JP2023523247A - ウイルス感染症の治療のためのレニン－アンジオテンシン系（ｒａｓ）モジュレーター、それを含む医薬組成物、およびそれを用いた治療方法 - Google Patents

ウイルス感染症の治療のためのレニン－アンジオテンシン系（ｒａｓ）モジュレーター、それを含む医薬組成物、およびそれを用いた治療方法 Download PDF

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Abstract

ウイルス感染を治療する方法は、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーターを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与して、ウイルス感染の細胞および器官への影響を緩和することを含み得る。緩和は、活性酸素種の抑制、サイトカイン放出の抑制、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）のアップレギュレーション、及び／又はアンジオテンシンＩＩ受容体１型（ＡＴ１）のダウンレギュレーションを含んでもよい。レニン－アンジオテンシン系モジュレーターは、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アンジオテンシン（１－７）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、３，３´－ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、インドール－３－カルビノール（Ｉ３Ｃ）、及び／又はピルフェニドン（ＰＦＤ）の種々の組み合わせを含んでもよい。さらに、アンジオテンシン受容体ブロッカー、アンジオテンシン（１－７）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、３，３′－ジインドリルメタン、インドール－３－カルビノール又はピルフェニドンの少なくとも１つは、抗酸化物質に連結されてもよい。

Description

本開示は、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター、ＲＡＳモジュレーターを含む医薬組成物、およびウイルス感染症の治療方法に関するものである。
ワクチンは特定のウイルス疾患を予防することができ、抗ウイルス剤はウイルスの繁殖を阻害したり、特定のウイルス感染に対する免疫反応を強化することができる。しかし、多くのウイルス感染症に対して有効な抗ウイルス剤はまだない。そのため、ほとんどのウイルス感染症では、免疫系がウイルスを撃退するのを待ちながら、症状を改善する治療法しかないのが現状である。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の出現とそれに続くＣＯＶＩＤ－１９の大流行は、必要なワクチンと抗ウイルス薬がない場合にウイルスが引き起こす大惨事を浮き彫りにした。
少なくとも１つの実施形態は、ウイルス感染症を治療する方法に関する。例示的な実施形態では、方法は、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーターを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与して、ウイルス感染の細胞及び器官への影響を緩和することを含み得る。緩和は、活性酸素種の抑制、サイトカイン放出の抑制、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）のアップレギュレーション、及び／又はアンジオテンシンＩＩ受容体１型（ＡＴ１）のダウンレギュレーションを含んでもよい。
少なくとも１つの実施形態は、ウイルス感染症を治療するための医薬組成物に関する。例示的な実施形態では、医薬組成物は、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター及び薬学的に許容される担体を含んでもよい。ＲＡＳモジュレーターは、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アンジオテンシン（１－７）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、３，３′－ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、インドール－３－カルビノール（Ｉ３Ｃ）、及び／又はピルフェニドン（ＰＦＤ）の種々の組み合わせを含むことができる。さらに、アンジオテンシン受容体ブロッカー、アンジオテンシン（１－７）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＤＩＭ、Ｉ３Ｃ、またはピルフェニドンの少なくとも１つは、抗酸化物質に連結されていてもよい。
例えば、本明細書で開示されるのは、ウイルス感染の治療のために、抗酸化物質（例えば、Ｔｅｍｐｏｌ（テンポール））に繋留されたアンジオテンシン受容体ブロッカーを使用する方法である。一例として、ＹＫ－４－２５０は、ウイルス感染症の合併症を予防または抑制するために有効な薬剤として使用され得る。別の例として、ＹＫ－４－２５０とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせは、ウイルス感染症の合併症を予防または抑制するために有効な薬剤として使用され得る。また、アンジオテンシン受容体ブロッカーとＨＭＧ－ＣｏＡ阻害剤をウイルス感染症の治療に用いる方法も開示されている。一例として、テルミサルタン及びロスバスタチンを、ウイルス感染症の合併症の予防又は抑制に有効な薬剤として使用することができる。また、ウイルス感染症の治療のために、抗酸化物質（例えば、テンポール）に繋留されたＤＩＭを使用する方法も開示される。ＤＩＭ（およびその前駆体であるＩ３Ｃ）は、ＶＥＧＦおよび他の成長因子によって誘導されるＲＡＳシグナル伝達を阻害し、血管新生に必要なその下流の生物学的効果を妨害することが実証されている（＊１）。さらに、ウイルス感染の治療のために、抗酸化物質（例えば、テンポール）に繋留されたピルフェニドン（ＰＦＤ）を使用する方法が開示されている。ＰＦＤは、ＴＧＦ－βプロモーター活性及びＴＧＦ－βタンパク質分泌の遮断、ＴＧＦ－β誘導性Ｓｍａｄ２－リン酸化、ＥＣＭ刺激及びＲＯＳ生成の阻害、並びにＲＮＡプロセシングの調節を通じて、抗線維化作用を発揮する。ＴＧＦ－β１は、ＲＡＳおよびマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅｓを活性化し、細胞の成長、生存、移動、細胞骨格構成を制御している（＊２）。

