WO2004018430A1 - ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物 Download PDF

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WO2004018430A1
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Kiyoshi Shimizu
Toshiyuki Shimizu
Kaname Kimura
Kazuki Kawakami
Masayoshi Nakoji
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Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a TGF inhibitory activity, and more particularly to a quinoline derivative and a quinazoline derivative having a TGF inhibitory activity.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition useful for preventing or treating a disease in which TGF3 inhibitory activity is therapeutically effective.
  • TGF ⁇ Transforming Growth Factor- ⁇
  • TGF ⁇ Transforming Growth Factor- ⁇
  • TGF ⁇ A well-known relationship between TGF ⁇ and disease is the fibrosis of organs or tissues. Fibrosis of an organ or tissue is caused by excessive accumulation of extracellular matrix in the organ as a repair or defense mechanism when the organ or the like is damaged for any reason. Extracellular matrix is the substance that surrounds the cells of a tissue.
  • the main ones include fibrous proteins such as collagen and elastin, complex carbohydrates such as proteoglycan, and glycoproteins such as fibronectin and laminin.
  • TGF is known to play an important role in the accumulation of extracellular matrix.
  • TGF / 3 administration of TGF / 3 to normal animals causes fibrosis in various tissues. Toru Power S known (International Review of ExDerimental P_athologjr, 34 B: 43-67, 1993). In addition, rapid tissue fibrosis has also been observed in the introduction of the TGF; 31 gene into transgenic mice expressing high levels of TGF j31 or normal animals (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 2572-2576, 1995; Laboratory Investigation, 74: 991-1003, 1995).
  • TGF j3 is thought to be involved in tissue fibrosis by the following mechanisms:
  • TGF] 3 acts on cells to produce fibronectin (Journal of Biologi cal Chemistry, 262: 6443-6446, 1987), collagen (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 1105-1108, 1988), And strongly increases the amount of extracellular matrix such as proteoglycan (Journal of Biological Chemistry, 263: 3039-3045, 1988).
  • TGF / 3 reduces the expression of extracellular matrix degrading enzymes (Journa 1 of Biological Chemistry, 263: 16999-17005, 1988) and strongly promotes the expression of inhibitors of extracellular matrix degrading enzymes (Cancer Research, 49: 2553-2553, 198 9). This suppresses the degradation of extracellular matrix.
  • TGF also increases the expression of integrin, an extracellular matrix receptor, and promotes deposition of pericellular matrix (Journal of Biological Chemist III, 263: 4586-4592, 1988).
  • TGF 3 further proliferates cells that produce extracellular matrix (American Journal of Physiology, 264: F199-F205, 1993).
  • TGF j3 is known to be centrally involved in fibrosis of organs such as kidney, liver, lung, heart, bone marrow, and skin.
  • TGF / 31 expression analysis shows that acute kidney disease, chronic kidney disease, diabetic nephropathy, renal rejection due to allograft, HIV nephropathy, liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, scleroderma In diseases such as keloids, increased expression of TGF] 31 was observed (New Engl. J. Med., 331, 1286-1292, 1994), and its expression is known to correlate with the expression of extracellular matrix. Has been.
  • TGF TGF
  • 31 activity It has been reported that administration of the body suppresses fibrosis as well as improves medical conditions (Nature, 346: 371-374, 1990; Journal of the British Thoracic Society, 54: 805-812, 1999; Journal of Immunology, 163: 5693-5699, 1999; Human Gene Therapy, 11: 33-42, 2000; Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 97: 8015-20, 2000).
  • TGF] 3 inhibiting TGF] 3 is useful for prevention and treatment of any disease accompanied by fibrosis such as chronic kidney disease. It is known that TGF] 3 is also involved in restenosis and arteriosclerosis.
  • TGF / 31 In atherosclerosis, strong expression of TGF / 31 is observed in non-foamed macrophages infiltrating lesions where substrate synthesis is active (American Journal of Physiology 146: 1140-1149, 1995). It has been suggested that foam macula phage is involved in substrate synthesis of atherosclerotic lesions via TGF ⁇ 1.
  • TGF / 31 is a potent stimulator of smooth muscle cell migration that causes arteriosclerosis and vascular restenosis (Biochem Biophys Res Commun. , 169: 725-729, 1990).
  • TGF1 is known to be involved in wound repair.
  • mice have shown that inhibiting TGF] 31 is effective in restoring function by suppressing excessive scar formation after injury.
  • administration of neutralizing antibodies against TGF 1 or TGF] 32 to rats suppresses scar formation, suppresses the deposition of fibronectin and collagen in the dermis, and reduces the number of monocytes and macrophages.
  • Mechanism through reduction has also been shown to promote dermal cell architecture (Journal of Cellular Science 108: 985-1002, 1995).
  • TGF ⁇ 1 is also known to be involved in peritoneal adhesions.
  • TGF] 3 is effective in suppressing peritoneal adhesions and subcutaneous fibrous adhesions after surgery (J. Surg. Res., 65: 135-13).
  • TGF ⁇ neutralizing antibody or solubilized type IITGF / 3 receptor to cancer disease model animals is also effective in suppressing tumor growth and cancer metastasis.
  • Tumors usually acquire tumor growth and metastatic potential by inducing angiogenesis on the host side by TGF3 produced by the tumor itself and further reducing immunity on the host side.
  • TGF3 produced by the tumor itself and further reducing immunity on the host side.
  • the mechanism of suppression reported in the above paper is thought to be due to the suppression of tumor growth and metastasis by administration of TGF antibody.
  • anti-TGF ⁇ 1 neutralizing antibodies have been reported to be effective for in vitro expansion of blood stem cells (Experimental Hematology 26: 374-381, 1998).
  • TGF / 31 has a growth inhibitory effect not only on blood stem cells but also on many cells.
  • TGF J3 inhibition is expected to be effective for in vitro expansion of many cells including blood stem cells.
  • the present inventors have now found that a group of quinoline derivatives and quinazoline derivatives has an inhibitory activity on TGF ⁇ 1.
  • the present invention is based on such findings.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a strong TGF 3 inhibitory activity.
  • the compound according to the present invention is a compound of the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. '
  • X represents CH or N
  • R and R ' may be the same or different
  • Ci-6 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, a halogen atom, or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group;
  • 'Amino groups (1 or 2 of the hydrogen atoms of the amino groups herein may be substituted by d-6 Al kill group, further the d-6 alkyl group is a hydroxyl group, a saturated or unsaturated 5 Or may be substituted by a 6-membered carbocyclic or heterocyclic group),
  • R a is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a saturated or unsaturated 3-6 membered carbocyclic or heterocyclic group, d 4 alkoxy, d-4 alkoxy Karuponiru group or a NR b Rc,, this time R b and are the same or may be different , Hydrogen atom, or d- s alkyl group (this d- 6 alkyl group It is a hydroxyl group, an oxygen atom, an amino group, a nitrogen atom or CI- 4 alkyl optionally substituted by a group), and R b R.
  • R b R refers to a group in which a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • the heterocyclic group may further contain one or more hetero atoms.
  • the heterocyclic group may be a d- 4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, a hydroxyl group, an oxygen atom, an aminocarboyl group, It may be substituted by a C 4 alkoxy group, a Ct- 4 alkoxycarbonyl group, or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, and the heterocyclic group may be further substituted with another saturated or unsaturated group.
  • m represents an integer of 1 to 6
  • A represents any group selected from the group consisting of the following formulas (a) to (c): (a) a group of the formula (a):
  • R 3 to R 6 may be the same or different
  • R 3 and R 4 , R 4 and R 5 , and R 5 and R 6 are each a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group or a heterocyclic group together with the carbon atom to which they are attached. May form a cyclic group, and the carbocyclic group or heterocyclic group may be substituted by a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a Ci- 4 alkyl group;
  • a C 2-6 anorecenyl group which may be substituted by a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group,
  • the carbocyclic group or heterocyclic group may be substituted with a hydroxyl group, a CrL-4 alkyl group, or a d-4 alkoxy group, and the d-4 alkoxy group is a halogen atom, Or may be substituted by a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group),
  • Group I represents N (—R 9 ) R 1Q ,
  • R 9 and R 1Q , R 11 and R 12 may each be the same or different
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group (this carbocyclic group may be substituted by a halogen atom), or
  • R 13 is
  • J, L and M is a nitrogen atom, and the other two are carbon atoms;
  • R 1S to R 19 may be the same or different
  • Ci-6 alkyl group (where the alkyl group is a hydroxyl group; a phenyl group; an amino group which may be substituted by a d-4 alkyl group; a d-4 alkylcarboxy group; or a Ci-4 alkyl Saturated or unsaturated, which may be substituted by a group
  • a C26alkenyl group which may be substituted by a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group,
  • d-4 alkylsilyl may be substituted by a radical C 2 - 6 alkynyl group, d-4 alkylthio group,
  • R 15 and R 16 , R 16 and R 17 , R 17 and R 18 , and R 18 and R 13 , together with the carbon atom to which they are attached, are saturated or unsaturated 5 or
  • a 6-membered carbon or heterocyclic group may be formed, and the carbocyclic or heterocyclic group may be substituted by a Ct- 4 alkyl group;
  • R 2 ° to R 24 may be the same or different
  • D-i which may be substituted by a hydroxyl group, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group.
  • a d-4 alkyl group a d-4 alkoxy group, a C2-6 alkoxy group which may be substituted by an oxygen atom or a phenyl group,
  • R 2D and R 21 or R 23 and R 24 together with the carbon atom to which they are attached form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group
  • R 21 and R 22 , or R 22 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached, form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group.
  • the carbocyclic or heterocyclic group may be a halogen atom, d-
  • the compound according to the present invention is a compound of the following formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and represent a hydrogen atom or 1 (CH 2 ) 111-1 ⁇ (where Ra is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a saturated or 3-6 membered carbocyclic or heterocyclic group of saturated, C - 4 alkoxy group, d - 4 alkoxycarbonyl two Honoré group or single NR b R., Wherein R b and R b may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a d- 6 alkyl group (this d-6 alkyl group is a hydroxyl group, an oxygen atom, an amino group, a nitrogen atom or d- 4 R b and R may be substituted by an alkyl group.
  • the heterocyclic group is a C i-4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, a hydroxyl group, an oxygen atom, an aminocarbonyl group, a C-4 alkoxy group, a d-4 alkoxy group, or It may be substituted by a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, and the heterocyclic group may be further substituted with another saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group or heterocyclic group.
  • m represents an integer of 1 to 6
  • an alkyl chain moiety (CH 2 ) m— in this group is a hydroxyl group, an oxygen atom, one oR d group (wherein R d represents a d-4 alkyl group or d-4 alkyl Rukarupo two Le group), or, optionally substituted by hydroxyl or halogen atom d - substituted by 4 alkyl group May be ⁇ 3.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment or prevention of diseases in which the TGF inhibitory effect is therapeutically or prophylactically effective.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises a compound of the formula (I) according to the invention as an active ingredient.
  • a TGF inhibitor according to the present invention comprises a compound according to the present invention.
  • the method for treating or preventing a disease in which the TGF] 3 inhibitory effect is therapeutically or prophylactically effective according to the present invention comprises treating a patient in need of treatment for a disease in which the TGF inhibitory effect is therapeutically or prophylactically effective, Comprising administering a prophylactically effective amount of a compound of formula (I) according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • alkyl As used herein, the terms “alkyl,” “alkoxy,” “alkenyl,” and “alkynyl” as a group or part of a group refer to a group wherein the group is straight or branched chain alkyl, alkoxy, alkenyl. And alkyl groups.
  • alkylcarbonyl alkylsilyl
  • alkylthio alkoxypropyl
  • alkenylcarbonyl alkenyloxy
  • the group is a straight-chain or branched-chain alkylcarbonyl group, an alkylsilyl group, an alkylthio group, an alkoxyl group, an alkoxylcarbonyloxy group, and an alkoxyloxy group.
  • alkyl and d- as a group or part of a group.
  • alkoxy means an alkyl group or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms in which the group is linear or branched.
  • “D.i.alkyl” is preferably d-8 alkyl, more preferably d-6 alkyl, and still more preferably d-4 alkyl.
  • “D-8 alkyl” is preferably d-6 alkyl, more preferably d-4 alkyl.
  • "Ci-6 alkyl” is preferably d- 4 alkyl, more preferably d alkyl.
  • “Ci-4 alkyl” is preferably 'Ci-2 alkyl.
  • D.i.alkoxy is preferably Ci-8 alkoxy, more preferably d-6 alkoxy, and still more preferably d-4 alkoxy.
  • ⁇ DOO 8 alkoxy is preferably an alkoxy, more preferably d-4 alkoxy.
  • D-4alkoxy is preferably alkoxy.
  • C 2 -8 Arukeeru preferably C 2 - is Le - 6 Arukeeru, more preferably C 2 - 4 ⁇ Luque.
  • ⁇ 2-6 alkenyl is preferably C 2-4 alkenyl.
  • C 2-4 alkenyl is preferably C 2 or C 3 anorecenyl, more preferably C 2 alkenyl.
  • C 2-6 alkynyl preferably, C 2 - a 4 Arukininore.
  • ⁇ -4alkylcarbonyl is preferably d-2alkylcarbyl.
  • ⁇ -4alkylsilyl is preferably d-2alkylsilyl.
  • ⁇ - 4 alkylthio preferably d - is a two-alkylthio.
  • D-6 alkoxycarbonyl is preferably d-4 alkoxycarbonyl, more preferably Ci-2 alkoxycarbonyl.
  • C 2 - 6 ⁇ Honoré en Luke Honoré Boni Ruo alkoxy preferably C 2 - is a Norekanorepo Niruokishi - 4 Anoreke.
  • C 2-6 alkenyloxy is preferably C 2-4 alkenyloxy.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-puchinore, i-puchinore, s-puchinore, t-puchinore, n-pentinore, n-hexyl, n-hexyl, n-octyl , N-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy and the like.
  • Examples of d-4 alkyl carbonyl include aldehyde, methylcarbonyl, ethyl carbonyl, n-propyl carbonyl, isopropyl carbonyl, n-butyl carbyl, i-butyl carbonyl and s-butyl carbonyl.
  • Examples of d- 4 alkylthio include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropinorethio, n-butylthio, i-puchinorethio, s-puchi / recio.
  • Examples of d- 6 alkoxycanoleboninole include methoxy canoleponinole, ethoxycanole pohenole, n-propoxy force / reponinole, i-propoxy force / reponinole, n-butoxy Carbonyl, i-butoxycarponyl, s-butoxycarbinol, t-butoxycarbonyl, and the like.
  • C alkenyloxy examples include aryloxy, pteroxy, pentenyloxy, hexoxyloxy.
  • the term “optionally substituted” alkyl refers to an alkyl in which one or more hydrogen atoms on the alkyl are substituted by one or more substituents (which may be the same or different). And unsubstituted alkyl. It will be apparent to those skilled in the art that the maximum number of substituents can be determined depending on the number of replaceable hydrogen atoms on the alkyl. The same applies to groups having a substitutable group other than an alkyl group, for example, alkylsilyl, alkyloxycarboyl, alkoxy, alkaryl, alkyl, phenyl, phenylcarbonyl, naphthyl, etc. It is.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • unsaturated carbocycle and “unsaturated heterocycle” mean a carbocycle and a heterocycle having at least one unsaturated bond such as a double bond.
  • saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocycle is preferably a saturated or unsaturated 4- to 7-membered carbocycle, more preferably a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocycle. it can.
  • saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocycles include phenyl, cyclopropynole, cycloptynole, cyclopentynole, cyclohexynole, and cycloheptyl.
  • “Saturated or unsaturated 3 to 8 membered heterocycle” includes one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • a saturated or unsaturated 3- to 8-membered heterocyclic ring preferably contains 1, 2, or 3 heteroatoms, and may be a heterocyclic ring in which the remaining ring members are carbon atoms.
  • the saturated or unsaturated 3- to 8-membered heterocyclic ring is preferably a saturated or unsaturated 4- to 7-membered heterocyclic ring, more preferably a saturated or unsaturated.
  • saturated or unsaturated 3- to 8-membered heterocyclic groups include chenyl, pyridyl, 1,2,3 —triazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxoxalyl, pyrazolyl, piperazinyl, pirazino, piperidinole, piperidinole, monoleforinole Monomorpholino, homopiperagel, homopiperazino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, tetrahydropyrrolyl, and azepael.
  • a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group may be condensed with another saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring to form a bicyclic group, preferably a saturated or unsaturated A 9-12 membered bicyclic carbocyclic or heterocyclic group may be formed.
  • Such bicyclic groups include naphthyl, quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrinoquinolyl, 1,4-benzobenzoxaninole, indanole, indolinole, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, and ⁇ phthalimid.
  • the two alkyl groups together form an alkylene group, preferably a d- 3 alkylene chain. It may be formed.
  • alkylene group preferably a d- 3 alkylene chain.
  • Examples of the carbocyclic group or heterocyclic group having such a crosslinked structure include azabicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [2.2.2] octanol and norbornanyl.
  • a "saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group” can be a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic ring.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocycles include phenyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group means a saturated or unsaturated 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group. That is, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring may be a heterocyclic ring containing 1-3, preferably 1 or 2, heteroatoms and the remaining ring atoms being carbon atoms. it can.
  • the heterocyclic group contains at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • heterocyclic groups include pyridyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, pyridazyl, pyrimidyl, morpholinyl, morpholino, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, and isothiazolylpyrazyl.
  • the heterocyclic group may be a d-6 alkyl group, a d-4 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group, or a saturated or It may be substituted by an unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group.
  • saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic oxy group includes phenyloxy and cyclohexyloxy.
  • the “saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group” can preferably have a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic group.
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic carbonyl group include phenylcarbonyl, cyclopentylcarbo-norep, and cyclohexanol.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group means a saturated or unsaturated 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group. I do. That is, the saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group
  • the heterocyclic group portion of the carbonyl group contains 1 to 3, preferably 1 or 2 heteroatoms, and the remaining ring atoms are It can be a heterocycle that is a carbon atom.
  • Heterocyclic groups contain one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • Examples of the complex cyclic group carbonyl group include pyridylcarbonyl, furylcarbonyl, ceynolecarbonyl, pyrrolylcarbonyl, pyridazylcarbonyl, pyrimidylcarboninole, morpholinylcarbol, morpholinocarboel, and isooxazolinolenecarbo. Binore, oxazolyl carbonyl, thiazolyl carbonyl, imidazolyl carbyl, isothiazolyl carbonyl and virazyl carbol. According to one preferred embodiment of the present invention, at least one of R and R,
  • Ct-6 Al kill group may be substituted by further the d-6 alkyl group is a hydroxyl group, a saturated or unsaturated 5 or May be substituted by a 6-membered carbocyclic or heterocyclic group),
  • At least one of R and R ' is a hydrogen atom
  • a d- 4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, a halogen atom or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group;
  • Oxygen atom or d-4 Arukikokishi optionally substituted by a radical C 2 - 4 ⁇
  • d-4 Anoreki ⁇ may be substituted by a group, further the d-4 alkyl group represents a hydroxyl group, a saturated even properly unsaturated 5 Or may be substituted by a 6-membered heterocyclic group),
  • R ′ is
  • a d- 4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, a halogen atom or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group,
  • C 2-4 anoreque which may be substituted by an oxygen atom or a Ci- 4 alkyloxy group
  • An amino group (where one or two hydrogen atoms of the amino group may be substituted by a d- 4 alkyl group, and the d4 alkyl group may be a hydroxyl group, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered group; May be substituted with a heterocyclic group of)
  • At least one of R and R ' is
  • Ci- 4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, a halogen atom or a saturated 6-membered heterocyclic group,
  • An amino group (where one hydrogen atom of the amino group may be substituted by a Ci- 4 alkyl group, and the C 4 alkyl group is further substituted by a saturated 6-membered heterocyclic group; )
  • R is represented by a OR 1, R 'is represented by a OR 2.
  • 1 ⁇ Oyopi 13 ⁇ 4 2 may be the same or different, is a hydrogen atom or a (CH 2)
  • m- R a represents ⁇ wherein the R a,, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, 3-6 membered carbocyclic or heterocyclic group of saturated or unsaturated, d-4 alkoxy, d-4 alkoxy force Lupo - Honoré group or a NR b R., Where R b and R.
  • R b and R May be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, which may have one or more heteroatoms.
  • the heterocyclic group may be a Ci-4 alkyl group, a hydroxyl group, an oxygen atom, an aminocarboyl group, a Ct-4 alkoxy group, a Ci-4 alkoxycarbyl group which may be substituted by a hydroxyl group.
  • heterocyclic group may further comprise another saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group.
  • it may be condensed with a heterocyclic group to form a bicyclic group, m represents an integer of 1 to 6, and an alkyl chain part (CH 2 ) m— in this group is a hydroxyl group, an oxygen An atom, an OR d group (where Ra represents a d-4 alkyl group or a d-4 alkylcarboyl group), or a d-4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group or a halogen atom. May be replaced ⁇ .
  • the compound of the formula (I) is represented by the aforementioned formula (II).
  • the saturated or unsaturated 3- to 6-membered heterocyclic group may be a heterocyclic group containing one or two heteroatoms and the remaining ring members being carbon atoms.
  • 1 ⁇ Oyobi 13 ⁇ 4 2 is a hydrogen atom, or an (CH 2) m_R representative of a ⁇ wherein R a is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, A saturated or unsaturated 3- to 6-membered carbocyclic or heterocyclic group, or one NR b R c (R b and b , which may be the same or different, depending on a hydrogen atom or a hydroxyl group, Represents an optionally substituted d- 6 alkyl group, wherein R b and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group; (The heterocyclic group may further contain one or more heteroatoms), and the heterocyclic group may be a d-4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, or M may be substituted with a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocycl
  • R d represents a d- 4 alkyl group or a d- 4 alkylcarboyl group
  • a C i-6 alkyl group optionally substituted with a phenyl group
  • R 51 and R 52 may be the same or different
  • R 51 and R 52 may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is one or more.
  • the heterocyclic group may be a d-4 alkyl group, a hydroxyl group, an oxygen atom, an aminocarbonyl group, an ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 4 alkoxy group, d - 4 alkoxycarbonyl - group or may be substituted by 5- or 6-membered heterocyclic group, saturated or unsaturated, and may be further connexion formed such to the R 51 and R 52 Toga cord complex
  • the cyclic group may be condensed with another saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group to form a bicyclic group.p is 2 to 4, preferably 2 to 4 3, represents the integer of, and
  • Ha 1 represents a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom,
  • r represents an integer of 2 to 4, preferably 23.
  • R 53 and R 54 may be the same or different
  • R 53 and R 54 may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is one or more.
  • This heterocyclic group may be further substituted with a Ci_ 4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group.
  • the heterocyclic group which may be formed together with R 53 and R 54 may be another saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group.
  • s represents an integer of 0 to 3, preferably 0 to 2, and (v) groups of formula (v):
  • R 55 represents a d- 4 alkyl group
  • t represents an integer of 0 to 3, preferably 0 to 2)
  • R 56 , R 57 and R 58 may be the same or different
  • u represents an integer of 0 to 4, preferably 0 to 2, and more preferably 0 to 1).
  • said formula (i) is represented by the following formula (i-a):
  • R 1 and R 2 may be the same or different
  • one of R 1 and R 2 is selected from a Ct 6 alkyl group, and the other of R 1 and R 2 is
  • At least one of R 1 and R 2, when a group of the (i), the R 5 1 and R 52 may be the same or different, preferably,
  • R 51 and R 52 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, pyridyl, pipalil, pyridazyl, 2-piridyl, piperidino, piperazil, pyrimidyl, morpholinyl, morpholino, imidazolyl Or a heterocyclic group such as virazyl, which may be substituted by a hydroxyl group.
  • R 51 and R S2 may be the same or different, preferably
  • R 53 and R 54 are preferably saturated or unsaturated together with the nitrogen atom to which they are attached. It forms a saturated 5- or 6-membered heterocyclic group (this heterocyclic group may further contain one or more heteroatoms), more preferably morpholine.
  • R 56 R 57 and R 58 may be the same or different, and are preferably a hydrogen atom, C 12 Represents an alkoxycarbyl group or a 4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group.
  • R 56 R 57 and R 58 represents a d-4 alkyl group, the alkyl group may be substituted by one or two hydroxyl groups.
  • At least one of R 1 and R 2 is a C 6 alkyl group, more preferably, R 1 is a d- 6 alkyl group.
  • the d- 6 alkyl group is preferably a d- 4 alkyl group, more preferably methyl or ethyl, and most preferably Is methyl.
  • the group of the formula (a) which may be represented by A is preferably Represented by any group selected from the group consisting of formulas (al) to (a3): (1) groups of formula (al):
  • R 3 , R 4 and R 6 may be the same or different
  • Ci-i which may be substituted by a halogen atom or a phenyl group.
  • R 5 is as defined in formula (a) above, ie,
  • D-i which may be substituted by a halogen atom or a phenyl group.
  • An alkoxy group
  • Ci-4 alkylthio group or
  • R 3 and R 4 , R 4 and R 5 , and R 5 and R 6 are bonded May be joined with carbon atoms to form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group,
  • R 7 is as defined in the above formula (a)].
  • R 3 to R 6 are the same as those in the formula (al),
  • R 11 and R 12 are as defined in formula (a) above] and
  • R 3a to R 6a may be the same or different
  • R 13 and R 14 are as defined in the above formula (a)].
  • A is a group of the formula (al), wherein R 3 and R 4 , R 4 and R 5 , or R 5 and R 6 in the formula (al) represent a carbocyclic group or a heterocyclic group.
  • a cyclic group may be formed at the position of any one of R 3 and R 4 , R 4 and R 5, or R 5 and R 6 , but R 3 and R 4 , R 4 and R 5 and / or R 5 and R 6 And each may form a cyclic group.
  • A can form a tricyclic group together with the carbocycle of the formula (al).
  • R 3 , R 4 and R 6 of formula (al) may be the same or different, preferably
  • Ci-4 alkoxy group which may be substituted by a halogen atom or a fuel group.
  • R 5 of formula (al) is preferably
  • D-4 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom or a phenyl group
  • R 5 can be represented by one OR 73 , wherein R 73 is a hydrogen atom or optionally substituted by a phenyl group d ⁇
  • R 5 is selected from a group other than a hydrogen atom.
  • C According to one preferred embodiment of the invention, at least one of R 3 to R 6 in formula (al) One is selected from groups other than hydrogen atoms.
  • R 4 and R 5 together form a phenyl group as described below and together with a phenyl of formula (al) form a bicyclic group I do.
  • R 74 to R 77 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a d-4 anoalkyl group, and preferably a hydrogen atom
  • R 7 in the formula (al) is a hydrogen atom, d- 4 alkyl group or phenyl group (this phenyl group is a hydroxyl group, d- 4 alkyl group , D- 4 may be substituted by an alkoxy group). More preferably, R 7 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group (this phenyl group may be substituted by a hydroxyl group, a Ci-4 alkyl group, or a d-4 alkoxy group) . In this case, the R 5 is more preferable arbitrary being chosen from groups other than a hydrogen atom.
  • R 7 in formula (al) represents a group 0_R 8 or a group 1 N (—R 9 ) R 1 (1 ).
  • R 8 is preferably an unsubstituted d- 8 alkyl group, a C 4 alkyl group substituted by a fuel group, C 2-8 Represents an alkenyl group or a phenyl group which may be substituted by a halogen atom. More preferably, R 8 is an unsubstituted d- 8 alkyl group, a methyl group substituted by a phenyl group,
  • R 5 is selected from a group other than a hydrogen atom.
  • R 7 in the formula (al) is a group N (— RR 1 ), preferably, at least one of R 9 and R 10 represents a hydrogen atom, and
  • a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group (this carbocyclic group may be substituted by a halogen atom), or Represents nabutyl optionally substituted by a halogen atom, or R 9 and Rl . Together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 5- or 6-membered heterocyclic group, which may further contain one or more heteroatoms ). More preferably, at least one of R 9 and R ia is a hydrogen atom,
  • the other represents a hydrogen atom, a d- 4 alkyl group, a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic group (this carbocyclic group may be substituted by a halogen atom), or naphthyl, or ,
  • R 9 and R 1Q together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 6-membered heterocyclic group (this heterocyclic group may contain one or more further heteroatoms). Good).
  • the R 5 is more preferable arbitrary being chosen from groups other than a hydrogen atom.
  • A is a group of the formula (a2)
  • R 11 and R 12 in the formula (a2) together with the nitrogen atom to which they are attached are saturated or unsaturated 5 or 6
  • a heterocyclic group which may further contain one or more heteroatoms and which may be substituted by a hydroxyl group, a d- 4 alkyl group, or a saturated 5-membered group. Alternatively, it may be substituted by a 6-membered heterocyclic group.
  • R 3 , R and R 6 in the formula (a2) represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom
  • R 5 in the formula (a2) is a d- 4 alkyl group. is there.
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 5- or 6-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is one or more heterocyclic groups. Atoms may be further included). More preferably, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached, form piperidino, 2-piperidyl, or morpholino.
  • R 13 represents a d-4 alkyl group, more preferably methyl or ethyl, more preferably methyl.
  • R 14 in the formula (a3) is preferably, hydroxyl, full: r: which may be substituted by sulfonyl group C 4 Anorekokishi groups, C 2 - 6 Arukeniruokishi group, Fueniruokishi group or 6-membered, unsaturated Represents an amino group which may be substituted by a saturated heterocyclic group. At this time, More preferably, R 13 represents methyl.
  • R 3a and R 6a in the formula (a3) are a hydrogen atom, and R 4a and R 5a represent a d-6 alkyl group. More preferably, R 3a and R 6a are hydrogen atoms, and R 4a and R 5a are methyl groups.
  • the group of the formula (b) that A may represent is preferably represented by any group selected from the group consisting of the following formulas (bl) to (b3):
  • R 25 to R 27 may be the same or different
  • R 25 and R 26 , and R 26 and R 27 together with the carbon atom to which they are attached, form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group, Well,.
  • d-6 alkyl group (where the alkyl group is a hydroxyl group; a phenyl group; d-4 An amino group optionally substituted with an alkyl group; a d-4 alkylcarboxy group; or a saturated or unsaturated group optionally substituted with a d-4 alkyl group
  • d-2 alkylsilyl may be substituted by a radical C 2 - beta alkynyl, 3-8 membered carbocyclic group Okishi group of saturated or unsaturated,
  • R 29 to R 32 may be the same or different
  • R 33 to R 36 may be the same or different
  • R 33 and R 34 , R 34 and R 35 , and R 35 and R 36 together with the carbon atom to which they are attached, are a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group or A heterocyclic group may be formed, and this carbocyclic group or heterocyclic group may be substituted by a halogen atom or a d- 4 alkyl group.
  • R 25 in the formula (bl) preferably represents a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom.
  • R 26 in Formula (bl) preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a d- 4 alkyl group, and more preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom, methyl, or ethyl.
  • R 27 in the formula (bl) preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom, a d- 4 alkyl group, a d-4 alkoxy group, or a d-4 alkylthio group, more preferably a nitrogen atom, methyl , Ethyl, or methoxy.
  • R 25 represents a hydrogen atom
  • R 26 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a d- 4 alkyl group
  • R 27 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a d-4 alkyl group, a d-4 alkoxy group, or a d-4 alkylthio group.
  • R 25 represents a hydrogen atom
  • R 26 represents methyl
  • R 27 represents methyl
  • R 26 and R 27 together with the carbon atom to which they are attached form an unsaturated 6-membered carbocyclic or heterocyclic group.
  • equation (bl) can be expressed as the following equation. .
  • R 25 is as defined above
  • R 71 represents methyl, ethyl, phenyl, or optionally substituted 2-pyridyl
  • R SS to R 89 represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a d- 4 alkyl group, preferably, R 86 to R 89 all represent a hydrogen atom,
  • E represents all carbon atoms, or one of them is a nitrogen atom and the others are carbon atoms.
  • any of E represents a carbon atom, or any of E directly connected to R 86 or R 88 is a nitrogen atom and the other is a carbon atom. Is.
  • R 28 in formula (bl) is preferably
  • Cyano group, Alkyl group (the alkyl group here is a hydroxyl group; - substituted or CI_ 4 alkyl group; Hue Le group; d-4 alkyl amino group which may be substituted by a group; d-4 alkyl force Lupo two Ruoki sheet group May be saturated or unsaturated
  • a C 2-6 alkynyl group which may be substituted by a d-2 alkylsilyl group, a saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic group, an oxy group,
  • Saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group (wherein the carbocyclic or heterocyclic group is a hydroxyl group; a cyano group; a halogen atom; a d-4 alkoxy group; a phenyloxy group)
  • R 28 represents alkylcarbonyl group, carbocyclic group carbonyl group or a heterocyclic Shikimotoryoku Lupo two group
  • R 71 represents methyl, ethyl, phenyl or 2-pyridyl which may be substituted.
  • R 28 When the alkyl group R 28 is substituted by an alkyl force Ruponiruokishi group, R 28 can be represented in one C (_R 71) OR 72.
  • R 71 is as defined above, and R 72 represents a hydrogen atom or methylcarbol.
  • R 28 When R 28 represents a carbocyclic oxy group, R 28 can be represented by one OR 8 °. At this time, R 8 ° preferably represents cyclopentyl, cyclohexyl or feninole.
  • R 28 When R 28 represents an alkyl group substituted by an amino group, R 28 can be represented by one CH 2 —N (_R 84 ) R 85 .
  • R 84 and R 85 each represent a d- 4 alkyl group, preferably, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, or i-butyl.
  • R2S represents a saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group, wherein the carbocyclic or heterocyclic group is A hydroxyl group; a cyano group; a halogen atom; a d- 4 alkoxy group; a phenyloxy group; a d- 4 alkylcarbol group; an amino group which may be substituted with a d- 4 alkyl group or a d- 4 alkynolecarbol group; An amino group optionally substituted by a 4-alkyl group; or a Ci-4 alkyl group optionally substituted by a hydroxyl group or a halogen atom.
  • R 28 represents a saturated or unsaturated 4-7 membered carbocyclic or heterocyclic group, even more preferably a saturated or unsaturated 5 or 6 Membered carbocyclic or heterocyclic group, particularly preferably pyridyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, pyridazyl, pyrimidyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl or virazyl. These rings may be substituted.
  • R 25 represents a hydrogen atom
  • R 26 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a d-4 alkyl group
  • R 27 represents a hydrogen atom, a halogen atom, d-4 alkyl group, d-4 alkoxy or C Bok 4 alkylthio group,
  • R 26 and R 27 may be taken together with the carbon atom to which they are attached to form an unsaturated 6-membered carbocyclic or heterocyclic group, more preferably in this case
  • R 28 represents a saturated or unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic group, wherein the carbocyclic or heterocyclic group is a hydroxyl group; a cyano group; a halogen atom;
  • An aminocarbonyl group optionally substituted by a Ci-4 alkyl group; or hydroxyl Or a d-4 alkyl group which may be substituted with a group or a halogen atom.
  • R 29 in the formula (b2) preferably represents a hydrogen atom.
  • R 3 ° in the formula (b2) preferably represents a hydrogen atom or a d- 4 alkyl group.
  • R 31 and R 32 in the formula (b2) preferably represent an unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group * or a heterocyclic group together with the carbon atom to which they are bonded. Formed, and the carbon or heterocyclic group may be replaced by a halogen atom or a d- 4 alkyl group. More preferably, R 31 and R 32 form a phenyl ring or a phenyl ring.
  • R 33 and R 34 in the formula (b3) preferably represent a hydrogen atom, a halogen atom, methyl or ethyl, more preferably a hydrogen atom.
  • R 35 and R 36 in the formula (b3), together with the carbon atom to which they are attached, are preferably an unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group, more preferably Forms a fuel.
  • At least one of R 2Q and R 24 in the formula (c) is preferably selected from a group other than a hydrogen atom.
  • R 21 and R 22 or R 22 and R 23 in the formula (c) are preferably a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic ring together with the carbon atom to which they are attached. To form a group or a heterocyclic group.
  • the carbocyclic group or heterocyclic group may be substituted with a halogen atom, a C 1-4 alkyl group, a d-4 alkylcarbonyl group, a d-6 alkoxycarbonyl group, or an oxygen atom, and This carbocyclic or heterocyclic group is further fused with another saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group to form a tricyclic group with the 6-membered carbocyclic ring of formula (c).
  • a cyclic group may be formed.
  • one or both of R 2 ° and R 24 are selected from groups other than a hydrogen atom.
  • R 22 is
  • Di which may be substituted by a hydroxyl group, a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic or heterocyclic group.
  • R 2Q or R 24 is selected from a group other than a hydrogen atom.
  • R 61 Contact and R 62 may be the same or different, represent a hydrogen atom, d-4 alkyl group, d one 4 alkoxy group, a d-4 alkoxide deer Lupo Interview group or Fueeru group, and more
  • R 61 and R 62 represent a hydrogen atom, a d- 2 alkoxycarbonyl group, or a phenyl group.
  • R 2 ° or R 24 is an amino group which may be substituted by a phenyl group, these can be preferably represented by the following formula.
  • R 63 to R 67 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, or a d-4 alkyl group].
  • R 21 and R 22 or R 22 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached form a carbocyclic or heterocyclic group
  • Examples of such a bicyclic group include groups such as naphthyl, indole, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, and quinazoline.
  • formula (c) when the bicyclic group is in the form of an indole ring, formula (c) can be represented by the following formula.
  • R 2 ° and R 24 are as defined above,
  • R 68 to R 7 ° may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C i-2 alkylcarbonyl, a d-2 alkoxycarboell group or a C4 alkyl group, preferably R 63 Represents a hydrogen atom].
  • formula (C) When the bicyclic group is in the form of an isoquinoline ring, formula (C) can be represented by the following formula.
  • R 2. , R 23 and R 24 are as defined above,
  • R 9 ° to R 92 may be the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, C i one 2 ⁇ Honoré kill Kano repo E Honoré, .C 1-2 alkoxy Kano repo two.
  • Honoré group or C Bok 4 Represents an anolequinole group].
  • formula (C) When the bicyclic group is in the form of a quinazoline ring, formula (C) can be represented by the following formula.
  • R 2fl , R 23 and R 24 are as defined above,
  • R 33 is a hydrogen atom, a halogen atom, Ci- 2 alkylcarbonyl, Ci- 2 alkoxy Represents a carboel group or a d-4 alkyl group, and preferably, R 93 represents a hydrogen atom].
  • A is selected from groups of formula (a) or (b).
  • one of R 1 and R 2 is selected from a d- 6 alkyl group, and the other is a hydrogen atom, a benzyl, and a compound represented by the formula (i) or the formula (ii ⁇
  • A is selected from the group of formula (al) or formula (bl)
  • X is CH and Z is 1 O—.
  • A is a group of the formula (al), wherein R 7 is a hydrogen atom, a d- 4 alkyl group, or a phenyl group (this phenol group is a hydroxyl group, a d- 4 alkyl group, d may be substituted by an alkoxy group), preferably X is CH or N, and Z is 1 O—.
  • A is a group of the formula (al), and! ⁇ Is based! When representing ⁇ — ⁇ , preferably X is CH and Z is 1 O—.
  • R 1 and R 2 are selected from d- 6 alkyl groups, preferably X is CH; and Z is one 0-.
  • R 1 and R 2 are selected from d- 6 alkyl groups, preferably X is CH and Z is 1 O— Or one NH—.
  • A is a group of formula (b2) and R 1 and R 2 are both selected from d- 6 alkyl groups, preferably X is CH and Z is 1 O— It is.
  • R 1 and R 2 are selected from d- 6 alkyl groups, preferably X is CH and Z is 10- or One S—.
  • R 1 and R 2 are the same or different All of which are selected from d- 6 alkyl groups.
  • X is CH and Z is 1 O—.
  • A is selected from groups of formulas (a) to (c):
  • A is a group of formula (al) or (b3);
  • A is a group of the formula (al) or (bl).
  • the compound of the formula (I) can be a compound of the following formula (100).
  • X represents CH or ⁇
  • R 1Q1 and R 1Q2 may be the same or different
  • R 10 ⁇ R 1Q4 and R 1 () 6 may be the same or different,
  • D-i which may be substituted by a halogen atom or a phenyl group.
  • An alkoxy group
  • Each of 6 may be taken together with the carbon atom to which they are attached to form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group;
  • R 101 and R 1Q2 are a methyl group
  • R 1Q7 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group (this phenyl group may be substituted with a hydroxyl group, a d- 4 alkyl group, or a C- 4 alkoxy group).
  • Z represents 1 O—.
  • the compound of formula (100) include compounds 26 to 76, 118 to 162 172, and L92, 200, and 31 to 321.
  • the compound of formula (I) may be a compound of formula (200):
  • X represents CH or ⁇
  • ⁇ ⁇ can be the same or different
  • d- 6 alkyl group a group consisting of the groups represented by the formulas (i), (ii-a), (iii-a), (iv-a), (v), and (vi) described above. Represents any group selected,.
  • R 2 ° 3 ⁇ R 2. 6 may be the same or different
  • D-i which may be substituted by a halogen atom or a phenyl group.
  • An alkoxy group
  • R2. 3 and R 2Q4 , R 2. 4 and R 2. 5, and R 2 ° 5 and R 2 ° 6 each together with the carbon atom to which they are attached form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group May be
  • R 2 ° 3 to R 2 ° S is selected from a group other than a hydrogen atom
  • R 2 ° 8 is unsubstituted d-8 alkyl group, Hue - represents a s alkenyl group or Fueyu Le group optionally substituted by a halogen atom, - the substituted d-4 alkyl group by Le group, C 2 ].
  • R 2 ° s is an unsubstituted ds alkyl group, a methyl group substituted by a phenyl group,
  • the compound of the formula (200) include compounds 79 to 103, 163, 201, 322 to 327, and 419.
  • the compound of the formula (I) can be a compound of the following formula (300).
  • X represents CH or N
  • ⁇ ⁇ can be the same or different
  • d-6 alkynole group selected from the group consisting of groups of formula (i), formula (ii-a), formula (iii-a), formula (iv-, formula (v), and formula (vi) described above. Represents any group,
  • R 3. 3 ⁇ R 3. 6 may be the same or different
  • D-i which may be substituted by a halogen atom or a phenyl group.
  • An alkoxy group
  • At least one of R 3 ° 3 ⁇ R 3 ° 6 is selected from groups other than a hydrogen atom, R 3. At least one of 9 and R 31 ° represents a hydrogen atom, and the other one is
  • At least one of 9 and R 31 ° is a hydrogen atom
  • the other represents a hydrogen atom, a d- 4 alkyl group, a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic group (this carbocyclic group may be substituted by a halogen atom), or naphthyl, or ,
  • R 3 ° 9 and R 31 Means that, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated 6-membered heterocyclic group, which may further contain one or more heteroatoms.
  • Z is 1 O—.
  • the compound of the formula (300) include compounds 104 to 114.
  • the compound of the formula (I) can be a compound of the following formula (400).
  • X represents CH or N
  • ⁇ ⁇ may be the same or different and represents any group selected from d- 6 alkyl groups
  • R 4 ° 3 , R 4 ° 4 , and R 4 ° 6 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom
  • R 4 ° 5 represents a d- 4 alkyl group
  • R “ 1 and R 412 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is one or more. And may be further substituted by a d- 4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, or by a saturated 5- or 6-membered heterocyclic group).
  • R 401 and R 4 ° 2 are methyl groups
  • R 411 and R 412 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 5- or 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group further comprises one or more heteroatoms). May be included).
  • Z is 1 O—.
  • a specific example of the compound of the formula (400) is Compound 6.
  • the compound of the formula (I) can be a compound of the following formula (500).
  • X represents CH or N
  • R 5151 and R 5 . 2 is the same or different and represents any group selected from d- 6 alkyl groups
  • R 5 ° 3 and R 5 ° 6 are hydrogen atoms
  • R 5 ° 4 and R 5.
  • 5 represents a d- 6 alkyl group
  • R 513 represents a d- 4 alkyl group
  • R 514 is a hydroxyl group, a d-4 alkoxy group optionally substituted by a phenyl group,
  • R 501 and R 5 ° 2 are methyl groups
  • R 5 ° 3 and R 5 ° 6 are hydrogen atoms
  • R 5 ° 4 and R 5 ° 5 is a methyl group
  • R 513 is a methyl group. In this case, preferably, Z is 1 O—.
  • the compound of the formula (500) include compounds 193 to 199.
  • the compound of the formula (I) can be a compound of the following formula (600).
  • X represents CH or N
  • R 6C) 1 and R 6 . 2 may be the same or different
  • a group consisting of a C 6 -anolexy group, a group of the above formula (i), formula (ii-a), formula (iii-a), formula (iv-a), formula (v), and formula (vi) Represents any group selected from
  • R 625 represents a hydrogen atom
  • R 626 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a Ci 4 alkyl group
  • R 627 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a d-4 alkyl group, a d-4 alkoxy group, or a C 4 alkylthio group,
  • R 626 and R 627 may together with the carbon atom to which they are attached form an unsaturated 6-membered carbocyclic or heterocyclic group;
  • d S alkyl group (where the alkyl group is a hydroxyl group; a phenyl group; d-4 An amino group which may be substituted by an alkyl group; a d-4 alkylcarboxy group; or a saturated or unsaturated group which may be substituted by a d-4 alkyl group.
  • a C 2-6 alkyl group which may be substituted by a C 2 alkylsilyl group, a saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic oxy group,
  • carbocyclic or heterocyclic group (where the carbocyclic or heterocyclic group is a hydroxyl group; a cyano group; a halogen atom; a d-4 alkoxy group; Di / reoxy group; d-4 alkyl radical; amino group optionally substituted by d-4 alkyl group or d-4 alkylcarbonyl group; substituted by d-4 alkyl group; An aminocarbonyl group; or a Ci-4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group or a halogen atom).
  • R 628 represents a saturated or unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic group, wherein the carbocyclic or heterocyclic group is a hydroxyl group; a cyano group; a halogen atom; C4a / lequinolecanoleponyl group; amino group which may be substituted by d-4 anoalkyl group or d-4 alkyl group; Ci-4 alkyl group May be substituted by an aminocarbonyl group which may be substituted; or a d-4 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group or a halogen atom.
  • Z is 1 O— or 1 NH—.
  • Specific examples of the compound of the formula (600) include: Compound 115 to: L17, 202 to 2'92, 310, 311, 328 to 409, 41 5 to 418, 421 to 424, and 426 to 469. JP2003 / 010647
  • the compound of formula (I) may be a compound of formula (700):
  • X represents CH or ⁇
  • R 7Q1 and R 7. 2 is the same or different and represents any group selected from d- 6 alkyl groups
  • R 729 represents a hydrogen atom
  • R 73 ° represents a hydrogen atom or a d- 4 alkyl group
  • R 7ai and R 732 together with the carbon atom to which they are attached form an unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group, wherein the carbocyclic or heterocyclic group is The group may be substituted by a halogen atom or a Ci- 4 alkyl group.
  • R 701 and R 7 ° 2 are methyl groups. In this case, preferably, Z is one O—.
  • the compound of the formula (700) include compounds 307 to 309.
  • the compound of formula (I) can be a compound of formula (800):
  • .X represents CH or N
  • R 8D1 and R 8 ° 2 may be the same or different and represent any group selected from d- 6 alkyl groups
  • R 833 and R 834 represent a hydrogen atom
  • R 835 and R 836 together with the carbon atom to which they are attached form an unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group.
  • Z represents one O— or one S—
  • R 801 and R 8 ° 2 are methyl groups
  • R 835 and R 836 together with the carbon atom to which they are attached form a phenyl group.
  • the compound of the formula (800) include compound 420.
  • the compound of the formula (I) can be a compound of the following formula (900).
  • X represents CH or N
  • R 9Q1 and R 9 ° 2 may be the same or different and represent any group selected from d- 6 alkyl groups
  • R92 . , R 921 , R 923 , and R 924 may be the same or different
  • D-i which may be substituted by a hydroxyl group, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group.
  • This carbocyclic or heterocyclic group may be substituted by a d-6 alkyl group).
  • R 92 ° and R 924 is selected from a group other than a hydrogen atom, R 322 is
  • Ct-i which may be substituted by a hydroxyl group, a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic or heterocyclic group.
  • R 921 and R 922 or R 922 and R 923 together with the carbon atom to which they are attached form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group
  • the carbocyclic or heterocyclic group may be substituted by a halogen atom, a C4 alkyl 'group, a Ci-4 alkyl group, a d-6 alkoxy group or an oxygen atom.
  • the carbocyclic or heterocyclic group may be further condensed with another saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group to form a compound of the formula (c) And may form a tricyclic group together with the membered carbocycle.
  • At least one of R 92Q and R 924 is selected from a group other than a hydrogen atom, and
  • R 921 and R 322 or R 922 and R 323 together with the carbon atom to which they are attached form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group Where the carbocyclic or heterocyclic group is a halogen atom, d-
  • Z is — o —.
  • Specific examples of the compound of the formula (9h0) include compounds 1 to 5, 7 to 24, 77, 78, 164 to 171, 293 to 306, and 425.
  • Preferred examples of the compounds according to the present invention include the compounds described in the examples. More preferred compounds of the present invention include compounds 195, 207, 260, 261, 270—274, 276, 278, 303, 305, 310, 311, 339 described in the examples. , 346, 369, 38: ⁇ 377, 392, 395, 396, 400, 411, 421, 422, 431, 436, 433, 440, 441, 451, 459, 461 , 469.
  • the compound according to the present invention can be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Preferred examples include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium or calcium salts, hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides
  • Inorganic acid salts such as hydrohalides, nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate
  • Arylsulfonate such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, fumaric acid, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, acetate, malate
  • Organic acid salts such as lactate, ascorbate, and amino acid salts such as glycine salt, ferulalunate, glutamate, aspartate It is
  • the compounds according to the invention can be solvates.
  • Such solvates include hydrates, alcoholates (eg, methanol solvates, ethanol solvates), and ether solvates (eg, getyl ether solvates).
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to Schemes 1 to 13.
  • the starting materials required for the synthesis of the compounds according to the invention are either commercially available or can be easily prepared by conventional methods.
  • the quinolone derivative as an intermediate can be synthesized, for example, according to WO97 / 17329.
  • 4 monoclonal quinoline derivatives include, for example, Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983), or WO98Z479783.
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • the desired 4-phenoxyquinoline derivative, 4-anilinoquinoline derivative, or the corresponding quinazoline derivative can be obtained in an appropriate solvent (eg, o-dichlorobenzene) or without a solvent, for example, from 120 to 1%.
  • the compound can be synthesized by reacting a quinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative with a phenol derivative or a corresponding aniline derivative at 80 ° C.
  • phosphoryl chloride may be used as the chlorinating agent.
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula ( ⁇ ), and A represents a group of the formulas (al), (bl) to (b3) and (c) (In particular, a compound having a ketone substituent at the ortho-position of A) can be produced, for example, according to the following Scheme 3.
  • X ′ represents a halogen atom, and each of the other substituents has the same meaning as defined above.].
  • the desired compound of formula (I) can be synthesized by any of the following three routes (i) to (iii).
  • the desired compound of the formula (I) can be synthesized (step (1) above).
  • the 4-hydroxyquinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative is treated in a suitable solvent (for example, o-dichlorobenzene) or in the absence of a solvent, for example, at 120 ° C. under an o-hydroxybenzaldehyde derivative or Reacting with the corresponding orthoaminobenzaldehyde derivative (step (4) above); and then reacting it with an alkylating agent (eg, methyl magnesium bromide) (step (5) above) to convert the resulting alcohol.
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • a solvent for example, at 120 ° C.
  • an alkylating agent eg, methyl magnesium bromide
  • a compound of the formula (I) wherein the formula (I) is represented by the formula (II) and A represents a group of the formula (al) (especially an amide compound) is, for example, a compound represented by the following scheme It can be manufactured according to 4.
  • the ester form is reacted with an orthohydroxybenzoate derivative or a corresponding orthoaminobenzoate derivative in a solvent (for example, o-dichlorobenzene) or in a solvent-free condition at, for example, 12 ° to 180 ° C.
  • a solvent for example, o-dichlorobenzene
  • the compound of the formula (I) can be produced (Step (1) above).
  • the ester-type compound is hydrolyzed with an alkali (the above step (2)), and is condensed with an amine using a condensing agent (for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride).
  • a condensing agent for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl
  • a compound of the formula (I) wherein the formula (I) is represented by the formula (II) and has a desired substituent at the 7-position of the quinoline or quinazoline ring of the compound is, for example, It can be manufactured according to Scheme 5 below.
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • a solvent-free solution for example, at 120 to 180 ° C
  • a phenol derivative or a corresponding phosphorus derivative is allowed to act (step (1) above).
  • the obtained intermediate 5 In _1 the benzyl group is deprotected using an acid (step (2) above), and the resulting intermediate 512 is reacted with an alkylating agent (eg, 1-promo-2-chloroethane) in the presence of a base.
  • an alkylating agent eg, 1-promo-2-chloroethane
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • a brominating agent for example, phosphoryl bromide
  • phosphoryl bromide is allowed to act on the prepared 4-quinolone derivative or the corresponding quinazolone derivative (step (1) above). Then the metal base
  • the compound of (I) can be produced.
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • the orthohydroxybenzaldehyde derivative or the corresponding solvent in a suitable solvent (eg, o-dichlorobenzene) or without solvent, eg, at 120 to 180 ° C
  • a suitable solvent eg, o-dichlorobenzene
  • An orthoaminobenzaldehyde derivative is allowed to act (step (1) above) and then reacted with a Witting reagent or Horner-Emmons reagent (for example, phosphorus ylide is an example of these reagents) (step (2) above).
  • a Witting reagent or Horner-Emmons reagent for example, phosphorus ylide is an example of these reagents
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula ( ⁇ ) and A represents a group of the formula (a2), can be produced, for example, according to the following scheme 8. it can.
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • the orthohydroxybenzaldehyde derivative or the corresponding orthoamino acid in a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • step (1) the orthohydroxybenzaldehyde derivative or the corresponding orthoamino acid in a suitable solvent (for example, o-dichlorobenzene) or without solvent, for example, at 120 to 180 ° C by the action of base Nzuarudehi de derivative (step (1)), then reacted with Amin (RHR 1 2 NH), by reducing after Imin formed (step (2)), the formula (I aimed ) Can be synthesized.
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • step (2) the formula (I aimed )
  • each substituent has the same meaning as defined above.] 4
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • a non-solvent for example, at a temperature of 120 to 180 ° C
  • the ortho-to-phenol derivative or the corresponding ortho The nitro group is reduced (step (ii)), and the nitro group is reduced (step (ii)) and reacted with a phenolic acid derivative (step (iii)).
  • the compound of formula (I) can be synthesized.
  • the 5-hydroxyindole derivative or the corresponding compound in a suitable solvent (for example, o-dichlorobenzene) or in a non-solvent, for example, at 120 to 180 ° C.
  • a 5-aminoindole derivative is allowed to act (step (i) above), and then the amino group is alkylated using an alkylating agent (eg, methyl iodide) or by using an acylating agent (eg, acetyl chloride).
  • an alkylating agent eg, methyl iodide
  • an acylating agent eg, acetyl chloride
  • a monoquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative For a monoquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative, the 3-hydroxy-6-nitrobenzaldehyde derivative or the corresponding 5-quinone in a suitable solvent (for example, o-dichlorobenzene) or in a solvent-free state.
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • An amino-2-nitrobenzaldehyde derivative is allowed to act (step (i) above), and then the formyl group is reduced (step (ii) above).
  • the -toro group of the obtained compound is reduced (step (iii) above), and a carboxylating agent (for example, triphosgene) is allowed to act thereon (step (iv)) to obtain the desired compound.
  • a carboxylating agent for example, triphosgene
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • the anisole derivative is allowed to react with an acid chloride in the presence of a Lewis acid (step (i)), and the methoxy group is deprotected (step (ii)), whereby the compound of the formula (12-1) is obtained. can get.
  • a fuynol derivative is acylated using an acylating agent (eg, acetyl chloride, acetic anhydride) (step (iii) above), and then this is converted to a Lewis acid (eg, scandium trifluoromethanesulfonate).
  • an acylating agent eg, acetyl chloride, acetic anhydride
  • a Lewis acid eg, scandium trifluoromethanesulfonate
  • the compound of formula (12-1) is then reacted with a 4-chloroquinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative in a suitable solvent (eg, o-dichlorobenzene) or in the absence of a solvent, e.g.
  • a suitable solvent eg, o-dichlorobenzene
  • the target compound for example, compound 76
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula (II) and A represents a pyridine ring, that is, a group represented by the formula (bl), is, for example, It can be manufactured according to 13.
  • each substituent has the same meaning as defined above.] 4
  • the 3-hydroxypyridine derivative or the corresponding 3-aminoviridine derivative can be prepared, for example, in a suitable solvent (for example, o-dichloromouth benzene) or without solvent.
  • the target compound can be synthesized by acting at 20 to 180 ° C. (the above step (i)).
  • Step (ii) followed by reaction with an alkylating agent (for example, methyl magnesium bromide) (Step (iii)).
  • an alkylating agent for example, methyl magnesium bromide
  • the obtained alcoholic compound is oxidized (for example, manganese dioxide is used as an oxidizing agent) (step (iv) above) to synthesize a target compound (for example, compound 117). it can.
  • the hydroxyl group of the obtained alcoholic compound is alkylated using an alkylating agent (for example, methyl iodide, acetyl iodide), or by using an acylating agent (for example, acetyl chloride, acetic anhydride).
  • an alkylating agent for example, methyl iodide, acetyl iodide
  • an acylating agent for example, acetyl chloride, acetic anhydride.
  • the compound having a substituent such as an iodine atom at the position can be produced, for example, according to the following scheme 14.
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • the phenol derivative is allowed to react with iodine (step (i) above), and the aryliodine is then reacted with an alkyltin reagent (eg, tri-n-butyl- (2-butyl)) in the presence of a suitable transition metal catalyst (eg, tetrakistriphenylphosphine palladium).
  • an alkylboronic acid reagent eg, 3-pyridylporonic acid
  • the phenol derivative thus obtained is reacted with the 4-chloroquinoline derivative or the corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (eg, o-dichlorobenzene) or without solvent, for example, from 120 to 180%.
  • a suitable solvent eg, o-dichlorobenzene
  • the desired compound can be obtained by allowing the compound to act under the above-mentioned conditions (step (iii)).
  • the compound having an alkoxy group as a substituent at the 4-position) can be produced, for example, according to the following scheme 15.
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • a 2,5-dihydroxyfuel ketone derivative is reacted with a benzylating agent (for example, benzyl bromide) (in the above step (i )),
  • a benzylating agent for example, benzyl bromide
  • the obtained monophenol derivative is reacted with a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (for example, o-dichlorobenzene) or without a solvent, for example, at 120 to 180 ° C.
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • the benzyl group of the obtained compound is deprotected by an appropriate acid (for example, methanesulfonic acid / trifluoroacetic acid) or reduction (the above step (iii)).
  • the desired compound can be obtained by alkylating the funolic hydroxyl group of the obtained compound with an alkylating agent (for example, thiol iodide) (the above step (iv)).
  • the compound having a structure can be produced, for example, according to the following scheme 16.
  • Q represents, for example, chlorine; ⁇ , ⁇ -dimethylhydroxyamine;
  • the desired compound can be synthesized by the following two routes:
  • a hydroxynaphthalenecarboxylic acid derivative is reacted with a suitable carbonyl activator (eg, thionyl chloride) (step (i)), and the obtained active carboxylic acid derivative is reacted with an alcohol (step (ii) )) To obtain an ester derivative.
  • the ester derivative is then reacted with the 4-quinoline derivative or the corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (eg, o-dichlorobenzene) or without solvent, for example, at 120 to 180 °.
  • a suitable solvent eg, o-dichlorobenzene
  • the desired compound can be obtained by reacting under C (step (iii) above).
  • a ketone derivative is obtained by reacting the activated carboxylic acid derivative obtained in the above step (i) with an alkylating agent (for example, methyl magnesium bromide) (the above step (iv)). This ketone derivative is then converted to a 4-monoquinoline derivative or Is reacted with the corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (eg, o-dichlorobenzene) or without solvent, for example, at 120 to 180 ° C. (Step (V) above), The desired compound can be obtained.
  • an alkylating agent for example, methyl magnesium bromide
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula ( ⁇ ) and A represents a group of the formula (bl) (particularly, an ortho position of the group of the formula (bl) Can be produced, for example, according to the following scheme 17.
  • the 2-hydroxypyridine derivative is allowed to act on the 4-chloroquinoline derivative or the corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (eg, o-dichlorobenzene) or without a solvent, for example, at 120 to 180 ° C.
  • a suitable solvent eg, o-dichlorobenzene
  • a solvent for example, at 120 to 180 ° C.
  • the obtained compound is alkylated with an alkylating agent (eg, thiol) to obtain the desired compound (Step (ii)).
  • a compound having an alkoxy group can be produced, for example, according to the following scheme 18.
  • R 81 represents a hydrogen atom, a d- 4 alkyl group
  • D represents an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom
  • the 2-cyclomouth pyridine derivative reacts with the 4-chloroquinoline derivative or the corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (for example, dichlorobenzene) or in a solvent-free solution, for example, at 120 to 180 ° C. (Step (i)), and reacting the obtained compound with a nucleophile (eg, methanol) (Step (ii)) to obtain the desired compound.
  • a suitable solvent for example, dichlorobenzene
  • a solvent-free solution for example, at 120 to 180 ° C.
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula (II) and A represents a group of the formula (bl) (particularly an ortho position of the group of the formula (bl) Having a substituent such as an iodine atom or a phenyl group) can be produced, for example, according to the following scheme 19.
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • the 3-hydroxypyridine derivative is allowed to react with iodine in a suitable solvent (eg, methanol) (step (i) above), and the resulting 2-odopyridine derivative is converted to a 4-quinoline quinoline derivative or a corresponding quinazolone derivative. Then, it is allowed to act in a suitable solvent (eg, o-dichlorobenzene) or in the absence of a solvent, for example, at 120 to 180 ° C. (the above step (ii)). Next, the obtained compound is converted to a suitable transition metal catalyst.
  • a suitable solvent eg, o-dichlorobenzene
  • the desired compound can be obtained.
  • an alkyltin reagent e.g., tri- 1-1- butyl- (2-pyridyl) tin
  • an alkylborate reagent e.g., 3-pyridylboronic acid
  • the compound having a cyano group can be produced, for example, according to the following scheme 20.
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • the starting material is reacted with an appropriate oxidizing agent (eg, manganese dioxide) (step (i) above), and the remaining hydroxy group in the obtained compound is then converted with an appropriate benzylating agent (eg, benzyl chloride).
  • an appropriate oxidizing agent eg, manganese dioxide
  • an appropriate benzylating agent eg, benzyl chloride
  • the resulting cyanopyridine derivative is deprotected using a suitable acid (for example, methanesulfonic acid / trifluoroacetic acid) or a suitable reducing agent (for example, palladium hydroxide with hydrogen gas) (the above step (iv)).
  • a suitable acid for example, methanesulfonic acid / trifluoroacetic acid
  • a suitable reducing agent for example, palladium hydroxide with hydrogen gas
  • the obtained hydroxypyridine derivative is reacted with the 4-quinoline quinoline derivative or the corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (for example, o-dichloro.open benzene) or in a solvent-free solution, for example, from 120 to 1%.
  • the target compound can be obtained by allowing it to act at 80 ° C. (the above step (V)).
  • a compound having a specific heterocyclic group for example, compound 256
  • R 82 and R 83 are a hydroxyl group; a cyano group; a halogen atom; a d- 4 alkoxy group 3 010647
  • step (I) Intermediate 20-1 obtained according to Scheme 20 is reacted with an alkyne metal reagent (for example, 1-propynylmagnesium bromide) (step (i) above), and then the hydroxy group of the compound obtained is obtained. Is oxidized with an appropriate oxidizing agent (for example, a benzyl group) (step (ii)) to obtain a ketone derivative. The resulting ketone derivative is reacted with hydroxyamine (step (iii) above), and the obtained compound is reacted with an appropriate acid (for example, methanesulfonic acid Z trifluoroacetic acid) (step (iv) above). Thus, a 3-hydroxy-2-isoxazolylpyridine derivative can be obtained.
  • an alkyne metal reagent for example, 1-propynylmagnesium bromide
  • the obtained 3-hydroxy-2-isoxazolylpyridine derivative is reacted with the 4-chloroquinoline derivative or the corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (for example, dichlorobenzene) or without solvent.
  • a suitable solvent for example, dichlorobenzene
  • the target compound can be obtained, for example, by acting at 120 to 180 ° C. (the above step (V)).
  • Step (II) Intermediate 20-1 obtained according to Scheme 20 is reacted with an alkyne metal reagent (eg, 1-propynylmagnesium bromide) (step (i) above), and then the hydroxy of the compound obtained is obtained.
  • the ketone derivative can be obtained by oxidizing the group with an appropriate oxidizing agent (eg, a benzyl group) (step (ii)).
  • the resulting ketone derivative is reacted with hydrazine (step (vi) above) and the resulting compound is reacted with an alkylating agent (eg, methyl iodide) (step (vii)) to obtain an N-alkyl.
  • a pyrazole derivative can be obtained.
  • a 3-hydroxypyridine derivative can be obtained by reacting a suitable acid (for example, methanesulfonic acid Z trifluoroacetic acid) on the obtained N-alkyl virazole derivative (the above step (viii)). Next, 4-chloroquinoline derivative or the like was added to the obtained 3-hydroxypyridine derivative. Or the corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (eg, o-dichlorobenzene) or in the absence of a solvent, for example, at 120 to 180 ° C. (see step (ix) above). ) To obtain the desired compound.
  • a suitable acid for example, methanesulfonic acid Z trifluoroacetic acid
  • 4-chloroquinoline derivative or the like was added to the obtained 3-hydroxypyridine derivative.
  • a suitable solvent eg, o-dichlorobenzene
  • a solvent for example, at 120 to 180 ° C.
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula (II) and A represents a group of the formula (bl) (particularly, the ortho position of the group of the formula (bl) Can be produced, for example, according to the following Scheme 22.
  • Q x represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, and each substituent has the same meaning as defined above.
  • the 3-hydroxy-12-methylpyridine derivative can be converted to a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (eg, o-dichlorobenzene) or in a solvent-free solution, for example, 120
  • a suitable solvent eg, o-dichlorobenzene
  • the quinoline derivative can be obtained by allowing it to act at a temperature of up to 180 ° C. (the above step (i)).
  • a carbanion is generated from the obtained compound using an appropriate base (eg, lithium diisopropylamide), and the generated carbanion is converted into a halogenating agent (eg, N-promosque).
  • the desired compound can be obtained by reacting the compound with the imide (step (ii)) and then reacting with the amine (step (iii)).
  • the compound having a carbonyl group at the ortho position of the compound (I) can be produced, for example, according to any of the following Schemes 23 to 25.
  • At least one of E is a hetero atom such as a nitrogen atom and the other E is a carbon atom, or all of E are carbon atoms, and the other in the scheme
  • Each substituent has the same meaning as defined above.
  • the desired compound can be synthesized by the following two routes:
  • step (I) The 3-hydroxy-2-methylquinoline derivative is allowed to react with an appropriate oxidizing agent (eg, selenium dioxide) (step (i) above), and the resulting aldehyde derivative is treated with a metal. Reaction with an alkylating agent (for example, methylmagnesium bromide) (Step (ii) above). Next, the obtained alcoholic compound is oxidized using a suitable oxidizing agent (for example, manganese dioxide) (step (iii)) to obtain a ketone derivative.
  • an appropriate oxidizing agent eg, selenium dioxide
  • an alkylating agent for example, methylmagnesium bromide
  • the obtained ketone derivative is reacted with a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (for example, o-dichlorobenzene) or in a non-solvent, for example, from 120 to 180.
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • a non-solvent for example, from 120 to 180.
  • the desired compound can be obtained by allowing the compound to act at a temperature of ° C (the above step (Vi)).
  • step (II) The acid chloride derivative is allowed to react with a silyl enol ether (for example, 4-trimethylsilyleroxy-penter-3-en-2-one) (step (iv) above), and then an appropriate base (for example, (Aqueous potassium hydroxide solution) (step (V)) to give a 3-hydroxyquinoline derivative.
  • a silyl enol ether for example, 4-trimethylsilyleroxy-penter-3-en-2-one
  • an appropriate base for example, (Aqueous potassium hydroxide solution)
  • ⁇ is that at least one of them is a hetero atom (for example, a nitrogen atom) and the other ⁇ is a carbon atom, or all of ⁇ are carbon atoms,
  • ⁇ represents a halogen atom, preferably a bromine atom
  • the other substituents in the scheme are as defined above.
  • the ayuline derivative is allowed to react with chloroacetyl chloride (step (i) above), and the amide derivative obtained is then reacted with a suitable base (for example, aqueous potassium hydroxide solution) (step (ii) above).
  • a suitable base for example, aqueous potassium hydroxide solution
  • a 2,3-dihydroxyquinoline derivative can be obtained.
  • the obtained 2,3-dihydroxyquinoline derivative can be added to a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazolone derivative in an appropriate solvent (eg, o-dichloromouth benzene) or in a solvent-free solution, for example, from 120 to
  • the 2-hydroxyquinoline derivative can be obtained by allowing it to act at 180 ° C.
  • a 2-haloquinoline derivative can be obtained by subjecting the obtained 2-hydroxyquinoline derivative to a suitable halogenating agent (for example, tetrabutylammonium bromide) (the above step ( ⁇ ⁇ )).
  • a suitable halogenating agent for example, tetrabutylammonium bromide
  • the resulting 2-haloki Norin derivatives are treated with an alkyltin reagent (eg, tri-n-butyl- (2-pyridyl) monotin) or an alkylboronic acid reagent (eg, 3-pyridylboronic acid) in the presence of a suitable transition metal catalyst (eg, tetrakistriphe, mpalladium) (Step (V) above) to give the desired compound ⁇ Scheme 25
  • a suitable transition metal catalyst eg, tetrakistriphe, mpalladium
  • At least one of E is a hetero atom such as a nitrogen atom and the other E is a carbon atom, or all of E are carbon atoms, and the other in the scheme
  • Each substituent has the same meaning as defined above.
  • the amide derivative is obtained by reacting the ⁇ -phosphorus derivative with the pivaloyl lucide (step (i) above). Then, the obtained amide derivative is reacted with an appropriate alkyl lithium (for example, n-butyllithium), and the resulting anion is reacted with an acylating agent (for example, N, N-dimethylformamide) (see the above step ( ii)), the piperoyl group is deprotected using an appropriate acid (for example, hydrochloric acid) (the above step (iii)). As a result, an o-acyla-phosphorus derivative can be obtained.
  • an appropriate alkyl lithium for example, n-butyllithium
  • an acylating agent for example, N, N-dimethylformamide
  • a methylketone derivative is allowed to act on the obtained o-acylaniline derivative (step (iv) above), and then the produced 3-
  • the hydroxyquinoline derivative is reacted with the 4-monoquinoline derivative or the corresponding quinazolone derivative in a suitable solvent (for example, o-dichlorobenzene) or in a solvent-free solution, for example, 120 to 180%.
  • the target compound can be obtained by allowing the compound to act under the above-mentioned conditions (step (V)).
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula (II) and A represents a group of the formula (c) (for example, a compound such as the compound 297) Can be produced, for example, according to Scheme 26 below.
  • each substituent has the same meaning as defined above.
  • the 6-benzyloxy 4-monoquinoline derivative is reacted with an appropriate reducing agent (for example, hydrogen gas Z palladium hydroxide) (step (i) above), and the obtained 6-hydroxyquinoline derivative is converted to 4-chloroquinoline derivative.
  • the quinoline derivative or the corresponding quinazolone derivative is allowed to act in a suitable solvent (for example, o-dichlorobenzene) or in the absence of a solvent, for example, at 120 to 180 ° C. (see step (ii) above). )), The desired compound can be obtained.
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula (II) and A represents a group of the formula (c) (for example, a compound such as the compound 299) Can be produced, for example, according to the following scheme 27.
  • step (i) above 7-Benzyloxy 4-chloroquinoline derivative is reacted with a suitable reducing agent (for example, hydrogen gas Z palladium hydroxide) (step (i) above), and trifluoromethanesulfonic anhydride is then added to the resulting alcohol.
  • a suitable reducing agent for example, hydrogen gas Z palladium hydroxide
  • the obtained trifluoromethanesulfonate derivative is converted to an alkyltin reagent (for example, tri-n-butyl-1- (2-pyridyl) monotin) or an alkylpoic acid reagent in the presence of a suitable transition metal catalyst (for example, tetrakistriphenyl-phosphine palladium).
  • a suitable transition metal catalyst for example, tetrakistriphenyl-phosphine palladium.
  • 3-pyridylporonic acid step (iii) above
  • an appropriate oxidizing agent for example, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone.
  • Step (iv) to obtain a quinoline derivative, and then reacting the obtained quinoline derivative with a suitable reagent (for example, boron tribromide) (Step (v) above) Gives the 6-hydroxyquinoline derivative be able to.
  • the obtained 6-hydroxyquinoline derivative is reacted with the 4-monoquinoline derivative or the corresponding quinazolone derivative in an appropriate solvent (for example, o-dichlorobenzene) or in a solvent-free solution, for example, from 120 to 1%.
  • an appropriate solvent for example, o-dichlorobenzene
  • a solvent-free solution for example, from 120 to 1%.
  • the 4-methoxybenzaldehyde derivative is allowed to react with the dimethoxyalkylamine derivative (step (i) above), and the resulting imine derivative is reacted with a suitable Lewis acid (eg, titanium tetrachloride) (step above).
  • a suitable Lewis acid eg, titanium tetrachloride
  • a 6-methoxyisoquinoline derivative can be obtained.
  • an appropriate reagent for example, boron tribromide
  • a 6-hydroxyisoquinoline derivative can be obtained.
  • the resulting 6-hydroxyquinoline derivative is then converted to a 4-chloroquinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative.
  • the 3-promo-4-methoxybenzaldehyde derivative is allowed to react with the dimethoxyalkylamine derivative (step (i) above), and the resulting imine derivative is then treated with an appropriate Lewis acid (eg, titanium tetrachloride). (Step (ii) above) to obtain a 6-methoxyisoquinoline derivative.
  • the obtained 6-methoxyisoquinoline derivative is reacted with an appropriate reagent (for example, boron tribromide).
  • an appropriate reagent for example, boron tribromide
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula (II), and A represents a group of the formula (c) (for example, a compound such as the compound 2005) Can be produced, for example, according to the following scheme 30.
  • an alkylating agent eg, methyl iodide
  • 3-hydroxybenzoic acid derivatives Step (i) above
  • an alkynole 3-alkoxybenzoate derivative can be obtained.
  • the obtained alkyl 3-alkoxybenzoate derivative is reacted with nitric acid in the presence of a suitable acid (for example, acetic acid) (step (ii) above), and then the generated thiol group is converted to a suitable reducing agent (for example, hydrogen gas Z).
  • a suitable acid for example, acetic acid
  • a suitable reducing agent for example, hydrogen gas Z
  • Step (iii) can provide an aniline derivative.
  • An alkylamide is allowed to act on the amino group of the resulting aniline derivative (step (iv)), and then an appropriate halogenating agent (for example, oxychlorine) is acted upon (step (V)).
  • 4 _ Cloguchi quinazoline derivatives can be obtained.
  • the obtained 4-chloroquinazoline derivative is reduced using a suitable reducing agent (for example, hydrogen gas / 'palladium hydroxide) (the above step (vi)), and then a suitable reagent (for example, boron tribromide) (Step (vii) above) to give a 6-hydroxyquinazoline derivative.
  • a suitable reducing agent for example, hydrogen gas / 'palladium hydroxide
  • a suitable reagent for example, boron tribromide
  • Step (viii) above in (for example, o-dichlorobenzene) or in the absence of a solvent, for example, at 120 to 180 ° C. to obtain the desired compound.
  • a compound of the formula (I) wherein R ′ is a group other than —OR ”group can be produced, for example, according to the following scheme 31.
  • Step (i) The trifluoromethanesulfonic acid anhydride is then allowed to act on the resulting alcohol (Step (ii)) to obtain a trifluoromethanesulfonate derivative.
  • the obtained trifluoromethanesulfonate derivative is reacted with an amine or alkene in the presence of a suitable transition metal catalyst (for example, tetrakistriphenylphosphine palladium) (the above step (iii)).
  • a suitable transition metal catalyst for example, tetrakistriphenylphosphine palladium
  • the phenol derivative or the corresponding aniline derivative is allowed to act on the obtained compound in an appropriate solvent (eg, dichlorobenzene) or without solvent at, for example, 120 to 180 ° C. (Step (iv)) above, the desired compound can be obtained.
