KR20230028233A - 바이러스 감염 치료용 레닌-안지오텐신 시스템(ras) 조절제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법 - Google Patents

바이러스 감염 치료용 레닌-안지오텐신 시스템(ras) 조절제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법 Download PDF

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KR20230028233A
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밀톤 엘. 브라운
코트니 더블유. 후첸
얄리 콩
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트로카 파마 아이엔씨.
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Abstract

바이러스 감염을 치료하는 방법은 바이러스 감염에 대한 세포 및 기관 영향을 완화하기 위해 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 조절제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 완화에는 활성 산소 종 억제, 사이토카인 방출 억제, 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 상향 조절 및/또는 안지오텐신 II 수용체 유형 1(AT1) 하향 조절이 포함될 수 있다. 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신(1-7), HMG-CoA 환원효소 억제제, 안지오텐신-전환효소(ACE) 억제제, 3,3'-디인돌릴메탄(DIM), 인돌-3-카르비놀(I3C) 및/또는 피르페니돈(PFD)의 다양한 조합을 포함할 수 있다. 또한, 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신(1-7), HMG-CoA 환원효소 억제제, 안지오텐신-전환효소 억제제, 3,3'-디인돌릴메탄, 인돌-3-카르비놀 및 피르페니돈 중 적어도 하나 항산화제와 연결될 수 있다.

Description

바이러스 감염 치료용 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 조절제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법
본 개시내용은 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 조절제, RAS 조절제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
백신은 특정 바이러스 질병을 예방할 수 있고, 항바이러스 약물은 바이러스의 번식을 방해하고/하거나 특정 바이러스 감염에 대한 면역 반응을 강화할 수 있다. 그러나 많은 바이러스 감염에 효과적인 항바이러스제는 아직 없다. 결과적으로 대부분의 바이러스 감염에 대해 치료는 면역 체계가 바이러스와 싸울 때까지 기다리는 동안에만 증상을 완화하는 데 도움이 될 수 있다. 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 출현과 이에 따른 COVID-19 대유행은 필수 백신과 항바이러스제가 없을 때 바이러스가 야기할 수 있는 혼란을 강조했다.
적어도 하나의 구체예는 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 구체예에서, 상기 방법은 바이러스 감염의 세포 및 기관 영향을 완화하기 위해 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 조절제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 완화에는 활성 산소 종 억제, 사이토카인 방출 억제, 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 상향 조절 및/또는 안지오텐신 II 수용체 유형 1(AT1) 하향 조절이 포함될 수 있다.
적어도 하나의 구체예는 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 예시적인 구체예에서, 약제학적 조성물은 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 조절제 및 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함할 수 있다. RAS 조절제는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신(1-7), HMG-CoA 환원효소(reductase) 억제제(inhibitor), 안지오텐신 전환 효소(angiotensin-converting-enzyme: ACE) 억제제, 3,3'-디인돌릴메탄(DIM), 인돌-3-카르비놀(I3C), 및/또는 피르페니돈(PFD)의 다양한 조합을 포함할 수 있다. 또한, 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신(1-7), HMG-CoA 환원효소 억제제, 안지오텐신 전환효소 억제제, DIM, I3C 또는 피르페니돈 중 적어도 하나는 항산화제와 연결될 수 있다. 예를 들어, 바이러스 감염의 치료를 위해 항산화제(예를 들어, 템폴(Tempol))에 연결된(tether) 안지오텐신 수용체 차단제를 사용하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 예를 들어, YK-4-250은 바이러스 감염의 합병증을 예방하거나 억제하는 효과적인 약제로 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, YK-4-250과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 조합(병용)은 바이러스 감염의 합병증을 예방하거나 억제하는 효과적인 제제로 사용될 수 있다. 또한, 바이러스 감염의 치료를 위해 안지오텐신 수용체 차단제 및 HMG-CoA 억제제를 사용하는 방법이 개시된다. 예를 들어, 텔미사르탄(Telmisartan)과 로수바스타틴(Rosuvastatin)은 바이러스 감염의 합병증을 예방하거나 억제하는 효과적인 약제로 사용될 수 있다. 또한, 바이러스 감염의 치료를 위해 항산화제(예를 들어, 템폴)에 연결된 DIM을 사용하는 방법이 개시된다. DIM(및 그 전구체, I3C)은 VEGF 및 기타 성장 인자에 의해 유도된 RAS 신호전달을 억제하는 것으로 입증되었으며, 이는 혈관신생에 필요한 다운스트림 생물학적 효과를 방해한다1. 바이러스 감염의 치료를 위해 항산화제(예를 들어, 템폴)에 연결된 피르페니돈(PFD)을 사용하는 방법이 또한 개시된다. PFD는 TGF-β 프로모터 활성과 TGF-β 단백질 분비의 차단을 통해, TGF-β 유도 Smad2-인산화, ECM 자극 및 ROS 생성의 억제를 통해, 그리고 RNA 처리의 조절을 통해 항섬유화 효과를 발휘한다. TGF-β1은 RAS 및 미토젠 활성화된 단밸질(mitogen-activated protein, MAP) 키나제, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)/Akt 경로 및 Rho GTPase를 활성화하고 세포 성장, 생존, 이동 및 세포골격 조직을 조절한다2.
본 명세서의 비제한적인 구체예의 다양한 특징 및 이점은 첨부 도면과 함께 상세한 설명을 검토하면 더욱 명백해질 수 있다. 첨부된 도면은 단지 예시의 목적으로 제공되며 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 첨부 도면은 명시적으로 언급되지 않는 한 축척에 맞게 그려진 것으로 간주되지 않는다. 명확성을 위해 도면의 다양한 치수는 과장되었을 수 있다.
도 1은 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 활성화 및 COVID-19 감염의 개략도이다.
도 2는 YK-4-250에 의한 O2 .- 생성 억제를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 YK-4-250의 합성을 예시한다.
도 4는 항산화제-TGF-β 억제제의 합성을 나타낸 것이다.