＊１：Ｃｈａｎｇ Ｘ， Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ ＧＬ， Ｂｊｅｌｄａｎｅｓ ＬＦ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｒａｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ３，３'－ｄｉｉｎｄｏｌｙｌｍｅｔｈａｎｅ． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ． ２００６ Ｍａｒ；２７（３）：５４１－５０． ｄｏｉ： １０．１０９３／ｃａｒｃｉｎ／ｂｇｉ２３０． Ｅｐｕｂ ２００５ Ｓｅｐ ３０． ＰＭＩＤ： １６１９９４４０．
＊２：Ｓｈｉ， Ｋ．， Ｗａｎｇ， Ｆ．， Ｘｉａ， Ｊ．， Ｚｕｏ， Ｂ．， Ｗａｎｇ， Ｚ．， ＆ Ｃａｏ， Ｘ． （２０１９）． Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｅｐｉｄｕｒａｌ ｓｃａｒ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ＴＧＦ－β１－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｍａｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ －ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１（３）， １５９３－１６０４．
本明細書の非限定的な実施形態の様々な特徴及び利点は、添付の図面と併せて詳細な説明を検討することにより、より明らかになるであろう。添付の図面は、単に例示のために提供されており、特許請求の範囲を限定するように解釈されるべきではない。添付の図面は、明示的に注記しない限り、縮尺通りに描かれているとみなされるべきではない。分かりやすくするために、図面の様々な寸法は誇張されている場合がある。
図１は、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）活性化とＣＯＶＩＤ－１９感染の概略を示す図である。
図２は、ＹＫ－４－２５０によるＯ２ －の生成抑制を示す棒グラフである。
図３は、ＹＫ－４－２５０の合成を説明する図である。
図４は、抗酸化物質－ＴＧＦ－β阻害剤の合成を説明する図である。
［詳細説明］
いくつかの詳細な例示的実施形態が本明細書に開示されている。しかしながら、本明細書に開示された特定の構造的及び機能的な詳細は、例示的な実施形態を説明する目的のために単に代表的なものである。しかしながら、例示的な実施形態は、多くの代替形態で具現化されてもよく、本明細書に記載された例示的な実施形態のみに限定されると解釈されるべきではない。
したがって、例示的な実施形態は、様々な変更および代替形態が可能であるが、その例示的な実施形態は、図面に例示的に示され、ここでは詳細に説明されることになる。しかしながら、例示的な実施形態を開示された特定の形態に限定する意図はなく、逆に、例示的な実施形態は、そのすべての変更、等価物、および代替物を網羅するものであることを理解されたい。図の説明を通じて、同様の番号は、同様の要素を指す。
ある要素または層が、他の要素または層の「上に（ｏｎ）ある」、「接続されている（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｔｏ）」、「結合されている（ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ）」、「取り付けられている（ａｔｔａｃｈｅｄ ｔｏ）」、「隣接している（ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｏ）」、または「覆っている（ｃｏｖｅｒｉｎｇ）」と呼ばれる場合、それは他の要素または層の上に直接、接続されている、結合されている、取り付けられている、隣接している、または覆っていてもよいし、介在する要素または層が存在していてもよいことを理解すべきである。一方、ある要素が他の要素や層に「直接載っている（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｏｎ）」、「直接つながっている（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｔｏ）」、「直接結合している（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ）」と言われる場合は、介在する要素や層が存在しないこととなる。本明細書では、同一番号は同一要素を意味する。本明細書では、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、関連する記載項目の１つまたは複数の任意のおよびすべての組み合わせまたはサブコンビネーションを含む。
本明細書では、様々な要素、領域、層、および／またはセクションを説明するために、第１、第２、第３などの用語が使用されることがあるが、これらの要素、領域、層、および／またはセクションは、これらの用語によって限定されるべきではないことを理解する必要がある。これらの用語は、１つの要素、領域、層、またはセクションを別の領域、層、またはセクションと区別するためにのみ使用される。したがって、以下で説明する第１の要素、領域、層、またはセクションは、例示的な実施形態の教示から逸脱することなく、第２の要素、領域、層、またはセクションと呼ぶことができる。
本明細書では、説明を容易にするために、空間的に相対的な用語（例えば、「下方に（ｂｅｎｅａｔｈ）」、「下方に（ｂｅｌｏｗ）」、「下方に（ｌｏｗｅｒ）」、「上方に（ａｂｏｖｅ）」、「上方に（ｕｐｐｅｒ）」など）を使用して、図に示されているように、ある要素または機能と他の要素または機能との関係を説明することができる。空間的に相対的な用語は、図に描かれている向きに加えて、使用時や操作時におけるデバイスの異なる向きを包含することを意図していることを理解すべきである。例えば、図中のデバイスを裏返した場合、他の要素や特徴の「下方（ｂｅｌｏｗ）」や「下方（ｂｅｎｅａｔｈ）」と記載された要素は、他の要素や特徴の「上方（ａｂｏｖｅ）」に向けられることになる。したがって、「下方（ｂｅｌｏｗ）」という用語は、上と下の両方の向きを包含する可能性がある。また、デバイスは他の方向に向けてもよく（９０度回転させてもよいし、他の方向に向けてもよい）、本明細書で使用される空間的に相対的な記述子はそれに応じて解釈される。
本明細書で使用されている用語は、様々な例示的な実施形態を説明するためだけのものであり、例示的な実施形態を限定することを意図したものではない。本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に示す場合を除き、複数形も含むことが意図される。本明細書で使用される用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および／または「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記載された特徴、整数、ステップ、操作および／または要素の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、操作、要および／またはそれらのグループの存在または追加を排除するものではないことがさらに理解されるであろう。
本明細書中で、「約（ａｂｏｕｔ）」および「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」という言葉が数値と関連して使用されている場合、他に明示的に定義されていない限り、関連する数値には、記載された数値の周囲に±１０％の公差が含まれることが意図される。さらに、幾何学的形状に関連して「一般的に（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ）」または「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」という用語が使用される場合、幾何学的形状の精度は要求されないが、形状に対する自由度は本開示の範囲内であることが意図される。さらに、数値または形状が「約（ａｂｏｕｔ）」、「一般的に（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ）」、または「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」のいずれで修正されているかにかかわらず、これらの数値および形状は、記載された数値または形状の周囲の製造または操作公差（例えば、±１０％）を含むものとして解釈されるべきであることが理解されるであろう。
特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての用語（技術用語および科学用語を含む）は、例示された実施形態が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されているのと同じ意味を持つ。さらに、一般的に使用されている辞書で定義されているものを含む用語は、関連する技術の文脈における意味と一致する意味を持つものとして解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されていない限り、理想化された、または過度に形式的な意味で解釈されることはないことが理解されるであろう。
図１は、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の活性化とＣＯＶＩＤ－１９感染の概略を示す図である。アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）は、ＣＯＶＩＤ－１９感染の受容体であり、肺、胃腸（ＧＩ）管、および心臓血管系に発現している。ＡＣＥ２はレニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の重要な酵素であり、同系の負の調節因子であるアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）を不活性化する。ＡＣＥ２は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、酸吸引、敗血症によって引き起こされる重度の急性肺障害からマウスを保護する。Ａｎｇ ＩＩがＡＴ１受容体に結合すると、活性酸素種（ＲＯＳ）と炎症が促進され、肺組織の損傷と機能低下が引き起こされる（図１）。ＡＣＥ２は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染による急性肺障害からマウスを保護することができる（文献１）。急性肺損傷および他の臓器への生命を脅かす可能性のある損傷におけるＡＣＥ２受容体の重要な保護機能は、ＣＯＶＩＤ－１９感染に対する治療の可能性を指し示している（＊３）。ＲＡＳの活性化が進むと、活性酸素が急増し、炎症による組織障害がエスカレートする。ＣＯＶＩＤ－１９感染後のウイルスによるＲＡＳおよび活性酸素の活性化を抑制する治療薬があれば、罹患率と死亡率に大きな影響を与えることが期待される。

＊３：Ｉｍａｉ Ｙ， Ｋｕｂａ Ｋ， Ｒａｏ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ． Ｎａｔｕｒｅ． ２００５；４３６（７０４７）：１１２－１１６． ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０３７１２．
ウイルスの有害作用は、ＣＯＶＩＤ－１９感染時の宿主の抗炎症、抗酸化、抗線維化反応を高めることによって媒介される可能性がある。例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ＡＲＢ）テルミサルタンを強力な抗酸化物質４－ヒドロキシＴＥＭＰＯ（Ｔｅｍｐｏｌと呼ばれる）につなぎ合わせた長時間作用型のＹＫ－４－２５０は、ＣＯＶＩＤ－１９感染患者の副作用を軽減し生存率を向上させる。ＹＫ－４－２５０は、肺、消化管、内皮のＡＴ１受容体に特異的に結合し、ウイルスが媒介するＲＡＳおよび活性酸素の有害な作用を逆転させる可能性がある。さらに、活性酸素の減少は、ＩＬ－６の放出を和らげ、ウイルスが誘発するサイトカインの嵐を鎮めるであろう。テルミサルタンとテンポールはともに、ヒトへの使用がＦＤＡによって承認されている。しかし、テルミサルタン（半減期２４時間）とＴｅｍｐｏｌ（半減期５分）は半減期が大きく異なるため、別々の薬剤として同時投与することはできない。そこで、テルミサルタンとテンポールを１剤で投与できるＹＫ－４－２５０（半減期５．４時間）は、この新規適応の候補として望ましいと考えられる。
ＡＣＥ２のアップレギュレーションは、ＣＯＶＩＤ－１９感染と戦うために重要である。ＡＲＢはＡＣＥ２をアップレギュレートし、ＡＲＢがウイルス感染に対して患者を素因とするかもしれないという最近の指摘は、科学的な裏付けがない（＊４）。さらに、複数の研究により、ＡＣＥ２の増加は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による肺損傷を細胞保護し、緩和することが証明されている（＊１，５）。ＣＯＶＩＤ－１９ウイルスが細胞内に侵入すると、ＲＡＳの制御に重要なＡＣＥ２タンパク質の発現が直ちにダウンレギュレートされる。逆説的だが、肺におけるＡＣＥ２発現を増加させると、ＲＡＳを減衰させることにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質による肺損傷からマウスを保護することがわかった。ＡＣＥ２はまた、腸の炎症を抑制し、抗酸化物質である（＊６）。正常な患者とＩＢＤ患者の大腸細胞のシングルセルＲＮＡシーケンスデータから、ＡＣＥ２の発現は、ウイルス感染、自然免疫および適応免疫を制御する遺伝子と正の相関を示し、ウイルス転写、タンパク質翻訳、液性免疫とは負の相関を示すことが示された。これらのデータは、ＡＣＥ２発現の増加がウイルス感染や免疫反応に複雑な役割を果たすことを強く示唆している。ロスバスタチンのようなＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の添加は、ＡＣＥ２の制御を高め、提案されているＡＴ１阻害の治療と相乗的に作用することになるであろう。

