6-membered polymethylamino group in which a ring such as a pentamethyleneamino group or a 3-hydroxypropylmethyleneamino group may be substituted by a carbonyl group.
  • 'Table 11 shows some of the compounds of the above general formula (1) which are preferably used in the present invention.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, an alkoxy group of 1 to C5 or a C 2 to (: 6 dialkylenoamino group, and R 2 is preferably a hydrogen atom; Is an amino or trimethylene group having at least one C1 to C8 alkyl group, or a 4 to 6-membered port having a pentamethylen group.
  • it is a dimethyleneamino group
  • m is preferably an integer from 0 to 2.
  • R 1 is a methoxy group and R 2 is A compound of No. 15 in which R 3 is a hydroxyl group, R 4 is a dimethylamino group, and R 3 is a hydroxyl group (hereinafter referred to as “M-1”) and its succinic acid It is a compound of N 0.14 which is an ester.
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1) can also be used.
  • Acids that form such salts include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid conodic acid, adipic acid, propionic acid, alcohol replacement For bridal (aiij26) Phosphoric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, benzoic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like are used.
  • a solvate of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, for example, a hydrate can also be used.
  • Aminoalkoxybibenzyles of the general formula (1) used in the present invention are well-known compounds as described in JP-A-58-32884.
  • the present invention is applied to a patient who has already been administered a drug selected from an ACE inhibitor, a diuretic, and a dioxin preparation. It is also possible to administer the drug in combination.
  • Dixylose preparations include digitoxin (digitoxin), digoxin (digoxin, digosine), methyl digoxin (ranilapid), deslanoside (digillanogen C), and lanana. Tosid C (digylanogen C), prossilazin (talusin, caladrine) and the like. Note that the above parentheses are registered trademarks.
  • the method for preventing heart failure and administering the Z or therapeutic agent according to the present invention is optional.
  • parenteral administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, and oral administration are possible.
  • the dosage will depend on the patient's age, health, weight, type of concurrent treatment, if any, frequency of treatment, nature of the effect desired, and the like. Generally, the daily dose of the active ingredient is 0.5 to 50 mg / kg body weight. ⁇ 30 mg / kg body weight, given once or more times.
  • the compound of the present invention is administered orally in the form of tablets, capsules, powders, liquids, elixirs and the like, and in the case of parenteral administration, in the form of a liquid or sterile liquid such as a suspending agent. Used. When used in the form as described above, solid or liquid non-toxic pharmaceutical carriers can be included in the composition.
  • capsules of ordinary gelatin type are used.
  • the active ingredient is tabletted and packaged with or without adjuvants.
  • capsules, tablets and powders generally contain from 5 to 95%, preferably from 5 to 90% by weight of active ingredient.
  • these administration forms preferably contain 5 to 500 mg, preferably 25 to 25 Omg, of the active ingredient per administration.
  • liquid carrier water or an oil of animal or plant origin or synthetic such as petroleum, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like is used.
  • Injectable solutions usually contain 0.5 to 20%, preferably 1 to 10% by weight of active ingredient.
  • the blood brain-type sodium natriuretic peptide (BNP) concentration was measured at 75.6 pg / bp.
  • the patient showed high dl (normally less than 20 pg / dl), so he was judged to be in a state of congestive heart failure due to hypertension and diabetes mellitus, and started treatment for heart failure.
  • NYHA II New York Heart Association
  • Blobless Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. for the treatment of underlying diseases 8 mg / day, Perdipine (Yamanouchi Pharmaceutical) 60 mg / day, Seloken (Astra-Zeneca) 60 mg / day, Sigmat (Chugai) 15 mg / day, Nitrodam He was taking one TTS (North Pharmaceuticals Co., Ltd.) per day, and was eating at the same time.
  • the present invention can provide a prophylactic and / or Z or therapeutic agent useful for heart failure.