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • a phenol derivative or a corresponding aniline derivative is allowed to act at 120 to 180 ° C.
  • a 6-hydroxyquinoline derivative can be obtained by reacting the obtained compound with a suitable acid (for example, methanesulfonic acid Z trifluoroacetic acid) (the above step (ii)).
  • the target compound can be obtained by reacting the obtained 6-hydroxyquinoline derivative with an alkylating agent (for example, 1-bromo-2-chloroethane) (the above step (iii)).
  • a compound of the formula (I), wherein the formula (I) is represented by the formula (II) and A represents a group of the formula (a3), may be produced, for example, according to the following scheme 33. I can do it.
  • the phenol derivative or the corresponding arazoline derivative in a suitable solvent (for example, o-dichloromouth benzene) or in a non-solvent, for example, at 120 to 180 ° C, the phenol derivative or the corresponding arazoline derivative
  • a suitable solvent for example, o-dichloromouth benzene
  • a non-solvent for example, at 120 to 180 ° C
  • the desired compound can be obtained by reacting the derivative (step (i) above) and then reacting the resulting compound with the amamine derivative (step (ii) above).
  • An alkyl metal reagent for example, phenylmagnesium amide
  • the ketone derivative can be obtained by oxidizing the obtained alcohol derivative with an appropriate oxidizing agent (for example, manganese dioxide) (step (ii)).
  • an appropriate oxidizing agent for example, manganese dioxide
  • ammonia is allowed to act on the obtained ketone derivative (step (iv)) to obtain a 3-hydroxypyridine derivative.
  • a 3-hydroxypyridine derivative a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazolone derivative, a suitable solvent (for example, o-dichlorobenzene) or a solvent-free solution, for example
  • a suitable solvent for example, o-dichlorobenzene
  • a solvent-free solution for example, The target compound can be obtained by allowing it to act at 180 ° C. (step (V)).
  • a ketone derivative is obtained by reacting an alkyllithium reagent (eg, n-butyllithium) with a furan derivative and then with an acylating agent (eg, benzoyl chloride) (step (iii) above). be able to.
  • an alkyllithium reagent eg, n-butyllithium
  • an acylating agent eg, benzoyl chloride
  • the compounds according to the invention inhibit the action of TGF on cells in vitro (see test example 1).
  • inhibiting TGF] 3 is said to be useful for preventing or treating any disease associated with fibrosis, including chronic kidney disease.
  • 3 and these diseases are as described in the section of the background art described above.
  • the compounds of the present invention actually showed an antifibrotic effect in vivo (see Test Examples 2 to 4).
  • the compounds according to the present invention can be used for the prevention or treatment of diseases for which the TGF] 3 inhibitory effect is therapeutically effective.
  • TGF j3 inhibitory activity refers to an activity of inhibiting the activity of TGF] 3, which is a type of cytokin, in cells or tissues.
  • a method for preventing or treating a disease in which a TGF / 3 inhibitory effect is therapeutically effective comprising administering to a patient a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention.
  • the patient is a patient in need of treatment for a disease for which the TGF] 3 inhibitory effect is therapeutically or prophylactically effective.
  • a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease for which a TGF / 3 inhibitory effect is therapeutically or prophylactically effective.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the prevention or treatment of a disease in which the TGF 3 inhibitory effect is therapeutically or prophylactically effective.
  • the disease in which the TGF] 3 inhibitory effect is therapeutically or prophylactically effective is preferably a disease involving fibrosis of an organ or tissue.
  • TGF inhibitory effects include chronic kidney disease, acute kidney disease, liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, scleroderma, wound healing, arthritis, congestive heart Diseases, ulcers, eye disorders, corneal disorders, diabetic nephropathy, peritoneal sclerosis, arteriosclerosis, peritoneal adhesions, and subcutaneous adhesions.
  • the disease for which the TGF inhibitory effect is therapeutically or prophylactically effective is a malignant tumor.
  • the compounds or pharmaceutical compositions according to the invention can be used for the in vitro expansion of cells.
  • the cells are preferably blood stem cells. Therefore, according to another preferred embodiment of the present invention, a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a target cell in vitro in an amount effective for promoting cell expansion. And a method for in vitro expansion of cells.
  • an agent for promoting extracellular proliferation of a cell comprising the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a TGF inhibitor comprising a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compounds according to the present invention may be administered to humans and non-human animals by any of the oral or parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) administration routes. Can be.
  • oral or parenteral eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal administration routes. Can be.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention is formulated into an appropriate dosage form depending on the route of administration.
  • examples of the oral preparation include tablets, capsules, sprinkles, granules and syrups
  • examples of the parenteral preparations include injections, suppositories, tapes, ointments and the like.
  • These various preparations are manufactured by a conventional method using pharmaceutically acceptable carriers, that is, commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, diluents and the like. be able to.
  • Excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbite, crystalline cellulose, etc.
  • Disintegrants include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, etc.
  • the binder include dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, and polyester. Chinoresenorelose, ethi / resenorelose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.As lubricants, for example, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hardened vegetable oils, etc. Respectively.
  • the above-mentioned injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative, and the like, if necessary.
  • the content of the compound according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight in the total composition.
  • the dosage is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the patient's age, body weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, etc., for example, 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0. It is in the range of 1-3 Omg / kg and is administered once or several times a day.
  • the compounds according to the invention can be administered in combination with other medicaments, for example anticancer agents. Administration can be simultaneous or sequential.
  • the type of the anticancer agent, the administration interval, and the like can be determined depending on the type of cancer and the condition of the patient.
  • an appropriate medium can be selected or prepared according to the type of cells and the like.
  • the amount of the compound according to the present invention to be added to such a medium can be determined as appropriate depending on the type and use of the cells.
  • the addition amount is preferably 0.01 to 50 ⁇ , more preferably 0.1 to 20 ⁇ .
  • a method of inhibiting the action of TGF on a cell comprising applying an effective amount of a compound according to the present invention.
  • Production Example 1 shows a production example of Intermediate 1 in Scheme 3
  • Production Example 2 shows a production example of Intermediate 2 in Scheme 4.
  • Production Examples 3 and 4 show Production Examples of Intermediates 3 and 4 in Scheme 5.

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Description

明 細 書
T G F 阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
. [発 明 の 背 景]
発明の分野
本発明は、 T G F 阻害活性を有する化合物に.関し、 より詳しくは T G F 阻 害活性を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関する。 また本発明は、 T G F 3阻害作用が治療上有効である疾患の予防または治療に有用な医薬組成物 に関する。
背景技術
T G F β (Transforming Growth Factor- β ) は、 細胞の増殖分化、 組織障害後 の修復や再生を調節する生体にとって極めて重要なサイ トカインである。 そのシ グナルの破綻は、 様々な疾患の発症および進展に紫がることが知られている。
T G F ^と疾患との関係でよく知られているものとして、 臓器または組織の線 維化が挙げられる。 臓器または組織の線維化は、 臓器等が何らかの原因によって 損傷を受けた時に、 その修復または防御機構として、 細胞外基質が臓器内に過剰 に蓄積することにより生じる。 細胞外基質とは、 組織の細胞を取り巻く物質をい う。 主なものとしては、 コラーゲン、 エラスチン等の線維性タンパク質、 プロテ ォグリカン等の複合糖質、 および、 フイブロネクチン、 ラミニン等の糖タンパク 質等が挙げられる。
臓器の線維化は、 それが軽微である場合には、 修復瘢痕も残らずに、 臓器は正 常に回復するが、 臓器の障害の程度が大きい場合や持続する場合には、 線維化が 臓器の本来の機能に障害を与える。 さらに、 それが原因となって新たな線維化を 生じるといった悪循環が形成される。 究極的には臓器の不全が生じ、 最悪の場合、 死亡に至ることがある。
T G F は、 細胞外基質の蓄積に対して重要な役割を果たしていることが知ら れている。
例えば、 T G F /3を正常な動物に投与すると様々な組織において線維化が起こ ること力 S知られて ヽる (International Review of ExDerimental P_athologjr, 34 B: 43-67, 1993) 。 また、 T G F j3 1を高発現するトランスジエニックマウス、 または正常動物への TGF ;3 1遺伝子の導入においても迅速な組織の線維化が見 られている (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92： 2572-2576, 1995； Laboratory Investigation, 74： 991-1003, 1995)。
TGF j3は、 組織の線維化に関して以下のようなメカニズムで関与していると 考えられている ：
1) TGF ]3は、 細胞に作用して、 フイブロネクチン (Journal of Biologi cal Chemistry, 262： 6443-6446, 1987) 、 コラーゲン（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 1105-1108， 1988)、 およびプロテオグリカン（Journal of Biological C hemistry, 263： 3039-3045, 1988)等の細胞外基質の量を強力に上昇させる。
2) TGF /3は、 細胞外基質分解酵素の発現を低下させるとともに (Journa 1 of Biological Chemistry, 263： 16999-17005, 1988) 、 細胞外基質分解酵素の インヒビターの発現を強力に促進する (Cancer Research, 49： 2553-2553, 198 9) 。 これによつて、 細胞外基質の分解を抑制する。
3) TGF はまた、 細胞外基質のレセプターであるインテグリンの発現を 増加させ、 細胞周囲の基質の沈着を促進させる（Journal of Biological Chemist Γχ, 263:4586-4592, 1988)。
4) TGF |3はさらに、 細胞外基質を産生する細胞を増殖させる (American Journal of Physiology, 264： F199-F205, 1993) 。
TGF j3は、 腎臓、 肝臓、 肺、 心臓、 骨髄、 皮膚等の臓器の線維化に中心的に 関係することが知られている。
例えば、 TGF /3 1の発現解析では、 ヒ トの急性腎疾患、 慢性腎疾患、 糖尿病 性腎症、 同種移植による腎拒絶、 H I V腎症、 肝線維症、 肝硬変、 肺線維症、 強 皮症、 ケロイ ドといった疾患において、 TGF ]3 1の発現亢進が認められ (New Engl. J. Med. , 331, 1286 - 1292， 1994)、 その発現は細胞外基質の発現と相関す ることが知られている。
また、 腎疾患、 糖尿病性腎症、 肝線維症、 肺線維症、 強皮症の病態動物モデル では、 TGF ]3中和抗体および TGF |3 1活性を抑制する可溶化型タイプ II受容 体の投与により、 線維化が抑制されることに加え、 病状も改善されることが報告 されている (Nature, 346： 371-374, 1990; Journal of the British Thoracic Society, 54:805 - 812, 1999； Journal of Immunology, 163： 5693 - 5699， 1999； Human Gene Therapy, 11 :33 - 42， 2000； Proc. Natl. Acad. Sci. USA. , 97： 801 5-20, 2000) 。
これらのことから、 TGF ]3を阻害することは、 慢性腎疾患を始めとするあら ゆる線維化を伴う疾患の予防およぴ治療に有用であることが明らかとなっている。 また TGF ]3は、 再狭窄、 および動脈硬化にも関係していることが知られてい る。
再狭窄モデル動物では、 障害をうけた血管において TGF β 1とそのレセプタ 一の発現亢進が認められており、 バルーン血管障害後の新内膜形成への T G F /3 1の関与力 S不唆 れてレヽる (Clinical and Experimental Pharmacology and Ph^ siology 23： 193 - 200， 1996) 。
動脈硬化では、 基質合成が盛んな病変部位に浸潤している非泡沫マクロファー ジにおいて TGF /3 1の強い発現が認められており (American Journal of Phys iology 146:1140-1149, 1995)、 非泡沫マク口ファージの TGF β 1を介した動脈 硬化病変部位の基質合成への関与が示唆されている。
また、 細胞を用いた遊走試験では、 TGF /3 1が、 動脈硬化および血管再狭窄 の原因とされる平滑筋細胞の遊走の強力な刺激因子であることも報告されている (Biochem Biophys Res Commun. , 169:725-729, 1990) 。
さらに TGF 1は、 創傷修復にも関与することが知られている。
例えば、 TGF j3 1に対する中和抗体を用いた実験では、 TGF ]3 1を阻害す ることは、 障害後の過剰な瘢痕形成を抑制し、 機能回復に有効であることが示さ れている。 具体的には、 TGF 1または TGF ]3 2に対する中和抗体をラット へ投与することにより、 瘢痕形成が抑制され、 さらには真皮のフイブロネクチン およびコラーゲンの沈着抑制と、 単球おょぴマクロファージ数の減少を介したメ 力ニズムにより真皮の細胞構築が促進されることも分かっている (Journal of C ellular Science 108:985—1002, 1995)。 その他の糸且織では、 ラビットの角膜損傷 モデルおよびラットの胃潰瘍モデルにおいて、 TGF β中和抗体投与による治癒 促進が観察されている (Cornea 16:177-187, 1997； An international Journal of gastroenterology & Hepatology 39： 172-1/5, 1996)。
TGF ^ 1はまた、 腹膜癒着に関与することが知られている。
例えば、 TGF ]3を阻害することは、 外科手術後の腹膜癒着および真皮下の線 維性癒着の抑制に有効であることが示唆されている (J. Surg. Res., 65:135 - 13
8， 1996) 。
TGF ^中和抗体または可溶化型タイプ IITGF /3受容体の癌疾患モデル動物 への投与は、 腫瘍増殖の抑制、 および癌転移の抑制に対しても有効であることが 多くの論文で報告されている (Journal of Clinical Investigation, 92:2569-7 6， 1993; Clinical Cancer Research 7 :293ト 2940， 2001； Cancer Res. 59:2210- 6, 1999； Journal of Clinical Investigation 109:1551-1559, 2002； Journal of Clinical Investigation 109： 1607-1615, 2002) 。
腫瘍は通常、 自身の産生する TGF 3により宿主側に血管新生を誘導させ、 さ らに宿主側の免疫を低下させることによって、 腫瘍増殖能および転移能を獲得し ている。 上記論文で報告された抑制メカニズムは、 その腫瘍増殖能および転移能 が TGF 抗体投与により抑制されたためと考えらている。 これらのことから、 TGF ]3を阻害することは、 癌転移おょぴ癌細胞増殖の抑制に有効であると考え られる。
さらに抗 TGF β 1中和抗体は、 血液幹細胞の体外増幅に有効であることも報 告されている (Experimental Hematology 26:374-381, 1998)。
また TGF /3 1は、 血液幹細胞のみならず多くの細胞に対しても増殖阻害作用 を示すことが知られている。
したがって、 TGF J3阻害は、 血液幹細胞を含む多くの細胞の体外増幅に有効 であることが期待されている。
[発 明 の 概 要]
本発明者らは今般、 キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体のある一群が TG F β 1に対する阻害活性を有することを見出した。 本発明はかかる知見に基づく ものである。 本発明は、 強力な TGF ]3阻害作用を有する化合物の提供をその目的とする。 本発明による化合物は、 下記の式 （I) の化合物、 またはその薬学上許容され る塩もしくは溶媒和物である。 '
Figure imgf000007_0001
[上記式 （ I ) 中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH―、 一 S—または一 C (=〇）一を表し、
Rおよび R' は、 同一または異なっていてもよく、
1 ) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、 ハロゲン原子、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員 の複素環式基により置換されていてもよい Ci- 6アルキル基、
4) 酸素原子もしくは d-4アルキコキシ基により置換されていてもよい C
2ー6アルケニル基、
5) 'ァミノ基 （ここでこのアミノ基の 1または 2の水素原子は、 d- 6アル キル基により置換されていてもよく、 さらにこの d- 6アルキル基は水酸基、 飽和 もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基により置換さ れていてもよい） 、
6) -C (=0)-NH2 (ここでこのアミノカルボ-ル基の 1または 2の水 素原子は、 d— 6アルキル基により置換されていてもよい） 、
7) 一 OR" {ここで、 R" は、 水素原子、 または一（CH2)m— Raを表 し、 前記式中 R aは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 飽和もしくは不飽和の 3 〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、 d 4アルコキシ基、 d- 4アルコキシ カルポニル基、 または一 NRbRcを表し、 このとき Rbおよび は、 同一または， 異なっていてもよく、 水素原子、 または d- sアルキル基 （この d- 6アルキル基 は、 水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 窒素原子もしくは Ci- 4アルキル基により置換 されていてもよい） を表し、 Rbと R。とは、 それらが結合している窒素原子と一 緒になって飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく
(この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環 式基は、 水酸基により置換されていてもよい d- 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボエル基、 C卜 4アルコキシ基、 Ct- 4アルコキシカルポニル基、 また は飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、 かつ、 この複素環式基はさらに他の飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素 環式基もしくは複素環式基と縮合して二環式基を形成してもよく、 mは 1〜6の 整数を表し、 かつ、 この基におけるアルキル鎖部分一（CH2)m—は、 水酸基、 酸 素原子、 一 ORd基 （ここで Rdは Ct- 4アルキル基または d- 4アルキルカルボ二 ル基を表す） 、 または、 水酸基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよ い〇ト4アルキル基により置換されていてもよい } 、 または
8) 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基を表し、 かつ
Aは、 下式 （a) 〜 （c) からなる群より選択されるいずれかの基を表す： (a) 式 （a) の基：
Figure imgf000008_0001
(上記式 （a) において、
R3〜R6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
d— 6ァノレキノレ基、
ハロゲン原子またはフエエル基により置換されていてもよい d-i。アルコ キシ基、 C 2- 6アルケニルカノレボニルォキシ基、
d- 4アルキルカルボニル基、
d-4アルキルチオ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ-ル基を表し、
R3と R4、 R4と R5、 および R5と R6とはそれぞれ、 それらが結合している 炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素 環式基を形成してもよく、 この炭素環式基または複素環式基は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 または、 Ci- 4アルキル基により置換されていてもよい、
Gは、
一 C (=0) -R7
— CH2— N (— Rn)R12、 または
—C (一 R13) (=NR14)を表し、
ここで、
R7は、
水素原子、
d— 4アルコキシ基、 酸素原子、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基により置換されていてもよい C 8アルキル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基により置換されてい てもよい C 2- 6ァノレケニル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基
(ここで、 この炭素環式基または複素環式基は、 水酸基、 CrL- 4アルキル基、 また は d-4アルコキシ基により置換されていてもよく、 前記 d- 4アルコキシ基は、 ハロゲン原子、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基により 置換されていてもよい） 、
基一 0— R8、 または
基一 N (— R9)R1Qを表し、
ここで、
R8は、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基により置換されて いてもよい C卜 i。アルキノレ基、
C 2- 8ァノレケニル基、 または
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基 （この炭素環式基は ハロゲン原子により置換されていてもよい） を表し、
R9および R1Q、 R11および R12はそれぞれ、 同一または異なっていても よく、
水素原子、
d- 6アルキル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基 （この炭素環式基は ハ zゲン原子により置換されていてもよい） 、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表し、 R9と R1Q、 または R11と R12とは、 それらが結合している窒素原子と一 緒になって飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよ く （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素 環式基は、 水酸基により置換されていてもよい d- 4アルキル基、 または飽和もし くは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、
R13は、
水素原子、 または
d- 4アルキル基を表し、
R14は、
水素原子、
水酸基、
飽和もしくは不飽和の 6員の炭素環式基により置換されていてもよい C 1一 4ァノレコキシ基、
C 2-6ァノレケニ 7レオキシ基、
フエニルォキシ基、 または
飽和もしくは不飽和の 6員の複素環式基により置換されていてもよぃァ ミノ基を表す） 、
(b) 式 （b) の基：
Figure imgf000011_0001
(上記式 （b) において、
J、 L、 および Mは、 そのいずれか 1つが窒素原子であって、 それ以外の 2 つは炭素原子を表し、
R1S〜R19は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ノヽロゲン原子、
ニトロ基、
シァノ基、
Ci- 6アルキル基 （ここでこのアルキル基は、 水酸基； フエ-ル基； d - 4 アルキル基により置換されていてもよいアミノ基； d- 4アルキルカルボ二ルォキ シ基； または Ci- 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の
6員の複素環式基、 により置換されていてもよい） 、
d— 8アルコキシ基、
C丄-4アルキル力ルポエル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基により置換されていて もよい C 2一 6ァルケ-ル基、
d— 4アルキルシリル基により置換されていてもよい C2-6アルキニル基、 d- 4アルキルチオ基、
飽和もしくは不飽和の 3〜 8員の炭素環式基ォキシ基、
C 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 6員の 炭素環式基カルボニル基または複素環式基カルボエル基、 または
飽和または不飽和の 3〜 8員の炭素環式基または複素環式基 （ここでこの 炭素環式基または複素環式基は、 水酸基；シァノ基；ハロゲン原子； d- 4アルコ キシ基； フエニルォキシ基； Ci- 4アルキルカルボニル基； d- 4アルキル基もし くは d- 4アルキルカルボニル基により置換されていてもよいアミノ基； ァ ルキル基により置換されていてもよいアミノカルボニル基；または水酸基もしく はハロゲン原子により置換されていてもよい d— 4アルキル基、 により置換されて いてもよい） を表し、
R15と R16、 R16と R17、 R17と R18、 および R18と R13とはそれぞれ、 そ れらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭 素環式基または複素環式基を形成してもよく、 かつ、 この炭素環式基または複素 環式基は、 Ct- 4アルキル基により置換されていてもよく、
ただし、 R17〜R1 Sのうち、 それが接続する J、 Lまたは Mが窒素原子であ るものは存在しない） 、 および '
(c) 式 （c ) の基：
Figure imgf000012_0001
(上記式 （C ) において、
R2°〜R24は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素 環式基により置換されていてもよい d-i。アルキル基、
d- 8アルコキシ基、
d— 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 酸素原子もしくはフエニル基によ り置換されていてもよい C 2 - 6ァルケエル基、
d 4アルキル基により置換されていてもよいフエ-ルカルポニル基、 フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、
ニトロ基、 または
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は Ci- 6アルキル基により置換されていてもよ い） を表し、
R2Dと R21、 または、 R23と R24とは、 それらが結合している炭素原子と一 緖になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成
R21と R22、 または R22と R23とは、 それらが結合している炭素原子と一緒 になって、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基 を形成してもよく、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 d -
4アルキル基、 d- 4アルキルカルポニル基、 d- 6アルコキシカルボニル基または 酸素原子により置換されていてもよく、 かつ、 この炭素環式基もしくは複素環式 基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基 と縮合して、 式 （c) の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。
本発明の好ましい態様によれば、 本発明による化合物は、 下記の式 （Π) の化 合物、 またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
Figure imgf000013_0001
[上記式 (II) 中、
X、 Z、 および Aは、 前記定義のとおりであり、
R1および R2は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 または一（CH 2) 111—1^を表す {ここで Raは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 飽和もしく は不飽和の 3 ~ 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、 C - 4アルコキシ基、 d —4アルコキシカルボ二ノレ基、 または一 NRbR。を表し、 このとき Rbおよび ま、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 または d- 6アルキル基 （この d- 6 アルキル基は、 水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 窒素原子もしくは d- 4アルキル基 により置換されていてもよい） を表し、 Rbと R。とは、 それらが結合している窒 素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6'員複素環式基を形成してい てもよく （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 こ の複素環式基は、 水酸基により置換されていてもよい C i - 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボニル基、 C i- 4アルコキシ基、 d- 4アルコキシ力ルポ二 ル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されて いてもよく、 かつ、 この複素環式基はさらに他の飽和もしくは不飽和の 5もしく は 6員の炭素環式基もしくは複素環式基と縮合して二環式基を形成してもよく、 mは 1〜6の整数を表し、 かつ、 この基におけるアルキル鎖部分一（C H 2) m—は、 水酸基、 酸素原子、 一 O R d基 （ここで R dは d- 4アルキル基または d- 4アルキ ルカルポ二ル基を表す） 、 または、 水酸基もしくはハロゲン原子により置換され ていてもよい d - 4アルキル基により置換されていてもよい } 3 。
本発明による化合物は、 T G F 阻害作用が治療上または予防上有効である疾 患の治療または予防に用いることができる。
T G F 13阻害作用が治療上または予防上有効である疾患としては、 例えば、 慢 性腎疾患、 急性腎疾患、 肝線維症、 肝硬変、 肺線維症、 強皮症、 創傷治癒、 関節 炎、 うつ血性の心疾患、 潰瘍、 眼球障害、 角膜障害、 糖尿病性腎症、 腹膜硬化症、 動脈硬化、 腹膜癒着、 および真皮下癒着、 さらには悪性腫瘍が挙げられる。 した がって、 本発明による化合物はこのような疾患の予防または治療に有用である。 本発明による化合物は血液幹細胞の体外増幅にも有用である。
本発明による医薬組成物は、 本発明による式 （I ) の化合物を有効成分として 含んでなるものである。
本発明による T G F 阻害剤は、 本発明による化合物を含んでなるものである。 本発明による T G F ]3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患の治療ま たは予防方法は、 T G F 阻害作用が治療上または予防上有効である疾患の治療 を要する患者に、 治療上もしくは予防上の有効量の本発明による式 （I ) の化合 物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含ん でなるものである。
本発明による細胞の体外増幅方法、 体外において、 目的とする細胞に、 細胞増 幅の促進に有効な量の本発明による式 （I ) の化合物またはそれらの薬学的に許 容される塩もしくは溶媒和物を投与して細胞を増幅させることを含んでなるもの である。 [発明の具体的説明]
式 （ I ) の化合物
本明細書において、 基または基の一部としての 「アルキル」 、 「アルコキシ」 、 「ァルケニル」 、 および 「アルキニル」 という語は、 基が直鎖または分枝鎖のァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルケニル基、 およびアルキ-ル基を意味する。
また本明細書において、 基または基の一部としての 「アルキルカルボニル」 、 「アルキルシリル」 、 「アルキルチオ」 「アルコキシ力ルポ-ル」 、 「ァルケ二 ルカルポニルォキシ」 、 「ァルケニルォキシ」 という語は、 基が直鎖または分枝 鎖のアルキルカルボ二ル基、 アルキルシリル基、 アルキルチオ基、 アルコキシ力 ルポエル基、 ァルケエルカルボニルォキシ基、 およぴァルケ-ルォキシ基を意味 する。
したがって本明細書において、 例えば、 基または基の一部としての 「d - 10ァ ルキル」 および d- 。アルコキシ」 という場合は、 基が直鎖または分枝鎖の炭 素数 1〜 1 0のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。
「d- i。アルキル」 は、 好ましくは d- 8アルキル、 より好ましくは d- 6アル キル、 さらに好ましくは d- 4アルキルである。 「d- 8アルキル」 は、 好ましく は d-6アルキル、 より好ましくは d-4アルキルである。 「Ci-6アルキル」 は、 好ましくは d-4アルキル、 より好ましくは d アルキルである。 「Ci- 4アルキ ル」 は、,好ましく'は Ci- 2アルキルである。
「d- i。アルコキシ」 は、 好ましくは Ci- 8アルコキシ、 より好ましくは d - 6 アルコキシ、 さらに好ましくは d- 4アルコキシである。 「〇ト 8アルコキシ」 は、 好ましくは アルコキシ、 より好ましくは d- 4アルコキシである。 「d- 4ァ ルコキシ」 は、 好ましくは アルコキシである。
「C2-8ァルケエル」 は、 好ましくは C2- 6ァルケエル、 より好ましくは C2 - 4ァ ルケ-ルである。 「〇2- 6アルケニル」 は、 好ましくは C 2- 4アルケニルである。
C 2- 4アルケニル」 は、 好ましくは C 2または C 3ァノレケニル、 より好ましくは C 2 アルケニルである。
「C 2-6アルキニル」 は、 好ましくは、 C2-4アルキニノレである。 「^ - 4アルキルカルボニル」 は、 好ましくは d - 2アルキルカルボ-ルである。 「^ - 4アルキルシリル」 は、 好ましくは d - 2アルキルシリルである。
「^ - 4アルキルチオ」 は、 好ましくは d - 2アルキルチオである。
「d - 6アルコキシカルボニル」 は、 好ましくは d - 4アルコキシ力ルポ-ル、 より好ましくは C i - 2アルコキシ力ルポニルである。
「C 2 - 6ァノレケニルカノレボニルォキシ」 は、 好ましくは C 2 - 4ァノレケ-ノレカノレポ ニルォキシである。
「C 2 - 6アルケニルォキシ」 は、 好ましくは C 2 - 4アルケニルォキシである。.
C i。アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチノレ、 i —プチノレ、 s —プチノレ、 t—プチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキシ ル、 n一へプチル、 n—ォクチル、 n—ノニル、 n一デシル等が挙げられる。
d— i。アルコキシの例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i 一 プロボキシ、 n—ブトキシ、 i—ブトキシ、 s —プトキシ、 t一ブトキシ等が挙 げられる。
〇2 - 6ァルケ二ノレの例としては、 ァリノレ、 ブテュル、 ペンテニル、 へキセニノレが 挙げられる。
C 2 - 6アルキ-ルの例としては、 2—プロビュル、 ブチュル、 ペンチ-ル、 へキ シェルが挙げられる。 .
d - 4アルキルカルボ-ルの例としては、 アルデヒ ド、 メチルカルボニル、 ェチ ルカルポニル、 n—プロピルカルボニル、 イソプロピルカルボニル、 n—プチル カルボ-ル、 i 一プチノレカルボ-ノレ、 s —ブチルカルボ-ルが挙げられる。
C 4アルキルシリルの例としては、 メチルシリル、 ェチルシリル、 n—プロピ ノレシリノレ、 ィソプロビルシリル、 n—プチルシリル、 i 一プチルシリル、 s —ブ チルシリルが挙げられる。
d - 4アルキルチオの例としては、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピノレチォ、 n—ブチルチオ、 i 一プチノレチォ、 s 一プチ/レチォが挙げら れる。
d— 6アルコキシカノレボニノレの例としては、 メ トキシカノレポ二ノレ、 エトキシカノレ ポェノレ、 n—プロポキシ力/レポ二ノレ、 i 一プロポキシ力/レポ二ノレ、 n—ブトキシ カルボニル、 i—ブトキシカルポニル、 s—ブトキシカルポ二ノレ、 t一ブトキシ 力ルポニル等が挙げられる。
C 2_ 6アルケニノレカルボニルォキシの例としては、 ァリルカルポエルォキシ、 ブ テ-ノレカルボニルォキシ、 ペンテニルカルボ二/レオキシ、 へキセニルカルポ-ル ォキシが挙げられる。
C アルケニルォキシの例としては、 ァリルォキシ、 プテエルォキシ、 ペンテ ニルォキシ、 へ.キセ -ルォキシが挙げられる。
本明細書において 「により置換されていてもよい」 アルキルとは、 アルキル上 の 1またはそれ以上の水素原子が 1またはそれ以上の置換基 （同一または異なつ ていてもよい） により置換されたアルキルおよび非置換アルキルを意味する。 置 換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できること は当業者に明らかであろう。 これらはアルキル基以外であって置換可能な基を有 する基、 例えば、 アルキルシリル、 アルキルォキシカルボエル、 アルコキシ、 ァ ルケ-ル、 アルキ-ル、 フエニル、 フエ二ルカルポニル、 ナフチル等についても 同様である。
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において、 「不飽和の炭素環」 および 「不飽和の複素環」 とは、 二重 結合等の不飽和結合を 1以上有する炭素環および複素環を意味する。
「飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環」 は、 好ましくは、 飽和または不飽和の 4〜 7員炭素環、 より好ましくは飽和または不飽和の 5または 6員炭素環、 であ ることができる。 飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環の例としては、 フエニル、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 およびシク 口へプチルが挙げられる。
「飽和または不飽和の 3〜 8員複素環」 は、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄 原子から選択される 1以上の異種原子を含む。 飽和または不飽和の 3〜 8員複素 環は、 好ましくは、 1 、 2、 または 3個の異種原子を含み、 残りの環員原子が炭 素原子である複素環であることができる。 飽和または不飽和の 3〜 8員複素環は、 好ましくは、 飽和または不飽和の 4〜7員複素環、 より好ましくは飽和または不 飽和の 5または 6員複素環、 であることができる。 飽和または不飽和の 3〜 8員 複素環式基の例としては、 チェニル、 ピリジル、 1 , 2， 3 —トリァゾリル、 チ ァゾリル、 ィミダゾリル、 ィソォキサゾリル、 ピラゾリル、 ピペラジニル、 ピぺ ラジノ、 ピペリジノレ、 ピペリジノ、 モノレホリエノレ、 モノレホリノ、 ホモピぺラジェ ル、 ホモピペラジノ、 チオモルホリニル、 チオモルホリノ、 テトラヒ ドロピロリ ル、 およびァゼパエルが挙げられる。
飽和または不飽和の炭素環式基およぴ複素環式基は、 他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二環式基、 好ましくは飽和または不飽和 の 9〜 1 2員の二環性炭素環式基または複素環式基、 を形成していてもよい。 こ のような二環式基としては、 ナフチル、 キノリル、 1 , 2， 3， 4—テトラヒド 口キノリル、 1 ， 4 一べンゾォキサニノレ、 インダニノレ、 インドリノレ、 1 ， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチル、 およぴフタルイミ ドが挙げられる。
炭素環式基または複素環式基が 2つめ d - 6アルキル基により置換されている場 合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎮、 好ましくは、 d- 3ァ ルキレン鎖、 を形成していてもよい。 このような架橋構造を有する炭素環式基ま たは複素環式基としては、 ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクタニル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクタ二ルぉよびノルボルナニルが挙げられる。
本明細書において 「飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基」 は、 好ま しくは飽和または不飽和の 6員炭素環であることができる。 飽和または不飽和の 5または 6員炭素環の例としては、 フエニル、 シクロペンチル、 およぴシクロへ キシルが挙げられる。
本明細書において 「飽和または不飽和の 5または 6員の複素環式基」 は、 飽和 または不飽'和の 5または 6員の単環性複素環式基を意味する。 すなわち、 飽和ま たは不飽和の 5または 6員複素環は、 1〜 3個、 好ましくは 1または 2個の異種 原子を含み、 残りの環員原子が炭素原子である複素環であることができる。 複素 環式基は、 酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から選択される異種原子を 1個以 上含む。 複素環式基の例としては、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピ リダジル、 ピリミジル、 モルホリニル、 モルホリノ、 ィソォキサゾリル、 ォキサ ゾリル、 チアゾリル、 イミダゾィル、 イソチアゾリルぉよぴピラジルが挙げられ る。
また、 この複素環式基は、 その置換基について特に記載がない場合には、 必要 に応じて、 d- 6アルキル基、'水酸基に置換されていてもよい d- 4アルキル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていても よい。
本明細書において 「飽和または不飽和の 6員の炭素環式基ォキシ基」 としては、 フエニルォキシ、 およびシク口へキシルォキシが挙げられる。
本明細書において 「飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基カルボエル 基」 は、 好ましくは飽和または不飽和の 6員炭素環を有するものであることがで きる。 飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基カルボニル基の例としては、 フエニルカルボニル、 シクロペンチルカルポ-ノレ、 およびシクロへキシノレ力ルポ エルが挙げられる。
本明細書において 「飽和または不飽和の 5または 6員の複素環式基カルボニル 基」 は、 飽和または不飽和の 5または 6員の単環性複素環式基を有する力ルポ二 ル基を意味する。 すなわち、 飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基カルボ ニル基の複素環式基部分は、 1〜3個、 好ましくは 1または 2個の異種原子を含 み、 残りの環員原子が炭素原子である複素環であることができる。 複素環式基は、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される異種原子を 1個以上含む。 複 素環式基カルボニル基の例としては、 ピリジルカルボニル、 フリルカルボニル、 チェ二ノレカルボニル、 ピロリルカルボニル、 ピリダジルカルボニル、 ピリミジル カルボ二ノレ、 モルホリニルカルポ-ル、 モルホリノカルボエル、 イソォキサゾリ ノレカルボ二ノレ、 ォキサゾリルカルポニル、 チアゾリルカルポニル、 イミダゾィル カルボュル、 イソチアゾリルカルボニルおよびビラジルカルボエルが挙げられる。 本発明の一つの好ましい態様によれば、 Rおよび R， の少なく とも一方は、
1 ) 水素原子、
2 ) ハロゲン原子、
3 ) 水酸基、 ハロゲン原子、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員 の複素環式基により置換されていてもよい C 6アルキル基、
4 ) 酸素原子もしくは d 4アルキコキシ基により置換されていてもよい C 2 6アルケニル基、
5) アミノ基 （ここでこのアミノ基の 1または 2の水素原子は、 Ct- 6アル キル基により置換されていてもよく、 さらにこの d- 6アルキル基は水酸基、 飽和 もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基により置換さ れていてもよい） 、
6) — C (=0)— NH2 (ここでこのアミノカルボニル基の 1または 2の水 素原子は、 d- 6アルキル基により置換されていてもよい） 、 または
8) 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基
からなる群より選択される。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 Rおよび R' の少なくとも一方は、 水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、 ハ口ゲン原子または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式 基により置換されていてもよい d-4アルキル基、
酸素原子もしくは d- 4アルキコキシ基により置換されていてもよい C2- 4ァ
/レケ-ノレ基、
アミノ基 （ここでこのアミノ基の 1または 2の水素原子は、 d- 4ァノレキ^^基 により置換されていてもよく、 さらにこの d- 4アルキル基は水酸基、 飽和もしく は不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基により置換されていてもよい） 、
一 C (=0〉一 NH2、 および
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基
からなる群より選択される。
本発明の一つのさらに好ましい態様によれば、 R' は、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、 ハロゲン原子または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式 基により置換されていてもよい d- 4アルキル基、
酸素原子もしくは Ci-4アルキコキシ基により置換されていてもよい C2- 4ァ ノレケ；^ノレ 、 アミノ基 （ここでこのアミノ基の 1または 2の水素原子は、 d- 4アルキル基 により置換されていてもよく、 さらにこの d 4アルキル基は水酸基、 飽和もしく は不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基により置換されていてもよい） 、
— C (=〇）— NH2、 および
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基
からなる群より選択される。
本発明の一つの別のより好ましい態様によれば、 Rおよび R' の少なくとも一 方は、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、 ハロゲン原子または飽和 6員複素環式基により置換されていてもよ い Ci- 4アルキル基、
酸素原子もしくは d-4アルキコキシ基により置換されていてもよい C2- 4ァ ノレケニノレ基、
アミノ基 （ここでこのアミノ基の一方の水素原子は、 Ci- 4アルキル基により 置換されていてもよく、 さらにこの C 4アルキル基は飽和 6員の複素環式基によ り置換されていてもよい） 、 および
不飽和 6員の複素環式基
からなる群より選択される。
本発明の別の一つの好ましい態様によれば、 Rは一 OR1で表され、 R' は一 O R 2で表される。 ここで、 1^ぉょぴ1¾2は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 または一（CH2)m— Raを表す {ここで Raは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 飽和もしくは不飽和の 3〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、 d- 4アルコキシ基、 d- 4アルコキシ力ルポ-ノレ基、 または一 NRbR。を表し、 この とき Rbおよび R。は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 または d- 6ァ ルキル基 （この C 6アルキル基は、 水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 窒素原子もし くは アルキル基により置換されていてもよい） を表し、 Rbと R。とは、 それ らが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素 環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含ん でいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置換されていてもよい Ci- 4ァ ルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボエル基、 Ct- 4アルコキシ基、 Ci-4 アルコキシカルボ-ル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式 基により置換されていてもよく、 かつ、 この複素環式基はさらに他の飽和もしく は不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基と縮合して二環式基 を形成してもよく、 mは 1〜6の整数を表し、 かつ、 この基におけるアルキル鎖 部分一（CH2)m—は、 水酸基、 酸素原子、 一 ORd基 （ここで Raは d-4アルキ ル基または d- 4アルキルカルボエル基を表す） 、 または、 水酸基もしくはハロゲ ン原子により置換されていてもよい d— 4アルキル基により置換されていてもよ い } 。
すなわち、 本発明の好ましい態様によれば、 式 （I ) の化合物は、 前記した式 (II) で表される。
R" 、 ！^または112中の1¾3にぉぃて、 「飽和または不飽和の 3〜 6員炭素環式 基」 は、 好ましくは、 飽和または不飽和の 6員炭素環式基であることができる。
R" 、 1^または1 2中の1^にぉぃて、 「飽和または不飽和の 3〜6員複素環式 基」 は、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子から選択される異種原子 （好まし くは酸素原子または窒素原子） を 1個以上含む。 好ましくは、 飽和または不飽和 の 3〜6員複素環式基は、 異種原子を 1または 2個含み、 残りの環員原子が炭素 原子である複素環式基であることができる。
本発明のさらに別の好ましい態様によれば、 1^ぉょび1¾2は、 水素原子、 また は一（CH2)m_Raを表す {ここで Raは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 飽 和もしくは不飽和の 3〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、 または一 NRbR c (Rbおよび Ι Ίま、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 または水酸基に より置換されていてもよい d - 6アルキル基を表し、 Rbと R。とは、 それらが結合 している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を 形成していてもよく （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいても よい） 、 この複素環式基は、 水酸基に置換されていてもよい d-4アルキル基、 ま たは飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよ い） を表し、 mは 1〜5の整数を表し、 かつ、 この基におけるアルキル鎖部分一 (CH2)m—は、 水酸基、 酸素原子、 または一 ORd基 （ここで Rdは d- 4アルキ ル基または d-4アルキルカルボエル基を表す） により置換されていてもよい } 。 本発明の好ましい態様によれば、 1^ぉょぴ1 2は、 同一または異なっていても よく、
水素原子、
フエニル基で置換されていてもよい C i- 6アルキル基、 および
下式（i)〜式（vi)の基
からなる群より選択されるいずれかの基を表す：
(i) 式（i)の基：
Figure imgf000023_0001
(式中、
R51と R52は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 もしくは窒素原子により置換されていて もよい d- 8アルキル基を表し、
R51と R52は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボ二ル基、 〇 4アルコキシ基、 d- 4アルコキシカルボ-ル基、 または飽和もしくは不飽和 の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R51と R 52とがー緒になつて形成することがある複素環式基は、 他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成してもよ pは 2〜4、 好ましくは 2〜 3、 の整数を表し、 かつ
この基のアルキル鎖の部分は、 水酸基、 または一 ORe基 （ここで Reは C i - 4アルキル基または d- 4アルキルカルボ二ル基を表す） により置換されていて もよい） 、
(ii) 式（ii)の基
Figure imgf000024_0001
(式中、 qは 1〜4、 好ましくは 2、 の整数を表す） 、
(iii) 式（iii)の基：
Figure imgf000024_0002
(式中、 Ha 1はハロゲン原子、 好ましくはフッ素原子または塩素原子、 を 表し、 カゝっ
rは 2〜4、 好ましくは 2 3、 の1整 • 数を表す） 、
(iv) 式（iv)の基：
Figure imgf000024_0003
(式中、
R53と R54は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基により置換されていてもよい d- 6アルキル基を表し、
R53と R54は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい Ci_4アルキル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6 員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R 53と R54とが一緒にな つて形成することがある複素環式基は、 他の飽和または不飽和の 5または 6員の 炭素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成
sは 0〜3、 好ましくは 0〜2、 の整数を表す） 、 (v) 式（v)の基：
Figure imgf000025_0001
(式中、
R55は、 d- 4アルキル基を表し、 かつ
tは 0〜 3、 好ましくは 0〜 2の整数を表す） および
(vi) 式（vi)の基：
Figure imgf000025_0002
(式中、
R56、 R57と R58は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
d— 4ァノレコキシカノレポ二ノレ基、 または
水酸基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい d- 4アルキル 基を表し、 かつ
uは 0〜4、 好ましくは 0〜 2、 より好ましくは 0〜1、 の整数を表す） 。 本発明の一つのより好ましい態様によれば、 前記式（i)は下記式（i - a)で表され る ：
Figure imgf000025_0003
本発明のより好ましい態様によれば、 R1および R2は、 同一または異なってい てもよく、
水素原子、
Ci- 6アルキノレ基、
べンジル、
前記した式（i)、 式（v)、 および式（vi)の基、 および
下記の式（ii- a)、 式（iii- a)、 およぴ式（iv-a)の基 からなる群より選択されるいずれかの基を表す
-式 (ii - a) ：
Figure imgf000026_0001
式 (iii-a
I
Figure imgf000026_0002
(式中、 r は 2 4、 好ましくは 2〜 3、 の整数を表す） 、 式 (iv - a) ：
(iv-a)
Figure imgf000026_0003
54
本発明のさらに好ましい態様によれば、 R1および R 2の一方は、 Ct 6アルキル 基から選択され、 かつ、 R1および R 2の他方は、
水素原子、
ベンジル、
式（i)、 式（ii- a)、 式（iii - 、 式（iv- a)、 式 (v)、 および式 (vi)の基 からなる群より選択される。
R1および R2の少なくともいずれか一方が、 前記（i)の基である場合には、 R5 1と R52は、 同一または異なっていてもよく、 好ましくは、
水素原子、 または
水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 もしくは窒素原子により置換されていても よい C 4アルキル基を表し、 または
R51と R52は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 ピリジル、 ピ口リル、 ピリダジル、 2—ピぺリジル、 ピぺリジノ、 ピぺラジル、 ピリミジル、 モルホリニル、 モルホリノ、 イミダゾィル、 またはビラジルのような複素環式基 を形成してもよく、 この複素環式基は、 水酸基により置換されていてもよい d -
4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボニル基、 d- 4アルコキシ基、 C
^4アルコキシカルボニル基、 または飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換 されていてもよく、 さらにこの R 51と R52とが一緒になつて形成される複素環式 基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基 と縮合して二環式基を形成してもよい。
R1および R2の少なくともいずれか一方が、 前記（i- a)の基である場合には、 R 51と RS2は、 同一または異なっていてもよく、 好ましくは、
水素原子、 または .
水酸基により置換されていてもよい d- 2アルキル基を表し、 または R51と R52は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 2—ピペリ ジル、 ピペリジノ、 ピペラジル、 モルホリニル、 モルホリノ、 またはイミダゾィ ルのような複素環式基を形成してもよく、 この複素環式基は、 水酸基により置換 されていてもよいメチル基、 またはピロリジル、 もしくはピペリジノにより置換 されていてもよい。
R1および R 2の少なくともいずれか一方が、 前記（iv_a)の基である場合には、 R53と R54は、 好ましくは、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和 または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成し （この複素環式基は 1以上の異 種原子をさらに含んでいてもよい） 、 より好ましくは、 モルホリンを形成する。
R1および R2の少なくともいずれか一方が、 前記（V)の基である場合には、 R5 5は、 好ましくは、 メチル、 またはェチルを表す。
R1および R2の少なくともいずれか一方が、 前記（vi)の基である場合には、 R 56 R 57と R 58は、 同一または異なっていてもよく、 好ましくは、 水素原子、 C 一 2アルコキシカルボ-ル基、 または、 水酸基により置換されていてもよい 4 アルキル基を表す。 R56 R57と R58のいずれかが d-4アルキル基を表す場合、 アルキル基は、 1または 2個の水酸基により置換されていてもよい。
本発明の好ましい態様によれば、 R1および R 2の少なくともいずれか一方は、 C 6アルキル基であり、 より好ましくは、 R 1が d- 6アルキル基である。
R1および R2の少なくともいずれか一方が、 d- 6アルキル基である場合には、 その d- 6アルキル基は、 好ましくは d- 4アルキル基、 より好ましくはメチルま たはェチル、 最も好ましくはメチルである。
式 （ I) において、 Aが表すことがある式 （a) の基は、 好ましくは、 下記の 式（al)〜式（a3)からなる群より選択されるいずれかの基により表される ： (1) 式（al)の基：
Figure imgf000028_0001
[式中、
R3、 R4および R6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ノヽロゲン原子、
d- 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエ二ノレ基により置換されていてもよい Ci-i。アルコ キシ基、 '
C 2— 6アルケニルカルボ-ルォキシ基、
d- 4アルキルカルボ二ル基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、
R5は、 前記式 （a) において定義されたとおり、 すなわち、
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
Ci- 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい d-i。アルコ キシ基、
C 2一 6ァノレケニルカルボ-ルォキシ基、
C 4ァノレキルカルボニル基、
Ci- 4アルキルチオ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、
R3と R4、 R4と R5、 および R5と R6とはそれぞれ、 それらが結合している 炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素 環式基を形成してもよく、
R7は、 前記式 （a) において定義されたとおりである] 、
(2) 式（a2)の基：
Figure imgf000029_0001
[式中、
R3〜R6は、 前記式（al)の場合と同じであり、
R 11および R 12は、 前記式 （a) において定義されたとおりである] およ ぴ
(3) 式（a3)の基：
Figure imgf000029_0002
[式中、
R3a〜R6aは、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、 または
Ci- 6アルキル基を表し、
R13および R14は、 前記式 （a) において定義されたとおりである] 。
Aが式（al)の基である場合であって、 式（al)の R3と R4、 R4と R5、 または R 5と R6とが炭素環式基または複素環式基を形成する場合には、 R3と R4、 R4と R 5、 または R 5と R6のいずれか 1つの組み合わせの位置において環式基を形成して も良いが、 R3と R4、 R4と R5、 および R5と R6のいずれか 2以上の位置におい て、 それぞれ環式基を形成してもよい。 この場合、 Aは、 式（al)の炭素環と共に、 三環式基を形成することができる。
Aが式（al)の基である場合、 式（al)の R3、 R4および R6は、 同一または異なつ ていてもよく、 好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、
d-4アルキル基、 または
ハロゲン原子またはフエエル基により置換されていてもよい Ci- 4アルコキシ 基を表す。
式 (al)の R 5は、 好ましくは、
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
C _4アルキル基、
ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい d-4アルコキ シ基、
C 2- 4アルケニルカルボニルォキシ基、
C 1- 2ァノレキルカルボニル基、 ·
C卜 2アルキルチオ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ-ル基を表す。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 R5は、 一OR73で表すことができ、 ここで R73は、 水素原子、 または、 フエ-ル基により置換されていてもよい d -
4アルキル基を表す。
本発明の別の好ましい態様によれば、 R5は、 水素原子以外の基から選択される c 本発明の一つの好ましい態様によれば、 式（al)中の R3〜R6の少なくとも 1つ は、 水素原子以外の基から選択される。
本発明の別の一つの好ましい態様によれば、 R4と R5とが一緒になって下記の ' ようにフエ二ル基を形成し、 式（al)のフエニルと共に二環式基を形成する。
Figure imgf000031_0001
[式中、 R74〜R77は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 または、 d-4ァノレ キル基を表し、 好ましくは、 水素原子を表す]
本発明の一つの好ましい態様によれば、 式（al)中の R7は、 水素原子、 d- 4ァ ルキル基、 または、 フエ-ル基 （このフエニル基は、 水酸基、 d- 4アルキル基、 d— 4アルコキシ基により置換されていてもよい） を表す。 より好ましくは、 R7 は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 または、 フエニル基 （このフエニル基は、 水酸基、 Ci- 4アルキル基、 d— 4アルコキシ基により置換されていてもよい） を 表す。 この場合、 前記 R5が、 水素原子以外の基から選択されることがさらに好ま しい。
本発明の別の好ましい態様によれば、 式（al)中の R7は、 基一 0_R8、 または 基一 N (— R9)R1(1を表す。
式（al)中の R7が基一 O— R8である場合、 R8は、 好ましくは、 非置換 d— 8ァ ルキル基、 フエュル基により置換された C 4アルキル基、 C 2-8アルケニル基、 または、 ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表す。 より好ま しくは、 R8は、 非置換 d- 8アルキル基、 フエ-ル基により置換されたメチル基、
C 2- 8アルケニル基、 またはフエ二ル基を表す。 この場合、 前記 R5が、 水素原子 以外の基から選択されることがさらに好ましい。
式（al)中の R7が基一 N (— R R1。である場合、 好ましくは、 R9および R10の 少なくとも一方は、 水素原子を表し、 かつ、 その他方は、
水素原子、
Ci— 6ァノレキノレ基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基 （この炭素環式基はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 または ハロゲン原子により置換されていてもよいナブチルを表すか、 または、 R9と Rl。とが、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5もしく は 6員複素環式基を形成する （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含ん でいてもよい) 。 より好ましくは、 R 9および Riaの少なくとも一方は、 水素原子 であり、
その他方が、 水素原子、 d- 4アルキル基、 飽和もしくは不飽和の 6員炭素環式 基 （この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはナフ チルを表すか、 または、
R9と R1Qとが、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 6員複素 環式基を形成する （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよ い） 。 この場合、 前記 R5が、 水素原子以外の基から選択されることがさらに好ま しい。
Aが式（a2)の基である場合、 好ましくは、 式（a2)中の R11と R12とは、 それら が結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複 素環式基を形成し、 この複素環式基は、 1以上の異種原子をさらに含んでいても よく、 かつ、 水酸基により置換されていてもよい d- 4アルキル基、 または飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい。 このとき、 好ましくは、 式（a2)中の R3、 R および R 6は、 水素原子、 水酸基、 またはハロゲン原子を表 し、 かつ、 式（a2)中の R5は d- 4アルキル基である。
より好ましくは、 R11と R12とは、 それらが結合している窒素原子と一緒にな つて飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成する （この複素環式基は、 1以上の 異種原子をさらに含んでいてもよい） 。 さらに好ましくは、 R11と R12とは、 そ れらが結合している窒素原子と一緒になつて、 ピペリジノ、 2—ピペリジル、 ま たはモルホリノを形成する。
Aが式 (a3)の基である場合、 好ましくは、 R13は、 d-4アルキル基を表し、 よ り好ましくは、 メチル、 またはェチル、 さらに好ましくは、 メチルを表す。
式（a3)中の R14は、 好ましくは、 水酸基、 フ： r:ニル基により置換されていても よい C 4ァノレコキシ基、 C2- 6アルケニルォキシ基、 フエニルォキシ基、 または 6員の不飽和複素環式基により置換されていてもよいアミノ基を表す。 このとき、 より好ましくは、 R 13はメチルを表す。
好ましくは、 式（a3)中の R3aおよび R6aは、 水素原子であり、 かつ、 R4aおよ び R5aは、 d-6アルキル基を表す。 より好ましくは、 R3aおよび R6aは、 水素原 子であり、 かつ、 R4aおよび R5aは、 メチル基である。
式 （I ) において、 Aが表すことがある式 （b) の基は、 好ましくは、 下記の 式（bl)〜式（b3)からなる群より選択されるいずれかの基により表される ：
(4) 式（bl)の基：
Figure imgf000033_0001
[式中、
R25〜R27は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
d— 6アルキル基、
d— 8アルコキシ基、
C 1-4アルキルカルボ-ル基、
d- 4アルキルチオ基、 または
フエ二ルカルポ-ル基を表し、
R25と R26、 および R26と R27はそれぞれ、 それらが結合している炭素原子 と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を 形成してもよく、 .
R28は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
シァノ基、
d— 6アルキル基 （ここでこのアルキル基は、 水酸基；フエニル基； d - 4 アルキル基により置換されていてもよいアミノ基； d- 4アルキルカルボ-ルォキ シ基； または d- 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の
6員の複素環式基、 により置換されていてもよい） 、
C i— 8アルコキシ基、
C 4アルキル力ルポ-ル基、
飽和もしくは不飽和の 6員の炭素環式基により置換されていてもよい C 2-
6ァノレケュノレ基、
d- 2アルキルシリル基により置換されていてもよい C 2 - βアルキニル基、 飽和もしくは不飽和の 3〜 8員の炭素環式基ォキシ基、
d- 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 6員の 炭素環式基カルボ二ル基または複素環式基カルボ二ル基、 または
飽和または不飽和の 3〜 8員の炭素環式基または複素環式基 （この炭素環 式基または複素環式基は、 水酸基；シァノ基；ハロゲン原子； d - 4アルコキシ基
； フエエノレオキシ基； C 4ァノレキノレカルボ二ノレ基； d - 4アルキル基もしくは C i 4アルキルカルポニル基により置換されていてもよいアミノ基； d- 4アルキル 基により置換されていてもよいアミノカルボニル基；または水酸基もしくはハロ ゲン原子により置換されていてもよい C i-4アルキル基、 により置換されていても よい） を表す] 、
(5) 式 (b2)の基：
Figure imgf000034_0001
[式中、
R 2 9 ~ R 3 2は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、 または
水酸基により置換されていてもよい C 6アルキル基、
を表し、 R28と R3°、 および R31と R32とはそれぞれ、 それらが結合している炭素原 子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基 を形成してもよく、 この炭素環式基または複素環式基は、 ハロゲン原子、 もしく は d-4アルキ^/基により置換されていてもよい] 、 および、
(6) 式（b3)の基：
Figure imgf000035_0001
[式中、
R33〜R36は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、 または
水酸基により置換されていてもよい d- 6アルキル基、
を表し、
R33と R34、 R34と R35、 および R35と R36とはそれぞれ、 それらが結合し ている炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基また は複素環式基を形成してもよく、 この炭素環式基または複素環式基は、 ハロゲン 原子、 もしくは d- 4アルキル基により置換されていてもよい] 。
Aが式 (bl)の基である場合、 式 (bl)中の R25は、 好ましくは、 水素原子、 また はハロゲン原子を表し、 より好ましくは、 水素原子を表す。
式 (bl)中の R26は、 好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 または d- 4アルキ ル基を表し、 より好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 メチル、 またはェチル を表す。
式 (bl)中の R27は、 好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 d-4アルコキシ基、 または d-4アルキルチオ基を表し、 より好ましくは、 ノヽロ ゲン原子、 メチル、 ェチル、 またはメ トキシを表す。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、
R25は、 水素原子を表し、 R26は、 水素原子、 ハロゲン原子、 または d- 4アルキル基を表し、 かつ
R27は、 水素原子、 ハロゲン原子、 d- 4ァ レキノレ基、 d- 4アルコキシ基、 または d— 4アルキルチオ基を表す。
本発明の一つのさらに好ましい態様によれば、 R 25は水素原子を表し、 R26は メチルを表し、 かつ、 R 27はメチルを表す。
本発明の別の好ましい態様によれば、 R26と R27とは、 それらが結合している 炭素原子と一緒になつて不飽和の 6員炭素環式基または複素環式基を形成する。 この場合、 式 (bl)は下記式のように表すことができる。 .
Figure imgf000036_0001
[式中、 R25は、 前記定義のとおりであり、
R71は、 メチル、 ェチル、 フエニル、 または、 置換されていてもよい 2—ピリジルを表し、
RSS〜R89は、 水素原子、 ハロゲン原子、 または d- 4アルキル基を表 し、 好ましくは、 R86〜R89はいずれも水素原子を表し、
Eは、 すべてが炭素原子であるか、 またはいずれか一つが窒素原子で あつてそれ以外は炭素原子を表す]
前記式において、 好ましくは、 Eはいずれも炭素原子を表すか、 または、 R86 または R88と直接接続している Eのいずれかが窒素原子であって、 他が炭素原子 であるかのいずれかである。
式 (bl)中の R28は、 好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、 .
二ト口基、
シァノ基、 アルキル基 （ここでこのアルキル基は、 水酸基； フエ-ル基； d- 4 アルキル基により置換されていてもよいアミノ基； d- 4アルキル力ルポ二ルォキ シ基； または Ci_4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の
6員の複素環式基、 により置換されていてもよい） 、
d— 4アルコキシ基、
C 4アルキルカルポニル基、
フエ-ルにより置換されていてもよい C 2-6アルケニル基、
d- 2アルキルシリル基により置換されていてもよい C 2-6アルキニル基、 飽和もしくは不飽和の 3〜 8員の炭素環式基ォキシ基、
d- 4アルキル基により置換されていてもよい不飽和の 6員のまたは複素環 式基力/レポ二/レ基、
フエュノレカノレポ二ノレ基、 または
飽和または不飽和の 3〜 8員の炭素環式基または複素環式基 （ここでこの 炭素環式基または複素環式基は、 水酸基； シァノ基；ハロゲン原子； d— 4アルコ キシ基； フエニルォキシ基； d- 4アルキルカルボ-ル基； Ci- 4アルキル基もし くは d- 4アルキルカルポニル基により置換されていてもよいアミノ基； d- 4ァ ルキル基により置換されていてもよいアミノカルボニル基；または水酸基もしく はハロゲン原子により置換されていてもよい Ci- 4アルキル基、 により置換されて いてもよい） を表す。
ここで R 28がアルキルカルボ二ル基、 炭素環式基カルボニル基、 または複素環 式基力ルポ二ル基を表す場合には、 R28は一 C (=0)R71で表すことができる。 このとき、 R71は、 メチル、 ェチル、 フエニル、 または、 置換されていてもよい 2—ピリジルを表す。 『
R 28がアルキル力ルポニルォキシ基により置換されたアルキル基を表す場合に は、 R28は一 C (_R71)OR72で表すことができる。 このとき、 R71は、 前記定 義のとおりであり、 R72は、 水素原子、 またはメチルカルボ-ルを表す。
R28が炭素環式基ォキシ基を表す場合には、 R28は一 OR8°で表すことができ る。 このとき、 R8°は、 好ましくは、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 または フエ二ノレを表す。 R28がァミノ基により置換されたアルキル基を表す場合には、 R28は一 CH2_ N (_R84) R85で表すことができる。 このとき、 R84および R85は、 d- 4アルキ ル基を表し、 好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 i一プロピル、 プチル、 t—プチル、 または i一プチルを表す。
本発明のより好ましい態様によれば、 R2Sは、 飽和または不飽和の 3〜8員の 炭素環式基または複素環式基を表し、 ここでこの炭素環式基または複素環式基は、 水酸基； シァノ基；ハロゲン原子； d- 4アルコキシ基； フエニルォキシ基； d - 4アルキルカルボ-ル基； d - 4アルキル基もしくは d- 4アルキノレカルポ-ル基 により置換されていてもよいアミノ基； Ci- 4アルキル基により置換されていても よいァミノ力ルポュル基；または水酸基もしくはハロゲン原子により置換されて いてもよい Ci- 4アルキル基、 により蘆換されていてもよい。
本発明のさらに好ましい態様によれば、 R28は、 飽和または不飽和の 4〜 7員 の炭素環式基または複素環式基を表し、 さらにより好ましくは、 飽和または不飽 和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基を表し、 特に好ましくは、 ピリ ジル、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピリダジル、 ピリミジル、 イソォキサゾリ ル、 イソチアゾリル、 チアゾリル、 またはビラジルを表す。 これらの環は置換さ れていてもよい。
本発明の別の一つのより好ましい態様によれば、
R25は、 水素原子を表し、
R26は、 水素原子、 ハロゲン原子、 または d- 4アルキル基を表し、
R27は、 水素原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 または C卜4アルキルチオ基を表し、
R 26と R 27は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 6員 炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、 さらに好ましくは、 この場合に、
R28は、 飽和または不飽和の 4〜 7員の炭素環式基または複素環式基を表し、 ここでこの炭素環式基または複素環式基は、 水酸基；シァノ基；ハロゲン原子；
C 1-4アルコキシ基； フエニルォキシ基； C 4アルキルカルボニル基； d- 4アル キル基もしくは〇 4アルキル力,ルポ-ル基により置換されていてもよいアミノ基
； Ci-4アルキル基により置換されていてもよいアミノカルボ二ル基； または水酸 基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい d- 4アルキル基、 により置 換されていてもよい。
Aが式 (b2)の基である場合、 式（b2)中の R29は、 好ましくは、 水素原子を表す。 式 (b2)中の R3°は、 好ましくは、 水素原子、 または d- 4アルキル基を表す。 式 (b2)中の R31と R32とは、 好ましくは、 それらが結合している炭素原子と一 緒になつて不飽和の 5または 6員炭素環式基 *たは複素環式基を形成し、 この炭 素環式基または複素環式基は、 ハロゲン原子、 もしくは d-4アルキル基により置 換されていてもよい。 より好ましくは、 R31と R32とは、 フエニル環、 またはチ ェニル環を形成する。
Aが式（b3)の基である場合、 式 (b3)中の R33および R34は、 好ましくは、 水素 原子、 ハロゲン原子、 メチル、 またはェチルを表し、 より好ましくは、 水素原子 を表す。
式 (b3)中の R35と R36とは、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 好ましくは、 不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基、 より好ましく は、 フエエルを形成する。
Aが式（c)の基である場合、 式（c)中の R2Qまたは R24の少なくともいずれか 一方は、 好ましくは、 水素原子以外の基から選択される。
式（c)中の R21と R22、 または R22と R23とは、 好ましくは、 それらが結合し ている炭素原子と一緒になつて、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式 基もしくは複素環式基を形成する。 ここでこの炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 C 1-4アルキル基、 d- 4アルキルカルポニル基、 d- 6アルコキシ カルボニル基、 または酸素原子により置換されていてもよく、 かつ、 この炭素環 式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環 式基または複素環式基と縮合して、 式 （c) の 6員炭素環と共に三環式基を形成 してもよい。 このとき、 好ましくは、 R2°または R24のいずれか一方または両方 は、 水素原子以外の基から選択される。
本発明の別の好ましい態様によれば、 R22は、
水酸基、 飽和もしくは不飽和の 6員の炭素環式基もしくは複素環式基により 置換されていてもよい d-i。アルキル基、 d— 8アルコキシ基、
フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、
ニトロ基、 または
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 （こ の炭素環式基または複素環式基は d- 6アルキル基により置換されていてもよい） を表し、 このとき、 R2Qまたは R 24のいずれか一方または両方が、 水素原子以外 の基から選択される。
R2Qまたは R24が置換されていてもよい C2- 6アルケニル基である場合には、 好 ましくは、 これらは一 C = C (R61) (R62)で表すことができる。 ここで、 R61お よび R62は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 d- 4アルキル基、 d 一 4アルコキシ基、 d- 4アルコキシカルポュル基、 またはフエエル基を表し、 より 好ましくは、 R 61および R 62は、 水素原子、 d- 2アルコキシカルボニル基、 また はフエ-ル基を表す。
R2°または R 24がフエニル基により置換されていてもよいアミノ基である場合 には、 好ましくは、 これらは下記式で表すことができる。
Figure imgf000040_0001
[式中、
R63〜R67は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン 原子、 または d- 4アルキル基を表す] 。
R21と R22、 または、 R22と R23とが、 それらが結合している炭素原子と一緒 になって、 炭素環式基または複素環式基を形成する場合には、 そのようにして形 成される環と式（c)の炭素環とが一緒になつて二環式基が形成される。 そのよう な二環式基としては、 例えばナフチル、 インドール、 ベンズイミダゾール、 キノ リン、 イソキノリン、 キナゾリン等の基が挙げられる。
.例えば、 該ニ環式基がインドール環の形態である場合、 式（c)は下記式で表す ことができる。 R24 R【
[式中、
R2°および R24は、 前記定義のとおりであり、
R68〜R7°は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 C i— 2アルキルカルボニル、 d-2アルコキシカルボエル基または C卜4アルキル基を 表し、 好ましくは、 R63は水素原子を表す] 。
該ニ環式基がイソキノリン環の形態である場合、 式（C )は下記式で表すことが できる。
Figure imgf000041_0001
[式中、
R2。、 R23および R24は、 前記定義のとおりであり、
R9°〜R92は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 C i一 2ァノレキルカノレポェノレ、 .C 1-2アルコキシカノレポ二.ノレ基または C卜4ァノレキノレ基を 表す] 。
該ニ環式基がキナゾリン環の形態である場合、 式（C )は下記式で表すことがで きる。
Figure imgf000041_0002
[式中、
R2fl、 R 23および R 24は、 前記定義のとおりであり、
R33は、 水素原子、 ハロゲン原子、 Ci- 2アルキルカルボニル、 Ci- 2アルコキ シカルボエル基または d-4アルキル基を表し、 好ましくは、 R93は水素原子を表 す] 。
本発明の好ましい態様によれば、 Aは、 式 （a) または式 （b) の基から選択 される。
本発明の一つの好ましい態様によれば、 R1および R2の一方が、 d- 6アルキル 基から選択され、 かつ、 その他方が、 水素原子、 ベンジル、 および式（i)、 式（ii - 、 式（iii - a)、 式（iv - 、 式 (v)、 および式（vi)の基からなる群より選択される 場合、 Aは、 式（al)または式（bl)の基から選択される。 この場合、 好ましくは、 Xは CHであり、 かつ、 Zは一 O—である。
Aが式（al)の基である場合であって、 R 7が水素原子、 d- 4アルキル基、 また は、 フエ-ル基 （このフエ-ル基は、 水酸基、 d- 4アルキル基、 d- 4アルコキ シ基により置換されていてもよい） を表す場合には、 好ましくは、 Xは CHまた は Nであり、 かつ、 Zは一 O—である。
Aが式（al)の基である場合であって、 R7が基一 O— R8を表す場合には、 好ま しくは、 Xは CHであり、 かつ、 Zは一 O—、 一 S—または一 C (=◦〉一である。
Aが式（al)の基である場合であって、 ！^が基ー！^^— ^ ^を表す場合には、 好ましくは、 Xは CHであり、 かつ、 Zは一 O—である。
Aが式（a2)または式（a3)の基であって、 R 1および R 2のいずれもが、 d— 6アル キル基から選択される場合、 好ましくは、 Xは CHであり、 かつ、 Zは一 0—で ある。
Aが式（bl)の基であって、 R1および R2のいずれもが、 d- 6アルキル基から選 択される場合、 好ましくは、 Xは CHであり、 かつ、 Zは一 O—または一 NH— である。
Aが式（b2)の基であって、 R1および R2のいずれもが、 d— 6アルキル基から選 択される場合、 好ましくは、 Xは CHであり、 かつ、 Zは一 O—である。
Aが式（b3)の基であって、 R1および R2のいずれ が、 d- 6アルキル基から選 択される場合、 好ましくは、 Xは CHであり、 かつ、 Zは一0—または一 S—で ある。
Aが式（c)の基である場合、 好ましくは、 R1および R2は、 同一または異なつ ていてもよく、 そのいずれもが、 d- 6アルキル基から選択される。 この場合、 好 ましくは、 Xは CHであり、 かつ、 Zは一 O—である。
本発明の好ましい態様によれば、
Xが CHを表し、 かつ Zがー O—を表す場合には、 Aは式（a)〜（c)の基から 選択され、
Xが CHを表し、 かつ Zがー NH—を表す場合には、 Aは式（a3)の基であり、 Xが CHを表し、 かつ Zがー C (=〇）一を表す場合には、 Aは式 (al)の基であ り、
Xが CHを表し、 かつ Zがー S—を表す場合には、 Aは式（al)または式（b3)の 基であり、 または
Xが Nを表し、 かつ Zがー O—を表す場合には、 Aは式（al)または式（bl)の基 である。 本発明の一つの好ましい態様によれば、 式 （I ) の化合物は、 下記式 （1 0 0) の化合物であることができる。
Figure imgf000043_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Νを表し、
Ζは、 一 Ο—、 一 ΝΗ—、 一 S—または一C (=0)_を表し、
R1Q1および R1Q2は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
Ct- 6アルキル基、 前記した式 ）、 式（ii- a)、 式（iii- a)、 式（iv- a)、 式（v)、 およぴ式（vi)の基 からなる群より選択されるいずれかの基を表し、
R10\ R1Q4および R1()6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
d— 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい d-i。アルコ キシ基、
C 2— 6ァノレケニノレ力/レポニノレオキシ基、
d- 4アルキル力ルポ-ル基、 または '
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、 かつ
R105は、
水酸基、
ノヽロゲン原子、
d 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい C 。アルコ キシ基、
C 2-6ァルケ二ルカルポニルォキシ基、
C i- 4アルキルカルボニル基、
d- 4アルキルチオ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ-ル基を表し、
R l。3と R l。4、 Rl°4と R l。5、 および Rl と Rl。6とはそれぞれ、 それらが結 合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基 または複素環式基を形成してもよく、
R107は、
水素原子、 .
d— 4ァノレキル基、 または、
フエニル基 （このフエニル基は、 水酸基、 d- 4アルキル基、 Ci- 4アルコ キシ基により置換されていてもよい） を表す] 。 本発明の一つのより好ましい態様によれば、 式 （100) において、 R101および R1Q2の少なくとも一方は、 メチル基であり、 かつ
R1Q7は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 または、 フエニル基 （このフエ；: ル基は、 水酸基、 d- 4アルキル基、 C - 4アルコキシ基により置換されていても よい） を表す。 この場合、 好ましくは、 Zは一 O—を表す。
式 （100) の化合物の具体例としては、 化合物 26〜76、 1 18〜 1 62 1 72〜； L 9 2、 200、 3 1 2〜 321が挙げられる。 本発明の一つの好ましい態様によれば、 式 （I ) の化合物は、 下記式 （20 0) の化合物であることができる。
Figure imgf000045_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Νを表し、
Ζは、 一 Ο—、 一 ΝΗ—、 一 S—または一C (=0)—を表し、
！^^ぉょび！^^は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
d— 6アルキル基、 前記した式（i)、 式（ii- a)、 式（iii- a)、 式（iv- a)、 式（v)、 および式（vi)の基 からなる群より選択されるいずれかの基を表し、 .
R2°3〜R2。6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、 ハロゲン原子、
d— 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエ-ル基により置換されていてもよい d- i。アルコ キシ基、
C 2-6アルケニノレカノレポ二/レオキシ基、
C 4アルキルカルボニル基、
d— 4アルキ /レチォ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ-ル基を表し、
R2。3と R2Q4、 R 2。4と R 2。 5、 および R2°5と R2°6とはそれぞれ、 それらが結 合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基 または複素環式基を形成してもよく、
ただし、 R2°3〜R2°Sの少なく とも 1つは水素原子以外の基から選択され、
R2°8は、 非置換 d- 8アルキル基、 フエ-ル基により置換された d- 4アルキル 基、 C2-sアルケニル基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよいフエュ ル基を表す] 。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 式 （200) において、
R2°sは、 非置換 d-sアルキル基、 フエニル基により置換されたメチル基、
C 2- 8ァルケエル基、 またはフエ二ル基を表す。 このとき、 好ましくは Zは、 — O 一、 s—または一 c (=o)—を表す。
式 （200) の化合物の具体例としては、 化合物 79〜103、 1 6 3、 20 1、 3 22〜 3 27、 4 1 9が挙げられる。 本発明のマつの好ましい態様によれば、 式 （ I ) の化合物は、 下記式 （3 0 0) の化合物であることができる。
Figure imgf000047_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH―、 一S—または _C (=0)—を表し、
！^^ぉょび！^^は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
d- 6アルキノレ基、 前記した式（i)、 式（ii - a)、 式（iii - a)ヽ 式（iv- 、 式（v)、 および式（vi)の基 からなる群より選択されるいずれかの基を表し、
R3。3〜R3。6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、 .
ノヽロゲン原子、
アルキル基、
ハロゲン原子またはフエ-ル基により置換されていてもよい d-i。アルコ キシ基、
C 2— 6ァルケエルカルボエルォキシ基、
C i-4アルキルカルポニル基、
d -4アルキルチオ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、
R3°3と R3°4、 R3°4と R3°5、 および R3°5と R3Q6とはそれぞれ、 それらが結 合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基 または複素環式基を形成
ただし、 R3°3~R3°6の少なくとも 1 は水素原子以外の基から選択され、 R3。9および R31°の少なくとも一方は、 水素原子を表し、 その他方が、
水素原子、 '
d-6アルキル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基 （この炭素環式基はハ口 ゲン原子により置換されていてもよい） 、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表し、 または、 R3°9と R31°とが、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5も しくは 6員複素環式基を形成する （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに 含んでいてもよい） ] 。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 式 （300) において、
R3。9および R31°の少なくとも一方は、 水素原子であり、
その他方は、 水素原子、 d- 4アルキル基、 飽和もしくは不飽和の 6員炭素環 式基 （この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはナ フチルを表すか、 または、
R3°9と R31。とは、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 6 員複素環式基を形成する （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでい てもよい） 。 この場合、 好ましくは Zは、 一 O—である。
式 （300) の化合物の具体例としては、 化合物 104〜 1 14が挙げられる。 本発明の一つの好ましい態様によれば、 式 （I) の化合物は、 下記式 （40 0) の化合物であることができる。
Figure imgf000049_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH―、 一 S—または一 C (=0)—を表し、
！^^ぉょぴ！^^は、 同一または異なっていてもよく、 d- 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R4°3、 R4°4、 および R4°6が、 水素原子、 水酸基、 またはハロゲン原子を表し、 R4°5が、 d- 4アルキル基を表し、
R"1と R412とは、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしく は不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成する （この複素環式基は、 1以上の 異種原子をさらに含んでいてもよく、 かつ、 水酸基により置換されていてもよい d— 4アルキル基、 または飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていて もよい） ] 。 .