＊４：Ｌｅｉ Ｆａｎｇ， Ｇｅｏｒｇｅ Ｋａｒａｋｉｕｌａｋｉｓ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒｏｔｈ． Ａｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ？ Ｌａｎｃｅｔ． Ｍａｒｃｈ １１， ２０２０ＤＯＩ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２２１３－２６００（２０）３０１１６－８．
＊５：Ｋｕｂａ， Ｋ．， Ｉｍａｉ， Ｙ．， Ｒａｏ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ａ ｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ （ＡＣＥ２） ｉｎ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ． Ｎａｔ Ｍｅｄ １１， ８７５－８７９ （２００５）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｍ１２６７．
＊６：Ｗａｎｇ Ｊ， Ｚｈａｏ Ｓ， Ｌｉｕ Ｍ， ｅｔ ａｌ． ＡＣＥ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｃｏｌｏｎｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ２０２０．
ＣＯＶＩＤ－１９は、肺、消化管、循環器系を傷害する。急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、急性肺障害の中でも最も重症で、高い死亡率（３０～６０％）を示す破壊的な臨床症候群である（＊１）。ＡＲＤＳの素因は多様で、敗血症、誤嚥、肺炎、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症などがある。現在のところ、ＡＲＤＳの臨床転帰を改善する有効な薬剤はない。
局所組織ベースのＡｎｇ ＩＩは肺高血圧、急性肺損傷、肺線維症を悪化させるが（＊７）、実験モデルでは、ＡＣＥ２が肺胞上皮タイプＩＩ細胞へのウイルス侵入を仲介し、その欠損はＲＡＳを活性化することによって肺損傷を悪化させることが示された（＊３）。Ｄｃｌｋ１＋タフト細胞上に存在するＡＴ１受容体（未発表データ）をブロックすると、ＳＡＲＳ－コロナウイルスのスパイクタンパク質を介した肺傷害が軽減され（＊６）、肺高血圧を抑制した（＊７）。スパイクタンパク質の関与は、ＡＣＥ２の発現をダウンレギュレートし、ＲＡＳを活性化する（＊６）。重症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２肺炎では高血圧がよく見られることを考えると、重症肺炎患者の肺ではＲＡＳが活性化されている可能性が高い（＊４）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に伴う細胞内ＡＣＥ２の発現低下により、ＲＡＳ内でのＡＣＥ２の機能が損なわれている。ＡＣＥ２は急性肺傷害の顕著な抑制因子であるため、ＡＣＥ２の発現低下はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染時に観察される重篤な症状を引き起こすと考えられている。Ａｎｇ ＩＩがＡＴ１受容体に結合すると、炎症、酸化ストレス、線維化、血管新生、血管収縮を促進し、組織損傷を引き起こすことが証明されている（＊８）。ＡＲＢファミリーは、Ａｎｇ ＩＩのＡＴ１受容体への結合を特異的に阻害するため、ＣＯＶＩＤ－１９感染による一連の副作用を逆転させる可能性がある。

＊７：Ｍａｒｓｈａｌｌ ＲＰ． Ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ． Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２００３；９：７１５－２２．
＊８：Ｂｅｎｉｇｎｉ Ａ， Ｃａｓｓｉｓ Ｐ， Ｒｅｍｕｚｚｉ Ｇ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ： ｎｅｗ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｇｉｎｇ． ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１０；２：２４７－５７．
中国湖北省でＣＯＶＩＤ－１９と診断された２０４人の患者を対象とした小規模な研究で、研究者は、これらの患者の約４９％がＧＩ症状を呈し、これらの患者はＧＩ症状のない患者と比較して、有害な結果をもたらし生存期間が短くなることを指摘した（＊２）。ＡＣＥ２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が標的細胞にウイルスが侵入する際の受容体である。ＡＣＥ２は、ウイルスのスパイクタンパク質（図１）と相互作用し、肺の肺胞上皮タイプＩＩ細胞や大腸上皮細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を仲介する（＊３）。また、肺の肺胞上皮ＩＩ型細胞や消化管の大腸上皮細胞への感染を媒介する（＊３）。
ＣＯＶＩＤ－１９感染者１８７例を対象とした検討では，２７．８％に心筋障害が認められ，心機能障害や不整脈が発生した。心筋傷害はＣＯＶＩＤ－１９感染症の致死的転帰と関連している．炎症は心筋傷害の潜在的なメカニズムである可能性がある（＊９）。心筋傷害のリスクの高い患者には、炎症と活性酸素を抑える積極的な治療を考慮する必要がある。ＹＫ－４－２５０のような活性酸素を抑制する薬剤は、このようなハイリスク患者にとって望ましい候補であろう。

＊９：Ｇｕｏ Ｔ， Ｆａｎ Ｙ， Ｃｈｅｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｆａｔａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９ （ＣＯＶＩＤ－１９）． ＪＡＭＡ Ｃａｒｄｉｏｌ． Ｍａｒｃｈ ２７， ２０２０． ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａｃａｒｄｉｏ．２０２０．１０１７．
本明細書では、Ａｎｇ ＩＩを遮断し、ＡＣＥ２をアップレギュレートし、Ａｎｇ ＩＩ ＡＴ１を発現する感染細胞および支持細胞に比較的長く作用する抗酸化剤を提供する新規治療法を開示する。抗酸化物質であるテンポール（Ｔｅｍｐｏｌ）を長時間作用するＡｎｇ ＩＩ ＡＴ１遮断薬であるテルミサルタンに結びつけることにより、抗ウイルス、抗炎症、および強力な抗酸化活性を有する新しい薬剤（ＹＫ－４－２５０）（＊１０）が提供される。ＹＫ－４－２５０が従来のＡＲＢより優れている最も興味深い点は、抗ウイルス作用（＊１１）、長期作用、そして非常に強力な抗酸化物質が加わっている点である。テンポールは、心臓の酸化的障害を劇的に減少させ、左心室機能障害を改善することが示されている（＊１２）。