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Description

明細書
心不全の予防及び/又は治療剤 技術分野
本発明は心不全の予防及びノ又は治療剤に関する。 背景技術
正常の心臓は、 安静時及び日常活動時に全身の諸臓器及び 組織に必要かつ十分な血液を供給するポンプの役割を果たす が、 様々な原因で心臓のポンプ機能が低下し、 心臓が体に必 要かつ十分な血液を送り 出すこ とができなく なったときに生 じる異常状態、 例えば、 呼吸困難や坐位呼吸、 浮腫、 胸 ·腹水 貯溜、 う つ血肝、 乏尿などの症候群を臨床的に心不全と して 定義する。
そのため、 心不全は、 種々の心臓の異常が複合的に形成さ れ、 心室機能不全となり、 先に示した臨床症状を示すもので ある。 従って、 心不全には種々 の原因が同時に存在する こ と が考え られ、 単一の予防及び/又は治療剤でこれを予防及び /又は治療する こ とは不十分であ り 、 新たなメカニズムを持 つ予防及び/又は治療剤が期待されている分野である。
現在、 心不全の治療としては、 利尿剤、 ACE 阻害薬ゃジキ タ リ ス製剤の他に ひ遮断薬等が汎用されている。
降圧剤と して南米、 東南アジア、 ヨーロ ッパで広く使用さ れている ο;遮断作用を有する 5 HT2受容体拮抗薬であるケ夕 ンセ リ ン （Ketanserin) は、 う つ血性心不全の患者に対する 有効性が報告さ れてい る （ Demoulin JC. et al. ： Lancet 1 1186- 1188， 1981)。 しかし、 本薬剤には、 大規模な臨床的検討 が数多く なされている中で致命的な心室性不整脈の発現が指 摘 さ れて い る （ Singh BN. et al. ： Eur, Heart J.8 :667- 668, 1987 )。
一方、 塩酸サルポダレラー ト に代表される よ う な下記式 ( 2 )
Nく^ ( 2 ) CH2C00H
Figure imgf000004_0001
で表される特定構造のアミ ノ プロボキシビベンジル類は 5 HT 2受容体に高い選択性を示し、 血圧へはほとんど影響を与え ないことが報告されてお り、 さ ら に、 な副作用 もほとん どなく 、 高い安全性を示す薬剤である。 また、 これまで脳循 環障害、 虚血性心疾患、 末梢循環障害等の疾患における、 血 栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有 効である こ とが知 られてい'る （特開平 2 — 3 0 4 0 2 2号公 報）。 さ ら に、 ラ ッ 卜の冠動脈を結紮して作成した心筋梗塞モ デルを用いた実験においては、 無治療群に比べて塩酸サルポ ダレラー 卜で治療する と、 梗塞巣が有意に減少したことも報 告されてレ る ( J. Card i ovasc. Pharmacol. The rapeu t. 7 (1) , 175-9, 2002. ) 。
しかし、 一般式 （ 2 ) に示す化合物が、 心不全の予防及び ノ又は治療に有用である こ とは、 本発明者らの知る限り 、 こ れまで報告されていない。 発明の開示
本発明の課題は、 心不全の予防及び/又は治療 関する新 たな薬剤を提供する こ とにある。
本発明者ら は、 5 HT 2受容体の拮抗剤と して知 られる特定 構造のアミ ノ プロポキシピベンジル類が心不全の予防及び/ 又は治療に有効である こ とを見出し、 本発明を完成するに至 つた。
すなわち本発明の要旨は以下の通り である。
( 1 ) 下記一般式 （ 1 ) で表わされるアミ ノ アルコキシビべ ンジル類、 薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を 有効成分とする心不全の予防及び/又は治療剤。
Figure imgf000005_0001