본 문서에는 일부 상세한 예시적인 구체예가 개시된다. 그러나 본 문서에 개시하는 구체적인 구조적, 기능적 세부사항은 단지 예시적인 구체예를 기술하기 위한 목적으로 제시된 것뿐이다. 그러나 예시적인 구체예는 많은 대체 형태로 구현될 수 있으며 여기에 설명하는 예시적인 구체예들에 국한된 것으로 해석되어서는 안 된다.
따라서, 예시적인 구체예는 다양한 변형과 대체 형태를 가질 수 있지만, 예시적인 구체예는 도면들의 예를 통해 표시되며 여기에 자세히 설명될 것이다. 그러나 예시적인 구체예를 개시된 특정 형태로 제한하려는 의도는 없으며, 예시적인 구체예들은 모든 변형, 균등물 및 대안을 포괄하는 것임을 이해해야 한다. 같은 참조번호들은 도면에 대한 설명 전반에 걸쳐서 동일한 요소들을 가리킨다.
요소 또는 층이 다른 요소 또는 층 "상에", "연결된", "결합된", "부착된", "인접한" 또는 "덮는" 등으로 언급될 때, 이는 직접적으로 상기 다른 요소 또는 층 상에 있거나, 연결되거나, 결합되거나, 부착되거나, 인접하거나 또는 덮거나, 또는 중간 요소들 또는 층들이 존재할 수 있다. 반대로, 요소가 다른 요소 또는 층의 "직접적으로 상에", "직접적으로 연결된", 또는 "직접적으로 결합된"으로 언급될 때, 중간 요소들 또는 층들이 존재하지 않은 것으로 이해되어야 할 것이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 요소를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "및/또는"은 열거된 항목들 중 하나 이상의 항목의 모든 조합들 및 부조합들을 포함한다.
비록 제1, 제2, 제3 등의 용어들이 본원발명에서 다양한 요소들, 영역들, 층들, 및/또는 섹션들을 설명하기 위해 사용될 수 있으나, 이 요소들, 영역들, 층들, 및/또는 섹션들은 이들 용어들에 의해 제한되어서는 아니 되는 것으로 이해되어야 한다. 이들 용어는 어느 한 요소, 영역, 층, 또는 섹션을 단지 다른 요소, 영역, 층 또는 섹션과 구분하기 위해 사용된다. 따라서, 이하에서 논의되는 제1 요소, 제1 영역, 제1 층, 또는 제1 섹션은 예시적인 구체예들의 교시를 벗어나지 않고 제2 요소, 제2 영역, 제2 층, 또는 제2 섹션으로 지칭될 수 있다.
공간적으로 상대적인 용어들(예를 들어, "아래에", "밑에", "하부", "위에", "상단" 등)은 도면에 도시된 바와 같이 하나의 요소 또는 특징과 다른 요소(들) 또는 특징(들)과의 관계를 설명하기 위해 설명의 편의를 위해 사용될 수 있다. 공간적으로 상대적인 용어는 도면에 도시된 배향뿐만 아니라 사용 또는 작동 중인 장치의 다른 배향들을 포함하도록 의도된다는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 도면 내의 상기 장치가 뒤집힌다면, 다른 요소들 또는 특징들의 "밑에" 또는 "아래에"로 설명된 요소들은 다른 요소들 또는 특징들의 "위에" 배향될 것이다. 따라서, 상기 "아래에" 용어는 위 및 아래의 배향을 모두 포함할 수 있다. 상기 장치는 다르게 배향될 수 있고(90도 회전되거나, 다른 배향으로), 본원발명에서 사용된 공간적으로 상대적인 설명어구는 그에 맞춰 해석될 수 있다.
여기서 사용되는 용어는 단지 다양한 예시적인 구체예들을 설명하기 위한 것이며, 예시적인 구체예들을 제한하기 위한 것이 아니다. 여기서 사용된 것과 같은, 단수 표현들 또는 단복수가 명시되지 않은 표현들은, 문맥상 명백하게 다르게 나타나지 않는 이상, 복수 표현들을 포함하는 것으로 의도된다. "구비한다", "구비하는", "포함한다" 및/또는 "포함하는" 등의 용어가 본 명세서에서 사용될 때, 언급된 특징들, 구성들(integers), 단계들, 작동들, 및/또는 요소들의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 특징들, 구성들, 단계들, 작동들, 요소들, 및/또는 이들 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.
수치와 관련하여 본 명세서에서 "약" 또는 "실질적으로"라는 단어를 사용하는 경우, 당해 수치는 언급된 수치에 대한 제조 또는 작동 오차(예를 들어 ±10%)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 기하학적 형태와 관련하여 "일반적으로"와 "실질적으로"라는 단어를 사용할 경우 기하학적 형태의 정확성이 요구되지는 않지만 형태에 대한 자유(latitude)는 개시 범위 내에 있음을 이해해야 한다. 또한, 수치 또는 형태가 "약" 또는 "실질적으로"에 의해 한정되는지에 상관없이, 수치 및 형태는 언급된 수치 및 형태에 대해 제조 또는 작동 오차(예를 들어 ±10%)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원발명에서 사용되는 모든 용어들(기술적 및 과학적 용어를 포함하는)은 예시적인 구체예들이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 또한, 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 용어들을 포함하여, 용어들은 관련 기술의 맥락에서 그 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본원발명에서 명시적으로 정의되지 않는 한, 이상적이거나 지나치게 공식적인 의미로 해석되지 않을 것으로 이해될 것이다.