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 式 （400) において、
R401および R4°2は、 メチル基であり、
R411と R412とは、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5 もしくは 6員複素環式基を形成する （この複素環式基は、 1以上の異種原子をさ らに含んでいてもよい） 。 この場合、 好ましくは、 Zは、 一 O—である。
式 （400) の化合物の具体例としては、 化合物 6が挙げられる。 本発明の一つの好ましい態様によれば、 式 （ I) の化合物は、 下記式 （50 0) の化合物であることができる。
Figure imgf000050_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一NH—、 一 S—または一 C (=0)—を表し、
R5151および R5。2は、 同一または異なっていてもよく、 d- 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R5°3および R5°6が、 水素原子であり、
R5°4および R5。5が、 d- 6アルキル基を表し、
R 513が d- 4アルキル基を表し、
R 514が水酸基、 フエニル基により置換されていてもよい d-4アルコキシ基、
C 2- 6アルケニルォキシ基、 フエエルォキシ基、 または 6員の不飽和複素環式基に より置換されていてもよいアミノ基を表す] 。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 式 （500) において、
R501および R5°2は、 メチル基であり、
R5°3および R5°6は、 水素原子であり、
R5°4および R5°5は、 メチル基であり、 かつ
R513がメチル基である。 この場合、 好ましくは、 Zは、 一 O—である。
式 （500) の化合物の具体例としては、 化合物 1 9 3〜1 99が挙げられる。 本発明の一つの好ましい態様によれば、 式 （I) の化合物は、 下記式 （60 0) の化合物であることができる。
Figure imgf000051_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一0—、 一 NH—、 一 S—または一 C (=0)—を表し、
R6C)1および R6。2は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
C 6ァノレキ /レ基、 前記した式（i)、 式（ii- a)、 式（iii- a)、 式（iv- a)、 式（v)、 および式 (vi)の基 からなる群より選択されるいずれかの基を表し、
R 625は、 水素原子を表し、
R626は、 水素原子、 ハロゲン原子、 または Ci 4アルキル基を表し、
R 627は、 水素原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 ま たは C 4アルキルチオ基を表し、
R 626と R 627は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 6員 炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、
R 628は、
水素原子、
ノヽロゲン原子、
ェトロ基、
シァノ基、
d Sアルキル基 （ここでこのアルキル基は、 水酸基；フエ二ノレ基； d - 4 アルキル基により置換されていてもよいアミノ基； d- 4アルキルカルボ二ルォキ シ基；または d- 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の
6員の複素環式基、 により置換されていてもよい） 、
d— Sアルコキシ基、
C 4アルキルカルボニル基、
飽和もしくは不飽和の 6員の炭素環式基により置換されていてもよい C 2 -
6ァノレケェノレ 、
C 2アルキルシリル基により置換されていてもよい C 2- 6アルキエル基、 飽和もしくは不飽和の 3〜 8員の炭素環式基ォキシ基、
d- 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 6員の 炭素環式基カルボニル基または複素環式基カルボニル基、 または
飽和または不飽和の 3 ~ 8員の炭素環式基または複素環式基 （ここでこの 炭素環式基または複素環式基は、 水酸基；シァノ基；ハロゲン原子； d- 4アルコ キシ基； フエ二/レオキシ基； d- 4アルキル力ルポ-ル基； d- 4アルキル基もし くは d- 4アルキルカルボニル基により置換されていてもよいァミノ基； d- 4ァ ルキル基により置換されていてもよいアミノカルボニル基；または水酸基もしく はハロゲン原子により置換されていてもよい Ci- 4アルキル基、 により置換されて いてもよい） を表す] 。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 式 （6 00) において、
R 628は、 飽和または不飽和の 4〜 7員の炭素環式基または複素環式基を表し、 ここでこの炭素環式基または複素環式基は、 水酸基；シァノ基；ハロゲン原子； d— 4ァノレコキシ基； フエニノレオキシ基； C 4ァ /レキノレカノレポニル基； d- 4ァノレ キル基もしくは d- 4アルキル力ルポ-ル基により置換されていてもよいアミノ基 ； Ci - 4アルキル基により置換されていてもよいアミノカルポニル基；または水酸 基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい d— 4アルキル基、 により置 換されていてもよい。 この場合、 好ましくは、 Zは一 O—または一 NH—である。 式 （6 0 0) の化合物の具体例としては、 化合物 1 1 5〜： L 1 7、 2 0 2〜 2 ' 9 2、 3 1 0、 3 1 1、 3 2 8〜 40 9、 4 1 5〜 4 1 8、 4 2 1〜 4 24、 お よび 4 2 6〜 4 6 9が挙げられる。 JP2003/010647
51
本発明の一つの好ましい態様によれば、 式 （I) の化合物は、 下記式 （70 0) の化合物であることができる。
Figure imgf000053_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Νを表し、
Ζは、 一 Ο—、 一ΝΗ—、 一 S—または一 C (=0)—を表し、
R7Q1および R7。2は、 同一または異なっていてもよく、 d- 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R 729が、 水素原子を表し、
R73°が、 水素原子、 または d- 4アルキル基を表し、 かつ
R7aiと R732とが、 それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和の 5 または 6員炭素環式基または複素環式基を形成し、 この炭素環式基または複素環 式基は、 ハロゲン原子もしくは Ci- 4アルキル基により置換されていてもよい] 。 本発明の一つのより好ましい態様によれば、 式 （700) において、
R701および R7°2は、 メチル基である。 この場合、 好ましくは、 Zは、 一O—で ある。
式 （700) の化合物の具体例としては、 化合物 307〜309が挙げられる。 本発明の一つの好ましい態様によれば、 式 （I ) の化合物は、 下記式 （80 0} の化合物であることができる。
Figure imgf000054_0001
[式中、
.Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH―、 一S—または一 C (=0)—を表し、
R8D1および R8°2は、 同一または異なっていてもよく、 d- 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R 833および R 834は、 水素原子を表し、 かつ
R 835と R 836とは、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 5 または 6員炭素環式基または複素環式基を形成する] 。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 式 （800) において、
Zは、 一 O—、 または一 S—を表し、
R801および R8°2は、 メチル基であり、
R 835と R 836とは、 それらが結合している炭素原子と一緒になつてフエ-ル基 を形成する。
式 （800) の化合物の具体例としては、 化合物 420が挙げられる。 本発明の一つの好ましい態様によれば、 式 （I) の化合物は、 下記式 （90 0) の化合物であることができる。
Figure imgf000055_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一NH―、 一 S—または一 C (=0)—を表し、
R9Q1および R9°2は、 同一または異なっていてもよく、 d- 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R92。、 R921、 R 923、 および R 924は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ノヽロゲン原子、 .
水酸基、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素 環式基により置換されていてもよい d-i。アルキル基、
d— 8アルコキシ基、
d- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 酸素原子もしくはフエニル基によ り置換されていてもよい C2- 6ァルケ-ル基、 ·
Ci- 4アルキル基により置換されていてもよいフエニルカルボニル基、 フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、
ニトロ基、 または
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基
(この炭素環式基または複素環式基は d-6アルキル基により置換されていてもよ い） を表し
ただし、 R92°または R 924の少なくともいずれか一方は、 水素原子以外の基か ら選択され、 R322は、
水酸基、 飽和もしくは不飽和の 6員の炭素環式基もしくは複素環式基によ り置換されていてもよい Ct-i。アルキル基、
d- 8アルコキシ基、
フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、
ニトロ基、 または
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は d- 6アルキル基により置換されていてもよ い） を表し、 かつ
R921と R 922、 または R 922と R 923とは、 それらが結合している炭素原子と一 緒になって、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式 基を形成してもよく、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 C 4アルキル'基、 C i - 4アルキル力ルポエル基、 d-6アルコキシ力ルポニル基また は酸素原子により置換されていてもよく、 かつ、 この炭素環式基もしくは複素環 式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式 基と縮合して、 式 （c) の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい] 。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、 式 （900) において、
R92Qまたは R924の少なくともいずれか一方は、 水素原子以外の基から選択さ れ、 力つ
R921と R 322、 または R922と R323とは、 それらが結合している炭素原子と一 緒になって、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式 基を形成し、 ここでこの炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 d一
4アルキル基、 C 4アルキルカルポニル基、 C 1-6アルコキシ力ノレボニル基、 また は酸素原子により置換されていてもよい。 この場合、 好ましくは、 Zは— o—で あ 。
式 （9ひ 0) の化合物の具体例としては、 化合物 1〜5、 7〜24、 77、 7 8、 1 64〜 1 71、 293〜 306、 および 425が挙げられる。
本発明による化合物の好ましい例としては、 実施例に記載される化合物が挙げ られる。 本発明による化合物のより好ましい化合物としては、 実施例に記載される化合 物 1 95、 207、 260、 26 1、 270— 274, 276、 278、 303、 305、 3 10、 3 1 1、 3 39、 346、 36 9、 3 8 ：〜 38 7、 39 2、 3 95、 3 96、 400、 4 1 1、 421、 422、 43 1、 436、 43 7、 440、 441、 45 1、 459、 461、 46 9、 が挙げられる。 化合物の塩または溶媒和物
本発明による化合物は、 その薬学上許容される塩とすることができる。 好まし い例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ 金属またはアルカリ土類金属塩、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ 化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩などの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 ェ タンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスノレホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 フマル酸、 コハク酸 塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酢酸塩、 リンゴ酸塩、 乳酸塩、 ァスコルビン酸塩のような有機酸塩、 およびグリシン塩、 フエ-ルァラ ユン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられ る。
本発明による化合物は溶媒和物とすることができる。 このような溶媒和物とし ては、 水和物、 アルコール和物 （例えば、 メタノール和物、 エタノール和物） 、 およびエーテル和物 （例えば、 ジェチルエーテル和物） が挙げられる。 式 （I ) の化合物の製造
本発明の化合物は、 例えば、 スキーム 1からスキーム 1 3に従って製造できる。 本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、 または常法に よって容易に製造できる。
下記スキーム中において、 中間体であるキノロン誘導体は、 例えば、 WO 9 7 / 1 73 29号等に従つて合成することができる。
また、 4一クロ口キノリン誘導体は、 例えば、 Org. Synth. Col. Vol.3, 272 (1955) , Acta Chim. Hung. , 112， 241 (1983) または WO 9 8 Z 4 7 8 7 3号に 記載されているような慣用方法に従って合成することができる。
4—クロ口キナゾリン誘導体は、 J. Am. Chem. Soc.， 68， 1299 (1946) , J. A m. Chem. Soc.， 68, 1305 (1946) や小竹監修、 大有機化学、 1 7卷、 1 5 0頁、 朝倉書店 （1 9 6 7年発行） に記載されているような慣用方法に従って合成する ことができる。
1〜2 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 A が式（c )の基を表す化合物は、 例えば、 下記スキーム 1およびスキーム 2に従つ て製造することができる。
スキーム 1 ：
Figure imgf000058_0001
塩素化剤
ヽ OH ホルムアミド
NH2 スキ一ム 2 ：
Figure imgf000059_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 目的とする 4—フエノキシキノリン誘導体、 4—ァニリノキノリン誘導体、 ま たは相当するキナゾリン誘導体は、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口べンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 フエノール誘導体また は相当するァニリン誘導体に対して、 4一クロ口キノリン誘導体または相当する キナゾリン誘導体を作用させることによって合成することができる。 なお上記ス キーム 1において塩素化剤としては塩化ホスホリルが挙げられる。 ·
3 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （ I ) が式（Π)で示され、 かつ、 Aが式 (al)、 （bl)〜（b3)および（c)の基を表す化合物 （特に Aのオルト位にケトン類の置 換基を有する化合物） は、 例えば、 下記スキーム 3に従って製造することができ る。
スキーム 3
リド
Figure imgf000060_0001
[上記スキーム中、 X ' はハロゲン原子を表し、 かつ、 他の各置換基は上記に おいて定義された内容と同義である] 。
このスキームにおいて、 目的とする式 （I ) の化合物は、 下記の 3通りの経路 ( i ) 〜 （iii) のいずれかにより合成することができる。
( i ) 4一クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば
1 2 0〜 1 8 0 °C下、 フエノール誘導体または相当するァニリン誘導体を作用さ せることにより、 目的とする式 （I ) の化合物を合成することができる （上記ェ 程（1) ) 。
(ii) 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な溶媒 (例えば o—ジク口口ベンゼン) 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜 1 8 0 °C下、 オルトブロモフエノール誘導体または相当するオルトプロ モア二リン誘導体と反応させ （上記工程（2) ) 、 次いで、 金属塩基 （例えば n—ブ チルリチウム） を用いてブロム部位を極性転換し、 発生したァェオンと酸クロリ ドを反応させる （上記工程（3) ) ことにより、 目的とする式 （I ) の化合物を製造 することができる。
(iii) 4一クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な溶媒 (例えば o—ジクロロベンゼン) 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0 1 8 0 °C下、 オルトヒドロキシベンズアルデヒド誘導体または相当する オルトァミノべンズアルデヒド誘導体と反応させる （上記工程 (4) ) ； 次いで、 そ こにアルキル化剤 （例えばメチルマグネシウムプロミ ド） を反応させて （上記ェ 程（5) ) 、 生成したアルコールを酸化する （上記工程（6) ) ことにより、 目的とす る式 （I ) の化合物を製造することができる。
4 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが式 (al)の基を表す化合物 （特にアミ ド化合物） は、 例えば、 下記スキーム 4に従つ て製造することができる。
スキーム 4—：
Figure imgf000061_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な P2003/010647
60 溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2◦ 〜1 8 0 °C下、 オルトヒドロキシ安息香酸エステル誘導体または相当するオルト ァミノ安息香酸エステル誘導体を作用させ、 エステル型の式 （I ) の化合物を製 造することができる （上記工程（1) ) 。 次いで、 該エステル型の化合物をアルカリ を用いて加水分解し （上記工程 (2)) 、 縮合剤 （例えば 1ーェチルー 3— （3—ジ メチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩） を用いてァミンと反応させる
(上記工程（3) ) ことにより、 目的とする式 （I ) の化合物を合成することができ る。
5 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 化合物 のキノリン環またはキナゾリン環の 7位に所望の置換基を有する化合物は、 例え ば、 下記スキーム 5に従って製造'することができる。
スキーム 5 ：
5-2)
Figure imgf000062_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 用意した 7 _ベンジルォキシー 4—クロ口キノリン誘導体または相当するキナ ゾリン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無 溶媒中において、 例えば 1 2 0〜 1 8 0 °C下、 フエノール誘導体あるいは相当す るァ-リン誘導体を作用させる （上記工程（1) ) 。 次いで、 この得られた中間体 5 _ 1に、 酸を用いてベンジル基を脱保護して （上記工程 (2)) 、 得られた中間体 5 一 2を塩基存在下アルキル化剤 （例えば 1プロモー 2—クロロェタン） と反応さ せる （上記工程（3)) ことにより、 目的とする式 （I ) の化合物を合成することが できる。
6) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I) が式（II)で示され、 かつ、 Zが一 C (=〇）_である化合物は、 例えば、 下記スキーム 6に従って製造することがで きる。
スキーム 6 ：
Figure imgf000063_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 用意した 4一キノロン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 臭素 化剤 （例えば臭化ホスホリル） を作用させる （上記工程（1)) 。 次いで、 金属塩基
(例えば n_ブチルリチウム） を用いてブロム部位を極性転換して、 発生したァ ェオンと酸クロリ ドを反応させる （上記工程（2)) ことにより、 目的とする式
( I) の化合物を製造することができる。
7) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 Aが式（c)の 基を表し、 かつその R24が置換されていてもよいアルケニル基である化合物は、 例えば、 下記スキーム 7に従って製造することができる。
スキーム 7 ：
Figure imgf000063_0002
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 4—クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な 溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中、 例えば 1 20〜1 80 °C下、 オルトヒドロキシベンズアルデヒ ド誘導体または相当するオルトァミノべ ンズアルデヒ ド誘導体を作用させ （上記工程（1)) 、 次いで、 Witting試薬または Horner- Emmons試薬 （これら試薬の例としては例えばリンィリ ドが挙げられる） と 反応させる （上記工程（2)) ことにより、 目的とする式 （I) の化合物を合成する ことができる。
8) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（Π)で示され、 かつ、 Aが式 (a2)の基を表す化合物は、 例えば、 下記スキーム 8に従って製造することができ る。
スキーム 8 ：
Figure imgf000064_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 4—クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な 溶媒 (例えば o—ジク口口ベンゼン) 中または無溶媒中、 例えば 1 20〜1 80 °C下、 オルトヒドロキシベンズアルデヒド誘導体または相当するオルトァミノべ ンズアルデヒ ド誘導体を作用させて （上記工程（1)) 、 次いで、 ァミン （RHR1 2NH) と反応させ、 ィミン形成後に還元する （上記工程（2)) ことにより、 目的 とする式 （I ) の化合物を合成することができる。
9) 式 （I) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 Aが式（c)の 基を表し、 かつその式（c)の基が置換基としてフユニル基により置換されたアミ ノ基を有する化合物は、 例えば、 下記スキーム 9に従って製造することができる c スキーム 9 ：
Figure imgf000065_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 4一クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な 溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 120 ~ 180°C下、 オルト二ト口フエノール誘導体または相当するオルト-トロア二 リン誘導体を作用させ （上記工程（i)) 、 次いで、 ニトロ基を還元し （上記工程 (ii)) 、 フエ-ルポロン酸誘導体と反応させる （上記工程（iii)) ことにより、 目 的とする式 （I ) の化合物を合成することができる。
10) 式 （ I) の化合物であって、 式 （I) が式（II)で示され、 Aが式（c) の基を表し、 かつその式（ c )め基が窒素を含む 5員環複素環式基を有する化合物 は、 例えば、 下記スキーム 10に従って製造することができる。 スキーム 10 ：
Figure imgf000066_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
4_クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な 溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 20 〜 180°C下、 5—ヒドロキシィンドール誘導体または相当する 5—ァミノイン ドール誘導体を作用させ （上記工程（i)) 、 次いでそのアミノ基を、 アルキル化剤 (例えばヨウ化メチル） を用いてアルキル化するか、 またはァシル化剤 （例えば 塩化ァセチル） を用いてァシル化することにより （上記工程（ii)) 、 目的とする 式 （I ) の化合物を合成することができる。
1 1) 式 （I) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式（c)の基を表す化合物のうちの一定のもの、 例えば化合物 23のような化合物 は、 例えば、 下記スキー.ム 1 1に従って製造することができる。 スキーム
Figure imgf000067_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な 溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 3—ヒドロキ シー 6—二トロべンズアルデヒド誘導体または相当する 5—アミノー 2—ュトロ ベンズアルデヒ ド誘導体を作用させ （上記工程（i)) 、 次いでそのホルミル基を還 元する （上記工程（ii)) 。 次に、 得られた化合物の-トロ基を還元して （上記ェ 程（iii)) 、 そこにカルボ二ル化剤 （例えばトリホスゲン） を作用させる （上記ェ 程（iv)) ことにより、 目的とする化合物を合成することができる。
1 2) 式 （ I) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式（al)の基を表す化合物のうちの一定のもの （例えば化合物 76等） 、 および A が式（c)の基を表す化合物のうちの一定のもの （例えば化合物 1 6 5) は、 例え ば、 下記スキーム 1 2に従って製造することができる。 スキーム 1 2 ：
Figure imgf000068_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 ァニソール誘導体を、 ルイス酸存在下酸クロリドと作用させ （上記工程（i)) 、 そのメ トキシ基を脱保護することによって （上記工程（ii)) 、 上記の式（12 - 1)の 化合物が得られる。
あるいは、 フユノール誘導体を、 ァシル化剤 （例えば塩化ァセチル、 無水酢 酸） を用いてァシル化し （上記工程（iii)〉 、 次いでこれをルイス酸 （例えばスカ ンジゥムトリフルォロメタンスルホネ ト） を作用させることによって （上記ェ 程（iv)) 、 上記の式（12- 1)の化合物が得られる。
次いで、 この式（12- 1)の化合物を、 4—クロ口キノリン誘導体または相当する キナゾリン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中また は無溶媒中において、 例えば 1 20~ 1 8 0°C下、 作用させることにより （上記 工程 (V)) 、 目的とする化合物 （例えば化合物 7 6等） を合成することができる。
さらに得られた化合物のァシル基を還元することによって （上記工程（vi)) 、 目的とする化合物 （例えば化合物 1 6 5) を合成することもできる。 1 3 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが ピリジン環、 すなわち式（bl)の基を表す化合物は、 例えば、 下己スキーム 1 3に 従って製造することができる。
スキーム 1 3 ：
Figure imgf000069_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、 適当な 溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 3—ヒドロキ シピリジン誘導体または相当する 3—アミノビリジン誘導体を、 例えば 1 2 0〜 1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程（i〉） ことにより、 目的とする化合物を合成す ることができる。
あるいは、 4—クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対し て、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロロベンゼン） 中または無溶媒中において、 例 えば 1 20〜 1 80 °C下、 3—ヒ ドロキシー 2—ピリジンカルボアルデヒ ド誘導 体または相当する 3—ァミノ一 2—ピリジンカルボアルデヒ ド誘導体を作用させ
(上記工程（ii)) 、 次いでアルキル化剤 （例えばメチルマグネシウムブロミ ド） を反応させる （上記工程（iii)) 。
次に、 得られたアルコール性化合物を酸化 （例えば酸化剤として二酸化マンガ ンを用いる） する （上記工程（iv)) ことにより、 目的とする化合物 （例えば化合 物 1 1 7) を合成することができる。
あるいは、 得られたアルコール性化合物の水酸基を、 アルキル化剤 （例えばョ ゥ化メチル、 ヨウ化工チル） を用いてアルキル化するか、 またはァシル化剤 （例 えば塩化ァセチル、 無水酢酸） を用いてァシル化することにより （上記工程（V)) 別の目的とする化合物 （例えば化合物 21 8等） を合成することができる。 さら に、 この化合物を還元 （例えば還元剤として水素ガス 水酸化パラジウムを用い る） することにより （上記工程 (vi)) 、 さらに別の目的とする化合物 （例えば化 合物 2 14等) を合成することができる。
14) 式 （ I) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式（c)の基を表す化合物 （特に Aの式（c)の基のオルト位にヨウ素原子等の置換 基を有する化合物） は、 例えば、 下記スキーム 14に従って製造することができ る。
スキーム 1 4
Figure imgf000071_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 フエノール誘導体をヨウ素と作用させ （上記工程（i) ) 、 次いでそのァリルヨウ 素を適当な遷移金属触媒 （例えばテトラキストリフエュルフォスフィンパラジゥ ム） 存在下アルキルすず試薬 （例えばトリー n—ブチルー （2—ピリジル） ース ズ） またはアルキルボロン酸試薬 （例えば 3—ピリジルポロン酸） と反応させる (上記工程（ii) ) 。 これにより得られたフエノール誘導体を、 4一クロロキノリ ン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジ クロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜 1 8 0 °C下、 作用 させる （上記工程（iii) ) ことによって、 目的とする化合物を得ることができる。
1 5 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式 (al)の基を表す化合物 （特に Aの式（al)の基の 4位に置換基としてアルコキシ 基を有する化合物） は、 例えば、 下記スキーム 1 5に従って製造することができ る。 スキーム 1 5
Figure imgf000072_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 2、 5—ジヒ ドロキシフエエルケトン誘導体を、 ベンジル化剤 （例えばベン ルブロミ ド） と作用させ （上記工程（i)) 、 得られたモノフエノール誘導体を 4一 クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 (例えば o—ジクロロベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 20〜1 80°C下、 反応させる （上記工程（ii)) 。 次いで、 得られた化合物のベンジル基 を適当な酸 （例えばメタンスルホン酸/トリフルォロ酢酸） または還元により脱 保護する （上記工程（iii)) 。 得られた化合物のフユノール性水酸基をアルキル化 剤 （例えばヨウ化工チル） を用いてアルキル化する （上記工程（iv)) ことにより、 目的とする化合物を得ることができる。
16) 式 （ I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式 (al)の基を表す化合物 （特に Aの式（al)の基がナフタレン構造を有する化合 物） は、 例えば、 下記スキーム 1 6に従って製造することができる。 スキーム 1 6 ：
Figure imgf000073_0001
[上記スキーム中、
Qは例えば塩素； Ν , 〇ージメチルヒドロキシァミンを表し、
それ以外の各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
このスキームにおいて、 目的とする化合物は、 下記の 2通りの経路により合成 することができる ：
( I ) ヒドロキシナフタレンカルボン酸誘導体を、 適当なカルボニル活性化 剤 （例えば塩化チォニル） と作用させ （上記工程 (i) ) 、 得られた活性型カルボン 酸誘導体をアルコールと反応させる （上記工程（ii) ) ことによってエステル誘導 体を得る。 次いでこのエステル誘導体を 4一クロ口キノリン誘導体または相当す るキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中ま たは無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 反応させる （上記工程（ii i) ) ことによって、 目的とする化合物を得ることができる。
(II) 上記工程（i)により得られた活性型カルボン酸誘導体を、 アルキル化剤 (例えば臭化メチルマグネシウム） と反応させる （上記工程 (iv) ) ことによって ケトン誘導体を得る。 次いでこのケトン誘導体を 4一クロ口キノリン誘導体また は相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロロべンゼ ン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 20~1 80°C下、 反応させる （上記 工程（V)) ことにより、 目的とする化合物を得ることができる。
1 7) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（Π)で示され、 かつ、 Aが 式 (bl)の基を表す化合物 （特に式 (bl)の基のオルト位にアルコキシ基を有する化 合物） は、 例えば、 下記スキーム 1 7に従って製造することができる。
スキーム 1 7 :
Figure imgf000074_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
2—ヒドロキシピリジン誘導体を、 4 _クロロキノリン誘導体または相当する キナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロロベンゼン） 中また は無溶媒中において、 例えば 1 20〜180°C下、 作用させ （上記工程（i)) 、 得 られた化合物を、 アルキル化剤 (例えばョゥ化工チル) を用いてアルキル化する (上記工程（ii)) ことにより、 目的とする化合物を得ることができる。
1 8) 式 （ I) の化合物であって、 式 （ I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式 (bl)の基を表す化合物 （特に式 (bl)の基のパラ位にアルコキシ基を有する化合 物） は、 例えば、 下記スキーム 1 8に従って製造することができる。 スキーム 1 8 ：
Figure imgf000075_0001
[上記スキーム中、 '
R81は、 水素原子、 d- 4アルキル基を表し、
Dは、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を表し、
それら以外の他の各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 2—クロ口ピリジン誘導体を、 4一クロロキノリン誘導体または相当するキナ ゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば。ージクロロベンゼン） 中または無 溶媒中において、 例えば 1 20〜180°C下、 作用させ （上記工程（i)) 、 得られ た化合物を求核試薬 （例えばメタノール） と作用させる （上記工程 (ii)) ことに より、 目的とする化合物を得ることができる。
1 9) 式 （I) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式 (bl)の基を表す化合物 （特に式 (bl)の基のオルト位にヨウ素原子、 フエ-ル基 等の置換基を有する化合物） は、 例えば、 下記スキーム 1 9に従って製造するこ とができる。
スキーム 1 9 ：
Figure imgf000076_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 3—ヒドロキシピリジン誘導体を、 適当な溶媒 （例えばメタノール） 中、 ヨウ 素と作用させ （上記工程（i) ) 、 得られた 2 _ョードピリジン誘導体を 4一クロ口 キノリン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程 (ii) ) 。 次いで、 得られた化合物を適当な遷移金属触媒
(例えばテ トラキス トリフエエルフォスフィンパラジウム) 存在下アルキルすず 試薬 （例えばトリ— 1Ί一ブチル— （ 2—ピリジル） 一スズ） またはアルキルボ口 ン酸試薬 （例えば 3—ピリジルボロン酸） と反応させる （上記工程（iii) ) ことに よって、 目的とする化合物を得ることができる。
2 0 ) 式 （ I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（Π)で示され、 かつ、 Aが 式 (bl)の基を表す化合物 （特に式 (bl)の基のオルト位にシァノ基を有する化合 物） は、 例えば、 下記スキーム 2 0に従って製造することができる。 スキーム 2 0 ：
Figure imgf000077_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 上記出発原料を、 適当な酸化剤 （例えば二酸化マンガン） と作用させ （上記ェ 程（i) ) 、 次いで、 得られた化合物に残ったヒドロキシ基を、 適当なベンジル化剤 (例えば塩化ベンジル） と作用させる （上記工程（i i) ) ことによって、 中間体 2 0— 1を得ることができる。 次に、 中間体 2 0— 1をアルコキシァミンと作用さ せる （上記工程（i ii) ) ことにより、 対応するシァノピリジン誘導体を得ることが できる。 得られたシァノピリジン誘導体を、 適当な酸 （例えばメタンスルホン酸 /トリフルォロ酢酸） 、 または適当な還元剤 （例えば水素ガスノ水酸化パラジゥ ム） を用いて脱保護する （上記工程（iv) ) 。 得られたヒ ドロキシピリジン誘導体 を、 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当 な溶媒 （例えば o—ジクロ.口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程 (V) ) ことにより目的とする化合物を得る ことができる。 21) 式 （ I) の化合物であって、 式 （I) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式 (bl)の基を表す化合物 （特に式 (bl)の基のオルト位に特定の複素環式基を有す る化合物 （例えば化合物 256) ) は、 例えば、 下記スキーム 21に従って製造 することができる。
スキーム 2
Figure imgf000079_0001
[上記スキーム中、
R82および R83は、 水酸基；シァノ基；ハロゲン原子； d- 4アルコキシ基 3 010647
78
； フエ二 レオキシ基 ； d- 4アルキルカルボニル基； C i-4アルキル基もしくは C 4アルキルカルボニル基により置換されていてもよいァミノ基； d_4アルキル 基により置換されていてもよいアミノカルボ-ル基；または水酸基もしくは、 ノヽ ロゲン原子により置換されていてもよい d- 4アルキル基を表し、
これら以外の他の各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 このスキームにおいて、 目的とする化合物は、 下記の 2通りの経路により合成 することができる：
( I ) スキーム 2 0に従って得られた中間体 2 0— 1を、 アルキン金属試薬 (例えば 1一プロピニルマグネシウムプロミ ド） と作用させ （上記工程（i) ) 、 次 いで得られた化合物のヒドロキシ基を適当な酸化剤 （例えばべンジル基） で酸化 する （上記工程（ii) ) ことによって、 ケトン誘導体を得ることができる。 得られ たケトン誘導体をヒ ドロキシァミンと作用させ （上記工程（iii) ) 、 得られた化合 物に適当な酸 （例えばメタンスルホン酸 Zトリフルォロ酢酸） を作用させる （上 記工程（iv) ) ことによって、 3—ヒドロキシー 2—イソォキサゾィルピリジン誘 導体を得ることができる。 得られた 3—ヒドロキシー 2—イソォキサゾィルピリ ジン誘導体を、 4一クロロキノリン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対 して、 適当な溶媒 （例えば。ージクロロベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜 1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程（V) ) ことによって、 目的とす る化合物を得ることができる。
(II) スキーム 2 0に従って得られた中間体 2 0— 1を、 アルキン金属試薬 (例えば 1—プロピニルマグネシウムプロミ ド） と作用させ （上記工程（i) ) 、 次 いで得られた化合物のヒ ドロキシ基を適当な酸化剤 （例えばべンジル基） で酸化 する （上記工程（ii) ) ことによって、 ケトン誘導体を得ることができる。 得られ たケトン誘導体をヒ ドラジンと作用させ （上記工程（vi) ) 、 得られだ化合物にァ ルキル化剤 （例えばヨウ化メチル） を作用させる （上記工程 (vii) ) ことによって、 N—アルキルピラゾール誘導体を得ることができる。 得られた N—アルキルビラ ゾール誘導体に適当な酸 （例えばメタンスルホン酸 Zトリフルォロ酢酸） を作用 させて （上記工程（viii) ) 、 3—ヒドロキシピリジン誘導体を得ることができる。 次いで得られた 3—ヒ ドロキシピリジン誘導体に、 4一クロロキノ リン誘導体ま たは相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベン ゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 作用させる （上 記工程（ix) ) ことにより目的とする化合物を得ることができる。
2 2 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式（bl)の基を表す化合物 （特に式（bl)の基のオルト位にアミノメチル基を有する 化合物） は、 例えば、 下記スキーム 2 2に従って製造することができる。
スキーム 2 2 ：
Figure imgf000081_0001
[上記スキーム中、
Q xは、 ハロゲン原子、 好ましくは塩素原子または臭素原子を表し、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
3—ヒドロキシ一 2—メチルピリジン誘導体を 4一クロ口キノリン誘導体また は相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口べンゼ ン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 作用させる （上記 工程（i) ) ことによって、 キノリン誘導体を得ることができる。 得られた化合物に 対して、 適当な塩基 （例えばリチウムジイソプロピルアミ ド） を用いてカルバニ オンを発生させ、 生成したカルバニオンをハロゲン化剤 （例えば N—プロモスク シイミ ド） と作用させ （上記工程（ii) ) 、 次いでァミンと作用させる （上記工程 (iii) ) ことにより、 目的とする化合物を得ることができる。
2 3〜2 5 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが式（bl)の基を表す化合物 （特に式（bl)の基のオルト位にカルボ二ル基を有す る化合物） は、 例えば、 下記スキーム 2 3〜 2 5のいずれかに従って製造するこ とができる。
スキーム 2 3 ：
Figure imgf000082_0001
[上記スキーム中、 Eは少なくともいずれか 1つが窒素原子等の異種原子であ つて他の Eが炭素原子であるか、 または Eの全てが炭素原子であり、 かつ、 スキ ーム中の他の各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
このスキームにおいて、 目的とする化合物は、 下記の 2通りの経路により合成 することができる ：
( I ) 3—ヒドロキシー 2—メチルキノリ ン誘導体を、 適当な酸化剤 （例え ば二酸化ゼレン） と作用させ （上記工程（i) ) 、 生成したアルデヒ ド誘導体を金属 アルキル化剤 （例えばメチルマグネシウムプロミド） と作用させる （上記工程（i i) ) 。 次いで、 得られたアルコール性化合物を、 適当な酸化剤 （例えば二酸化マ ンガン） を用いて酸化する （上記工程（iii) ) ことによって、 ケトン誘導体を得る ことができる。 得られたケトン誘導体を 4一クロ口キノリン誘導体または相当す るキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中ま たは無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程（V i) ) ことによって、 目的とする化合物を得ることができる。
(II) 酸クロリ ド誘導体を、 シリルエノールエーテル （例えば 4一トリメチ ルシラエルォキシ一ペンター 3—ェンー 2 _オン） と作用させ （上記工程（iv) ) 、 次いで得られたケトン誘導体に適当な塩基 （例えば水酸化カリウム水溶液） を作 用させる （上記工程 (V) ) ことによって 3—ヒドロキシキノリン誘導体を得ること ができる。 得られた 3—ヒ ドロキシキノリン誘導体に、 4—クロ口キノリン誘導 体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロロ ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 作用させる (上記工程 (vi) ) ことによって、 目的とする化合物を得ることができる。
スキーム 2 4 ：
Figure imgf000084_0001
[上記スキーム中、
Εは、 その少なくともいずれか 1つが異種原子で （例えば窒素原子） あつ て他の Εが炭素原子であるか、 または Εの全てが炭素原子であり、
Τは、 ハロゲン原子、 好ましくは臭素原子を表し、 かつ、
スキーム中の他の各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 ァユリン誘導体を、 クロロアセチルクロリ ドと作用させ （上記工程（i) ) 、 次い で得られたアミ ド誘導体に適当な塩基 （例えば水酸化カリウム水溶液） を作用さ せる （上記工程（ii) ) ことによって、 2、 3—ジヒドロキシキノリン誘導体を得 ることができる。 得られた 2、 3—ジヒ ドロキシキノ リン誘導体に、 4 _クロ口 キノリン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば oージクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0 〜 1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程（iii) ) ことによって、 2—ヒドロキシキノリン誘導体を得 ることができる。 得られた 2—ヒドロキシキノリン誘導体を適当なハロゲン化剤 (例えばテトラプチルアンモニゥムブロミ ド） を作用させる （上記工程（ίν) ) こ とによって、 2—ハロキノリン誘導体を得ることができる。 得られた 2—ハロキ ノリン誘導体を適当な遷移金属触媒 （例えばテトラキストリフエェ， ンパラジウム） 存在下アルキルすず試薬 （例えばトリー n—プチルー （2—ピリ ジル） 一スズ） またはアルキルボロン酸試薬 （例えば 3—ピリジルボロン酸） と 反応させる （上記工程 (V) ) ことによって、 目的とする化合物を得ることができる < スキーム 2 5
Figure imgf000085_0001
( iiり
酸
Figure imgf000085_0002
[上記スキーム中、 Eは少なくともいずれか 1つが窒素原子等の異種原子であ つて他の Eが炭素原子であるか、 または Eの全てが炭素原子であり、 かつ、 スキ ーム中の他の各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
ァ-リン誘導体を、 ピバロイルク口リ ドと作用させて （上記工程（i) ) 、 アミ ド 誘導体を得る。 次いで得られたアミ ド誘導体に適当なアルキルリチウム （例えば n一プチルリチウム) を作用させ、 生じたァニオンにァシル化剤 （例えば N， N ージメチルホルムアミ ド） を作用させた後 （上記工程（ii) ) 、 そのピパロィル基 を適当な酸 （例えば塩酸） を用いて脱保護する （上記工程（iii) ) 。 これにより、 o—ァシルァ-リン誘導体を得ることができる。 得られた o—ァシルァニリン誘 導体に、 メチルケトン誘導体を作用させ （上記工程（iv) ) 、 次いで生成した 3— ヒ ドロキシキノリン誘導体を、 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾ ロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶 媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程（V) ) ことによ つて、 目的とする化合物を得ることができる。
2 6 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式（c )の基を表す化合物 （例えば化合物 2 9 7のような化合物） は、 例えば、 下 記スキーム 2 6に従って製造することができる。
スキーム 2 6 :
Figure imgf000086_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 6—ベンジルォキシー 4一クロ口キノリン誘導体を、 適当な還元剤 （例えば水 素ガス Z水酸化パラジウム） と作用させ （上記工程（i) ) 、 得られた 6—ヒドロキ シキノリン誘導体を、 4 _クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾロン誘導 体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロロベンゼン） 中または無溶媒中にお いて、 例えば 1 2 0〜 1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程（ii) ) ことによって、 目的とする化合物を得ることができる。
2 7 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式（c )の基を表す化合物 （例えば化合物 2 9 9のような化合物） は、 例えば、 下 記スキーム 2 7に従って製造することができる。 スキーム 2 7
Figure imgf000087_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
7一ベンジルォキシー 4一クロロキノリン誘導体を、 適当な還元剤 （例えば水 素ガス Z水酸化パラジウム） と作用させ (上記工程（i) ) 、 次いで生じたアルコー ルにトリフルォロメタンスルホン酸酸無水物を作用させる （上記工程（ii) ) こと によって、 トリフルォロメタンスルホネート誘導体を得ることができる。 得られ たトリフルォロメタンスルホネート誘導体を、 適当な遷移金属触媒 （例えばテト ラキストリフエ-ルフォスフィンパラジウム） 存在下アルキルすず試薬 （例えば トリー n—プチル一 （ 2—ピリジル） 一スズ） またはアルキルポ口ン酸試薬 （例 えば 3—ピリジルポロン酸） と反応させ （上記工程（iii) ) 、 得られた化合物を適 当な酸化剤 （例えば 2、 3—ジクロロー 5 、 6—ジシァノー 1 、 4一べンゾキノ ン〉 と作用させる （上記工程（iv) ) ことによってキノリン誘導体を得ることがで きる。 次いで得られたキノリン誘導体に、 適当な試薬 （例えば三臭化ホウ素） を 作用させる （上記工程（v〉） ことによって、 6—ヒ ドロキシキノリン誘導体を得る ことができる。 得られた 6—ヒ ドロキシキノリン誘導体を、 4一クロ口キノリン 誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジク ロロベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0〜1 8 0 °C下、 作用さ せる （上記工程（vi) ) ことによって、 '目的とする化合物を得ることができる。
2 8〜2 9 ) 式 （I ) の化合物であって、 式 （ I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが式（c )の基を表す化合物 （特に式（c )の基がィソキノリン構造を有する化合 物） は、 例えば、 下記スキーム 2 8または 2 9に従って製造することができる。 スキーム 2 8 ：
Figure imgf000088_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
4ーメ トキシベンズアルデヒ ド誘導体を、 ジメ トキシアルキルァミン誘導体と 作用させ （上記工程（i) ) 、 得られたィミン誘導体に適当なルイス酸 （例えば四塩 化チタン） を作用させる （上記工程（ii) ) ことによって、 6—メ トキシイソキノ リン誘導体を得ることができる。 得られた 6—メ トキシイソキノリン誘導体を、 適当な試薬 （例えば三臭化ホウ素） を作用させる （上記工程（iii) ) ことにより、 6—ヒ ドロキシイソキノリン誘導体を得ることができる。 次いで得られた 6—ヒ ドロキシキノリン誘導体を、 4—クロロキノリン誘導体または相当するキナゾ口 ン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロロベンゼン） 中または無溶媒 中において、 例えば 1 2 0〜 1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程 （ i v ) ) こと によって、 目的とする化合物を得ることができる。 スキーム 2 9 ：
Figure imgf000089_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
3—プロモ _ 4ーメ トキシベンズアルデヒ ド誘導体を、 ジメ トキシアルキルァ ミン誘導体と作用させ （上記工程（i) ) 、 次いで得られたィミン誘導体に適当なル イス酸 （例えば四塩化チタン） を作用させる （上記工程（ii〉） ことによって、 6 ーメ トキシイソキノリン誘導体を得ることができる。 得られた 6—メ トキシィソ キノリン誘導体を、 適当な試薬 （例えば三臭化ホウ素） を作用させる （上記工程 (i ii) ) ことによって、 6—ヒ ドロキシイソキノリン誘導体を得ることができる。 次いで得られた 6—ヒ ドロキシキノリン誘導体を、 4一クロロキノリン誘導体ま たは相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベン ゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 2 0 〜 1 8 0 °C下、 作用させる （上 記工程（iv) ) 。 得られた化合物を、 適当な遷移金属触媒 （例えばテトラキストリ フエニルフォスフィンパラジウム） 存在下アルキルすず試薬 （例えばトリー n— ブチルー （ 2—ピリジル） —スズ） またはアルキルポ口ン酸試薬 （例えば 3—ピ リジルポロン酸） と反応させる （上記工程（V) ) ことによって、 目的とする化合物 を得ることができる。
3 0 ) 式 （ I ) の化合物であって、 式 （I ) が式（II)で示され、 かつ、 Aが 式（c )の基を表す化合物 （例えば化合物 3 0 5のような化合物） は、 例えば、 下 記スキーム 3 0に従って製造することができる。
スキーム 3 0 :
Figure imgf000090_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
3—ヒドロキシ安息香酸誘導体にアルキル'化剤 （例えばヨウ化メチル） を作用 させる （上記工程（i)) ことによって、 3—アルコキシ安息香酸アルキノレ誘導体を 得ることができる。 得られた 3—アルコキシ安息香酸アルキル誘導体に、 適当な 酸 （例えば酢酸） 存在下硝酸を作用させ （上記工程（ii)) 、 次いで生成した-ト 口基を適当な還元剤 （例えば水素ガス Z水酸化パラジウム） を用いて還元する
(上記工程（iii)) ことによって、 ァニリン誘導体を得ることができる。 得られた ァニリン誘導体のアミノ基に対して、 アルキルアミ ドを作用させ （上記工程（i v)) 、 ついで適当なハロゲン化剤 （例えばォキシ塩化リ ン） を作用させる （上記 工程（V)) ことによって、 4 _クロ口キナゾリン誘導体を得ることができる。 次に, 得られた 4 _クロロキナゾリン誘導体に適当な還元剤 （例えば水素ガス /'水酸化 パラジウム） を用いて還元し （上記工程 (vi)) 、 次いで適当な試薬 （例えば三臭 化ホウ素） を作用させる （上記工程（vii)) ことによって、 6—ヒドロキシキナゾ リン誘導体を得ることができる。 得られた 6—ヒドロキシキナゾリン誘導体を 4 一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な溶媒
(例えば o—ジクロ口べンゼン) 中または無溶媒中において、 例えば 1 20〜1 80°C下、 作用させる （上記工程（viii)) ことによって、 目的とする化合物を得 ることができる。
3 1) 式 （I ) の化合物であって、 R' が— OR" 基以外の基である化合物は、 例えば、 下記スキーム 3 1に従って製造することができる。
スキーム 3 1 ：
Figure imgf000091_0001
H、
パラジウム試菜
加熱
(iv) 0647
90
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
7—ベンジルォキシー 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾロン誘 導体を、 適当な酸 （例えばメタンスルホン酸/トリフルォロ酢酸） と作用させ
(上記工程（i) ) 、 次いで生じたアルコールにトリフルォロメタンスルホン酸酸無 水物を作用させる （上記工程（ii) ) ことによって、 トリフルォロメタンスルホネ 一ト誘導体を得ることができる。 得られたトリフルォロメタンスルホネート誘導 体を、 適当な遷移金属触媒 （例えばテトラキストリフエュルフォスフィンパラジ ゥム） 存在下ァミンまたはアルケンと反応させる （上記工程（iii) ) 。 得られた化 合物に対して、 適当な溶媒 （例えば。ージクロロベンゼン） 中または無溶媒中に おいて、 例えば 1 2 0 ~ 1 8 0 °C下、 フエノール誘導体または相当するァニリン 誘導体を作用させる （上記工程（iv) ) ことによって、 目的とする化合物を得るこ とができる。
3 2 ) 式 （I ) の化合物であって、 Rがメ トキシ基以外の基である化合物は、 例えば、 下記スキーム 3 2に従って製造することができる。
スキーム 3 2 ：
Figure imgf000092_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
6一ベンジルォキシ一 4—クロロキノリン誘導体または相当するキナゾロン誘 導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中に おいて、 例えば 1 20〜1 80°C下、 フエノール誘導体または相当するァニリン 誘導体を作用させる （上記工程（i)) 。 次いで、 得られた化合物に、 適当な酸 （例 えばメタンスルホン酸 Zトリフルォロ酢酸） を作用させる （上記工程（ii)) こと によって、 6—ヒドロキシキノリン誘導体を得ることができる。 得られた 6—ヒ ドロキシキノリン誘導体を、 アルキル化剤 （例えば 1ーブロモー 2—クロ口エタ ン） と反応させる （上記工程（iii)) ことによって、 目的とする化合物を得ること ができる。
33) 式 （I ) の化合物であって、 式 （ I) が式（II)で示され、 かつ、 Aが式 (a3)の基を表す化合物は、 例えば、 下記スキーム 3 3に従って製造することがで きる。
スキーム 33 ：
Figure imgf000093_0001
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。
4一クロロキノリン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、 適当な 溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中において、 例えば 1 20 〜1 80°C下、 フエノール誘導体または相当するァ-リン誘導体を作用させ （上 記工程（i)) 、 次いで得られた化合物にァミン誘導体を作用させる （上記工程（i i)) ことによって、 目的とする化合物を得ることができる。
34) 式 （I) の化合物であって、 式 （ I) が式（II)で示され、 かつ、 Aが式 (bl)の基を表す化合物 （特に式 (bl)の基のオルト位に芳香族置換基を有し、 かつ メタ位およびパラ位にメチル基を有する化合物） は、 例えば、 下記スキーム 34 ：従って製造することができる,
スキーム 3 4 ：
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
[上記スキーム中、 各置換基は上記において定義された内容と同義である] 。 このスキームにおいて、 目的とする化合物は、 下記の 2通りの経路により合成 することができる ：
( I ) フルフラール誘導体に対して、 アルキル金属試薬 （例えばフエニルマ グネシゥムブ口ミ ド） を作用させて （上記工程（i) ) 、 アルコール誘導体を得る。 得られたアルコール誘導体を、 適当な酸化剤 （例えば二酸化マンガン） で酸化す る （上記工程（i i) ) ことによって、 ケトン誘導体を得ることができる。 次いで、 得られたケトン誘導体に対して、 アンモニアを作用させる （上記工程（iv) ) こと により 3—ヒ ドロキシピリジン誘導体を得ることができる。 さらに、 3—ヒ ドロ キシピリジン誘導体に対して、 4 _クロロキノリン誘導体または相当するキナゾ ロン誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロロベンゼン） 中または無溶 媒中において、 例えば 1 2 0〜 1 8 0 °C下、 作用させる （上記工程 (V) ) ことによ つて、 目的とする化合物を得ることができる。 3010647
93
(II) フラン誘導体に対して、 アルキルリチウム試薬 （例えば n—プチルリ チウム） を作用させ、 次いでァシル化剤 （例えば塩化べンゾィル） を作用させる (上記工程（iii)) ことによって、 ケトン誘導体を得ることができる。 得られたケ トン誘導体に対して、 アンモニアを作用させる （上記工程（iv)) ことにより 3— ヒドロキシピリジン誘導体を得ることができる。 次いで得られた 3—ヒドロキシ ピリジン誘導体に対して、 4一クロロキノリン誘導体または相当するキナゾロン 誘導体に対して、 適当な溶媒 （例えば o—ジクロ口ベンゼン） 中または無溶媒中 において、 例えば 1 20〜1 80°C下、 作用させる （上記工程（V)) ことによって、 目的とする化合物を得ることができる。 . 化合物の用途 Z医薬組成物
本発明による化合物は、 イン ' ビトロにおいて、 細胞へ及ぼす TGF の作用 を阻害する （試験例 1参照） 。
前記した背景技術の項で記載したように、 TGF ]3を阻害することは慢性腎疾 患をはじめとするあらゆる線維化を伴う疾患の予防または治療に有用であるとさ れている。 TGF |3とこれら疾患との相関を示す文献の例は、 前記した背景技術 の項に記載したとおりである。
また本発明における化合物は、 イン ' ビボにおける抗線維化作用を実際に示し た （試験例 2〜 4参照） 。
したがって、 本発明による化合物は、 TGF ]3阻害作用が治療上有効である疾 患の予防または治療に用いることができる。
本明細書において、 「TGF j3阻害作用」 とは、 サイト力インの一種である T GF ]3の、 細胞内または組織内における活性を阻害する作用を有することをいう。 本発明によれば、 本発明による化合物の治療上または予防上の有効量を患者に 投与することを含んでなる、 TGF /3阻害作用が治療上有効である疾患の予防ま たは治療方法が提供される。 ここでいう患者とは、 TGF ]3阻害作用が治療上ま たは予防上有効である疾患の治療を要する患者である。
本発明によれば、 TGF /3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患の治 療または予防用薬剤の製造のための、 本発明による化合物の使用が提供される。 本発明によれば、 本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩もしく は溶媒和物を含んでなる医薬組成物が提供される。 本発明による医薬組成物は、 T G F ]3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患の予防または治療に用い ることができる。
ここで、 T G F ]3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患は、 好ましく は、 臓器または組織の線維化を伴う疾患である。
また、 T G F 阻害作用が治療上または予防上有効である疾患としては、 慢性 腎疾患、 急性腎疾患、 肝線維症、 干硬変、 肺線維症、 強皮症、 創傷治癒、 関節炎、 うつ血性心疾患、 潰瘍、 眼球障害、 角膜障害、 糖尿病性腎症、 腹膜硬化症、 動脈 硬化、 腹膜癒着、 および真皮下癒着が挙げられる。
発明の別の好ましい態様によれば、 T G F 阻害作用が治療上または予防上 有効である疾患は、 悪性腫瘍である。
本発明の別の好ましい態様によれば、 本発明による化合物または医薬組成物は、 細胞の体外増幅に用いることができる。 該細胞は好ましくは血液幹細胞である。 よって本発明の別の好ましい態様によれば、 体外において、 目的とする細胞に、 細胞増幅の促進に有効な量の本発明による化合物またはそれらの薬学的に許容さ れる塩もしくは溶媒和物を投与して細胞を増幅させることを含んでなる、 細胞の 体外増幅方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、 本発明による化合物またはその薬学的に許 容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる細胞の体外増幅促進剤が提供される。 本発明のさらに別の態様によれば、 本発明による化合物またはその薬学的に許 容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる T G F 阻害剤が提供される。
本発明による化合物は、 経口および非経口 （例えば、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒ トおよびヒト以外 の動物に投与することができる。
従って、 本発明による化合物を含んでなる医薬組成物は、 投与経路に応じた適 当な剤型に処方される。 具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散在、 顆粒剤、 シロップ剤などが挙げられ、 非経口剤としては、 注射剤、 座剤、 テープ 剤、 軟膏剤などが挙げられる。 これらの各種製剤は、 薬学上許容されうる担体、 すなわち、 通常用いられてい る賦形剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤などを用いて常法により製 造することができる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビッ ト、 結 晶セルロースなどが、 崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 アルギン酸ナトリウ ム、 ゼラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなどが、 結合剤としては例えばジメチルセルロース、 ポリビュルアルコール、 ポリビュル エーテノレ、 メ。チノレセノレロース、 ェチ /レセノレロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては、 例えば、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植 物油などがそれぞれ挙げられる。
また、 上記注射剤は、 必要により緩衝剤、 pH調整剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、 本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じ て異なるが、 通常全組成物中 0. 5〜 50重量％、 好ましくは 1 ~ 20重量％で ある。
投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 例えば 0. l〜100mg/k g、 好ま しくは 0. 1〜3 Omg/k gの範囲であり、 これを 1日 1回または数回に分け て投与する。
本発明による化合物は他の医薬、 たとえば抗癌剤と組み合わせて投与すること ができる。 投与は、 同時にあるいは経時的にすることができる。 抗癌剤の種類や 投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定できる。
また本発明による化合物を細胞の体外増幅に用いる場合、 細胞の種類等に応じ て適切な培地を選択するかまたは調製することができる。 このような培地への本 発明による化合物の添加量は、 細胞の種類、 用途等に応じて適宜決定することが できる。 該添加量は、 好ましくは 0. 0 1~50μΜ、 より好ましくは 0. 1〜 20 μΜである。
本発明の別の一つの態様によれば、 体外または体内に存在する細胞に対して、 本発明による化合物の有効量を適用することを含んでなる、 細胞へ及ぼす T G F の作用を阻害する方法が提供される。
[実 施 例]
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説^するが、 本発明はこれらの実施 例に記載の態様に限定されるものではない。 例
以下において、 製造例 1はスキーム 3中の中間体 1の製造例を示すものであり、 製造例 2はスキーム 4中の中間体 2の製造例を示すものである。 また、 製造例 3 および 4はスキーム 5中の中間体 3および 4の製造例を示すものである。 製造例 1 ： 2— [ (6、 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ]ー 5 _メチル ベンズアルデヒ ド （中間体 1 )
4一クロロー 6, 7—ジメ トキシキノリン （1 1 3mg) 、 2—ヒ ドロキシー 5—メチルベンズアルデヒ ド （3 44mg) 、 および 4ージメチルァミノピリジ ン （3 1 3mg) を、 o—ジク口口ベンゼン （5m l ) に懸濁させ、 1 6 0°Cに て 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣にクロ口ホルムを加えた。 この有機層を、 1 N—水酸化ナトリウム 水溶液と飽和食塩水とで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧 下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロロホルム系のカラ ムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 5 7m g (収率 9 6 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3， 4 0 OMH.z) ： δ 2. 46 ( s， 3 H) , 4. 0 6 ( s , 3 H) , 4. 06 ( s , 3H) ， 6. 44 (d, J = 5. l H z， 1 H) ， 7. 1 0 (d, J = 8. 3 H z， 1 H) ， 7. 4 5 (s， 1 H) ， 7. 4 9 (m, 1 H) , 7. 5 7 ( s， 1 H) , 7. 8 3 (d， J = 1. 9 H z , 1 H) , 8. 5 1 (d, J = 1. 5H z , 1 H) , 1 0. 2 8 ( s， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) ： 3 24 (M+ 1) + 製造例 2 ： 2- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 5—メ ト キシベンゾェ酸 （中間体 2)
2— （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 5—メ トキシ一ベン ゾェ酸ェチル （143mg) 、 および水酸化リチウム （78mg) を、 エタノー ル （1 0m l ) と水 （1m l ) の混合溶媒に懸濁して、 室温にて一晩撹拌した。 次いでこれを減圧下において溶媒を留去し、 得られた残渣に水を加えて、 1 2規 定塩酸で中和した。 その後、 クロ口ホルムで抽出した。 このクロ口ホルム層を水、 および飽和食塩水を用いて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧 下においてその溶媒を留去することにより、 表題の化合物を 14 Omg (収率 1 00%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 a - d 1 , 40 OMH z ) : δ 3. 73 ( s， 3 H) , 3. 80 ( s， 3 H) , 3. 95 ( s， 3 H) ， 6 44 (d, J = 5. 6 H z , 1 H) , 6. 9 1 - 7. 1 9 (m, 3 Η) , 7. 34 ( s , 1 H) ， 7. 46 ( s 1 Η) , 7. 60 (s , 1 Η) , 8. 10 ( d J = 5. 6 H z , 1 H) ， 1 3. 26 (b r s， 1 Η) ，
質量分析値 （E S I -MS, m/z) 3 56 (M++ 1) 製造例 3 : [2— (7—ベンジルォキシ一 6—メ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） 一 5—メ トキシフエニル] エタノン （中間体 3)
7一ペンジノレオキシ一 4—クロ口一 6—メ トキシキノリン （3. 00 m g ) 、 5—メ トキシー 2—ァセトフエノン （6. 7 g) 、 および 4—ジメチルアミノピ リジン （4. 9 g) を、 o—ジクロロベンゼン (30m l ) に懸濁し、 1 80 °C にて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これをクロ口ホル ムで抽出した。 得られたクロ口ホルム層を水、 および飽和食塩水を用いて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製す ることにより、 表題の化合物を 2. 5 3 g ' (収率 5 9%) 得た。
^-NMR (CDC 1 a - d i , 40 OMH z) ： δ 2. 42 (s， 3 H) , 3, 8 2 ( s, 3H) ， 3. 98 (s， 3 H) , 5. 26 ( s , 2 H) 6. 28 (d, J = 5. 6Hz， 1 H) , 7. 03 - 7. 08 (m, 1H) 7. 23 7. 5 1 (m, 9 H) , 8. 3 9 (d, J = 5. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z) ： 430 (M++ 1 ) 製造例 4 : [2— （7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシキノリン _4 fルォキ シ） 一 5—メ トキシフエニル] エタノン （中間体 4)
[2 - (7—ベンジルォキシ一 6—メ トキシキノリン一 4一^ fノレォキシ) - 5 —メ トキシフエニル] エタノン （中間体 3) (2. 5 2 g) を、 メタンスルホン 酸 （3. 0m l ) と トリフルォロ酢酸 （50m 1 ) との混合溶液に懸濁し、 70 °Cにて 0. 5時間撹拌した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得ら れた残渣に水を加えて、 これを炭酸水素ナトリ ム粉末を用いて中和した。 その 後、 クロ口ホルムで抽出した。 次いで、 このクロ口ホルム層を水、 および飽和食 塩水を用いて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそ こに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一へキサン系のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1. 23 g (収率 6 2 %) 得た。
XH-NMR (DMSO— d6， 40 OMH z ) ： 6 2. 50 (s , 3 H) ， 3. 9 1 (s , 3 H) , 4. 00 (s， 3 H) ， 6. 35 (d, J = 5. 2Hz, 1 H) ， 7. 34 (m, 3 H) ， 7. 42 (s , 1 H) , 7. 6 1 (s , 1 H) , 8. 44 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 10. 24 (b r s , 1H) ， 質量分析値 （E S I— MS, m/z ) ： 3 38 (M+— 1) 例 2
下記のようにして本発明の式 （I) に従う化合物を製造した。
なおここで、 製造した化合物と、 その製造に適用したスキームとの関係は下記 の表の通りであった。 表 A. スキーム 化合物
2 1〜5、 1 2、 1 3、 1 5〜： L 7、 1 9、 22、 24、
26〜42、 5 7、 6 2〜72、 74、 75、 77、
78、 1 6 1、 16 2、 および 425
9〜1 1、 1 8、 43〜5 6、 5 8〜6 1、 73、 1 66
1 72、 1 8 1、 1 88〜 1 92、 29 3、 306〜 3 1 および 4 1 8〜420
4 7 9〜 1 1 4
5 1 1 8〜1 60、 3 1 2〜 409、 および 440~469 6 1 63
7 7、 および 8
8 6
9 14
0 20、 および 2 1
23
2 76、 1 6 5、 1 73、 1 74、 および 1 82〜 18 7 3 1 1 5〜 1 1 7、 202、 203、 205、 206、
208〜2 10、 2 14、 21 5、 2 1 7〜 221、 2 75、 および 276 ― 表 A— 2 スキーム 化合物
4 1 64、 1 67〜 1 7 1、 294〜 296、 298
および 302
5 1 75〜 1 80
6 200、 およぴ 20 1 1 7 204、 222、 および 280
1 8 207
1 9 2 1 1、 2 1 2、 2 1 6、 223〜 255、 25 9
26 1〜 26 7、 29 1、 434、 および 438
20 2 1 3
2 1 2 56〜 258
22 2 77
23 2 78、 および 279
24 28 1、 282、 284、 および 28 7〜 28 9
25 28 3、 285 286、 2 90、 292、 421
424、 426 428、 4 36、 および 439
26 2 97
27 2 99
28 300
29 301 303、 および 304
30 3 05
3 1 4 10~4 14
32 4 1 5〜4 1 7
33 1 93—1 99
34 260、 268〜 274 429〜433、 43 5
および 43 7
化合物 1 ： 4 _ ( 2—ベンジルフエノキシ） 一 6, 7—ジメ トキシキノリン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （ 230 m g ) と、 2—ペンジノレフ ェノール （254mg) とを o—ジク口口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 180 °Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加え、 これを酢酸ェチルで 抽出した。 次いで、 該酢酸ェチル層を水、 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得 10647
101 られた残渣を酢酸ェチルーへキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 40m g (収率 1 0%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z) ： δ 3. 9 0 ( s , 2 Η) , 3. 9 6 ( s， 3 Η) , 4. 0 5 ( s , 3 Η) ， 6. 3 1 (d, J = 5. 4H z , 1 H) 7. 0 7 - 7. 3 7 (m, 9 H) , 7. 40 ( s , 1 H) , 7. 44 ( s， 1 H) , 8. 4 2 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 7 2 (M+ 1) + 化合物 2 : 6 , 7ージメ トキシー 4一 [2 - (1一プロぺニル） フエノキシ] キノリ ン
4一クロ口一 6， 7—ジメ トキシキノリン （ l O Omg) 、 2— （1一プロべ ニル） フエノール （2 3 1 μ 1 ) 、 および 4ージメチルァミノピリジン (2 20 mg) を、 o—ジクロ口ベンゼン （1 m l ) に懸濁し、 1 40°Cにて 7時間撹拌 した。 室温に冷却した後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去した。 その 後、 水を加えてこれをクロ口ホルムを用いて抽出した。 該クロロホルム層を水を 用いて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含 まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 3 7m g (収率 4 3 %) 得た c ^-NMR (CDC 1 4 0 OMH z ) ： δ 1. 76— 1. 8 5 (m, 3 H) , 4. 0 6 (m, 6 H) , 6. 2 7- 6. 3 5 (m, 2 H) ， 6. 44- 6. 48 (m, 1 H) ， 7. 06 - 7. 1 7 (m, 1 H) , 7. 24 - 7. 64 (m, 5 H) , 8. 4 5 (m, 1 H)
質量分析値 （E S I — MS， m/z) : 3 2 2 (M+ 1 ) + 化合物 3 : 4 - (2—クロロー 4—メチルフエノキシ） ー 6， 7—ジメ トキシ キノリン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （0. 8 9 g) 、 2—クロロー 4_ メチルフエノール （1. 0 g) 、 および 4ージメチルァミノピリジン （1 g) を、 。ージクロ口ベンゼン （1 0m l ) に懸濁し、 1 6 0°Cにて 2時間撹拌した。 室 温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルを用いて抽出した。 次い で、 酢酸ェチル層を水、 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセ トン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 0. 92 g (収率 70 %) 得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 40 (s， 3Η) ， 4. 05 ( s， 3 Η) , 4. 07 ( s , 3 Η) , 6. 3 1 (d， J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) ， 7. 1 3 (d, J = 8. ΙΗ ζ, 1 Η) ， 7. 1 6 (m, 1 Η) , 7. 35 (m, 1 Η) ， 7. 44 ( s , 1Η) ， 7. 6 1 (s , 1 Η) ， 8. 47 (d , J = 5. 1 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I—MS, m/ z) : 330 (M+ 1) + 化合物 4 : 4一 （2—プロモー 4—メチノレフエノキシ） 一 6, 7—ジメ トキシ キノリン
4—クロロー 6, 7—ジメ トキシキノリン （ 1. 33 g) 、 および 2—ブロモ 一 4—メチノレフエノーノレ （2. 5m l ) を、 oージク口口ベンゼン (3m l ) に 溶解し、 1 60°Cにて 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 該酢酸ェチル層を水酸化ナトリゥム水溶 液、 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下 においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム 系のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物 を 1. 83 g (収率 82%) 得た。
XH-NMR (CDC 13, 40 OMH z ) ： δ 2. 38 (s， 3Η) ， 4. 03 (s, 3Η) ， 4. 04 (s, 3Η) , 6. 28 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 0 9 (d， J = 8. OHz, 1H) ， 7. 1 7 (m, 1 H) , 7. 41 ( s , 1 H) ， 7. 50 (d, J = 1. 9H z, 1 H) , 7. 58 (s , 1 H) ， 8. 4 5 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 74 (M+ 1) + 化合物 5 ： 6, 7—ジメ トキシー 4一（2, 4—ジメチルフエノキシ）キノリン 塩酸塩
4一クロロー 6, 7—ジメ トキシキノリン （200mg) 、 および 2， 4ージ メチルフエノーノレ （0. 26 7m l ) をジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレ
(0. lm l ) に懸濁し、 1 80°〇にて1. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 該 反応液に水酸化ナトリゥム水溶液を加えて、 これをクロロホルムで抽出した。 次 いで、 該クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセ トン 一クロ口ホルム系のシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 4一（2， 4ージメチルフエノキシ）一6， 7—ジメ トキシキノリンを 1 2 7m g
(収率 46%) 得た。
4一（2， 4ージメチルフエノキシ）一6， 7ージメ トキシキノリン （99m g〉 を 1 0%塩酸 Zメタノール溶液に溶解して、 室温にて 1 5分間撹拌した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、'得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し て、 表題の化合物を 94m g (収率 85%) 得た。
'H-NMR (CDsOD, 40 OMH z ) : δ 2. 1 1 (s， 3 Η) , 2. 3 7 ( s , 3 Η) , 4. 04 ( s , 3 Η) ， 4. 04 ( s , 3 Η) , 6. 66 (d, J = 6. 6H z , 1 Η) ， 7. 2 1 (m, 1 H) ， 7. 23 (m, 1 H) ， 7. 3 1 (m, 1H) , 7. 6 3 ( s， 1H) ， 7. 78 ( s， 1 H) , 8. 75 (d， J = 6. 6 H z , 1 H) 化合物 6 ： 6， 7—ジメ トキシ一 4一 [4ーメチルー 2— （ピペリジノメチ ) フエノキシ] キノリン
2— [ (6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル) ォキシ]一 5—メチルベンズアル デヒ ド （88. 6mg) をメタノール （5m l ) に溶解させた後、 ピぺリジン
(25 Omg) を加えて室温で 1 0分間撹拌した。 さらに永素化ホウ素ナトリウ ム （1 7. 5mg) を加えて室温で 20分間撹拌した。 該反応液に酢酸ェチルと 水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 該酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含ま れる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 71m g (収率 66%) 得た。
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 1. 25— 1. 49 (m， 6 H) , 2. 30- 2. 38 (m, 4 H) , 2. 40 (s， 3H) ， 3. 39 ( s， 2 H) , 4. 06 (s , 6 H) , 6. 30 (d, J = 5. 4Hz， 1H) , 7. 0 1 (d， J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 14 (d d, J = 1. 7Hz, 8. OH z， 1 H) ， 7. 3 9 (d, J = 1. 4H z， 1 H) ， 7. 44 (s， 1 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 8. 44 (d， J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 3 93 (M+ 1) + 化合物 7 : 6 , 7—ジメ トキシー 4一 {4ーメ トキシー 2— [ (E) 一 2—フエ 二ルー 1ーェテュル]フエノキシ } キノリン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （2. 23 g) 、 2—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシベンズアルデヒ ド (6. 08 g) および 4—ジメチルァミノ'ピリジ ン （4. 88 g) をモノク口口ベンゼン (40m l ) に懸濁し、 1 30°Cにて一 晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出し た。 次いで、， 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用 いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢 酸ェチゾレーへキサン系のシリカゲノレクロマトグラフィーで展開し、 2— [ (6， 7 —ジメ トキシー 4一キノリル) ォキシ ]一 5—メ トキシベンズアルデヒ ド （2. 7 2 g ) を得た。
水素化ナトリウム （60%w t/オイル、 52mg) を無水テトラヒ ドロフラ ン （1m l ) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0°Cでべンジル フォスフォニック アシッド （ 1 14 m g ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 0. 5m l ) を滴下した。 0°Cにて 30分間撹拌した後、 2— [ (6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキ シ]— 5—メ トキシベンズアルデヒ ド （l O Omg) のテトラヒ ドロフラン溶液 - (0. 5m l ) を滴下した。 反応混合物を室温で 1時間攪拌させた後に、 水 （1 m 1 ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下におい てそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン系のシリ 力ゲルク口マトグラフィ一で展開し、 表題の化合物を 1 00 m g (収率 80 %) 得た。
XH-NMR (CDC 13， 400 MH z ) : δ 3. 8 5 (s， 3Η) , 4. 00 ( s, 3 H) , 4. 01 (s， 3 H) ， 6. 2 9 (d， J = 5. 4H z , 1 H) ，
6. 84 (d d， J = 3. 2Hz， 9. 0Hz , 1 H) , 7. 0 1 (d , J = 8.
8 Hz, 1 H) , 7. 06 (d， J = 7. 4H z , 1 H) , 7. 1 1 - 7. 28 (m, 7H) , 7. 43 (s， 1 H) , 7. 6 1 (s， 1H) ， 8. 3 8 (d,
J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, mZz) : 414 (M+ 1) + 化合物 8 ： ェチル （E) — 3— { 2_[ (6， 7—ジメ トキシ— 4—キノリ ノレ） ォキシ ]— 5—メ トキシフエ二ル} 一 2—メチル一 2—プロぺノエート
4一クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン (2. 23 g) 、 2—ヒ ドロキシー 5—メ トキシベンズアルデヒ ド （6. 08 g) および 4ージメチルァミノピリジ ン （4. 88 g ) をモノクロ口 ンゼン （40m l ) に懸濁し、 130°Cにて一 晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出し た。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用 いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢 酸ェチルーへキサン系のシリカゲルクロマトグラフィーで展開し、 2— [ (6, 7 —ジメ トキシー 4一キノリ^/) ォキシ]一 5—メ トキシベンズァ デヒ ド （2. 7 2 g) を得た。 ·
水素化ナトリウム （60%w t/オイル、 5 2mg) を無水テトラヒ ドロフラ ン (lm l ) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0。Cでトリェチル 2—フォスフ才 ノプロピオネート （1 1 9mg) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 0. 5m l ) を滴 下した。 0°Cにて 30分間撹拌した後、 2—[ (6， 7—ジメ トキシー 4ーキノリ ル） ォキシ ]— 5—メ トキシベンズアルデヒ ド （ 10 Omg) のテトラヒ ドロフラ ン溶液 （0. 5m l ) を滴下した。 反応混合物を室温で 1時間攪拌させた後に、 水 （lm l ) を滴下して反応を停止させ 。 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下 においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン系 のシリカゲルクロマトグラフィーで展開し、 表題の化合物を 64m g (収率 50 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 400MHz) : 5 1. 05 (t , J = 7. 2 H z , 3H) ， 1. 9 9 (s , 3H) , 3. 80 (s , 3 H) , 3. 98 (s， 6H) ， 4. 00 (q, J = 7. 2H z, 2 H) ， 6. 1 6-6. 24 (m, 1 H) ， 6. 87 - 6. 94 (m， 2 H) ， 7. 0 5 ( d, J = 8. 5Hz， 1 H) ， 7. 3
2 - 7. 40 (m, 1H) ， 7. 48 (s， 1 H) ， 7. 50 (s， 1 H) , 8.