＊１０：Ｂｒｏｗｎ ＭＬ， Ｋｏｎｇ， Ｙ．， Ｗｉｌｃｏｘ， Ｃ．Ｓ． Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ／ｏｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｉｎ： Ｐａｔｅｎｔ ＵＳ， ｅｄ． ＵＳＰＴＯ． ＵＳＡ： Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ （Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ）， ２０１６．
＊１１：Ｄａｖｉｄ Ｏｌａｇｎｉｅｒ， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｎｄ Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｉｎ Ｄｅｎｇｕｅ Ｖｉｒｕｓ－Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ． ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ． ２０１４ Ｄｅｃ； １０（１２）： ｅ１００４５６６．
＊１２：Ａｚｉｚ Ｇｕｅｌｌｉｃｈ， Ｔｈｉｂａｕｄ Ｄａｍｙ， Ｍａｒｃ Ｃｏｎｔｉ， Ｖｉｃｔｏｒ Ｃｌａｅｓ， Ｊａｎｅ－Ｌｉｓｅ Ｓａｍｕｅｌ， Ｔｈｉｅｒｒｙ Ｐｉｎｅａｕ， Ｙｖｅｓ Ｌｅｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ， Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ Ｃｏｉｒａｕｌｔ． Ｔｅｍｐｏｌ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｃａｒｄｉａｃ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＰＰＡＲ－α ＫＯ Ｍｏｕｓｅ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ３０４ （１１）， Ｈ１５０５－１２ ２０１３．
本明細書で開示するのは、ＣＯＶＩＤ－１９感染の呼吸器、消化管、および心血管系の症状を特異的に減弱させる可能性を有する、ＣＯＶＩＤ－１９感染の軽減剤である。関連する活動には、ＹＫ－４－２５０の生産のスケールアップ、ＣＯＶＩＤ－１９に関する適切な前臨床ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験の実施、および第１相臨床試験の完了が含まれる。
本明細書では、ＹＫ－４－２５０がｉｎ ｖｉｔｒｏのＡｎｇ ＩＩ ＡＴ１に対する強力かつ選択的な阻害剤であることに関する非臨床データを開示する。ＹＫ－４－２５０は、ＡＴ２サブタイプ（１０ｎＭで約５％阻害）と比較して、Ａｎｇ ＩＩ ＡＴ１（１ｎＭで約４７％阻害）受容体阻害に対する選択性と効力を示す（表１）。
Figure 2023523247000001
ＹＫ－４－２５０の効力および選択性は、臨床的に使用されているテルミサルタンに匹敵するものであった。このデータは、Ａｎｇ ＩＩ ＡＴ１結合部位がテンポール部位の付加を許容することを支持するものである。
ＹＫ－４－２５０の薬物動態プロファイルは、本明細書に開示されている。ＹＫ－４－２５０はＳＤラットで特徴づけられ、表２に提供されている。ＹＫ－４－２５０は経口的に安定なテンポールであり、ｔ１／２が５．４時間である。テンポールの半減期（５分未満）と比較すると（＊１３）、ＹＫ－４－２５０は、これまでに報告された最初の長時間作用型経口投与可能なテンポール誘導体である。
Figure 2023523247000002
＊１３：Ｋｕｐｐｕｓａｍｙ Ｐ， Ｗａｎｇ Ｐ， Ｓｈａｎｋａｒ ＲＡ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｏｐｉｃａｌ ＥＰＲ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｎｉｔｒｏｘｙｌ－ａｌｂｕｍｉｎ． Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ １９９８；４０：８０６－１１．
本明細書では、げっ歯類におけるＹＫ－４－２５０の最大耐容量（ＭＴＤ）に関する研究を開示する。ＹＫ－４－２５０の単回投与急性毒性は、急性経口毒性（ＡＯＴ）アップ・アンド・ダウン手順に従い、雄および雌のＳＤラットで測定された（文献２３）。ＳＤラットはＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）から購入した。ＹＫ－４－２５０原液は水で調製し、濃度は２００ ｍｇ／ｍＬとした。ＹＫ－４－２５０（１００、２００、３００、４００、６００ ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、最初の４時間は観察を中断せず、急性毒性を１４日間毎日観察した。動物を犠牲にし、すべての病理学的所見を記録した。ＳＤラットにおけるＹＫ－４－２５０の単回投与ＭＴＤは５５０ ｍｇ／ｋｇ以上であった。
ＹＫ－４－２５０は強力な抗酸化物質であり、組織における活性酸素を抑制する。糸球体前部血管平滑筋細胞を１０－６ Ｍ Ａｎｇ ＩＩで刺激し、Ｏ２ ・―を発生させた。ＹＫ－４－２５０はＯ２ －の発生を抑制し、強力な抗酸化作用を示す。一方、テルミサルタンのようなＡｎｇ ＩＩ遮断薬には抗酸化作用がない（図２）。
ＡＲＢはＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染による重症急性肺不全を生体内で軽減する。Ａｎｇ ＩＩ ＡＴは、Ａｎｇ ＩＩによる血管透過性と重症急性肺障害を媒介する重要な受容体である（＊１，３）。ＡＴ１を阻害すると、Ｓｐｉｋｅ－Ｆｃ投与マウスの急性重症肺障害が実に減弱された。ＡＴ１Ｒの阻害もまた肺水腫を抑制した。以上のことから、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｓｐｉｋｅは、レニン－アンジオテンシン系の調節を低下させることにより、急性肺不全を拡大させることができることが示唆された。さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｓｐｉｋｅが介在する肺不全は、Ａｎｇ ＩＩ ＡＴ１受容体の阻害によって救済されることがわかった。Ａｎｇ ＩＩ ＡＴ１受容体は、急性肺障害の重症度と肺血管の透過性を制御している。
本明細書で開示されるのは、ＹＫ－４－２５０の製造可能性である。候補治療薬であるＹＫ－４－２５０に関して、優れた製造可能性が達成され得る。例示的な実施形態において、ワンポット合成でテンポールをテルミサルタンに添加し、０．８１グラムのＹＫ－４－２５０（図３）をピンク色の軟質固体として７８％の収率で得た。化合物の分子量を確認し、飛行時間型高分解能質量分析計により純度を決定した。この反応は、キログラム単位のＧＭＰ生産に拡張可能である。
ＲＡＳモジュレーター、医薬組成物、およびウイルス感染症の治療方法の例としては、少なくとも以下のものが挙げられる。
ＲＡＳモジュレーターは、ＡＲＢ－抗酸化物質結合体を含んでもよいが、例示的な実施形態はこれに限定されず、本明細書に開示するような他の種類の結合体を含んでもよい。
例えば、ＡＲＢ－抗酸化物質結合体の一種では、テルミサルタン（ＡＲＢ）をエステル、エーテル、アミドなどの結合を介してテンポール（抗酸化物質）に付加し、テンポールの半減期を延長することができる（例として、ＹＫ－４－２５０などの結合体が挙げられる）。
ＡＲＢと抗酸化物質は、ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルスなどのウイルス感染を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢと抗酸化剤は、ウイルス感染によって引き起こされる活性酸素を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢと抗酸化物質は、ウイルス感染時のサイトカイン放出を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢと抗酸化物質は、ＡＣＥ２のアップレギュレーションおよび／またはＡＴ１のダウンレギュレーションに利用することができる。
ＡＲＢと抗酸化物質は、ウイルス性疾患の進行を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢと抗酸化物質は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）抑制のために利用することができる。
ＡＲＢと抗酸化物質は、心機能障害の抑制に利用することができる。
ＡＲＢと抗酸化物質は、ウイルス感染による口腔、呼吸器、腎臓、胃腸の障害を抑制するために利用することができる。
味や匂いの消失防止や回復のために、ＡＲＢや抗酸化物質を利用することができる。
ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルスなどのウイルス感染を抑制するために、ＡＲＢ、抗酸化剤、ＨＭＧ－Ｃｏａ還元酵素阻害剤（例えば、ロスバスタチン）を利用することができる。
ＡＲＢ、抗酸化剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ウイルス感染によって引き起こされる活性酸素を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢ、抗酸化物質、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ウイルス感染症におけるサイトカイン放出を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢ、抗酸化物質、およびＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＡＣＥ２のアップレギュレーションおよび／またはＡＴ１のダウンレギュレーションに利用することができる。
ＡＲＢ、抗酸化物質、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ウイルス性疾患の進行を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢ、抗酸化物質、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の抑制に利用することができる。
心機能障害の抑制には、ＡＲＢ、抗酸物質、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を利用することができる。
ＡＲＢ、抗酸化物質、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ウイルス感染に伴う口腔、呼吸器、腎臓、消化管の障害を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢ、抗酸化物質、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、味覚および／または嗅覚の喪失または回復を防止するために利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルスなどのウイルス感染症を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ウイルス感染によって引き起こされる活性酸素を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ウイルス感染症におけるサイトカイン放出を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢおよびＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＡＣＥ２のアップレギュレーションおよび／またはＡＴ１のダウンレギュレーションに利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ウイルス性疾患の進行を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせた単一送達経口剤（例えば、テルミサルタンとロスバスタチン）は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の抑制に利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせて、ｓｃ、ｉｖ、またはデポ剤や経皮投与することで、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の抑制に利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、心機能障害の抑制に利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせた単一デリバリー経口剤は、ウイルス感染に伴う口腔、呼吸器、腎臓、胃腸障害を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせて、ｓｃ、ｉｖ、またはデポ剤や経皮投与とすることで、ウイルス感染に関連する口腔、呼吸器、腎臓、胃腸障害を抑制するために利用することができる。
ＡＲＢとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、味覚及び／又は嗅覚の喪失又は回復を防止するために、利用することができる。
また、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶで例示した以下の構造について、組成物を開示する。
以下に開示されるのは、新規な抗酸化物質－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体（例えば、テンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体）および実施例Ｉ、ＴＰ－１－０１である。
Figure 2023523247000003
実施例Ｉのようなテンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体は、ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルスなどを含むウイルス感染症の抑制に利用することができる。
実施例Ｉのようなテンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体は、ウイルス感染によって誘導される活性酸素を抑制するために利用することができる。
実施例Ｉのようなテンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体は、ウイルス感染症におけるサイトカイン放出を抑制するために利用することができる。
実施例Ｉのようなテンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体は、ＡＣＥ２のアップレギュレーションおよびＡＴ１のダウンレギュレーションに利用することができる。
実施例Ｉのようなテンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体は、ウイルス性疾患の進行抑制のために利用することができる。
実施例Ｉのようなテンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の抑制のために利用することができる。
実施例Ｉのようなテンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体は、心機能障害抑制のために利用することができる。
実施例Ｉのようなテンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体は、ウイルス感染に関連する口腔、呼吸器、腎臓および胃腸障害の抑制のために利用することができる。
実施例Ｉのようなテンポール－ＨＭＧ－ＣｏＡ結合体は、味および／または匂いの喪失または回復を防止するために利用することができる。
以下に開示されるのは、抗酸化物質－環状Ａｎｇ１－７結合体（例えば、テンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体）および実施例ＩＩ、ＴＰ－２－０１である。
Figure 2023523247000004
実施例ＩＩのようなテンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体は、ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルス、および他のウイルスを含むウイルス感染症を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＩのようなテンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体は、ウイルス感染によって誘導される活性酸素の抑制に利用することができる。
実施例ＩＩのようなテンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体は、ウイルス感染におけるサイトカイン放出を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＩのようなテンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体は、ＡＣＥ２をアップレギュレートし、ＡＴ１をダウンレギュレートするために利用することができる。
実施例ＩＩのようなテンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体は、ウイルス性疾患の進行を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＩのようなテンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の抑制に利用することができる。
実施例ＩＩのようなテンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体は、心機能障害の抑制に利用することができる。
実施例ＩＩのようなテンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体は、ウイルス感染に関連する口腔、呼吸器、腎臓および胃腸障害の抑制のために利用することができる。
実施例ＩＩのようなテンポール－環状Ａｎｇ１－７結合体は、味覚および／または嗅覚の喪失または回復を防止するために利用することができる。
以下に、抗酸化物質－Ａｎｇ１－７結合体（例えば、テンポール－Ａｎｇ １－７結合体）および実施例ＩＩＩ、ＴＰ－０３－０１を開示する。
Figure 2023523247000005
実施例ＩＩＩのようなテンポール－Ａｎｇ １－７結合体は、ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルス、および他のウイルスを含むウイルス感染症を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＩＩのようなテンポール－Ａｎｇ １－７結合体は、ウイルス感染によって誘導される活性酸素を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＩＩのようなテンポール－Ａｎｇ １－７結合体は、ウイルス感染におけるサイトカイン放出を阻害するために利用することができる。
実施例ＩＩＩのようなテンポール－Ａｎｇ １－７結合体は、ＡＣＥ２のアップレギュレーションおよびＡＴ１のダウンレギュレーションに利用することができる。
実施例ＩＩＩのようなテンポール－Ａｎｇ １－７結合体は、ウイルス性疾患の進行を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＩＩのようなテンポール－Ａｎｇ １－７結合体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＩＩのようなテンポール－Ａｎｇ １－７結合体は、心機能不全の抑制に利用することができる。
実施例ＩＩＩのようなテンポール－Ａｎｇ １－７結合体は、ウイルス感染に関連する口腔、呼吸器、腎臓および胃腸障害の抑制のために利用することができる。
実施例ＩＩＩのようなテンポール－Ａｎｇ １－７結合体は、味および／または匂いの喪失または回復を防止するために利用することができる。
以下に開示されるのは、新規な抗酸化物質－アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）結合体（例えば、テンポール－ＡＣＥ結合体）および実施例ＩＶ、ＴＰ－４－０１である。
Figure 2023523247000006
実施例ＩＶのようなＡＣＥ阻害剤またはテンポール－ＡＣＥ結合体は、ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルス、および他のウイルスを含むウイルス感染症を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＶのようなＡＣＥ阻害剤またはテンポール－ＡＣＥ結合体は、ウイルス感染によって誘導される活性酸素を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＶのようなＡＣＥ阻害剤またはテンポール－ＡＣＥ結合体は、ウイルス感染におけるサイトカイン放出を阻害するために利用することができる。
実施例ＩＶのようなＡＣＥ阻害剤またはテンポール－ＡＣＥ結合体は、ＡＣＥ２のアップレギュレーションおよび／またはＡＴ１のダウンレギュレーションに利用することができる。
実施例ＩＶのようなＡＣＥ阻害剤またはテンポール－ＡＣＥ結合体は、ウイルス性疾患の進行を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＶのようなＡＣＥ阻害剤またはテンポール－ＡＣＥ結合体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を抑制するために利用することができる。
実施例ＩＶのようなＡＣＥ阻害剤またはテンポール－ＡＣＥ結合体は、心機能障害の抑制のために利用することができる。
実施例ＩＶのようなＡＣＥ阻害剤またはテンポール－ＡＣＥ結合体は、ウイルス感染に関連する口腔、呼吸器、腎臓および胃腸障害の抑制のために利用することができる。
実施例ＩＶのようなＡＣＥ阻害剤またはテンポール－ＡＣＥ結合体は、味および／または匂いの喪失または回復を防止するために利用することができる。
以下に開示されるのは、新規な抗酸化物質－３，３′－ジインドリルメタン（ＤＩＭ）結合体（例えば、テンポール－ＤＩＭ結合体）および実施例ＶであるＴＰ－５－０１である。
Figure 2023523247000007
実施例ＶのようなＤＩＭまたはテンポール－ＤＩＭ結合体は、ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルス、および他のウイルスを含むウイルス感染症を阻害するために利用することができる。
実施例ＶのようなＤＩＭまたはテンポール－ＤＩＭ結合体は、ウイルス感染によって誘導される活性酸素を抑制するために利用することができる。
実施例ＶのようなＤＩＭまたはテンポール－ＤＩＭ結合体は、ウイルス感染におけるサイトカイン放出を阻害するために利用することができる。
実施例ＶのようなＤＩＭまたはテンポール－ＤＩＭ結合体は、ＡＣＥ２のアップレギュレーションおよび／またはＡＴ１のダウンレギュレーションに利用することができる。
実施例ＶのようなＤＩＭまたはテンポール－ＤＩＭ結合体は、ウイルス性疾患の進行を抑制するために利用することができる。
実施例ＶのようなＤＩＭまたはテンポール－ＤＩＭ結合体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を抑制するために利用することができる。
実施例ＶのようなＤＩＭまたはテンポール－ＤＩＭ結合体は、心機能不全の抑制のために利用することができる。
実施例ＶのようなＤＩＭまたはテンポール－ＤＩＭ結合体は、ウイルス感染に関連する口腔、呼吸器、腎臓および胃腸障害の抑制のために利用することができる。
実施例ＶのようなＤＩＭまたはテンポール－ＤＩＭ結合体は、味および／または匂いの喪失または回復を防止するために利用することができる。
以下に開示されるのは、新規な抗酸化物質－インドール－３－カルビノール（Ｉ３Ｃ）結合体（例えば、テンポール－Ｉ３Ｃ結合体）および実施例ＶＩ、ＴＰ－６－０１である。
Figure 2023523247000008
実施例ＶＩのようなＩ３Ｃまたはテンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルス、および他のウイルスを含むウイルス感染症を抑制するために利用することができる。
実施例ＶＩのようなＩ３Ｃまたはテンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、ウイルス感染によって誘導される活性酸素を抑制するために利用することができる。
実施例ＶＩのようなＩ３Ｃまたはテンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、ウイルス感染におけるサイトカイン放出を阻害するために利用することができる。
実施例ＶＩのようなＩ３Ｃまたはテンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、ＡＣＥ２のアップレギュレーションおよび／またはＡＴ１のダウンレギュレーションのために利用することができる。
実施例ＶＩのようなＩ３Ｃまたはテンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、ウイルス性疾患の進行を抑制するために利用することができる。
実施例ＶＩのようなＩ３Ｃまたはテンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を抑制するために利用することができる。
実施例ＶＩのようなＩ３Ｃまたはテンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、心機能不全の抑制のために利用することができる。
実施例ＶＩのようなＩ３Ｃまたはテンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、ウイルス感染に関連する口腔、呼吸器、腎臓、および胃腸の傷害を抑制するために利用することができる。
実施例ＶＩのようなＩ３Ｃまたはテンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、味および／または匂いの喪失または回復を防止するために利用することができる。
Ｉ３Ｃは、ＤＩＭの前駆体である。その結果、それを必要とする患者／被験者に投与（例えば、経口）された場合、Ｉ３ＣはＤＩＭに変換される。同様に、テンポール－Ｉ３Ｃ結合体は、そのような患者／被験者に投与された場合、テンポール－ＤＩＭ結合体に変換されるであろう。
以下に開示するのは、新規な抗酸化物質－ピルフェニドン（ＰＦＤ）結合体（例えば、テンポール－ＰＦＤ）および実施例ＶＩＩ、ＴＰ－７－０１である。
Figure 2023523247000009
実施例ＶＩＩのようなテンポール－ＰＦＤ結合体は、ＣＯＶＩＤ１９、コロナウイルス、および他のウイルスを含むウイルス感染症を阻害するために利用することができる。
実施例ＶＩＩのようなテンポール－ＰＦＤ結合体は、ウイルス感染によって誘導される活性酸素を抑制するために利用することができる。
実施例ＶＩＩのようなテンポール－ＰＦＤ結合体は、ウイルス感染におけるサイトカイン放出を抑制するために利用することができる。
実施例ＶＩＩのようなテンポール－ＰＦＤ結合体は、ＡＣＥ２のアップレギュレーションおよび／またはＡＴ１のダウンレギュレーションに利用することができる。
実施例ＶＩＩのようなテンポール－ＰＦＤ結合体は、ウイルス性疾患の進行抑制に利用することができる。
実施例ＶＩＩのようなテンポール－ＰＦＤ結合体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を抑制するために利用することができる。
実施例ＶＩＩのようなテンポール－ＰＦＤ結合体は、心機能障害の抑制に利用することができる。
実施例ＶＩＩのようなテンポール－ＰＦＤ結合体は、ウイルス感染に関連する口腔、呼吸器、腎臓および胃腸障害の抑制のために利用することができる。
実施例ＶＩＩのようなテンポール－ＰＦＤ結合体は、味および／または匂いの喪失を防止または回復するために利用することができる。
図４は、抗酸化物質－ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、テンポール－ＴＧＦ－β阻害剤）の合成を説明する図である。図４を参照するとテンポール－Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ（ＹＫ－６－９）の合成は、４－ヨード安息香酸エチル（３）に５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを付加して化合物（４）を生成することから開始することができる。化合物（４）をけん化することにより、定量的な収率で酸（５）が得られる。さらにテンポールを加えてエステル化を完了し、収率８７％でＹＫ－６－９を生成することができる。
本明細書で議論のために選択したのは、特定のＦＤＡ承認薬物による阻害により、細胞保護作用のあるＡＣＥ２（図１）をアップレギュレートする有効な分子標的である。これらには、ＡＴ１の阻害剤（ＡＲＢｓ）（＊１４）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素（スタチン）（＊１５）、ＴＧＦ－β阻害剤（ピルフェニドン）（＊１６）、及びＡＣＥＩ（＊１７）が含まれる。