〔上記式中、 R l は水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 〜 C 5 の アルコキシ基、 又は C 2 〜 C 6 のジアルキルアミ ノ基を表わ し、 R 2 は水素原子、 ハロゲン原子又は C l 〜 C 5 のアルコ キシ基を表わし、 R 3 は水素原子、 ヒ ド ロキシル基、 一 0 -
( C H 2 ) n — C O O H (式中、 n は 1 〜 5 の整数を表わす。） 又は 0 _ C O _ ( C H 2 ) 1 — C O O H (式中、 1 は 1 3 の整数を表わす。） を表わし、 R 4 は一 N ( R 5 ) ( R 6 ) (式 中、 R 5及び R 6 はそれぞれ独立して水素原子又は C C 8 のアルキル基を表わす。） 又は
-N A
(式中、 Aは力ルポキシル基で置換されていてもよい C 3 〜 C 5 のアルキレン基を表わす。） を表わし、 mは 0 〜 5 の整数 を表わす。〕 ( 2 ) —般式 （ 1 ) で表される化合物が、 下記式 （ 2 ) で表 わされる化合物、 その塩及びそれらの溶媒和物か ら選ばれる ものである こ とを特徴とする前記の心不全の予防及び/又は 治療剤。
Figure imgf000006_0001
( 3 ) 塩が、 塩酸塩である こ とを特徴とする前記の心不全の 予防及び Z又は治療剤。
( 4 ) 一般式 （ 1 ) で表される化合物が、 下記式 （ 3 ) で表 わされる化合物、 その塩及びそれらの溶媒和物か ら選ばれる ものである こ とを特徴とする前記の心不全の予防及び/又は 治療剤。
Figure imgf000006_0002
( 5 ) 心不全がう つ血性心不全である こ とを特徴とする前記 の心不全の予防及び/又は治療剤。
( 6 ) ACE 阻害薬、 利尿薬及びジキタ リ ス製剤か ら選ばれる 薬剤を既に投与している患者に、 併用 して投与される こ とを 特徴とする前記の心不全の予防及び/又は治療剤。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明に係る心不全の予防/又は治療剤は、 上記一般式 ( 1 ) で表されるアミ ノ アルコキシピベンジル類並びに薬学 上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする (なお、 本明細書において塩とは、 エステルをも包含する広 義の意味である。）。
上記一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 セロ トニン拮抗剤 と して、 脳循環障害、 虚血性心疾患、 末梢循環障害等の疾患 における、 血栓生成及び血管収縮に基づく 種々の微小循環障 害の改善に有効である こ とが知 られている （特開平 2 _ 3 0 4 0 2 2 号公報）。 しか し、 この化合物が心不全の治療及び/ 又は予防剤に有用である こ とは、 全く予想外のこ とである。
上記一般式 （ 1 ) の化合物について更に具体的に説明する と、 式中、 R 1 は水素原子 ； 塩素原子、 弗素原子等のハロゲ ン原子 ； メ トキシ基、 エ トキシ基、 ブ トキシ基等の C 1 〜 C 5 のアルコキシ基 ； ジメチルアミ ノ基、 ジェチルアミ ノ基、 メチルェチルァミ ノ基等の C 2 〜 C 6 のジアルキルアミ ノ基 を表わす。 R 2 は水素原子 ； 塩素原子、 弗素原子等のハロゲ ン原子 ； メ トキシ基、 エ トキシ基、 ブトキシ基等の C 1 〜 C 5 のアルコキシ基を表わす。 R 3 は水素原子 ； ヒ ドロキシル 基 ； 一 O — ( C H 2 ) 2 一 C 0 O H、 —〇 一 ( C H 2 ) 3 一 C O O H等の一 O — （ C H 2 ) n — C O O H (式中、 nは 1 〜 5 の整数を表わす。） ； — 0 — C O — （ C H 2 ) 2 — C O O H、 一 O — C O — ( C H 2 ) 3 — C O O H等の一 O — C O — ( C H 2 ) 1 — C O O H (式中、 1 は ：！ 