도 1은 레닌-안지오텐신 시스템(renin-angiotensin system, RAS) 활성화 및 COVID-19 감염의 개략도이다. 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)는 COVID-19 감염에 대한 수용체이며 폐, 위장관(GI) 및 심혈관계에서 발현된다. ACE2는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 핵심 효소이며 시스템의 음성 조절제인 안지오텐신 II(Ang II)를 비활성화한다. ACE2는 COVID-19 감염, 산성 흡인 또는 패혈증으로 유발된 심각한 급성 폐 손상으로부터 생쥐(mouse)를 보호한다. Ang II가 AT1 수용체에 결합하면 활성 산소종(ROS)과 염증을 촉진하여 폐 조직 손상 및 기능 장애를 유발한다(도 1). 재조합 ACE2는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염에 의해 매개되는 급성 폐 손상으로부터 생쥐를 보호할 수 있다1. 급성 폐 손상 및 다른 장기에 대한 잠재적인 생명 위협 손상에서 ACE2 수용체의 중요한 보호 기능은 COVID-19 감염에 대한 가능한 치료법을 가리킨다3. 증가된 RAS 활성화는 염증 유발 조직 손상을 증가시키는 ROS의 급증을 초래한다. COVID-19 감염 후 RAS 및 ROS의 바이러스 활성화를 억제하는 치료제는 이환율과 사망률에 큰 영향을 미칠 것이다.
바이러스의 부작용은 COVID-19 감염에 대한 숙주의 항염증, 항산화 및 항섬유증 반응을 부양(boosting)함으로써 매개될 수 있다. 예를 들어, 매우 강력한 항산화제 4-하이드록시-TEMPO(템폴(Tempol)이라고 함)에 연결되어(tether) 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 텔미사르탄(Telmisartan)과의 장기간 작용성 조합인 YK-4-250은, COVID-19에 감염된 환자에서 부작용을 완화하고 생존율을 향상시킨다. YK-4-250은 폐, GI관 및 내피의 AT1 수용체에 특이적으로 결합하고 잠재적으로 바이러스 매개 RAS 및 ROS 활성화의 유해한 효과를 뒤집는다. 또한, ROS의 감소는 IL-6 방출을 완화하고 바이러스 유발 사이토카인 폭풍을 끄게 된다. 텔미사르탄과 템폴은 모두 FDA의 인체 사용 승인을 받았다. 그러나 텔미사르탄(반감기 24시간)과 템폴(반감기 5분)은 반감기 차이가 커서 별도의 약제로 병용투여할 수 없다. 따라서 텔미사르탄과 템폴을 하나의 제제로 투여하는 YK-4-250(반감기 5.4시간)은 이 새로운 적응증에 대한 바람직한 후보이다.
ACE2의 상향 조절은 COVID-19 감염과 싸우는 데 중요하다. ARB는 ACE2를 상향 조절하며 최근의 제안 ARB가 환자를 바이러스 감염에 취약하게 할 수 있다는 것은 과학적 근거가 없다4. 또한 여러 연구에서 ACE2의 증가가 세포를 보호하고 SARS-CoV-2 감염으로 인한 폐 손상을 완화하는 것으로 나타났다1,5. COVID-19 바이러스가 세포에 침투하면 RAS 조절에 중요한 ACE2 단백질 발현을 하향 조절한다. 역설적이게도, 폐에서 ACE2 발현이 증가하면 RAS를 약화시켜 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 유도 폐 손상으로부터 생쥐를 보호한다. ACE2는 또한 장 염증을 억제하고 항산화제이다6. 정상 환자 및 IBD 환자의 결장세포에서 얻은 단일 세포 RNA 시퀀싱 데이터는 ACE2 발현이 바이러스 감염, 선천성 및 후천성 면역을 조절하는 유전자와 양(positive)의 상관관계가 있지만 바이러스 전사, 단백질 번역 및 체액성 면역과는 음(negative)의 상관관계가 있음을 보여주었다. 종합하면, 이러한 데이터는 증가된 ACE2 발현이 바이러스 감염 및 면역 반응에서 복잡한 역할을 한다는 것을 강력하게 시사한다. 로수바스타틴(Rosuvastatin)과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제의 추가는 ACE2를 상향 조절하고 제안된 AT1 억제 요법과 상승(synergy) 효과를 낼 것이다.
COVID-19는 폐, 위장관 및 심혈관계를 손상시킨다. 급성 폐 손상의 가장 심각한 형태인 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)은 사망률이 높은(30-60%)1 치명적인 임상 증후군이다. ARDS의 소인적 요인은 다양하며 SARS-CoV-2로 인한 감염, 패혈증, 흡인 및 폐렴을 포함한다. 현재 ARDS의 임상 결과를 개선하는 효과적인 약물은 없다.
국소 조직 기반 Ang II가 폐 고혈압, 급성 폐 손상 및 폐 섬유증을 악화시키지만7, 실험 모델은 ACE2가 폐포 상피 유형 II 세포로의 바이러스 진입을 매개하고 이의 결핍이 RAS를 활성화함으로써 폐 손상을 악화시킨다는 것을 입증했다3. Dclk1+ 다발(tuft) 세포에 위치한 AT1 수용체(미공개 데이터)는 차단될 때 SARS-코로나바이러스 스파이크 단백질 매개 폐 손상을 감소시키고6 실험 모델에서 폐 고혈압을 감소시킨다7. 스파이크 단백질 결합은 ACE2 발현을 하향 조절하고 RAS를 활성화한다6. 고혈압이 중증 SARS-CoV-2 폐렴에서 흔히 발생하므로 중증 폐렴 환자의 폐에서 RAS가 활성화될 가능성이 매우 높다4. SARS-CoV-2 감염 후 세포 ACE2 발현의 하향 조절은 RAS 내에서 ACE2의 기능 장애를 초래한다. ACE2는 급성 폐 손상의 두드러진 억제제이기 때문에 ACE2 발현의 손실은 SARS-CoV-2 감염 동안 관찰되는 심각한 증상을 유발하는 것으로 생각된다. AT1 수용체에 대한 Ang II의 결합은 염증, 산화 스트레스, 섬유증, 혈관신생 및 혈관 수축을 증가시켜 조직 손상을 촉진한다는 증거가 있다8. ARB 계열은 Ang II가 AT1 수용체에 결합하는 것을 특이적으로 억제하므로 COVID-19 감염의 부작용을 역전시킬 가능성이 있다.