37 (d, J = 5. lH z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 424 (M+ 1) + 化合物 9 : 1 - { 2-C (6, 7—ジメ トキシー 4 _キノリル） ォキシ ]_ 5— メチノレフエ二ノレ } 一 1一プロパノーノレ
アルゴン雰囲気下、 2— [ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル) ォキシ]一 5 一メチルベンズアルデヒ ド （中間体 1) (8 1. 6mg) をテトラヒ ドロフラン
(3m l ) に溶解させた後、 一 78°Cに冷却した。 これに 0. 96M 臭化ヱチル マグネシウム、 テトラヒ ドロフラン溶液 （0. 4m l ) を滴下して一 78 °Cで 3 0分間撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン 系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 4 lmg
(収率 46%) 得た。
'H-NMR (CDC I s, 40 OMH z ) : δ 0. 92 (t, J = 7. 3Hz, 3H) ， 1. 80 (m， 2H) , 2. 42 (s， 3 H) , 3. 99 (s， 3 H) ， 4. 02 (s , 3H) , 4. 75 ( t， J = 6. 3Hz, 1 H) ， 6. 24 (d， J = 5. 4H z , 1 H) , 6. 95 (d, J = 8. 3 H z , 1H) ， 7. 14 (d d, J = 2. 2 H z , 8. 0H z , 1 H) , 7. 3 2 (s， 1 H) , 7 - 5 3 (s， lH》 ， 7. 54 (d, J = 1. 9H z , 1 H) , 8. 1 3 (d， J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — M S， m/ z ) : 3 5 4 (M+ 1 ) + 化合物 1 0 : 1— { 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ]— 5 ーメチ レフェニノレ } ― 1—ペンタノ一ノレ
アルゴン雰囲気下、 2一 [ (6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル) ォキシ]— 5一 メチルベンズアルデヒド （1 2 3. 2 m g) をテトラヒ ドロフラン （3 m l ) に 溶解させた後、 一 7 8。Cに冷却した。 これに 1. 5 6M 11—ブチルリチウム、 n —一へキサン溶液丄 0 · 3 5 m 1 ).を滴下„Lて一 78 °Ct? 1時^撹拌した。 該反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。.減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 9. 5 m g (収率 4 1 %) 得た。 ' ^-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) ： δ 0. 8 1 ( t , J = 7. 2 H z , 3 H) ， 1. 2 0 - 1. 4 7 (m, 4 H) , 1. 7 4 (m, 2 H) , 2. 4 2 ( s , 3 H) ， 3. 9 9 ( s , 3 H) , 4. 0 1 ( s， 3 H) , 4. 8 0 (d d， J = 5. 6 H z , 7. 3 H z , 1 H) , 6. 2 0 ( d， J = 5 4 H z， 1 H) ,
6. 9 5 ( d， J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 1 3 (d d, J = 2. 2 H z , 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 3 0 ( s， 1 H) ， 7. 5 2 ( s， 1 H) ， 7. 5 6 (d , J = 2. 0 H z , 1 H) , 8. 0 6 ( d , J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS , m/ z ) : 3 8 2 (M+ 1 ) + 化合物 1 1 : 1一 { 2— [ ( 6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ]— 5 ーメ トキシフエ二ノレ } — 1一プロパノール
アルゴン雰囲気下、 2— [ (6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリ^ ォキシ ]一 5 ーメ トキシベンズアルデヒ ド ( 1 4 0 m g ) をテトラヒ ドロフラン ( 2 m l ) に 溶解させた後、 一 7 8°Cに冷却した。 これに 0. 9 6M 臭化工チルマグネシウム. テトラヒドロフラン溶液 （0. 7m l ) を滴下して一 7 8°Cで 1時間撹拌した。 該反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン 一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 74. 5 m g (収率 4 9 %) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z) ： δ 0. 9 0 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) ， 1. 7 8 (m， 2 H) , 3. 8 7 ( s , 3 H) , 4. 0 5 ( s , 6 H) , 4. 7 7 ( t， J = 6. 1 H z , 1 H) , 6. 3 5 (d， J = 5. 4H z， 1
Figure imgf000110_0001
， 7 0 3 (,4」— .， J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 2 0 ( d , J = 3. 2 H z , 1 H) , 7. 4 2 ( s， 1 H) ， 7. 5 5 ( s , 1 H) , 8. 3 9 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 3 70 (M+ 1 ) + 化合物 1 2 : 5— {2— [6 , 7—ジメ トキシ一 4—キノリル]ォキシ }一 5—メ チメレフエ二ノレ }ィソォキサゾーノレ
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （5 0mg) 、 2— （5—ィソォキ サゾィル) 一 4ーメチノレフエノーノレ ( 20 Om g) を N， N—ジメチノレホノレムァ ミ ド （2m l ) に溶解し、 1 6 0°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応 液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層ク口 マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 2 m g (収率 1 5 %) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a , 40 OMH z ) ： δ 2. 4 2 ( s , 3Η) ， 3. 9 8 ( s , 3 Η) , 3. 9 9 ( s , 3 H) , 6. 3 2 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 6. 40 (m, 1 H) , 7. 04 (d , J = 8. 5 H z , 1 H) ， 7. 2 6 (m, 1 H) ， 7. 3 8 ( s , 1 H) , 7. 5 1 ( s， 1 H) ， 7. 9 0 (d, J = 1. 7 H z , 1 H) ， 8. 0 7 (m， 1 H) , 8. 3 8 (d， J = 5. 4H z， 1
H) 質量分析値 （E S I一 MS, m/ z ) : 363 (M+ 1 ) + 化合物 13 : 6, 7—ジメ トキシー 4_ (4—メチルー 2—-トロフエノキ シ） キノリン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （1. 15 g) 、 4—メチルー 2— 二ト口フエノーノレ ( 1. 52 g) を o—ジク口口ベンゼン （7m l ) に懸濁し、 180°Cにて 23時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを 酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィーで精製す ることにより、 表題の化合物を 48 Omg (収率 27%) 得た。
質量分析値 （E S I— M S， m/ z ) : 341 (M+ 1 ) + 化合物 14 : N— [2— [ (6， 7—ジメ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ] 一 5—メチノレフエ二ノレ] 一 N—フエ二/レアミン
6 , 7—ジメ トキシ一 4一 （4ーメチルー 2—二トロフエノキシ） キノリン (48 Om g) をトリエチルァミン /N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 2m 1 Z 10m l ) に溶解し、 水酸化パラジウム （1. 2 g) を加え、 水素ガス雰囲気下 室温にてー晚撹拌した。 反応液をセライ トろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに 含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトンークロ口ホルム系のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 4一 (2—アミノー 4一メチルフエノキ シ） 一 6, 7—ジメ トキシキノリンを 24 Omg (収率 55%) 得た。
4一 （2—アミノー 4—メチルフエノキシ） _6， 7—ジメ トキシキノリン (52mg) をトリエチノレアミン ZN， N—ジメチノレホノレムアミ ド （0. 5m l /2. 5m l ) に溶解し、 フエ-ルポロン酸 （ 100 m g ) 、 酢酸銅 （250m g) を加え、 室温にて一晚撹拌した。 反応液をろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそ こに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一クロ口ホルム系の薄層ク 口マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 50m g (収率 76 %) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 35 (s， 3 Η) , 4. 03 ( s , 3 Η) ， 4. 04 ( s , 3 Η) , 5. 77 ( s , 1 Η) ， 6. 5 1 (d， J =5. 4Hz, 1 Η) ， 6、 76 (m, 1 H) , 6. 96 (m, 1 H) ， 7. 01 ( d , J = 8. 1H z , 1H) ， 7. 05 (m, 2 H) , 7. 23 - 7. 2 7 (m, 3 H) ， 7. 43 ( s , 1 H) ， 7. 54 (s , 1 H) , 8. 46 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 387 (M+ 1 ) + 化合物 1 5 : 6, 7—ジメ トキシー 4— (3、 4ージメチルフエノキシ）キノリ ン塩酸塩
4一クロ口一 6, 7—ジメ トキシキノリ ン (20 Om g) 、 3、 4一ジメチノレ フエノール (274mg) をジエチレングリコールジメチルエーテル (0. 1 m 1 ) に懸濁し、 1 80°Cにて 1. 5時間撹袢した。 室温に冷却後、 該反応液に水 酸化ナトリウム水溶液を加え、 これをクロ口ホルムで抽出した。 次いで、 クロ口 ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ'ムを用いて乾燥した。 減圧下 においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一クロ口ホルム 系のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 6 , 7—ジメ トキシ一 4一（3、 4ージメチルフエノキシ）キノリンを 1 6 Omg (収率 58 %) 得た。
6, 7—ジメ トキシ一 4一（3、 4—ジメチルフエノキシ）キノリン （1 22m g) を 10%塩酸ノメタノーノレ溶液に溶解し、 室温にて 1 5分間撹拌した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄して、 表題の化合物を 1 1 8 mg (収率 87%) 得た。
XH-NMR (CDsOD, 40 OMH z) : 5 2. 30 ( s， 3H) ， 2. 30 ( s , 3 H) , 4. 03 (s , 3 H) ， 4. 04 ( s , 3 H) ， 6. 80 (d， J = 6. 6Hz， l H) ， 7. 1 2 (d d, J = 2. 5Hz， 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 20 (d, J = 2. 2Hz , 1 H) , 7. 3 7 (d, J = 8. 3 Hz , 1 H) , 7. 64 ( s， 1H) ， 7. 72 ( s， 1H) ， 8. 77 (d, J = 6. 6Hz , 1 H) 化合物 1 6 : 6, 7—ジメ トキシ一 4一 ( 1一ナフチルォキシ) キノリン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 1—ヒドロキシー 2—ナフトェ酸 （2 52mg) 、 4—ジメチルアミノビリジン （1 64mg) を o—ジクロ口ベンゼン (3m l ) に懸濁し、 1 50°Cにて 2時間撹拌した。 室温 に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸 ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロロホ ルム系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 1 9 mg (収率 80%) 得た。
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z) ： S 3. 96 ( s , 6 H) , 6. 22 (d, J = 5. 2H z， 1 H) ， 7. 22 (m， 1 H) , 7. 3 1— 7. 40 (m, 4H) ， 7. 64 (s， 1 H) , 7. 6 8 (d， J = 8. 0 H z , 1 H) ,
7. 8 2 (t， J = 8. 0 H z , 2 H) ， 8. 31 (d, J = 5. 2H z， 1
H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 3 32 (M+ 1) + 化合物 1 7 : 6, 7—ジメ キシ一 4一 （2—ナフチルォキシ） キノリン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 2—ヒ ドロキシ一 1一ナフトェ酸 （2 52mg) 、 4ージメチルアミノピリジン （ 1 64 m g ) を o—ジクロ口ベンゼン （3m l ) に懸濁し、 1 50°Cにて 2時間撹拌した。 室温 に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸 ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロロホ ルム系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 4 1 m g (収率 28 %) 得た。
'H-NMR (DMS O- d e, 40 OMH z) ： δ 3. 99 (s , 3 H) , 4. 02 (s， 3H) ， 6. 62 (d, J =5. 2 H z , 1 H) , 7. 49— 7. 5 4 (m， 2H) , 7. 58 - 7. 64 (m, 3 H) ， 7. 8 5 (s , 1 H) , 7. 9 9 (d, J = 7. 2 H z , 1 H) ， 7. 07 (d， J = 7. 2H z, 1 H) , 8. 1 5 (d, J = 9. 2 H z , 1 H) , 8. 55 (d， J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 3 32 (M+ 1) + 化合物 1 8 : 4_ [ (6—プロモー 2—ナフチル） ォキシ ] —6， 7—ジメ ト キシキノリン
4一クロロー 6， 7ージメ トキシキノリン （223mg) 、 1、 6—ジブロモ 一 2一ナフトール (9 1 Omg) 、 4ージメチルァミノビリジン （366mg) を o—ジクロ口ベンゼン （3m l ) に懸濁し、 1 50°Cにて 4時間撹拌した。 室 温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口 ホルム系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 4_ [ (1、 6— ジブ口モー 2—ナフチル) 才キシ] —6， 7—ジメ トキシキノリンを 3 26mg (収率 6 7%) 得た。
4一 [ (1、 6一ジブ口モー 2—ナフチノレ) 才キシ] 一 6， 7ージメ トキシキ ノリン （6 5mg) をテトラヒドロフラン （3m l ) に溶解し、 一 78 °Cに冷却 した。 1. 59Mの n—ブチルリチウム Zへキサン溶液 （0. 4m l ) を加え、 - 78 °Cで 20分間撹拌した。 該反応液にァセチルクロリ ド （ 0. 2m l ) を加 え、 室温にてー晚撹拌した。 さらにこの反応液に水を加えて、 これを酢酸ェ ル で抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた 残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することによ り、 表題の化合物を 28mg (収率 5 1%) 得た。 'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 4. 05 (s， 3 H) , 4. 06 ( s , 3 H) , 6. 52 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 2 7 (s , 1 H) ， 7. 50- 7. 97 (m, 6 H) ， 8. 06 (m, 1 H) ， 8. 5 3 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 41 0 (M+ 1 ) + 化合物 1 9 : 2— [ (6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] フルォレ ン一 9一オン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 2—ヒ ドロキシー 9一フルォレノン (26 9mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン ( 1 64m g) を o—ジクロロベンゼン (6m l ) に懸濁し、 160°Cにて 7時間撹拌した。 室 温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口 ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 8mg (収率 34%) 得た。
'H-NMR (CD C 13 , 400MH z) ： δ 4. 03 (s , 3 H) ， 4. 04 (s， 3 H) , 6. 56 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 27- 7. 2 9 (m, 2 H) , 7. 44 - 7. 6 7 (m, 7 H) ， 8. 5 1 (d , J = 5. 2 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 384 (M+ 1) + 化合物 20 : 6, 7—ジメ トキシー 4一 [ (1—メチルー 5—インドリル） ォキ シ]キノリン
4一クロロー 6, 7—ジメ トキシキノリン （l g) と 5—ヒ ドロキシィンドー ル （1. 1 9 g) の混合物を 1 50°Cにて 1. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて 乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェ チルーへキサン系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 6， 7 - ジメ トキシ _4— [ (ΙΗ—5—ィンドリル） ォキシ]キノリンを 8 98m g (収 率 63 %) 得た。
6， 7—ジメ トキシー 4— [ (1 H— 5 _インドリル） ォキシ]キノリ ン （ 50 mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) に溶解し、 60 °/。水素化ナト リウム （7mg) を加え、 氷冷下 30分間撹拌した。 該反応液にヨウ化メチル (0. 0 10 7m l ) を加え、 水冷下更に 1時間撹拌した。 さらにこの反応液に 水を加えて、 これを、 酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに 含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層ク口 マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 32mg (収率 62%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 50 OMH z) ： S 3. 86 (s， 3 H) ， 4. 06 (s， 3H) ， 4.08 ( s , 3H) ， 6. 3 9 (d， J = 5. 5 H z , 1 H) ， 6. 50 (d， J = 3. 1 H z , 1 H) ， 7. 06 (d d， J = 2.4H z , 8. 6 H z， 1 H) ， 7. 1 5 (d, J = 3. 1 H z , 1 H) , 7. 3 9 (d, J = 8. 5 Hz, 1 H) , 7. 43 (s， 1 H) ， 7. 43 (d， J = 2.4 H z , 1 H) ， 7. 6、 7 ( s , 1 H) , 8. 43 (d， J = 5. 5 H z , 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/z) : 3 34 (M+) 化合物 2 1 : 6 , 7—ジメ トキシー 4一 [ (1ーァセチル一 5—インドリル） ォ キシ]キノリン
6， 7—ジメ トキシー 4— [ ( 1 H— 5—インドリル〉 才キシ]キノリン （ 50 mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （lm l〉 に溶解し、 60 %水素化ナト リウム （7mg) を加え、 氷冷下 30分間撹拌した。 該反応液にァセチルクロリ ド （1 6. 6 t l ) を加え、 氷冷下更に 1時間撹拌した。 さらにこの反応液に水 を加えて、 これを、 酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含 まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 2 3m g (収率 4 1 %) 得 た。
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z) : 5 2. 6 8 ( s， 3 H) , 4. 06 ( s , 3 H) , 4. 0 6 ( s， 3 H) ， 6. 4 3 (d， J = 5. 5 H z , 1 H) , 6. 6 6 (d, J = 4. 3 H z , 1 H) , 7. 2 0 (d d, J = 2. 4H z , 8. 6 H z， 1 H) ， 7. 3 7 (d, ] = 2. 5 H z , 1 H) , 7. 44 ( s， 1 H) , 7. 5 1 (d, J = 3. 7 H z , 1 H) ， 7. 6 2 ( s , 1 H) ， 8. 4 7 (d， J = 5. 5 H z , 1 H) , 8. 5 5 (d， J = 9. 2H z , 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/ z ) : 3 6 2 (M+) 化合物 2 2 : ェチル 5— [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]一 1 H— 2—インドールカルボン酸
5—ヒ ドロキシー 1 H— 2—インドールカルボン酸 (3 2 8mg) をエタノー ル （ 1 0m l ) に溶解し、 濃硫酸を加え 3時間加熱還流を行った。 室温に冷却後、 該反応液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルーへキサン系のシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 ェチノレ 5—ヒ ドロキシ一 1 H— 2—イン ドーノレ力ノレボン酸を 3 3 6 m g (収率 8 8%) 得た。
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノ リン （3 6 2mg) 、 ェチル 5—ヒ ド ロキシ一 1 H— 2—インドールカルボン酸 （2 7 7mg) 、 4ージメチルァミノ ピリジン （1 9 5m g) を o—キシレンに懸濁し、 一晩加熱還流した。 室温に冷 却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチル一へキサン系の シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 6 lmg (収率 3 0 %) 得た。
^-NMR (CDC 1 4 0 O H z) : 5 1. 4 3 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H) , 4. 07 (s， 3H) ， 4.07 (s， 3H) ， 4. 44 (q,. J = 7. 1 H z , 2H) ， 6. 43 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 18 (d d, J = 2.2H z , 9. OH z , 1 H) ， 7. 24 (m, 1 H) ， 7. 47 (s， 1 H) , 7. 50- 7. 52 (m, 2 H) ， 7. 64 (s, 1 H) ， 8. 46 (d: J = 5. 4Hz, 1 H) , 9. 05 (s, 1H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 393 (M+ 1) + 化合物 23 6— _[( 6^7—ジメ _トキシー 4一キノリル）ォキシ] 4—ジ ヒ ドロ一 2 H— 3、 1一べンゾォキサジン一 2—オン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （200mg) 、 5—ヒ ドロキシ一 2 トロべンズアルデヒ ド （299 mg) をクロ口ベンゼン （2m l ) に懸濁 し、 8時間加熱還流した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェ チルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得ら れた残渣を酢酸ェチルーへキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することに より、 3— [ (6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ ]一 6—ニトロべンズ アルデヒ ドを 210mg (収率 66 %) 得た。
3— [ (6 , 7—ジメ トキシー 4 _キノリル） ォキシ ]一 6—二トロべンズアル デヒ ド （201mg) をクロ口ホルム Zメタノール （ 5 m 1 / 10 m 1 ) に溶解 し、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （127mg) を加えた。 室温にて 1時間撹 拌した後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸 ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を精製することなく次 の反応に用いた。
上記で得られた残渣を酢酸ェチル ZN， N—ジメチルホルムアミド （5m l/ 5m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （4m l ) 、 20 %水酸化パラジウム （0. 9 g) を加え、 水素ガス雰囲気下室温にて一晩撹拌した。 反応液をセライトろ過 し、 減圧下溶媒を留去した。 水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口 ホ^/ム系のシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 { 2— アミノー 5— [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]フエ二ル} メタノ ール、 1 18 m gを収率 64 % ( 2ステップ） で得た。
{2—ァミノ _ 5—[ (6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ]フエ- /レ} メタノール (6 3 m g) を加熱したトリェチルァミン Zトルエン （ 1. 2 m 1ノ 6m l ) に溶解し、 トリホスゲン （98mg) を加え、 2分間加熱還流した c 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 次いで、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し た。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセ トンーク 口口ホルム系のシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表 題の化合物を 24m g (収率 39%) 得た。
XH-NMR (CDC 13 , 50 OMH z ) ： δ 4. 06 (s , 3 Η) ， 4. 09 ( s， 3 H) , 5. 3 6 (s , 2H) ， 6. 47 (d , J = 5. 1 Hz, 1 H) ，
7. 00 (s , 1 H) ， 7. 04 (d , J = 8. 5 H z , 1 H) , 7. 14 (d ,
J = 8. 3H z , 1H) ， 7. 52 (s , 1 H) , 7. 5 3 (s， 1 H) , 8. 5 3 (m， 1 H) , 9. 1 3 ( s， 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/z ) : 35 2 (M+) 化合物 24 : 6， 7—ジメ トキシ一 4一 (6—キノリルォキシ) キノリン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （90mg) 、 6—ヒ ドロキシキノ リン （1 76mg) の混合物を 1 80°Cにて 30分間撹拌した。 室温に冷却後、 ァセトン一へキサン系のシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することに より、 表題の化合物を 6 2m g (収率 46%) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 50 OMH z ) : 54. 05 (s， 3 H) , 4. 06 ( s , 3H) ， 6. 50 (d, J = 5. 5Hz， 1 H) ， 7. 44- 7. 6 2 (m， 5H) , 8. 1 3 (d, J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 23 (d , J = 9.
2 H z , 1 H) , 8. 53 ( d , J = 4. 9 H z , 1 H) , 8. 94 (d， J = 4.
3 H z , 1 H) 質量分析値 （F D - MS , m/ z ) : 3 3 2 (M+) 化合物 2 6 : 2 - [ (6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ ]_ 5—メ ト キシベンズァノレデヒ ド
4—クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリ ン （ 1 1 5 m g) 、 2—ヒドロキシー 5—メ トキシベンズアルデヒ ド （3 8 5m g) 、 4ージメチルァミノピリジン ( 3 2 l m g) を o—ジク口口ベンゼン （5 m l ) に懸濁させ、 1 6 0°Cにて 4 時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得 られた残渣にクロ口ホルムを加えた。 有機層を 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラ フィ一、 およぴァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製するこ'と により、 表題の化合物を定量的に、 1 8 0 mg得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 4 0 0MH z) ： 6 3. 9 1 ( s , 3 H) ， 4. 0 7 ( s , 3 H) ， 4. 0 7 ( s， 3 H) ， 6. 3 9 ( d , J = 5. l H z， 1 H) ， 7. 1 6 ( d, J = 9. O H z， 1 H) , 7. 2 5 (d， J = 3. 2 H z， 1 H) ， 7. 4 5 ( s , 1 H) ， 7. 4 9 ( d, J = 2. 9 H z , 1 H) , 7. 5 9 ( s , 1 H) , 8. 5 0 ( d , J = 5. l H z， 1 H) , 1 0. 2 3 ( s , 1 H)
質量分析値 （E S I — M S , m/ z ) : 3 4 0 (M+ 1 ) + 化合物 2 7 : 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]ナフタレン - 1一カルボアルデヒ ド
4一クロロー 6， 7ージメ トキシキノリン （l O Om g) 、 2—ヒドロキシ一 1一ナフトァノレデヒ ド ( 2 3 1 m g) 、 4ージメチルァミノピリジン ( 1 6 4m g ) を oージクロロベンゼン (6 m l ) に懸濁し、 1 6 0°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトンーク口口 ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 2 4m g (収率 1 5 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 4 0 0MH z ) ： δ 3. 9 9 ( s , 6 H) ， 6. 4 3 ( d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 1 9 (m, 1 H) ， 7. 4 2 ( s， 1 H) ，
7. 5 1 - 7. 5 5 (m, 2 H) , 7. 6 6 ( t , J = 8. 0 H z， 1 H) , 7. 8 3 ( d， J = 8. 4H z , 1 H) ， 8. 0 7 (d， J = 8. 4 H z , 1 H) ,
8. 4 5 ( d， J = 5. 2H z , 1 H) ， 9. 2 5 (d , J = 8. 0 H z , 1 H) ， 1 0. 7 3 ( s， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 3 6 0 (M+ 1 ) + 化合物 2 8 : 9-C (6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ ]— 2、 3、 6 , 7—テトラヒ ドロー 1 H、 5 H—ピリ ド [ 3、 2、 1一 i j ] キノリン一 8 一カルボアルデヒ ド
4一クロ口一 6 , 7—ジメ トキシキノリン （l O Om g) 、 8—ヒ ドロキシジ ュロリジン一 9—アルデヒド ( 2 9 1 m g) 、 4 -ジメチルァミノピリジン ( 1 6 4m g) を o—ジクロ口ベンゼン （6 m 1 ) に懸濁し、 1 2 0°〇にて4 8時間 撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセト ン一^ ^キサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合 物を 7m g (収率 4 %) 得た。
XH-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) δ 1. 7 5— 1. 8 1 (m， 2 Η) , 1. 9 0 - 1. 9 6 (m, 2 Η) , 2. 1 2 - 2. 2 1 (m, 1 Η) , 2. 6 3— 2. 7 3 (m, 3 Η) ， 3. 1 9 - 3. 2 7 (m, 4 Η) ， 3. 9 8 ( s， 3 Η) ， 4. 0 1 ( s , 3 Η) , 6. 2 7 (d , J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) , 7. 4 2 (m, 2 Η) , 7. 5 5 ( s , 1 Η) , 8. 3 7 ( d， J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) ， 9. 6 9 ( s， 1 Η)
質量分析値 （Ε S I一 MS, m/ z ) : 4 0 5 (M+ 1 ) + 化合物 2 9 : 1 - { 2 -[ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]フエ 二ノレ } 一 1ーェタノン . ■
4—クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン （5 8. 1 mg) 、 2 ' ーヒ ドロキ シァセトフエノン （3 6 1mg) 、 4ージメチルアミノビリジン （3 1 7m g) を o—ジクロロベンゼン (5m l ) に懸濁させ、 1 6 0°Cにて 1 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣にク 口口ホルムを加えた。 有機層を 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒 を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィー、 および ァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の 化合物を 3 6m g (収率 4 3 %) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 4 0 0MH z) ： δ 2. 54 ( s， 3 H) , 4. 0 5 ( s， 3 H) , 4. 0 6 ( s， 3 H) ， 6. 4 5 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) ,
7. 1 6 (d d, J = 1. 0 H z , 8 H z， 1 H) ， 7. 3 8 (m, 1 H) 7. 4 6 ( s， 1 H) , 7. 5 5 ( s H) 7. 5 9 (m, 1 H) ， 7. 94 (d d , J = 1. 7 H z , 7. 8 H z H) ， 8. 5 2 (d, J = 5. 4 H z 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z) 3 24 (M+ 1 ) 化合物 3 0 : 1 - { 2-[ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ ]一 3 ーメ トキシフエ二ル} 一 1一エタノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシァセトフエノン （2 2.3mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （1 6 4m g) を o—ジクロ口ベンゼン （6m 1 ) に懸濁し、 1 5 0°Cにて 2時間撹 拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセト ンークロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の 化合物を 4 6 m g (収率 2 8 %) 得た。 'H-NMR (CDC 1 40 OMH z) : δ 2. 41 (s， 3 H) , 3. 8 5 ( s , 3 H) , 3. 98 (s， 3H) ， 3. 9 9 (s , 3H) , 6. 5 2 (d,
J = 5. 2Hz， 1 H) , 6. 67 (d， J = 8. 2 H z , 1H) , 6. 80 (d， J = 8. 2 H z , 1H) ， 7. 33 (t， J = 8. 2 H z , 1 H) ， 7.
38 ( s， 1H) ， 7. 43 (s， 1 H) ， 8. 47 (d， J = 5. 2Hz, 1
H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) ： 3 54 (M+ 1 ) + 化合物 3 1 : 1 - {2-[ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ ]ー 4 —メ トキシフエ-ル} 一 1—エタノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン ( 1 1 2 m g ) 、 2—ヒ ドロキシー 4—メ トキシァセトフエノン （873mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン （6 1 9 m g) を o—ジクロ口ベンゼン （5m l) に懸濁させ、 1 60°Cにて 7時間 撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られ た残渣にクロ口ホルムを加えた。 有機層を 1N—水酸化力リゥム水溶液と飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含 まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ 一、 およびァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することによ り、 表題の化合物を 53. 9mg (収率 3 1 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 50 (s， 3 Η) , 3. 83 (s， 3Η) ， 4. 05 (s , 3Η) , 4. 06 ( s , 3 Η) , 6. 49 (d,
J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 6. 62 ( d , J = 2. 4 Η ζ , 1 Η) , 6. 89 (d d, J = 2. 4 Η ζ , 8. 8Ηζ , 1 Η) , 7. 46 (s , 1Η) ， 7. 5
5 ( s , 1 Η) ， 8. 00 (d, J = 8. 8Η ζ， 1Η) , 8. 53 (d, J =
5. 1 Η ζ， 1 Η)
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 3 54 (M+ 1) + . 化合物 32 : 1 -{2-[(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキシ]一 4ーメ チノレフェニノレ }一 1一エタノン 4一クロロー 6, 7—ジメ トキシキノリン （1 1 6mg) 、 2—ヒ ドロキシー 4_メチルァセトフエノン ( 30 Om g) 、 4—ジメチルァミノピリジン (24 4mg) を o—ジクロロベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌し た。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで 抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一へキサ ン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 7m g (収率 6%) 得た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) ： δ 2. 40 (s， 3Η) ， 2. 5 1 (s， 3Η) ， 4. 05 (s , 3 Η) ， 4. 06 (s , 3Η) ， 6. 44 (d， J = 5. 1Η ζ， 1H) , 6. 9 5 (s， 1 H) , 7. 1 7 (d， J = 8. 1 H z， 1 H) , 7. 45 ( s , 1 H)， 7. 55 (s , 1 H) , 7. 87 (d, J = 8. l Hz， 1 H) ， 8. 5 2 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 33 8 (M+ 1) + 化合物 3 3 : 1 - { 2 -[ (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ]一 5 ―フノレ; フ _^二ノレ } ― 1一エタノン
4—クロ口 _ 6， 7—ジメ トキシキノリン （ 58. 2mg) 、 5—フルオロー 2—ヒ ドロキシァセトフエノン （409mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン (3 1 7m g) を o—ジクロ口ベンゼン （5m l ) に懸濁させ、 1 60。Cにて 8 時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得 られた残渣にクロ口ホルムを加えた。 有機層を 1 N—水酸化カリゥム水溶液と飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロロホルム系のカラムクロマトグラ フィ一、 およびァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製すること により、 表題の化合物を 6 3. 5mg. (収率 72%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 400MHz) ： δ 2. 53 (s， 3 H) ， 4. 06 (s， 3H) ， 4. 06 (s， 3H) ， 6. 41 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 1 7 (d d, J = 4. 4Hz， 9. 0 H z , 1 H) , 7. 30 (m， 1 H) , 7. 46 (s , 1 H) ， 7. 5 5 (s， 1 H) , 7. 64 (d d, J = 3. 2H z , 8. 8Hz， 1 H) , 8. 5 3 ( d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— M S， m/ z ) : 342 (M+ 1 ) + 化合物 34 : 1 _ { 5—プロモ一 2—[ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）
ェエスレ} 一 1—エタノン
4_クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （1 1 3mg) 、 5—プロモー 2— ヒ ドロキシァセトフエノン （550mg) 、 4—ジメチノレアミノピリジン （ 3 1 1 mg) を o—ジクロロベンゼン (5m l ) に懸濁させ、 1 60°Cにて 4時間撹 拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた 残渣にクロロホルムを加えた。 有機層を 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含ま れる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロロホルム系のカラムクロマトグラフィー、 およびァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 96. 2mg (収率 4 7%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) : δ 2. 54 (s， 3 Η) , 4. 05 ( s , 3 Η) , 4. 06 ( s , 3 Η) ， 6. 47 (d， J = 5. 4Ηζ， 1 Η) , 7. 05 (d, J = 8. 6Hz, 1 Η) , 7. 46 (s , 1 Η) , 7. 5 1 (s , 1 H) , 7. 6 8 (d d, J = 2. 7H z , 8. 6Hz， 1 H) , 8. 05 (d， J = 2. 7 H z , 1 H) , 8. 54 (d， J = 5. lH z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 402 (M+ 1 ) + 化合物 35 : l-{2-[(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキシ]一 5—メ チノレフエ-ノレ }― ] ーェタノ ^'
4_クロ口一6, 7—ジメ トキシキノリン （ 22 Om g) 、 2—ァセチノレー 4 ーメチノレフエノーノレ (3 00 m g ) を o—ジクロロベンゼン （2m l) に懸濁し、 1 70°Cにて 6日間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢 酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層ク口マトグラフィ一で精製する ことにより、 表題の化合物を 1 2m g (収率 4 %) 得た。
XH-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 2. 3 7 ( s , 3 Η) ， 2. 4 3 ( s， 3 Η) , 3. 9 8 ( s， 3 Η) , 3. 9 9 ( s， 3 H) , 6. 3 4 ( d，
J = 5. l H z， 1 H) ， 6. 9 8 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( d d , J = 2. 0 H z , 8. 3 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( s， 1 H) , 7. 4
8 ( s , i H) ， 7. 6 6 ( d， J = 2. 0 H z , 1 H) , 8. 4 2 ( d, J =
5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 3 3 8 (M+ 1 ) + 化合物 3 6 : 1 - { 2 -C ( 6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ]一 5 ーメ トキシフエ-/レ} 一 1一エタノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （5 9. 4m g ) 、 2—ヒ ドロキシ 一 5—メ トキシァセトフエノン (4 3 6 m g) 、 4ージメチルアミノピリジン
( 3 2 8 m g) を o—ジク口口ベンゼン （5m l ) に懸濁させ、 1 6 0°Cにて 6 時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得 られた残渣にクロロホルムを加えた。 有機層を 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラ フィ一、 およびァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 6 8. 6 mg (収率 7 3 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 3， 4 0 OMH z ) : 6 2. 5 0 ( s， 3 H) , 3. 8 9 ( s , 3 H) , 4. 0 6 ( s , 6 H) ， 6. 3 8 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) ，
7. 1 1 ( d , J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 1 5 (d d , J 2. 9 H z , 8
8 H z , 1 H) ， 7. 4 3 ( d, J = 3. 0 H z , 1 H) ， 7 4 5 ( s , 1 H) ， 7. 5 8 ( s， 1 H) , 8. 5 0 ( d， J = 5. 4 H z 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, m/ z ) : 3 5 4 (M+ 1 ) + 化合物 3 7 { 5—クロ口一 2— [_(6，—7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ]一 4一メチルフエ二ノレ } _ 1一エタノン
4一クロロー 6， 7ージメ トキシキノリン （l O Omg) 、 5—クロロー 2— ヒ ドロキシ一 4ーメチルァセトフエノン （248mg) 、 4ージメチルァミノピリ ジン （1 64mg) を o—ジクロ口ベンゼン （ 6 m 1〉 に懸濁し、 1 50°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽 出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム を用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣 をァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 71 mg (収率 45 °/。） 得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) : δ 2. 3 2 (s , 3Η) , 2. 42 ( s, 3 H) ， 3. 9 7 (s , 6 H) ， 6. 3 9 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 6. 9 9 ( s， 1 H) , 7. 43 (s , 1 H) ， 7. 47 ( s， 1 H) ， 7. 8 3 (s， 1 H) , 8. 4 1 (d， J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -M S， m/ z ) : 3 72 (M+ 1 ) + 化合物 38 : 1 - { 2-[ (6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ ]— 4、 5—ジメチノレフエ-ノレ } — 1一エタノン
4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 4， 5—ジメチル 一 2—ヒ ドロキシァセトフエノン (22 Omg) 、 4ージメチルァミノピリジン ( 1 64m g) を o—ジク口口ベンゼン （6m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて 24 時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出 した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを 用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を ァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 34mg (収率 22%) 得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) : 8 2. 22 ( s , 3 H) , 2. 26 ( s， 3H) , 2. 40 ( s , 3 H) , 3. 97 ( s , 3 H) , 3. 98 (s , 3 H) , 6. 3 3 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 8 5 (s , 1 H) , 7. 37 (s , 1H) ， 7. 48 (s， 1 H) , 7. 65 ( s , 1H) ， 8. 4 1 (d, J = 5. 4H z, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 5 2 (M+ 1) + 化合物 3 9 : 1— {4、 5—ジメ トキシー 2— [(6， 7—ジメ トキシ一 4一キノ
フエ二ノレ } - 1ーェタノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （56mg) 、 2—ヒ ドロキシー 4、 5—ジメ トキシァセトフエノン （1 96mg) 、 4ージメチルァミノピリジン ( 1 22m g) を o—ジク口口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて一晚 撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセ トン 一へキサン系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物 を 29mg (収率 30%) 得た。
'H-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 5 2. 47 ( s , 3 H) , 3. 87 (s， 3 H) , 3. 99 (s , 3 H) , 4. 07 (s , 6 H) , 6. 40 ( d , J = 5. 3 H z , 1 H) , 6. 62 (s , 1 H) ， 7. 46 (s , 1 H) ， 7. 54 (s , 1 H) , 7. 58 (s， 1H) ， 8. 5 1 (d, J = 5. 3 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 384 (M+ 1 ) + 化合物 40 : 1— {4、 6—ジメ トキシー 2— [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノ リノレ）ォキシ]フエ二ル}一 1一エタノン
4—クロロー 6， 7ージメ トキシキノリン ( 56 m g ) 、 2—ヒ ドロキシー 4、 6ージメ トキシァセトフエノン （1 96mg〉 、 4ージメチルアミノビリジン ( 1 22m g) を o—ジク口口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて一晚 撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン 一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物 を 2 5 m g (収率 2 7 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 4 0 0MH z ) 5 2. 4 2 ( s， 3 H) , 3. 7 7 ( s， 3 H) ， 3. 8 8 ( s， 3 H) , 4 04 ( s， 3 H) , 4. 0 4 ( s， 3 H) , 6. 2 3 ( d， J = 2. 2 H z , H) ， 6. 3 9 (d , J = 2. 2 H z， 1 H) , 6. 5 6 ( d , J = 5. l H z， 1 H) , 7. 4 2 ( s , H) ， 7. 4 8 ( s， 1 H) ， 8. 5 1 (d , J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 3 8 4 (M+ 1 ) + 化合物 4 { 1 -[ (6，—7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ ]— 2 エタノン
4一クロ口 _ 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Om g) 、 1ーヒドロキシ一 2—ァセトナフトン （2 5 O m g) 、 4ージメチルァミノピリジン （1 64m g ) を o—ジクロロベンゼン （5 m l ) に懸濁し、 1 6 0°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一クロ口 ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 m g (収率 3 %) 得た。
'H-NMR (CD C l a, 4 0 0MH z ) ： δ 2. 5 1 ( s， 3 Η) ， 4. 0 3 ( s， 3 H) , 4. 0 5 ( s， 3 H) , 6. 0 1 ( d， J = 5. 2H z， 1 H) 7. 3 8 ( t , J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 5 1 - 7. 6 0 (m, 2 H) , 7. 7 6 - 7. 9 3 (m, 5 H) , 8. 2 9 ( d , J = 5. 2 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS , m/ z ) : 3 7 4 (M+ 1 ) + 化合物 4 2 : 1 - { 2 - [ ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ]—
一 1一エタノン
4一クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 2—ヒ ドロキシー 1ーァセトナフトン ( 2 5 O m g) 、 4ージメチルアミノビリジン ( 1 6 4 m g) を o—ジクロ口ベンゼン （6 m l ) に懸濁し、 1 6 0°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを醉酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口 ホルム系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 0 Omg (収率 6 0%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3, 4 0 OMH z) : 8 2. 5 3 ( s , 3 H) , 3. 9 4 ( s， 3 H) , 3. 9 5 ( s， 3 H) , 6. 44 (d, J = 5. 2H z , 1 H) ， 7. 44 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) ， 7. 3 6 - 7. 5 1 (m, 4 H) ， 7. 7 9 - 7. 8 6 (m, 3H) ， 8. 4 2 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, m/ z) : 3 74 (M+ 1) + 化合物 4 3 : 1 - { 2-[ (6, 7—ジメ トキシ _ 4—キノリル） ォキシ ]— 3 —フ /レオ口フエエノレ} 一 1一プロパノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （ 1 1 1 m g) 、 3 フノレオロサリ チルアルデヒ ド （ 2 8 0 m g ) および 4ージメチルァミノピリジン （244m g) をモノクロ口ベンゼン （2m l ) に懸濁し、 1 3 0''°Cにてー晚撹拌した。 室 温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキ サン系のシリカゲルクロマトグラフィーで展開し、 2— [ (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]一 3—フルォロベンズアルデヒ ドを得た。
2一 [ (6 , 7ージメ トキシ一 4—キノリル) ォキシ]一 3一フルォ口べンズァ ルデヒドを無水テトラヒドロフラン （1m l ) に溶解し、 0でで11^臭化ェチル マグネシウム 'テトラヒ ドロフラン溶液 （0: 5m l ) を加え、 0°Cにて 1時間 撹拌した。 該反応液に水 （1 m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチルで 抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用 いて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 1一 { 2— [ (6, 7—ジメ トキシー 4ーキ ノリル） ォキシ]一 3—フノレオロフェニノレ } — 1—プロパノールを得た。
1 - { 2 -[ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ ]— 3—フルオロフ ェ-ル } 一 1一プロパノールを無水ジメチルスルホキシド （1m l ) に溶解し、
0°Cで三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 （70mg) を加え、 室温にて 1 8時 間撹拌した。 該反応液に水 （1m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチル で抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを 用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を 酢酸ェチルーへキサン系のシリカゲルクロマトグラフィーで展開し、 表題の化合 物を 2mg (収率 1 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) : δ 1. 03 ( t , J = 7. 2H z , 3 H) , 2. 84 (q, J = 7. 2 H z , 2H) , 4. 05 (s， 6H) ， 6. 34 (d， J = 5. 4H z， 1 H) ， 7. 3 2- 7. 42 (m, 2 H) , 7. 4 5 (s , 1 H) , 7. 5 6 ( s， 1H) ， 7. 63 - 7. 6 7 (m, 1 H) ， 8 48 (d, J = 5. 4H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 56 (M+ 1 ) + 化合物 44 : 1 - { 2 -[ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]一 4 —メ トキシフエ-ノレ） 一 1一プロパノン
4一クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン （l l lmg) 、 2—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシベンズアルデヒ ド （304mg) および 4ージメチルァミノピリジ ン （244mg) をモノク口口ベンゼン （2m l ) に懸濁し、 1 30°Cにてー晚 撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェ チルーへキサン系のシリ力ゲルクロマトグラフィ一で展開し、 2_[ (6, 7—ジ メ トキシ一 4一キノリル) ォキシ ]_4—メ トキシベンズアルデヒ ドを得た。
2— [ (6, 7—ジメ トキシ— 4一キノリル） ォキシ]一 4ーメ トキシベンズァ ルデヒ ドを無水テトラヒ ドロフラン （1m l ) に溶解し、 0°Cで 1M臭化工チル マグネシウム■テトラヒ ドロフラン溶液 （0. 5m l) を加え、 0°Cにて 1時間 撹拌した。 該反応液に水 （1m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチルで 抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用 いて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 1一 { 2— [ (6, 7—ジメ トキシー 4ーキ ノリル） ォキシ]一 4ーメ トキシフエ二ル} 一 1一プロパノールを得た。
1一 { 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]一 4—メ トキシフ ェニル } 一 1一プロパノールを無水ジメチルスルホキシド （1m l ) に溶解し、 0 °Cで三酸化硫黄 ' トリメチルァミン錯体 (7 Omg) を加え、 室温にて 1 8時 間撹拌した。 該反応液に水 （1m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチル で抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを 用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を 酢酸ェチルーへキサン系のシリカゲルクロマトグラフィ一で展開し、 表題の化合 物を 2 5 m g (収率 1 4 %) 得た。
'H-NMR (CDC I s, 4 00MH z) : δ 1. 04 ( t， J = 7. 2H z , 3 H) ， 2. 8 5 (q, J = 7. 2H z， 2 H) ， 3. 8 0 ( s， 3 H) ， 4. 0 2 ( s， 3 H) ， 4. 04 ( s , 3 H) ， 6. 4 6 (d， J = 4. 6 H z , 1 H) ， 6. 5 7 (d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 6. 8 7 (d d , J = 2. 4 H z , 8. 8 H z , 1 H) , 7. 44 ( s , 1 H) ， 7. 5 1 ( s， 1 H) , 7. 9 5 ( d， J = 8. 8 H z , 1 H) , 8. 5 0 (d , J = 5. 1 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/ z) : 3 6 8 (M+ 1 ) + 化合物 45 : 1 - {4 - (ベンジルォキシ) 一 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4 一キノリル） ォキシ]フエ二ル} — 1—プロパノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l l l mg) 、 4一べンジノレォキ シー 2—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （4 5 6mg) および 4ージメチルァミノ ピリジン （ 244m g) をモノクロロベンゼン （2m l ) に懸濁し、 1 3 0°Cに てー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽 出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム を用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣 を酢酸ェチルーへキサン系のシリカゲルクロマトグラフィーで展開し、 4一 （ベ ンジノレオキシ） 一 2— [ (6 , 7—ジメ 'トキシー 4一キノリル） ォキシ]ベンズァ ルデヒ ドを得た。 4一 (ベンジルォキシ) 一 2— [ (6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキ シ]ベンズアルデヒ ドを無水テトラヒ ドロフラン （1m l ) に溶解し、 0°Cで 1M 臭化工チルマグネシウム ■テトラヒ ドロフラン溶液 （0. 5m l ) を加え、 0°C にて 1時間撹拌した。 該反応液に水 （1m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢 酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムを用いて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 1一 {4一 (ベンジルォキシ) — 2— [ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ]フエ二ル} — 1一プロパ ノールを得た。
1一 { 4一 (ベンジルォキシ) - 2 - [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリノレ) ォキシ]フエ二/レ} 一 1一プロパノールを無水ジメチルスルホキシド (lm l ) に 溶解し、 0°Cで三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 （70mg) を加え、 室温に て 18時間撹拌した。 該反応液に水 （lm l ) を滴下して反応を停止させた。 酢 酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られ た残渣を酢酸ェチルーへキサン系のシリ力ゲルク口マトグラフィ一で展開し、 表 題の化合物を 1 5 mg (収率 7%で） 得た。
^-NMR (CDC ", 40 OMH z } ： δ 0. 9 9 (t， J = 7. 2Hz, 3 H) ， 2. 8 1 (q, J = 7. 2 H z , 2 H) ， 3. 96 (s， 3 H) , 3. 9 9 (s , 3H) ， 5. 00 (s， 2 H) , 6. 3 7 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 6. 5 7 (d, J = 2. 7Hz, 1 H) , 6. 88 (d d， J = 2. 4 H z , 9. 0 H z , 1 H) , 7. 1 9 ( s , 1 H) ， 7. 24— 7. 30 (m, 3 H) ， 7. 3 5 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 38 ( s， 1 H) , 7. 4 3 (s， 1 H) , 7. 8 9 (d, J = 8. 8H z， 1 H) , 8. 42 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 444 (M+ 1) + 化合物 46 : 1— { 5—クロロー 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]フエ二ル} 一 1一プロパノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l l lmg) 、 5—クロ口サリチ ルアルデヒ ド （36 Omg) および 4ージメチルアミノビリジン （244mg) をモノク口口ベンゼン (2m l ) に懸濁し、 1 30°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧 下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン 系のシリカゲルクロマトグラフィーで展開し、 5—クロロー 2— [ (6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ]ベンズアルデヒ ドを得た。
5—クロロー 2— [ (6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリノレ） ォキシ]ベンズァノレ デヒ ドを無水テトラヒ ドロフラン （1m l ) に溶角旱し、 0°Cで 1M臭化工チルマ グネシゥム .テトラヒ ドロフラン溶液 （0. 5m l ) を加え、 0°Cにて 1時間撹 拌した。 該反応液に水 （1m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチルで抽 出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 1— { 5_クロ口 _2— [ (6， 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル） ォキシ]フエ二ル} 一 1 _プロパノールを得た。
1一 { 5—クロ口一 2 _[ (6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ]フエ 二ル} — 1一プロパノールを無水ジメチルスルホキシド （1m l ) に溶解し、 0 °Cで三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 （7 Omg) を加え、 室温にて 1 8時間 撹拌した。 該反応液に水 （1m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチルで 抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用 いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢 酸ェチル一へキサン系のシリ力ゲルクロマトグラフィ一で展開し、 表題の化合物 を 1 lmg (収率 6%) 得た。
"H-NMR (CDC I s, 40 OMH z ) ： δ 1. 00 (t , J = 7. 2Hz,
3 H) ， 2. 8 3 (q, J = 7. 2 H z , 2H) , 4. 00 (s， 6 H) ， 6. 40 (d, J = 5. 4H z , 1 H) , 7. 02 (d , J = 8. 8 H z , 1 H) ，
7. 40- 7. 45 (m, 3 H) ， 7. 78 ( d, J = 2. 7 H z , 1 H) , 8.
46 (d， J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 72 (M+ 1) + 化合物 4 7 : 1 - { 2 - [ ( 6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]一 5 一ョードフエ— -ル } - 1一プロパノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l l l m g) 、 5—ョードサリチ ルアルデヒ ド （4 9 6m g) および 4—ジメチルァミノピリジン （24 4m g) をモノクロ口ベンゼン ( 2m l ) に懸漓し、 . .1 3 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧 下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン 系のシリカゲルクロマトグラフィーで展開し、 2— [ (6 , 7—ジメ トキシー 4一 キノリル） ォキシ]— 5—ョードベンズアルデヒ ドを得た。
2 - [ (6 , 7—ジメ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ ]ー 5—ョードベンズアル デヒ ドを無水テトラヒドロフラン （1 m l ) に溶解し、 0°Cで 1M臭化工チルマ グネシゥム .テトラヒドロフラン溶液 （0. 5 m l ) を加え、 0°Cにて 1時間撹 拌した。 該反応液に水 （1 m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチルで抽 出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 1一 { 2— [ (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノ リル） ォキシ]— 5—ョードフエ二ノレ } 一 1一プロパノールを得た。
1一 { 2— [ ( 6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ]一 5一ョードフエ 二ル} 一 1一プロパノールを無水ジメチルスルホキシド （1 m l ) に溶解し、 0 °Cで三酸化硫黄 · トリメチルアミン錯体 （7 0m g ) を加え、 室温にて 1 8時間 撹拌した。 該反応液に水 （1 m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチルで 抽出した後、 酢酸工チル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用 いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢 酸ェチルーへキサン系のシリカゲルクロマトグラフィ一で展開し、 表題の化合物 を 9m g (収率 4 %) 得た。
iH— NMR (CD C 1 a, 4 0 0MH z ) ： δ 1. 0 6 ( t， J = 7. 2 H z ,
3 H) ， 2. 8 9 ( q, J = 7. 2 H z , 2 H) , 4. 0 3 ( s， 3 H) ， 4.
0 4 ( s， 3 H) , 6. 4 5 (d , J = 5. 4 H z， 1 H) ， 7. ひ 8 (d , J = 8. 8 H z， 1 H) , 7. 4 5 ( s , 1 H) ， 7. 4 8 ( s , 1 H) , 7. 5 0 ( d d， J = 2. 7 H z , 8. 3 H z , 1 H) , 7 , 8 4 (d , J = 2. 7 H z , 1 H) , 8. 5 2 (d , J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 4 6 4 (M+ 1 ) + 化合物 4 8 : 1 - { 2-C (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ]— 5
ェ-ル } 一 1—プロパノン
アルゴン雰囲気下、 1一 { 2 _ [ (6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリノレ） ォキ シ]一 5—メチルフエ二ル} 一 1一プロパノール （化合物 9) ( 3 1. 3m g) を 塩化メチレン （2m l ) に溶解させた後、 1、 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン （3 0. 7 m g ) を加えて一 7 8 °Cに冷却した。 N— t e r t一ブチルベンゼンスルフィンイ ミ ドイルクロリ ド （3 0. 4m g) を塩化メ チレンに溶かして加え、 一 7 8°Cで 5 0分間撹拌した。 該反応液に水を加え、 こ れをクロ口ホルムで抽出した。 次いで、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を 留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製 することにより、 表題の化合物を 2 6. 2 mg (収率 8 4%) 得た。
XH-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) : δ 1. 0 5 ( t， J = 7. 3 H z , 3 H) ， 2. 4 3 ( s， 3 H) ， 2. 8 8 ( , J = 7. 3 H z , 2 H) , 4.
0 5 ( s， 3 H) ， 4. 0 6 ( s， 3 H) ， 6. 4 2 ( d , J = 5. l H z， 1 H) , 7. 0 4 (d , J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 3 6 ( d d , J = 2. 2 H z , 8. 3 H z， 1 H) , 7. 4 5 ( s , 1 H) , 7. 5 5 ( s， 1 H) , 7，
6 7 ( d， J = 2. 0 H z , 1 H) ， 8. 4 9 (d , J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 3 5 2 (M+ 1 ) + 化合物 4 9 ： 1 - { 5 - ( t e r t—プチル） 一 2 _ [ (6 , 7ージメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]フエニル } 一 1一プロパノン
4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l l l m g) 、 5— t e r t—ブ チルー 2—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （3 5 6 m g) および 4ージメチルアミ ノビリジン （2 44 m g) をモノク口口ベンゼン （2m l ) に懸濁し、 1 3 0 °C にて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで 抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残 渣を酢酸ェチル一へキサン系のシリカゲルク口マトグラフィ一で展開し、 5—
( t e r t—プチル） 一 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]ベ ンズアルデヒ ドを得た。
5— ( t e r t一プチル） 一 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキ シ]ベンズアルデヒドを無水テトラヒ ドロフラン （1m l ) に溶解し、 0°〇で1：^ 臭化工チルマグネシウム -テトラヒ ドロフラン溶液 （0. 5m l ) を加え、 0°C にて 1時間撹拌した。 該反応液に水 （1m l) を滴下して反応を停止させた。 酢 酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムを用いて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 1一 { 5— (t e r t一プチ ル） — 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]フエ二ル} 一 1ープ ロパノーノレを得た。
1 - { 5 - ( t e r t—プチル） 一 2— [ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリ ル） ォキシ]フエ二ル} 一 1—プロパノールを無水ジメチルスルホキシド ( 1 m
1 ) に溶解し、 0°Cで三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 （70mg) を加え、 室温にて 1 8時間撹拌した。 該反応液に水 （1 m l ) を滴下して反応を停止させ た。 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン系のシリカゲルクロマトグラフィ一で展開 し、 表題の化合物を 3 7mg (収率 1 9%) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) : δ 1. 23 ( t , J = 7. 2 Η ζ , 3 Η) , 1 , 3 6 ( s， 9 Η) , 2. 88 (q , J = 7. 2 Η ζ , 2 Η) , 4. 0 2 ( s , 3Η) ， 4. 04 (s， 3 Η) ， 6. 45 (d， J = 5. 4Hz, 1 Η) ， 7. 04 (d, J = 8. 5Hz , 1 H) ， 7. 44 (s， 1 H) ， 7. 5 2 (s, 1 H) ， 7. 56 (d d, J = 2. 7 H z , 8. 6 H z , 1 H) ， '7. 8 6 (d， J = 2. 4H z, 1 H) ， 8. 49 (d , J = 5. 1 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 94 (M+ 1) + 化合物 5 0 : 1 - { 2 -[ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]一 5 ーメ トキシフエ二ル} 一 1 _プロパノン
アルゴン雰囲気下、 1一 { 2— [ (6 , 7—ジメ トキシー 4ーキノリノレ） ォキ シ]— 5—メ トキシフヱ二ル} 一 1一プロパノール （化合物 1 1) (6 5. 9m g) を塩化メチレン （2m l ) に溶解させた後、 1、 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン （7 2mg) を加えて一 7 8 °Cに冷却した。 N— t e r tーブチノレベンゼンスノレフィンイ ミ ドィノレクロリ ド (7 1. 4 m g ) を塩化メ チレンに溶かして加え、 — 7 8°Cで 3 0分間、 0°Cで 3 0分間撹拌した。 該反応 液に水を加え、 これをクロ口ホルムで抽出した。 次いで、 クロ口ホルム層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 6. 2mg (収率 8 6 %) 得た。 - aH-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 1. 0 5 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 2. 8 8 (q, J = 7. 3 H z , 2 H) , 3. 8 9 ( s， 3 H) , 4. 0 6 ( s , 6H) ， 6. 3 9 (d, J = 5. l H z， 1 H) , 7. 0 7— 7. 1 5 (m， 2 H) ， 7. 3 9 (d， J = 2. 2H z , 1 H) , 7. 4 5 ( s， 1 H) , 7. 5 7 ( s， 1 H) ， 8. 4 9 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 3 6 8 (M+ 1 ) + 化合物 5 1 : 1 -[2- (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]一 5—
(トリフルォロメ トキシ） フエニル]一 1一プロパノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l l l mg) 、 5—トリフルォロ メ トキシサリチルアルデヒド （ 4 1 2 m g ) および 4ージメチルァミノピリジン
(244mg) をモノクロ口ベンゼン （2m l ) に懸濁し、 1 3 0°Cにて一晚撹 拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェ チル一へキサン系のシリカゲルクロマトグラフィーで展開し、 2— [ (6, 7—ジ メ トキシー 4一キノリル) 才キシ]― 5一トリフルォロメ トキシベンズアルデヒ ド を得た。
2-[ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]一 5—トリフルォロメ ト キシベンズアルデヒ ドを無水テトラヒ ドロフラン （lm 1) に溶解し、 0°Cで 1 M臭化工チルマグネシウム 'テトラヒ ドロフラン溶液 （0. 5m l ) を加え、 0 °Cにて 1時間撹拌した。 該反応液に水 （1m l ) を滴下して反応を停止させた。 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムを用いて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 1 _ {2—[ (6， 7—ジメ ト キシー 4一キノリル） ォキシ]— 5— (トリフルォロメ トキシ） フエ二ル} 一 1一 プロパノールを得た。
1— { 2— [ (6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ]一 5— (トリフル ォロメ トキシ） フエ二ル} — 1一プロパノールを無水ジメチルスルホキシド （1 m l) に溶解し、 0°Cで三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 （70mg〉 を加え、 室温にて 1 8時間撹拌した。 該反応液に水 （1m l ) を滴下して反応を停止ざせ た。 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し.、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン系のシリ力ゲルクロマトグラフィ一で展開 し、 表題の化合物を 1 8mg (収率 8%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 400 MH z ) ： δ 1. 06 (t， J = 7. 2 H z ,
3 H) , 2. 9 1 (q, J = 7. 2H z , 2 H) , 4. 02 ( s , 3 H) , 4.
04 (s , 3H) ， 6. 47 (d , J = 5. 1 H z , 1 H〉 ， 7. 1 5 (d， J = 9. 0 H z , 1 H) , 7. 38 (d d , J = 3. 0Hz， 9. 0Hz , 1 H) , 7. 45 ( s , 1H) , 7. 46 (s , 1 H) ， 7. 73 (d, J = 2. 9Hz, 1 H) ， 8. 5 2 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I _MS， m/z) : 422 (M+ 1) + 化合物 5 2 : 1 - { 2 -[ (6 , 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ ]—5 ーメチノレフエ二ノレ }—一 1—ペンタノン アルゴン雰囲気下、 1 - { 2 -[ (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル) ォキ シ]一 5—メチルフエ二ル} — 1一ペンタノール （化合物 10) (45. 7 m g ) を塩化メチレン （2m l ) に溶解させた後、 1、 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン （37mg) を加えて 0°Cに冷却した。 N— t e r t—ブ チルベンゼンスルフィンィミ ドイルクロリ ド (43mg) を塩化メチレンに溶か して加え、 0°Cで 40分間撹拌した。 該反応液に水を加え、 これをクロ口ホルム で抽出した。 次いで、 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残 渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表 題の化合物を 27. 6mg (収率 6 1 %) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) : 6 0. 75 ( t , J = 7. 3 H z , 3H) ， 1. 1 7 (m, 2H) , 1. 55 (m, 2 H) ， 2. 43 (s， 3 H) ， 2. 84 (t， J = 7. 5Hz, 2 H) ' 4. 05 (s , 3 H) ， 4. 06 (s， 3 H) , 6. 41 (d， J = 5. 1 H z, 1 H) ， 7. 05 (d, J = 8. 3 H z， 1 H) ， 7. 36 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 44 (s， 1 H) ， 7. 5 5 (s， 1 H) , 7. 6 3 ( s , 1 H) , 8. 49 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 3 80 (M+ 1) + 化合物 5 3 : 1 - { 2 -[ ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ ]_ 5 ーメチノレフエ二ノレ } 一 2—メチノレ _ 1一プロパノン
アルゴン雰囲気下、 2— [ (6， 7—ジメ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ]一 5 一メチルベンズアルデヒ ド （105. 3mg) をテ トラヒ ドロフラン （3m l ) に溶解させた後、 一 78°Cに冷却した。 これに 0. 68M臭化イソプロピルマグ ネシゥム 'テトラヒドロフラン溶液 （ 0. 6m l ) を滴下して一 78 °Cで 1時間 撹拌した。 該反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 これを酢酸ェチルで 抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを 用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を アセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 1一 { 2-[ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ]_ 5—メチルフエエル } 一 2—メチルー 1一プロパノールを 1 1. 5mg (収率 10%) で得た。
次に得られた 1一 { 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ ]— 5 —メチルフエ二ル} 一 2—メチ/レー 1 _プロパノール （9mg) をアルゴン雰囲 気下で塩化メチレン 2m 1に溶解させた後、 1、 8—ジァザビシクロ [5. 4.
01 一 7—ゥンデセン （54mg) を加えて一 78 °Cに冷却した。 N— t e r t 一プチノレベンゼンス^/フィンイミ ドィノレクロリ ド （56mg) を塩化メチレンに 溶かして加え、 一 78でで 3時間、 0 °Cで 1時間、 室温でー晚撹拌した。 該反応 液に水を加え、 これをクロ口ホルムで抽出した。 次いで、 クロ口ホルム層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン—へキサン系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 7. 2mg (収率 80%) 得 た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) δ 1 · 07 (d , J = 6. 8 Η ζ , 6 Η) , 2. 43 (s , 3Η) , 3. 29 (m, 1 Η) ， 4. 03 ( s , 3 Η) ， 4. 06 ( s , 3 Η) ， 6. 46 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 04 ( d , J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) , 7. 34 (d d, J = 2. 2 Η ζ , 8. 3 Η ζ , 1 Η) ， 7. 44 ( s, 1 Η) ， 7. 5 1 (m, 2 Η) ， 8. 50 (d, J = 5.
2 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 366 (M+ 1) + 化合物 54 : 1 -{2-[(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル）ォキシ]一 5—メ チルフエ二ル}_ 2、 2—ジメチルー 1一プロパノン
4一 （ 2—プロモー 4ーメチルフエノキシ） 一 6 , 7—ジメ トキシキノリン (化合物 4) (l O Omg) をテトラヒドロフラン （6m l ) に溶解し、 一 78 °Cに冷却した。 1. 5 9Mの n—ブチルリチウム Zへキサン溶液 （0. 4m l ) を加え、 一 78°Cで 20分間撹拌した。 該反応液にピバロイルクロリ ド （0. 2 m l ) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 さらにとの反応液に水を加えて、 これを 酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製する ことにより、 表題の化合物を 2 l m g (収率 2 1 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) ： δ 1. 2 3 ( s， 9 H) ， 2. 4 1 ( s， 3 H) ， 4. 0 0 ( s， 3 H) , 4. 0 4 ( s， 3 H) ， 6. 5 7 ( d ,
J = 5. 1 H z , 1 H) , 7 , 0 2 ( d, J = 8. 3 H z， 1 H) , 7. 0 7 (m, 1 H) , 7. 2 2 ( d d , J = 1. 5 H z , 8. 3 H z , 1 H) , 7. 4
3 ( s， 1 H) ， 7. 4 4 ( s , 1 H) ， 8. 5 1 ( d， J = 5. 1 H z , 1
H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 3 8 0 (M+ 1 ) + 化合物 5 5 : 1 - { 2 - [(6 , 7—ジメ トキシ _ 4 _キノリル）ォキシ ]一 5—メ チノレフェニル }— 3、 3—ジメチノレー 1ーブタノン
4一 ( 2—プロモー 4—メチルフエノキシ) - 6 ' 7—ジメ トキシキノリン ( l O Om g) をテトラヒドロフラン （6 m l ) に溶解し、 一 7 8 °Cに冷却した。 1. 5 9 Mの n—プチルリチウム _/へキサン溶液 （0. 4m l ) を加え、 一 7 8 °Cで 2 0分間撹拌した。 該反応液に t e r t—プチルァセチルクロリ ド （0. 2 m l ) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 さらにこの反応液に水を加えて、 これを 酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィーで精製する ことにより、 表題の化合物を 1 5 m g (収率 1 4%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3, 4 0 OMH z ) ： δ 0. 9 2 ( s， 9 Η) ， 2. 4 3 ( s， 3 Η) ， 2. 7 7 ( s， 2 Η) ， 4. 0 4 ( s， 3 Η) ， 4. 0 6 ( s， 3 Η) , 6. 4 1 ( d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 0 5 (d， J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 5 (d d , J = 2. 2 H z , 8. 8 H z , 1 H) ， 7. 5 0 ( s , 1 H) ， 7. 5 2 ( d , ] = 2. 2 H z , 1 H) ， 7. 5 5 ( s , 1 H) ， 8. 4 9 (d , J = 4. 9 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — M S， m/ z ) : 3 9 4 (M+ 1 ) + 化合物 56 : 3—シクロペンチルー 1—{2— [(6， 7—ジメ トキシ一 4一キノ リノレ）ォキシ]一 5ーメチノレフエ二ル}一 1—プロパノン
4 - (2—プロモ一 4ーメチルフエノキシ） _6; 7—ジメ トキシキノリン
(l O Omg) をテトラヒドロフラン （6m l ) に溶解し、 一 78 °Cに冷却した。 1. 59 Mの n—ブチルリチウム/へキサン溶液 (0. 4m l ) を加え、 - 78 でで 20分間撹拌した。 該反応液に 3—シク口ペンチルプロピオユルクロリ ド
(0. 2m l ) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 さらにこの反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をァセトンークロロホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより、 表題の化合物を 9 mg (収率 8%) 得た。
"H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) ： δ 0. 88 - 1. 84 (m, 1 1 Η) , 2. 44 (s , 3 Η) ， 2. 84 (m, 2 Η) , 4. 05 ( s , 3 Η) ， 4. 07 ( s , 3 Η) , 6. 41 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 05 (d， J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) , 7. 38 (d d， J = 2. 2 Η ζ , 8. 3Η ζ， 1 Η) , 7. 5 5 ( s , 1 Η) , 7. 56 ( s , 1 Η) , 7. 64 (d, J = 1. 7 Η ζ , 1 Η) ， 8. 50 (d， J = 5. 4Ηζ， 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 420 (M+ 1 ) + 化合物 57 : 1 - { 2 - [ (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フ ェニノレ } 一 3 _フエュノレ一 _—^ ペン二 1一 ン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 2—ヒドロキシカ ルコン (30 Omg) 、 4一ジメチノレアミノピリジン ( 1 64mg) を o—ジク ロロベンゼン （6m l ) に懸濁し、 1 30°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下におい てそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラム クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 3 Omg (収率 16 %) 得た。 '
^-NMR (CDC 1 400MHz) : 6 3. 74 ( s , 3 H) , 3. 88 (s， 1 H) , 3. 97 (s， 3 H) ， 4. 01 ( s , 1 H) ， 6. 4 1 (d, J = 5. 4H z , 1 H) , 7. 1 2- 7. 50 (m, 9H) ， 7. 59 (t， J =8. OHz， 1 H) ， 7. 80 (d , J = 8. 0Hz , 1 H) , 8. 45 (d , J = 5. 4H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z) : 41 2 (M+ 1 ) + 化合物 58 : (シク口ペンチル) {2— [(6，· 7—ジメ トキシー 4 _キノリル) ォキシ]一 5ーメチノレフエ二ノレ }メタノン
4 - (2—プロモー 4ーメチルフエノキシ） 一 6， 7—ジメ トキシキノリン (l O Omg) をテトラヒ ドロフラン （6m l ) に溶解し、 _ 78 °Cに冷却した。 1. 5 9Mの n—ブチルリチウム/へキサン溶液 （0. 3 5m l ) を加え、 一 7 8 °Cで 20分間撹拌した。 該反応液にシクロペンタン力ルポユルクロリ ド （0. 2m l ) を加え、 室温にて 7時間撹拌した。 さらにこの反応液に水を加えて、 こ れを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより、 表題の化合物を 14m g (収率 1 3%) 得た。
XH-NMR (CDC 13， 400 MH z ) ： δ ΐ. 41— 1. 83 (m， 8Η) ' 2. 43 (s， 3Η) , 3. 52 (t t， J = 7. 1, 8. 3Hz, 1 H) ， 4. 03 ( s， 3 H) , 4. 06 (s， 3H) ， 6. 45 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 04 (d， J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 34 (d d, J = 1. 7H z， 8. 3H z， 1 H) , 7. 46 ( s, 1 H) ， 7. 5 3 (s， 1 H) ， 7.
55 (d, J = 2. 2 H z , 1 H) ， 8. 49 ( d , J = 5 4Hz, 1 H) 質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 3 92 (M+ 1) + 化合物 59 : (シクロへキシル） {2— [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） 才キシ ]_ 5一メチルフエ二ル}メタノン 4 - ( 2—プロモー 4ーメチルフエノキシ） 一 6 , 7ージメ トキシキノリン ( l O l m g) をテトラヒドロフラン （5 m l ) に溶解し、 ー7 8でに冷却した。 1. 5 9 Mの n—プチルリチウム Zへキサン溶液 （0. 4m l ) を加え、 一 7 8 °Cで 2 0分間撹拌した。 該反応液にシクロへキサンカルボニルクロリ ド （0. 2 m l ) を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 さらにこの反応液に水を加えて、 これ を酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去 し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製 することにより、 表題の化合物を 1 7 m g (収率 1 6 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 3, 4 0 OMH z ) ： δ 0. 8 8— 1. 7 0 (m, 1 0 H) ， 2. 3 5 ( s， 3 H) ， 2. 9 4 (m, 1 H) , 3. 9 7 ( s， 3 H) ， 3. 9 9 ( s , 3 H) , 6. 3 5 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 6. 9 7 (d , J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 2 7 (d d， J = 2. 2 H z , 8. 3 H z , 1
H) , 7. 3 9 ( s， 1 H) ， 7. 4 2 ( d , J = 1. 9 H z , 1 H) ， 7. 4
7 ( s， 1 H) , 8. 4 2 ( d， J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, / z ) : 4 0 6 (M+ 1 ) + 化合物 6 0 : { 2 -[(6 , 7—ジメ トキシー 4 _キノリル）ォキシ ]— 5—メチ ルフエ二ル} (2—フリル） メタノン
4― ( 2—プロモー 4ーメチルフエノキシ) 一 6 , 7—ジメ トキシキノリン ( 1 0 O m g) をテトラヒドロフラン （6 m l ) に溶解し、 一 7 8°Cに冷却した c 1. 5 9Mの n—プチルリチウム Zへキサン溶液 （0. 3 5 m l ) を加え、 一 7
8 °Cで 2 0分間撹拌した。 該反応液に 2—フランカルポユルクロリ ド （0. 2 m
I ) を加え、 室温にて 7時間撹拌した。 さらにこの反応液に水を加えて、 これを 酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製する ことにより、 表題の化合物を 3 4m g (収率 3 3 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 4 9 ( s , 3 H) ， 3. 9 9 ( s， 3 H) , 4. 09 ( s , 3 H) ， 6. 49- 6. 5 1 (m, 2 H) , 6. 64 (d, J = 6. 1H z, 1 H) ， 7. 1 8 (d , J = 8. 3Hz， 1 H) , 7. 3 7 (s， 1H) ， 7. 46 (d d, J = 2. 2H z， 8. 3Hz， 1 H) 7. 5 3 (m, 1 H) , 7. 57 (m， 1 H) ， 7. 86 ( s , 1 H) ， 8. 7 2 (d , J = 5. 9 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I _MS， m/z) : 3 90 (M+ 1) + 化合物 6 {2 __[(6^_ 7—ジメ トキシ一 4—キノ 1 5—メチ ルフエ二ル} (5—イソォキサゾリル） メタノン
4— (2—プロモー 4ーメチルフエノキシ） 一 6， 7—ジメ トキシキノリン
(l O Omg) をテトラヒ ドロフラン （6m l ) に溶解し、 一 78°Cに冷却した。 1. 5 9 Mの n—ブチルリチウム/へキサン溶液 (0. 4m l ) を加え、 - 78 °Cで 20分間撹拌した。 該反応液にィソォキサゾール一 5—カルボエルクロリ ド
(0. 2m l ) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 さらにこの反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をァセトンークロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより、 表題の化合物を 27mg (収率 26%) 得た。
'H-NMR (CD C 13 , 400MH z) ： δ 2. 48 (s， 3 H) , 4. 01
(s , 3H) ， 4. 02 (s , 3 H) , 6. 46 (d, J = 5. 4Hz， 1 H) ， 6. 8 1 (d, J = 1. 9H z， 1H) , 7. 1 3 (d , J = 8. 3H z， 1 H) ， 7. 24 (s， 1 H) ， 7. 40 ( s , 1 H) , 7. 4 9 (d d , J = 1. 9， 8. 3Hz , 1 H) ， 7. 5 9 (d, J = 1. 7H z , 1 H) , 8. 2 5
(d, J = 1. 9Hz， 1 H) , 8. 46 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 9 1 (M+ 1 ) + 化合物 62 : {2-[(6 , 7ージメ トキシ _ 4一キノリル）ォキシ]一フエ二ル} (フエニル） メタノン
4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン (58mg) 、 2—ヒドロキシベン ゾフエノン （2 7 1mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （166mg) を o— ジクロロベンゼン （5m l ) に懸濁させ、 160°Cにて 4時間撹拌した。 室温に 冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣にクロロホ ルムを加えた。 これを 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィー、 およぴァセトン一 へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を定 量的に、 1 10. 4mg得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： S 3. 82 (s， 3 H) , 3. 9 9 ( s, 3 H) ， 6. 43 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) ， 6. 9 3 (s， 1 H) ， 7. 2 6 ( d , J = 8. 3Hz， 1 H) ， 7. 28 - 7. 34 (m, 3 H) , 7. 3 9- 7. 48 (m, 2 H) , 7. 5 9- 7. 72 (m， 4H) ， 8. 44 (d， J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 386 (M+ 1) + 化合物 63 : {2 -[(6 , 7—ジメ トキシ一 4—キノリル）ォキシ]一フエエル } (フエニル） メタノン塩酸塩
4一クロ口 _ 6， 7—ジメ トキシキノリン （0. 9 2 g) 、 2—ヒ ドロキシべ ンゾフエノン （1. 64 g) を 1 80°Cにて 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 該 反応液にクロ口ホルムを加え、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液と分液した。 有機 層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した c 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をへキサン—ァセト ン系のシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。 得られた生成物に 10 %塩酸一メタノール （1 0m l ) を加え濃縮し、 エーテルに懸濁しろ別すること により、 表題の化合物を 1 74 m g (収率 10。/。ヽ 得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z) ： δ 3. 92 ( s , 3 Η) , 4. 1 3 ( s， 3 Η) , 6. 66 (d, J = 6. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 5 ( s , 1 Η) ， 7. 3 5- 7. 41 (m, 3 Η) ， 7. 5 2- 7. 6 1 (m, 2 Η) ， 7. 67 - 7. 79 (m， 4 Η) ， 8. 08 ( s， 1 Η) ， 8. 44 (d d, J = 6. 6 Hz, 6. 6Hz, 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 3 86 (M— HC 1 + 1 ) + 化合物 64 : {2-[(6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリノレ）ォキシ]一 4ーメ トキ シフエ二ノレ） （フエ二ノレ） メタノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノ リ ン （56. 5mg) 、 2—ヒ ドロキシ —4—メ トキシベンゾフエノン （286nig) 、 4—ジメチルアミノビリジン
( 1 6 3 m g) を o—ジクロ口ベンゼン （5m l ) に懸濁させ、 1 60°Cにて 4 時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得 られた残渣にクロロホルムを加えた。 これを 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに 含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフ ィー、 およ.ぴァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することに より、 表題の化合物を 14. 5mg (収率 14%) 得た。
'H-NMR (CDC 13, 40 OMH z) ： δ 3. 87 (s， 3 Η) , 3. 89 ( s , 3Η) , 3. 99 ( s , 3Η) ， 6. 42 (d， J = 5. 4Ηζ， 1 Η) ,
6. 76 (d, J = 2. 4 Η ζ , 1 Η) ， 6. 92 ( s , 1 Η) ， 6. 9 6 (d d, J = 2. 4 Η ζ , 8. 8Ηζ， 1 Η) , 7. 24- 7. 33 (m, 3 Η) ，
7. 4 1 (m, 1 Η) , 7. 6 1— 7. 66 (m， 2Η) ， 7. 6 9 (d， J =
8. 8 Η ζ , 1 Η) , 8. 43 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 16 (M+ 1 ) + 化合物 6 5 : {2-[(6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル）ォキシ ]_ 4—メ トキ シフエエル) (4一メチルフエニル) メタノン
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン (56 nig) 、 2—ヒ ドロキシー 4 —メ トキシ一 4， 一メチルベンゾフエノン (242mg) 、 4ージメチノレアミノ ピリジン （1 22mg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 140 °C にて 4時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これ をクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム を用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣 をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 4 6 m g (収率 4 3 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 3, 4 0 0MH z ) ： δ 2. 3 1 ( s , 3 H) , 3. 8 8 ( s , 3 H) , 3. 8 9 ( s , 3 H) , 4. 0 1 ( s， 3 H) , 6. 4 3 ( d,
J = 5. 3 H z， 1 H) , 6. 7 7 ( d , J = 2. 4H z , 1 H) ， 6. 9 5 ( d d , J = 8. 5 H z， 2. 4 H z , 1 H) , 6. 9 8 ( s , 1 H) , 7. 0
7 (d， J = 8. 0 H z， 2 H) , 7. 3 5 ( s , 1 H) , 7. 5 4 (d， J =
8. 0 H z , 2 H) , 7. 6 6 ( d, J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 4 3 ( d ,
J = 5. 3 H z， l H) ，
質量分析値 （E S I — MS， m/ z ) : 4 3 0 (M+ 1 ) + 化合物 6 6 : { 2 _[(6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル）ォキシ]一 4一ォクト キシフエ二ル} (フエェ /レ） メタノン
4—クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン （l O Om g ) 、 2—ヒ ドロキシー 4一 n—オタ トキシベンゾフエノン （6 5 2m g) 、 4ージメチルァミノピリジ ン （2 4 4m g) を o—ジクロ口ベンゼン （1 m l ) に懸濁し、 1 2 0°Cにて 6 時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセ トン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化 合物を 8 5 m g (収率 3 3 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： 8 O. 8 9 ( t , J = 6. 8 H z , 3 H) ， 1. 2 3 - 1. 5 0 (m， 1 0 H) , 1. 8 2 (m, 2 H) ， 3. 8 7 ( s， 3 H) ， 3. 9 9— 4. 0 6 (m, 5 H) ， 6. 4 2 (d， J = 5. 3 H z， 1 H) , 6. 7 4 ( d, J = 2. 2 H z , 1 H) , 6. 9 2 ( s， 1 H) ，
6. 9 4 (d d , J = 2. 2 H z , 8. 6 H z , 1 H)， 7. 2 7 (m, 2 H) ,
7. 3 0 ( s， 1 H) ， 7. 3 9 (m, 1 H) ， 7. 6 3 (m, 2 H) , 7. 6 7 (d , J = 8. 6 H z , 1 H) , 8. 4 3 (d , J = 5. 3 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 5 14 (M+ 1) + 化合物 6 7 : 4—べンゾィルー 3— [(6 , 7—ジメ トキシ— 4一キノリル）ォキ シ]フエエル 2 _メチルアタリレート
4一クロ口一 6, 7 _ジメ トキシキノリ ン （56mg) 、 4ーメタクリロキシ — 2—ヒ ドロキシベンゾフエノン （282mg) 、 4ージメチ^/レアミノピリジン ( 1 22m g) を o—ジクロロベンゼン （1m l ) に懸濁し、 140°Cにて 4時 間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口 ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセト ン一へキサン系の薄層クロマトグラブィ一で精製することにより、 表題の化合物 を 2 1 m g (収率 1 8 %) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 1. 78 (s , 3 Η) , 4. 04 ( s， 3Η) ， 4. 06 (s， 3H) ， 5. 5 2 (m， 1 H) , 5. 8 2 (m, 1 H) ， 6. 75 (d， J = 5. 1H z, 1 H) , 7. 10 (d， J = 2. OH z， 1 H) , 7. 1 6 ( d d, J = 8. 6 H z , 2. 2 H z , 1H) ， 7. 3 1 — 8. 48 (m, 8 H) ， 8. 6 1 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 470 (M+ 1) + 化合物 68 : {5—クロ口— 2— [(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキ シ]フエエル } (フエェノレ） メタノン
4一クロ口一 6， 7—ジメトキシキノリ ン （57. 5mg) 、 5—クロロー 2 —ヒ ドロキシベンゾフエノン （309mg) 、 4ージメチルアミノビリジン （1 7 3mg) を o—ジクロロベンゼン （5m l ) に懸濁させ、 160°Cにて 5時間 撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られ た残渣にクロ口ホルムを加えた。 これを 1 N—水酸化カリゥム水溶液と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含 まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロロホルム系のカラムクロマトグラフィ 一、 およびァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することによ り、 表題の化合物を定量的に、 1 14mg得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 40 OMH z ) ： 6 3. 82 (s , 3 H) , 3. 99 ( s , 3 H) ， 6. 44 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) ， 6. 90 (s， 1 H) ， 7. 21 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 3 1— 7. 3 7 (m, 3 H) , 7.