〜 3 の整数を表わす。） を表わす。 R 4 はァミ ノ基若し く はメチルァミ ノ基、 ェチル アミ ノ基、 ブチルアミ ノ基、 へキシルアミ ノ基、 ヘプチルァ ミ ノ 基、 ジメチルァ ミ ノ基、 ジェチルァ ミ ノ 基、 メチルェチ ルァ ミ ノ 基等の炭素数 1 〜 8 のアルキル基を 1 〜 2 個有する ア ミ ノ 基を表わすか、 又は ト リ メチレンアミ ノ基、 ペンタ メ チレンア ミ ノ基、 3 —力ルポキシペンタ メチレンア ミ ノ 基等 の環に力ルポキシル基が置換していても よい 4 〜 6 員のポ リ メ チ レンアミ ノ 基を表わす。 ' 上記一般式 （ 1 ) の化合物の う ち、 本発明で用 いるのに好 ま しレ も ののい く つかを表一 1 に示す。
化合物
o. 了
R1 R2 /レコキシ m
基の位置
1 H H 2位 M 0 麵 S)2
2 H K 2位 H 1 議 3)2
3 H H 2位 H 2 N(CHS)2
4 R H 2位 H 3 N(CH8)2
5 K H u H 4 NCCH3)2 e
0 n u n u L π α 6 wti ng
* f7 H H 2位 Η 2 NH2
8 H H 2位 Η 2
9 H 2位 Η 2
10 H H 3位 Η 2 麵 S) g
11 H H 4位 R 2 顏 3)2
12 H 2位 Η 2 麵 3)2
13 4-雍 s)2 H 2位 Η 1 咖' S〉2
14 3-0CH3 H 2位 0C0(CH2)2C00H 1 NCCHS)2
差替え甩弒 {m ) (つづき）
Figure imgf000010_0001
これらのな力 でも 、 ァ ミ ノ アノレ キシ基ー O C H 2 C ( R 3 ) H - ( C H 2 ) m— R 4 がフ エ 二ル基の 2 —位に結合し ている のが好ま しい。 ま た、 R 1 は水素原子、 し 1 〜 C 5 の アル コ キ シ基、 又は C 2 〜 （： 6 の ジァルキノレア ミ ノ基が好ま し く 、 R 2 は水素原子が好ま し く 、 R 4 は少な く と も 1 個の C 1 〜 C 8 のァルキル基を有する ア ミ ノ基又は ト リ メ チ レ ン 基なレ、 しはペ ンタ メ チ レ ン基を有する 4 〜 6 員のポ リ メ チ レ ンア ミ ノ基である のが好ま し く 、 mは 0 〜 2 の整数である の が好ま しい。 特に好ま しいのは、 R 1 がメ ト キシ基であ り 、 R 2 が水素原子であ り 、 R 3 が水酸基であ り 、 R 4 がジメ チ ルア ミ ノ 基である N o . 1 5 の化合物 (以下、 これを 「M— 1 」 とい う'） 及びその コハク酸エス テルである N 0 . 1 4 の 化合物である。
本発明では、 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物の薬学的に 許容される塩も用いる こ と ができ る。 こ のよ う な塩を形成す る酸と しては、 例えば塩化水素酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン 酸、 硝酸、 酢酸 コノヽク酸、 アジ ピン酸、 プロ ピオン酸、 酒 差替え用飆 (aiij26) 石酸、 マ レイ ン酸、 蓚酸、 クェン酸、 安息香酸、 トルエンス ルホン酸、 メ タ ンスルホン酸等が用 い られる。 また、 一般式 ( 1 ) で表わされる化合物やその塩の溶媒和物、 例えば水和 物も用 いる こ とができる。これら の う ちで特に好ま しいのは、 下記式 （ 4 ) で表わされる （士） — 1 一 〔 0 — 〔 2 — ( m— メ トキシフエ二ル） ェチル〕 フ エ ノ キシ〕 - 3 - (ジメチル ァミ ノ ） — 2 _プロ ピル水素ス ク シナー ト の塩酸塩 （以下、 これを 「塩酸サルポダレラー ト」 とい う こ と も ある） である。