중국 후베이성에서 COVID-19로 진단된 204명의 환자에 대한 소규모 연구에서, 연구자들은 이들 환자의 거의 49%가 GI 증상을 나타내었고 이들 환자는 GI 증상이 없는 환자에 비해 불리한 결과를 갖고 생존이 감소되었음을 주목했다2. ACE2는 SARS-CoV-2가 표적 세포로 침입하는 바이러스에 대한 수용체이다. ACE2는 바이러스 스파이크 단백질과 상호작용하고(도 1) 폐3의 폐포 상피 유형 II 세포 및 GI 관의 결장 상피 세포의 SARS-CoV-2 감염을 매개한다3.
COVID-19 환자 187명에 대한 연구에서 환자의 27.8%가 심근 손상을 입어 심장 기능 장애 및 부정맥을 초래했다. 심근 손상은 COVID-19 감염의 치명적인 결과와 관련이 있다. 염증은 심근 손상의 잠재적인 메커니즘일 수 있다9. 심근 손상 위험이 높은 환자의 경우 염증과 ROS를 제한하기 위한 적극적인 치료를 고려해야 한다. ROS를 억제하는(quench) YK-4-250과 같은 약물은 이러한 고위험 환자에게 바람직한 후보가 될 것이다.
Ang II를 차단하고, ACE2를 상향 조절하고, Ang II AT1을 발현하는 감염되고 지지하는 세포에 비교적 장기간 작용하는 항산화제를 제공하는 신규 요법이 본원에 개시된다. 항산화제 템폴(Tempol)을 장기간 작용하는 Ang II AT1 차단제 텔미사르탄(Telmisartan)에 연결함(tethering)은 항바이러스, 항염 및 강력한 항산화 활성을 가진 새로운10 약제(YK-4-250)를 제공한다. 기존 ARB보다 우수한 YK-4-250의 가장 흥미로운 측면은 항바이러스제11, 장기간 작용 및 매우 강력한 항산화제가 추가되었다는 것이다. 템폴(Tempol)은 심장 산화성 손상을 극적으로 감소시키고 좌심실 기능 장애를 개선하는 것으로 나타났다12.
감염의 호흡기, GI관 및 심혈관 증상을 특이적으로 약화시킬 가능성이 있는 COVID-19 감염의 완화제가 본원에 개시되어 있다. 관련 활동에는 YK-4-250 생산 확대, COVID-19에 대한 적절한 전임상 시험관 및 생체 내 연구 수행, 임상 1상 완료가 포함된다.
시험관내 Ang II AT1의 강력하고 선택적인 억제제인 YK-4-250에 대한 비임상 데이터가 본원에 개시되어 있다. YK-4-250은 AT2 서브타입수용체 억제(10 nM은 약 5% 억제를 초래)와 비교하여 Ang II AT1에 대한 선택성 및 효능(1 nM은 약 47% 억제)을 입증한다(표 1).
Figure pct00001
YK-4-250의 효능 및 선택성은 임상적으로 사용되는 텔미사르탄(Telmisartan)과 유사하였다. 이 데이터는 Ang II AT1 결합 부위가 템폴(Tempol) 모이어티(moiety)의 추가를 허용한다는 것을 뒷받침한다.
YK-4-250에 대한 약동학적 프로파일이 본원에 개시되어 있다. YK-4-250은 SD 쥐(rat)에서 특성화되었고 표 2에 제공되었으며, YK-4-250은 경구적으로 안정한 템폴(Tempol)이고 5.4시간의 t1/2를 갖는다. 템폴(Tempol)의 반감기(5분 미만)13와 비교하여 YK-4-250은 현재까지 보고된 최초의 지속성 경구용 템폴(Tempol) 유도체이다.
Figure pct00002
설치류에서 YK-4-250의 최대 허용 용량(MTD)에 관한 연구가 본원에 개시되어 있다. YK-4-250의 단일 용량(single-dose) 급성 독성은 급성 경구 독성(AOT) 상향 및 하향 절차에 따라 수컷 및 암컷 SD 쥐에서 측정되었다13. SD 쥐는 국립 암 연구소(NCI)에서 구입했다. YK-4-250 스톡 용액은 물에서 제조되었으며 농도는 200 mg/mL였다. YK-4-250(100, 200, 300, 400 및 600 mg/kg)을 경구 투여하고 처음 4시간 동안 중단 없는 관찰을 유지했다. 급성 독성은 14일 동안 매일 관찰되었다. 동물을 희생시키고 모든 병리학적 소견을 기록하였다. SD 쥐에서 단일 용량 YK-4-250 MTD는 >550 mg/kg이었다.
YK-4-250은 강력한 항산화제이며 조직에서 활성 산소 종을 억제한다. 사구체 전 혈관 평활근 세포(preglomerular vascular smooth muscle cell)는 10-6M Ang II에 의해 자극되어 O2 ●-를 생성하였다. YK-4-250은 O2 ●- 생성을 억제하고 강력한 항산화제이다. 대조적으로, 텔미사르탄(Telmisartan)과 같은 Ang II 차단제는 항산화 작용이 없다(도 2).
ARB는 생체내 SARS-CoV 감염에 의해 유발된 중증 급성 폐부전을 완화시킨다. Ang II AT는 Ang II 유도 혈관 투과성 및 심각한 급성 폐 손상을 매개하는 중요한 수용체이다1,3. AT1의 억제는 실제로 Spike-Fc 처리 생쥐에서 급성 중증 폐 손상을 약화시켰다. AT1R의 억제는 또한 폐부종을 약화시켰다. 종합하면, 데이터는 SARS-CoV Spike가 레닌-안지오텐신 시스템의 규제해제(deregulation)를 통해 급성 폐부전을 과장할 수 있음을 시사한다. 더욱이, SARS-CoV 스파이크 매개 폐부전은 Ang II AT1 수용체의 억제에 의해 구제될 수 있다. Ang II AT1 수용체는 급성 폐 손상 정도와 폐 혈관 투과성을 조절한다.