46 - 7. 5 1 (m, 1 H) ， 7. 58 (d d, J = 2. 7 H z , 8. 8 H z , 1 H) , 7. 6 3 (d， J = 2. 7 H z , 1 H) , 7. 68— 7. 72 (m, 2 H) ， 8. 45 (d , J = 5. 4Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 420 (M+ 1) + 化合物 6 9 : {5—クロ口一 2— [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル）ォキ シ]フエ二ル} (フエ-ル） メタノン塩酸塩
4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキノリン （ 1. 00 g) 、 5—クロロー 2— ヒ ドロキシベンゾフエノン （1. 46 g) を 1 70°Cにて 1時間撹拌した。 室温 に冷却後、 該反応液にクロ口ホルムを加え、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液と分 液した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をへ キサン一ァセトン系のシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。 得られ た生成物に 10%塩酸一メタノール （10m l ) を加え濃縮し、 エーテルに懸濁 しろ別することにより、 表題の化合物を 225mg (収率 1 1%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) : 5 3. 9 1 (s , 3 H) , 4. 1 2 ( s , 3 H) ， 6. 68 (d, J = 5. 6Hz， 1 H) , 7. 1 1 (s， 1 H) ， 7. 32 (d , J = 8. 5 H z , 1 H) , 7. 38— 7. 43 (m， 2 H) ， 7.
54 - 7. 60 (m, 1 H) , 7. 66- 7. 74 (m, 4 H) ， 8. 08 ( s , 1 H) , 8. 48 (b r s， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z } : 420 (M— HC 1 + 1 ) + 化合物 70 : { 5—ブロモー 2— [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノ リル）ォキ シ]フエ二ル} (フエ-ル） メタノン
4一クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン (56. 1 mg) 、 5一プロモー 2 —ヒドロキシベンゾフエノン （3 6 1mg) 、 4ージメチルァミノピリジン (1 6 8m g) を o—ジクロ口ベンゼン （5m 1 ) に懸濁させ、 1 60°Cにて 7時間 撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られ た残渣にクロロホルムを加えた。 これを 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含 まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ 一、 およぴァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することによ り、 表題の化合物を 1 10 m g (収率 94 %) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 0 3. 8 2 (s， 3 H) ， 3. 99 ( s， 3 H) ， 6. 45 (d, J = 5. 4H z, 1 H) ， 6. 83 (s , 1 H) ， 7. 1 5 (d， J = 8. 6Hz， 1 H) , 7. 3 1 - 7. 3 7 (m, 3 H) , 7.
46- 7. 5 1 (m, 1 H) , 7. 6 7- 7. 75 (m， 3 H) , 7. 78 (d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 8. 45 (d， J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 465 (M+ 1) + 化合物 71 : {2-[(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル）ォキシ ]_ 5 _メチル フエエノレ} (フエ-ノレ） メタノン
4一クロロー 6, 7—ジメ トキシキノリン （58. 6mg) 、 2—ヒ ドロキシ _ 5—メチルベンゾフエノン （2 76mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （1
5 6m g) を o—ジクロ口ベンゼン （ 5m 1 ) に懸濁させ、 1 60°Cにて 5時間 撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られ た残渣にクロロホルムを加えた。 これを 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含ま れる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロロホルム系のカラムクロマトグラフィー、 およぴァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 98. 9mg (収率 9 5%) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 2. 46 (s， 3 Η) , 3. 8 1 ( s , 3Η) , 3. 98 ( s , 3Η) , 6. 40 (d, J = 5. 4Hz, 1 Η) , 6. 8 9 ( s , 1Η) , 7. 16 (d， J = 8. 3Hz , 1Η) ， 7. 27-7. 3 3 (m, 3 H) ， 7. 40 - 7. 4 8 (m, 3 H) ， 7. 6 7— 7. 7 1 (m,
2 H) , 8. 4 2 ( d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 400 (M+ 1 ) + 化合物 7 2 : {2 _[(6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル）ォキシ ]ー 5 _メチル フエ二ル} (フエ-ル） メタノン塩酸塩
4_クロ口一 6， 7—ジメ トキシキノリン （1. O O g) 、 2—ヒ ドロキシ一 5—メチルベンゾフエノン ( 1. 1 4 g) を 1 70°Cにて 1時間撹拌した。 室温 に冷却後、 該反応液にクロロホルムを加え、 1 0%水酸化ナトリゥム水溶液と分 液した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をへ キサン一ァセトン系のシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製した。 得られ た生成物に 1 0%塩酸一メタノール （1 0m l ) を加え濃縮し、 エーテルに懸濁 しろ別することにより、 表題の化合物を 2 34mg (収率 1 2%) 得た。
'H-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 5 1 ( s， 3 H) , 3. 9 1 ( s , 3 H) ， 4. 1 2 ( s , 3 H) ， 6. 6 6 (d, J = 6. 4H z , 1 H) , 7. 1 1 ( s， 1 H) , 7. 2 3 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( t， J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 5 0 - 7. 5 7 (m, 4 H) , 7. 6 5 - 7. 7 0 (m, 2 H) ， 8. 0 6 ( s， 1 H) , 8. 4 3 (b r s， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, / z ) : 4 0 0 (M— HC 1 + 1 ) + 化合物 7 3 : [4 -( t e r t -ブチル）フェニル] { 2— [ ( 6 , 7—ジメ トキシ 一 4一キノリル）ォキシ]一 5 メチルフエ二ノレ }メタノン '
4 - (2—ブロモー 4ーメチルフエノキシ） 一 6， 7—ジメ トキシキノリン ( 1 0 Omg) をテトラヒドロフラン （6m l ) に溶解し、 一 7 8。Cに冷却した。 1. 5 9Mの n_ブチルリチウム Zへキサン溶液 （0. 3 5m l ) を加え、 一 7 8°Cで 2 0分間撹拌した。 該反応液に 4 _ t e r t—プチルフエ二ルカルポニル クロリ ド （0. 1 5 m l ) を加え、 室温にて 3 0分間撹拌した。 さらにこの反応 液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 l mg (収率 2 5 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 4 0 OMH z) ： δ 1. 2 3 ( s , 9 Η) , 2. 46 ( s , 3 Η) ， 3. 84 ( s， 3 Η) , 3. 9 8 ( s , 3 Η) , 6. 4 8 (d， J = 5. 1 Η ζ， 1 Η) ， 7. 0 7 ( s， 1 Η) ， 7. 1 6 (d, J = 8. 3 Η ζ， 1 Η) ， 7. 2 8 (d, J = 8. 8 Η ζ , 2 Η) ， 7. 30 ( s , 1 Η) , ' 7. 4 1 (m， 1 Η) , 7. 4 3 ( s , 1 Η) , 7. 6 4 (d， J = 8. 6 Η ζ , 2 Η) ， 8. 4 3 (d, J =4. 9 Η ζ， 1 Η)
質量分析値 （E S I— M S， m/ z) : 4 5 6 (M+ 1 ) + 化合物 74 : {2— [(6， 7—ジメ トキシー 4 _キノリル）ォキシ ]ー 5—メ トキ シフユ二ル} (フエニル） メタノン
4ークロロ一 6， 7ージメ トキシキノリン (9 3 m g ) 、 2—ヒ ドロキシー 5 ーメ トキシべンゾフエノン （4 6 2mg) の混合物を 1 8 0°Cにて 9時間撹拌し た。 室温に冷却後、 アセトン一へキサン系のシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 1 4mg (収率 8 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 5 0 OMH z) ： δ 3. 8 7 ( s， 3 Η) ， 3. 8 9
( s， 3 H) , 4. 0 0 ( s , 3 H) , 6. 4 2 (d, J = 5. 5 H z , 1 H) ， 6、 7 6 (d, J = 2. 4 H z , 1 H) , 6. 9 2 ( s， 1 H) , 6. 9 6 (d d, J = 2. 4 H z , 8. 6 H z , 1 H) , 7. 2 6 - 7. 2 9 (m, 3 H) , 7. 3 1
( s , 1 H) ， 7. 4 1 ( t , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 6 3 (d, J = 6、 7 H z， 1 H) ， 7. 6 9 (d, J = 8. 6 H z , 1 H) ， 8. 4 3 (d, J = 5. 5 H z , 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/z) : 4 1 5 (M+) 化合物 7 5 : {5—クロロー 2— [(6, 7ージメ トキシー 4一キノリノレ）ォキ シ]— 4ーメチノレフエ二ノレ }—(フエ二ノレ） メタノン 4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 5—クロ口一 2— ヒ ドロキシー 4一メチルベンゾフエノン (443mg) 、 4—ジメチルァミノピ リジン （220mg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l) に懸濁し、 140°Cに て 7時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これを クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを 用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を ァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 1 75 m g (収率 90 %) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： 6 2. 48 (s， 3 H) , 3. 84 (s， 3H) ， 4. 00 (s， 3H) , 6. 4 3 (d， J = 5. 4Hz , 1 H) ,
6. 9 1 (s， 1 H) , 7. 14 (s， 1 H) ， 7. 32 (m， 3 H) 7. 46 (m, 1 H) , 7. 67 (m, 3 H) , 7. 44 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 434 (M+ 1) + 化合物 76 : {2-[ (6, 7—ジメ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ]一 4、 5 ージメチルフエ二ル} (フエニル） メタノン塩酸塩
市販の 3、 4—ジメチノレア二ソール (409 m g ) をニトロメタン (6m l ) に溶解し、 過塩素酸リチウム （1, 9g) 、 ベンゾイルク口リ ド （843mg) 添 加した後、 スカンジウムトリフルォロメタンスルホナート （148mg) を加え 室温で 3日間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 これをクロロホ ルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 へキサン/酢酸 ェチルからなる溶媒で分離精製し、 （4、 5—ジメチルー 2—メ トキシフエ二 ル） （フ ニル） メタノンを 6 67mg (収率 93%) 得た。
(4、 5—ジメチルー 2—メ トキシフエニル) (フエ-ル） メタノン （6 50 mg) をジメチルホルムアミ ド （10m l ) に溶解し、 ナトリウムチオメ トキシ ド （3 79mg) を添加し加熱還流下ー晚撹拌した。 室温に戻し、 水を加え、 こ れを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥し濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 へキ サン/酢酸ェチルからなる溶媒で分離精製し、 （4、 5—ジメチルー 2—ヒドロキ シーフエニル） （フエニル） メタノンを得た。 ここで得られた （4、 5—ジメチ ル一 2—ヒドロキシ一フエ二ノレ） （フエ-ノレ） メタノン （4 0m g) および 4一 クロ口一 6 , 7—ジメ トキシキノリン（ 1 5 0 m g)をォノレトジク口口ベンゼン
( 0. 2 m l ) に加え 1 8 0°Cで 2日間加熱した。 反応溶液を濃縮し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー用いて、 へキサン一酢酸ェチルにより分離精製し、 続いて塩酸-メタノール混合溶液を添加し、 溶媒を留去し得られた残渣を酢酸ェチ ルに懸濁させた。 得られた固体をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄した後乾燥し、 表題 の化合物を 9. 2m g (収率 1 1 %) 得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) : 5 2. 4 0 ( s , 3 H) , 2. 4 3 ( s， 3 H) , 3. 9 3 ( s , 3 H) ， 4. 1 2 ( s , 3 H) , 6. 6 5 (d， J = 6. 6 H z , 1 H) ， 7. 1 1 ( s , 1 H) , 7. 1 3 ( s， 1 H) ， 7.
3 6 ( d d , J = 7. 6 H z， 7. 6 H z , 2 H) , 7. 4 9 ( s , 1 H) ， 7. 5 1 ( d d, J = 7. 3 H z， 7. 3 H z , 1 H) ， 7. 6 6 (d , J = 7. 1 H z , 2 H) ， 8. 0 6 ( s 1 H) , 8. 4 2 (d d , J = 6. 6 H z , 6. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) 4 1 4 (M-HC 1 + 1 ) 化合物 7 7 : { 3 - [ ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ]フエ二 ル} (フエ二ノレ） メタノン
4一クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン（1 1 2 m g)と 3—ヒ ドロキシベン ゾフユノン（2 9 7m g)を混合し、 1 7 0 °Cで 1 0分間加熱した。 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより、 へキサン一アセトンからなる溶媒で分離精製し、 表 題の化合物を 1 2 6 m g (収率 6 5 %) 得た。
'H-NMR (CDC I s, 4 0 0MH z ) ： δ 4. 0 5 ( s , 3 Η) , 4. 0 7 ( s , 3 Η) ， 6. 5 3 (d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 4 2 - 7. 6 5 (m， 8 Η) , 7. 7 2 (d d, J = 1. 5 Η ζ , 6. 3 Η ζ , 1 Η) ， 7. 8 3 (d d, J = l. 2Hz, 8. 3 H z , 2 H) ， 8. 5 3 (d， J = 5. 1 H z， 1 H)
質量分析値 (FD-MS, m/z ) : 38 5 (M+) 化合物 78 : {4-[ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ]フエ二 ル} (3—メチルフエニル) メタノンの合成
市販のァニソール （54 lmg) と 3—メチノレべンゾィノレクロリ ド （773m g) を二トロメタン (5 ml) に溶解し、 スカンジウムトリフルォロメタンスルホ ナート （49mg) を添加し、 60°Cでー晚攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により、 へキサン一アセトンからなる溶媒で分離精製し、 （4ーメ トキ シフエニル） （3—メチルフエニル） メタノンを 633mg (収率 56%) 得た。
(4ーメ トキシフエニル) ( 3一メチルフエニル) メタノン (603 m g ) を ジクロロメタン （3m l ) に溶解し、 三臭化ホウ素一ジクロロメタン溶液 （1. OM) (1 1m l ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応溶液を氷冷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥 後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 へキ サン/酢酸ェチルからなる溶媒で分離精製し、 （4ーヒ ドロキシフエニル） （3— メチルフエニル） メタノンを 1. 50 g (収率 56%) 得た。
(4ーヒ ドロキシフエニル) ( 3—メチルフエニル) メタノン （307mg) をキシレンに溶解し、 4ージメチルァミノピリジン （1 94mg) および 4ーク ロロ一 6, 7—ジメ トキシキノリン (34 2mg) を添加し、 23時間加熱還流 した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 これをクロロホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィ一により、 へキサン一酢酸ェチノレ、 クロロホノレムおよびへキサン —アセトンからなる溶媒で分離精製し、 表題の化合物を 26 2mg (収率 45 %) 得た。 . '
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 2. 44 (s， 3 Η) , 4. 03 ( s , 3 H) ， 4. 0 6 ( s， 3 H) ， 6 - 6 6 (d, J = 4. 9 H z , 1 H) 7. 2 7 (d， J = 8. 6 H z , 2 H) ， 7. 3 8 ( t , J = 7. 3H z , 1 H) , 7. 4 1 (d， J = 7. 3 H z， 1 H) ， 7. 4 6 ( s， 1 H) ， 7. 4 9 ( s， 1 H) ， 7. 5 9 (d, J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 6 4 ( s , 1 H) ， 7. 9 3 (d , J = 8. 6 H z， 2H) ， 8. 5 7 (d, J = 5. 5 H z 1 H)
質量分析値 （FD— MS, m/ z ) : 3 9 9 (M+) - 化合物 7 9 : メチル . 3— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] ナフタレン一 2—カノレポキシレート
4一クロロー 6， 7 _ジメ トキシキノリン （ 1 0 Omg) 、 メチル 2—ヒ ド 口キシ一 3—ナフトェ酸 （2 7 1 mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （1 64 m g) を oージク口口ベンゼン (6m l ) に懸濁し、 1 5 0 °Cにて 2時間撹拌し た。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次い で、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥 した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一 クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合 物を 7mg (収率 4%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3, 40 OMH z ) ： δ 3. 5 7 ( s , 3 Η) ， 4. 0 1 ( s , 6 Η) ， 6. 2 8 (d， J = 5. 4Η ζ， 1 Η) ， 7. 4 6 - 7. 6 1 (m， 5 Η) ， 7. 7 7 (d， J = 8. Ο Η ζ， 1 Η) ， 7. 9 3 (d, J = 8.
Ο Η ζ， 1 Η) , 8. 3 7 (d, J = 5. 4H z , 1 H) , 8. 5 9 ( s， 1
H)
質量分析値 （E S I 一 MS, m/z) : 3 9 0 (M+ 1) + 化合物 8 0 ェチル 2 - [ ( 6._ 7ージメ トキシー 4一キノリル）ォキシ]ベン ゾエート
4一クロロー 6， 7ージメ リン （ 1 0 Omg) 、 ェテル サリチレ ート （3 3 6mg) 、 4 - ミノピリジン （244mg) を o—ジクロ 口ベンゼン （1 m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却、 減圧 下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホル ム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 0 Omg (収率 5 6 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 4 00MH z) ： δ 0. 8 7 ( t， 3 H) , 4. 06 (m， 8 H) ， 6. 2 8 (d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 2 3— 7. 4 2 (m, 3 H) ， 7. 6 4 (m, 2 H) , 8. 0 7 (d d, J = 7. 8H z， 1.
7 Hz , 1 H) ， 8. 4 5 (d, J = 5. 4H z， 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/ z ) : 3 54 (M+ 1 ) + 化合物 8 1 : ェチル 4一クロロー 2— [ (6， 7—ジメ トキシ一 4ーキノリ ノレ）ォキシ]ベンゾエート
4 _クロロサリチル酸 (3 44mg) 、 1一ェチル一 3— (3—ジメチルアミ ノプロピルカルポジィミ ド塩酸塩 （4 20mg) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリア ゾール水和物 ( 3 3 7mg) 、 エタノール (2m l ) を N， N—ジメチルホルム アミ ドに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチ ルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセ トン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによりェチル 4 一クロ口サリチレートを 1 74mg (収率 4 3 %) 得た。
ェチノレ 4—クロ口サリチレート （1 7 4mg) 、 4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン (1 9 5mg) 、 4ージメチルアミノピリジン (3 2 Omg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一へキサン系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 2 6m g (収率 8%) 得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 400MH z) ： δ 0. 88 ( t， J = 7. 1 H z , 3 H) ， 4. 06 (m, 8 H) ， 6. 31 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 26 (d， J = 2. 0 H z , 1H) ， 7. 37 (d d， J = 8. 4H z , 2. 0 Hz， 1H) , 7. 43 (s , 1 H) , 7. 56 (s , 1 H) ， 8. 02 (d， J = 8. 4Hz， 1 H) , 8. 48 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 388 (M+ 1 } + 化合物 82 : ェチル 2— [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル）ォキシ ]一 4 ―メチノレべンゾエート
4一メチルサリチル酸 （304mg) 、 1—ェチルー 3— （3—ジメチメレアミ ノプロピルカルポジィミ ド塩酸塩 （420mg) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリア ゾール水和物 (33 7mg) 、 エタノール （2m l ) を N， N—ジメチルホルム アミ ドに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチ ルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセ トン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによりェチル 4 一メチルサリチレートを 1 75mg (収率 49 %) 得た。
ェチ /レ 4—メチノレサリチレート （1 7 5mg) 、 4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン (2 1 6mg) 、 4一ジメチルァミノピリジン ( 35 5 m g ) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた ¾渣をァセトン一へキサン系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 28m g (収率
9%) 得た。
XH-NMR (CDC 13， 400MH z) ： S O. 84 (t， J = 7. 1 H z , 3 H) , 2. 44 ( s, 3 H) ， 4. 04 (m， 8 H) , 6. 27 (d， J = 5. 4Hz , 1 H) ， 7. 05 ( s , 1 H) ， 7. 1 9 (d， J = 7. 9 H z , 1 H) ， 7. 42 (s， 1 H) , 7. 6 1 ( s， 1 H) ， 7. 98 (d, J = 7. 9Hz, 1 H) ， 8. 45 ( d, J = 5. 4H z, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 68 (M+ 1) + 化合物 83 : ェチル 2— [(6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキシ]一 5 —フノレオ口べンゾエート
5—フルオロー 2—ヒドロキシ安息香酸 （344mg) 、 1一ェチル _ 3— ( 3—ジメチルァミノプロピルカルポジィミ ド塩酸塩 （420mg) 、 1ーヒ ド ロキシベンゾトリアゾール水和物 ( 3 37 m g ) 、 エタノール (2m l ) を N， N—ジメチルホルムアミ ドに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 該反応液に水を加え て、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 醉酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィーで精製するこ とによりェチル 5—フルォロサリチレートを 19 1 m g (収率 28%) 得た。 ェチノレ 5—フノレオロサリチレ一ト （1 9 1mg) 、 4一クロロー 6， 7—ジ メ トキシキノリン ( 1 2 5 m g) 、 4ージメチルアミノビリジン （205mg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 120°Cにてー晚撹拌した。 室温 に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 64m g (収率
22%) 得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 0. 87 (t， J = 7. 1 H z ,
3 H) , 4. 0 7 (m， 8 H) ， 6. 24 (d , J = 5. 3 H z , 1 H) ， 7.
22 - 7. 37 (m， 2 H) , 7. 42 ( s, 1H) ， 7. 60 (s， 1 H) ， 7. 77 (d d， J = 5. 8 H z , 3. 2 H z , 1 H) , 8. 46 (d, J = 5.
3 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 72 (M+ 1) + 化合物 84 : ェチノレ 5—クロ口一 2— [(6， 7—ジメ トキシ一 4ーキノリ ノレ）ォキシ〗ベンゾエート
5—クロ口サリチノレ酸 （344mg) 、 1—ェチル _ 3— （3—ジメチルアミ ノプロピルカルボジイミ ド塩酸塩 （420mg) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリア ゾール水和物 （33 7mg) 、 エタノール （2m l ) を N, N—ジメチルホノレム アミ ドに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチ ルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセ トン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによりェチル 5
—クロ口サリチレー トを 147mg (収率 3 7 %) 得た。
ェチノレ 5—クロ口サリチレート （147mg) 、 4一クロ口 _6， 7—ジメ トキシキノリン （1 65mg) 、 4ージメチルアミノビリジン （27 Omg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 4 lmg (収率 1 5%) 得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 40 OMH z ) ： δ 0. 90 (t , J = 7. 1 H z , 3 H) ， 4. 08 (m， 8 H) , 6. 28 (d, J = 5. 8 H z , 1 H) ， 7. 1 9 ( d , J = 8. 6 H z , 1 H) , 7. 42 (s， 1 H) , 7. 59 (m， 2 H) , 8. 04 (d， J = 2. 4 H z , 1 H) ， 8. 46 (d， J = 5. 3Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 388 (M+ 1 ) + 化合物 85 ： ェチル 5—プロモー 2— [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリ
Iベンゾエート ,
5—プロモサリチル酸 （434mg) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミ ノプロピルカルポジィミ ド塩酸塩 （420mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物 （33 7mg) 、 エタノール (2m l ) を N, N—ジメチノレホルム アミ ドに溶解し、 室温で一晩撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチ ルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセ トン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによりェチル 5 —ブロモサリチレートを 29 9mg (収率 6 1%) 得た。
ェチノレ 5—ブロモサリチレート （29 9mg) 、 4_クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン (2 7 Omg) 、 4ージメチルァミノピリジン (44 Omg) を o—ジクロ口ベンゼン （lm l〉 に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、、これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 4 Omg (収率
8%) 得た。
'H-NMR (CDC I s, 40 OMH z ) ： δ 0. 9 1 (t， 1 = 7. 1 H z , 3 H) ， 4. 0 7 (m, 8 H) , 6. 28 (d, J = 5. 3 H z , 1 H) ， 7. 1 3 (d， J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 43 (s， 1H) , 7. 57 (s， 1 H) ， 7. 73 (d d, J = 8. 8 H z , 2. 4 H z , 1 H) , 8. 1 9 (d， 1 = 2. 4 H z , 1 H) , 8. 47 (d, J = 5. 3Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 432 (M+ 1) + 化合物 86 : ェチル 2— [(6， 7—ジメ トキシー 4—キノリノレ）ォキシ ]— 5 —ョードべンゾエート
5—ョードサリチル酸 （5 28mg) 、 1—ェチル _3— （3—ジメチルアミ ノプロピルカルポジィミ ド塩酸塩 （420mg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリア ゾール水和物 （33 7mg) 、 エタノール （2m l ) を N, N—ジメチルホルム アミ ドに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチ ルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセ トン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによりェチル 5 —ョードサリチレートを 4 5 7m g (収率 7 8 %) 得た。
ェチル 5—ョードサリチレート （4 5 7m g〉 、 4一クロ口— 6， 7—ジメ トキシキノリン （3 4 8m g) 、 4ージメチルァミノピリジン （5 7 3 mg) を 。一ジクロロベンゼン （1 m l ) に懸濁し、 1 2 0°Cにて一晚撹拌した。 室温に 冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の力 ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 l m g (収率 4%) 得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) : 5 0. 9 0 ( t， J = 7. 1 H z , 3 H) ， 4. 0 7 (m， 8 H) , 6. 2 9 (d， J = 5. 3 H z , 1 H) ， 7. 0 0 ( d , J = 8. 6 H z， 1 H) , 7. 4 2 ( s ， 1 H) , 7. 5 6 ( s , 1 H) ， 7. 9 1 (d d, J = 8. 6 H z , 2. 3 H z， 1 H) ， 8. 3 6 ( d， J = 2. 3 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d , J = 5. 3 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS , m/z ) : 4 8 0 (M+ 1 ) + 化合物 8 7 : ェチル 2— [(6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキシ]一 5 一メチノレべンゾエート
4一クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン （1 1 3m g) 、 5—メチルサリチ ル酸ェチル （ 6 3 2 m g ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （4 3 5 m g ) を o— ジク口口ベンゼン ( 5m l ) に懸濁させ、 1 6 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷 却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣にクロ口ホル ムを加えた。 これを 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去 し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィー、 およぴァセト ン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物 を 6 4. l m g (収率 3 5 %) 得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 4 0 0MH z ) ： S O . 8 4 ( t， J = 7. 1 H z , 3 H) , 2. 4 5 ( s , 3 H) , 4. 04 (m, 2 H) , 4. 0 5 ( s， 3 H) 4. 0 6 ( s， 3H) , 6. 26 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 14 (d J = 8. 3H z， 1 H) ， 7. 4 2 ( s， 1 H) , 7. 4 1— 7. 44 (m， 1 H) ， 7. 6 3 ( s , 1 H) , 7. 8 7 (d， J = 1. 4 H z , 1 H) , 8. 4
4 (d， J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 3 6 8 (M+ 1) + 化合物 8 8 : ェチル 5—ァセチル一 2— [(6 , 7—ジメ トキシー 4ーキノリ ノレ）ォキシ]ベンゾエート
5—ァセチルサリチル酸 （20 0m g) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピルカルポジィミ ド塩酸塩 （3 8 2m g) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリ 了ゾーノレ水和物 ( 3 0 6 m g ) 、 エタノール (2m l ) を N， N—ジメチルホル ムアミ ドに溶解し、 室温で一晩撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェ チルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用 いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァ セトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによりェチル 5—ァセチルサリチレートを 2 1 lm g (収率 9 2%) 得た。
ェチノレ 5—ァセチノレサリチレート (2 1 l mg) 、 4—クロロー 6 , 7—ジ メ トキシキノリン （1 1 lmg) 、 4—ジメヂルァミノピリジン （1 8 3mg) を o—ジクロロベンゼン (1 m l ) に懸濁し、 1 2 0°Cにてー晚撹拌した。 室温 に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の力 ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 9mg (収率 5 %) 得た。
XH-NMR (CDC l a, 400MH z) ： δ 0. 97 ( t， J = 7. 1 H z , 3 H) ， 2. 6 8 ( s， 3 H) ， 4. 04 ( s , 3 H) ， 4. 0 6 ( s , 3 H) , 4. 1 4 (q, J = 7. 1 H z , 2 H) , 6. 3 7 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 2 8 (d, J = 8. 5 H z , 1 H) ， 7. 44 ( s， 1 H) , 7. 5 5 ( s， 1 H) ， 8. 2 0 (d d, J = 8. 5 H z , 2. 2 H z , 1 H) , 8. 5 0 (d， J = 5. 2H z， 1 H) , 8. 6 2 (d , J = 2. 2H z , 1 H) 質量分析値 (E S I -MS, mZ z ) : 3 9 6 (M+ 1 ) + 化合物 8 9 : ェチル 2— [(6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキシ]一 5 ― (2, 4—ジフルォロフエ ノレ） ベンゾエート
ジフルニサル (2 5 Omg) 、 1ーェチルー 3― (3ージメチルァミノプロピ ルカルボジィミ ド塩酸塩 （3 8 2mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物 （3 0 6m g) 、 エタノール （2m l ) を N, N—ジメチルホルムアミ ドに 溶解し、 室温で一晩撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出 した。 次いで、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し た。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一へ キサン系のカラムクロマトグラフィーで精製することによりェチル 5— （2, 4ージフルオロフェニル） サリチレートを 1 8 8mg (収率 34%) 得た。
ェチル 5― (2， 4ージフノレオロフェニノレ） サリチレ一ト ( 1 8 8mg) 、 4一クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン （5 7mg) 、 4ージメチルアミノビ リジン （9 3m g) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 2 0°Cにて 一晩撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセ トン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化 合物を 1 3m g (収率 24%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 0 MH z) ： δ 0. 8 9 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) ， 4. 0 9 (m, 8 H) ， 6. 3 8 (d, J = 5. 3 H z , 1 H) , 6. 9 9 (m， 2H) , 7. 3 1 (d, J = 8. 6 H z , 1 H) ， 7. 44— 7. 5 1 (m, 2 H) , 7. 6 2 ( s， 1 H) ， 7. 77 (m, 1 H) , 8. 1 8 (m， 1 H) , 8. 4 9 (d, J = 5. 3 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 6 6 (M+ 1) + 化合物 90 : ェチル 2— [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル）ォキシ ]ー 5 一 (ピロ一ノレ一 ] ーィノレ) ベンゾエー ト
2—ヒ ドロキシー 5— （ピロ一ルー 1一ィル） 安息香酸 （406mg) 、 1 - ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピルカルポジィミ ド塩酸塩 （420m g ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物 ( 33 7m g) 、 エタノール
(2m l) を N， N—ジメチルホルムアミ ドに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 該 反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれ る溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフ ィ一で精製することによりェチル 5— (ピロ一ルー 1—ィル） サリチレートを 1 7 Omg (収率 20 %) 得た。
ェチル 5— （ピロ一ルー 1一ィル） サリチレート （1 70mg) 、 4一クロ 口一 6， 7—ジメ トキシキノ リン （8 7mg) 、 4ージメチルァミノピリジン
(143mg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて一晚 撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン 一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物 を 36 m g (収率 1 5 %) 得た。
XH-NMR (CD C 13， 40 OMH z ) : 5 0. 8 7 (t， ] = 7. 3 H z ,
3 H) ， 4. 09 (m， 8 H) ， 6. 32 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) ， 6.
4 (t， J = 2. 2H z, 2H) , 7. 1 5 (t , J = 2. 2Hz, 2 H) , 7. 3 1 (d, J = 8. 7 H z , 1 H) ， 7. 43 (s , 1 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 7. 64 (d d, J = 8. 7 H z , 3. 0 H z , 1 H) , 8. 09 (d,
J = 3. 0Hz, 1 H) , 8. 47 (d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 4 1 9 (M+ 1 ) + 化合物 9 1 ： ェチル 2— [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 5—メ トキシベンゾェ一ト 5—メ トキシサリチル酸 （2. 00 g) をエタノール （28m l ) に懸濁し、 これに塩化チォュル （2. 1 1 g) をゆつく り滴下した。 その後、 2時間還流加 熱を行った。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣に水を 加え、 これを 20 %水酸化ナトリゥム水溶液で中和した後、 クロ口ホルムで抽出 した。 次いで、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム を用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣 をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 ェ チル 5—メ トキシサリチル酸を 1. 37 g (収率 58 %) 得た。
4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （5 14mg) 、 ェチル 5—メ トキ シサリチル酸 （1. 35 g) 、 4ージメチルァミノピリジン （843mg) を。 ージク口口ベンゼン (8m l ) に懸濁し、 1 80°Cにて 4時間撹拌した。 室温に 冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧 下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系 のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 52mg (収率 1 7 %) 得た。
'H-NMR (CDC I s, 400MH z) ： δ 0. 73 (t, J = 7. 2 H z , 3H) ， 3. 82 (s, 3H) ， 3. 94- 3. 98 (m， 8 H) , 6. 1 7 ( d , J = 5. 2H z， 1 H) ， 7. 10 (m, 2 H) ， 7. 38 (s， 1 H) , 7. 4 9. (s， 1 H) , 7. 54 (s， 1 H) , 8. 36 (d， J = 5. 2 H z , 1H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 384 (M+ 1) + 化合物 92 : ェチル 2— [(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキシ]一 6 ―メチノレべンゾエート
4一クロ口一 6， 7—ジメ トキシキノリン （1 1 2mg) 、 6—メチルサリチ ル酸ェチルエステル （36 Omg) 、 4ージメチルアミノビリジン （244m g) を o—ジクロロベンゼン (1m l ) に懸濁し、 120°Cにて一晚、 更に 14 0°Cで 2時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 こ れをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残 渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 6 8 m g (収率 9 1 %) 得た。
^-NMR (CD C 1 400MHz) ： δ 0. 96 ( t , J = 7. 1H z, 3H) ， 2. 44 ( s， 3H) ， 4. 03 (s， 3 H) , 4. 05 (s , 3H) ， 4. 10 (q, J = 7. lHz， 2 H) ， 6. 50 (d, J = 5. 2H z, 1
H) , 6. 99 (d, J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 1 5 (d, J = 7. 9Hz , 1 H) ， 7. 3 7 ( t , J = 7. 9Hz, 1 H) , 7. 42 (s， 1 H) ， 7. 5 2 ( s , 1 H) , 8. 50 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 368 (M+ 1) + 化合物 93 : イソプロピル 2— [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル）ォキ シ]ベンゾエート
4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン ( 1 1 2 m g) 、 イソプロピル サリ チレート （360mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン （244mg) を o—ジ クロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口 ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下において そこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 38m g (収率 2 1 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 400MHz) ： δ 0. 84 (m, 6 H) , 4. 06 (m, 6 H) , 5. 00 (m, 1 H) ， 6. 25 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 27 (m, 1 H) ， 7. 41 (m, 2 H) , 7. 64 (m， 2 H) ， 8. 0 7 (m, 1 H) ， 8. 44 (d, J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 368 (M+ 1) + 化合物 94 ： —プロピル —2— [(6, _7—ジメ トキシー 4一 _キノリル）ォキシ]ベ ンゾエート
4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキノリン （1 1 2mg) 、 サリチル酸 n—プ 口ピルエステル (36 Omg) 、 4ージメチルァミノピリジン （244mg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて一晚、 140°Cで 2時 間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口 ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセト ン—へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合 物を 104m g (収率 5 7%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) : 60. 6 7 (t , J = 7. 6 H z , 3 H) , 1. 30 (m, 2H) ， 4. 00 (t , J = 6. 6 Hz， 2 H) , 4. 05 (s， 3H) , 4. 06 (s， 3 H) , 6. 29 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) ， 7. 2 3 (d d , J = 8. 3 H z , 1. 0 H z , 1 H) , 7. 39 ( t d , J = 7. 8Hz， 1. 0 H z , 1 H), 7. 42 (s , 1 H) ， 7. 63 (m, 2 H) ， 8. 08 (d d， J = 7. 8H z， 1. 7 H z , 1H) ' 8. 46 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— M S， m/ z) : 368 (M+ 1 ) + 化合物 9 5 : プロピル 2— [(6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル）ォキシ]一 5—ァセチノレべンゾエー ト
5—ァセチルサリチル酸 (36 Omg) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチノレア ミノプロピルカルポジィミ ド塩酸塩 (458mg) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリ ァゾーノレ水和物 （36、 7m g) 、 プロパノール （2m l ) を N, N—ジメチル ホルムアミ ドに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢 酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム を用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣 をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによりプロ ピル 5—ァセチルサリチレートを 202mg (収率 45%) 得た。
プロピル 5—ァセチノレサリチレート （202mg) 、 4—クロロー 6， 7 - ジメ トキシキノリン ( 1 0 1 m g) 、 4ージメチルァミノピリジン ( 1 6 4m g) を o—ジクロロベンゼン (1 m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて一晚撐拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出 した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一へキサン 系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 3 5mg (収率 9%) 得た。
'H-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 0. 7 3 ( t , J = 7. 3H z , 3 H) , 1. 3 9 (m, 2 H) , 2. 6 8 ( s , 3 H) ， 4. 0 7 (m， 8 H) ， 6. 3 9 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 2 6 (d, J = 8. .5 H z , 1 H) ， 7. 44 ( s , 1 H) , 7. 5 4 ( s， 1 H) , 8. 1 9 (d d， J = 8. 5 H z , 2. 3 H z， 1 H) , 8. 5 0 (d， J = 5. 4H z， 1 H) , 8. 6 2 (d， 1 = 2. 3 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 1 0 (M+ 1) + 化合物 9 6 : プロピル 2— [(6, 7—ジメ トキシ一 4ーキノリル）ォキシ]一 5 - (2, 4ージフノレオロフェニノレ) ベンゾエート
ジフルニサル (5 0 Omg) 、 1—ェチルー 3 - (3—ジメチルアミノプロピ ルカルボジィミ ド塩酸塩 （4 5 8mg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水 和物 （3 6、 7mg) 、 プロパノール (2m l ) を N， N—ジメチルホルムアミ ドに溶解し、 室温で一晩撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで 抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン 一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによりプロピル 5— (2， 4ージフルオロフェニル) サリチレートを 1 7 9mg (収率 3 0 %) 得た c プロピル 5— （2， 4—ジフルオロフェニル） サリチレート （1 7 9mg) 、 4一クロ口一 6， 7—ジメ トキシキノリン （7 Omg) 、 4—ジメチルァミノピ リジン （l l Omg) を o—ジクロ口ベンゼン （ 1 m 1 ) に懸濁し、 1 20°Cに て一晩撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをク ロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用 いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァ セトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の 化合物を 30 m g (収率 10 %) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) ： δ 0. 67 (t , J = 7. 3H z， 3H) , 1. 3 1 (m， 2H) ， 4. 04 (m, 8 H) , 6. 40 (d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 6. 9 9 (m, 2H) ， 7. 30 (d， J = 8. 3H z, 1 H) ， 7. 47 (m, 2 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) ， 7. 76 (m， 1 H) ， 8. 1 9 (m, 1 H) , 8. 49 (d, J = 5. 2Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 480 (M+ 1 ) + 化合物 97 : イソブチル 2— [(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキシ] ベンゾエート
4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン ( 10 Om g) 、 イソプチルサリチ レート （38 8mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン （244mg) を o—ジク 口口ベンゼン (1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚、 140°Cで 3時間撹拌した 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出 した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一へキサン 系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 47mg (収率 25%) 得た。
XH-NMR (CDC 13 , 400MH z) ： δ 0. 67 (m, 6 H) ， 1. 59 (m， 1 H) , 3. 83 (m, 2 H) ， 4. 02 (m, 6 H) ， 6. 28 (m,
1 H) , 7. 14- 7. 64 (m, 5 H) ， 8. 05 (m, 1 H) , 8. 43 (m, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 382 (M+ 1 ) + 化合物 98 : ブチル 2_[(6, 7ージメ トキシー 4一キノリル）ォキシ]ベン ゾエート 4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （ 1 0 Om g) 、 プチルサリチレ一 ト （3 8 8m g ) 、 4ージメチルァミノピリジン （2 4 4m g) を o—ジクロ口 ベンゼン （1 m l ) に懸濁し、 1 2 0°Cにてー晚、 1 4 0°Cで 3時間撹拌した。 室 温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出し た。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧 下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系 のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 0 6 m g (収率 5 7 %) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 0. 6 6 ( t， J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 0 6 (m， 2 H) , 1. 2 4 (m, 2 H) , 4. 0 3 (m, 8 H) , 6. 2 8 ( d , J = 5. 3 H z， 1 H) , 7： 2 3 (d， J = 8. 0 H z， 1 H) ， 7. 3 7 - 7. 4 3 (m, 2 H) , 7. 6 3 (m， 2 H), 8. 0 7 ( d d , J = 7. 8 H z , 1. 4 H z , 1 H) ， 8. 4 5 ( d, J = 5. 3 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I一 MS , m/ z ) : 3 8 2 (M+ 1 ) + 化合物 9 9 : イソアミル 2 _ [(6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル）ォキシ] ベンゾエー
4 _クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （1 0 Om g) 、 イソアミルサリチ レート （4 1 6 m g ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （2 4 4m g ) を o—ジク ロロベンゼン （ l m l ) に懸濁し、 1 2 0¾にてー晚、 1 4 0°Cで 3時間撹拌した, 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出 した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン 系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 1 0 m g (収率 5 6 %) 得た。
XH-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 0. 6 7 (m, 6 Η) , 1. 1 3 (m, 2 Η) , 1. 3 4 (m， 1 Η) , 4. 0 6 (m， 8 Η) , 6. 2 9 ( d, J = 5. 2 Η ζ， 1 Η) , 7. 2 3 (m, 1 Η) , 7. 4 0 (m， 2 Η) , 7. 6 2 (m, 2 Η) , 8. 0 7 (m， 1 Η) , 8. 4 6 (d, J = 5. 2 Η ζ , 1 H) 質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 3 96 (M+ 1 ) + 化合物 100 : (Z) — 3—へキセエル 2 -[(6 , 7—ジメ トキシ一 4ーキ ノリル）ォキシ]ベンゾエート
4一クロロー 6, 7—ジメ トキシキノ'リン （ 1 1 2mg〉 、 （Z) — 3—へキ セニルサリチレート (440 m g ) 、 4 -ジメチルァミノピリジン (244m g) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出 した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン 系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 30m g (収率 64%) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 0. 86 (t， J = 7. 6H z , 3 H) , 1. 8 2 (m, 2 H) ， 2. 00 (m， 2 H) , 4. 00 (t, J = 7. 1 Hz , 2H) , 4. 05 ( s , 3 H) , 4. 06 (s， 3 H) , 5. 03 (m, 1 H) ， 5. 3 0 (m, 1 H) ， 6. 28 (d , J = 5. l Hz， 1 H) , 7. 2 3 (m， 1 H) , 7. 40 (m, 2 H) , 7. 63 (m, 2 H) , 8. 07 ( d d， J = 7. 8 H z , 1. 7Hz, 1 H) , 8. 45 ( d , J = 5. 1 Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 408 (M+ 1) + 化合物 1 0 1 : 2—ェチルへキシル 2— [(6, 7—ジメ トキシ— 4ーキノリ ノレ）才キシ]ベンゾエー ト
4一クロロー 6, 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 2—ェチルへキシ ルサリチレート （500mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン （244mg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚、 140°Cで 3時間 撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン 一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物 を 3 8 m g (収率 1 8 %) 得た。 '
^-NMR (CD C 1 a, 4 0 0MH z ) ： δ 0. 6 4 ( t， J = 7. 3 H z , 3 H) , 0. 7 9 ( t , J = 6. 8 H z , 3 H) ， 1. 0 7 (m, 8 H) ， 1. 2 5 (m， 1 H) ， 4. 0 2 ( s， 8 H) , 6. 3 1 ( d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 2 0 (m， 1 H) , 7. 3 9 (m， 2 H) , 7. 6 1 (m， 2 H) ， 8. 0 6 ( d d , J = 7. 8 H z , 1. 7 H z , 1 H) ， 8. 4 6 (d , J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 4 3 8 (M+ 1 ) + 化合物 1 0 2 : フエニル 3— [ ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキ シ] ナフタレン _ 2—力/レポキシレート
4一クロ口一 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Om g) 、 2—ヒ ドロキシナ フトェ酸一 3—フエ-ノレエステル （3 5 4m g) 、 4ージメチルァミノピリジン ( 1 6 4m g) を o—ジクロ口ベンゼン （5 m l ) に懸濁し、 1 5 0°Cにて 2時 間撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出し た。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用 いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァ セトンークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表 題の化合物を 4 5 m g (収率 2 2 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： S 3. 8 9 ( s， 3 H) , 3. 9 2 ( s , 3 H) , 6. 3 5 (d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 6、 7 3 ( d , J = 7. 8 H z , 2 H) ， 7. 0 5 - 7. 1 8 (m， 3 H) ， 7. 3 4 ( s， 1 H) , 7. 5 2 - 7. 6 2 (m, 3 H) , 7. 6 6 ( s， 1 H) ， 7. 7 8 ( d, J = 8. 0 H z , 1 H) ， 7. 9 6 ( d , J = 8. 0 H z， 1 H) , 8. 4 0 ( d， J = 5. 2 H z , 1 H) ， 8. 7 3 ( s， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 5 2 (M+ 1 ) + 化合物 1 0 3 ： ベンジル 2— [(6 , 7—ジメ トキシ一 4 _キノリル）ォキシ] ベンゾエート
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （ 1 0 Om g) 、 ベンジノレサリチレ ート （4 5 6 m g) 、 4—ジメチルァミノピリジン （2 4 4m g) を o—ジクロ 口ベンゼン （1 m l ) に懸濁し、 1 2 0°Cにてー晚間撹拌した。 室温に冷却、 減 圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそ こに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 6 8 m g (収率 3 3 %) 得た。
"H-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) ： δ 3. 9 3 ( s， 3 Η) ， 4. 0 9
( s , 3 Η) , 5. 0 2 ( s , 2 Η) 6. 2 8 ( d , J = 5. 5 H H) , 6. 9 2 (m, 2 Η) , 7. 0 6 - 7 2 4 (m， 4 H) ， 7. 3 5 7 4 5
(m, 2 Η) , 7. 5 7 ( s , 1 Η) 7. 6 5 ( t d， J = 7. 6 , 7 H ζ， 1 Η) ， 8. 1 4 ( d d， J = 7 8 H z , 1. 7 H z , 1 H) ， 8 4 7
(d , J = 5. 5 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) 4 1 6 (M+ 1 ) 化合物 1 0 4 : N—フエニル一 2— [ (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] ベンズアミ ド
4一クロ口一 6 , 7—ジメ トキシキノリン （5 6 m g) 、 サリチルァニリ ド
( 2 1 3 m g ) 、 4ージメチノレアミノピリジン ( 1 2 2m g) を o—ジクロロべ ンゼン （1 m l ) に懸濁し、 1 40°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下 溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに 含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 8 6 m g (収率 8'6 °/0) 得た。 ^-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) : 8 3. 8 2 ( s , 3 H) , 4. 0 2
( s , 3 H) , 6. 4 1 (m， 1 H) ， 6. 9 8 (m， 2 H) , 7. 0 6 ( d , J = 4. 9 H z， 1 H) ， 7. 0 9 ( s， 1 H) ， 7. 1 8— 7. 2 8 (m, 4 H) , 7. 3 3 - 7. 3 8 (m, 2 H) ， 7. 4 5 ( s， 1 H) ， 8. 6 6 (d,
J =4. 9H z , 1 H) , 1 0. 5 0 ( s， 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 3 9 9 (M_ 1 ) ― 化合物 1 0 5 : N—フエ二ルー 5—クロ口一 2— [ (6, 7—ジメ トキシー 4 一キノリル） ォキシ] ベンズアミ ド
4一クロロー 6 , 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 4， 一クロローサ リチルァニリ ド (44 5 m g) 、 4ージメチルアミノピリジン (2 20 m g ) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 40 Cにて 4時間撹拌した。 室温 に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで抽出した c クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 3 8m g (収率 2 0%) 得た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) ： δ 3. 8 5 ( s， 3 Η) , 4. 0 2 ( s , 3 Η) ， 6. 9 0 - 7. 4 5 (m， 1 1 Η) ， 8. 6 9 (d， J =4. 6 Η ζ , 1 Η) , 1 0. 4 6 ( s， 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/ z ) : 4 3 3 (M— 1 ) 一 化合物 1 06 : 5—クロ口一 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォ キシ] ベンズァミ ド
4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 5—クロ口一 2— ヒ ドロキシベンズアミ ド （3 43mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （244 m g) を o—ジクロロベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した c 室温に冷却、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセ トン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化 合物を 2 6 5 m g (収率 1 0 0 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 3. 6 8 ( s， 3Η) ， 3. 8 6 ( s， 3 Η) , 6. 2 2.- 6. 6 1 (m, 1 H) ， 6. 9 7 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 23 ( d d , J = 8. 8Hz， 2. 7 H z , 1H) , 7. 3 ( s, 1H) ， 7. 44 ( s , 1H) ， 8. 10 (m， 1 H) , 8. 20 (d 1 = 2. 7 H z , 1H) , 8. 58 - 8. 6 2 (m， 2 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 5 9 (M+ 1) + 化合物 107 N' (3、 4ージクロロフエ二ノレ） 一 5—クロロー 2_— [ (6_
7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] ベンズアミ ド
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （1 1 6m g) 3， ， 4' ， 5— トリクロロサリチルァ二リ ド （632mg) 、 4 - ミノピリジン （2 44m g) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌 した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをク口ロホノレム で抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥し た。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へ キサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 4mg (収率 6%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 3. 87 ( s ， 3 H) ， 4. 03 ( s， 3H) ， 6. 88 - 7. 49 (m， 9 H) , 8. 70 ( d， J = 4. 9 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 5 02 (M— 1 ) 化合物 108 : N— (4—クロ口フエェノレ） 一 5—プロモー 2— [ (6， 7― ジメ トキシ一 4ーキノリル) ォキシ] ベンズアミ ド
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （ 100mg) 、 5—プロモー 4' 一クロロサリチルァニリ ド (6 5 3 m g ) 、 4ージメチルァミノピリジン ( 24 4mg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて一晚撹拌し た。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで 抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した c 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン一へキサ ン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 9m g (収率 2 3%) 得た。
'H-NMR (CDC l a, 4 0 OMH z ) ： δ 3. 8 5 ( s， 3 H) , 4. 0 2 ( s， 3 H) , 6. 8 3 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) ， 6. 9 9 - 7. 4 7 (m, 9 H), 8. 6 8 (d, J =4. 9 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 5 1 3 (M— 1 ) 一 化合物 1 0 9 : { 2- [ (6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ ] — 5 一メチルフエ二ル} (ピペリジノ） メタノン
2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 5—メチル安息香酸 (8 Omg) を 20 °/0塩化チォエル/ジクロロメタン混合溶媒 （3m l ) に溶解 させ、 一晩還流加熱を行った。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得 られた残渣に 1 , 4一ジォキサン （3m l ) を加え、 これに 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （3m l ) に溶解させたピぺリジン （2 0 1 mg) を滴下し、 室温に てー晚攪拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン—へキサ ン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 8 m g (収率 6 1 %) 得た。
H-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) ： δ 1. 2 7— 1. 5 0 (m, 6 Η) ， 2. 3 5 ( s , 3 Η) ， 3. 1 8 - 3. 4 3 (m， 4 Η) ， 3. 94 ( s， 3 Η) ， 3. 9 6 ( s , 3 Η) , 6. 4 8 ( d, J = 5. 2Η ζ 1 H) , 6. 9 6 (d， J = 8. 2 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 7 (m， 2 Η) ， 7 34 ( s , 1 Η) ， 7. 4 7 ( s , 1 Η) , 8. 4 1 (d, J. = 5. 2Η ζ 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 2 9 (M+N a) + 化合物 1 1 0 : N—メチル _ 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォ キシ] — 5—メ トキシベンズアミ ド
2 - [ (6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] 一 5—メ トキシ安息香 酸 （中間体 2) (7 4m g) を 2 0%塩化チォ-ル//ジクロロメタン混合溶媒 (3m.l ) に溶解させ、 一晚還流加熱を行った。 減圧下においてそこに含まれる 溶媒を留去し、 得られた残渣に 1， 4一ジォキサン （3m l ) を加え、 これに2 規定水酸化ナトリウム水溶液 （3ml ) に溶解させたモノメチル塩化アンモニゥ ム塩 （425mg) を滴下し、 室温にてー晚攪拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製 することにより、 表題の化合物を 33m g (収率 43%) 得た。
'H-NMR (CD C 1 400 MH z ) ： δ 2. 78 (s , 3Η) ， 3. 8 1
( s , 3Η) ， 3. 97 (s， 3Η) ， 3. 9 8 (s， 3 Η) , 6. 3 8 (d, J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) , 6. 9 1- 7. 05 (m, 3Η) ， 7. 38 ( s , 1 Η) , 7. 42 (s， 1 Η) , 7. 64 (d， J = 2. 8H z, 1 Η) , 8. 4 3 (d, J = 5. 2 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 369 (M+ 1) + 化合物 1 1 1 : N—イソプロピル一 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4ーキノリ ノレ） ォキシ] — 5—メ トキシベンズァミド
2— [ (.6, 7—ジメ トキシキノリル） ォキシ] —5—メ トキシ安息香酸 （7 4mg) を 20 %塩化チォニル Zジクロロメタン混合溶媒 （3m l ) に溶解させ、 一晩還流加熱を行った。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた 残渣に 1， 4一ジォキサン （3m l) を加え、 これに 2規定水酸化ナトリウム水 溶液 （3m l ) に溶解させたイソプロピル塩化アンモニゥム塩 （514mg) を 滴下し、 室温にてー晚攪拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽 出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム を用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣 をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表 題の化合物を 5 7m g (収率 7 1 %) 得た。
^-NMR (CDC 1 400MHz) ： S O. 74 (d, J = 6. OH z , 6 H) , 3. 8 2 (s , 3 H) ， 3. 98 (m， 7 H) , 6. 28 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 6. 74 (b r s， H) ， 7. 01 " ( s , 1 H) , 7. 4 ( s， 1 H) , 7. 49 ( s， 1 H) 7. 6 3 (s， 1 H) ， 8. 4 1. (d J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— M S， m/z) 3 97 (M+ 1 ) + 化合物 1 1 2 : N—シクロへキシル一 2— [ (6， 7—ジメ トキシー 4一キノ リル） ォキシ] 一 5—メ トキシベンズアミ ド
2- [ (6, 7—ジメ トキシキノリル） ォキシ] 一 5—メ トキシ安息香酸 （7 4mg) を 20 %塩化チォニル Zジクロロメタン混合溶媒 （3m l ) に溶解させ、 ー晚還流加熱を行った。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた 残渣に 1， 4一ジォキサン （3m l ) を加え、 これに 2規定水酸化ナトリウム水 溶液 （3m l ) に溶解させたシクロへキシルァミン （208mg) を滴下し、 室 温にてー晚攪拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次 いで、，酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾 燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をアセトン —へキサン系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物 を 27mg (収率 29%) 得た。
XH-NMR (CD C 13 , 400MHz) ： δ 0. 65 -0. 73 (m, 2 H) , 0. 80— 0. 8 9 (m, 1 H) , 1. 08— 1. 1 8 (m， 2H) ， 1. 3
2— 1. 40 (m, 3H) , 1. 5 3 - 1. 5 7 (m, 2H) , 3. 6 7— 3.
78 (m， 1 H) ， 3. 82 (s， 3 H) , 4. 02 ( s， 6 H) ， 6. 30 (d， J = 5. 2 H z , 1H) ， 6. 85 (b r s , 1 H) , 6. 99 (m, 2
H) ， 7. 38 (s , 1 H) , 7. 47 (s， 1 H) , 7. 62 ( s , 1 H) ,
8. 4 1 (d, J = 5. 2 H z , 1H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 43 7 (M+ 1 ) + 化合物 3 Ν· (4一ブロモフエ二ノレ） ー 3、 5—ジブ口モー 2—
7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] ベンズアミ ド
4一クロロ ー 6， 7—ジメ トキシキノリン （1 1 6mg) 、 3， 5， 4' 卜 リブロモサリチルァニリ ド （ 9 0 Om g) 、 4ージメチルァミノピリジン （2 4 4m g) を o—ジクロ口ベンゼン （1 m l ) に懸濁し、 1 2 0°Cにてー晚撹拌し た。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて、 これをクロ口ホルムで 抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一へキサ ン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 7 m g (収率 6 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 3. 8 6 ( s， 3 Η) , 4. 0 3 ( s， 3 Η) , 6. 9 8 ( s， 1 Η) , 7. 0 6 (m, 4 Η) , 7. 4 8 (m, 3 Η) ， 7. 6 0 (d , J = 2. 4 Η ζ , 1 Η) ， 8. 7 0 ( d, J = 4. 9 H z , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 6 3 6 (M_ 1 ) 一 化合物 1 1 4 : N— （1一ナフタレニル） 一 3— [ ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4 一キノリル) ォキシ ]_ 2—ナフタミ ド
4一クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （ 1 1 1 m g) 、 ナフトーノレ A S— B O (6 2 6 mg) および 4—ジメチルァミノピリジン ( 2 44 m g ) をモノク ロロベンゼン （2m l ) に懸濁し、 1 3 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下におい てそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン系のシリ 力ゲルクロマトグラフィーで展開し、 表題の化合物を 4 3 m g (収率 1 7 %) 得 た。 . - 質量分析値 （E S I —MS, m/ z ) : 5 0 1 (M+ 1 ) + 化合物 1 1 5 : 4— [ ( 6—メチルー 3—ピリジル） ォキシ] 一 6， 7—ジメ トキシキノリン
4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキノリン （2 2 9 m g) 、 3—ヒドロキシー 2—ョードー 6—メチルピリジン (4 8 6 m g ) 、 4—ジメチルァミノピリジン (39 Om g) を oージク口口ベンゼン (5m l ) に懸濁し、 140°Cにてー晚 撹拌した。 室温に冷却後、 アセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 1 8 '6 m g (収率 6 1 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 63 (s， 3Η) ， 4. ひ 6
(s， 3H) ， 4. 06 ( s， 3H) ， 6. 44 (d， J = 5. 4H z， 1 H) ， 7. 26 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 42 (d d, J = 2. 7 H z , 8. 6Hz , 1 H) , 7. 44 ( s， 1H) ， 7. 54 (s , 1 H) , 8. 46 (d, J = 2. 7 H z , 1 H) , 8. 5 1 (d, J = 5. lHz， 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 2 97 (M+ 1 ) + 化合物 1 1 6 : 4— [ (2—ョードー 6—メチルー 3—ピリジル） ォキシ] 一 6， 7—ジメ トキシキノリン
4一クロ口一 6， 7—ジメ トキシキノリン （229mg) 、 3—ヒ ドロキシ一 2—ョードー 6—メチルピリジン (486mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン
( 39 Om g) を o—ジクロ口ベンゼン （5m l ) に懸濁し、 140°Cにてー晚 撹拌した。 室温に冷却後、 アセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 47m g (収率 1 1%) 得た。
XH-NMR (CDC 13, 40 OMH z ) ： δ 2. 62 (s， 3 Η) , 4. 06
(s， 3 Η) ， 4. 07 (s , 3 Η) ， 6. 3 5 (d， J = 5. 4Η ζ , 1 Η) , 7. 1 9 (d, J = 8. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 1 (d， J = 8. 1 Η ζ , 1 Η) ， 7. 46 ( s , 1 Η) ， 7. 5 8 ( s , 1 Η) ， 8. 5 1 (d， J = 5. 4Hz , 1 Η)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 423 (M+ 1) + 化合物 1 1 7 : 1 - { [3 - (6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] 一 6—メチルー 2—ピリジル } 一 1—エタノン
2·, 6—ルチジン一 a2, 3—ジオール （0. 75 g) をメタノールノ塩化メチ レン （5m 1 /1 5m 1 ) に溶解し、 二酸化マンガン （2. 78 g) を加えて室 温にて一晩撹拌した。 反応液をセライ トろ過し、 減圧下においてそこに含まれる 溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラ フィ一で精製することにより、 3—ヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピリジンカル ポアルデヒ ドを 642 m g (収率 87 %) 得た。
4一クロロー 6, 7—ジメ トキシキノリン （330mg) 、 3—ヒドロキシー
6—メチノレー 2—ピリジン力ノレボアノレデヒ ド (20 Omg) 、 4—ジメチルァミ ノビリジン （3 60mg) を o—ジクロロベンゼン （7m l ) に懸濁し、 1 50 °Cにて 3時間撹拌した。 室温に冷却後ァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより、 3— [6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリ ル] ォキシ } — 6—メチルー 2—ピリジンカルポアノレデヒ ドを 24m g (収率 5 %) 得た。
3— [6， 7ージメ トキシ一 4—キノリル] ォキシ } 一 6—メチルー 2—ピリ ジンカルボアルデヒ ド （24mg) をテトラヒ ドロフラン （4m l ) に溶解し、 0°Cに冷却した。 0. 94Mのメチルマグネシウムプロミ ド /テトラヒ ドロフラ ン溶液 （0. 5m l ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣を塩化メチレン （4m l ) に溶解し、 二酸化マンガン （0, 7 g) を加えて室温にてー晚撹拌した。 反応液をセライ トろ過し、 減圧下におい て.そこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトンークロ口ホルム系の力 ラムクロマトグラフィ^"で精製することにより、 表題の化合物、 7m gを、 収率 29% (2ステップ） で得た。
XH-NMR (CDC l a, 40 OMHz) : 8 2. 63 (s， 3 H) , 2. 6 7 ( s, 3 H) ， 4. 05 (s , 3 H) ， 4. 0 5 ( s， 3 H) ， 6. 28 (d，
J = 5. 1 Hz , 1 H) , 7. 40 (d， J = 8. 6 H z , 1 H) , 7. 44 (s， 1 H) ， 7. 46 (d， J - 8. 3 H z , 1 H) , 7. 5 7 (s， 1 H) ，
8. 47 (d， J = 5. 2Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， mZz) : 339 (M+ 1) + 化合物 1 1 8 : 4 - (2—ァセチルー 4ーメ トキシフエノキシ） 一 6—メ トキ シ一 7—キノリノレ 4—モ /レホリンカノレポキシレート
1一 { 2 - [ (7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシー 4 _キノリル） ォキシ] — 5 —メ トキシフエ二ル} - 1—エタノン （中間体 4) (8 6m g) 、 モルホリン一 4一カルボ-ルクロライ ド （1 14mg) 、 炭酸カリゥム （1 75mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 室温にてー晚撹拌した。 該反応 液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層ク 口マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 7m g (収率 1 5 %) 得た。
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z) : 6 2. 42 (s , 3H) , 3. 29 (m, 4 H) ， 3. 60 (m, 4 H) , 3. 8 2 ( s， 3 H) ， 3. 95 ( s ,
3 H) ， 6. 3 2 (d， J = 5. 2H z， 1 H) , 7. 02 -7. 09 (m， 2 H) , 7. 36 (d, J = 2. 8 H z , 1 H) , 7. 54 ( s , 1 H) , 7. 8 7 (s， 1 H) ， 8. 43 (d， J = 5. 2Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 453 (M+ 1) + 化合物 1 1 9 : 1— (2 - { [7— (2—クロロェトキシ） 一 6—メ トキシ一
4—キノリル] ォキシ } 一 5—メ トキシフエニル） 一 1一エタノン
1一 { 2— [ (7—ヒ ドロキシー 6—メ.トキシ一 4一キノリル） ォキシ] — 5 ーメ トキシフエ二ノレ） 一 1—エタノン （l O Omg) 、 1ーブロモー 2—クロ口 ェタン ( 1 27 m g) 、 炭酸力リウム (204mg) を N， N—ジメチルホルム アミ ド （3m l ) に懸濁し、 室温にてー晚撹拌した。 該反応液に水を加えて、 こ れを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより、 表題の化合物を 1 07 m g (収率 30 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z) ： δ 2. 41 (s， 3Η) ， 3. 82 ( s， 3 H) ， 3. 8 8 ( t , J = 6. 4 H z , 2 H) , 3. 9 7 ( s， 3 H) , 4. 3 9 ( t， J = 6. 4 H z， 2 H) ， 6. 3 1 (d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 0 2 - 7. 0 8 (m， 2 H) ， 7. 2 8— 7. 3 8 (m, 2 H) ， 7. 5 2 ( s , 1 H) ， 8. 4 2 ( d， J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 0 2 (M+ 1 ) + 化合物 1 2 0 : 1— ( 5—メ トキシ— 2— { [6—メ トキシ一 7— （2—モル ホリノエトキシ） 一4—キノリル] ォキシ } フエニル) _ 1 _エタノン
1— ( 2— { [7 - ( 2—クロ口エトキシ） 一 6—メ トキシ一 4—キノリル] ォキシ } 一 5—メ トキシフ 二ル） 一 1一エタノン （化合物 1 1 9) (8 9 m g) 、 モルホリン （ 5 7 m g) 、 炭酸カリゥム （1 5 2m g ) を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （2 m l ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下におい てそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の 薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 2 4m g (収率
2 4 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 3， 4 0 OMH z) : 8 2 , 4 2 ( s , 3 H) , 2. 5 8 (m, 4H) ， 2. 8 9 ( t , J = 5. 8 H z , 2 H) , 3. 6 8 (m, 4 H) 3. 8 1 ( s , 3 H) ， 3. 9 5 ( s , 3 H) ， 4. 2 8 ( t , J = 5. 8 H z， 2 H) ， 6. 3 0 ( d, J = 5. 2 H z， 1 H) ， 7. 0 1— 7. 0 8 (m， 2 H) ， 7. 3 5 ( d, J = 2. 8 H z， 1 H) , 7. 3 7 ( s， 1 H) , 7. 4 9 ( s , 1 H) ， 8. 4 1 ( d， J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 5 3 (M+ 1 ) + 化合物 1 2 1 : 1 - ( 2 - { C 7 - ( 3—クロ口プロボキシ） _ 6—メ トキシ — 4一キノリル] ォキシ } — 5—メ トキシフエ-ル） 一 1一エタノン
1一 { 2一 [ ( 7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシー 4一キノリル) 才キシ] 一 5 —メ トキシフエエノレ} 一 1一エタノン （l O O mg ) 、 1ーブロモー 3—クロ口 プロパン （1 3 8mg) 、 炭酸力リウム （204mg) を N， N—ジメチルホル ムアミド （3ηι 1) に懸濁し、 室温にてー晚撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより、 表題の化合物を 1 23mg (収率 34%) 得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 32 (m, 2 Η) ， 2. 41 ( s , 3 H) , 3. 72 ( t， J = 6. 4Hz， 2H) , 3. 8 1 (s， 3 H) , 3. 97 (s， 3 H) ， 4. 28 (t， J = 6. 4H z , 2 H) , 6. 3 1 (d, J = 5. 3H z， 1 H) , 7. 0 1 - 7. 08 (m, 2H) ， 7. 29 (d , J = 2. 8 H z , 1H) , 7. 35 (s， 1 H) , 7. 49 ( s， 1 H) ， 8. 4 1 (d, J = 5. 3Hz , 1 H)
質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 41 6 (M+ 1) + 化合物 1 22 : 1— （5—メ トキシ一 2— { [6—メ トキシー 7 _ ( 3—モル ホリノプロボキシ） 一4—キノリル] ォキシ } フエニル) 一 1一エタノン
1 - (2— { [7 - (3—クロ口プロポキシ） _ 6—メ トキシ一 4 _キノリ ル] 才キシ } 一 5—メ トキシフエニル) - 1—エタノン (化合物 1 21) ( 10 Omg) 、 モルホリン （63mg) 、 炭酸力リウム （1 66mg) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド (2m l ) に懸濁し、 80°Cにて一晚撹拌した。 室温に冷却 後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム 系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 5 5m g (収率 49%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : 5 2. 06 (m, 2 H) ， 2. 41 (m, 7H) , 2. 5 1 (t， J = 6. 8 Hz, 2 H) , 3. 65 (m, 4 H) 3. 80 ( s , 3 H) , 3. 95 ( s , 3 H) , 4. 20 (t, J = 6. 8H z， 2 H) , 6. 30 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 01— 7. 08 (m, 2 H) ， 7. 34 ( d, J = 2. 8Hz, 1 H) ， 7. 3 7 (s， 1 H) ， 7. 45 .( s , 1 H) , 8. 40 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 467 (M+ 1 ) + 化合物 1 23 : (2- { [7- (2—クロ口エトキシ） 一 6—メ トキシー 4一 キノリル] ォキシ } 一 5 _メチルフエニル） （フエニル） メタノン
{ 2 - [ (7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ] 一 5—メ チルフエエル } (フエニル) メタノン ( 500 m g ) 、 1ーブロモー 2—クロ口 ェタン （245mg) 、 炭酸カリウム （8 97mg) を N， N—ジメチルホルム アミド （20m l ) に懸濁し、 室温にて一晩撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより、 表題の化合物を 465 mg (収率 80%) 得た。
^-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 41 ( s， 3Η) ， 3. 75 ( s， 3Η) ， 3. 85 (t， J = 6. 0 H z , 2 H) , 4. 34 ( t , J = 6. 0Hz， 2 H) , 6. 38 ( d , J = 5. 2H z, 1 H) ， 6. 88 ( s， 1 H) ， 7. 10 (d, J = 7. 2Hz， 1 H) ， 7. 25 (m, 3H) , 7. 4 1 (m, 3 H) ， 7. 6 1 (m, 2H) ， 8. 34 (d， J = 5. 2H z, 1 H)
質量分析値 （E S I— M S， m/ z) : 448 (M+ 1 ) + 化合物 1 24 : { 2— [ (7— {2— [ (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] ェ トキシ} —6—メ トキシー 4 _キノリル） ォキシ] 一 5—メチルフエエル } (フ ェニノレ) メタノン
(2— { [7— （2—クロロェトキシ） 一 6—メ トキシー 4—キノリル] ォキ シ} 一 5—メチルフエ-ル) (フエニル) メタノン (化合物 1 23) (50m g) 、 2ーァミノエタノール (20mg) 、 炭酸カリウム （76mg) を N, N ージメチルホルムアミ ド （3m l ) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧 下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロロホ ルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 23m g (収率 44%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z) : 5 2. 3 9 ( s， 3 H) ， 2. 81 (m, 2H) , 3. 08 (m, 2 H) ， 3. 6 2 (m, 2 H) , 3. 70 (s， 3 H) ， 4. 1 8 (m, 2 H) ， 6. 3 1 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) ， 6. 80 ( s， 1 H) , 7. 07 (d , J = 7. 2Hz， 1 H) ， 7. 22-7. 2 6 (m, 3 H) , 7. 34 - 7. 39 (m, 3 H) ， 7. 6 2 (m, 2 H) , 8. 32 (d， J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 495 (M+N a) + 化合物 1 25 : [2- ( { 7- [2- (ジェチルァミノ) エトキシ] —6—メ トキシ一 4一キノリノレ} ォキシ） 一 5—メチノレフエ二ノレ] (フエニル） メタノン (2 - { [7 - ( 2—クロロェトキシ) 一 6—メ トキシ一 4一キノリル] ォキ シ} 一 5—メチノレフエ-ノレ） （フエ二ノレ） メタノン （50mg) 、 ジェチノレアミ ン （24mg) 、 炭酸力リウム （76mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド
(3m l ) に懸濁し、 80°Cにて一晩'撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を 加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれ る溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 7m g (収率 1 3%) 得た。 'H-NMR (CDC 1 40 OMH z) ： δ 1. 1 1 - 1. 20 (m, 6Η) ' 2. 40 (s , 3Η) ， 2. 60- 3. 1 3 (m， 6 Η) , 3. 71 (s， 3 Η) ， 4. 24 (m, 2Η) ， 6. 32 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) ， 6. 8 0 ( s , 1 H) , 7. 08 (d， ] = 7. 2Hz, 1 H) ， 7. 22— 7. 26
(m, 3 H) ， 7. 34- 7. 39 (m, 3 H) ， 7. 6 1 (m， 2 H) , 8. 34 (d， J = 5. 4Hz， 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 8 5 (M+ 1 ) 化合物 1 2 6 : { 2- [ (7- { 2 - [4- (ヒ ドロキシメチル) ピペリジ ノ] エトキシ } 6—メ トキシー 4 _キノリル） ォキシ Ί — 5 _ ェ - ~~ ノレ } (フエ二ノレ） メタノン
(2 - { [7 - (2—クロロェトキシ） 一 6—メ トキシ一 4一キノリル] ォキ シ} 一 5—メチルフエニル） （フエニル） メタノン ( 5 0 m g ) 、 4一ピぺリジ ンメタノール （3 8mg) 、 炭酸カリウム （7 6mg) を N， N—ジメチルホル ムアミド （3m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応 液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層ク 口マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 1m g (収率 5 4 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 4 00 MH z ) : 5 1. 1 8— 1. 3 5 (m， 2 H) , 1. 4 1 - 1. 5 1 (m, 1 H) , 1. 6 8 (m， 2 H) ， 2. 1 1 (m， 2
H) ， 2. 3 9 ( s , 3 H) ， 2. 8 6 ( t， J = 6. 4H z， 2H) ， 2. 9 9 (m， 2 H) ， 3. 4 3 (d , J = 6. 2 H z， 2 H) , 3 7 1 ( s , 3
H) ' 4. 2 1 ( t , J = 6. 2 H z , 2 H) , 6. 3 1 ( d， 】 = 5. 2 H z 1 H) ， 6. 8 0 ( s， 1 H) ， 7. 0 7 ( d , J = 7. 2 H z 1 H) , 7. 2 2- 7. 2 6 (m, 3 I- I) , 7 · 3 4- 7. 3 9 (m, 3 H) 7. 6 2 (m， 2 H) , 8. 3 2 (d, J = 5. 2H z, 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, m/ z) : 5 4 9 (M+N a) + 化合物 1 2 7 [5—メチルー 2 - ( { 6—メ トキシー 7— [2 - (4ーテト ラヒ ドロー 1一ピロリルピペリジノ） エトキシ] 一 4一キノリル） ォキシ） フェ 二ノレ] (フエ二ノレ） メタノ
(2 - { [7 - (2—クロ口エトキシ） 一 6—メ トキシー 4一キノリル] ォキ シ} — 5—メチルフエニル） （フエエル） メタノン （9 6mg) 、 4— (1ーピ 口リジニル） ピペリジン （9 7m g) 、 炭酸力リウム （1 4 5 m g) を N, N— ジメチルホルムアミ ド （3 m l ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷 却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下 においてそこに含ま.れる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノ一ルークロ口ホル ム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 4 3 m g (収率 4 1 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 3， 4 0 OMH z ) ： δ 1. 4 7 - 1. 5 7 (m, 2 Η) , 1. 6 9 - 1. 8 2 (m, 6 Η) , 1. 9 8 (m, 1 Η) , 2. 1 0 (m, 2
Η) ， 2. 3 8 ( s , 3 Η) , 2. 5 1 (m， 4 Η) , 2. 8 2 ( t， J = 6.
4 Η ζ , 2 Η) 、 2. 9 6 (m, 2 Η) , 3. 7 0 ( s， 3 Η) , 4. 1 8 ( t
J = 6. 4 Η ζ， 2 Η) ， 6. 3 0 ( d， J = 5. 4 H z , 1 Η) ， 6. 7 9 ( s , 1 Η) ' 7. 0 7 (d , J = 7. 2 H z， 1 H) , .7. 2 0— 7. 2 5 (m, 3 H) ， 7. 3 4 - 7. 3 8 (m， 3 H) , 7. 6 0 (m， 2 H) ， 8.