HC i ( 4 )
Figure imgf000011_0001
本発明で用いる一般式 （ 1 ) のァミ ノ アルコキシビベンジ レ類は育 述の如く 公知化合物であ り 、 特開昭 5 8 — 3 2 8 4
7 号公報に記載の方法又はそれに準じた方法によ り 、 容易に 合成できる。 なお、 上記式 （ 4 ) で表される化合物である塩 酸サルポグレラー 卜 を有効成分とする医薬は、 三菱ゥエルフ ァーマ株式会社よ り ア ンプラーグ （登録商標） と して市販さ れてお り 、 本発明においてはア ンプラーグをその まま使用す る こ と も可能である
本発明においては 、 上記化合物を心不全の予防及び/又は 治療に供する。 特に好ま し く は、 う つ血性心不全の予防及び /又は治療に供する
さ ら に、 本発明においては、 AC E 阻害薬、 利尿薬 、 ジキ夕 リ ス製剤か ら選ばれる薬剤を既に投与している患者に、 本発 明の薬剤を併用 して投与する こ と も可能である。
上記で述べた A C E 阻害薬の例と しては、塩酸キナプリ ル（コ ナン）、 カ プ ト プリ ル （ブリ ス トル）、 マレイ ン酸ェナラブリ ル （レニベース）、 ァ ラセプリ ル （セタ プリ ル）、 塩酸デラ プ リ ル (アデカ ツ ト）、 シラザプリ ル （イ ンヒベース）、 リ シノ プリ ル （ロ ンゲス、 ゼス ト リ ル）、 塩酸べナゼプリ ル （チバセ ン）、 イ ミ ダブリ ル （タナ ト リ ル、 ノ ノ ロ ッ ク）、 塩酸テモカ プリ ル （エースコール）、 ト ラ ン ド ラ プリ ル （ォ ド リ ッ ク、 プ レラ ン）、 ペ リ ン ドプリ ルエルブミ ン (コバシル） 等が挙げら れ、 利尿薬 と しては、 ブメ 夕ニ ド (ルネ ト ロ ン）、 ピ レタニ ド (ァ レ リ ッ クス）、 ァゾセミ ド (ダイ アー 卜）、 ト ラセミ ド （ル ブラ ッ ク）、 ス ピロ ノ ラ ク 卜 ン (アルダク ト ン A )、 ヒ ド ロ ク ロ ロチアジ ド (ダイ ク ロ ト ライ ド）、 メチク ロチアジ ド （ェン デュ ロ ン）、 ト リ ク ロルメ チアジ ド (フルイ ト ラ ン）、 シク ロ ペンチアジ ド （ナビ ド レ ッ クス）、 ベンチルヒ ド ロ ク ロ 口チア ジ ド （ベハイ ド）、 ペンフルチジ ド （ブリ ザィ ド） 等が挙げら れる。 また、 ジキ夕 リ ス製剤と しては、 ジギ 卜 キシン (ジギ トキシン）、 ジゴキシ ン (ジゴキシン、 ジゴシン）、 メチルジ ゴキシン (ラニラ ピ ッ ド）、 デス ラ ノ シ ド （ジギラ ノ ゲン C )、 ラナ ト シ ド C (ジギラ ノ ゲン C )、 プロス シラ リ ジン (タルー シン、 カ ラ ド リ ン） 等が挙げられる。 なお、 上記かっ こ内は いずれも登録商標であ る。
本発明に係る心不全の予防及び Z又は治療剤の投与方法は 任意である。
即ち、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉注射、 腹腔内注射等の 非経口投与も、 また経口投与も可能である。
投与量は患者の年齢、 健康状態、 体重、 同時処理があるな ら ばその種類、 処置頻度、 所望の効果の性質等によ り 決定さ れる。 一般的に有効成分の 1 日投与量は 0 . 5 〜 5 0 m g / k g 体重、 通常 ：！ 〜 3 0 m g / k g体重であ り、 1 回あるいはそ れ以上投与される。
本発明化合物を経口投与する場合は、 錠剤、 カプセル剤、 粉剤、 液剤、 エリ キシル剤等の形態で、 また、 非経口投与の 場合は、 液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態で用 い られる。 上述の様な形態で用い られる場合、 固体あるいは 液体の毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。