＊１４：Ｉｇａｓｅ， Ｍ．， Ｋｏｈａｒａ， Ｋ．， Ｎａｇａｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ ２ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｏｉｎｔｉｍａ ｂｙ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｔｙｐｅ １ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋａｄｅ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｓ ３１， ５５３－５５９ （２００８）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１２９１／ｈｙｐｒｅｓ．３１．５５３．
＊１５：Ｌｉ ＹＨ， Ｗａｎｇ ＱＸ， Ｚｈｏｕ ＪＷ， Ｃｈｕ ＸＭ， Ｍａｎ ＹＬ， Ｌｉｕ Ｐ， Ｒｅｎ ＢＢ， Ｓｕｎ ＴＲ， Ａｎ Ｙ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ ａｆｔｅｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｂａｌｌｏｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１３ Ｊｕｎ；１０（２）：１５１－８． ｄｏｉ： １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－５４１１．２０１３．０２．００９． ＰＭＩＤ： ２３８８８１７５； ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３７０８０５５．
＊１６：Ｃｈｏ ＭＥ， Ｋｏｐｐ ＪＢ． Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ： ａｎ ａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２０１０；１９（２）：２７５－２８３． ｄｏｉ：１０．１５１７／１３５４３７８０９０３５０１５３９．
＊１７：Ｈｕａｎｇ ＭＬ， Ｌｉ Ｘ， Ｍｅｎｇ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ （ＡＣＥ） ２ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１０；３７（１）：ｅ１－ｅ６． ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１４４０－１６８１．２００９．０５３０２．ｘ．
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩを例とする上記構造は、さらに、放射線緩和、放射線防護、酸化ストレスの低減、血圧の低減、線維症（例えば、放射線誘発性線維症、化学物質誘発性線維症、ウイルス誘発性線維症、癌誘発性線維症、特発性線維症）の予防または低減、慢性腎臓病の予防または緩和、炎症性腸疾患の予防または緩和、免疫療法の強化、臓器移植、癌治療、アルツハイマー病などに利用することができる。
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩを例とする上記構造は、緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症などの眼の神経変性疾患、新生血管疾患、および炎症性疾患の治療にさらに利用することができる。
本明細書の教示に鑑みると、様々な実施例は、医療処置のために個別にまたは組み合わせて使用され得ることが理解されるべきである。例えば、例示的な実施形態はこれに限定されないが、以下の表に要約されるように、少なくとも以下の例が存在する。以下の表において、「＋」はリンク／結合を示し、「＆」は、化合物が（例えば、共投与のために）一緒に存在するが、化学結合を介して連結されていないことを示すと理解されたい。さらに、ＤＩＭで示される全ての実施例において、その前駆体（Ｉ３Ｃ）がＤＩＭと共に含まれるか、またはＤＩＭと交換され得ることが理解されるべきである。
抗ウイルス剤としての使用
Figure 2023523247000010
その他の用途（放射線緩和、放射線防護、酸化ストレスの軽減、血圧の低下、線維化の予防または軽減、慢性腎臓病の予防または軽減、炎症性腸疾患の予防または軽減、免疫療法の強化、臓器移植、癌治療、アルツハイマー病及び眼関連の神経変性疾患・新生血管・炎症疾患の治療など。）