3 2 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 5 6 6 (M+ 1 ) + 化合物 1 2 8 : [ 2— （ { 6—メ トキシ一 7— [ 2— （1—ピペラジノ） ェト キシ] —4一キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエ二ル] (フエ-ル） メタノン
( 2 - { [7— （2—ク.ロロエトキシ） 一 6—メ トキシ一 4一キノリル] ォキ シ} 一 5—メチノレフエ二ノレ） （フエ二ノレ） メタノン （5 0m g) 、 ピぺラジン
( 2 8 m g ) 、 炭酸力リウム （7 6 m g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加え て、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶 媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 9 1 m g (収率 9 3 %) 得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) : δ 2. 3 9 ( s , 3 Η) , 2. 5 1
(m, 4 Η) ， 2. 8 4 (m, 6 Η) , 3. 7 1 ( s， 3 Η) ， 4. 1 8 ( t , J = 6. 1 H z , 2 H) ， 6. 3 1 (d, J = 5. 3 H z , 1 H) ， 6. 8 0 ( s， 1 H) , 7. 07 (d, J =-7. 2 H z , 1 H) ， 7. 2 2 - 7. 2 6 (m， 3 H) , 7. 34 - 7. 3 9 (m, 3 H) ， 7. 6 2 (m, 2H) ， 8
3 2 (d, J = 5. 3H z , 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 5 2 0 (M + N a) + ' 化合物 1 2 9 : [2— （ { 6—メ トキシー 7— [2— (4—メチルビペラジ ノ） エトキシ] 一 4一キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエエル] (フエニル） メタノン
(2 - { [7 - (2—クロ口エトキシ） — 6—メ トキシ一 4一キノリル] ォキ シ} - 5—メチルフエ-ル) (フエニル） メタノン ( 5 0 m g ) 、 4ーメチノレビ ペラジン （3 3mg) 、 炭酸カリウム （7 6mg) を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （3m l ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に 水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含 まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 2 9m g (収率 5 2%) 得 た。
'H-NMR (CD C 1 4 00MH z) ： δ 2. 24 ( s , 3 H) , 2. 3 9 - 2. 44 (m, 7 H) , 2. 5 9 (m, 4H) , 2. 8 5 ( t , J 6. 1 H z , 2 H) , 3. 7 0 ( s , 3 H) , 4 2 0 ( t， J = 6. 1 H z 2 H) ， 6. 3 1 (d， J = 5. 2H z， 1 H) , 6. 8 0 ( s , 1 H) , 7 0 7 (d, J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 2 2- 7. 2 6 (m, 3 H) , 7 34 - 7. 3 9 (m, 3 H) , 7. 6 2 (m, 2 H) ， 8. 3 3 (d, J = 5 2H z , 1 H)
質量分析値 （E S I - MS, / z ) : 5 3 4 (M + N a) + 化合物 1 3 0 : ( 5—メチル一 2— { [ 6—メ トキシー 7— （ 2—モルホリノ エトキシ） _一 4 _キノリル] ォキシ } フエニル〉 _ (フエニル） メタノン (2 - { [7 - (2—クロ口エトキシ） 一 6—メ トキシー 4一キノリル] ォキ シ} 一 5—メチノレフエ二ノレ〉 （フエ二ノレ） メタノン （50mg) 、 モノレホリン
(29mg) 、 炭酸力リウム （76mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （3 m l) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加え て、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶 媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 5m g (収率 64°Zo) 得た。
'H-NMR (CDC 1 ， 40 OMH z ) ： δ 2. 3 9 (s, 3H) ， 2. 54 (m, 4 H) , 2. 84 (t， J = 6. 1 H z , 2 H) , 3. 6 5— 3. 7 1 (m, 7 H) ， 4. 16 (t， J = 6. 1 H z , 2 H) , 6. 32 (d， J = 5 3 H z , 1H) ， 6. 8 1 (s， 1 H) , 7. 07 ( d , J = 7. 2 H z , 1 H) , 7. 22- 7. 26 (m， 3 H) ， 7. 34 - 7. 39 (m, 3 H) ， 7. 6 2 (m， 2H) , 8. 3 3 (d , J = 5. 3 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/ z ) : 5 2 1 (M+N a ) + 化合物 1 3 1 : [2_ ( { 7— [2— （1一イミダゾィル） ェトキシ] 一 6— メ トキシー 4—キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエニル] (フエニル） メタノ ン '：
(2 - { [7 - (2—クロロェトキシ） 一6—メ トキシー 4一キノリル] ォキ シ} - 5—メチルフエニル) (フエニル） メタノン (5 Omg) 、 ィミダゾール
(22mg) 、 炭酸カリゥム (76mg) を N, N—ジメチルホルムァミド (3 m l ) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加え て、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶 媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 33m g (収率 63%) 得た。
^-NMR (CDC 13, 40 OMH z) : δ 2. 39 (s, 3Η) ， 3. 71
(s， 3 Η) , 4. 25 (m， 2 Η) ， 4. 33 (m， 2 Η) , 6. 32 (d, J = 5. 2 H z， 1 H) , 6. 8 2 ( s , 1 H) ， 6. 9 8 - 7. 4 0 (m, 9 H) , 7. 6 0 (m, 3 H) ， 8. 3 2 (d , J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 5 0 2 (M + N a ) + 化合物 1 3 2 : ( 2— { [ 7— （3—クロロプロポキシ） 一 6—メ トキシー 4 一キノリル] ォキシ } _ 5—メチルフエニル） （フエニル） メタノン
{ 2 - [ ( 7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] 一 5—メ チルフエ二ル} (フエ-ル） メタノン （2 0 0 m g) 、 1一プロモー 3—クロ口 プロパン （2 4 5 m g) 、 炭酸力リウム （3 5 8 m g) を N， N—ジメチルホル ムアミ ド （5 m l ) に懸濁し、 室温にてー晚撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより、 表題の化合物を 2 1 O mg (収率 8 7 %) 得た。
XH-NMR (CD C 1 3, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 2 5 (m， 2Η) , 2. 3 8 ( s , 3 Η) ， 3. 6 9 (m, 5 Η) , 4. 1 8 ( t , J = 6. 2 Η ζ , 2 Η) , 6. 3 0 ( d , J = 5. 3 Η ζ， 1 Η) , 6. 8 0 ( s , 1 Η) , 7. 0 2 (d， J = 7. 2 Η ζ , 1 Η) ， 7. 2 3 - 7. 2 6 (m, 3 Η) ， 7. 3 1 - 7. 3 7 (m， 3 Η) ， 7. 5 9 (m， 2 Η) ， 8. 3 1 (d , J = 5. 3 Η ζ， 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 6 2 (M+ 1 ) + 化合物 1 3 3 : { 2 _ [ ( 7— { 3— [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] プ 口ポキシ } 一 6—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ] _ 5—メチルフエ二ル} (フエュル） メタノン
(2— { [ 7— （3—クロ口プロポキシ） 一 6—メ トキシー 4—キノリル] ォ キシ } 一 5—メチルフエニル) (フエニル) メタノン (化合物 1 3 2) (6 8 m g ) 、 4—アミノエタノール （2 5 m g) 、 炭酸カリウム （9 5m g) を N, N —ジメチルホルムアミド (3 m l ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧 下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホ ルム系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 3 6m g (収率 54%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 01 (m， 2 Η) , 2. 39 ( s, 3 Η) ， 2. 72- 2. 80 (m， 4 Η) ， 3. 60 (m, 2 Η) , 3. 7 1 ( s , 3Η) ， 4. 1 7 ( t , J = 6. 1 Ηζ， 2Η) ， 6. 3 1 (d, J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) , 6. 80 ( s , 1 Η) , 7. 0 7 (d， J = 7. 2 Η ζ , 1 Η) , 7. 22- 7. 26 (m， 3 Η) ， 7. 34— 7. 39 (m, 3 Η) ， 7. 6 2 (m， 2 Η) ， 8. 32 (d， J = 5. 2 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 509 (M+N a) + 化合物 1 34 : [2- ( { 7- [3 - (ジェチルアミノ） プロボキシ] 一 6 _ メ トキシ一 4一キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエニル] (フエニル） メタノ
(2 - { [7 - (3—クロ口プロポキシ） 一 6—メ トキシー 4—キノリル] ォ キシ } — 5—メチルフエ二ノレ） （フエ-ル） メタノン （68mg) 、 ジェチルァ ミン （3 Omg) 、 炭酸力リウム （9 5mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド
(3m l ) に懸濁し、 80°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を 加えて、 これを醉酸ェチルで抽出した。 次いで、 齚酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれ る溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 26m g (収率 38%) 得た。 XH-NMR (CDC 1 400MH z) ： δ 0. 97 (t， J = 7. 2 H z , 6 H) , 1. 9 9 (m, 2 H) , 2. 39 (s， 3 H) ， 2. 49 (m, 4H) 2. 5 6 (t， J = 7. 6H z， 2H) , 3. 71 (s , 3H) ， 4. 1 1 ( t J = 6. 8 H z , 2H) , 6. 30 (d， J = 5. 4H z , 1 H) , 6. 7 9
(s， 1 H) , 7. 0 7 (d， J = 7. 2 H z , 1 H) ， 7. 1 9— 7. 24 ' (m, 3H) , 7. 3 3 - 7. 3 9 (m, 3 H) ， 7. 6 2 (m， 2 H) , 8 3 2 (d, J = 5. 4H z， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, / z ) : 4 9 9 (M+ 1 ) + 化合物 1 3 5 : _ { 2— [ (7— { 3— 「4— (ヒ ドロキシメチル） ピペリジ ノ] プロポキシ } 一 6—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] 一 5—メチルフエ二 ル} (フ ニル） メタノン
(2 - { [7 - (3—クロ口プロボキシ） 一 6—メ トキシー 4 _キノリル] ォ キシ } - 5ーメチノレフエニル) (フエニル) メタノン (6 2 m g ) 、 4ーピペリ ジンエタノーノレ (2 5mg) 、 炭酸力リウム （l O Omg) を N， N—ジメチノレ ホルムアミ ド （4m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該 反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそ こに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層 クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 5mg (収率 7 5 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 40 0MH z) δ 1. 48 (m, 2 H) , 1. 7 6
(m, 2H) ， 1. 7 3 (m， 2 H) , 2 1 6 - 2. 2 9 (m, 4 H) ， 2. 3 9 ( s， 3 H) ， 2. 7 9 (m, 2 H) 3. 2 2 (m, 2 H) ， 3. 44
(m， 2 H) , 3. 70 ( s , 3 H) , 4 0 6 (m, 1 H) , 6. 3 2 ( d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 6. 8 1 ( s， 1 H) , 7. 0 7 ( d , J = 7. 2 H z， 1 H) ， 7 · 2 0- 7. 2 6 (m, 3 H) ， 7. 34- 7 40 (m, 3
H) , 7. 6 2 (m, 2H) , 8. 3 2 (d, J = 5. 4H z 1 H)
質量分析値 （ E S I _M S , m/ z) : 54 ] (M+ 1) + 化合物 1 3 6 [ 5—メチルー 2— —（ { 6—メ トキシー 7 [3— （4—テト ラヒ ドロー 1一ピロリルピペリジノ） プロポキシ] 一 4 _キノリル } ォキシ） フ ェ-ノレ] (フエニル） メタノン
(2— { [7— （3—クロ口プロポキシ） 一 6—メ トキシ一 4—キノリル] ォ キシ } - 5一メチルフエニル) (フエニル) メタノン ( 1 1 2m g ) 、 4一 ( 1 —ピロリジニル） ピぺリジン （1 1 lmg) 、 炭酸力リウム （1 6 6mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3m l ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温 に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸 ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減 圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた a渣をメタノールーク口口 ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 4 7 m g (収率 3 5 %) 得た。
XH-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： 8 1. 44 - 1. 5 4 (m, 2H) ， 1. 6 9 - 2. 2 2 (m, 1 1 H) ， 2. 3 8 - 2. 5 0 (m, 9 H) , 2. 8 5 (m, 2 H) , 3. 7 0 ( s， 3 H) ， .4. 1 0 ( t， J = 6. 8 H z , 2 H) ， 6. 3 0 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 6. 7 9 ( s， 1 H) , 7. 0 7 (d, J = 7. 2 H z , 1 H) , 7. 2 0— 7. 2 5 (m, 3 H) ， 7 · 3 4 - 7. 3 8 (m, 3 H) , 7. 6 1 (m, 2 H) , 8. 3 1 (d, J = 5. 4 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I — M S , m/ z) : 5 8 0 (M+ 1 ) + 化合物 1 3 7 : [2— ( { 6—メ トキシー 7— [ 3 - (1ーピペラジノ） プロ ポキシ] 一 4一キノリノレ） ォキシ） 一 5—メチルフエニル] (フエ-ル） メタノ
(2— { [ 7 - ( 3—クロ口プロポキシ） — 6—メ トキシー 4 _キノリル] ォ キシ } — 5—メチルフエニル） （フエニル） メタノン （6 8mg) 、 ピぺラジン (3 6mg) 、 炭酸力リウム （9 5mg) を N, N—ジメチルホルムァミド （3 m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加え て、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶 媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層ク口マトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 4 3mg (収率 6 1 °/o) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 0 1 (m， 2 Η) , 2. 3 9 - 2. 47 (m, 9 H) 2. 8 2 (m, 4 H) ， 3. 73 (s， 3 H) ， 4. 1
2 (t， J = 6. 4Hz , 2H) , 6. 3 1 (d, J = 5. 2Hz , 1 H) , 6. 80 (s , 1 H) , 7. 07 (d， J = 7. 2Hz , 1 H) ， 7. 22- 7. 2 6 (m, 3 H) , 7. 34- 7. 39 (m， 3 H) , 7. 6 2 (m, 2 H) , 8.
32 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) ·
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 5 1 2 (M+ 1) + 化合物 1 38 : [2— （ { 6—メ トキシ _7_ [3— （4ーメチルビペラジ ノ） プロポキシ] —4—キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエニル] (フエ二 ル） メタノン
(2 - { [7 - (3—クロ口プロボキシ) 一 6—メ トキシー 4 _キノリル] ォ キシ } 一 5一メチルフエエル) (フエニル） メタノン (68mg) 、 4一メチル ピぺラジン （42mg) 、 炭酸力リウム （95mg) を N， N—ジメチルホルム アミド （3m l ) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液 に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに 含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 54mg (収率 75%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： 8 2. 01 (m， 2 H) ， 2. 21 ( s， 3H) , 2. 38 - 2. 49 (m, 13 H) ， 3. 70 (s， 3 H) ， 4, 1 1 (t, J = 6. 4H z, 2H) ， 6. 30 (d, J = 5. 2H z， 1 H) ， 6、 79 (s， 1H) ， 7. 0 7 (d, J = 7. 2 H z , 1 H) ， 7. 2 0— 7. 25 (m, 3 H) , 7. 33 - 7. 42 (m， 3 H) , 7. 6 1 (m， 2 H) , 8. 3 2 (d， J = 5. 2H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS， mZ z) : 5 26 (M+ 1 ) + 化合物 1 3 9 ： (5—メチル一 2— { [6—メ トキシー 7— （3—モルホリノ プロポキシ） 一 4一キノリル Ίォキシ } フエニル） _ (フエニル）メタノン (2— { [ 7 - ( 3—クロ口プロポキシ） 一 6—メ トキシ一 4 _キノリル] ォ キシ } - 5ーメチノレフエ二ノレ） （フエ-ノレ） メタノン （6 2 m g) 、 モノレホリン (4 O m g) 、 炭酸力リウム （1 0 O m g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (4m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を 加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれ る溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 4 5 m g (収率 6 6 %) 得た。 XH-NMR (CD C 1 3, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 0 2 (m， 2 Η) , 2. 3 9 一 2. 5 4 (m， 9 Η) , 3. 6 3 - 3. 7 1 (m, 7 Η) ， 4. 0 4 (m， 2 Η) , 6. 3 1 ( d； J = 5. 3 Η ζ , 1 Η) , 6. 8 1 ( s , 1 Η) , 7. 0 7 (d , J = 7. 2 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 9 - 7. 2 5 (m， 3 Η) ， 7. 3 3 - 7. 3 9 (m， 3 Η) ， 7. 6 2 (m， 2 Η) , 8. 3 2 ( d, J = 5. 3 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I — M S， m/ z ) : 5 1 3 (M+ 1 ) + 化合物 1 4 0 : [2— （ { 7— [3— （1一イミダゾィル） プロポキシ] 一 6 ーメ トキシー 4一キノリノレ} ォキシ） 一 5—メチノレフエ二ノレ] (フエ二ノレ） メタ ノン
( 2— { [ 7 - ( 3—クロ口プロポキシ） 一 6—メ トキシ一 4一キノリル] ォ キシ } 一 5一メチルフエニル) (フエ-ノレ） メタノン ( 6 8 m g) 、 イミダゾー ル （2 8 m g ) 、 炭酸力リウム （9 5 m g) を N， N—ジメチ /レホルムアミ ド
( 3 m l ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を 加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれ る溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノ一ルークロロホルム系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 9m g (収率 8 7 %) 得た。 ^-NMR (CD C 1 3, 4 0 OMH z ) δ 2. 2 3 (m， 2 Η) ， 2. 3 8
( s , 3 H) ， 3. 7 3 ( s， 3 H) ， 3. 9 9 ( t， J = 6. O H z , 2 H) , 4. 1 4 ( t, J = 6. 8Hz， 2H) , 6. 32 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 6. 84 (m, 2H) , 6. 96 (s , 1 H) , 7. 07 (d， J = 7. 2Hz , 1 H) ， 7. 1 7- 7. 26 (m, 3 H) ， 7. 3 3- 7. 4 1 (m, 4H) ， 7. 6 1 (m, 2H) , 8. 32 (d , J = 5. 2 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I一 MS, m/ z ) : 5 1 6 (M+N a ) + 化合物 14 1 : (2- { [7- (4—クロロブトキシ） 一 6—メ トキシ一 4— キノリ/レ] ォキシ } 一 5—メチルフエ-ル） （フエニル） メタノン
{ 2一 [ (7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一 4一キノリル） 才キシ] —5—メ チノレフェェノレ }· (フエ-ノレ） メタノン （500mg) 、 1一プロモー 3—クロ口 ブタン （668mg) 、 炭酸力リウム （8 96mg) を N， N—ジメチルホルム アミド （20m l ) に懸濁し、 室温にて一晩撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる、溶媒を留 去し、 得られた残渣をアセ トン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製す ることにより、 表題の化合物を 5 84mg (収率 9 5%) 得た。
^-NMR (CDC l a, 400 MH z ) ： δ 1. 9 5 (m， 4.H) ， 2. 40
( s, 3H) ， 3. 5 7 (t， J = 6. 4 H z , 2 H) , 3. 72 (s， 3 H) , 4. 1 1 ( t， J = 6. 4H z , 2H) ， 6. 34 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 8 3 ( s , 1 H) ， 7. 0 9 (d, J = 7. 2 H z , 1 H) , 7. 2 2 - 7. 28 (m, 3 H) ， 7. 35— 7. 40 (m, 3 H) , 7. 6 1 (m, 2H) ， 8. 3 3 (d， J = 5. 4H z， 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/ z) : 476 (M+ 1) + 化合物 142 : { 2— [ (7— {4一 [ (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] ブ トキシ} — 6—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ] 一 5—メチルフエエル } (フ ェエル) メタノン
(2— { [7 - (4一クロロブトキシ） 一 6—メ トキシー 4一キノリル] ォキ シ} 一 5—メチルフエニル） （フヱニル） メタノン （化合物 142) (60 m g) 、 4一アミノエタノール （24mg) 、 炭酸カリウム （90mg) を N, N —ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧 下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロロホ ルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 3m g (収率 5 1%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z) ： δ 1. 6 2 (m, 2 H) , 1. 88 (m， 2Η) ， 2. 39 (s， 3 H) , 2. 6 5 ( t， J = 6. 8Hz， 2 H) ， 2. 72 ( t , J = 5. 2 H z , 2H) ， 3. 59 (t， J = 5. 2 H z , 2 H) ， 3. 71 (s， 3 H) ， 4. 09 (t， J = 6. 8H z， 2H) ， 6. 3 0 (d， J = 5. 4Hz , 1 H) , 6. 80 ( s， 1 H) ， 7. 07 (d, J 7. 2Hz , 1 H) , 7. 22- 7. 26 (m， 3 H) , 7. 34-7. 3 9 (m, 3 H) ， 7. 6 1 (m, 2 H) , 8. 3 1 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 (E S I一 MS, m/z) : 501 (M+ 1) + 化合物 143 : [2— （ { 7 _ [4— （ジェチルァミノ） ブトキシ] 一 6—メ トキシ一 4一キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエエル] (フエエル） メタノン (2— { [7 - (4一クロロブトキシ) 一 6—メ トキシー 4一キノリル] ォキ シ} 一 5—メチノレフエ二ノレ) (フエ-ル） メタノン (60m g) 、 ジェチルアミ ン （29mg) 、 炭酸力リウム （90mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド
(2m l ) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を 加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれ る溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 27m g (収率 41%) 得た。 XH-NMR (CDC 1 4ひ OMHz) ： δ 0. 96 ( t , J = 7. 2 Η ζ , 6 Η) ， 1. 5 9 (m， 2 Η) , 1. 84 (m, 2 Η) ， 2. 3 9 ( s , 3 Η) , 2. 48 (m, 4Η) ， 2. 56 ( t , J = 7. 6 Η ζ , 2Η) ， 3. 7 1 ( s , 3 H) ， 4. 07 ( t， J = 6. 8Hz， 2 H) , 6. 30 (d , J =
5. 4 H z , 1 H) , 6. 79 ( s， 1 H) , 7. 07 (d , J = 7. 2Hz, 1 H) , 7. 1 9- 7. 24 (m, 3 H) ， 7. 3 3— 7. 39 (m, 3 H) ,
7. 6 1 (m， 2H) , 8. 32 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， mZ z) : 5 1 3 (M+ 1 ) + 化合物 144 : { 2— [ (7_ {4— [4— (ヒ ドロキシメチル） ピぺリジ ノ] ブトキシ } _ 6—メ トキシー 4一キノリル） ォキシ] _ 5—メチルフエ二 ノレ } (フ -ノレ） メタノン
(2— { [7- (4—クロロブトキシ） _6—メ トキシー 4—キノリル] ォキ シ} 一 5ーメチノレフエニル) (フエニル) メタノン (6 Om g) 、 4 -ピぺリジ ンエタノール （45mg) 、 炭酸カリウム （90mg) を N， N—ジメチルホル ムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 80°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応 液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層ク ロマトグラフィ一で精製することにより 、 表題の化合物を 3 2mg (収率 4 1 %) 得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 40 OMH z ) ： δ 1. 1 7— 1. 27 (m, 2Η) ， 1. 38- 1. 46 (m, 1 Η) ， 1. 5 9— 1. 66 (m, 4Η) ， 1. 80 一 1. 95 (m, 4H) ， 2. 3 1 - 2. 38 (m， 5 H) ， 2. 88 (m, 2 H) , 3. 39 (d , J = 6. 4 H z , 2H) , 3. 70 (s， 3 H) , 4. 05 ( t , J = 6. 4 H z , 2 H) , 6. 3 1 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ，
6. 79 (s， 1 H) ， 7. 07 (d， J = 7. 2 H z , 1 H) , 7. 22— 7. 26 (m, 3 H) ， 7 · 34- 7. 3 9 (m， 3 H) , 7. 60 (m， 2 H) ，
8. 3 1 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 5 77 (M+N a) + 化合物 145 :— [5—メチルー— 2— （ {6—メ トキシ一 7——「4——(4ーテト ラヒ ドロー 1一ピロリルピペリジノ） ブトキシ] 一 4 _キノリル } ォキシ） フエ ニル] (フエエル） メタノン
(2 - { [7一 (4ークロロブトキシ) 一 6—メ トキシー 4—キノリル] ォキ シ} 一 5一メチルフエニスレ) (フエ二ノレ） メタノン (6 Omg) 、 4― (1—ピ ロリジニル） ピぺリジン （6 Omg) 、 炭酸カリウム （9 Omg) を N, N—ジ メチルホルムアミ ド （3m l ) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却 後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下に おいてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム 系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 6 9mg
(収率 90%) 得た。
'H-NMR (CDC ", 40 OMH z ) ： δ 1. 44- 1. 97 (m, 1 5 Η) ， 2. 30 (m, 2H) , 2. 3 8 (s , 3 H) , 2. 50 (m, 4 H) , 2. 8 5 (m, 2 H) , 3. 70 (s , 3 H) ， 4. 07 ( t， J = 6. 8 H z 2H) ， 6. 30 (d, J = 5. 4H z , 1 H) , 6. 78 (s, 1H) ， 7. 07 (d， J = 7. 2 H z , 1 H) ， 7. 20— 7. 25 (m， 3 H) , 7. 3 4-7. 38 (m， 3 H) ， 7. 6 1 (m, 2 H) , 8. 32 (d， J = 5. 4 Hz, 1 H
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 5 94 (M+ 1) + 化合物 146 [ 5一 _メチルー 2 - (—{ 6—メ トキシー 7— [4 - (4—ピ' リジノレピペリジノ） ブトキシ] _ 4一キノリル } ォキシ） フエ-ル] (フエ二 ル） メタノン
(2— { [7— （4一クロロブトキシ） 一 6—メ トキシ一 4—キノリル] ォキ シ} — 5—メチノレフエ二ノレ） （フエュノレ） メタノン （6 Omg) 、 4ーピペリジ ノビペリジン （66mg) 、 炭酸カリウム （9 Omg) を N， N—ジメチルホル ムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応 液に水を加えて、 これを齚酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこ に含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層ク 口マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 4m g (収率 4 3 %) 得た。
'H-NMR (CD C l a, 4 0 OMH z ) ： δ 1. 3 4— 1. 8 5 (m, 1 6 H) , 2. 2 0 (m, 1 H) ， 2. 3 0 (m, 2 H) ， 2. 3 8— 2. 4 4 (m， 7 H) , 2. 9 1 (m， 2 H) , 3. 7 0 ( s， 3 H) , 4. 0 7 ( t , J = 6 , 8 H z， 2 H) ， 6. 3 0 ( d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 6. 7 8 ( s， 1 H) ， 7. 0 7 (d , J = 7. 2 H z , 1 H) , 7. 2 0 - 7. 2 5 (m, 3 H) ， 7. 3 4 - 7. 3 8 (m, 3 H) ， 7. 6 1 (m， 2 H) ， 8. 3 1 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， m/z ) : 6 0 8 (M+ 1 ) + 化合物 1 4 7 : [ 2— （ { 6—メ トキシー 7— [4一 （1ーピペラジノ） ブト キシ] 一 4一キノリル } ォキシ） 一 5—メチ^^フエニル] (フエエル） メタノン (2— { [ 7 - (4一クロロブトキシ) 一 6—メ トキシ一 4—キノリル] ォキ シ} 一 5—メチノレフエ二ノレ） （フエ-ノレ） メタノン （6 0m g) 、 ピぺラジン
( 3 4 m g) 、 炭酸力リウム （9 Om g) を N, N—ジメチルホルムアミド （2 m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加え て、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶 媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 4 1 m g (収率 6 0 %) 得た。
aH-NMR (CD C l a, 4 0 OMH z ) ： δ 1. 6 1 (m, 2 H) ， 1. 8 5 (m， 2 H) ， 2. 3 0 - 2. 3 8 (m, 9 H) 2. 8 2 (m, 4 H) , 3. 7 0 ( s , 3 H) , 4. 0 7 ( t , J = 6. 4 H z , 2 H) ， 6. 3 0 (d , J = 5. 2 H z , 1 H) ， 6. 7 9 ( s， 1 H) , 7. 0 7 (d， J = 7. 2 H z , 1 H) , 7. 2 2 - 7. 2 6 (m， 3 H) ， 7. 3 4 - 7. 3 9 (m, 3 H) ， 7. 6 1 (m， 2 H) , 8. 3 2 ( d , J = 5. 2 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 5 2 6 (M+ 1 ) + 化合物 1 4 8 : [2— （ { 6—メ トキシー 7— [4 - (4—メチルビペラジ ノ） ブトキシ] 一 4一キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエュル] (フエニル） メタノン
(2— { [7— (4—クロロブトキシ） 一 6—メ トキシー 4一キノリル] ォキ シ} 一 5—メチルフエニル) (フエニル） メタノン (6 Omg) 、 4ーメチルビ ペラジン （3 9mg) 、 炭酸カリ ゥム （9 Om g) を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （2m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に 水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含 まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 4 1 mg (収率 6 0%) 得 た。
'H-NMR (CDC 1 3, 40 OMH z ) : 6 1. 6 1 (m, 2 H) , 1. 8 5 (m, 2 H) ， 2. 2 1 ( s， 3 H) , 2. 2 9— 2. 3 8 (m， 1 3 H) , 3 7 0 ( s , 3 H) ， 4. 0 5 ( t， J = 6. 8 Hz , 2 H) ， 6. 3 0 (d, J = 5. 2H z , 1 H) , 6. 7 9 ( s , 1 H) ， 7. 0 7 (d, J = 7. 2H z , 1 H) ， 7. 2 0- 7. 2 5 (m, 3 H) , 7. 3 3— 7. 4 2 (m, 3 H) ， 7. 6 1 (m, 2 H) ， 8. 3 1 (d， J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, / z ) : 5 6 2 (M+N a) + 化合物 14 9 : ( 5—メチルー 2— { [6—メ トキシ一 7— (4—モルホリノ ブトキシ） 一 4一キノリル] ォキシ } フエニル） （フエニル） メタノン
(2— { [7— (4—クロロブトキシ） 一 6—メ トキシ一 4一キノリル] ォキ シ} 一 5—メチノレフエ二ノレ) (フエ二ノレ） メタノン (6 Om g) 、 モノレホリン
( 34mg) 、 炭酸カリウム （9 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 m 1 ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加え て、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶 媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 6 m g (収率 55 %) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 1. 62 (m, 2 Η) , 1. 86 (m， 2Η) , 2. 25 - 2. 3 9 (m， 9 Η) , 3. 6 3 (m, 4 Η) , 3. 70 (s， 3 Η) ， 4. 07 ( t , J = 7. 2Ηζ， 2 Η) ， 6. 30 (d， J = 5. 2H z, 1Η) ， 6. 8 1 ( s , 1 Η) , 7. 0 7 (d， ] = 7. 4Ηζ , 1 Η) , 7. 2 2- 7. 26 (m, 3 Η) , 7. 34— 7. 39 (m, 3 Η) ， 7. 6 2 (m, 2 Η) ， 8. 32 (d, J = 5. 2 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/z) : 5 27 (M+ 1) + 化合物 1 50 : [2— （ { 7_ [4— (1—イミダゾィル） プトキシ] 一 6— メ トキシー 4一キノ リル } ォキシ） 一 5—メチルフエュル] (フエ-ル） メタノ
(2- { [7 - (4—クロロブトキシ） 一6—メ トキシ一 4一キノリル] ォ シ} _ 5—メチノレフエ二ノレ） （フエニル） メタノン （60mg) 、 ィミダゾーノレ
( 27 m g ) 、 炭酸力リウム （90mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 m l) に懸濁し、 80°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加え て、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶 媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 6m g (収率 24%) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 1. 77 (m, 2 Η) , 1. 9 1
(m, 2Η) , 2. 3 7 ( s , 3 Η) , 3. 70 ( s , 3 Η) , 3. 9 9 ( t , J = 6. 8Ηζ , 2Η) ， 4. 14 (t， J = 6. 8 Η ζ , 2 Η) , 6. 30
(d, J = 5. 2Η ζ , 1 Η) ， 6. 8 1 ( s , 1 Η) , 6. 88 (s， 1 Η) ，
6. 98 ( s , 1 Η) , 7. 07 (d, J = 7. 2 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 7- 7. 26 (m, 3Η) , 7. 33- 7. 41 (m, 3 Η) ， 7. 47 (m, 1 Η) ，
7. 62 (m， 2 Η) ， 8. 30 (d， J = 5. 2 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 (Ε S I一 MS, m/z) : 5 30 (M+N a) + 化合物 1 5 1 : (2— { [6—メ トキシー 7 _ (2—ォキシラニルメ トキシ） —4—キノリル] ォキシ } _ 5—メチノレフエニル） （フエエル） メタノン
{ 2 - [ (7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] 一 5—メ チルフエエル } (フエニル） メタノン （200mg) 、 ェピブロモヒ ドリン （2 1 3m g) 、 炭酸力リウム （3 5 8mg) を N， N—ジメチルホルムァミド （5 m l ) に懸濁し、 室温にてー晚撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェ チルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得ら れた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することによ り、 表題の化合物を 1 76m g (収率 75 %) 得た。
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 38 (s， 3Η) ， 2. 54 - 2. 9 1 (m, 2 H) ， 3. 38 (m, 1 H) ， 3. 72 (s， 3 H) , 4. 00-4. 30 (m, 2 H) ， 6. 3 1 (d, J = 5. 3H z , 1 H) ， 6. 8 1 (s， 1 H) , 7. 0 6 (d， J = 7. 2Hz， 1 H) , 7. 1 9- 7. 24 (m, 3 H) ， 7. 3 3 - 7. 3 8 (m, 3 H) ， 7. 59 (m, 2 H) ， 8. 3 3 (d, J = 5. 3H z, 1 H) '
質量分析値 （ES I— MS, m/ z) : 442 (M+ 1 } + 化合物 1 5 2 : { 2— [ (7— { 2—ヒ ドロキシ一 3— [ (2—ヒ ドロキシェ チル） ァミノ] プロポキシ } 一 6—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ] — 5—メ チノレフェニル } (フエエル） メタノン
(2— { [6—メ トキシー 7— (2—ォキシラ -ルメ トキシ） 一 4ーキノリ ル] ォキシ } _5—メチルフエニル） （フエニル） メタノン （化合物 1 5 1) (39mg) 、 4一アミノエタノール （1 6mg) を N, N—ジメチノレホルムァ ミ ド （3m l ) に懸濁し、 80°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に 水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含 まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層クロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 2 9m g (収率 6 6 %) 得 た。
'H-NMR (CD C 1 3, 4 0 0 MH z ) ： 6 2. 3 9 ( s， 3 H) , 2. 7 6 - 2. 8 7 (m， 4 H) ， 3. 6 2 - 3. 7 6 (m, 5 H) ， 4. 0 6 (m， 2 H) ， 4. 1 9 (m， 1 H〉 ， 6. 3 1 ( d， J = 5. 3 H z , 1 H) , 6. 7 9 ( s , 1 H) , 7. 0 7 ( d , J = 7. 2 H z , 1 H) ， 7. 2 0— 7. 2 5 (m， 3 H) ， 7. 3 4 - 7. 3 8 (m, 3 H) ， 7. 6 0 (m， 2 H) , 8. 3 1 (d , J = 5. 3 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 5 2 5 (M + N a ) + 化合物 1 5 3 : [ 2 - ( { 7 - [3 - (ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプ ロボキシ] _ 6—メ トキシ一 4—キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエニル] (フエニル） メタノン
(2— { [6—メ トキシ一 7— （2—ォキシラニルメ トキシ） 一4ーキノリ ノレ] ォキシ } 一 5—メチノレフエニル) (フエ二ノレ） メタノン ( 3 9m g ) 、 ジェ チルァミン （1 9 m g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 m l ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェ チルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得ら れた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 表題の化合物を 2 1 m g (収率 4 6 %) 得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) ： β 1. 0 2 (m, 6 Η) ， 2. 3 9 ( s， 3 H) ， 2. 4 8 - 2. 7 0 (m, 6 H) ， 3. 7 0 ( s , 3 H) , 4. 0 3 (m, 2 H) ， 4. 1 2 (m， 1 H) ， 6. 3 1 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 6. 8 1 ( s， 1 H) ， 7. 0 7 ( d， J = 7. 2 H z， 1 H) ， 7. 2 0 - 7. 2 6 (m， 3 H) ， 7. 3 4 - 7. 4 0 (m， 3 H) , 7. 6 1 (m, 2 H) , 8. 3 2 ( d， J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS , m/ z) : 5 1 5 ( + 1 ) + 化合物 1 54 : { 2— [ (7— { 2—ヒ ドロキシー 3— [4一 （ヒ ドロキシメ チル） ピペリジノ] プロポキシ } 一 6—メ トキシー 4一キノリル) ォキシ] 一 5 ーメチノレフエ二ノレ } (フエエル） メタノン
(2 - { [6—メ トキシー 7 - (2—ォキシラニルメ トキシ） 一 4一キノリ ル] ォキシ } — 5—メチルフエ二ノレ） （フエニル） メタノン （4 1 mg) 、 4一 ピペリジンエタノール (3 2mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (4m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 こ れを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより、 表題の化合物を 48m g (収率 9 3 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 4 0 OMH z) ： δ 1. 6 8 (m， 2 Η) , 1. 9 9 (m, 2 Η) ， 2. 2 5 (m, 1 Η) ， 2. 3 9 ( s , 3 Η) ， 2. 5 0 (m， 2 Η) , 2. 8 5 - 3. 0 2 (m， 4 Η) ， 3. 3 9 - 3. 4 3 (m, 2 Η) , 3. 6 9 ( s , 3 Η) ， 4. 0 2 (m， 2 Η) ， 4. 1 7 (m， 1 Η) ， 6. 3 1 (d， J = 5. 4Η ζ， 1 Η) , 6. 7 9 ( s , 1 Η) , 7. 0 7 (d， J = 7. 3 Hz , 1 Η) , 7. 20- 7. 2 6 (m, 3 Η) , 7. 3 4 - 7. 4 0 (m, 3Η) ， 7. 6 1 (m, 2 Η) ， 8. 3 2 (d， J = 5. 4H z， 1 H) 質量分析値 （E S I —MS, mZz) : 5 5 7 (M+ 1 ) + 化合物 1 5 5 : [2— （ { 7— [2—ヒ ドロキシ一 3— (4—テトラヒ ドロ一 1一ピロリルピペリジノ） プロポキシ] — 6—メ トキシ一 4一キノリル } ォキ シ） 一 5—メチルフエ二ノレ] (フエ二ノレ） メタノン
(2— { [6—メ トキシー 7— （2—ォキシラ -ルメ トキシ） 一 4ーキノリ ル] 才キシ } ― 5ーメチノレフエ二ノレ) (フエニル) メタノン (3 9 m g ) 、 4 - ( 1一ピロリジニル） ピぺリジン （4 1 ni g) を N, N—ジメチルホノレムアミ ド (3m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を 加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩永 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれ る溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 8m g (収率 7 3%) 得た。 LH-NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z ) : 5 1. 46— 1. 5 9 (m, 2 H) ， 1. 7 2 (m, 4H) ， 1. 8 2 (m, 2 H) , 1. 9 7 (m, 2 H) ， 2. 2
6 (m， 1 H) , 2. 3 9 ( s， 3 H) ， 2. 4 2— 2. 5 2 (m， 6 H) ， 2.
7 8- 2. 9 6 (m, 2 H) ， 3. 6 9 ( s , 3 H) , 4. 0 3 (m， 2 H) , 4. 1 1 (m， 1 H) , 6. 3 0 (d, J = 5. 3 H z , 1 H) ， 6. 7 9 ( s
1 H) ， 7. 0 7 (d， J = 7. 2H z, 1 H) , 7. 2 0— 7. 2 5 (m, 3 H) , 7. 3 4 - 7. 3 8 (m, 3 H) ， 7. 6 1 (m， 2 H) , 8. 3 2 (d, J = 5. 3 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 5 9 6 (M+ 1 ) + 化合物 1 5 6 ： [2— ( { 7 - [2—ヒ ドロキシー 3— (4 -ピぺリジルピぺ リジノ） プロポキシ] 一 6—メ トキシー 4—キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフ 工 -ル] (フエニル） メタノン
(2— { [6—メ トキシ一 7— （2—ォキシラエルメ トキシ） 一 4—キノリ ノレ] ォキシ } 一 5—メチノレフエニル) (フエェノレ） メタノン (3 9 m g ) 、 4一 ピペリジノピペリジン （4 5mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （3m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 こ れを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留 去し、 得られた残渣をメタノ一ルークロロホルム系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより、 表題の化合物を 4 9 mg (収率 9 1 %) 得た。
XH-NMR (CDC 1 a , 4 0 OMH z ) ： 8 1. 3 6 (m， 2 H) , 1. 4 5 一 1. 54 (m， 6 H) ， 1. 74 (m, 2 H) , 1. 9 3 (m, 1 H) , 2. 2 1 (m， 2H) , 2. 3 9— 2. 5 0 (m， 9H) , 2. 8 3— 3. 00 (m, 2 H) , 3. 6 9 ( s , 3 H) , 4. 0 2 (m, 2 H) , 4. 1 1 (m, 1 H) ， 6. 3 0 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 6. 7 9 ( s , 1 H) , 7. 0 7 (d, J = 7. 2 H z , 1 H) , 7. 2 0— 7. 2 5 (m， 3 H) , 7. 3 4 - 7. 38 (m, 3 H) , 7. 6 1 (m， 2 H) ， 8. 3 1 (d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z) : 6 10 (M+ 1 ) + 化合物 1 57 : [2— ( { 7— [2—ヒ ドロキシー 3 - ( 1—ピペラジノ） プ ロポキシ] — 6—メ トキシー 4—キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエニル] (フエニル） メタノン
(2 - { [6—メ トキシー 7— （2—ォキシラ -ルメ トキシ) 一4—キノリ ル] ォキシ } — 5—メチノレフエニル） （フエ-ル） メタノン （3 9mg) 、 ピぺ ラジン （23m g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3m 1 ) に懸濁し、 80 °Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチル で抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた 残渣をメタノ一ルークロロホルム系の薄層ク口マトグラフィ一で精製することに より、 表題の化合物を 22m g (収率 47%) 得た。
'H-NMR (CD C 13 , 400MHz) ： δ 2. 39— 2. 5 9 (m, 9 H) , 2. 80- 2. 90 (m, 4 H) , 3. 70 (s , 3 H) , 4. 04 (m, 2 H) , 4. 1 5 (m, 1 H) ， 6. 3 1 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 6. 8 0 (s， 1 H) , 7. 07 ( d , J = 7. 2 H z , 1H) ， 7. 20- 7. 25 (m, 3H) ， 7. 34- 7. 38 (m， 3 H) ， 7. 6 2 (m, 2 H) ， 8. 3 2 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z) : 528 (M+ 1) + 化合物 1 58 : [2— （ { 7— [2—ヒ ドロキシ一 3— （4ーメチルビペラジ ノ） プロポキシ] 一 6—メ トキシ一 4—キノリル) ォキシ） 一 5—メチルフエ二 ノレ] (フエ二ノレ） メタノン
(2— { [6—メ トキシー 7— （2—ォキシラニルメ トキシ） 一 4ーキノリ ル] ォキシ } 一 5—メチルフエニル) (フエエル） メタノン （ 3 9 m g ) 、 4 - メチルビペラジン （27mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （3m l ) に懸 濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを 酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより、 表題の化合物を 40m g (収率 84%) 得た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) ： δ 2. 24. ( s， 3Η) ， 2. 3 9 - 2. 64 (m, 1 3H) ， 3. 69 (s , 3 H) , 4. 04 (m, 2 H) , 4.
1 5 (m, 1 H) ， 6. 3 1 (d, J = 5. 3 H z , 1 H) ， 6. 79 (s , 1 H) ， 7. 09 (d， J = 7. 2 H z , 1 H) ， 7. 20- 7. 25 (m， 3 H) ， 7. 34- 7. 38 (m， 3 H) ， 7. 6 1 (m， 2 H) ， 8. 32 ( d，
J = 5. 3Hz， lH)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 5 64 (M+N a ) + 化合物 1 5 9 : (2— { [7— （2—ヒ ドロキシ一 3 _モルホリノプロポキ シ） 一 6—メ トキシー 4—キノリル] ォキシ } — 5—メチルフエニル） （フエ- ル） メタノン
(2— { [6ーメ トキシ一 7 - (2—ォキシラニルメ トキシ） 一4—キノリ ル] 才キシ } 一 5—メチルフエエル） (フエニル) メタノン (41 m g ) 、 モル ホリン （5 3mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （4m l) に懸濁し、 80 °Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチル で抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた 残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することに より、 表題の化合物を 34m g (収率 69°/。） 得た。
XH-NMR (CDC l a, 40 OMH z ) : 5 2. 3 9 - 2. 62 (m, 9H) , 3. 62- 3. 70 (m， 7 H) ， 4. 0 5 (m， 2 H) , 4. 1 7 (m, 1 H) ， 6. 32 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 6. 8 1 (s， 1 H) ， 7. 0 8 (d， J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 20- 7." 26 (m, 3H) ， 7. 34 一 7. 40 (m, 3 H) , 7. 6 1 (m， 2 H) , 8. 32 (d， J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 5 5 1 (M + N a) + 化合物 1 60 : [2— （ { 7_ [2—ヒ ドロキシー 3— （ 1一イミダゾィル） プロポキシ] — 6—メ トキシー 4一キノリル } ォキシ） 一 5—メチルフエ-ノレ] (フエニル） メタノン
(2- { [6—メ トキシー 7— (2—ォキシラニルメ トキシ） 一4ーキノリ ル] 才キシ } 一 5—メチルフエニル) (フエエル） メタノン (3 9 mg) 、 イミ ダゾール （1 8mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3m l ) に懸濁し、 8 0°Cにて一晚撹拌した。 室温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチ ルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られ た残渣をメタノール一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、' 表題の化合物を 36 m g (収率 80 %) 得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) : 0 2. 39 (s, 3H) , 3. 70 ( s， 3H) , 3. 86 (m, 1 H) , 4. 0 1 -4. 3 1 (m， 4 H) , 6. 3 2 (d, J = 5. 3 H z , 1 H) ， 6. 84- 7. 6 9 (m, 1 3H) ， 8. 3 1 (d, J = 5. 3H z, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 5 3 2 (M+N a) + 化合物 1 6 1 : {2-[(6, 7—ジメ トキシー 4一キナゾリル）ォキシ]一 5—メ チノレフェニノレ } (フエ二ノレ） メタノン
4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリン （5 9m g) 、 2—ヒドロキシ一 5一メチルベンゾフエノン (279mg) 、 4ージメチノレアミノピリジン ( 1 6 8mg) を o—ジクロロベンゼン （5m l ) に懸濁させ、 1 60°Cにて 10分撹 拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた 残渣にクロロホルムを加えた。 これを 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含ま れる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィー、 およぴァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 97m g (収率 9 2%) 得た。
'H-NMR (CD C 13 , . 40 OMH z ) : δ 2. 46 ( s , 3 Η) , 3. 90 (s， 3Η) ， 4. 01 ( s , 3Η) ， 7. 03 ( s , 1 Η) , 7. 1 9 ( s， 1 Η) , 7. 22- 7. 27 (m, 2 Η) , 7. 3 1 (d, J = 8. 6 Η ζ , 1 Η) ， 7. 3 3 - 7. 39 (m, 1 Η) ， 7. 43 - 7. 49 (m, 2 Η) ， 7.
6 7- 7. 73 (m, 2 Η) , 8. 49 (s , 1 Η)
質量分析値 （ES I -MS, m/ z) : 40 1 (M+ 1 ) + 化合物 1 62 : 1 -{2-[(6, 7—ジメ トキシ一 4一キナゾリル）ォキシ ]一 5 ーメ トキシフエ二ノレ }一 1ーェタノン
4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキナゾリン （5 9mg) 、 2—ヒ ドロキシー 5—メ トキシァセトフエノン (2 1 3mg) 、 4—ジメチルアミノビリジン (1
7 3 m g ) を o—ジクロ口ベンゼン （5m 1 ) に懸濁させ、 160°Cにて 1 0分 撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られ た残渣にクロロホルムを加えた。 これを 1 N—水酸化力リゥム水溶液と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含 まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ 一、 およぴァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することによ り、 表題の化合物を 46. 5 mg (収率 50%) 得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) : 8 2. 45 (s， 3H) ， 3. 89 ( s , 3 H) ， 4. 07 ( s , 6 H) , 7. 13— 7. 20 (m, 2 H) ， 7. 34 ( s， 1 H) , 7. 40 (d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 7. 56 (s , 1 H) , 8. 60 ( s， 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 3 5 5 (M+ 1) + 化合物 1 6 3 ： ェチル 2— [ (6, 7—ジメ トキシ _ 4 _キノリル） カルボ エノレ] ベンゾエーヒ
6， 7—ジメ トキシキノロン （0. 79 g) をクロロベンゼン （7m l ) に溶 解し、 ォキシ臭化リン （3. 34 g) を加え、 1 50°Cにて 6時間撹拌した。 室 温に冷却後、 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトン一クロ口 ホルム系のシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 4ーブ 口モー 6， 7—ジメ トキシキノリンを 429m g (収率 42%) 得た。
4ーブロモー 6, 7—ジメ トキシキノリン （1 38mg) をテトラヒ ドロフラ ン （6m l ) に溶解し、 一 78°Cに冷却した。 1. 5 9 Mの n—ブチルリチウム /へキサン溶液 （0. 3m l ) を加え、 _ 78°Cで 2◦分間撹拌した。 該反応液 に無水フタル酸 （25 Omg) のテトラヒドロフラン （2m l ) 溶液を加えて、 これを室温にて 1時間撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽 出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム を用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣 を精製することなく次の反応に用いた。
上記反応で得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) に溶解し、 炭酸セシウム （1 0 Omg) 、 ヨウ化工チル （0. 05m l ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 該反応液に水を加えて、 これを酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下においてそこに含まれる溶媒を留去し、 得られた残渣をァセトンーク口口 ホルム系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物、 3m gを、 収率 2% (2ステップ） で得た。
XH-NMR (CDC 13, 40 OMH z ) : 5 1. 0 1 (t， J = 7. 1H z, 3 H) ， 3. 9 8 (q, J = 7. lHz， 2 H) , 4. 07 (s， 3 H) , 4. 07 ( s 3H) , 7. 07 (d, J = 4. 6 H z , 1H) , 7. 5 1 (s , 1 H) ， 7. 53 (d d， J = 1. 4Hz, 7. 3H z， 1 H) ， 7. 64 (m, 1 H) , 7. 6 6 (m， 1 H) , 8. 02 (m, 1 H) , 8. 33 (s , 1 H) , 8. 69 (d， J = 4. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 66 (M+ 1) + 化合物 164 : 4— （2—ョードー 4、 5—ジメチルーフエノキシ） 一 6、 7 ージメ トキシーキノリン
3、 4ージメチルフエノール (0. 68 g) 、 ヨウ素 （1. 82 g) をメタノ ール Z水 (1 Om 1 /5m 1 ) に溶解し、 室温で一晩撹拌した。 反応液に亜硫酸 ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルー へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 2—ョードー 4、 5—ジメチルフエノールを 8 33mgs 収率 64%で得た。
2—ョード _ 4、 5—ジメチルフエノーノレ (447m g) 、 4一クロロー 6、 7ージメ トキシキノリン （466 mg) 、 4—ジメチルアミノピリジン （5 39 mg) を o—ジクロ口ベンゼン （2 Om 1 ) に懸濁し、 1 30°Cにて 4時間撹拌 した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出し た。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をァセトンークロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 45 2m g、 収率 50%で得た。 'H-NMR (CDC 13 , 400 MH z ) ： S 2. 25 ( s , 3H) ， 2. 28 (s， 3 H) ， 4. 05 (s， 3 H) ， 4. 07 (s, 3 H) , 6. 3 2 (d， J = 5. 4Hz , 1 H) , 6. .9 7 ( s, 1 H) , 7. 44 (s， 1 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 7. 68 (s， 1 H) ， 8. 48 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 436 (M+ 1 ) + 化合物 16 5 : 1 _ [2— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4ーィルォキ シ） 一 5—メチノレ一フエ-ノレ] 一デカン一 1、 10—ジォーノレ
4—メチルァニソール （7 32mg) をニトロメタン （30m l ) に溶解し、 無水過塩素酸リチウム （3. 8 g) 、 10—クロ口— 1 0 _ォキソデカン酸 メ チルエステル (2m l ) 、 スカンジウムトリフレート ( 30 Om g) を加え、 室 温で 4時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層 を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 1 0— (2—メ トキシ一 5—メチル一フエニル） 一 1 0—ォキソ一デカン酸 メ チルエステルを 1. 6 g、 収率 8 3 %で得た。
10- ( 2—メ トキシ一 5—メチノレ一フエ二ノレ） 一 10—ォキソ一デカン酸 メチルエステル （1. 6 g) を塩化メチレン （30m l ) に溶解し、 一 78°Cで 1M三臭化ホウ素 （7. 5m l) を加え室温で 30分撹拌した。 反応液に水を加 えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 1 0— （2—ヒ ドロキシー 5— メチノレーフエ二ノレ） - 1 0—ォキソーデ力ン酸 メチルエステノレを 546 m g、 収率 34%で得た。
10— （2—ヒ ドロキシ一 5—メチル一フエニル） 一 10—ォキソ一デカン酸 メチノレエステノレ ( 546 m g) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン
( 39 7m g) 、 4一ジメチルァミノピリジン (434mg) を o—ジクロロべ ンゼン （20m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却、 減圧下 溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァ セトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 1 0-
[2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン _ 4一^ ルォキシ） 一 5—メチルーフエ ニル] — 10—ォキソ一デカン酸 メチルエステルを 90mg、 収率 10%で得 た。
10— [2— (6、 7—ジメ トキシーキノリンー 4一ィルォキシ） 一 5—メチ ルーフエエル] 一 1 0—ォキソ一デカン酸 メチルエステル （40m g) をテト ラヒ ドロフラン （3m l ) に溶角早し、 0でで0. 9 3M ジイソブチルアルミ二 ゥムハイドライ ド （1m l ) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液に水を加え 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄 層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 4. 9mg、 収率 1 3 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 4 0 0MH z ) ： δ 0 2 - 1. 7 8 (m, 6
H) , 2. 4 2 ( s 3 H) , 3. 6 1 ( t , J = 6. 6 H z , 2 H) , 4. 0 5 ( s , 6 H) , 4 8 6 (m, 1 H) ， 6. 3 8 (d， J = 5. 4H z , 1 H) ， 6. 9 8 (d J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 1 6 (m, 1 H) , 7. 4 5 (m， 2 H) ， 7 5 6 ( s , 1 H) ， 8. 3 9 (d， J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I •MS, m/ z ) : 4 6 8 (M+ 1 ) + 化合物 1 6 6 : 1— [ 2— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4—ィルォキ シ） 一 5—メ トキシーフエ-ル] 一 2—ピリジン一 2—ィル一エタノール
2—ピコリン （4 0 μ 1 ) をテトラヒ ドロフラン （2m l ) に溶解し、 ァルゴ ン雰囲気下、 一 7 8°Cに冷却した。 n—プチノレリチウム （1. 5 6M へキサン 溶液） （ 2 6 0 1 ) を加え 2時間撹拌後、 2— （ 6、 7—ジメ トキシーキノリ ン一 4一イノレオキシ） 一 5—メ トキシ一べンズァノレデヒ ド ( 1 0 0 m g ) のテト ラヒ ドロフラン溶液 （2 m l ) を加え、 一 7 8 °Cで 1時間撹拌した。 飽和塩化ァ ンモニゥム溶液を加え酢酸ェチル抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へ キサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 7 m g、 収率 2 9 %で得た
'H-NMR (CDC 1 4 0 0MH z ) ： 8 3. 0 1— 3. 1 4 (m， 2 H) , 3. 8 6 ( s， 3 H) , 4. 0 2 ( s， 3 H) , 4. 0 5 ( s， 3 H) , 5. 2 8 (m, 1 H) ， 6. 0 8 (b r s， 1 H) , 6. 4 5 (m, 1 H) ， 6. 8 0 (m, 1 H) , 6. 8 9 (m, 1 H) ， 7. 0 3 (m, 1 H) , 7. 1 2 (m, 1 H) , 7. 3 1 ( d , J = 3. 0 H z , 1 H) , 7. 4 3— 7. 5 3 (m， 2 H) , 7. 5 7 (m, 1 H) , 8. 4 6 (m, 2 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 3 3 (M+ 1 } + 化合物 1 6 7 :— 6、_7—ジメ トキシ— 4一 （4—メチルー 2—ピリジン一 2 ィルーフエノキシ） 一キノ リン
4 - (2—ブロモ一4ーメチルーフエノキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリ ン （化合物 4) (5 Omg) 、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム
( 1 5 m g ) 、 トリー n—プチル一 （ 2—ピリジル） ースズ （ 5 9 m g ) 、 酸化 銅 （Π) (2. 1 mg) にアルゴン雰囲気下で N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 m l ) を加え、 1 00°Cで 4時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後水を加え酢酸 ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより表題の化合物を 3 7mg、 収率 7 5%で得た。 aH-NMR (CDC 1 3 , 4 0 0MH z) : 5 2. 4 8 ( s， 3 H) , 4. 04
( s , 3 H) ， 4. 0 5 ( s， 3 H) , 6. 4 5 (d， J = 5. 6 H z， 1 H) , 7. 0 6 - 7. 1 2 (m, 1 H) , 7. 1 4 (d, J = 8. 0H z , 1 H) , 7. 3 2 (d d, J = 2. 2， 1 0. 0H z , 1 H) ， 7. 4 5 - 7. 5 8 (m, 3 H) ， 7. 60 (d, J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 76 ( s， 1 H) ， 8. 3 7 (d, J = 5. 6 H z , 1 H) , 8. 5 7 (d, J =4. 6 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 7 3 (M+ 1) + 化合物 1 6 8 : 6、 7—ジメ トキシ一 4一 （4—メチルー 2—ピリジン一 3— ィルーフエノキシ） 一キノ リン
4一 ( 2—プロモ一 4ーメチルーフエノキシ) — 6、 7—ジメ トキシ一キノリ ン （化合物 4) (5 Omg) 、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム
( 1 5mg) 、 3—ピリジルポロン酸 （3 3mg) にアルゴン雰囲気下で N， N ージメチルホルムアミ ド （1 m l ) 、 2 M炭酸カリウム水溶液 （1 m l ) を加え、 7 0°Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後水を加え酢酸ェチルで抽出した 後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィー で精製することにより表題の化合物を 24. 7 m g、 収率 5 0 °/oで得た。
一 NMR (CDC 1 3， 4 00MH z) ： δ 2. 4 7 ( s， 3 H) , 4. 0 1
( s , 3 Η) , 4. 0 1 ( s， 3 Η) ， 6. 3 7 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 1 5 (d, J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 1 6 ( s , 1 H) ， 7. 6 9 (d d， J = 1. 5， 8. 1 H z , 1 H) ， 7. 3 4 ( s , 1 H) , 7. 3 6 ( s， 1 H) ， 7. 4 3 ( s , 1 H) ， 7. 76 (d , J = 8. l H z， 1 H) , 8. 2 8 - 8. 5 8 (m, 2 H) ， 8. 7 7 (b r s , 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, m/z) : 3 7 3 (M+ 1) + 化合物 1 6 9 : 4— (4、 5—ジメチルー 2—ピリジン一 2—ィルーフエノキ シ） _ 6、 7—ジメ トキシーキノリン
4— (2—ョード一4、 5—ジメチルーフエノキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一 キノリン （化合物 1 64) (9 5mg) 、 トリ _ n—プチル （ 2—ピリジル） す ず （0. 2 5m l ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （64m g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （7m l ) に溶解し、 反応系にリチウムク ロリ ド （1 0 2mg) を加え、 1 0 0°Cにて一時間撹袢した。 反応液に水を加え 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層 クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 3 m g、 収率 4 %で 得た。
'H-NMR (CDC l a, 4 0 OMH z ) ： 6 2. 3 3 ( s , 3 H) , 2. 3 8 ( s , 3 H) ， 4. 03 ( s， 3 H) ， 4. 0 3 ( s， 3 H) , 6. 4 2 ( d, J = 5. 4H z , 1 H) , 7. 0 0 ( s， 1 H) , 7. 0 7 (d d, J =4. 9， 7. 6 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( s , 1 H) , 7. 4 5 (d d d， J = 1. 7, 7. 6， 8. 1 H z , 1 H) , 7. 5 4 ( s , 1 H) , 7. 6 3 (d， J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 7 6 ( s， 1 H) ， 8. 3 9 (d , J = 5. 4H z , 1 H) ， 8. 6 0 (d， J =4. 9 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 8 7 (M+ 1 } + 化合物 1 7 0 : 4— （4、 5—ジメチルー 2 ピリジン一 3—ィルーフエノキ シ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
4— (2—ョード一4、 5一ジメチルーフエノキシ) 一 6、 7—ジメ トキシー キノリン （化合物 1 6 4) (5 9mg) 、 ピリジン一 3—ボロン酸 （3 3mg) 、 テトラキストリフエ二/レホスフィンパラジウム （l Omg) を N, N—ジメチノレ ホルムアミ ド （4m l ) に溶解し、 反応系に 2 M炭酸カリウム水溶液 （0. 5 m
1 ) を加え、 1 0 0°Cにて 3 0分間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽 出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をァセトン—クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 3m g、 収率 2 5 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 3， 4 0 OMH z ) ： δ 2. 3 3 ( s， 3 Η) , 2. 3 7 ( s， 3 H) , 4. 0 1 ( s , 3 H) , 4. 0 2 ( s， 3 H) ， 6. 3 8 (d,
J = 5. 4H z , 1 H) ， 7. 0 4 ( s， 1 H) ， 7. 1 3 (d d， J = 4. 9 ,
8. l H z， 1 H) ， 7. 3 0 ( s， 1 H) , 7. 3 6 ( s， 1 H) , 7. 44 ( s , 1 H) ， 7. 5 5 (d d d , J = 2. 0 , 2. 0， 7. 8 H z , 1 H) ,
8. 4 0 - 8. 4 2 (m， 2 H) ' 8. 7 5 (d, J = 2. 2H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 3 8 7 (M+ 1) + 化合物 1 7 1 ： 4 - (4一イミダゾールー 1—ィノレ一 2—ョード一フエノキ シ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
4— (イミダゾーノレ一 1—ィル）フエノーノレ ( 5 0 Om g) を水 (6m l ) 、 メ タノール （1 8m l ) 、 ジクロロメタン （6m l ) に溶解し、 ヨウ素 （1. 5 8 g) を加え室温で 8曰間撹拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液、 メタノ ールを加え撹拌後濃縮した。 クロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製する ことにより 4一（イミダゾールー 1一ィル）一 2—ョードフエノーノレを 1 2 3 m g、 収率 1 4%で得た。
4一（イ ミダゾーノレ一 1ーィノレ）_ 2—ョー ドフエノーノレ ( 1 2 3 m g ) 、 4一 クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （2 8 8mg) 、 4ージメチルァミノピリ ジン （1 5 8mg) .を o—ジクロ口ベンゼン （3m l ) に懸濁し、 1 4 0°Cにて 7. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口 ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィー で精製することにより、 表題の化合物を 9 2m g、 収率 4 5 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 3, 4 0 0MH z ) ： δ 4. 0 7 ( s， 3 H) , 4. 0 8 ( s , 3 Η) , 6. 4 2 (d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 2 6— 7. 3 0 (m, 3 Η) , 7. 4 7 - 7. 5 1 (m, 2 Η) ， 7. 5 9 ( s , 1 Η) , 7. 8 8 ( s , 1 Η) , 7. 9 9 (d , J = 2. 4 Η ζ， 1 Η) , 8. 5 3 ( d d， J = 0. 7 Η ζ , 5. 1 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 4 74 (M+ 1 ) + 化合物 1 7 2 一 [ 2— _(6、 _7—ジメ トキシ一キノリンー4ーィルォキ シ） - 5ーェチルーフエ二ノレ] 一エタノン
3—ェチノレー 6—ヒ ドロキシァセトフエノン （3 4 1 m g ) 、 4 _クロ口一 6、 7ージメ トキシキノリン ( 1 5 4m g ) 、 4ージメチルアミノビリジン ( 2 5 4 m g) を o—ジク口口ベンゼン ( 6. 5m l ) に懸濁し、 1 3 0°Cにて 8時間撹 拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製す ることにより、 表題の化合物を 4 8 m g、 収率 20 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) ： δ 1. 2 1 ( t , J = 7. 6 Η ζ , 3 Η) , 2. 4 4 ( s , 3 Η) ， 2. 6 5 (q , ] = 7. 6 Η ζ , 2 Η) , 3. 9 6 ( s , 3 Η) , 3. 9 7 ( s , 3 Η) , 6. 3 5 ( d , J = 5. 6 Η ζ， 1 Η) , 7. 0 0 (d , J = 8. Ο Η ζ , 1 Η) , 7. 3 2 - 7. 3 7 (m， 2 Η) , 7. 4 8 ( s , 1 Η) ， 7. 6 7 ( s , 1 Η) , 8. 4 2 ( d， J = 5. 6 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/ z ) : 3 5 2 (M+ 1 ) + 化合物 1 7 3 : 1— [ 2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン _ 4ーィルォキ シ） 一 5—プロピノレ一フエ二ノレ] 一エタノン 4 _ n—プロピルフエノール （1. 0 0 g) をジクロロメタン （1 0 m l ) に 溶解し、 これにピリジン （8 6 2 m g ) 、 塩化ァセチル （6 9 2m g) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出 した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィーで精 製することにより、 酢酸 4— n—プロピルフエニルエステルを 1. 0 9 g、 収 率 1 0 0 %で得た。
酢酸 4— n—プロピノレフエ-ノレエステノレ （ 1. 0 7 g) 、 スカンジウム ト リフルォロメタンスルホネート （ 3 4 5 m g ) をトルエン （1 0 m l ) に懸濁し、 1 2 0°Cにて 7時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減 圧下留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル詹を水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 2—ヒ ドロキシー 5 _ n—プロピルァセトフエノンを 2 7 6 m g、 収率 2 6 %で 得た。
2—ヒ ドロキシー 5— n—プロピルァセトフエノン （2 7 6 m g) 、 4一クロ 口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （1 1 7m g) 、 4 _ジメチノレアミノビリジン
( 1 9 1 m g) を o—ジクロ口ベンゼン （6. 5 m l ) に懸濁し、 1 3 0°Cにて 8時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をァセトン—へキサン系の薄層クロマトグラフィー で精製することにより、 表題の化合物を 5 0m g、 収率 2 6 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 0. 9 0 ( t， J = 7. 2 H z , 3 H) , 1. 6 1 (q t , J = 7. 2 H z , J = 7. 6 H z , 2 H) , 2. 44
( s， 3 H) , 2. 5 9 ( t， J = 7. 6 H z , 2 H) ， 3. 9 6 ( s , 3 H) , 3. 9 7 ( s , 3 H) ， 6. 3 5 (d , J = 5. 2 H z， 1 H) ， 7. 0 0 (d , J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 3 0 - 7. 3 7 (m， 2 H) , 7. 4 8 ( s， 1 H) , 7. 6 5 ( s , 1 H) , 8. 4 3 ( d , J = 5. 2H z， 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, mZz) : 3 6 6 (M+ 1 ) + 化合物 1 74 : 1 - [5—プチルー 2— （6、 7ージメ トキシ一キノリン 4 一ィルォキシ） 一フエ-ル] —エタノン
4— n—プチルフエノール （1. 0 0 g ) をジクロロメタン （1 0m l ) に溶 解し、 これにピリジン （7 8 3 m g) 、 塩化ァセチル （6 7 5mg) を加え、 室 温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去して得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィーで精製するこ とにより、 酢酸 4— n—プチノレフエ-ルエステルを 1. 0 3 g、 収率 8 0%で 得た。
酢酸 4一 n—プチルフエ-ノレエステル （1. 0 1 g) 、 スカンジウム トリ フルォロメタンスルホネート （3 0 7mg) をトルエン （1 0m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧 下留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 3 一 n—プチルー 6—ヒ ドロキシァセトフエノンを 3 7 0mg、 収率 3 7 %で得た。
3— n—ブチノレー 6—ヒ ドロキシァセトフエノン （3 70mg) 、 4—クロ口 一 6、 7—ジメ トキシキノリン （8 6 Omg) 、 4ージメチルァミノピリジン
( 3 5 4m g) を o—ジクロ口ベンゼン （5m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて 1 0 時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸 ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより、 表題の化合物を 3 1 rag、 収率 4%で得た。
XH-NMR (CDC l a, 40 OMH z ) ： δ 0. 8 8 ( t , J = 7. 6 H z , 3 H) ， 1. 3 1 ( q t , J = 7. 6 H z , J = 7. 6 H z , 2 H) , 1. 5 6
( t t , J = 7. 6 H z , J = 7. 6 H z , 2 H) , 2. 44 ( s， 3 H) , 2. 6 1 ( t， 1 = 7. 6 H z , 2H) , 3. 9 6 ( s , 3 H) , 3. 9 8 ( s , 3 H) ， 6. 3 5 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) , 6. 9 9 ( d, J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 3 2 (d d, 1 = 7. 8 H z , J = 2. 4Hz , 1 H) , 7. 3 7 (s , 1 H) , 7. 48 (s , 1H) ， 7. 6 6 (d， ] = 2. 4 H z , 1 H) , 8. '43 (d， J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/z) : 3 80 (M+ 1) + 化合物 1 75 : 1— [ 5—ベンジルォキシ一 2— （6、 7ージメ トキシーキノ Vン一 4一ィルォキシ) —フエニル] 一エタノン
2、 5—ジヒ ドロキシァセ トフエノン （3, 00 g) 、 ベンジ ブロマイ ド (2. 48 g) 、 炭酸力リウム （8. 1 6 g) をァセトニトリル （30m l ) に 懸濁し、 一晩還流加熱した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗净し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラ ムクロマトグラフィ一で精製することにより、 3一ベンジルォキシー 6—ヒ ドロ キシァセトフエノンを 1. 88 g、 収率 3 9%で得た。
3—ペンジノレオキシー 6—ヒ ドロキシァセトフエノン (.1. 88 g) 、 4—ク ロロ一 6、 7—ジメ トキシキノ リン （3. 43 g) 、 4ージメチルアミノビリジ ン （1. 41 g) を o—ジクロロベンゼン （20m l ) に懸濁し、 1 30°Cにて 1 0時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 88mg、 収率 6%で得た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) : δ 2. 41 (s , 3 Η) , 3. 97 ( s , 6 Η) ， 5. 06 (s , 2Η) , 6. 3 1 ( d， J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) ， 7. 02 (d, J = 8. 8 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 3 (d d, J = 8. 8Ηζ， J = 3. 2 Η ζ , 1 Η) , 7. 25- 7. 41 (m, 6Η) , 7. 45 (d， J ：5. 2H z, 1 H) , 7. 49 (s , 1 H) , 8. 41 (d， J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 430 (M+ 1) + 化合物 1 76 : 1— [2— (6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4ーィルォキ シ） _ 5—ヒ ドロキシーフエエノレ] 一エタノン
. 1一 [5—べンジルォキシ _ 2— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4—ィル ォキシ） 一フエニル] —エタノン （化合物 1 75) (1 88mg) をメタンスル ホン酸 （0. 3m l ) と トリフルォロ酢酸 （4m l ) の混合溶液に懸濁し、 70 °Cにて 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、 炭 酸水素ナトリウム粉末で中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 次いで、 クロ口 ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をアセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 145mg、 収率 100 %で得た。 XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 42 (s， 3 Η) ， 3. 99 ( s， 3 H) , 4. 00 (s , 3 H) ， 6. 41 (d, J = 5. 2Hz, 1 H) ，
7. 0 1 (d, J = 8. 8 H z , 1H) , 7. 1 2 (d d， J = 8. 8 H z , J = 2. 8 H z , 1 H) , 7. 24 (s , 1 H) , 7. 42 (m, 2 H) , 7. 5
8 (s , 1 H) ， 8. 46 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 340 (M+ 1) + 化合物 1 77 : 1— [2— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4—ィルォキ シ） 一 5—メ トキシ一フエニル] —エタノン 塩酸塩
2—ヒ ドロキシー 5—メ トキシァセトフエノン (1 1. 1 g) 、 4一クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン (5. 00 g) 、 4ージメチルァミノピリジン (8. 10 g) を o—ジクロ口ベンゼン （40m 1 ) に懸濁し、 1 20°〇にて48時間 撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加えクロ口 ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトン一へキサン 系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 .1一 [2— (6、 7—ジ メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 5—メ トキシ一フエ-ル] 一エタノン を 802 m g、 収率 10 %で得た。
1一 [2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリンー 4一ィルォキシ） 一 5—メ トキ シ一フエ-ル] 一エタノン （80 2mg) を塩酸一メタノール溶液 （20m l ) に溶解し、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェ チルで洗浄、 減圧乾燥することにより、 表題の化合物を 8 85mg、 収率 1 00 %で得た。
XH-NMR (CD3OD, 40 OMH z) ： δ 2. 5 2 ( s , 3H) ， 3. 93 ( s , 3H) ， 4. 06 (s， 3 H) , 4. 1 2 ( s， 3 H) , 6. 7 8 (d, J = 6. 8 H z , 1 H) ， 7. 3 8 (m, 2 H) ， 7. 45 (s， 1 H) ， 7. 5 9 (d, J = 2. 8 H z , 1 H) , 7. 8 1 (s， 1 H) , 8. 60 (d , J = 6. 8 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/ z ) : 3 54 (M+ 1—HC 1 ) + 丄匕合物 1 78 [2— _(6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキ シ） 一 5—エトキシーフエニル] —エタノン
1 - [2— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 5—ヒ ドロ キシーフエ-ル] —エタノン (化合物 1 76) (75 m g ) を N， N—ジメチル ホルムアミド （2m l ) に溶解し、 これにヨウ化工チル （103mg) 、 炭酸力 リウム （1 53mg) をカロえ、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の 薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 50m g、 収率 6 2%で得た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) ： β 1. 38 (t, J = 6. 8 H z , 3 H) ， 2. 4 1 ( s , 3 H) , 3. 98 (s， 6 H) , 4. 04 (q , J = 6. 8 H z , 2 H) ， 6. 3 0 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 00- 7. 07 (m， 2 H) ， 7. 34 (d， J = 2. 8Hz， 1 H) ， 7. 36 (s， 1 H) ， 7. 49 (s , 1 H) ， 8. 41 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 368 (M+ 1 ) + 化合物 1 79 : —1— [2— (6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4ーィルォキ シ） 一 5—プロポキシ一フエ-ル] —エタノン
1— [2— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ） — 5—ヒ ドロ キシ—フエニル] —エタノン （化合物 1 7 6) ( 7 5 m g) を N, N—ジメチル ホノレムアミ ド （2m l ) に溶解し、 これにヨウ化プロピル （ 1 1 3mg) 、 炭酸 カリウム （1 5 3mg) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した 後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 2 2m g、 収率 2 6%で得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 4 00MH z) ： δ 0. 9 9 ( t , J = 7. 4H z , 3 H) , 1. 7 7 (m， 2H) ， 2. 4 1 ( s， 3 H) , 3. 9 2 ( t , J = 6. 4 Hz , 2H〉 ， 3. 9 8 ( s， 6 H) , 6. 3 0 (d , J = 5. 2H z , 1
H) , 6. 9 9 - 7 0 8 (m， 2H) ， 7. 34 (d, J = 2. 8H z , 1 H) ， 7. 3 7 ( s 1 H) ， 7. 5 0 ( s， 1 H) , 8. 4 1 (d， J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I MS m z) : 3 8 2 (M++ 1 ) 化合物 1 8 0 : 1一 [5—ブトキシ一 2— （6、 7 ジメ トキシーキノリン- 4一- —フエ二ノレ] _一エタノン
1一 [ 2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） — 5—ヒ ドロ キシーフエニル] 一エタノン （化合物 1 7 6) (5 4mg) を N， N—ジメチル ホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 これにヨウ化プチル （8 8mg) 、 炭酸カリ ゥム （l l Om g) を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の 薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 4 1m g、 収率 6 5%で得た。
XH-NMR (CDC I s, 4 00MH z) ： δ 0. 9 2 ( t , J = 7. 4 Η ζ , 3 Η) , 1. 44 (m, 2 Η) ， 1. 74 (m, 2 Η) , 2. 4 1 ( s , 3 Η) , 3. 93 -4. 05 (m, 8 H) , 6. 30 (d, J = 5. 2Hz, 1 H) 6 98- 7. 1 2 (m, 2 H) , 7. 34 (d， J = 3. 2 H z , 1 H) , 7 3 7 (s， 1 H) ， 7. 49 (s， 1H) , 8. 41 (d， J = 5. 2Hz , H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 3 96 (M+ 1) + 化合物 1 8 一 「4ークロロ_ 2— _(6、 _7—ジメ トキシ一キノリン一 4 一イノレオキシ） 一フエェノレ] 一エタノン
4—クロ口一 2—ヒ ドロキシァセトフエノン （45mg) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン (6 Omg) 、 4ージメチルアミノ.ピリジン (9 5m g) を o—ジクロロベンゼン (1 0m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。 その後 140°Cにて 5時間撹拌し、 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を 加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄 層クロマトグラフィーで精製する.ことにより、 表題の化合物を 1 lmg、 収率 1 2%で得た。
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 54 (s， 3Η) ， 4. 04 ( s , 3Η) , 4. 07 (s， 3Η) , 6. 5 1 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 14 (d, J = 2. 0Hz， 1 H) , 7. 35 (d d, J = 2. 0 H z , 8. 6 Hz , 1 H) , 7. 48 (m， 2 H) ， 7. 9 1 (d, J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 5 7 (d， J = 5. 4H z, 1 H)
質量分析ィ直 (E S I -MS, m/z) : 3 58 (M+ 1 ) + 化合物 18 2 : 1— [6— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4ーィルォキ シ） 一インダン一 5—ィノレ] —エタノン
5—インダノール （50 Omg) をジクロロメタン （5m l ) に溶解し、 これ にピリジン （439mg) 、 塩化ァセチル （349mg) を加え、 室温にて 6時 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによ り、 酢酸 インダン一 5—ィル エステルを 5 99 mg、 収率 9 2 %で得た。 酢酸 インダン一 5—ィノレ エステル （ 59 9m g) 、 スカンジウム トリフ ルォロメタンスルホネート （20 1mg) をトルエン （5m l ) に懸濁し、 14 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留 去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァ セトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 1 _
( 6—ヒ ドロキシィンダン一 5—ィル） 一エタノンを 275 m g、 収率 46 %で 得た。
1— (6—ヒ ドロキシィンダン一 5—ィル） ーェタノン （27 5 mg) 、 4 - クロロー 6、 7 _ジメ トキシキノリン （1 73mg) 、 4ージメチルァミノピリ ジン （286mg) を o—ジクロ口ベンゼン （5m l ) に懸濁し、 1 30°Cにて —晚撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸 ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層ク口マトグラフィ一で 精製することにより、 表題の化合物を 37mg、 収率 1 3%で得た。
'H-NMR (CD C 13, 40 OMH z) ： 6 2. 09 (m, 2 H) , 2. 4 1 (s， 3 Η) ， 2. 82- 2. 9 2 (m， 4H) ， 3. 97 (s， 6 H) , 6. 35 (d, J = 5. 2Hz， 1 H) ， 6. 9 1 (s， 1 H) ， 7. 37 (s， 1 H) , 7. 48 (s , 1 H) , 7. 70 (s , 1 H) , 8. 42 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 364 (M+ 1) + 化合物 183 : 1— [2— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキ シ） 一 5—イソプロピノレー 4ーメチノレ一フエ二ノレ;！ 一エタノン
4一イソプロピノレー 3 _メチルフエノール （ 1. 00 g) をジクロロメタン (10m l ) に溶解し、 これにピリジン （724mg) 、 塩化ァセチル （6 1 5 mg) を加え、 室温にて一晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えク口 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を減圧乾燥することにより、 酢酸 4—イソプロピル _ 3—メチルフエニル エステルを 1. 4 l g、 収率 1 0 0% で得た。
酢酸 4一イソプロピル一 3—メチルフエ-ル エステノレ （1. 4 1 g) 、 ス カンジゥム トリフルォロメタンスノレホネート (4 3 3 m g ) をトルエン （5m 1 } に懸濁し、 1 40°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ 液の溶媒を減圧下留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製する ことにより、 1一 （ 2—ヒ ドロキシー 5—イソプロピノレ一 4ーメチルーフエ- ル） 一エタノンを 1 3m g、 収率 1 %で得た。
1一 （2—ヒ ドロキシ一 5—^ ソプロピノレ一 4—メチノレーフエニル） 一ェタノ ン （1 3m g) 、 4 _クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （3 0mg) 、 4一 ジメチルァミノピリジン （2 5m g) を o—ジク口口ベンゼン （3m l ) に懸濁 し、 1 3 0°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで 抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 2 m g、 収率 7 %で得た。 'H-NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 1. 2 3 (d , J = 7. 2 Η ζ ,
6 Η) , 2. 3 3 ( s , 3 Η) ， 2. 4 2 ( s , 3 Η) , 3. 1 0 (m, 1 Η) , 3. 9 8 ( s , 3 Η) , 4. 03 ( s , 3 Η) , 6. 4 2 (d， J = 5. 6 Η ζ , 1 Η) , 6. 8 8 ( s , 1 Η) , 7. 1 9 ( s , 1 Η) , 7. 4 7 ( s， 1 Η) ，
7. 7 7 ( s , 1 Η) , 8. 4 1 (d , J = 5. 6 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 8 0 (M+ 1) + 化合物 1 8 4 : 1 - [4一クロロー 2— (6、 7—ジメ トキシ一キノリシ一 4 一イノレ才キシ） 一 5ーメチノレーフエ二ノレ 1 一エタノ
3—クロ口 _ 4—メチノレフエノーノレ （1. 0 0 g ) をジクロロメタン （1 0m 1 ) に溶解し、 これにピリジン （747mg) 、 塩化ァセチル （656mg) を 加え、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルム で抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を減圧乾燥した。 得られた化合物にスカンジ ゥム トリフルォロメタンスルホネート （4 14mg) を力!]え、 トルエン （5m 1 ) に懸濁し、 一晩還流加熱した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒 を減圧下留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによ り、 1一 （4 _クロロー 2—ヒ ドロキシー 5—メチノレーフエ二ノレ） 一エタノンを 1 9 3 m g、 収率 1 5 %で得た。
1— (4—クロロー 2—ヒ ドロキシー 5—メチノレーフエ二ル） 一エタノン （1 93mg) 、 4一クロ口 _6、 7—ジメ トキシキノリン （468mg) 、 4—ジ メチノレアミノピリジン （385mg) を o—ジクロ口ベンゼン （5m l ) に懸濁 し、 140°Cにて 24時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセ トン一へキサン系の薄 層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 39 mg、 収率 1
0%で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： 8 2. 36 (s, 3 H) , 2. 43 (s , 3H) , 3. 96 (s， 3H) ， 3. 9 8 ( s， 3 H) , 6. 39 (d， J = 5. 2Hz， 1 H) ， 7. 09 (s， 1 H) ， 7. 39 (s， 1 H) ， 7. 43 (s， 1 H) ， 7. 75 (s , 1 H) , 8. 46 (d, J = 5. 2Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, mZ z ) : 372 (M+ 1 ). + 化合物 1 8 5 : - 1 - [4- t e r t一プチルー 2— (6、 7ージメ トキシ一キ ノリンー 4一ィルォキシ） 一 5—メ トキシ一フエニル] 一エタノン
3 - t e r tーブチノレー 4ーメ トキシフエノ^"ノレ （1. 00 g ) をジク口ロメ タン （1 0m l ) に溶解し、 これにピリジン (6 5 8mg) 、 塩化ァセチル （5 9 9mg) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を減圧乾燥した。 得られた化 合物にスカンジウム トリフ/レオロメタンスノレホネート ( 3 27 m g) を加え、 トルエン （5m l ) に懸濁し、 一晩還流加熱した。 室温に冷却後、 反応液をろ過 し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精 製することにより、 1一 （4 _ t e r t—プチルー 2—ヒ ドロキシ— 5—メ トキ シ一フエニル） 一エタノンを 30mg、 収率 5%で得た。
1一 （4— t e r t _プチノレ一 2—ヒ ドロキシ _ 5—メ トキシ一フエ二ノレ） 一 エタノン （30mg) 、 4—クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （8 7mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （48mg) を o—ジクロロベンゼン （4m l ) に 懸濁し、 140°Cにて 24時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸 ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 7m g、 収率 1 3%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 1. 29 (s , 9Η) ， 2. 39 (s， 3Η) ， 3. 87 (s , 3Η) , 3. 99 ( s， 6 H) , 6. 2 9 (d, J = 5. 6H z， 1 H) , 7. 00 (s， 1 H) ， 7. 3 9 (s , 1 H) , 7. 44 ( s , 1 H) , 7. 53 (s , 1 H) ， 8. 42 (d, J = 5. 6 Hz , 1 H) '
質量分析値 (E S I一 MS, m/ z ) : 4 1 0 (M+ 1) + 化合物 1 86 : 1— [2— （6、 7—ジメ トキシーキノリン _ 4ーィルォキ シ） 一 4ーメチノレー 5一メチノレスノレファニノレーフエ二ノレ] 一エタノン
3—メチレ一 4ーメチノレスルファニノレフエノーノレ （1. 00 g) をジクロロメ タン （1 0m l ) に溶解し、 これにピリジン （724mg) 、 塩化ァセチル （6 1 5mg) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 酢酸 3—メチルー 4—メチルスルファ 二ルーフェニル エステルを 1. 00 g、 収率 80%で得た。
酢酸 3—メチル _ 4—メチルスノレファニルーフェニル エステル （1. 00 g ) 、 スカンジウム トリフノレオロメタンスルホネート ( 300 m g ) をトルェ ン （5m l ) に懸濁し、 一晩還流加熱した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ 液の溶媒を減圧下留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 1 - (2—ヒ ドロキシ一 4ーメチルー 5—メチノレスノレファニノレ一フエ ニル) ーェタノンを 1 50 m g、 収率 1 5 %で得た。
1— · ( 2—ヒ ドロキシ一 4ーメチル一 5ーメチルスルフ了 -ル一フエエル》 一 エタノン （29mg) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （66mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン (54mg) を oージク口口ベンゼン (2m l ) に 懸濁し、 1 30°Cにて一晚撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄 層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 7mg、 収率 3
0%で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： δ 2. 27 (s , 3 Η) , 2. 35 (s , 3 Η) , 2. 46 ( s , 3Η) ， 3. 98 ( s , 6Η) ， 6. 30 (d, J = 5. 6Ηζ， 1 Η) ， 6. 88 ( s , 1 Η) , 7. 1 1 ( s , 1 Η) ， 7. 3 9 ( s , 1 Η) ， 7. 53 ( s , 1 Η) ， 8. 49 (d, J = 5. 6Hz, 1 Η)
質量分析値 （Ε S I一 MS, m/z) : 767 (2M+ 1) + 化合物 1 8 7 : 8 - [ 2 - (6、 7—ジメ トキシ一キノリン— 4—ィルォキ シ） 一 5—メチルーフエニル] — 8—ォキソ一オクタン酸 メチル エステグレ
4ーメチルァニソール （7 3 2mg) をニトロメタン （30m l ) に溶解し、 無水過塩素酸リチウム （3. 8 g) , 7—クロ口カルボ二ルーヘプタン酸 メチ ルエステル （1. 28m l ) 、 スカンジウムトリフレート （300mg) を力 Bえ、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル 層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによ り 8— （2—メ トキシー 5—メチルーフエニル） 一 8—ォキソ一オクタン酸 メ チルエステルを 99 2 m g、 収率 57 %で得た。
8— （2—メ トキシー 5—メチノレーフエ二/レ） 一 8—ォキソ一オクタン酸 メ チルエステル （99 2m g) を塩化メチレン （3 Om 1 ) に溶解し、 一 78°Cで 1M三臭化ホウ素 （5. Om l ) を加え室温で 30分撹拌した。 反応液に水を加 えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留¾して得られた残渣をアセトン—へキサン系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 8— （2—ヒ ドロキシー 5—メ チノレーフエ二ノレ） 一 8—ォキソ一オクタン酸 メチルエステノレを 27 lmg、 収 率 29 %で得た。
8— （2—ヒ ドロキシ一 5—メチノレ一フエ-ノレ） 一8—ォキソ一オクタン酸 メチルエステル (271 mg) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （2 20 m g ) 、 4—ジメチルァミノピリジン ( 237 m g ) を o—ジクロロべンゼ ン （20m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒 を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン 一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物 を 1 6mg、 収率 3. 5%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z } δ 1. 13 (m, 4 Η) , 1. 47 (m, 2Η) , 1. 56 (m, 2 Η) , 2. 1 7 ( t , J = 7. 6 Η ζ , 2 Η) ， 2. 44 ( s , 3 Η) ， 2. 83 ( t , J = 7. 3 Η ζ , 2 Η) , 3. 63 ( s , 3 H) ， 4. 0 5 ( s , 3H) ， 4. 06 ( s， 3 H) , 6. 4 0 (d, J = 5.