固体担体の例としては通常のゼラチンタイ プのカプセルが 用い られる。 また、 有効成分を補助薬とともに、 あるいはそ れなしに錠剤化、 粉末包装される。
これらのカプセル、 錠剤、 粉末は一般的に 5 〜 9 5 %、 好 まし く は 5 〜 9 0 %重量の有効成分を含む。
即ち、 これらの投与形式では 1 回の投与につき 5 〜 5 0 0 m g、 好ましく は 2 5 〜 2 5 O m g の有効成分を含有するの がよい。
液状担体と しては水あるいは石油、 ピーナツ油、 大豆油、 ミネラル油、 ゴマ油等の動植物起源の、 又は合成の油が用い られる。
また、 一般に生理食塩水、 デキス ト ロールあるいは類似の ショ 糖溶液、 エチレングリ コール、 プロ ピレングリ コール、 ポリ エチレンダリ コール等のダリ コール類が液状担体と して 好ま し く 、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常 0 . 5 〜 2 0 %、 好ま し く は 1 〜 1 0 %重量の有効成分を含むよ う にする。 実施例
以下、 実施例に基づき本発明を具体的に説明するが、 本発 明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定される もの ではない。 なお、 以下で用いたアンプラーグは三菱ゥエルフ ァーマ株式会社か ら市販されているアンプラーグ（登録商標） を使用 した。
実施例 1
5 8 歳、 女性。 基礎疾患と して本態性高血圧症、 糖尿病、 高 脂血症、 慢性動脈閉塞症を有していた。
階段を上る ときなどに、 労作時の息切れと ともに、 足のし びれ を 訴え、 血 中 脳型ナ ト リ ウ ム利尿ペ プチ ド （ brain natriuretic peptide:BNP) 濃度を測定したと ころ 75.6 pg/dl と高値を示した （正常は 20 pg/dl 未満） ため、 高血圧と糖 尿病による う つ血性心不全の状態である と判断し、 心不全に 対する治療を開始した。
治療開始時は、 夕ナ ト リ ル （田辺製薬社） 5mg/日、 メイ ン テー ト （田辺製薬社） 5mg/日、 ベイスン （武田薬品工業社） 0. 2mgX3 回/日、 メバロチン （三共社） 1 Omg/日 を服用 してい た。
治療開始よ り、 5 ヶ 月後に慢性動脈閉塞症の治療のために、 アンプラーグ錠 lOOmgX 3 回/日 を追加した。
アンプラーグを追加併用 1 力 月後よ り 、 追加併用前まで高 値を示していた血中 BNP濃度が 42. 1 pg/dl と改善し、 15 力 月 後には、 胸部不快感、 労作時の息切れの改善が認め られた。 また、 安静時の心電図では虚血性の変化は認められない。
さ らに、 NYHA (New York Heart Association) II 度の軽症 心不全の状態がアンプラーグの長期投与によって NYHAI 度の 無症候性心不全まで改善したものと推測される。
実施例 2
7 8 歳、 男性。 基礎疾患と して本態性高血圧症、 糖尿病、 狭 心症を有していた。
基礎疾患の治療を 目的と して、 ブロブレス （武田薬品工業 社） 8 mg/日、 ペルジピン （山之内製薬社） 6 0 mg/日、 セロ ケン （ァス ト ラゼネカ社） 6 0 mg/日、 シグマー ト （中外製薬 社） 1 5 mg/日、 ニ ト ロダーム T T S (ノノ ルティ スフ ァ一マ 社） 1 枚/日 を服用 し、 同時に、 食事療法を行っていた。