본 명세서에는 YK-4-250의 제조 방법이 개시되어 있다. 후보 치료제 YK-4-250에 대해 우수한 제조 타당성을 확보할 수 있다. 예시적 구체예에서, 템폴(Tempol)을 원-포트(one-pot) 합성으로 텔미사르탄(Telmisartan)에 첨가하여 0.81g의 YK-4-250(도 3)을 분홍색 연질 고체로서 78% 수율로 수득하였다. 화합물 분자량을 확인하고 순도는 비행 시간(flight time), 고해상도 질량 분석법으로 결정했다. 이 반응은 킬로그램 GMP 생산으로 확장 가능하다.
RAS 조절제(RAS modulator), 약제학적 조성물, 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법의 예는 적어도 다음을 포함한다.
RAS 조절제는 ARB-항산화 접합체(conjugate)를 포함할 수 있지만, 예시적인 구체예는 이에 제한되지 않고 본원에 개시된 바와 같은 다른 유형의 접합체를 포함할 수 있다.
예를 들어, ARB-항산화 접합체의 한 유형에서, Tempol의 반감기를 연정하기 위해서, 텔미사르탄(ARB)은 에스테르, 에테르, 아미드 또는 다른 결합을 통해 Tempol(산화방지제)에 첨가될 수 있다(예를 들어 YK-4-250과 같은 접합체).
ARB 및 항산화제는 COVID19, 코로나바이러스 및 기타 바이러스를 포함하는 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 항산화제는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성 산소종을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 항산화제는 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 항산화제는 ACE2의 상향조절 및/또는 AT1의 하향조절에 사용될 수 있다.
ARB 및 항산화제는 바이러스성 질환의 진행을 억제하는데 이용될 수 있다.
ARB 및 항산화제는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 항산화제는 심장 기능 장애를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 항산화제는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 항산화제는 미각 및/또는 후각의 손실을 방지 또는 그것을 회복하기 위해 사용될 수 있다.
ARB, 항산화제, 및 HMG-CoA 환원효소 억제제(예를 들어, Rosuvastatin)는 COVID19, 코로나바이러스 및 기타 바이러스를 포함하는 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB, 항산화제, 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성산소종을 억제하는데 이용될 수 있다.
ARB, 항산화제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하기 위해 사용될 수 있다
ARB, 항산화제, 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 ACE2의 상향조절 및/또는 AT1의 하향조절에 사용될 수 있다.
ARB, 항산화제, 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바이러스성 질환의 진행을 억제하는데 이용될 수 있다.
ARB, 항산화제, 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB, 항산화제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 심장 기능 장애를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB, 항산화제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB, 항산화제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 미각 및/또는 후각의 상실의 방지 또는 그것을 회복하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 COVID19, 코로나바이러스 및 기타 바이러스를 포함하는 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성 산소종을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 ACE2를 상향조절 및/또는 AT1을 하향조절하는데 이용될 수 있다.
ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바이러스 질환의 진행을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
단일 전달 경구 비히클(예를 들어, 텔미사르탄 및 로수바스타틴)에서 조합(병용)된 ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 피하, 정맥내, 데포(depot) 또는 경피 투여로 조합하여 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하는 데 사용할 수 있다.
ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 심장 기능장애를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
단일 전달 경구 비히클에서 조합된 ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 피하, 정맥내, 데포 또는 경피 투여로 조합하여 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하는 데 사용할 수 있다.
ARB 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 미각 및/또는 후각의 손실의 방지 또는 그것을 회복하는데 사용될 수 있다.
물질의 조성은 또한 I, II, III 및 IV의 실시예와 함께 하기 구조에 대해 개시되어 있다.
신규한 항산화제-HMG-CoA 접합체(예를 들어, Tempol-HMG-CoA 접합체) 및 실시예 I, TP-1-01이 하기에 개시되어 있다.
Figure pct00003
실시예 I에서와 같은 Tempol-HMG-CoA 접합체는 COVID19, 코로나바이러스 및 기타 바이러스를 포함하는 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 I에서와 같은 Tempol-HMG-CoA 접합체는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성 산소 종을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 I에서와 같은 Tempol-HMG-CoA 접합체는 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 I에서와 같은 Tempol-HMG-CoA 접합체는 ACE2를 상향조절하고 AT1을 하향조절하는데 이용될 수 있다.
실시예 I에서와 같은 Tempol-HMG-CoA 접합체는 바이러스 질환의 진행을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 I에서와 같은 Tempol-HMG-CoA 접합체는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 I에서와 같은 Tempol-HMG-CoA 접합체는 심장 기능장애를 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 I에서와 같은 Tempol-HMG-CoA 접합체는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 I에서와 같은 Tempol-HMG-CoA 접합체는 미각 및/또는 후각의 손실의 방지 또는 그것을 회복하는데 사용될 수 있다.
항산화제-고리형 Ang 1-7 접합체(예를 들어, Tempol-고리형 Ang 1-7 접합체) 및 실시예 II, TP-2-01이 하기에 개시되어 있다.
Figure pct00004
실시예 II에서와 같은 Tempol-고리형 Ang 1-7 접합체(Tempol-cyclic Ang 1-7 conjugate)는 COVID19, 코로나바이러스 및 기타 바이러스를 포함하는 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 II에서와 같은 Tempol-cyclic Ang 1-7 접합체는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성 산소 종을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 II에서와 같은 Tempol-cyclic Ang 1-7 접합체는 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 II에서와 같은 Tempol-cyclic Ang 1-7 접합체는 ACE2를 상향조절하고 AT1을 하향조절하는데 이용될 수 있다.
실시예 II에서와 같은 Tempol-cyclic Ang 1-7 접합체는 바이러스 질환의 진행을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 II에서와 같은 Tempol-cyclic Ang 1-7 접합체는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 II에서와 같은 Tempol-cyclic Ang 1-7 접합체는 심장 기능장애를 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 II에서와 같은 Tempol-cyclic Ang 1-7 접합체는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 II에서와 같은 Tempol-cyclic Ang 1-7 접합체는 미각 및/또는 후각의 손실의 방지 또는 그것을 회복하기 위해 사용될 수 있다.