4 H z , 1 H) ， 7. 0 5 (d， J = 8. 3H z， 1 H) , 7. 3 7 (d d， J = 2. 2H z , 8. 3H z， 1 H) ， 7. 4 5 ( s， 1 H) , 7. 54 ( s， 1 H) ， 7. 6 3 (d , J = 2. 0H z , 1 H) ， 8. 4 9 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, / z ) : 4 6 6 (M+ 1 ) + 化合物 1 8 8 : [2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） 一
5—メチノレ一フエ二ノレ] ― (4ーヒ ドロキシ一フエ二ノレ） 一メタノン
4一ブロモフエノール （ 1. 0 0 g ) を N， N—ジメチルホノレムアミ ド （ 20 m 1 ) に溶解し、 イミダゾール （0. 9 5 g) と t e r t—プチルクロロジメチ ルシラン （1. 0 5 g) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェ チルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム系のカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより、 （4一プロモーフエノキシ） 一 t e r tーブチルージメチルーシランを 1. 5 8 6 g、 収率 9 6%で得た。
2—ヒドロキシー 5—メチノレ一ベンズァノレデヒ ド （3 44mg) 、 4一クロ口 — 6、 7—ジメ ト シキノリン （1 1 3mg) 、 4ージメチルアミノピリジン
(3 1 3mg) を o—ジクロロベンゼン （5m l ) に懸濁し、 1 6 0°Cにて 2時 間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホル ム系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 2— （6、 7—ジメ ト キシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 5—メチルーベンズアルデヒ ドを 1 5 7m g、 収率 9 6%で得た。
(4ーブロモーフエノキシ） 一 t e r t—ブチノレ一ジメチル一シラン （ 1 7 5 mg) をテトラヒ ドロフラン （3m l ) に溶解して一 7 8 °Cに冷却した。 1. 4 1 M t e r t—ブチルリチウム n—ペンタン溶液 （0. 8 6m l ) を滴下し、 一 7 8°Cで 2 0分撹拌した。 2— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4—ィルォ キシ） 一 5—メチルーベンズアルデヒ ド （1 6 4mg) のテトラヒ ドロフラン溶 液を滴下し、 一 78でで 1時間、 0 で 3 0分間撹拌した。 飽和塩化ァンモニゥ ム溶液を加えて反応を停止後、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をそのまま次の反応に使用した。
上記反応の残渣 （2 5 2mg) を塩化メチレン （5m l ) に溶解し、 1、 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン （1 54mg) の塩化メチレ ン溶液を加え、 一 7 8 °Cに冷却した。 N— t e r t—ブチルベンゼンスルフィン イミドイル （ 1 64 m g ) の塩化メチレン溶液を加え、 — 7 8 で 1時間撹拌し た。 更に N_ t e r t—プチルベンゼンスルフィンィミ ドイル （5 5m g) の塩 化メチレン溶液を加え、 一 7 8°Cで 3 0分間、 0°Cで 2 0分間撹拌した。 反応液 に水を加え、 クロ口ホルムで抽出後、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄して無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をそのまま次 の反応に使用した。
上記反応の残渣の一部 （3 84mg) をテトラヒドロフラン 5m 1に溶解して 0°Cに冷却後、 テトラプチルアンモユウムフルオリ ド テ'トラヒ ドロフラン溶液 (lm l ) を加え、 3 0分間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 1 2 8 m g、 収率 6 1 % (3工程） で 得た。
'H-NMR (CDC 1 3， 4 00MH z) ： 6 2. 4 5 ( s， 3 H) ， 3. 8 6 ( s , 3 H) ， 3. 8 8 ( s， 3 H) ， 6. 44 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 6. 7 7 (d， J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 0 7 ( s， 1 H) ， 7. 1 4 (d, J = 8. 0H z , 1 H) ， 7. 2 5 ( s， 1 H) , 7. 3 8— 7. 4 1 (m, 2 H) , 7. 6 2 (d, J = 8. 8 H z , 2 H) , 8. 3 3 ( d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS， mZz) : 4 1 6 (M+ 1) + 化合物 1 89 : [4— （2—クロ口一エトキシ） 一フエニル] 一 [2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—イノレオキシ） 一 5—メチノレ一フエ二ノレ] 一メタ ノン
[2 - (6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4 _ィルォキシ） _ 5—メチルーフ ェニル] 一 (4ーヒ ドロキシーフエニル) 一メタノン (化合物 1 88) (1 28 mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ドに溶解した後、 炭酸カリウム （2 1 5m g) と 1一プロモー 2—クロロェタン （1 34m g) を加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表 題の化合物を 99 m g、 収率 69 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) : 8 2. 46 (s， 3H) ， 3. 79
(t, J = 5. 9 H z , 2H) ， 3. 84 (s， 3 H) , 3. 9 9 ( s , 3 H) , 4. 1 9 ( t , J = 5. 9 H z , 2H) , 6. 40 (d， J = 5. 4H z, 1
H) ， 6. 80 (d， J = 8. 8 H z 2H) , 6. 94 (s， 1 H) , 7. 1 6 (d , J = 8. 1 H z , 1 H) ， 7 3 2 (s， 1 H) ， 7. 40- 7. 44
(m, 2H) ， 7. 68 (d, 8. 8 Hz, 2 H) ， 8. 41 (d , J = 5 4 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) 478 (M+ 1 ) + 化合物 1 90 : [2— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4 fルォキシ） 一 5一メチル一フエ二ノレ] - [4— (2—ピペリジン一 1一イノレーエトキシ) ーフ ェ -ノレ] 一メタノン
[4 - (2—クロローエトキシ） 一フエエル] 一 [2— (6、 7—ジメ トキシ ーキノリン一 4一ィルォキシ) _ 5—メチル一フエニル] 一メタノン (化合物 1 8 9) (48mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ドに溶解した後、 炭酸力リウ ム （86mg) とピペリジン （5 2mg) を加え、 80°Cでー晚撹拌した。 室温 に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水と飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をクロ口ホルム一メタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 31 m g、 収率 58 %で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 1. 40— 1. 73 (m, 6Η) ， 2. 46 (s， 3 Η) , 3. 33— 3. 48 (m， 4 Η) ， 3. 83 ( s， 3 Η) , 3. 99 (s， 3Η) , 4. 1 7 (t， J == 4. 6 H z , 2 H) ， 4. 4 1 (t， J = 4. 6Hz , 2 H) ， 6. 42 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) ， 6. 84 (d, J = 8. 8 H z , 2H) , 6. 98 (s， 1 H) , 7. 1 5 (d， J = 8. 6 H z , 1 H) ， 7. 33 (s， 1 H) , 7. 38 - 7. 43 (m， 2 H) ， 7. 71 (d , J = 8. 8 Hz , 2 H) ， 8. 4 1 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) 化合物 1 9 1 : [2— （6、 7—ジメ トキシーキノリンー 4—ィルォキシ） 一 5—メチル一フエュノレ] ― [ 4― (2—モノレホリン一 4—イノレーエトキシ） ーフ ェ二ノレ] —メタノン
[4一 （2—クロローエトキシ） 一フエニル] 一 [2— （6、 7—ジメ トキシ 一キノリ ン一 4—ィルォキシ) - 5—メチルーフエニル] 一メタノン (化合物 1 8 9) (5 lmg) を N， N—ジメチルホルムアミ ドに溶解した後、 炭酸力リウ ム （84mg) とモルホリン （46mg) を加え、 80°Cでー晚撹拌した。 室温 に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水と飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をクロロホルムーメタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 38 m g、 収率 68 %で得た。 '
— NMR (CD C l a, 40 OMH z ) ： 8 2. 49 (s， 3 H) , 3. 46 (b r s , 4H) , 3. 64 (b r s， 4 H) , 3. 84 (s， 3 H) , 3. 9 9 (s , 3 H) , 4. 1 6 ( t , d = 4. 9Hz， 2 H) , 4. 44 ( t， d = 4. 9 H z , 2H) , 6. 4 1 (d, J = 5. 4H z， 1 H) , 6. 8 2 (d, J = 8. 8Hz， 2 H) , 6. 9 8 (s， 1 H) , 7. 1 5 (d, J = 7. 8 H z， 1 H) , 7. 3 2 ( s , 1H) , 7. 4 1 (d， J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 42 (s , 1 H) , 7. 70 (d, J = 8. 8 H z , 2H) ， 8. 41 ( d , J = 5. 4H z , 1 H) 化合物 1 92 : [2— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 5—メ トキシ一フエニル] —チアゾール _ 2—ィル一メタノン
チアゾール （30 μ 1 ) をテトラヒ ドロフラン （1m l) に溶解し、 アルゴン 雰囲気下、 一 78。Cに冷却した。 n—プチルリチウム （1. 56M へキサン溶 液） （260 // 1 ) を加え 2時間撹拌後、 2— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン 一 4一ィルォキシ） 一 5—メ トキシーベンズアルデヒ ド （化合物 26) (1 38 mg) のテトラヒ ドロフラン溶液 （2m l ) を加え、 一 78°Cで 1時間撹拌した c 飽和塩化アンモ-ゥム溶液を加え酢酸ェチル抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァ セトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 [2—
(6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ) 一 5—メ トキシ一フエ二 ル] —チアゾール一 2ーィル一メタノールを 90 m g、 収率 5 2%で得た。
[2 - (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） ー 5—メ トキシ一 フエ二ノレ] 一チアゾーノレ一 2一イノレーメタノ一ノレ (90 m g ) をメタノ一ノレ/塩 化メチレン （3m l Z9m l ) 、 に溶解し、 二酸化マンガン （90mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液をセライ トろ過し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した c 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 6 5 mg、 収率 74%で得た。 XH-NMR (CDC 1 400MH z) ： δ 3. 90 (s， 3 H) ， 3. 95
( s , 3 H) ， 4. 0 1 (s， 3 H) , 6. 53 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 14- 7. 28 (m, 3 H) ， 7. 34 (s , 1 H) ， 7. 39 (d, J = 2. 9 H z , 1 H) , 7. 56 ( d, J = 3. 2 H z , 1 H) ， 7. 8 7 (d, J = 3. 2 H z , 1H) ， 8. 44 (d, J = 5. 4H z, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 423 (M+ 1 ) + 化合物 1 93 : {1— [2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリンー 4ーィルォキ シ） ー4、 5—ジメチノレフエニル] ーェチリデン }ーヒ ドラジン 1— [2 - (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） _4、 5—ジ メチルフエ-ル] 一 1一エタノン （化合物 38) (5 Omg) をヱタノール （1. 5m l ) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物 （2 Omg) 、 トリェチルァミン （45 mg) を加え、 還流下 3時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に水を加え 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサンーァセトン系の薄層クロ マトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 36mg、 収率 6 7%で得 た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z) ： δ 1. 96 ( s， 3Η) ， 2. 27 (s， 3 Η) , 2. 3 1 ( s , 3 Η) ， 4. 0 5 ( s , 3 Η) ， 4. 06 ( s , 3Η) , 5. 1 7 (b r s , 2 Η) , 6. 38 (d， J = 5. 4Ηζ， 1 Η) , 6. 9 1 ( s , 1 Η) , 7. 3 7 (s , 1 Η) ， 7. 45 ( s , 1 Η) ， 7. 5 6 (s , 1 Η) , 8. 44 ( d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 388 (M + N a ) + 化合物 1 94 : N-{ 1 - [2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリンー 4 _ィルォ キシ） 一4、 5—ジメチルフエニル] ーェチリデン }一 N， 一ピリジン一 2—ィル ーヒ ドラジン
1一 [2— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一4、 5—ジ メチルフエニル] 一 1 _エタノン (化合物 38 ) (3 Omg) をエタノール ( 1 m 1 ) に溶解し、 （ 2—ピリジル） 一ヒ ドラジン （ 28 m g〉 を加え 60でで 1 晚撹拌し、 イッテルビウムトリフラート （Img) を加え、 60°Cで 5 間撹拌 した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層 を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をへキサンーァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表 題の化合物を 1 3mg、 収率 3 9%で得た。
'H-NMR (CDC l a, 40 OMH z ) ： δ 2. 08— 2. 16 (m, 3H) , 2. 28 - 2. 59 (m, 6 H) ， 3. 9 9 -4. 07 (m, 6 H) ， 6. 38 —6. 40 (m, 1 H) ， 6. 67— 6. 75 (m， 1 H) ， 6. 92— 7. 5 7 (m, 6H) , 8. 0 1 -8. 09 (m, 2 H) , 8. 4 1— 8. 4 9 (m， 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 46 5 (M+N a) + 化合物 1 95 : 1— [2— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4—ィルォキ シ） 一 4、 5—ジメチノレーフエ-ノレ] —エタノン ォキシム
1— [2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） _4、 5—ジ メチルフユニル] 一 1一エタノン （化合物 38) (3 Omg) をエタノール （1 m l ) に溶解し、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （1 2mg) 、 トリエチノレアミン (27mg) を加え室温で 1晚撹拌した後、 更にヒドロキシルァミン塩酸塩 （ 1 2m g) 、 トリェチルァミン （27mg) を加え室温で 5時間撹拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへ キサンーァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合 物を 10 m g、 収率 3 1 %で得た。
XH-NMR (CDC 13， 400MHz) ： δ 2. 1 3 (s， 3H) ， 2. 28 ( s， 3H) ， 2. 3 1 (s， 3H) ， 4. 02 ( s， 3 H) , 4. 0 3 ( s，
3 H) , 6. 3 7 (d， J = 5. 4H z , 1 H) , 6. 93 (s, 1 H) ， 7.
3 1 ( s , 1H) ， 7. 41 (s， 1H) ， 7. 5 2 ( s， 1 H) ， 8. 3 9 ( d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 389 (M+N a) + 化合物 1 96 : [2— (6、 7—ジメ トキシーキノリンー4ーィルォキ シ） _4、 5—ジメチノレフエ-ノレ] 一エタノン —O—メチノレーォキシム
1 - [ 2一 (6、 7—ジメ トキシ一キノリンー 4一ィルォキシ) 一 4、 5—ジ メチルフエニル] 一 1一エタノン （化合物 38) (3 Omg) をエタノール （1 m 1 ) に溶解し、 メ トキシァミン塩酸塩 （22mg) .、 トリエチルアミン （27 mg) を加え室温で 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をへキサ ンーアセトン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物 を 3 3 m g、 収率 9 8 %で得た。
XH-NMR (CDC 1·3， 4 0 OMH z ) ： δ 2. 0 5 ( s， 3 H) , 2. 2 7 ( s , 3 H) , 2. 3 1 ( s， 3 H) , 3. 7 9 ( s， 3 H) ， 4. 04 ( s，
3 H) , 4. 0 7 ( s , 3 H) , 6. 3 8 (d , J = 5. 1 H z , 1 H) ， 6.
9 3 ( s， 1 H) , 7. 3 2 ( s， 1 H) , 7 : 4 1 ( s， 1 H) , 7. 5 4 ( s , 1 H) , 8. 4 5 (d， J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 4 0 3 (M+N a ) + 化合物 1 9 7 : 1— [2_ (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4ーィルォキ シ） 一 4、 5—ジメチノレフエニル] 一エタノン O—ァ リノレ一ォキシム
1 - [2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一^ ルォキシ） 一 4、 5—ジ メチルフエニル] 一 1一エタノン (化合物 3 8 ) (3 O mg) をエタノール ( 1 m l ) に溶解し、 ァリルォキシァミン塩酸塩 （29mg) 、 トリェチルァミン
(2 7mg) を加え室温で 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を へキサンーァセトン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより表題の 化合物を 3 2 m g、 収率 8 8 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 1 0 ( s , 3 Η) ， 2. 2 7 ( s , 3 Η) ， 2. 3 1 ( s , 3 Η) ， 4. 0 4 ( s , 3 Η) ， 4. 0 5 ( s ,
3 Η) , 4. 5 0 (d d d, J = 1. 4， 1. 4， 5. 6 H z , 2 Η) , 5. 0
4— 5. 1 6 (m, 2 Η) , 5. 7 9— 5. 9 1 (m, 1 Η) , 6. 3 8 ( d , J = 5. 1 Η ζ， 1 Η) ， 6. 9 3 ( s , 1 Η) , 7. 3 1 ( s , 1 Η) ， 7. 4 1 ( s , 1 Η) , 7. 54 ( s , 1 Η) ， 8. 4 5 (d， J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) '
質量分析値 （E S I— MS, m/ z) : 4 0 7 (M+ 1 ) + 化合物 1 9 8 : 1 _ [2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—イノレオキ シ） 一 4、 5ージメチノレフェニノレ] —エタノン O—べンジノレーォキシム
1 - [2— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4 _ィルォキシ） 一4、 5—ジ メチルフエニル] — 1一エタノン (化合物 3 8 ) (3 Omg) をエタノール ( 1 m 1 } に溶解し、 ベンジルォキシァミン塩酸塩 （4 3mg) 、 トリェチルァミン (27mg) を加え室温で 4時間撹拌した後、 50でで 3日間撹拌した。 室温に 冷却後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をへキサン一ァセトン系の薄層クロマ トグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 38mg、 収率 94%で得た c 'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 1 5 (s， 3Η) ， 2. 30 ( s , 3 Η) , 2. 3 3 ( s , 3 Η) , 4. 04 ( s , 3 Η) ， 4. 08 ( s , 3 Η) ， 5. 07 ( s , 2Η) , 6. 39 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 6. 9 5 ( s , 1 Η) , 7. 19 - 7. 3 1 (m, 5 Η) ， 7. 33 (s, 1 Η) , 7. 45 ( s , 1 Η) , 7. 5 5 ( s , 1 Η) ， 8. 46 ( d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 (Ε S I -MS, m./ z ) : 457 (M+ 1 ) + 化合物 1 9 9 : 1 _ [2— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキ シ） 一 4、 5—ジメチノレフエ-ノレ] —エタノン O—フエニノレーォキシム
1一 [2— (6、 7—ジ； ^ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） 一4、 5—ジ メチルフエ二ノレ] — 1一エタノン (化合物 38) (3 Omg) をエタノーノレ ( 1 m l ) に溶解し、 フエノキシァミン塩酸塩 （39mg) 、 トリェチルァミン （2 7mg) を加え室温で 4時間撹拌した後、 50°Cで 3日間撹拌した。 室温に冷却 後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をへキサンーァセトン系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより表題の化合物を 1 Omg、 収率 26%で得た。 ^-NMR (CDC 1 40 OMH z ) : 6 2. 30 (s , 6 H) , 2. 34
( s , 3H) ， 3. 9 9 (s， 3H) ， 4. 04 ( s， 3H) ， 6. 45 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 6. 96 ( t， J = 7. 3H z, 1H) ， 6. 9 7
(s， 1 H) ， 7. 03 (s， 1 H) ， 7. 05 ( s， 1 H) ， 7. 20 (d d, J = 8. 8, 8. 8Hz , 2 H) ， 7. 42 (d, J = 4. 4 H z , 2 H> ， 7. 5 3 ( s， 1 H) , 8. 46 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/ z ) : 443 (M+ 1 } + 化合物 200 [3— （6^7—ジメ トキシーキノリン一 4—ィルォキ シ） 一ナフタレン一 2—ィノレ] 一エタノン
3—ヒ ドロキシナフタレン一 2—力 ボン酸 ( 5 g) にジクロロメタン （30 4m l ) 、 塩化チォニル （76m l) を加え、 還流下 4時間撹拌した後減圧下溶 媒を留去した。 得られた残渣にジォキサン （200m l ) を加え溶解し、 これに、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液に溶解した〇、 N—ジメチルヒ ドロキシルァミン 塩酸塩 （7. 8 g) を加えて室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に 4規定塩 酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を炭酸カリウム水 溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 3— ヒ ドロキシナフタレン一 2—力/レポン酸メ トキシメチルアミ ドを 66 Omg、 収 率 1 1 %で得た。
3—ヒ ドロキシナフタレン一 2一力ルボン酸メ トキシメチルァミ ド (600m g) テトラヒ ドロフラン （36m l ) に溶解し、 一 78 で0. 93M臭化メ チルマグネシウムのテトラヒ ドロフラン溶液 （9. 8m l ) を加え、 室温まで昇 温して 1. 5時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を炭酸カリウム水溶液、 水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去してし得られた残渣 をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 1 ― ( 3—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィノレ) 一エタノンを 378 m g、 収率 78 %で得た。
1一 ( 3—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル) 一エタノン ( 249 m g ) 、 4 一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 4 - (N, N—ジメチ ルァミノ） 一ピリジン （ 1 64m g) を 1、 2—ジクロロベンゼン （5m l ) に 溶解し、 1 30°Cで 1晚撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去してし得られた残渣をへキサンーァセトン 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 27mg、 収 率 16 %で得た。
^-NMR (CDC 13, 40 OMH z ) ： δ 2. 60 ( s， 3 Η) , 4. 05 (s， 3Η) , 4. 06 (s , 3Η) , 6. 46 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 46 (s， 1 H) , 7. 51 -7. 62 (m, 4H) , 7. 7 7 (d， J 8Hz, 1 H) , 7. 9 9 (d, 7. 6 H z , 1 H) ， 8. 44 ( s , 1 H)
8. 49 (d, J = 5. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/ z) : 374 (M+ 1 ) + 化合物 20 3—— ( 6、 7— _ジメ トキシ一キノリン一 4— ーナ フタレン一 2—力ノレボン酸 プロピノレ エステノレ
2—ヒ ドロキシ一ナフタレン一 3—カノレポン酸 ( 2 g ) を 1一プロノヽ0ノー/レ (10m l ) に溶解し、 0°Cにして塩化チォニル （1. 1 6m l ) をゆっく り滴 下した。 1 20°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 2—ヒ ドロキシー 3—ナフト ェ酸 プロピルエステルを 2. 1 5 g、 収率 8 8%で得た。
2—ヒ ドロキシー 3—ナフトェ酸 プロピルエステル （40 Om g) 、 4—ク ロロ一 6、 7—ジメ トキシキノリン （1 3 Omg) 、 4—ジメチルアミノビリジ ン （2 1 3mg) を o—ジクロロベンゼン （4m l ) に懸濁し、 140°Cにて 1 2. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口 ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより、 表題の化合物を 108mg、 収率 44°/0で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 0. 7 1 (t， 1 = 7. 6 Η ζ ,
3 Η) , 1. 2 9 - 1. 38 (m, 2 Η) , 4. 03 ( t , J = 6. 8 Η ζ , 2 Η) , 4. 08 ( s , 3 Η) , 4. 08 ( s , 3 Η) , 6. 35 (d， J = 5.
4 Η ζ , 1 Η) , 7. 5 3 ( s , 1 Η) ， 7. 57 - 7. 68 (m, 4Η) ， 7. 84 ( d , J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) , 8. 02 (d, J = 8. 3Hz, 1 Η) , 8. 44 (d， J = 5. 4Ηζ， 1 Η) ， 8. 67 (s， 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 418 (M+ 1 ) + 化合物 20 2 : 6、 7—ジメ トキシ一 4— (2—メチルーピリジン一 3—ィル ォキシ） 一キノリン .
4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン (245m g) 、 2—メチルー 3— ピリジノール （227mg) 、 4ージメチルアミノビリジン （42 Omg) を。 ージクロロベンゼン (1 3m l ) に懸濁し、 1 35°Cにて 2日間撹拌した。 室温 に冷却した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系 のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 24mg、 収率 1 00%で得た。
XH-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 48 (s， 3Η) ， 4. 07 (s , 3 Η) ， 4. 07 (s， 3 H) ， 6. 28 (d， J = 5. 4H z , 1 H) ， 7. 27 (m, 1 H) ， 7. 42— 7. 46 (m, 2 H) ， 7. 56 (d, J = 1. 7 H z , 1 H) , 8. 48- 8. 50 (m， 2 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 2 97 (M+ 1) + 化合物 20 3 : 4— ( 2—ブロモーピリジン一 3—ィルォキシ) 一 6、 7—ジ メ トキシーキノリン
4一クロ口 _ 6、 7—ジメ トキシキノリン （226mg) 、 2—プロモー 3— ピリジノール (25 Om g) 、 4—ジメチルァミノピリジン (40 Omg) を o ージクロロベンゼン (1 0m l ) に懸濁し、 140°Cにて 2時間撹拌した。 室温 に冷却した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系 のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 21 mg、 収率 6%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 4. 06 ( s , 3 Η) , 4. 06 (s , 3Η) , 6. 38 (d, J = 5. 4Ηζ， 1 Η) , 7. 3 9 (d d , J = 4. 6， 7. 8Hz, 1 Η) , 7. 46 ( s , 1 Η) , 7. 53 ( d d , J = 1. 7, 8. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 54 ( s , 1 Η) , 8. 3 7 (d d， J = 1. 6， 4. 6Η ζ , 1 Η) ' 8. 54 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 (Ε S I -MS, m/z) : 3 61 (M+ 1 ) + 化合物 204 : 4 - ( 2—シクロペンチルォキシーピリジン一 3—イノレオキ シ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン ( 25 2m g) 、 2、 3—ジヒ ドロ キシピリジン （39 6mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （400mg) を。 ージクロ口ベンゼン （1 3m l ) に懸濁し、 1 60°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロロホルム系の カラムクロマトグラフィーで精製することにより、 6、 7—ジメ トキシー 4一 (2—ヒ ドロキシ一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリンを 84mg、 収率 2 5 %で得た。
6、 7—ジメ トキシー 4— (2—ヒ ドロキシ一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一 キノリン （2 1mg) をクロ口ホルム （7m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （30 Omg) 、 シクロペンチルプロミ ド （0. 2m l ) を加え、 室温にてー晚撹拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一ク口口 ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 4mg、 収率 5 5%で得た。 ·
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 1. 23— 1. 8 1 (m, 8 Η) , 4. 06 (s， 3Η) ， 4. 06 (s， 3Η) ， 5. 43 (m， 1 Η) , 6. 3 1 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 6. 95 (d d， J = 1. 1， 7. 6 Η ζ , · 1 Η) , 7. 43 (s， 1 Η) , 7. 49 (m， 1 Η) , 7. 58 ( s , 1 Η) , 8. 1 0 (m, 1Η) ， 8. 46 (d , J = 5. 1 Ηζ， 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 36 7 (M+ 1) + 化合物 205 ： 4一 （6—フノレオローピリジン一 3—イノレオキシ） 一 6、 7 ^ ジメ トキシ一キノリン
6—フルオロー 3—ヒ ドロキシピリジン （1 0mg) 、 4_クロロー 6、 7 - ジメ トキシキノリン （5 9mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （32mg) を o—ジクロロベンゼン （2m l ) に懸濁し、 140°Cにて 3. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 表題の化合物を 2 0 m g、 収率 7 6 °/0で得た。
XH-NMR (CD C 1 3> 4 0 OMH z ) ： S 3. 9 8 ( s , 6 H) , 6. 3 5
(d, J = 5. 2H z， 1 H) , 6. 9 9 (d d, J = 8. 8H z , 3. 6 H z , 1 H) ， 7. 3 6 ( s， 1 H) , 7. 44 ( s， 1 H) ， 7. 5 6 (m, 1 H) , 8. 0 9 ( s， 1 H) ， 8. 46 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 3 0 1 (M+ 1) + 化合物 2 0 6 : 4 - (6—クロ口一ピリジン一 3—ィルォキシ） _ 6、 7—ジ メ トキシーキノリン
2—クロロー 5—ヒ ドロキシピリジン （l O Omg) 、 4—クロロー 6、 7 - ジメ トキシキノリン （8 6 l mg) 、 4ージメチルアミノピリジン （2 8 3m g) を o—ジクロロベンゼン (5m l ) に懸濁し、 1 40°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 表題の化合物を 1 64m g、 収率 6 7°/0で得た。
XH-NMR (CDC 1 3， 40 OMH z ) ： δ 4. 0 0 ( s 3 H) , 4. 0 2
( s， 3 H) ， 6. 4 5 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7 3 1 - 7. 4 9
(m, 4 H) ， 8. 3 1 (d , J = 3. 2 H z， 1 H) ， 8 5 1 (d， J = 5 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, / z ) : 3 1 7 (M+ 1) + 化合物 20 7 : 6、 7—ジメ トキシ一 4一 （6—メ トキシ一ピリジン一 3一^ f ルォキシ） 一キノリン
4一 （6—クロ口一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノ リン （化合物 206) ( 1 4 5mg) 、 ナトリウムメ トキシド （8 7mg) をト ルェン （1. 2m 1〉 に懸濁し、 2 0時間還流加熱した。 室温に冷却後、 反応液 に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァ セトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化 合物を 8 8 m g、 収率 6 1。/。で得た。
XH-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z) ： δ 3. 8 9 ( s , 3 Η) ， 3. 9 6 ( s , 3 Η) ， 3. 9 7 ( s , 3 H) , 6. 3 1 ( d， J = 5. 2 H z , 1 H) '
6. 7 6 ( d， J = 9. 2 H z , 1 H) ， 7. 3 1— 7. 3 9 (m， 2 H) , 7. 4 7 ( s , 1 H) ， 8. 0 2 ( d , J = 2. 8 H z , 1 H) , 8. 4 1 (d , J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 3 1 3 (M+ 1 ) + 化合物 2 0 8 ： 4 - ( 5 _クロローピリジン一 3—ィルォキシ) _ 6、 7—ジ メ トキシ一キノリン
4—クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （24 5m g) 、 3—クロ口一 5— ピリジノ—ル ( 2 7 7m g) 、 4—ジメチルァミノピリジン ( 3 7 7 m g ) を o ージクロロベンゼン ( 1 3 m l ) に懸濁し、 1 4 0°Cにて 6時間撹拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水酸化ナトリウム水溶液、 水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を ァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 2 8 3 m g、 収率 8 1 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) ： δ 4. 0 4 ( s， 3 H) ， 4. 0 6 ( s , 3 H) ， 6. 5 6 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 4 4 ( s , 1 H) ,
7. 4 6 ( s， 1 H) ， 7. 5 3 (m, 1 H) ， 8. 4 7 (d , J = 2. 4 H z， 1 H) ， 8. 5 1 ( d, J = l . 9 H z , 1 H) ， 8. 5 8 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, / z ) : 3 1 7 (M+ 1 ) + 化合物 2 0 9 : 4— （2、 6—ジメチルーピリジン一 3 _イノレオキシ） 一 6、 7ージメ トキシ一キノリン 2、 6—ジメチノレピリジン一 3—ォーゾレ ( 1 6 5 m g ) 、 4一クロロー 6、 7 ージメ トキシキノリン （ 1 0 Om g) 、 4 - (N, N—ジメチルァミノ） 一ピリ ジン （1 6 4m g) を 1、 2—ジク口口ベンゼン （4. 5m l ) に溶角 し、 1 3 0°Cで 1晚撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えて酢 酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去してし得られた残渣をへキサンーァセトン系のカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 1 1 6m g、 収率 8 3 % で得た。
XH-NMR (CDC 1 3 , 4 0 0MH z ) : 5 2. 4 1 ( s , 3 H) ， 2. 6 0 ( s , 3 H) , 4. 0 8 ( s， 6 H) , 6. 3 0 ( d , J = 5. 6 H z , 1 H) ， 7. 1 2 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 3 3 (d , J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 5 6 ( s， 1 H) ， 7. 5 9 ( s， 1 H) , 8. 4 7 ( d， J = 5. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, mZz) : 3 1 1 (M+ 1 ) + 化合物 2 1 0 : 6、 7—ジメ トキシー 4— (6—メチル一 2—二トローピリジ ンー 3—ィルォキシ） 一キノリン
2—二トロ一 6—メチノレピリジン一 3—オール （4. l g) 、 4—クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （2 g) 、 4一 (N, N—ジメチルァミノ） 一ピリジン ( 3. 3 g) を 1、 2—ジクロ口ベンゼン （9 0m l ) に溶解し、 1 3 0°〇で1 晚撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン一ァセ トン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 7 3 2 m g、 収率 2 4°/。で得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) ： δ 2. 6 7 ( s， 3 H) ， 4. 0 2 ( s , 3 H) , 4. 0 5 ( s , 3 H) , 6. 5 2 ( d, J = 5. 4 H z， 1 H) , 7. 4 3 ( s , 1 H) , 7. 44 ( s， 1 H) ， 7. 4 9 ( d , J = 8. 5 H z , 1 H) , 7. 5 9 ( d， J = 8. 5 H z , 1 H) ， 8. 5 6 (d， J = 5. 1 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 3 64 (M+N a) 化合物 2 1 1 : 4— （6—フルオロー 2—ョードーピリジン一 3 fルォキ シ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
6—フルオロー 3—ヒ ドロキシピリジン.（8 7 Omg) 、 ョゥ素 （9. 7 6 g) をメタノール （2 0m l ) と水 （1 0m l〉 の混合溶媒に溶解し、 室温にて 1 20時間撹拌した。 その後、 溶液が透明になるまで亜硫酸ナトリウムを加えた c 反応液中のメタノールを減圧下除去し、 これに水を加えクロロホルムで抽出した c クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロロホルム系のカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより、 6—フルオロー 2—ョードーピリジン _ 3 一オールを 3 5 0 m g、 収率 1 9 %で得た。
6—フノレオ口一 2—ョードーピリジン一 3—ォーノレ ( 2 0 m g ) 、 4—クロ口 — 6、 7—ジメ トキシキノリン （5 6mg) 、 4—ジメチノレアミノピリジン （3 1 mg) を o—ジクロロベンゼン (2m l ) に懸濁し、 1 4 0°Cにて 5時間撹拌 した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去して得られた残渣をァセトンークロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより、 表題の化合物を 2m g、 収率 6 %で得た。
'H-NMR (CDC 13, 4 0 OMH z ) ： δ 3. 9 9 ( s， 3 H) ， 4. 0 0
( s , 3H) , 6. 2 7 (d， J = 5. 6 H z , 1 H) ， 6. 9 5 (d d, J 8. 4 H z , 3. 6 H z , 1 H) ， 7. 3 7- 7. 5 0 (m, 3 H) ， 8. 4 7
( d , J = 5. 2H z , 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, m/ z ) : 8 7 5 (2 M+N a ) + 化合物 2 1 2 ： 一 6、 —7—ジメ トキシー 4一 （6—メチルー 2—トリメチルシラ
-ルェチュル一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
4一 [ (2—ョード— 6—メチルー 3—ピリジル) ォキシ "1 6、 7—ジメ ト キシーキノリン （化合物 1 1 6) (84mg) 、 トリメチルシリルアセチレン (39mg) 、 ビス （トリフエニルホスフィン) パラジウム ( I I ) クロリ ド ( 14mg) をテトラヒ ドロフラン （1m l) に溶解し、 ジイソプロピルェチル ァミン （0. 2m l ) 、ヨウ化銅 （3. 8mg) を加え、室温で 18時間撹拌した c 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 45m g、 収率
58%で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： β - 0. 1 7 ( s , 9 Η) , 2. 6 2 (s , 3 Η) ， 4. 06 ( s , 3 Η) ， 4. 06 ( s , 3 Η) ， 6. 33 (d , J = 5. 6Ηζ， 1 Η) , 7. 24 (d， J = 8. 4Η ζ , 1 Η) ， 7. 48 (d， J = 8. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 50 (s， 1 Η) ， 7. 60 ( s , 1 Η) , 8. 5 1 (d, J = 5. 2Η ζ， 1Η) .
質量分析値 （E S I—MS, m/ z) : 3 9 3 (M+ 1 ) + 化合物 2 1 3 : 3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） 一 6 —メチノレ一ピリジン一 2—カノレポ二トリル
2—ヒ ドロキシメチノレー 6—メチノレ一ピリジン一 3—ォーノレ （ 1. 03 g ) を ジクロロメタン （50m l ) に懸濁し、 二酸化マンガン （5. 53 g) を加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液をろ過し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を 精製することなく次の反応に用いた。 ，
上記で得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （40m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （2. 35 g) 、 ベンジルクロリ ド （0. 8m l ) を加え、 室温に て一晩撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸 ェチルーへキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 3一べ ンジノレオキシー 6—メチルーピリジン一 2一力ルポアルデヒ ドを 88 1 m g、 収 率 52 % ( 2ステップ〉 で得た。
3一ベンジルォキシー 6—メチル一ピリジン一 2一力ノレボアルデヒ ド (1 00 mg) をァセトニトリル （5m 1 ) に溶解し、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （72 mg) 、 トリェチルァミン （0. 25m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反 応液に 4一二トロ無水フタル酸を加え、 100°Cにてー晚撹拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン系のカラム クロマトグラフィ一で精製することにより、 3—ベンジルォキシー 6—メチノレビ リジン— 2—カルボ二トリルを 53m g、 収率 54%で得た。
3一べンジノレオキシー 6—メチルピリジン一 2—カルボ二トリノレ ( 50 m g ) にトリフルォロ酢酸 （1. 5m 1 ) 、 メタンスルホン酸 （0. 1 5m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精製するこ、となく 次の反応に用いた。
上記で得られた残渣、 4—クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （94mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （90mg) を o—ジクロ口ベンゼン （4m l ) に 懸濁し、 140°Cにて 6時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製する ことにより、 表題の化合物を 1 2 m g、 収率 1 7 % ( 2ステップ） で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 65 (s， 3Η) ， 4. 05 ( s , 3Η) ， 4. 06 (s， 3Η) , 6. 54 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) ， 7. 4 1 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 44 (d， J = 8. 8Hz， 1 H) ， 7. 46 (s， 1 H) ， 7. 46 (s， 1 H) , 8. 59 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 344 (M+N a ) + 化合物 214 : 4— （ 2—ペンジノレー 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキ シ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
酢酸 [3— （6、 7—ジメ トキシーキノリン _ 4一ィルォキシ） 一 6—メチ ルーピリジン一 2—ィル] 一フエニル—メチル エステル （化合物 2 18) (4 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5m l ) に溶解し、 トリェチルアミ ン （0. 3m l ) 、 20%水酸化パラジウム （10mg) を加え、 木素圧力下室 温でー晚撹拌した。 反応液をセライトろ過した後、 クロ口ホルム、 メタノールで 洗浄した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一アセトン系の薄 '層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 3 2 m g、 収率 9 2 %で得た。
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMHz) ： δ 2. 64 (s， 3 H) , 3. 9 6 ( s， 3 H) ， 4. 07 (s， 3 H) , 4. 1 0 (s， 2 H) , 6. 1 9 (d， J = 5. 6 H z , 1 H) , 7. 1 0- 7. 1 5 (m, 6 H) , 7. 30 (d， J = 8. 3 H z , 1H) , 7. 36 (s， 1 H) , 7. 5 1 ( s , 1 H) ， 8. 3 8 (d, J = 5. 4Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 387 (M+ 1) + 化合物 2 1 5 : 6、 7—ジメ トキシ一 4— [6—メチノレー 2 _ (6—メチル 一ピリジン一 2—ィルメチル) 一ピリジン一 3—ィルォキシ] —キノリン
酢酸 [3— （6、 7—ジメ トキシーキノリン _ 4一ィルォキシ） 一 6—メチ ルーピリジン一 2—ィル] 一 (6—メチルーピリジン一 2—ィル) 一メチル ェ ステル （化合物 2 1 9) (2 5mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （lm 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 2m l ) 、 20%水酸化パラジウム （1 4mg) を加え、 水素圧力下室温で一晩撹拌した。 反応液をセライトろ過した後、 クロ口ホルム、 メタノールで洗浄した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク ロロホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 1 3 m g、 収率 5 9 %で得た。
XH-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 23 ( s , 3 Η) , 2. 64 ( s , 3 Η) , 3. 9 7 ( s , 3 Η) , 4. 04 ( s , 3 Η) , 4. 3 3 ( s , 2 Η) ， 6. 1 5 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 6. 80 (d, J = 7. 6 Η ζ , 1 Η) ， 6. 85 (d, J = 7. 8Η ζ， 1 Η) ， 7. 1 6 (d, J = 8. 1 Η ζ , 1 Η) ， 7. 28- 7. 34 (m, 3 Η) , 7. 40 ( s , 1 Η〉 ， 8. 34 ( d , J = 5. 1 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （ Ε S I— Μ S , m/ ζ) : 402 (M+ l) + 化合物 2 1 6 : 6、 7—ジメ トキシー 4一 （6—メチル一 2—スチリルーピリ ジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
4 - [ (2—ョードー 6—メチル一 3—ピリジル） ォキシ] 一 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン （化合物 1 1 6) (84mg) 、 t r a n s— 2—フエ-ルビ- ルポロン酸 （148mg) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 2mg) をトルエン （1m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1m 1 ) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精 製することにより、 表題の化合物を 5 3m g、 収率 6 7%で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) : 8 2. 64 (s , 3 H) , 4. 05 (s， 3H) , 4. 06 (s， 3H) ， 6. 33 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 1 0 (d, J = 8. 3H z, 1 H) ， 7. 1 8- 7. 26 (m, 4 H) , 7. 3 1 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 40 (m, 2 H) ， 7. 45 (s , 1 H) , 7. 62 (s , 1 H) ， 7. 88 (d， J = 1 5. 8Hz， 1 H) , 8. 45 (d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 99 (M+ 1) + 化合物 2 1 7 : [3— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4ーィルォキシ） 一 6 -メチルーピリジ 2—ィル] 一フエ二ノレ一メタノ一ノレ
[ 3 - (6、 7—ジメ トキシーキノリンー 4一ィルォキシ) - 6—メチルーピ リジン一 2—ィル: I—フエ二ルーメタノン （55mg) (化合物 220) をメタ ノール （3m l ) に溶解し、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム （26mg) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え酢酸ェチルで抽出し た後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一アセトン系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 2 m g、 収率 92%で得た。 'H-NMR (CDC 1 40 OMHz) ： δ 2. 70 ( s , 3 H) , 3. 95 ( s , 3Ji) , 4. 08 (s， 3H) , 5. 74— 5. 79 (m, 2 H> , 6. 07 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) ， 7. 07— 7. 3 1 (m， 8 H) , 7. 5 2 ( s , 1H) ， 8. 3 1 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 403 (M+ 1) + 化合物 21 8 : 酢酸 [3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4ーィルォキ シ） 一 6—メチノレーピリジン一 2—ィノレ] —フエ- 7レーメチノレ エステノレ
[3 - (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ) 一 6_メチル一ピ リジン一 2—ィル] 一フエニル一メタノール (47mg) (化合物 21 7) をク ロロホルム （7m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （1m l ) 、 無水酢酸 （0. 8m l ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （20mg) を加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を クロ口ホルム一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表 題の化合物を 48 m g、 収率 8 9 %で得た。
'H-NMR (CDC I s, 40 OMH z ) ： δ 2. 01 ( s , 3 H) ， 2. 6 5 (s， 3H) ， 3. 98 (s， 3H) , 4. 08 ( s， 3H) ， 6. 28 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 91 ( s， 1 H) ， 7. 1 6— 7. 35 (m， 7
H) ， 7. 40 (s， 1 H) ， 7. 5 6 ( s , 1 H) , 8. 40 (d, J = 5. 4Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 445 (M+ 1 ) + 化合物 2 1 9 : 酢酸 [3— (6、 7—ジメ トキシーキノリン _ 4ーィルォキ シ） 一 6—メチル一ピリジン一 2—ィル] 一 （6—メチノレ一ピリジン一 2—ィ ノレ） ーメチノレ エステノレ
4— ( 2—ョード一 6—メチノレーピリジン一 3—イノレオキシ） 一6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6) (l O Omg) をテトラヒ ドロフラン （7m
I ) に溶解し、 一 78°Cにして n—プチルリチウム へキサン溶液 （0. 22m 1 ) をゆつく り滴下し、 一 78でで 20分間撹拌した。 6—メチルー 2—ピリジ ン一力ルポアルデヒ ド （57mg) をテトラヒ ドロフラン （7m l ) に溶解後滴 下し、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより、 [3— (6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4—ィルォキ シ） 一 6—メチノレーピリジンー2—ィル] 一 （6—メチル一ピリジン一 2—ィ ル） ーメタノールを 73 m g、 収率 73 °/0で得た。
[3— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン _ 4—ィルォキシ） 一6—メチルーピ リジン一 2—イスレ] - ( 6—メチノレ一ピリジン一 2—ィル) 一メタノーノレ （43 m g) をクロ口ホルム （6 m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 9ml ) 、 無水酢酸 （0. 45m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加えクロ 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一アセトン系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 28 mg、 収 率 6 1 %で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 1 0 (s , 3 Η) , 2. 27 ( s, 3 Η) , 2. 62 ( s , 3 Η) , 4. 03 ( s , 3 Η) , 4. 0 7 ( s , 3 Η) ， 6. 28 (d, J = 5. 6Η ζ， 1 Η) , 6. 9 1 (d, J = 7. 6 Η ζ， 1 Η) ， 7. 07 ( s , 1 Η) , 7. 1 6-7. 1 9 (m， 2 Η) ， 7. 3 0- 7. 55 (m, 4Η) ， 8. 37 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/z) : 460 (M+ 1 ) + 化合物 2 20 : [ 3— （6、 7—ジメ トキシーキノリ ン一 4一ィルォキシ) ― 6ーメチルーピリジン一 2—ィル] —フエ二ノレ一メタノン
2、 6—ルチジン一 α 2、 3—ジオール （ 2. 25 g ) をメタノ一ノレ （1 5m 1 ) 、 ジクロロメタン （45m l ) に溶解し、 二酸化マンガン （8. 34 g) を 加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液をセライ トろ過した後、 クロ口ホルム、 メタ ノールで洗浄した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセト ン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 3—ヒドロキシー 6—メ チルーピリジン一 2—力ルポアルデヒ ドを 1. 88 g、 収率 85 %で得た。 3—ヒ ドロキシー 6—メチルーピリジン一 2—カルボアノレデヒ ド （3 5 0 m g) をテトラヒ ドロフラン （1 3 m l ) に溶解し、 一 7 8°Cにしてフエ二ルマグ ネシゥムプロミ ド （7. 4m l ) をゆっくり滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反 応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルム一アセトン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 2— (ヒ ド 口キシーフエ-ノレ一メチノレ） 一 6ーメチノレ一ピリジン一 3—ォーノレを 5 5 3 m g、 収率 1 0 0 %で得た。
2 - (ヒ ドロキシーフエニグレーメチノレ） 一 6—メチノレーピリジン一 3—ォーノレ
( 5 5 3m g) をメタノール （3 m l ) 、 ジクロロメタン （9 m l ) に溶解し、 二酸化マンガン （2. 0 5 g) 'を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液をセライト ろ過した後、 クロ口ホルム、 メタノールで洗浄した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をクロ口ホルム一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 （3—ヒ ドロキシ一 6—メチル一ピリジン一 2—ィノレ） 一フエニノレーメ タノンを 4 3 9 m g、 収率 8 0 %で得た。
( 3—ヒ ドロキシー 6—メチノレーピリジン一 2—イスレ） 一フエ二ル一メタノン
( 2 1 3 m g) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （2 2 3m g) 、 4 ージメチルァミノピリジン ( 3 6 6 m g) を o—ジクロロベンゼン ( 3 m l ) に 懸濁し、 1 2 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一ァセトン系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 8 9 m g、 収率 2 2 %で得た c 'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z) ： δ 2. 6 8 ( s， 3 H) , 3. 8 9
( s , 3 H) ， 4. 0 3 ( s， 3 H) , 6. 5 2 ( d， J = 5. 4 H z , 1 H) ,
7. 1 9 ( s， 1 H) , 7. 3 9 - 7 4 5 (m， 4 H) ， 7. 5 1 - 7. 5 5 (m, 2 H) ， 7. 8 5 (d , J = 7 1 H z , 2 H) ， 8. 4 7 (d， J = 5 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, m/ z ) 4 0 1 (M+ 1 ) + 化合物 221 : [3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 6—メチルーピリジン一 2—ィル] ― (6—メチルーピリジン一 2—ィル） ーメ タノン
[3― (6、 7—ジメ トキシ一キノリンー 4一ィルォキシ) 一 6ーメチルーピ リジン一 2—ィルユ 一 (6—メチルーピリジン一 2—ィル) 一メタノール (20 m g) をメタノール （0. 4m l ) 、 ジクロロメタン （1. 2m l ) に溶解し、 二酸化マンガン （3 O 0mg) を加え、 室温で 6日間撹拌した。 反応液をセライ トろ過した後、 クロ口ホルム、 メタノールで洗浄した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をクロロホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 表題の化合物を 6mg、 収率 28%で得た。 - XH-NMR (CDC I s, 400 MH z ) ： δ 2. 28 (s , 3H) ， 2. 70 ( s , 3 H) ， 3. 89 (s， 3 H) , 4. 0 1 ( s， 3 H) , 6. 7 7 (d， J = 5. 4Hz， 1 H) ， 7. 06 (s， 1 H) ， 7. 08 (s , 1 H) ， 7. 3 5 - 7. 39 (m, 2 H) , 7. 48 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 5 6 ( t , J = 7. 8 H z , 1 H) ， 7. 82 (d, J = 7. 1 H z , 1 H) , 8. 50 (d, J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 438 (M + N a ) + 化合物 222 : 4— (5—クロロー 2—シク口ペンチルォキシ一ピリジン一 3 —ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン ( 226m g) 、 3—クロロー 5、 6ージヒ ドロキシピリジン （29 Omg) 、 4ージメチルァミノピリジン （36 Omg) を o—ジクロ口ベンゼン （1 3m l ) に懸濁し、 1 60°Cにて 3時間撹 拌した。 室温に冷却した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層 を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をメタノール一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 4一 （ 5—クロロー 2—ヒ ドロキシ一ピリジン一 3—イノレオキシ） 一 6、 7ージメ トキシーキノリンを 83mg、 収率 25%で得た。
4一 （ 5—クロ口一 2—ヒ ドロキシーピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7— ジメ トキシ一キノリン （3 9 m g ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （7m l ) に懸濁し、 シクロペンチルブロミ ド （0. 3 m 1 ) 、 炭酸力リウム （3 0 0 m g ) を加え、 室温で二時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した 有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系のカラ ムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 2 9 m g、 収率 6
2 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) : 6 1. 2 4 - 1. 7 8 (m, 8 H) , 4. 0 5 ( s， 3 H) ， 4. 0 6 ( s , 3 H) ， 5. 3 8 (m， 1 H) , 6. 3 5 ( d , J = 5. l H z， 1 H) , 7. 4 4 ( s , 1 H) , 7. 5 1 (m， 2 H) , 8. 0 5 (m， 1 H) ， 8. 5 0 ( d， J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, m/ z) : 4 0 1 (M+ 1 ) + 化合物 2 2 3 : 6、 7—ジメ トキシー 4— ( 6—メチルー 2—フエ-ルーピリ ジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
4— [ ( 2—ョード一 6—メチルー 3—ピリジル) 才キシ] 一 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン （化合物 1 1 6) (8 4m g) 、 フエ-ルポロン酸 （1 2 1 m g ) 、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム ( 2 3 m g ) をトルエン ( l m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 0. 5 m l ) を加え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣をメタノール一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することに より、 表題の化合物を 7 4 m g、 収率 1 0 0 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 6 9 ( s , 3 Η) , 4. 0 3 ( s , 3 Η) ， 4. 0 5 ( s , 3 Η) , 6. 3 9 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 2 2 - 7. 5 9 (m， 5 Η) , 7. 6 5 - 7. 7 0 (m, 2 Η) ， 7. 8 1 - 7. 8 4 (m， 2 Η) ， 8. 4 2 ( d d , J = 2. 0， 5. 6 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS , m/ z ) : 3 7 3 (M+ 1 ) + 化合物 2 2 4 j _ 6、 7—ジメ トキシー 4一 （6—メチルー 2— o—トリル一ピ リジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
4— [ (2—ョードー 6—メチルー 3—ピリジル） ォキシ] 一 6、 7—ジメ ト キシーキノリン （化合物 1 1 6) (84m g) 、 2—メチルフエ二ルポロン酸 ( 1 36mg) 、 テトラキストリフエエルホスフインパラジウム ( 1 2mg) を トルエン （lm l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1m l ) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をメタノ一ルークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 68mg、 収率 8 9%で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 25 (s， 3Η) ， 2. 64 ( s , 3Η) ， 3. 9 3 (s , 3Η) , 3. 9 6 (s , 3 H) , 6. 3 3 (d， J = 5. 4Hz , 1 H) ， 6. 9 7- 7. 70 (m， 4H) ， 7. 20— 7. 2 7 (m, 2H) , 7. 29 (s， 1 H) , 7. 47 (d， J = 8. 3H z， 1 H) ， 8. 38 (d , J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 38 7 (M+ 1) + 化合物 225 ： 1 -{2 - [3 - (6、 7—ジメ トキシーキノリンー 4一ィルォ キシ） 一 6—メチルーピリジン一 2—ィノレ] —フエ-ノレ }一エタノン
4一 （2—ョードー 6—メチノレーピリジン一 3—イノレオキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6) (50mg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム ( 14m g) 、 2—ァセチルフエニルボロン酸 ( 97 m g ) に アルゴン雰囲気下でトルエン （1m l ) 、 飽和重曹水 （0. 5m l ) を加え、 8
0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を 加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルム一メタノー ル系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 1 Om g、 収率 20° /。で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z) : 5 2. 38 (s, 3H) ， 2. 64 ( s， 3H) , 4. 0 1 (s， 3 H) , 4. 03 ( s , 3H) , 6. 47 ( d, J = 5. 4Hz, 1 H) ， 7. 23 (d, J = 8. 3 Hz, 1 H) , 7. 3 2— 7. 42 (m, 5 H) ， 7. 52 - 7. 5 9 (m， 2H) ， 8. 4 1 (d, J = 5. 4Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 1 5 (M+ 1) + 化合物 226 : 2— [3— （6、 7 ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキ シ） 一 6—メチノレ一ピリジン一 2—ィル] 一フエノーノレ
4一 （2—ョード _ 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン (化合物 1 1 6) (5 Omg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （14mg) 、 2—ヒドロキシフエ二ルポロン酸 （8 1 m g) にアルゴン雰囲気下でトルエン (1m l ) 、 飽和重曹水 （0. 5m l) を加え、 80°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出し た後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより表題の化合物を 45mg、 収率 9 3%で得た。
^-NMR (CD C 1 a, 40 OMH z ) ： δ 2. 68 (s， 3 Η) , 4. 03 ( s， 3 Η) , 4. 05 ( s , 3 Η) ， 6. 43 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 6. 56 ( d d , J = 8. 0， 8. ΟΗζ , 1 Η) , 6. 86 - 7. 6 2 (m， 7Η) , 8. 0 7 (d， J = 8 , 3Ηζ， 1 Η) , 8. 46 (d, J = 5. 4Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 3 89 (M+ 1 ) + 化合物 22 7 : 6、 7—ジメ トキシー 4一 [2— （2—メ トキシ一フエニル) 一 6—メチルーピリジン一 3—ィグレオキシ] 一キノリン
4— (2—ョード一 6—メチルー.ピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ 1、キシーキノ リン （化合物 1 16) ( 84 m g ) 、 2—メ トキシフエ二ルポロン 酸 （1 52mg) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 2mg) をトルエン （lm l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1m l ) を加 え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応.液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をメタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 表題の化合物を 23 m g、 収率 2 9 %で得た。
XH-NMR (CDC I s, 400MH z) ： δ 2. 6 5 (s , 3 Η) ， 3. 32 (s， 3 H) , 3. 87 ( s， 3 H) ， 3. 99 ( s， 3 H) ， 6. 5 7 (d,
J = 5. 4 H z , 1 H) ， 6. 6 7 (d， J = 8. 3Hz, 1 H) ， 6. 9 2 (d d d， J = 1. 0， 7. 3， 7. 6 H z , 1 H) ， 7. 1 8- 7. 26 (m，
3H) ， 7. 35 (d d, J = 1. 7， 7. 6 H z , 1H) ， 7. 36 ( s , 1
H) ， 7. 46 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) , 8. 45 (d, J = 5. 4 H z ,
1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 403 (M+ 1) + 化合物 228 : 4— [2— （2—クロ口一フエ-ル） ― 6—メチルーピリジン 一 3—ィルォキシ] —6、 7—ジメ トキシ一キノリン
4— (2—ョード一6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ） _6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 1 1 6) (50mg) 、 テトラキストリフエエルホス フィンパラジウム （14mg) 、 2—クロ口フエニノレポロン酸 （8 1mg) にァ ルゴン雰囲気下でトルエン (0. 7m l ) 、 飽和重曹水 （0. 35m l ) を加え、
80°Cで 3日撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した 後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより表題の化合物を 4 3mg、 収率 90%で得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 400MH z) ： δ 2. 68 (s , 3 H) ， 4. 00
(s， 3H) ， 4. 00 (s， 3H) ， 6. 4 1 (d, J = 5. 4H z , 1 H) ，
7. 1 0- 7. 1 7 (m, 2 H) , 7 1 7- 7. 29 (m, 4 H) , 7. 44 (s, 1 H) , 7. 52 ( d , J = 5 6 H z , 1 H) ， 8. 42 ( d , . J = .5 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) 407 (M+ 1) + 化合物 22 9 : 6、 7—ジメ トキシー 4一 （6—メチルー 2—m—トリル一ピ リジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン 4一 [ (2—ョード— 6—メチルー 3—ピリジル） ォキシ] 一 6、 7—ジメ ト キシーキノリン （化合物 1 1 6) (84m g) 、 3—メチルフエ二ルポロン酸 ( 1 36 m g ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （12mg) を トルエン （1m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 1 πι 1 ) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をメタノール一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 72mg、 収率 94%で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMHz) ： δ 2. 22 (s， 3H) ， 2. 6 5 ( s， 3 H) , 4. 00 (s , 3 H) ， 4. 00 ( s， 3 H) ， 6. 3 2 (d,
J = 5. 4Hz , 1 H) , 7. 03 (d， J = 7. 6H z, 1 H) , 7. 1 1 (m, 1 H) ， 7. 17 (d, J = 8. 3Hz， 1 H) , 7. 3 6 (s， 1H) ，
7. 4 1 (d, J = 8. 3Hz， 1 H) ， 7. 48 (s， 1 H) ， 7. 58— 7.
6 7 (m， 2H) ， 8. 38 (d， J = 5. l Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 387 (M+ 1 ) + 化合物 230 : 6、 7—ジメ トキシー 4一 [6—メチルー 2— （3—トリフル ォロメチル一フエニル) —ピリジン一 3—ィルォキシ] 一キノリン
4一 （ 2—ョー ド一 6—メチノレ一ピリジン _ 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 1 1 6) (50mg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム ( 14 m g ) 、 3 _トリフルォロメチルフエ二ルポロン酸 ( 6 7mg) にアルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) 、 エタ ノール （0. 5m l ) 、 2 M炭酸カリウム水溶液 （1m l ) を加え、 8 0°Cで 3 時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸 ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製する ことにより表題の化合物を 50 m g、 収率 95 °/0で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 71 (s， 3Η) ， 4. 05 ( s， 6Η) ， 6. 33 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 29 (d， J = 8. 3Hz , 1 H) , 7. 38 - 7. 60 (m, 5 H) , 8. 04 (d, J = 8. 3 H z， 1H) ， 8. 23 ( s , 1 H) , 8. 40 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 441 (M+ 1) + 化合物 23 1 : {3— [3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一^ fルォキ シ） 一 6—メチ /レーピリジン一 2—イスレ] 一フエ-ル}—メタノール
4一 （2— ョードー 6—メチル—ピリジン _ 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン (化合物 1 16) (5 Omg) 、 テトラキストリフエ-ルホス フィンパラジウム （14mg) 、 （3—ヒ ドロキシメチル） 一フエ-ルポロン酸 (9 Omg) にアルゴン雰囲気下でトルエン (1m l ) 、 飽和重曹水 （0. 5m 1 ) を加え、 80°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 1規定水酸化ナト リゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合 物を 20 m g、 収率 43 ° /。で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z) ： δ 2. 69 (s， 3 Η) , 4. 03 (s， 3 Η) , 4. 03 (s， 3 Η) , 4. 6 3 (s， 2 Η) ， 6. 3 5 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 1 7- 7. 34 (m, 4 Η) , 7. 43 (d， J =8. 3 Η ζ , 1 Η) ， 7. 50 ( s , 1 Η) ， 7. 7 1— 7. 80 (m， 1 Η) ， 7. 86 (s , 1 Η) , 8. 22 (d, J = 5. 2H z, 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 403 (M+ 1 ) + 化合物 23 2 : 1 -{ 3 - [3— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4—ィルォ キシ） 一 6—メチノレーピリジン一 2—ィノレ] 一フエ二/レ}一エタノン
4 - (2—ョード _ 6—メチルーピリジン _ 3 _ィルォキシ） _6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 1 16) (50mg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （14mg) 、 3—ァセチノレフエニノレポロン酸 (67mg) に アルゴン雰囲気下で N, N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) 、 2M炭酸力リウ ム水溶液 （1m l) を加え、 70°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水 を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルム一メタノール 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 49mg、 収 率 99。/。で得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 2. 44 (s， 3 Η) , 2. 7 1 ( s , 3Η) ， 4. 04 ( s , 3 Η) , 4. 08 ( s , 3Η) ， 6. 33 (d， J = 5. 4Ηζ， 1 Η) , 7. 28 (d， J = 7. 8 Η ζ , 1Η) ， 7. 3 7— 7. 5 8 (m， 4Η) ， 7. 85 (d , J = 7. 8Ηζ, 1 Η) , 8. 05 (d, J = 7. 8Η ζ， 1 Η) , 8. 40 ( d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 8. 5 1 , 1Η)
質量分析値 （E S I -MS, mZz) : 41 5 (M+ 1) + 化合物 233 : 3 - [ 3— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキ シ） 一 6—メチルーピリジン一 2—ィル] 一べンズアミ ド
4一 （2—ョードー 6—メチル一ピリジン一 3—ィルォキシ） _6、 7—ジメ トキシ一キノリン (化合物 1 1 6 ) (5 Omg) 、 テトラキストリフエエルホス フィンパラジウム ( 14mg) 、 （3—ァミノカルボニル） フエ二ルポロン酸 (58mg) にアルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミ ド (lm l ) 、
2 M炭酸力リゥム水溶液 （lm l ) を加え、 70 °Cで 5時間撹拌した。 反応液を 室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、.酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合 物を 49 m g、 収率 100 %で得た。
^-NMR (CDC 13， 40 OMH z) ： 8 2. 70 (s , 3 H) , 4. 03 (s， 3 H) ， 4. 07 (s， 3 H) , 6. 34 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 2 9 (s， 1 H) , 7. 37 (d d, J = 7. 8， Ί. 8Hz， 1 H) , 7. 42 ( s， 1 H) , 7. 50 (d， J = 8. 0 H z , 1 H) ， 7. 5 3 (s， 1 H) ， 7. 70 (d d, J = 1. 4， 8. OH z , 1 H) ， 8. 01 (d, J 8. OH z , 1 H) ， 8. 38- 8. 44 (m, 2 H)
質量分析値 （E S I -MS, mZz) : 4 14 (M— 1) 一 化合物 2 3 4 : 3— [3— (6、 7—ジメ トキシーキノ リン一 4—ィルォキ シ） 一 6—メチノレーピリジン一 2—イスレ] 一べンゾニト リノレ
4一 （2—ョードー 6—メチノレーピリジン一 3—イノレオキシ） _ 6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6) (5 0mg) 、 テトラキス トリフエニルホス フィンパラジウム ( 1 4mg) 、 3—シァノフエニルボロン酸 ( 5 2 m g) にァ ルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) 、 2M炭酸カリ ウム 水溶液 （1 m l ) を加え、 7 0°Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水 を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルム一メタノール 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 4 3mg、 収 率 9 2 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) ： δ 2. 70 ( s， 3 Η) ， 4. 04 ( s , 3 Η) , 4. 0 7 ( s， 3 Η) ， 6. 3 5 (d， J = 5. 4H z , 1 H) ，
7. 3 0 (d, J = 8. 3 H z， 1 H) ， 7. 34— 7. 5 2 (m, 4 H) ， 7. 5 6 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 1 0 (d, J = 8. 1 H z , 1 H) ，
8. 3 0 ( s， 1 H) ， 8. 4 3 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 3 9 8 (M+ 1 ) + 化合物 2 3 5 : 3— [3— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキ シ） 一 6—メチルーピリジン一 2—ィル] —フエニノレアミン
4一 （ 2—ョードー 6—メチノレーピリジン一 3 _イノレオキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン (化合物 1 1 6) ( 50 mg ) 、 テトラキス トリフエニルホス フィンパラジウム （2 8 mg) 、 3—ァミノフエ二ルボロン酸 （1 6 2mg) に アルゴン雰囲気下でトルエン （ l m l ) 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （0. 5m l ) 、 飽和重曹水 （0. 5m l ) を加え、 8 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口 ホルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化 合物を 3 9 m g、 収率 8 5 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 6 9 ( s， 3 Η) ， 4. 04 ( s， 3 Η) ， 4. 0 5 ( s， 3 Η) , 6. 3 9 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 6. 5 9 (d d， J = 2. 2, 7. 8 Η ζ , 1 Η) , 7. 0 2 (d d， J = 7. 8， 7. 8 H z , 1 Η) ， 7. 1 4- 7. 2 5 (m, 3 Η) , 7. 44 ( d , J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) , 7. 4 8 - 7. 5 7 (m, 2 Η) ， 8. 4 2 (d, J ；) . -1 f [ ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 3 8 8 (M+ 1) + 化合物 2 3 6 : N— {3— [3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン— 4—ィルォ キシ） ー6—メチルーピリジン一 2—ィル] 一フエ二ル}一ァセトアミ ド
4一 （ 2—ョードー 6—メチル一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6) (5 Omg) 、 テトラキスト Vフエエルホス フィンパラジウム （1 4mg) 、 （3—ァセチルァミノ） 一フエニルボロン酸 (9 7mg) にアルゴン雰囲気下でトルエン （1m l ) 、 飽和重曹水 （0. 5m 1 ) を加え、 8 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 1規定水酸化ナト リゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合 物を 3. 6mg、 収率 7%で得た。
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 0 9 ( s， 3 Η) ， 2. 6 9 ( s , 3 Η) , 4. 04 ( s， 3 Η) ， 4. 0 8 ( s， 3 Η) , 6. 3 5 ( d , J = 5. 4Η ζ， 1 Η) , 7. 1 2 - 7. 2 9 (m, 3 Η) ， 7. 3 3 (d, J = 7. 6 Η ζ , 1 Η) , 7. 46 (d, J = 8. 3 H z , 1 Η) , 7. 4 9 ( s， 1 Η) ， 7. 5 4 (d, J = 7. 6 Η ζ， 1 Η) , 7. 5 8 ( s , 1 Η) ， 8. 1 7 ( s , 1 Η) , 8. 40 (d， J = 5. 6 Ηζ， 1 Η)
質量分析値 （E S I —MS, / z ) : 4 30 (M+ 1 ) + 化合物 2 3 7 : 3 - [ 3 - (6, 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一イノレオキ シ） 一 6—メチノレーピリジン一 2—ィノレ] 一フエノーノレ
4一 （ 2—ョードー 6—メチルーピリジン一 3—イノレオキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 1 16) (50mg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （14mg) 、 3—ヒ ドロキシフエ二 < /レポロン酸 （8 1 m g) にアルゴン雰囲気下でトルエン （lm l ) 、 飽和重曹水 （0. 5m l ) を加え、 80°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出し た後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより表題の化合物を 6. 8 m g、 収率 1 5 %で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： 8 2. 67 (s， 3 H) , 3. 82 ( s， 3H) , 3. 98 (s， 3 H) ， 6. 36 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) , 6. 9 2 (d d, J = 1. 7 , 7. 8Hz， 1 H) , 6. 9 7 (s， 1 H) ， 7. 1 7 (d, J = 8. 3H z， 1 H) , 7. 23 - 7. 3 2 (m， 2 H) ， 7. 3 4 (d , J = 7. 8Hz , 1 H) , 7. 3 7 (s， 1H) , 7. 44 ( s， 1 H) ， 7. 48 (d, J = 7. 8 H z , 1 H) ， 7. 94 (d， J = 5. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 38 9 (M+ 1 ) + 化合物 238 : 6、 7—ジメトキシー 4— [2— （3—メ トキシ一フエニル） 一 6—メチルーピリジン一 3 _ィルォキシ] 一キノリン
4- [ (2—ョードー 6 _メチル一 3—ピリジル） ォキシ] 一 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン （化合物 1 1 6) (84mg) 、 3—メ トキシフエ二ルポロン酸 ( 1 5 2m g) 、 テトラキス トリフエ-ルホスフィンパラジウム ( 1 2 m g) を トルエン （lm l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （lm l ) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をメタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 79 m g、 収率 9 9。/。で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 65 (s， 3Η) , 3. 62 (s， 3 H) ， 3. 9 9 (s , 3 H) ， 4. 00 (s， 3 H) , 6. 3 3 (d， J = 5. 4Hz， 1 H) , 6. 78 (m， 1 H) , 7. 14— 7 1 9 (m, 2 H) , 7. 36 - 7. 45 (m, 4 H) ， 7. 48 (s， 1 H) 8. 39 (d J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 403 (M+ 1) + 化合物 239 ： 4— [2— (3—エトキシーフエニル） 一 6—メチルーピリジ ン一 3—ィルォキシ ] _ 6、 7—ジメ トキシ一キノリン
4一 （2—ョードー 6—メチノレーピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6) (50mg) 、 テトラキストリフエエルホス フィンパラジウム （14mg) 、 3—エトキシフエエルボロン酸 (5 9mg) に アルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミド （1m l ) 、 2 M炭酸力リウ ム水溶液 （1m l ) を加え、 70°Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノー ノレ系の薄層クロマ -で精製することにより表題の化合物を 43m g、 収率 8 7°/。で得た。
"H-NMR (CD C 1 ， 400MH z) ： δ 1. 28 (t， J = 6. 8 H z , 3 H) , 2. 6 9 ( s， 3H) , 3. 87 (q , J = 6. 8 H z , 2 H) , 4. 04 ( s， 3 H) ， 4. 05 (s， 3 H) , 6. 3 6 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) ， 6. 79 (d d, J = 1. 7 , 7. 1 H z , 1 H) ， 7. 1 7 ( d d , J = 8. 3， 8. 3Hz, 1H) ， 7. 16 (d， J = 8. 3Hz， 1 H) , 7.