Figure 2023523247000011
構成比（共同投与）
Figure 2023523247000012
ＣＯＶＩＤ－１９による世界の健康と経済への圧倒的で破滅的なダメージは、この多臓器感染症を治療するための安全で効果的な治療法を開発するための新しいアプローチを必要する。肺、消化器、および心臓血管系へのＣＯＶＩＤ－１９ウイルスの侵入による破壊的な影響を逆転させる感染患者の能力を高める新薬がここに特定された。この戦略は、ウイルスが組織に侵入するのを阻止したり、ウイルスを死滅させようとしたりすることに依存しない、最初の潜在的治療法である。その代わりに、この戦略は、ウイルスによって媒介される有害な下流の細胞および臓器作用の急増を防ぐことに重点を置いている。この戦略は、ウイルスを攻撃することを目的とした従来のアプローチとは全く対照的である。
現在、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者が医療機関を受診するのは、残念ながら比較的遅く、呼吸困難な状態に陥ることが多いようである。このような患者は、重度の肺損傷や肺炎のため、酸素吸入が必要である。患者が人工呼吸器を装着しなければならなくなったとき、大きな、そして時には悲惨な結末の兆しが生じる。損傷が心臓を含むすべての主要臓器系に及ぶと、多くの患者は最終的に死亡することになる。実際、驚くほど多くの患者が病院に到着する前に死亡している。これらの主要な合併症を阻止する本明細書に教示された治療法は、疾患の重症度に大きな影響を与え、生存率を改善し、患者の回復を可能にするであろう。本明細書における治療法の付加的な利点は、現在感染を生き延びているＣＯＶＩＤ－１９患者に関連する長期合併症の予防である。
例示的な実施形態に従って本明細書に開示されるように、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、例えばテルミサルタンは、Ａｎｇ ＩＩ媒介細胞毒性の中央阻害剤であり、それ自身の防御を再活性化する細胞能力を回復させ得る。最初の戦略は、ＡＲＢと強力な抗酸化物質を１つの分子で組み合わせ、活性酸素の有害作用とサイトカイン放出の急増を阻止するものである。
第２の戦略は、ＡＲＢを、ＡＣＥ２をアップレギュレートしＡＴ１をダウンレギュレートすることによって作用する非常に強力な抗炎症薬ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロスバスタチン）と結合させるものである。追加の組み合わせは、３，３′－ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、インドール－３－カルビノール（Ｉ３Ｃ）、および／またはピルフェニドン（ＰＦＤ）を含むが、これらに限定されるものではない。
本書の脚注に引用されている文献（以下にその一覧を示す）は、その全体が参照により本書に組み込まれている。