항산화제-Ang 1-7 접합체(예를 들어, Tempol-Ang 1-7 접합체) 및 실시예 III, TP-03-01이 하기에 개시되어 있다.
Figure pct00005
실시예 III에서와 같은 Tempol-Ang 1-7 접합체는 COVID19, 코로나바이러스 및 기타 바이러스를 포함하는 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 III에서와 같은 Tempol-Ang 1-7 접합체는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성 산소 종을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 III에서와 같은 Tempol-Ang 1-7 접합체는 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 III에서와 같은 Tempol-Ang 1-7 접합체는 ACE2를 상향조절하고 AT1을 하향조절하는데 이용될 수 있다.
실시예 III에서와 같은 Tempol-Ang 1-7 접합체는 바이러스 질환의 진행을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 III에서와 같이 Tempol-Ang 1-7 접합체는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 III에서와 같은 Tempol-Ang 1-7 접합체는 심장 기능장애를 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 III에서와 같은 Tempol-Ang 1-7 접합체는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 III에서와 같은 Tempol-Ang 1-7 접합체는 미각 및/또는 후각의 손실을 방지하기 위해 또는 그것을 회복하기 위해 사용될 수 있다.
신규한 항산화제-안지오텐신 전환 효소(ACE) 접합체(예: Tempol-ACE 접합체) 및 실시예 IV, TP-4-01이 아래에 개시되어 있다.
Figure pct00006
실시예 IV에서와 같은 ACE 억제제 또는 Tempol-ACE 접합체는 COVID19, 코로나바이러스 및 기타 바이러스를 포함하는 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 IV에서와 같은 ACE 억제제 또는 Tempol-ACE 접합체는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성 산소 종을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 IV에서와 같은 ACE 억제제 또는 Tempol-ACE 접합체는 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 IV에서와 같은 ACE 억제제 또는 Tempol-ACE 접합체는 ACE2의 상향 조절 및/또는 AT1의 하향 조절에 사용될 수 있다.
실시예 IV에서와 같은 ACE 억제제 또는 Tempol-ACE 접합체는 바이러스 질환의 진행을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 IV에서와 같은 ACE 억제제 또는 Tempol-ACE 접합체는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 IV에서와 같은 ACE 억제제 또는 Tempol-ACE 접합체는 심장 기능장애를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 IV에서와 같은 ACE 억제제 또는 Tempol-ACE 접합체는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 IV에서와 같은 ACE 억제제 또는 Tempol-ACE 접합체는 미각 및/또는 후각의 손실을 방지 또는 그 회복을 위해 사용될 수 있다.
신규한 항산화제-3,3'-디인돌릴메탄(DIM) 접합체(예: Tempol-DIM 접합체) 및 실시예 V, TP-5-01이 하기에 개시되어 있다.
Figure pct00007
실시예 V에서와 같은 DIM 또는 Tempol-DIM 접합체는 COVID19, 코로나바이러스, 및 기타 바이러스를 포함하는 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 V에서와 같은 DIM 또는 Tempol-DIM 접합체는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성 산소 종을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
DIM 또는 Tempol-DIM 접합체는 예 V에서와 같이 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 V에서와 같은 DIM 또는 Tempol-DIM 접합체는 ACE2를 상향 조절하고/하거나 AT1을 하향 조절하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 V에서와 같은 DIM 또는 Tempol-DIM 접합체는 바이러스 질환의 진행을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 V에서와 같은 DIM 또는 Tempol-DIM 접합체는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 V에서와 같은 DIM 또는 Tempol-DIM 접합체는 심장 기능장애를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 V에서와 같은 DIM 또는 Tempol-DIM 접합체는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 V에서와 같은 DIM 또는 Tempol-DIM 접합체는 미각 및/또는 후각의 손실을 방지 또는 그것을 회복하는데 사용될 수 있다.
신규 항산화-인돌-3-카르비놀(I3C) 접합체(예: Tempol-I3C 접합체) 및 실시예 VI, TP-6-01이 하기에 개시되어 있다.
Figure pct00008
실시예 VI에서와 같은 I3C 또는 Tempol-I3C 접합체는 COVID19, 코로나바이러스 및 기타 바이러스를 비롯한 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VI에서와 같은 I3C 또는 Tempol-I3C 접합체는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성 산소 종을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VI에서와 같은 I3C 또는 Tempol-I3C 접합체는 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
I3C 또는 Tempol-I3C 접합체는 실시예 VI에서와 같이 ACE2를 상향조절 및/또는 AT1을 하향조절하는데 이용될 수 있다.
실시예 VI에서와 같은 I3C 또는 Tempol-I3C 접합체는 바이러스 질환의 진행을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VI에서와 같은 I3C 또는 Tempol-I3C 접합체는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VI에서와 같은 I3C 또는 Tempol-I3C 접합체는 심장 기능 장애를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VI에서와 같은 I3C 또는 Tempol-I3C 접합체는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VI에서와 같은 I3C 또는 Tempol-I3C 접합체는 미각 및/또는 후각의 손실의 방지 또는 그것을 회복하기 위해 사용될 수 있다.
I3C는 DIM의 전구체이다. 그 결과, 이를 필요로 하는 환자/대상체에게 (예를 들어, 경구로) 투여될 때, I3C는 DIM으로 전환될 것이다. 유사하게, Tempol-I3C 접합체는 이러한 환자/대상체에게 투여될 때 Tempol-DIM 접합체로 전환될 것이다.
신규 항산화제-피르페니돈(PFD) 접합체(예: Tempol-PFD) 및 실시예 VII, TP-7-01이 하기에 개시되어 있다.