平成 1 4年 3 月 頃か ら時々、 労作時の動悸を訴えるよ う に なった。 胸部レン トゲン写真では、 心陰影の拡大はみられな いものの、血中 BNP値が 8 1 . 8 pg/dl と上昇してお り、 NYHA c 1 as s Π程度のう つ血性心不全と思われた。 その後、 下肢のし びれ感を訴えた。 また、 容積脈波の所見か ら軽度の慢性動脈 閉塞症も合併している と考え られたため、 平成 1 4年 5 月力、 らアンプラ一グ錠 100mgX3 回/日 を追加した。
アンプラーグを追加併用 2 力 月後には、 労作時の動悸は軽 快、 NYHA class I の状態へと改善が認め られた。 また、 追加 併用前まで高値を示していた血中 BNP 濃度が 5 5 . 1 g/dl と低下傾向を示した。
さ らに、 アンプラーグ追加併用 4力月後には、 血中 BNP 濃 度が 4 5 . 0 pg/dl と低下し、 以後同様の状態を維持してい る。
これらの結果よ り 、 心不全の予防及び Z又は治療に対して アンプラーグは有効である こ とが明らかとなった。 産業上の利用可能性
本発明は、 心不全に対して有用な予防及び Z又は治療剤を 提供する こ とができる。
なお、 本出願は、 日本特許出願 特願 2 0 0 2 — 2 5 4 6 5 4号を優先権主張して出願されたものである。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （ 1 ) で表わされるアミ ノ アルコキシビベン ジル類、 薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有 効成分とする心不全の予防及び Z又は治療剤。
Figure imgf000016_0001
〔上記式中、 R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 C 1〜 C 5 の アルコキシ基、 又は C 2〜 C 6 のジアルキルアミ ノ基を表わ し、 R 2 は水素原子、 ノ\ロゲン原子又は C 1〜 C 5 のアルコ キシ基を表わし、 R 3 は水素原子、 ヒ ド ロキシル基、 — 0 _
( C H 2 ) n — C O O H (式中、 nは 1〜 5 の整数を表わす。） 又は 0— C O _. ( C H 2 ) 1 - C O O H (式中、 1 は 1〜 3 の整数を表わす。） を表わし、 R 4 は— N ( R 5 ) ( R 6 ) (式 中、 R 5及び R 6 はそれぞれ独立して水素原子又は 1〜 C 8 のアルキル基を表わす。） 又は 一 N A
(式中、 Aは力ルポキシル基で置換されていてもょレ C 3 ~ C 5 のアルキレン基を表わす。） を表わし、 mは 0〜 5 の整数 を表わす。〕
2 . 一般式 （ 1 ) で表される化合物が、 下記式 ( 2 ) で表わ される化合物、 その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれる も のである こ とを特徴とする請求項 1 記載の心不全の予防及び /又は治療剤。
Figure imgf000017_0001
3 . 塩が、 塩酸塩である ことを特徴とする請求項 2 記載の心 不全の予防及び/又は治療剤。
4 . 一般式 （ 1 ) で表される化合物が、 下記式 （ 3 ) で表わ される化合物、 その塩及びそれらの溶媒和物か ら選ばれる も のである こ とを特徴とする請求項 1 から 3 のいずれかに記載 の心不全の予防及び/又は治療剤。
Figure imgf000017_0002
5 . 心不全がう つ血性心不全である こ とを特徴とする請求項 1 から 4 のいずれかに記載の心不全の予防及び/又は治療剤
6 . ACE 阻害薬、 利尿薬及びジキ夕 リ ス製剤か ら選ばれる薬 剤を既に投与している患者に、 併用 して投与される ことを特 徴とする請求項 1 か ら 5 のいずれかに記載の心不全の予防及 び/又は治療剤。
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