Ｃｈａｎｇ Ｘ， Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ ＧＬ， Ｂｊｅｌｄａｎｅｓ ＬＦ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｒａｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ３，３'－ｄｉｉｎｄｏｌｙｌｍｅｔｈａｎｅ． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ． ２００６ Ｍａｒ；２７（３）：５４１－５０． ｄｏｉ： １０．１０９３／ｃａｒｃｉｎ／ｂｇｉ２３０． Ｅｐｕｂ ２００５ Ｓｅｐ ３０． ＰＭＩＤ： １６１９９４４０．

Ｓｈｉ， Ｋ．， Ｗａｎｇ， Ｆ．， Ｘｉａ， Ｊ．， Ｚｕｏ， Ｂ．， Ｗａｎｇ， Ｚ．， ＆ Ｃａｏ， Ｘ． （２０１９）． Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｅｐｉｄｕｒａｌ ｓｃａｒ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ＴＧＦ－β１－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｍａｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ －ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１（３）， １５９３－１６０４．

Ｉｍａｉ Ｙ， Ｋｕｂａ Ｋ， Ｒａｏ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ． Ｎａｔｕｒｅ． ２００５；４３６（７０４７）：１１２－１１６． ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０３７１２．

Ｌｅｉ Ｆａｎｇ， Ｇｅｏｒｇｅ Ｋａｒａｋｉｕｌａｋｉｓ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒｏｔｈ． Ａｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ？ Ｌａｎｃｅｔ． Ｍａｒｃｈ １１， ２０２０ＤＯＩ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２２１３－２６００（２０）３０１１６－８．

Ｋｕｂａ， Ｋ．， Ｉｍａｉ， Ｙ．， Ｒａｏ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ａ ｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ （ＡＣＥ２） ｉｎ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ． Ｎａｔ Ｍｅｄ １１， ８７５－８７９ （２００５）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｍ１２６７．

Ｗａｎｇ Ｊ， Ｚｈａｏ Ｓ， Ｌｉｕ Ｍ， ｅｔ ａｌ． ＡＣＥ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｃｏｌｏｎｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ２０２０．

Ｍａｒｓｈａｌｌ ＲＰ． Ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ． Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２００３；９：７１５－２２．

Ｂｅｎｉｇｎｉ Ａ， Ｃａｓｓｉｓ Ｐ， Ｒｅｍｕｚｚｉ Ｇ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ： ｎｅｗ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｇｉｎｇ． ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１０；２：２４７－５７．

Ｇｕｏ Ｔ， Ｆａｎ Ｙ， Ｃｈｅｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｆａｔａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９ （ＣＯＶＩＤ－１９）． ＪＡＭＡ Ｃａｒｄｉｏｌ． Ｍａｒｃｈ ２７， ２０２０． ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａｃａｒｄｉｏ．２０２０．１０１７．

Ｂｒｏｗｎ ＭＬ， Ｋｏｎｇ， Ｙ．， Ｗｉｌｃｏｘ， Ｃ．Ｓ． Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ／ｏｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｉｎ： Ｐａｔｅｎｔ ＵＳ， ｅｄ． ＵＳＰＴＯ． ＵＳＡ： Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ （Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ）， ２０１６．

Ｄａｖｉｄ Ｏｌａｇｎｉｅｒ， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｎｄ Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｉｎ Ｄｅｎｇｕｅ Ｖｉｒｕｓ－Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ． ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ． ２０１４ Ｄｅｃ； １０（１２）： ｅ１００４５６６．

Ａｚｉｚ Ｇｕｅｌｌｉｃｈ， Ｔｈｉｂａｕｄ Ｄａｍｙ， Ｍａｒｃ Ｃｏｎｔｉ， Ｖｉｃｔｏｒ Ｃｌａｅｓ， Ｊａｎｅ－Ｌｉｓｅ Ｓａｍｕｅｌ， Ｔｈｉｅｒｒｙ Ｐｉｎｅａｕ， Ｙｖｅｓ Ｌｅｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ， Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ Ｃｏｉｒａｕｌｔ． Ｔｅｍｐｏｌ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｃａｒｄｉａｃ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＰＰＡＲ－α ＫＯ Ｍｏｕｓｅ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ３０４ （１１）， Ｈ１５０５－１２ ２０１３．

Ｋｕｐｐｕｓａｍｙ Ｐ， Ｗａｎｇ Ｐ， Ｓｈａｎｋａｒ ＲＡ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｏｐｉｃａｌ ＥＰＲ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｎｉｔｒｏｘｙｌ－ａｌｂｕｍｉｎ． Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ １９９８；４０：８０６－１１．

Ｉｇａｓｅ， Ｍ．， Ｋｏｈａｒａ， Ｋ．， Ｎａｇａｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ ２ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｏｉｎｔｉｍａ ｂｙ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｔｙｐｅ １ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋａｄｅ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｓ ３１， ５５３－５５９ （２００８）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１２９１／ｈｙｐｒｅｓ．３１．５５３．