Figure pct00009
실시예 VII에서와 같은 Tempol-PFD 접합체는 COVID19, 코로나바이러스 및 기타 바이러스를 비롯한 바이러스 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VII에서와 같은 Tempol-PFD 접합체는 바이러스 감염에 의해 유도된 활성 산소 종을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VII에서와 같은 Tempol-PFD 접합체는 바이러스 감염에서 사이토카인 방출을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VII에서와 같은 Tempol-PFD 접합체는 ACE2를 상향 조절하고/하거나 AT1을 하향 조절하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VII에서와 같은 Tempol-PFD 접합체는 바이러스 질환의 진행을 억제하는데 이용될 수 있다.
실시예 VII에서와 같은 Tempol-PFD 접합체는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VII에서와 같은 Tempol-PFD 접합체는 심장 기능 장애를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VII에서와 같은 Tempol-PFD 접합체는 바이러스 감염과 관련된 구강, 호흡기, 신장 및 위장관 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 VII에서와 같은 Tempol-PFD 접합체는 미각 및/또는 후각의 손실의 방지 또는 그것을 회복하는데 사용될 수 있다.
도 4는 항산화제-TGF-β 억제제(예를 들어, Tempol-TGF-β 억제제)의 합성을 예시한다. 도 4를 참조하면, Tempol-Pirfenidone(YK-6-9)의 합성은 에틸 4-요오도벤조에이트(ethyl 4-iodobenzoate) 3에 5-메틸피리딘-2(1H)-온(5-methylpyridin-1(1H)-one)을 첨가하여 화합물 4를 생성하는 것으로 시작될 수 있다. 화합물 4의 비누화는 양적 수율(quantitative yield)로 산 5를 생성한다. 에스테르화는 템폴을 첨가하여 완료되어 87% 수율로 YK-6-9를 생성한다.
논의의 목적을 위해 여기에서 특정 FDA 승인 약물에 의한 억제 시 세포보호 ACE2를 상향 조절하는 검증된 분자 표적이 선택된다(도 1). 여기에는 AT1 억제제(ARB)14, HMG-CoA 환원효소(스타틴)15, TGF-β 억제제(피르페니돈)16 및 ACEI17가 포함된다.
실시예 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 상기 구조는 또한 방사선 완화, 방사선 보호, 산화 스트레스 감소, 혈압 감소, 섬유증(예: 방사선 유도 섬유증, 화학 유도 섬유증, 바이러스 유도 섬유증, 암 유도 섬유증, 특발성 섬유증)의 예방 또는 감소, 만성 신장 질환의 예방 또는 완화, 염증성 장 질환의 예방 또는 완화, 면역 요법의 향상, 장기 이식, 암 치료, 알츠하이머 병에 사용될 수 있다.
실시예 I, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 상기 구조는 또한 신경퇴행성 질환, 신생혈관 질환, 그리고 녹내장, 연령-관련 황반변성, 당뇨망막병증, 미숙아망막병증을 비롯한 눈의 염증성 질환에 사용될 수 있다.
본원의 교시에 비추어 볼 때, 다양한 실시예가 의학적 치료를 위해 개별적으로 또는 조합(병용)하여 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 하기 표에 요약된 바와 같이 적어도 하기의 실시예가 존재하지만, 예시적인 구체예는 이에 제한되지 않는다. 아래 표에서 "+"는 연결/결합을 나타내고 "&"는 화합물이 함께 존재하지만(예: 공동 투여의 경우) 화학 결합을 통해 연결되지 않음을 나타낸다. 또한 DIM으로 표시된 모든 경우에 그 전구체(I3C)는 DIM과 함께 포함되거나 DIM과 상호 교환될 수 있음을 이해해야 한다.
항바이러스제로서의 사용
Figure pct00010
추가 용도(방사선 완화, 방사선 보호, 산화 스트레스의 감소, 혈압 감소, 섬유증의 예방 또는 감소, 만성 신장 질환의 예방 또는 완화, 염증성 장 질환의 예방 또는 완화, 면역요법의 향상, 장기 이식, 암 치료, 알츠하이머 병 및 눈 관련 신경 퇴행성, 신생 혈관 및 염증성 질환의 치료)
Figure pct00011
조성물(공동 투여)
Figure pct00012
COVID-19에 의한 세계 보건 및 경제에 대한 압도적이고 치명적인 피해는 이러한 다기관 감염을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 치료법을 개발하기 위한 새로운 접근 방식을 필요로 한다. 폐, GI 및 심혈관계로의 COVID-19 바이러스 유입의 파괴적인 영향을 역전시키는 감염된 환자의 능력을 향상시키는 새로운 약물이 여기에서 확인되었다. 이 전략은 바이러스가 조직에 들어가는 것을 차단하거나 바이러스를 죽이려는 시도에 의존하지 않는 최초의 잠재적 치료법이다. 대신, 이 전략은 바이러스에 의해 매개되는 해로운 다운스트림 세포 및 기관 효과의 급증을 방지하는 데 중점을 둔다. 이 전략은 바이러스 공격을 목표로 하는 전통적인 접근 방식과 극명한 대조를 이룬다.
현재, COVID-19에 감염된 환자는 불행히도 종종 숨을 쉴 수 없는 비교적 늦은 단계에서 의료를 찾는다. 이 환자들은 심각한 폐 손상과 폐렴으로 인해 산소가 필요하다. 환자가 인공호흡기를 착용해야 할 때 중요하고 때로는 암울한 결과의 징후가 나타난다. 손상이 심장을 포함한 모든 주요 장기 시스템에 계속 영향을 미치면서 많은 환자가 궁극적으로 사망한다. 실제로 놀라울 정도로 많은 환자가 병원에 도착하기 전에 사망한다. 이러한 주요 합병증을 차단하는 본원에서 교시되는 치료적 접근은 질병 중증도에 상당한 영향을 미치고 생존율을 개선하며 환자가 회복될 수 있도록 한다. 여기에서 치료에 대한 추가 이점은 현재 감염에서 살아남은 COVID-19 환자와 관련된 장기 합병증을 예방한다는 것이다.
예시적인 구체예에 따라 본원에 개시된 바와 같이, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 예를 들어 텔미사르탄은 Ang II 매개 세포 독성의 중심 억제제일 수 있으며, 이는 자체 방어를 재활성화하는 세포 능력을 회복시킨다. 첫 번째 전략은 ARB와 강력한 항산화제를 한 분자에 결합하여 ROS의 손상 효과와 사이토카인 방출의 급증을 막는 것이다.