Ｌｉ ＹＨ， Ｗａｎｇ ＱＸ， Ｚｈｏｕ ＪＷ， Ｃｈｕ ＸＭ， Ｍａｎ ＹＬ， Ｌｉｕ Ｐ， Ｒｅｎ ＢＢ， Ｓｕｎ ＴＲ， Ａｎ Ｙ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ ａｆｔｅｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｂａｌｌｏｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１３ Ｊｕｎ；１０（２）：１５１－８． ｄｏｉ： １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－５４１１．２０１３．０２．００９． ＰＭＩＤ： ２３８８８１７５； ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３７０８０５５．

Ｃｈｏ ＭＥ， Ｋｏｐｐ ＪＢ． Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ： ａｎ ａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２０１０；１９（２）：２７５－２８３． ｄｏｉ：１０．１５１７／１３５４３７８０９０３５０１５３９．

Ｈｕａｎｇ ＭＬ， Ｌｉ Ｘ， Ｍｅｎｇ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ （ＡＣＥ） ２ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１０；３７（１）：ｅ１－ｅ６． ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１４４０－１６８１．２００９．０５３０２．ｘ．
本明細書では、多数の例示的な実施形態が開示されているが、他の変形が可能であることを理解されたい。そのような変形は、本開示の精神及び範囲から逸脱するものとはみなされず、当業者にとって明白であるような全てのそのような修正は、以下の請求項の範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (44)

  1. それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、
    レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーターを含む医薬組成物を投与して、前記ウイルス感染による細胞及び器官への影響を緩和することを含む、方法。
  2. 請求項１に記載の方法において、
    前記ウイルス感染が重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症である、方法。
  3. 請求項１に記載の方法において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アンジオテンシン（１－７）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、３，３´－ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、インドール－３－カルビノール（Ｉ３Ｃ）又はピルフェニドン（ＰＦＤ）から選ばれる少なくとも１つを含む、方法。
  4. 請求項３に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン（１－７）が環状Ａｎｇ１－７を含む、方法。
  5. 請求項３に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン受容体ブロッカー、前記アンジオテンシン（１－７）、前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤、前記３，３′－ジインドリルメタン、前記インドール－３－カルビノール及び前記ピルフェニドンの少なくとも１つが、抗酸化物質と連結されている、方法。
  6. 請求項５に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン受容体ブロッカーがテルミサルタンを含み、前記抗酸化物質がテンポールを含む、方法。
  7. 請求項６に記載の方法において、
    前記テルミサルタンは、エステル、エーテル、またはアミドを介して前記テンポールに連結されている、方法。
  8. 請求項７に記載の方法において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターがＹＫ－４－２５０を含む、方法。
  9. 請求項５に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン（１－７）が環状Ａｎｇ１－７を含み、前記抗酸化物質がテンポールを含む、方法。
  10. 請求項５に記載の方法において、
    前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロスバスタチンを含み、前記抗酸化物質がテンポールを含む、方法。
  11. 請求項５に記載の方法において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤を含み、前記抗酸化物質がテンポールを含む、方法。
  12. 請求項３に記載の方法において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが、前記アンジオテンシン受容体ブロッカー及び前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む、方法。
  13. 請求項１２に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン受容体ブロッカー及び前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の少なくとも１つが抗酸化物質に連結されている、方法。
  14. 請求項３に記載の方法において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが、前記アンジオテンシン受容体ブロッカー及び前記アンジオテンシン（１－７）を含む、方法。
  15. 請求項１４に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン受容体ブロッカー及び前記アンジオテンシン（１－７）の少なくとも１つが抗酸化物質に連結されている、方法。
  16. 請求項１５に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン（１－７）が、環状Ａｎｇ１－７を含む、方法。
  17. 請求項３に記載の方法において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが、前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む、方法。
  18. 請求項１７に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の少なくとも１つが抗酸化物質に連結されている、方法。
  19. 請求項３に記載の方法において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが、前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び前記アンジオテンシン（１－７）を含む、方法。
  20. 請求項１９に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び前記アンジオテンシン（１－７）の少なくとも１つが抗酸化物質に連結されている、方法。
  21. 請求項２０に記載の方法において、
    前記アンジオテンシン（１－７）が、環状Ａｎｇ１－７を含む、方法。
  22. それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、
    抗酸化物質に連結したアンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）を含むレニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター；及び
    薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  23. 請求項２２に記載の医薬組成物において、
    前記抗酸化物質がテンポールを含む、医薬組成物。
  24. 請求項２３に記載の医薬組成物において、
    前記アンジオテンシン受容体ブロッカーが、エステル、エーテル、またはアミドを介して前記テンポールに連結されている、医薬組成物。
  25. 請求項２２に記載の医薬組成物において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、医薬組成物。
  26. 請求項２５に記載の医薬組成物において、
    前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロスバスタチンを含む、医薬組成物。
  27. それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、
    アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）及びＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含むレニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター；及び
    薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  28. 請求項２７に記載の医薬組成物において、
    前記アンジオテンシン受容体ブロッカー及びＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の少なくとも１つが抗酸化物質に連結されている、医薬組成物。
  29. 請求項２８に記載の医薬組成物において、
    前記アンジオテンシン受容体ブロッカーがテルミサルタンを含み、前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロスバスタチンを含み、前記抗酸化物質がテンポールを含む、医薬組成物。
  30. それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、
    アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）及びアンジオテンシン（１－７）を含むレニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター；及び
    薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  31. 請求項３０に記載の医薬組成物において、
    前記アンジオテンシン受容体ブロッカー及び前記アンジオテンシン（１－７）の少なくとも１つが抗酸化物質に連結されている、医薬組成物。
  32. 請求項３１に記載の医薬組成物において、
    前記アンジオテンシン受容体ブロッカーがテルミサルタンを含み、前記アンジオテンシン（１－７）が環状Ａｎｇ１－７を含み、前記抗酸化物質がテンポールを含む、医薬組成物。
  33. それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、
    アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含むレニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター；及び
    薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  34. 請求項３３に記載の医薬組成物において、
    前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の 少なくとも１つが抗酸化物質に連結されている、医薬組成物。
  35. 請求項３４に記載の医薬組成物において、
    前記ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロスバスタチンを含み、前記抗酸化物質がテンポールを含む、医薬組成物。
  36. それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、
    アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシン（１－７）を含むレニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター；及び
    薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  37. 請求項３６に記載の医薬組成物において、
    前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び前記アンジオテンシン（１－７）の少なくとも１つが抗酸化物質に連結されている、医薬組成物。
  38. 請求項３７に記載の医薬組成物において、
    前記アンジオテンシン（１－７）が環状Ａｎｇ１－７を含み、前記抗酸化物質がテンポールを含む、医薬組成物。
  39. それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、
    抗酸化物質と結合した３，３′－ジインドリルメタン（ＤＩＭ）を含むレニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター；及び
    薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  40. 請求項３９に記載の医薬組成物において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アンジオテンシン（１－７）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤のうち少なくとも１つをさらに含む、医薬組成物。
  41. それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、
    抗酸化物質と結合したインドール－３－カルビノール（Ｉ３Ｃ）を含むレニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター；及び
    薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  42. 請求項４１に記載の医薬組成物において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アンジオテンシン（１－７）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤のうち少なくとも１つをさらに含む、医薬組成物。
  43. それを必要とする対象におけるウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、
    抗酸化物質に連結したピルフェニドン（ＰＦＤ）を含むレニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）モジュレーター；及び
    薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  44. 請求項４３に記載の医薬組成物において、
    前記レニン－アンジオテンシン系モジュレーターが、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アンジオテンシン（１－７）、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤のうち少なくとも１つをさらに含む、医薬組成物。
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