두 번째 전략은 ARB를 ACE2를 상향 조절하고 AT1을 하향 조절함으로써 작용하는 매우 강력한 항염증 약물 HMG-CoA 환원효소 억제제(예: Rosuvastatin)와 조합한다. 추가 조합에는 3,3'-디인돌릴메탄(DIM), 인돌-3-카르비놀(I3C) 및/또는 피르페니돈(PFD)이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본원의 각주에 인용된 문서(그 목록이 아래에 제공됨)는 전체가 참고로 본원에 포함된다.
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다수의 예시적인 구체예가 여기에 개시되었지만, 다른 변형이 가능할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 변형은 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나는 것으로 간주되어서는 안 되며, 당업자에게 자명한 그러한 모든 변형은 다음 청구범위의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

Claims (44)

  1. 바이러스 감염에 의한 세포 및 기관 영향을 완화하기 위해 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 조절제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염인,
    바이러스 감염 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신(1-7), HMG-CoA 환원효소 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 3,3'-디인돌릴메탄(DIM), 인돌-3-카르비놀(I3C), 및 피르페니돈(PFD) 중 적어도 하나를 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 안지오텐신 (1-7)은 고리형 Ang 1-7을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 안지오텐신 수용체 차단제, 상기 안지오텐신(1-7), 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제, 상기 안지오텐신 전환효소 억제제, 상기 DIM, 상기 I3C 및 상기 피르페니돈 중 적어도 하나는 항산화제와 연결되는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 안지오텐신 수용체 차단제는 텔미사르탄을 포함하고 상기 항산화제는 템폴을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 텔미사르탄은 에스테르, 에테르 또는 아미드를 통해 상기 템폴에 연결되는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 YK-4-250을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 안지오텐신 (1-7)은 고리형 Ang 1-7을 포함하고, 상기 항산화제는 템폴을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴을 포함하고, 상기 항산화제는 템폴을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 안지오텐신 전환 효소 억제제를 포함하고, 상기 항산화제는 템폴을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  12. 제3항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 상기 안지오텐신 수용체 차단제 및 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 안지오텐신 수용체 차단제 및 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제 중 적어도 하나는 항산화제에 연결되는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  14. 제3항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 상기 안지오텐신 수용체 차단체 및 상기 안지오텐신 (1-7)을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 안지오텐신 수용체 차단제 및 상기 안지오텐신 (1-7) 중 적어도 하나는 항산화제에 연결되는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 안지오텐신 (1-7)은 고리형 Ang 1-7을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  17. 제3항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제 중 적어도 하나는 항산화제에 연결되는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  19. 제3항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 상기 안지오텐신 (1-7)을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 상기 안지오텐신 (1-7) 중 적어도 하나는 항산화제에 연결되는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 안지오텐신 (1-7)은 고리형 Ang 1-7을 포함하는,
    바이러스 감염 치료 방법.
  22. 항산화제에 연결된 안지오텐신 수용체 차단제(ARS)를 포함하는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS); 및
    약제학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는,
    바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 항산화제는 템폴을 포함하는,
    약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 안지오텐신 수용체 차단제는 에스테르, 에테르 또는 아미드를 통해 상기 템폴에 연결되는,
    약제학적 조성물.
  25. 제22항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 더 포함하는,
    약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴을 포함하는,
    약제학적 조성물.
  27. 안지오텐신 수용체 차단제(ARS) 및 HMG-CoA를 포함하는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS); 및
    약제학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는,
    바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 안지오텐신 수용체 차단제 및 상기 HMG-CoA 중 적어도 하나는 항산화제에 연결되는,
    약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 안지오텐신 수용체 차단제는 텔미사르탄을 포함하고, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴을 포함하고, 상기 항산화제는 템폴을 포함하는,
    약제학적 조성물.
  30. 안지오텐신 수용체 차단제(ARS) 및 안지오텐신(1-7)을 포함하는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS); 및
    약제학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는,
    바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 안지오텐신 수용체 차단제 및 상기 안지오텐신 (1-7) 중 적어도 하나는 항산화제에 연결되는,
    약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 안지오텐신 수용체 차단제는 텔미사르탄을 포함하고, 상기 안지오텐신 (1-7)은 고리형 Ang 1-7을 포함하고, 상기 항산화제는 템폴을 포함하는,
    약제학적 조성물.
  33. 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS); 및
    약제학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는,
    바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 안지오텐신 전환효소 억제제 및 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제 중 적어도 하나는 항산화제에 연결되는,
    약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴을 포함하고, 상기 항산화제는 템폴을 포함하는,
    약제학적 조성물.
  36. 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 (1-7)을 포함하는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS); 및
    약제학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는,
    바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 안지오텐신 전환효소 억제제 및 상기 안지오텐신 (1-7) 중 적어도 하나는 항산화제에 연결되는,
    약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 안지오텐신 (1-7)은 고리형 Ang 1-7을 포함하고, 상기 항산화제는 템폴을 포함하는,
    약제학적 조성물.
  39. 항산화제에 연결된 3,3'-디인돌릴메탄(DIM)을 포함하는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS); 및
    약제학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는,
    바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 (1-7), HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신 전환효소 억제제 중 적어도 하나는 더 포함하는,
    약제학적 조성물.
  41. 항산화제에 연결된 인돌-3-카르비놀(I3C)을 포함하는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS); 및
    약제학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는,
    바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 (1-7), HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신 전환효소 억제제 중 적어도 하나는 더 포함하는,
    약제학적 조성물.
  43. 항산화제에 연결된 피르페니돈(PFD)을 포함하는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS); 및
    약제학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는,
    바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 레닌-안지오텐신 시스템 조절제는 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 (1-7), HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신 전환효소 억제제 중 적어도 하나는 더 포함하는,
    약제학적 조성물.
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