36- 7. 5 1 (m, 4 H) , 7. 5 3 ( s， 1 H) , 8. 42 (d, J = 5
4 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z ) : 43 9 (M + N a ) + 化合物 240 4 - Γ 2 - (3—フルオローフエ-ル） 一6—メチルーピリジ ンー 3― — 6、 _7—ジメ _トキシーキノリン
4— (2—ョードー 6—メチル一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 1 1 6) (5 Omg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム (14mg) 、 3—フルオロフェニルポロン酸 C 50 m g ) に アルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) 、 2M炭酸力リウ ム水溶液 （1m l ) を加え、 70 °Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルム一メタノー ル系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 4 3mg、 収率 8 7%で得た。
XH-NMR (CDC 13， 40 OMHz) ： δ 2. 70 (s， 3 H) , 4. 06 ( s, 3H) ， 4. 06 (s， 3H) , 6. 39 (d， J = 5. 4H z , 1 H) , 6. 94- 7. 00 (m， 1 H) , 7. 20— 7. 3 2 (m, 2H》 ， 7. 44 - 7. 72 (m， 5 H) , 8. 44 (d， J = 5..6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 4 1 3 (M+N a) + 化合物 24 1 : 4— [2— （3—クロローフエニル） 一 6—メチルーピリジン — 3—ィルォキシ] 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン
4— [ ( 2—ョードー 6—メチルー 3 _ピリジル） ォキシ] 一 6、 7—ジメ ト キシーキノリン （化合物 1 1 6) (84mg) 、 3—クロロフヱ二ルポロン酸 ( 1 5 6mg) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 2mg) を トルエン （1m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （lm l〉 を加え, 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をメタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 5 9 m g、 収率 73 %で得た。
XH-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 6 5 (s， 3Η) ， 4. 01 (s， 3Η) ， 4. 02 (s , 3Η) , 6. 30 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) ,
7. 1 5- 7. 22 (m， 3 H) , 7. 3 7 ( s， 1H) , 7. 44 (d， J =
8. 3 Hz , 1 H) , 7. 48 (s， 1 H) , 7. 70 (m, 1 H) , 7. 92 (m, 1 H) , 8. 39 (d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 407 (M+ 1) + 化合物 24 2 : 6、 7—ジメ トキシー 4一 ( 6—メチルー 2— p—トリルーピ リジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
4一 [ (2—ョードー 6—メチルー 3—ピリジル） ォキシ] — 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン （化合物 1 1 6) (8 4m g) 、 4ーメチノレフエ二ルポロン酸 ( 1 3 6mg) 、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム ( 1 2 m g ) を トルエン （1m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (l m l ) を加え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をメタノール一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 7 7 m g、 収率 1 00 %で得た。
XH-NMR (CDC ", 4 0 OMH z ) ： δ 2. 24 ( s， 3 Η) , 2. 6 4 ( s， 3 Η) ， 4. 00 ( s， 3 Η) ， 4. 0 1 ( s , 3 Η) ， 6. 3 3 (d，
J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 0 6 (d, J = 8. OH ζ , 2 Η) , 7. 1 5 (d, J = 8. 3Η ζ， 1 Η) ， 7. 3 7 ( s , 1 Η) ， 7. 3 8 (d, J = 8.
1 Η ζ , 1 Η) , 7. 4 9 ( s , 1 Η) ， 7. 74 (d , J = 8. 3 Η ζ , 2
Η) ， 8. 3 9 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I — MS, / z ) : 3 8 7 (M+ 1) + 化合物 24 3 ： 4— [2— （4—イソプロピル一フエニル） 一 6—メチルーピ Vジン一 3—ィルォキシ] 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
4一 [ (2—ョードー 6—メチル一 3—ピリジル） ォキシ] 一 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン （化合物 1 1 6〉 (8 4mg) 、 4一イソプロピルフエ-ルポ口 ン酸 （1 64mg) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 2m g) をトルエン ( l m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1m l ) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をメタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製す ることにより、 表題の化合物を 5 9 m g、 収率 7 2 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) ： δ 1. 1 0 ( d , J = 6. 8 Η ζ , 6 Η) , 2. 6 0 ( s , 3 Η) ， 2. 7 6 (m, 1 Η) ， 3. 9 5 ( s , 3 Η) , 3. 9 6 ( s， 3 Η) , 6. 3 2 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 07— 7. 1 1 (m, 3H) ， 7. 33 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 34 ( s H) ， 7. 44 ( s , 1 H) ， 7. 7 2 (d, J = 8. 3H z, 2 H) , 8 3 6 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 1 5 (M+ 1 ) + 化合物 244 : 4 - [2— (4—ブチル一フエエル） ー6—メチルーピリジン — 3—ィルォキシ] —6、 7—ジメ トキシ一キノリン
4一 [ (2—ョード一 6—メチルー 3—ピリジル） ォキシ] 一 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン （化合物 1 1 6) (84m g) 、 4一 n—ブチルフエ二ルポロン 酸 （1 78mg) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 2mg) をトルエン （1m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1m l ) を加 え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をメタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 表題の化合物を 5 5m g、 収率 64°/0で得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 400MH z) ： 8 0. 79 ( t , J = 7. 3 Η ζ , 3 Η) ， 1. 1 8 (m, 2Η) ， 1. 44 (m, 2 Η) ， 2. 46 (t， J = 7. 6 Η ζ , 2Η) , 2. 60 ( s , 3Η) , 3. 95 ( s , 3 Η) , 3. 96 ( s ,
3 Η) , 6. 30 (d， J = 5 4Η ζ , 1 Η) , 7. 02 (d, J = 8. 1 Η ζ , 2Η) , 7. 1 1 (d, J 8. 3 Η ζ , 1 Η) ， 7. 34- 7. 35 (m， 2 Η) ， 7. 44 ( s， 1 Η) ， 7. 70 (d， J = 8. 3 Η ζ , 2Η) ， 8. 3 5 (d, J = 5. 4 Η ζ , Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 429 (M+ 1 ) 化合物 245 ： {4— [3— (6、 7_ジメ トキシ一キノリンー 4—ィルォキ シ） 一 6—メチルーピリジン一 2—ィル] 一フエ-ル}—メタノール
4 - ( 2—ョードー 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 1 16) (50mg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （14mg) 、 （4—ヒ ドロキシメチル） フエ二ルポロン酸
(9 Omg) にアルゴン雰囲気下でトルエン （1m l) 、 '飽和重曹氷 （0. 5m 1 ) を加え、 8 0°Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水酸化ナトリウ ム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルムーメ タノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 1 1 m g、 収率 24%で得た。
— NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z) ： δ 2. 6 9 ( s， 3 Η) ， 4. 0 3 ( s , 3 Η) ， 4. 0 3 ( s , 3 Η) , 4. 6 3 ( s， 2 Η) , 6. 3 5 (d，
J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 2 2 (d， J = 8. 3H z , 1 Η) ， 7. 2 8 、 （d, J = 8. 6H z， 1 H) , 7. 40— 7. 4 8 (m, 2 H) , 7. 5 1 ( s , 1 H) ， 7. 5 8 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 8 5 (d， J = 8.
6 H z , 2 H) , 8. 4 1 (d, J = 5. 4 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, / z ) : 40 3 (M+ 1 ) + 化合物 24 6 ： 1 _{4一 [3— （6、 7—ジメ トキシーキノリンー 4—ィルォ キシ） 一 6—メチノレーピリジン一 2—ィル] 一フエ二ノレ }—エタノン
4一 (2—ョ一ドー 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ) 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6) (5 0mg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （1 4mg) 、 4ーァセチルフエエルボロン酸 （ 9 7 m g ) に アルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 m l ) 、 2M炭酸力リゥ ム水溶液 （ 0. 5m l ) を加え、 7 0 °Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルム—メタノー ル系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 2 6m g、 収率 5 2 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) ： δ 2. 5 5 ( s， 3 Η) ， 2. 7 1 ( s， 3 Η) , 4. 0 5 ( s , 3 Η) ， 4. 0 6 ( s , 3 Η) ， 6. 3 8 (d， J = 5. 4Η ζ， 1 Η) , 7. 2 9 (d， J = 8. 5 H z , 1 Η) , 7. 3 4— 7. 60 (m, 3 Η) , 7. 8 8 (d, J = 8. 3 Hz , 2 H) , 7. 97 (d , J = 8. 3 H z , 2 H) ， 8. 4 2 (d， J = 5. 6H z， 1 H) 質量分析値 （E S I— MS, m/ z) : 43 7 (M+N a) + 化合物 247 : {4— [3— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4ーィルォキ シ） 一 6—メチルーピリジン一 2—ィノレ] 一フエ二ル}ージメチノレーアミン
4一 (2—ョードー 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6) (50mg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （ 28 m g〉 、 4ージメチルァミノフエ二ルポ口ン酸 （1 96 mg) にアルゴン雰囲気下でトルエン （1m l ) 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （0. 5m l ) 、 飽和重曹水 （0. 5m l ) を加え、 80°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をク口口ホルムーメタノール系の力ラムクロマトグラフィ一で精製すること により表題の化合物を 3 9m g、 収率 80%で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 66 ( s， 3 Η) ， 2. 9 1 ( s, 6H) , 4. 05 (s , 6 H) , 6. 37 ( d , J = 5. 4Hz , 1 H) , 6. 5 9 (d, J = 9. OH z , 2H) , 7. 09 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 38 (d , J = 8. 3Hz， 1 H) , 7. 48 ( s , 1 H) , 7. 5 9 ( s , 1 H) , 7. 84 (d, J = 9. 0 H z , 2 H) ， 8. 41 (d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （ E S I -MS, m/ z) : 438 (M+N a) + 化合物 248 : {4— [3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリンー 4ーィルォキ シ） 一 6ーメチノレ一ピリジン一 2—ィノレ] 一フエノーノレ
4一 （'2—ョード一 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 1 16) (50mg) 、 テトラキストリフエ-ルホス フィンパラジウム （14mg) 、 4ーヒ ドロキシフエニルボロン酸 (8 lmg) にアルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミ ド (lm l ) 、 2M炭酸カリ ゥム水溶液 （0. 5m l ) を加え、 70°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却 後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナ リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタ ノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 34m g、 収率 7 5%で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 6 6 ( s， 3 Η) , 3. 9 9 ( s , 3 Η) , 4. 0 3 ( s , 3 Η) , 6. 34 (d， J = 5. 6 H z , 1 H) , 6. 6 9 (d， J = 8. 8 H z , 2 H) ， 7. 1 7 (d, J = 8. 3H z , 1 H) , 7. 40 - 7. 46 (m, 2 H) ， 7. 5 2 ( s , 1 H) ， 7. 6 8 (d , J = 8. 8 H z , 2H) ， 8. 3 8 (d, J = 5. 4H z， 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, m/z) : 3 8 9 (M+ 1) + 化合物 24 9 : 6、 7—ジメ トキシ一 4 _ [ 2 _ (4—メ トキシ一フエニル) 一 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ] 一キノリン
4 - [ (2—ョードー 6—メチル _ 3—ピリジル） ォキシ] — 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン (化合物 1 1 6) (8 4m g) 、 4ーメ トキシフエニルボロン酸 ( 1 5 2mg) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 2mg) を トルエン （1m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (l m l ) を加え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をメタノ一ルークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 64 m g、 収率 8 0%で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 5 9 ( s， 3 Η) , 3. 6 6 ( s , 3 Η) ， 3. 9 6 ( s , 3 Η) , 3. 9 6 ( s , 3 Η) ， 6. 2 8 (d，
J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 6. 7 3 (d， J = 8. 8 Η ζ , 2Η) , 7. 0 8 (d, J = 8. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 1 - 7. 3 4 (m， 2 Η) ， 7. 4 6 ( s , 1 Η) ， 7. 7 7 (d, J = 8. 8 H z , 2 Η) , 8. 34 (d, J = 5.
4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I 一 MS, m/z) : 4 0 3 (M+ 1) + 化合物 2 50 ： 6、 7—ジメ トキシー 4一 [6—メチルー 2— （4—フエノキ シーフエニル） 一ピリジン一 3—ィノレォキシ] _—キノリン 4— (2 _ョード一 6—メチノレ一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン (化合物 1 1 6) ( 5 O m g ) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （1 4m g) 、 4—フエノキシフエニノレポロン酸 （8 1 m g) にアルゴン雰囲気下でトルエン ( 1 m l ) 、 飽和重曹水 （0. 5m l ) を加え 7
0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより表題の化合物を 5 3 m g、 収率 9 6 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 6 8 ( s， 3 Η) , 4. 0 2
( s， 3 Η) ， 4. 0 5 ( s， 3 Η) , 6. 3 7 ( d， J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) ， 6. 8 5 - 6. 9 1 (m, 4 Η) , 7. 0 8 ( t , J = 7. 6 H z , 1 Η) , 7. 2 0 ( d , J = 8. 0 Η ζ , 1 I- I) , 7. 2 5— 7. 3 3 (m, 2 Η) , 7. 3 8 - 7. 5 2 (m, 3 Η) , 7. 8 4 (d， J = 8. 8 Η ζ , 2 Η) , 8. 4 3
( d， J = 5. 4 H z , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 6 5 (M+ 1 ) + 化合物 2 5 1 ： 4— [ 2 - (4—フルォロ一フエニル） 一 6—メチルーピリジ ン一 3—ィルォキシ ] 一 6、 7ージメ トキシーキノリン
4一 [ ( 2—ョード一 6—メチルー 3—ピリジル） 才キシ] — 6、 7—ジメ ト キシーキノリン （化合物 1 1 6 ) (8 4m g) 、 4一フルオロフェ-ルポロン酸 ( 1 4 Om g) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム ( 1 2 m g ) を トルエン （ l m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 m l ) を加え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をメタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 6 4 m g、 収率 8 2。/。で得た。
'H-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ·： δ 2. 6 0 ( s， 3 Η) , 3. 9 5 ( s， 3 Η) , 3. 9 6 ( s , 3 Η) ， 6. 2 8 ( ά, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 6. 9 0 (m， 2 Η) , 7. 1 4 (d , J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) ， 7. 3 4 ( s , 1 Η) , 7. 3 6 ( d, J = 8. Ο Η ζ , 1 Η》 ， 7. 4 1 ( s , 1 Η) , 7. 7 9 (m, 2H) ， 8. 3 6 (d , J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, m/ z) : 3 9 1 (M+ 1 ) + 化合物 25 2 : 4 - [2 - (4一クロローフエ-ル） 一 6—メチル一ピリジン 一 3—ィルォキシ] 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
4 - [ (2—ョードー 6—メチル一 3—ピリジル） 才キシ] 一 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン （化合物 1 1 6) (8 4mg) 、 4一クロ口フエ二ルポロン酸 ( 1 5 6m g) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 2mg) を トルエン （1 m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 m l ) を加え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をメタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィーで精製すること により、 表題の化合物を 74mg、 収率 9 1 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 400 MH z ) ： δ 2. 6 0 ( s , 3 Η) , 3. 9 5 ( s， 3Η) , 3. 9 6 ( s , 3 Η) , 6. 2 7 ( d , J = 5. 4Η ζ， 1 Η) ， 7. 1 4 (d, J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) ， 7. 1 9 (m, 2 Η) , 7. 34 - 7. 4 0 (m， 3 Η) , 7. 7 5 (m, 2 Η) , 8. 3 6 (d, J = 5. 4H z , 1
Η) '
質量分析値 （ E S I _M S， m/ z) : 4 0 7 (M+ 1 ) + 化合物 25 3 : 4— [ 2 - (2、 6—ジクロ口一フエ-ル） 一 6—メチルーピ リジン一 3—イノレオキシ] 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン
4 - [ (2—ョードー 6—メチルー 3—ピリジル） ォキシ] — 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン （化合物 1 1 6) (8 4mg) 、 2、 6—ジクロ口フエ二ルポ口 ン酸 （1 9 1 mg) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 2m g) をトルエン （1 m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1m l ) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をメタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製す ることにより、 表題の化合物を 7 9 m g、 収率 9 0%で得た。
'H-NMR (CDC I s, 400 MH z ) : δ 2. 6 4 ( s , 3 H) ， 3. 9 7 ( s， 3 H) , 3. 9 7 ( s , 3 H) , 6. 3 8 ( d, J = 5. 4 H z , 1 H) 7. 0 9 ( d d , 1 = 2. 7 , 8. 6 H z , 1 H) , 7. 1 9 (d， J = 8. 6 H z， 1 H) ， 7. 2 8 (d , J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 3 1 ( s， 1 H) 7. 3 5 ( d, J = 2. 7 H z , 1 H) ， 7. 3 9 ( s， 1 H) , 7. 4 9 ( d J = 8. 3 H z , 1 H) , 8. 4 1 ( d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/ z ) : 4 4 1 (M+ 1 ) + 化合物 2 5 4 : 4 - [ 2 - ( 3、 5—ジフルオローフエ-ル） 一 6—メチル一 ピリジン一 3—ィルォキシ] 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン
4 - ( 2—ョード _ 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6 ) ( 5 0 m g ) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム ( 1 4 m g ) 、 3、 5—ジフルオロフェニルポロン酸 ( 5 6 m g) にアルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミ ド ( l m l ) 、 2M炭酸 力リウム水溶液 （l m l ) を加え、 7 0 °Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷 却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーメ タノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 2 3 m g、 収率 4 7 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3) 4 0 OMH z ) ： 8 2. 7 0 ( s 3 H) , 4. 0 7
( s , 6 H) ， 6. 3 6 (d， J = 5. 6 H z , 1 H) ， 6 6 8 - 6. 7 9
(m, 1 H) , 7. 2 9 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7 4 1 - 7. 6 3
(m， 5 H) , 8. 4 3 (d , J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 0 9 (M+ 1 ) + 化合物 2 5 5 : 6、 7—ジメ トキシ一 4— ( 6 _メチル一 2—チォフェン一 3 一ィル—ピリジン一 3—ィルォキシ) 一キノリン
4— [ ( 2—ョードー 6—メチルー 3—ピリジル) 才キシ] 一 6、 7—ジメ ト キシ一キノリン （化合物 1 1 6 ) (8 4m g) 、 3—チォフェンボロン酸 （ 1 2 8 m g ) 、 テトラキストリフエエルホスフィンパラジウム ( 1 2 m g) をトルェ ン （ 1 m 1〉 に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1m l ) を力 Bえ、 80 °C で 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を メタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 58 m g、 収率 7 7 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 65 (s， 3Η) ， 4. 06 ( s， 3 Η) , 4. 08 (s , 3 Η) , 6. 42 ( d, J = 5. 6 Η ζ , 1 Η) ， 7. 1 6 (d， J = 8. 3Ηζ， 1 Η) ， 7. 23 (m, 1 Η) ， 7. 24 ( s , 1 Η) ， 7. 39 (d, J = 8. 3Η ζ， 1 Η) , 7. 61 ( s , 1Η) ， 7. 6 9 (d, J = 5. Ι Η ζ, 1 Η) ， 7. 88 (d， J = 2. 7 Η ζ , 1 Η) ， 8. 4 1 (d, J = 5. 6 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 3 79 (M+ 1 ) + 化合物 256 : 4 - [2- (1、 5—ジメチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィ ル） 一 6—メチル一ピリジン一 3—ィルォキシ] — 6、 7—ジメ トキシ一キノリ ^/
3一ペンジノレオキシー 6—メチノレーピリジン一 2—カルボアノレデヒ ド (452 m g) をテトラヒドロフラン （1 5m l ) に溶解し、 一 78 °C下、 1一プロピュ ルマグネシウムブロミ ド /0. 5Mテトラヒ ドロフラン溶液 （6m 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル 層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣をクロ口ホルム （1 5m l ) に溶解し、 二酸化マンガン (1. 36 g) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 反応液をろ過し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣 （ 563mg) を精製することなく次の反応に用いた。 上記で得られた残渣の一部 （240mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （7 m l ) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物 (0. 1 5m l ) を加え、 室温にてー晚撹 拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精製する ことなく次の反応に用いた。 上記で得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （5m l ) に溶解し、 氷 冷下炭酸力リウム （33 9mg) 、 ョゥ化メチル （ 0. 1 5 m 1 ) を加え、 室温 にて一晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られ 残渣にトリフルォロ酢酸 （3m l ) 、 メタンスルホン酸 （0. 3m l ) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液溶液、 水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を ァセトンークロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 2— （1、 5—ジメチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一 6—メチル一ピリジ .ンー3—ォールを6 0111 §、 収率 3 2% (5ステップ） で得た。
2 - (1、 5—ジメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル) 一 6ーメチノレ一ピリ ジン一 3—オースレ ( 1 1 1 m g ) 、 4一クロ口 一 6、 7ージメ トキシキノリン
(2 1 8mg) 、 4ージメチノレアミノピリジン （1 3 Omg) を。ージクロ口べ ンゼン （5m l ) に懸濁し、 1 60°Cにて 2日間撹拌した。 室温に冷却した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 9m g、 収率 4%で得た。 XH-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： 5 2. 1 3 ( s， 3H) ， 2. 7 1
(s， 3 H) , 3. 75 (s， 3 H) ， 4. 06 ( s， 3 H) ， 4. 0 7 ( s , 3H) ， 6. 3 3 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 6. 4 1 ( s , 1 H) , 7. 1 7 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 39 (d， J = 8. OH z , 1H) , 7. 44 (s， 1 H) , 7. 6 5 (s， 1 H) , 8. 42 (d, J = 5. l Hz， 1H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 41 3 (M + N a ) + 化合物 25 7 : 4- [2- (2、 5—ジメチルー 2 H—ピラゾール一 3—ィ ル） - 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ] 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリ ン 3—ペンジノレオキシ _ 6—メチノレーピリジン一 2—力ノレボアノレデヒ ド (45 2 mg) をテトラヒ ドロフラン （1 5m l) に溶解し、 一 78 °C下、 1一プロピニ ルマグネシウムブロミ ド /0 , 5 Mテトラヒ ドロフラン溶液 (6m l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル 層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣をクロ口ホルム （1 5m l ) に溶解し、 二酸化マンガン (1. 36 g) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 反応液をろ過し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣 （563mg) を精製することなく次の反応に用いた。 上記で得られた残渣の一部 （240mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (7m l) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物 （0. 1 5m l ) を加え、 室温にて一 晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精 製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （5m l ) に溶解し、 氷 冷下炭酸力リウム （33 9mg) 、 ョゥ化メチル （0. 1 5m l ) を加え、 室温 にて一晩撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を 水で洗浄し、'無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣にトリフルォロ酢酸 （3m l ) 、 メタンスルホン酸 （0. 3m l ) を加え、 室温にて一晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液溶液、 水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を ァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 2 - (2、 5—ジメチルー 2 H—ピラゾールー 3—ィル） _ 6—メチルーピリジ ンー 3—オールを 3 8m g、 収率 2 1 % (5ステップ） で得た。 ·
2— （2、 5—ジメチル一 2 H—ピラゾールー 3—ィル） 一 6—メチル一ピリ ジン一 3—オール (33mg) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （ 1 09mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （66mg) (5m l ) に溶解し、 炭酸セシウム （1 6 5mg〉 を加え、 140°Cにて 4時間 撹拌した。 室温に冷却した後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸 ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をメタノ一ルークロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィーで精製す ることにより、 表題の化合物を 1 5 m g、 収率 23 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： δ 2. 1 2 (s， 3 Η) , 2. 6 6
( s , 3 Η) , 4. 03 ( s , 3 Η) , 4. 06 ( s , 3 Η) , 4. 08 ( s , 3 Η) , 6. 2 7 ( s , 1Η) ， 6. 37 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1Η) ， 7. 2 2 (d , J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) ， 7. 43 (d , J = 8. 3Ηζ， 1 Η) ， 7. 45 (s , 1 Η) ， 7. 48 (s , 1 Η) ， 8. 48 ( d , J = 5. 1 Η ζ， 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 1 3 (M+N a ) + 化合物 2 58 : 6、 7—ジメ トキシ一 4一 [6—メチルー 2— (3—メチル一 イソォキサゾールー 5—ィル） 一ピリジン— 3—ィルォキシ] 一キノリン
3—ペンジノレオキシ一 6—メチルーピリジン一 2—力ルポアルデヒド （45 2 mg) をテトラヒドロフラン （1 5m l ) に溶解し、 一 78 °C下、 1—プロピニ ルマグネシウムブロミ ド /0. 5 Mテトラヒドロフラン溶液 （6m l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル 層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣をクロ口ホルム （1 5m l ) に溶解し、 二酸化マンガン
(1. 3 6 g) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応液をろ過し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣 （5'6 3mg) を精製することなく次の反応に用いた。 上記で得られた残渣の一部 （1 1 7mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド
(4m l ) に溶解し、 ヒ ドロキシァミン塩酸塩 （298 mg) 、 トリェチルアミ ン （0. 6m l ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。 上記で得られた残渣にトリフルォロ酢酸 （2m l ) 、 メタンスルホン酸 （0. 2m l ) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液溶液、 水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 (84mg) を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣の一部 （56mg) 、 4_クロロー 6、 7—ジメ トキシキ ノ リン （200mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン （1 58mg) を o—ジク ロロベンゼン （4m l ) に溶解し、 140°Cにて 5時間撹拌した。 室温に冷却し た後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層 クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 6mg、 収率 10. % (5ステップ） で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 26 (s , 3Η) ， 2. 71 (s, 3 Η) ， 4. 05 (s , 3 H) ， 4. 07 ( s ,' 3 H) , 6. 4 1 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 6 2 ( s, 1H) ， 7. 30 (d, J = 8. 5 H z， 1 H) , 7. 45 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7 - 47 ( s , 1 H) ， 7. 5 7 ( s， 1 H) , 8. 49 (d， J = 5. 4H z, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 4'00 (M+N a) + ' 化合物 25 9 : 6、 7—ジメ トキシ一 4— (6—メチルー 2—チアゾール一2 一ィル一ピリジン一 3—ィルォキシ) 一キノリン
4一 （2—ョードー 6—メチノレーピリジン一 3—イノレオキシ） 一6、 7—ジメ トキシ一キノ リン (化合物 1 1 6) (5 Omg) 、 テ トラキス トリフエエルホス フィンパラジウム （14mg) 、 トリ一 n—プチルー （チアゾール _ 2—ィル） ースズ （1 32mg) 、 酸化銅 （Π) (1. 9mg) にアルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミド （1m l ) を加え、 70°Cで 1晚撹拌した。 反応液を 室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン ーァセトン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 5. 2mg、 収率 1 2%で得た。 'H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 2. 7 3 ( s， 3 H) , 4. 0 6 ( s , 3 H) ， 4. 0 8 ( s， 3 H) ， 6. 4 1 ( d, J = 5. 4 H z， 1 H) ; 7. 3 1 (d , J = 8. 5 H z , 1 H) , 7. 3 6 (d， J = 3. 2 H z , 1 H) ， 7. 5 1 (d， J = 8. 5 H z , 1 H) , 7. 5 3 ( s， 1 H) , 7. 7 0 ( s， 1 H) , 7. 7 9 ( d， J = 3. 2 H z , 1 H) , 8. 4 4 ( d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, m/ z ) : 3 8 0 (M+ 1 ) + 化合物 2 6 0 ： 4— [ 2— （4、 5—ジメチルチアゾール一 2—ィル） 一 5、 6ージメチル一ピリジン一 3—ィルォキシ] _ 6、 7—ジメ トキシ一キノリン
4、 5 _ジメチルチアゾール （1. O g) をアルゴン雰囲気下でテトラヒ ドロ フラン （4 0 m l ) に溶解し、 一 7 8°Cで 1. 6M n—ブチルリチウムのへキ サン溶液 （5. 6 m l ) を滴下した後、 一 7 8°Cで 3 0分撹拌し、 テトラヒ ドロ フラン （2 0m l ) に溶解した 4、 5—ジメチルフルフラール （l g) を滴下し て、 撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液に水を加えて反応を停止し、 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル 層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をへキサン一ァセトン系のカラムクロマ I、グラフィ一で精製することによ り （4、 5—ジメチルフラン一 2 fル) - (4、 5—ジメチルチアゾールー 2 —ィル） 一メタノールを 94 5m g、 収率 5 0 %で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィノレ） 一 （4、 5—ジメチルチアゾーノレ一 2 一ィル） 一メタノール （ 9 4 5m g) をクロロホルム （2 0m l ) に溶解し、 二 酸化マンガン （3. 5 g ) を加え室温で 1晚撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 ろ液を減圧下溶媒留去して （4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 （4、 5 - ジメチノレチアゾーノレ一 2—ィノレ) 一メタノンを 9 -1 Om g、 収率 9 7 %で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） ― (4、 5—ジメチルチアゾールー 2 一ィル） 一メタノン ( 9 1 O mg ) 、 メタノール 7m 1、 2 8 %アンモニア水溶 液 8m lを封管中に入れ、 1 6 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 減 圧下溶媒留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラ フィ一で精製することにより 5、 6—ジメチルー 2— （4、 5—ジメチルチアゾ 一ルー 2—ィル） 一ピリジン一 3—オールを 782mg、 収率 8 6%で得た。
5、 6 _ジメチルー.2— (4、 5—ジメチルチアゾールー 2 _ィル) —ピリジ ンー 3—ォーノレ (5 Omg) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （ 14 3mg) 、 炭酸セシウム （209mg) 、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ーピ, リジン （78mg) にジメチルスルホキシド （2m l ) を加え、 140°〇で1晚 撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 を水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をへキサンーァセトン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより 表題の化合物を 7. 7m g、 収率 9%で得た。
'H-NMR (CDC 13, 400 MH z ) ： δ 2. 1 3 (s， 3 Η) , 2. 2 7 ( s , 3 Η) ， 2. 3 5 ( s , 3 Η) , 2. 64 ( s , 3 Η) , 4. 0 7 ( s，
3 Η) ， 4. 07 (s， 3 Η) , 6. 33 (d, J = 5. 1 Hz, 1 Η) , 7.
3 3 ( s， 1 Η) ， 7. 45 (s , 1 Η) ， 7. 7 1 (s， 1 Η) , 8. 42 ( d, J = 5. 4Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 444 (M+N a) + 化合物 26 1 : 3— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 6 ーメチルー [2、 2' ] ビビリジン
4— (2—ョードー 6—メチル一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 1 16 ) (5 Omg) 、 テトラキストリフエ-ルホス フィンパラジウム （14mg) 、 トリー n—プチルー （2—ピリジル） —スズ
(65 mg) 、 フッ化セシウム ( 36 m g ) にアルゴン雰囲気下で N， N—ジメ チルホルムアミ ド （1. 2m l) を加え、 70°Cで 3晚撹拌した。 反応液を室温 に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。
同様に、 4一 （2—ョードー 6—メチル一ピリジン _ 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 1 16) (5 Omg) 、 トリス （ジベンジリ デンアセトン） （クロ口ホルム） ジパラジウム （0) (6. lmg) 、 （土） 一 2、 2， - (ジフエニルホスフイノ） 一ビナフチル （3. 7mg) 、 トリ _n— ブチル一 （2—ピリジノレ） ースズ （65mg) 、 フッ化セシウム （36mg) に アルゴン雰囲気下で N, N—ジメチルホルムアミ ド （1. 2m l ) を加え、 70 °Cで 3晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。
上記 2つの酢酸ェチル層を合わせ、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエー テル一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合 物を 14 m g、 収率 32 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 400MHz) δ 2. 72 (s， 3H) , 4. 02 ( s , 3H) , 4. 03 (s , 3 H) , 6 3 7 (d, J = 5. 4 H z , 1 H)
7. 1 3 ( d d , J = 4. 9, 7. 3 H z 1 H) , 7. 3 1 (d, J = 8. 5 H z, 1 H) , 7. 40 (s， 1 H) , 7 5 2 (d， J = 8 5 H z , 1 H) ,
7. 5 3 (s , 1 H) ， 7. 55 - 7. 6 3 (m， 1 H) , 7 79 (d， J =
7. 8H z, 1 H) ， 8. 3 9 (d, J = 5. 4H z, 1 H) 8. 50 ( d ,
J =4. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 74 (M+ 1) + 化合物 262 : 3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン _ 4一^ Tルォキシ） 一 6 一メチルー [ 2、 3， ] ビビリジン
4 - ( 2 _ョード一 6—メチル一ピリジン一 3—ィルォキシ〉 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6) (5 Omg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （14mg) 、 3—ピリジノレポロン酸 (44m g) にアルゴン 雰囲気下で N, N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) 、 エタノール （0. 5m
1 ) 、 2 M炭酸カリウム水溶液 （1m l) を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。 反 応液を室温に冷却後水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ 口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の 化合物を 33 m g、 収率 Ί 5 %で得た。
XH-NMR (CDC 13' 40 OMH z ) ： δ 2. 7 1 (s , 3 Η) , 4. 05 ( s， 3 H) , 4. 06 (s， 3 H) , 6. 40 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) 7. 22- 7. 32 (m, 2 H) ， 7. 46- 7. 57 (m, 3 H) ， 8. 1 6
(d, J = 8. 0 H z , 1 H) ， 8. 44 ( d , J = 5. 4Hz , 1 H) ， 8. 5 2 (d d, J = 3. 2, 1. 5Hz， 1 H) , 9. 06 ( s , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 3 74 (M+ 1) + 化合物 26—3 ：一 3一 (6、一 7—ジメ トキシ一キノリンー 4一ィルォキシ) 6
—メチルー [2、 4' ] ビビリジン
4一 （2—ョード一 6—メチルーピリジン一 3—イノレオキシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン (化合物 1 1 6) (5 Omg) 、 テトラキストリフエ-ルホス フィンパラジウム （14mg) 、 4_ピリジルポロン酸 (44mg) にアルゴン 雰囲気下で N, N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) 、 エタノール （0. 5m
1 ) 、 2 M炭酸カリウム水溶液 （1m l ) を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。 反 応液を室温に冷却後水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ 口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の 化合物を 2 9 m g、 収率 66 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 71 (s， 3 Η) , 4. 04 ( s , 3 Η) , 4. 07 ( s , 3 Η) , 6. 42 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 3 3 (d， J = 8. 3Ηζ， 1 Η) , 7. 49 (d， J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) , 7. 49 ( s , 1 Η) ， 7. 5 5 ( s， 1 Η) ， 7. 79 ( d， J = 6. 1 Ηζ， 2Η) , 8. 46 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1Η) ， 8. 58 ( d , J = 6. 1 Η ζ， 2 Η)
質量分析値 （E S I -M S , m/ z) : 3 74 (M+ 1 ) + 化合物 264 3——（ 6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4— 6
6 ' —ジメチル一 「2、 2， ] ビビリジン
2—ブロモ _ 6—メチルピリジン （1 9 1mg) をテトラヒ ドロフラン （5m 1 ) に溶解し、 一 78°Cに冷却した。 反応液に 1. 57M n—ブチルリチウム Zへキサン溶液 （1m l ) を加え、 一 78°C下 10分撹拌した。 トリブチルチン クロリ ド （0. 4m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 反応液に水を加え齚 酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。 上記で得られた残渣、 4— (2—ョード一 6—メチルーピリジン— 3—ィルォ キシ） 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン （化合物 1 1 6) (化合物 1 1 6) (2 05mg) 、 テ トラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （48mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （25m l ) に溶解し、 酸化銅 （I I ) (28mg) を加え、 1 00°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却した後、 反応液に水を加え酢酸 ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 1 m g、 収率 6 %で得 た。
aH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： 8 2. 22 ( s， 3H) ， 2. 7 1 (s， 3 H) ， 4. 03 (s， 3 H) ， 4. 03 ( s , 3 H) , 6. 3 2 (d,
J = 5. 1 Hz , 1 H) , 6. 9 5 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) ， 7. 3 1 (d， J = 8. 1 H z , 1H) ， 7. 37 (s， 1 H) ， 7. 49 (d d， J
7. 6, 7. 8 H z , 1H) , 7. 54 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 5
5 (s， 1 H) , 7. 63 (d, J = 7. 3H z， 1 H) , 8. 36 (d， J =
5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/z) : 4 10 (M + N a ) + 化合物 26 5 : 6、 7—ジメ トキシ一 4一 （6—メチルー 2—ピリミジン一 5 —イノレーピリジン _ 3—イノレオキシ） 一キノ リン
4— (2—ョードー 6—メチル—ピリジン一 3—ィルォキシ） —6、 7—ジメ トキシ一キノ Vン (化合物 1 1 6) (5 Omg) 、 テトラキス トリフエニルホス フィンパラジウム （14mg) 、 5—ピベリジルポロン酸 （44mg) にァルゴ ン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) 、 2M炭酸カリウム水溶 液 （1m l ) を加え、 70°Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後水を加え 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗^し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄 層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 3 8mg、 収率 8 6 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 2. 7 0 ( s， 3Η) ， 4. 0 3 ( s， 3 Η) , 4. 0 5 ( s , 3 Η) ， 6. 3 9 (d， J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) ， 7. 3 1 (d, J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) , 7. 4 3 ( s , 1 Η) ， 7. 46 (s， 1 Η) , 7. 4 8 (d， J = 8. 3 H z , 1 Η) , 8. 4 7 (d, J = 5. 4 Η ζ 1 Η) ， 9. 1 4 ( s , 1 Η) ， 9. 3 0 ( s， 2 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 9 7 (M+N a) + 化合物 2 6 6 : 3— （6、 7—ジメ トキシーキノ リン一 4一ィルォキシ） 一 6 ーメチノレスルファニノレー [2、 2， ] ビピリジン
6—フノレオロー 2—ョードーピリジン一 3—オール (5 Omg) をァセトニト リル （2m l ) に溶解し、 これにヨウ化メチル （1 4 8mg) 、 炭酸力リウム (8 7mg) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加 えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム系の薄層クロ マトグラフィ一で精製することにより、 6—フルオロー 2—ョードー 3—メ トキ シピリジンを 5 2 m g、 収率 1 0 0 %で得た。
6—フルォロ一 2—ョード一 3—メ トキシピリジン （ 84m g) 、 テ トラキス トリフユ-ルホスフィン パラジウム （0) (3 8m g) 、 酸化銅 （Π) (5 3mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2m 1 ) に懸濁し、 これに 2—トリ プチルスタニルピリジン （244mg) を加え、 1 00°Cにてー晚撹拌した。 室 温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した後、 水を加えジクロ ロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルム一メ タノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 6—フルオロー 3 ーメ トキシ一 [2、 2 ' ] ビビリジンを 1 2m g、 収率 1 8 %で得た。 6—フルオロー 3—メ トキシー [2、 2， ] ビビリジン ( 1 2mg) 、 ナトリ ゥムチオメ トキシド (4 1 m g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (1. 5m
1 ) に懸濁し、 160°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ 液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロ マトグラフィ一で精製することにより、 6—メチルスルファニル一 [2、 2， ] ビビリジン一 3—オールを 6 m g、 収率 47%で得た。
6—メチルスルファ二ルー [2、 2 ' ] ビピリジン一 3—オール (6mg) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （ 1 8m g) 、 4—ジメチルァミノピ リジン ( 1 Om g) 、 炭酸セシウム (27mg) を N、 N—ジメチルスルホキシ ド （1m l ) に懸濁し、 140°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水 を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一 へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 m g、 収率 8%で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： 6 2. 61 (s， 3 H) , 3. 96 ( s , 6 H) , 6. 27 (d , J = 5. 6 H z , 1 I- I) ， 7. 05 (m, 1 H) ， 7. 26 (d, J = 8. 4H z , 1H) ， 7. 31 (s , 1 H) ， 7. 4 1 (d， J = 8. 4 H z , 1H) ， 7. 5 2 (s， 1 H) , 7. 59 (d d， J = 8. 0, 1. 6H z， 1 H) ， 7. 86 (d， J = 7. 6H z , 1H) ， 8. 27 (d， J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 3 1 (d, J = 5. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 428 (M+N a) + 化合物 267 : 3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4 fルォキシ） 一 6 一メチルスルファ二ルー [2、 3， ] ビビリジン
6—フルォロ— 2—ョード一 3—メ トキシピリジン ( 52 m g ) 、 テトラキス トリフエニルホスフィン パラジウム （0) ( 24mg) 、 3—ピリジンボロン 酸 （76mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （0. 75m l ) と 2規定炭酸 力リウム水溶液 （ 0. 7 5m l ) の混合溶媒に懸濁し、 80 °Cにて 4時間撹拌し た。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した後、 水を加え ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一 クロロホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 6—フルォロ 一 3—メ トキシ一 [ 2、 3 ' ] ビビリジンを 3 1 m g、 収率 72 %で得た。
6—フルオロー 3—メ トキシー [2、 3 ' ] ビビリジン （3 Omg) 、 ソジゥ ムチオメ トキサイ ド （1 03mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5m 1 ) に懸濁し、 1 60°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層 クロマトグラフィーで精製することにより、 6—メチルスルファ二ルー [2、 3 ，. ] ビピリジン一 3—オールを 1 3 m g、 収率 45 %で得た。
6—メチルスルファニル一 [2、 3 ' ] ビビリジン一 3—オール (1 3mg) 、 4一クロ口 _ 6、 7 _ジメ トキシキノリン （46mg) 、 4—ジメチルアミノビ リジン （29mg) を o—ジクロロベンゼン （2m l ) に懸濁し、 140°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラ フィ一で精製することにより、 表題の化合物を 25mg、 収率 9 1%で得た。 XH-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： β 2. 6 1 (s， 3 Η) , 3. 96 ( s， 6Η) ， 6. 32 (d, J = 5. 2Hz, 1 Η) ， 7. 1 5— 7. 25 (m， 2 Η) ， 7. 30 - 7. 3 7 (m， 2 Η) , 7. 43 (s , 1 Η) , 8. 1 7 (m, 1 Η) , 8. 37 ( d , J = 5. 2Ηζ , 1 Η) , 8. 46 (m, 1 Η) , 9. 1 7 ( s , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I—MS, m/z) : 428 (M+N a) + 化合物 268 : 4— （5、 6—ジメチルー 2 _フエニル一ピリジン一 3—ィル ォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
アルゴン雰囲気下、 塩化ベンゾィル （7. 3 g) 、 無水塩化アルミニウム （7. 0 g) に二硫化炭素 （3 5m l ) を加え、 10°Cで二硫化炭素 （35m l ) に溶 解した 2、 3 _ジメチルフラン (5. 0 g) を滴下した後、 室温に昇温しながら 30分撹拌した。 反応液に 1 0 %塩酸 （200m l ) を加え、 ジクロロメタンで 抽出した後、 ジクロロメタン層を水、 5%重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより （4、 5—ジメチルフラン一 2— ィル) 一フエ二ルーメタノンを 2. 5 g、 収率 25%で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2 _ィル） 一フエ-ルーメタノン （l g) 、 酢酸 アンモ-ゥム （91 0mg) を封管に入れ、 250°Cで 10時間撹拌した。 反応 液を室温まで冷却後、 減圧下溶媒留去して得られた残渣をへキサン—酢酸ェチル 系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 5、 6—ジメチルー 2—フ ェニルーピリジン一 3—オールを 160 g、 収率 1 6 °/。で得た。
5、 6ージメチルー 2—フエ二ルーピリジン— 3—ォーノレ (267m g) 、 4 —クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （l O Omg) 、 4一 (N, N—ジメチ ゾレアミノ） 一ピリジン （1 64mg) に 1、 2—ジク口口ベンゼン （4. 5 m 1 ) を加え、 140°Cで 8時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 減圧下で溶媒 を留去して得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を 水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をへキサン一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表 題の化合物を 1 59mg、 収率 9 2%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 40 (s , 3Η) ， 2. 6 7 (s, 3 Η) ， 4. 07 ( s， 3 H) ， 4. 09 ( s， 3 H) ， 6. 4 3 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 28- 7. 36 (m， 4 H) , 7. 46 (s， 1 H) , 7. 55 (s， 1 H) , 7. 8 9 (d d, J = 3. 2， 6. 4H z , 2 H) 8. 41 (d， J = 5. l Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 409 (M+N a ) + 化合物 269 : 3— (6、 7—ジメ トキシーキノリン _ 4—ィルォキシ） 一 5、 6—ジメチルー [2、 2' 3 ビビリジン
2、 3—ジメチルフラン (5 g) をアルゴン雰囲気下でジェチルエーテル (7 5m l ) に溶解し、 0°Cで 1. 6M n—プチルリチウムのへキサン溶液 （ 3 5. 7m l ) を滴下して、 還流下 2. 5時間撹拌した。 その後一 78 °Cに冷却し、 ジ ェチルエーテル （20m l ) に溶解した 2 _シァノピリジン （6. 0 g) を滴下 し、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を氷に注いで反応を停止し、 2M塩酸で: pH 5にしてクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら た残渣をへキサン一酢酸ェチ ル系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより （4、 5_ジメチルフラ ンー 2—ィル） 一 （2—ピリジル） 一メタノンを 1. 8 g、 収率 1 7%で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル) 一 ( 2—ピリジル) 一メタノン （1.
6 g) 、 メタノール （ 1 5 m 1 ) 、 28 %アンモニア水溶液 （1 5m l ) を封管 に入れ、 1 60°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 減圧下溶媒留去し て得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラフィーで精製す ることにより、 5、 6—ジメチルー [2、 2 ' ] —ビビリジン一 3 _オールを 1. 2 g、 収率 75 %で得た。
5、 6ージメチルー [2、 2， ] ービピリジン一 3—ォーノレ （30mg) 、 4 —クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （10 lmg) 、 炭酸セシウム （147 mg) にジメチルスルホキシド （1. 5m l ) を加え、 1 30°Cで 7時間撹拌し た。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で 洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をへキサン一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の 化合物を 1 2 m g、 収率 20。/。で得た。
'H-NMR ( C D C 1 , 40 OMH z ) ： 5 2. 3 7 ( s , 3 H) , 2. 6 5 ( s， 3H) ， 4. 02 (s , 3H) , 4. 02 ( s， 3H) ， 6. 3 6 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 10 (d d， J = 5. 6 , 7. 3Hz， 1 H) ， 7. 3 5 (s , 1 H) , 7. 37 (s， 1 H) , 7. 5 3 ( s， 1 H) , 7. 5
7 (d d d, J = 1. 7， 1. 7, 7. 8Hz， 1 H) , 7. 78 ( d , J = 7. 8Hz， 1 H) , 8. 3 9 (d, J = 5. 4H z , 1 H) , 8. 5 1 (d, J
-1. 1 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 410 (M+N a) + 化合物 270 : 3— （6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ） 一 5、 6—ジメチル一 [2、 3 ' ] ビビリジン
2、 3—ジメチルフラン （5 g) をアルゴン雰囲気下でジェチルエーテル （7 5m l ) に溶角早し、 0°Cで 1. 6M n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （3 5. 7m l ) を滴下して、 還流下 2. 5時間撹拌した。 その後一 78 °Cに冷却し、 ジ ェチルエーテル （20m l ) に溶解した 3—シァノピリジン （6. 0 g) を滴下 し、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を水に注いで反応を停止し、 2M塩酸で; pH 5にしてクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチ ル系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより （4、 5—ジメチルフラ ン一 2—ィル） 一 （3—ピリジル） 一メタノンを 1. 9 g、 収率 1 8%で得た。
(4、 5 _ジメチルフラン一 2—ィル） 一 （3—ピリジル) 一メタノン （1. 8 g) 、 メタノール （30m l ) 、 28 %アンモエア水溶液 （30m l ) を封管 に入れ、 1 60°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 減圧下溶媒留去し て得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラフィ一で精製す ることにより 5、 6—ジメチルー [2、 3， ]. 一ビビリジン一 3—ォーノレを 1. 1 g、 収率 63 %で得た。
5、 6—ジメチルー [2、 3 ' ] 一ビビリジン一 3—オール (5 Omg) 、 4 一クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （1 6 8mg) 、 4一 （N, N—ジメチ ノレアミノ） 一ピリジン (92 m g ) を 1、 2—ジクロ口ベンゼン (2. 5m l ) に溶解し、 140°Cで 1晚撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をへキサンーァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することによ り表題の化合物を 8 1 m g、 収率 84 %で得た。
XH-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 3 5 (s， 3 Η) , 2. 6 1 ( s , 3 Η) ， 4. 01 ( s , 3 Η) , 4. 02 ( s , 3 Η) ， 6. 36 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1Η) ， 7. 22 (d d, J =4. 6， 7. 8Ηζ， 1 Η) , 7. 30 (s， 1Η) ， 7. 39 ( s , 1 Η) , 7. 47 ( s , 1 Η) , 8. 1 6 (d d d， J = 2. 0， 2. .0， 8. 0 Η ζ , 1 Η) , 8. 43 (d， J = 5. 1 Hz, 1 Η〉 ， 8. 48 (d d, J = 1. 5, 4. 9Hz， 1 H) , 9. 1 3 (d, J = 1. 7 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, / z ) : 4 1 0 (M+N a) + 化合物 2 7 1 : 3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4 fルォキシ） 一 5、 6、 6， 一トリメチルー [2、 2， ] ビビリジン
2 _ブロモ一 6—ピコリン （1. 5 g) をアルゴン雰囲気下でテトラヒ ドロフ ラン （40m l ) に溶解し、 ー 7 8°〇で1. 6M n—プチルリチウムのへキサ ン溶液 （5. 6m l ) を滴下した後、 一 7 8°Cで 3 0分撹拌し、 テトラヒ ドロフ ラン （20m l ) に溶解した 4、 5—ジメチルフルフラール ( 1 g ) を滴下して、 撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液に水を加えて反応を停止し、 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣をへキサンーァセトン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 （6—メチル—ピリジン 2—ィル） 一 メタノールを 1. 4 g、 収率 74 %で得た。
(4、 5—ジメチノレフラン一 2—ィル） 一 (6—メチル一ピリジン一 2—ィ ル） 一メタノール （1. 4 g) をクロ口ホルム （3 0m l ) に溶解し、 二酸化マ ンガン （5. 7 g) を加え室温で 1晚撹拌した後、 更に二酸化マンガン （1. 8 g) を加え 1晚撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 ろ液を減圧下溶媒留去して
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 (6—メチルーピリジン— 2—ィル) 一メタノンを 8 1 5mg、 収率 5 8 %で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2 _ィル） 一 （6—メチル一ピリジン一 2—ィ ル） 一メタノン （8 1 0mg) 、 メタノール （7m l ) 、 2 8 %アンモニア水溶 液 （7m l ) を封管中に入れ、 1 6 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 減圧下溶媒留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより 5、 6、 6 ' —トリメチル一 [ 2、 2， ] ビビリ ジン一 3—オールを 7 5 3 m g、 収率 9 3 %で得た。
5、 6、 6， ートリメチルー [2、 2 ' ] ビピリジン一 3—オール (5 0m g) 、 4一クロ口 _ 6、 7—ジメ トキシキノリン （1 5 7mg) 、 炭酸セシウム (229 m g) 、 4 - (N， N—ジメチルァミノ） 一ピリジン （86mg) にジ メチルスルホキシド （2m l ) を加え、 140°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温 に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄して、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサンーァセ トン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 1 7mg、 収率 1 8。/。で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 2 1 ( s， 3Η) ， 2. 38 (s , 3 Η) ， 2. 64 (s， 3 H) ， 4. 0 3 (s， 6 H) ， 6. 3 2 (d,
J = 5. 4 H z , 1 H) ， 6. 9 3 (d， J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 38 (s , 2 H) ， 7. 47 (t， J = 5. 9 H z , 1 H) ， 7. 5 7 (s， 1 H) ，
7. 6 3 (d， J = 7. 8 H z , 1 H) , 8. 36 (d, J = 5. 4H z , 1
H)
質量分析値 （E S I -MS, mZz) : 402 (M+ 1) + ' 化合物 272 :—3— (6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ） 5
6、 5， 一 トリメチル一 [2、 2， ] ビビリジン
2—プロモー 5—ピコリン （ 1. 5 g) をアルゴン雰囲気下でテトラヒ ドロフ ラン （40m l ) に溶解し、 一 78°Cで 1. 6M n _ブチルリチウムのへキサ ン溶液 （ 5. 6m l ) を滴下した後、 一 78 °Cで 30分撹拌し、 テトラヒ ドロフ ラン （20m l ) に溶解した 4、 5—ジメチルフルフラール （l g) を滴下して、 撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液に水を加えて反応を停止し、 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより (4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル) 一 ( 5—メチルーピリジン 2—ィル) 一 メタノールを 8 5 5 m g、 収率 44 %で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 （5—メチルーピリジン一 2—ィ ル） 一メタノール （850mg) をクロ口ホルム （40m l ) に溶解し、 二酸化 マンガン （3. 4 g) を加え室温で 1晚撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 ろ 液を減圧下溶媒留去して得られた残淳をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより （4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 (5—メチル一ピリジン一2—ィル） 一メタノンを 788mg、 収率 9 3 %で得 た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル) - (6—メチルーピリジン一 2—ィ ル） 一メタノン （780mg) 、 メタノール （7m l ) 、 28 %アンモニア水溶 液 （7m l ) を封管中に入れ、 1 60°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 減圧下溶媒留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより 5、 6、 5， 一トリメチルー [2、 2， ] ビビリ ジン一 3—オールを 52 9 m g、 収率 68 %で得た。
5、 6、 5， ー トリメチルー [ 2、 2 ' ] ビビリジン一 3—オール (60m g) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （1 84 mg) 、 炭酸セシゥム (274mg) 、 4一 (N, N—ジメチルァミノ） 一ピリジン (5 1 m g ) 、 フ ッ化セシウム （64mg) にジメチルスルホキシド （2. 8m l ) を加え、 14 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 齚 酸ェチル層を水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより表題の化合物を 3 3mg、 収率 29%で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 24 (s， 3 Η) , 2. 37 ( s , 3Η) ， 2. 65 ( s , 3Η) , 4. 04 ( s , 6Η) ， 6. 3 5 ( d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 34 ( s , 1 Η) , 7. 36 - 7. 41 (m, 2 Η) ， 7. 56 ( s , 1 Η) ， 7. 70 (d, J = 8. ΙΗ ζ, 1 Η) , 8. 3 6 (d， J = 2. 2 Η ζ , 1 Η) ， 8. 39 (d, J = 5. ΙΗζ , 1 Η) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 424 (M+N a) + 化合物 273 : 3 _ (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4ーィルォキシ） 一 5、 6、 4' 一トリメチルー [2、 2， ] ビビリジン
2—ブロモ一4—ピコリン （1. 5 g) をアルゴン雰囲気下でテトラヒ ドロフ ラン （40m l ) に溶角早し、 ー78°〇で1. 6M n—ブチルリチウムのへキサ ン溶液 （5. 6m l ) を滴下した後、 一 78°Cで 30分撹拌し、 テトラヒドロフ ラン （20m l ) に溶解した 4、 5—ジメチルフルフラール （l g) を滴下して、 撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液に水を加えて反応を停止し、 減圧卞溶媒 を留去して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより (4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） ― (4—メチル一ピリジン一 2—ィノレ） —メタノールを 904 m g、 収率 47 %で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 （4—メチルーピリジン一 2—ィ ル） 一メタノール （900mg) をクロ口ホルム （20m l ) に溶解し、 二酸化 マンガン （3. 6 g) を加え室温で 1晚撹拌した後、 更に二酸化マンガン （1. 8 g) を加え室温で 5時間撹拌した。 反応液をセライト濾過し、 ろ液を減圧下溶 媒留去じて得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラフィー で精製することにより (4、 5 _ジメチルフラン一 2—ィル） 一 （4ーメチルー ピリジン一 2—ィル） 一メタノンを 6 90nig、 収率 77%で得た。
(4、 5—ジメチルフランー2—ィル） 一 （6—メチルーピリジン一 2—ィ ル） 一メタノン (69 Omg) 、 メタノ一ノレ (6m l ) 、 28%アンモニア水溶 液 （6m l ) を封管中に入れ、 1 60°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温^:冷却後、 減圧下溶媒留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより 5、 6、 4， ートリメチル一 [2、 25 ] ビビリ ジン一 3—ォーノレを 6 1 1 m g、 収率 89 %で得た。
5、 6、 4， 一トリメチル一 [2、 2' ] ビビリジン一 3—オール （50m g) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （1 57mg) 、 炭酸セシウム (229mg) にジメチノレスルホキシド （2m l ) を加え、 1 30°〇で1晚撹拌 した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 醉酸ェチル層を水 で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣をへキサン—ァセトン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題 の化合物を 42 m g、 収率 45 %で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： δ 2. 21 (s， 3 H) ， 2. 38 ( s , 3 H) , 2. 6 5 ( s , 3 H) , 4. 0 3 ( s， 3 H) , 4. 0 4 ( s , 3 H) , 6. 3 3 (d, J = 5. 4H z , 1 H) , 6. 8 9— 6. 9 6 (m, 1 H) , 7. 3 6 ( s， 2 H) , 7. 5 7 ( s， 1 H) ， 7. 6 1— 7. 64 (m， 1 H) , 8. 3 5 ( d, J = 5. l H z， 1 H) , 8. 3 7 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 0 2 (M+ 1 ) + 化合物 2 74 4 ( 5、 _6—ジメチル一 2—ピリミジン一 2—ィルーピリジ ン— 3一 - 6、 _7—ジメ _トキシ一キノリン
2、 3—ジメチルフラン （1. 5 g) をアルゴン雰囲気下でジェチルエーテル (20m l ) に溶解し、 0°〇で1. 6M n—プチルリチウムのへキサン溶液 ( 1 0. 9m l ) を滴下して、 還流下 2. 5時間撹拌した。 その後— 7 8 °Cに冷 却し、 ジェチルエーテル （8m l ) に溶解した 2—シァノピリミジン （1. 8 g) を滴下し、 室温で 1晚撹拌した。 反応液を氷に注いで反応を停止し、 1M塩 酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一ァ セトン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより (4、 5—ジメチル フラン一 2—ィル） 一 （2—ピリ ミジル） ーメタノンを 2 2 6mg、 収率 7%で 得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル) 一 （2—ピリ ミジル） 一メタノン ( 2 2 Omg) 、 メタノール （2m l ) 、 2 S%アンモニア水溶液 （2m l ) を封管 に入れ、 1 6 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 減圧下溶媒留去し て得られた残渣をへキサン一ァセトン系のカラムクロマトグラフィ一で精製する ことにより 5、 6—ジメチルー 2—ピリミジン一 2—ィルーピリジン一 3—ォー ルを 1 2 9 m g、 収率 5 9 %で得た。
5、 6—ジメチノレー 2—ピリミジン一 2—ィルーピリジン一 3—オール （ 5 0 m g) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （1 6 7mg) 、 炭酸セシゥ ム （24 3mg) にジメチルスルホキシド （2. 5m l ) を加え、 1 3 0°〇で1 晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え齚酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル 層を水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をへキサンーァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することによ り表題の化合物を 54m g、 収率 5 5%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 41 ( s， 3Η) ， 2. 68 (s , 3 Η) , 4. 02 (s， 3Η) ， 4. 0 3 ( s， 3Η) ， 6. 40 ( d ,
J = 5. 2Hz , 1 Η) , 7. 09 ( t , J = 4. 9 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 6 ( s , 1 Η) , 7. 41 ( s , 1 Η) ， 7. 5 6 ( s , 1 Η) , 8. 3 8 (d，
J = 5. 4Hz , 1 Η) , 8. 64 (d, J = 4. 9Hz , 2 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 389 (M+ 1) + 化合物 275 6、_7—ジメ トキシー 4一 （キノリン一 3—ィルォキシ） __キ ノリン
4—クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン (243mg) 、 3—ヒ ドロキシ一 キノリン ( 1 0 Om g) 、 4ージメチルァミノピリジン (348mg) を o—ジ クロロベンゼン (1 3m l ) に溶解し、 140°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却 した後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン —クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合 物を 2 1 3 m g、 収率 9 3 %で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： 5 4. 06 ( s， 3 H) ， 4. 08 (s， 3 H) , 6. 54 (d , J = 5. 1 H z , 1 H) ， 7. 47 (d, J = 0. 9 H z , 1 H) , 7. 56 (d, J = 1. 6 H z , 1 H) , 7. 6 1 (m， 1 H) ， 7. 74 (m, 1 H) ， 7. 80 (d, J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 8 8 (m, 1 H) ， 8. 1 8 (d， J = 8. 7H z， 1 H) , 8. 53 (d d, J =0. 7， 5. lHz， 1 H) , 8. 89 (d， J = 2. 9H z, 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 33 (M+ 1) + 化合物 276 : 6、 7—ジメ トキシ _ 4 (2—メチルーキノリン一 3—ィル 才キシ) _一キノリン 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （240mg) 、 3—ヒドロキシー 2—メチルーキノリン一 4一力ルボン酸 (23 2mg) 、 4—ジメチルアミノピ リジン （ 3 72 m g) を o—ジク口口ベンゼン （1 Om l ) に溶解し、 1 60°C にて一晩撹拌した。 室温に冷却した後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した 後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィー で精製することにより、 表題の化合物を 3 7m g、 収率 1 1%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 67 (s， 3 Η) , 4. 07
(s , 3Η) , 4. 08 (s , 3 Η) , 6. 3 9 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 48 ( s , 1 Η) ， 7. 54 (m， 1 Η) ， 7. 5 9 (d, J = 1. 7Hz, 1 Η) , 7. 70- 7. 76 (m, 2 Η) , 7. 8 1 ( s , 1 Η) , 8. 1 0
(d, J = 8. 5 Η ζ , 1 Η) ， 8. 50 (d d， J = 0. 7, 5. 1 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 347 (M+ 1 ) + 化合物 277 : [3— (6、 7ージメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ) 一 キノリン _ 2—ィルメチル Ί —ジィソプロピル一ァミン
6、 7—ジメ トキシ一 4一 ( 2—メチルーキノリンー 3—ィルォキシ) 一キノ リン （化合物 276) (108mg) をテトラヒドロフラン （5 m l ) に溶解し、 一 78°C下、 リチウムジイソプロピルアミ ド 1. 8 Mヘプタンーテトラヒ ドロ フラ 一ェチルベンゼン溶液 （0. 3m l ) を加え、 10分間撹拌した。 反応液 に N—プロモスクシイミ ド （1 80mg) を加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反 応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノール一クロ 口ホルム系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 2 3m g、 収率 1 6%で得た。
XH-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 0. 91 -0. 95 (m， 1 2 Η) ， 3. 06 (m, 2 H) , 4. 05 ( s , 3 H) , 4. 06 (s, 3 H) ， 4. 10 ( s， 2H) , 6. 48 (d, J = 5. 4Hz， 1 H) ， 7. 46 (s , 1 H) , 7. 54 (m, 1 H) ， 7. 6 1 ( s， 1 H) ， 7. 70- 7. 7 3 (m, 2 H) , 7. 7 3 ( s， 1 H) ， 8. 1 7 (d， J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 5 1 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — M S , mZ z) : 44 6 (M+ 1 ) + 化合物 2 7 8 : 1— [3 _ (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4ーィルォキ シ） 一キノリン一 2—ィル] —エタノン
2—二トロべンゾイルク口ライ ド (5 0 Omg) と 4—卜リメチルシラニノレオ キシーペンタ一 3—ェンー 2—オン （5 40mg) の混合物を 1 40 °Cにて 5分 間撹拌した。 室温に冷却後、 アセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィー で精製することにより、 3— （2—二トローべンゾィル） 一ペンタン一 2、 4一 ジオンを 1 4 3 m g、 収率 2 0 %で得た。
3一 ( 2—-トローベンゾィノレ） 一ペンタン一 2、 4ージオン ( 1 4 3 m g) を 20 %水酸化力リゥム水溶液 （1 0m l ) に懸濁し、 4 5分間還流加熱した。 室温に冷却後、 1規定塩酸水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィーで精製す ることにより、 2—ァセチル一 3—キノリノールを 2 2m g、 収率 2 1 %で得た。
2—ァセチル一 3—キノリノール (2 2mg) 、 4—クロロー 6、 7—ジメ ト キシキノリン (54mg) 、 4一ジメチルァミノピリジン (8 8mg) を o—ジ クロ口ベンゼン （5 m l ) に懸濁し、 1 3 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を アセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の 化合物を 6 m g、 収率 1 3 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z) ： δ 2. 7 0 ( s， 3 Η) ， 3. 9 9 ( s , 6 H) , 6. 3 0 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 4 2 ( s , 1 H) , 7. 5 3 - 7. 6 6 (m， 2 H) , 7. 7 6 (m, 2 H) , 7. 9 0 ( s , 1 H) ， 8. 1 6 (d, J = 9. 2 Hz , 1 H) ， 8. 4 1 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 375 (M+ 1) + 化合物 279 : [3— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ) 一 キノリン一 2—ィノレ] 一フエ二/レーメタノン
3—ヒ ドロキシー 2—メチノレーキノリンー 4一力/レポン酸ェチノレエステノレ ( 2. 10 g) を o—ジクロ口ベンゼン (50m l) に懸濁し、 1 50°Cにてー晚撹拌 し、 更に 160°Cにて一 S撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をメタノール一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製する ことにより、 3—ヒ ドロキシ _ 2—メチルーキノリンを 976mg、 収率 60% で得た。
3—ヒ ドロキシー 2—メチルーキノリ ン （0. 46 g) をキシレン' (30m 1 ) に懸濁し、 二酸化ゼレン （2. 55 g) を加え、 130°Cにて 30分間撹拌 した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン —クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 3—ヒド 口キシーキノリン一 2—カルボアルデヒドを 1 24mg、 収率 25 %で得た。
3—ヒ ドロキシーキノリン一 2—カルボアルデヒ ド （124mg) をテトラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解し、 氷冷下フエ-ルマグネシウムブロミ ド/ 1. 04 Mテトラヒ ドロフラン溶液 （4m l ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反 応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精製することなく 次の反応に用いた。
上記で得られた残渣をクロ口ホルム （1 5m l) に溶解し、 二酸化マンガン (2. 56 g) を加え、 室温にて一晚撹拌した。 反応液をろ過し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン系のカラムクロマトグラフィ一で 精製することにより、 （3—ヒ ドロキシ一キノリン一 2—ィル） 一フエ二ルーメ タノンを 28mg、 収率 16 % ( 2ステップ） で得た。
(3—ヒ ドロキシ一キノリン一 2—ィル） 一フエエル一メタノン （27mg) 、 4一クロロー 6、 7ージメ トキシキノリン ( 1 20 m g ) 、 4ージメチルァミノ ピリジン （147mg) を o—ジクロ口ベンゼン （5m l ) に懸濁し、 1 5 0°C にて 2時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 2 Omg、 収率 42%で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 6 3. 89 (s , 3 H) ， 4. 03
( s , 3 H) ， 6. 67 (d, J = 5. 2Hz , 1 H) ， 7. 27 (s， 1 H) ， 7. 40 (s， 1H) ， 7. 44 (d d, J = 7. 8， 7. 8H z， 2 H) , 7. 5 8 (m, 1 H) ， 7. 67 (m, 1 H) ， 7. 78 ( d d , J = 7. 1， 7. 1 H z , 1 H) , 7. 8 2 (d， J = 8. OH z , 1 H) , 7. 9 2— 7. 94
(m, 3 H) ， 8. 22 (d , J = 8. 5 H z , 1 H) ， 8. 52 (d, J = 5. 1 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 43 7 (M+ 1 ) + 化合物 280 : 4 - ( 2—シク口ペンチルォキシ一キノリンー 3—ィルォキ シ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （106mg) 、 2、 3—ジヒ ドロ キシキノリン (5 Omg) 、 4ージメチルアミノピリジン ( 1 24mg) を o— ジク口口ベンゼン (5m l ) に懸濁し、 1 50°Cにて 8時間撹拌した。 室温に冷 却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノールークロロホルム 系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 6、 7—ジメ トキシー 4 一 （2—ヒ ドロキシーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリンを 4 Om g、 収率 3 7%で得た。
6、 7—ジメ トキシー 4一 （2—ヒ ドロキシ一キノリン一 3—ィルォキシ） 一 キノリン （1 9mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （4m l ) に溶解し、 炭 酸力リウム （ 1 8 Om g ) 、 シク口ペンチルブロミ ド （0. 1m l ) を加え、 室 温にて一晩撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を ァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 14 m g、 収率 60 %で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z) ： δ 1. 23 - 1. 86 (m, 8 Η) , 4. 07 ( s , 3Η) ， 4. 0 7 ( s , 3 Η) ， 5. 6 ·5 (m， 1 Η) , 6. 3 9 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 43 (m， 1 Η) , 7. 46 ( s， 1 Η) ， 7. 62 ( s , 1 Η) , 7. 64 (m, 1 Η) , 7. 72 (d, J = 7. SH ζ , 1 Η) , 7. 8 5 ( s , 1 Η) ， 7. 88 (d， J = 8. 5 Η ζ , 1 Η) ， 8. 46 (d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 1 7 (M+ 1 ) + 化合物 28 1 : 4— （ 2—プロモーキノリン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジ メ トキシーキノリン
2—ァミノベンズアルデヒ ド (6 5 Omg) をジクロロメタン (20m l ) に 溶解し、 これにクロロアセチルクロリ ド （728mg) を加え、 室温にてー晚撹 拌した。 水を加えジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層を水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣をクロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 2—ク ロロ一 N— (2—ホルミル—フエニル） ーァセトアミ ドを 1. 05 g、 収率 9 9 °/0で得た。
2—クロロー N— (2—ホノレミノレーフエ二ノレ） 一ァセトアミ ド （960mg) を水 （60m l ) とメタノール （24m l ) の混合溶媒に 100 °Cにて溶解させ、 これに 10 %水酸化力リゥム水溶液 （1 2m l ) を滴下した後、 1時間還流加熱 した。 室温に冷却後、 減圧下でメタノールを除去し、 1規定塩酸水溶液で中和し た。 析出した沈殿をろ過、 酢酸ェチルで洗浄、 減圧乾燥することにより、 2、 3 ージヒドロキシキノリンを 45 Omg 収率 26%で得た。
2、 3—ジヒ ドロキシキノリン （450mg) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ ト キシキノリン （575mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （472mg) を o ージクロ口ベンゼン （1 2m l ) に懸濁し、 1 35°Cにて 5. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製す ることにより、 3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一キノ リンー 2—オールを 344 m g、 収率 77 %で得た。
3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） 一キノリン一 2—ォ ール （5 Omg) 、 五酸化-リン （5 lmg) 、 テトラブチルアンモニゥムブロ ミ ド （ 6 9 m g) を o—ジクロロベンゼン （1m l ) に懸濁し、 140°Cにて 1. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に 1 0%炭酸水素ナトリウム水溶液溶液 を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口 ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の 化合物を 5 m g、 収率 8 ° /。で得た。
'H-NMR (CD C 1 400MH z) ： δ 4. 05 (s， 6 H) ， 6 - 44 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 50 (s， 1 H) , 7. 54- 7. 6 5 (m, 2 H) , 7. 70 - 7. 79 (m, 2 H) , 7. 89 (s , 1 H) ， 8.
1 1 ( d , J = 8. 4Hz， 1 H) , 8. 5 1 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 1 1 (M+ 1) + 化合物 2.8 2 : 4— ( 2—ョード一キノリン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジ メ トキシーキノリン
3— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一4—ィルォキシ） 一キノリン一 2—ォ ール （5 Omg) 、 五酸化ユリン （5 lmg) 、 テトラプチルアンモニゥムョー ジド （8 Omg) を o—ジクロ口ベンゼン （1m l ) に懸濁し、 140°Cにて 3. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に 1 0%炭酸水素ナトリゥム水溶液溶液 を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口 ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の 化合物を 1 m g、 収率 2 %で得た。 'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 4. 03 (s , 6 H) , 6. 43 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 50— 7. 7 9 (m, 6 H) ， 8. 09 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) ， 8. 47 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 459 (M+ 1) + 化合物 28 3 : 6、 7—ジメ トキシ一 4一 （ 2—フエ二ルーキノリ ン一 3—ィ ノレォキシ） 一キノリ ン .
4 _クロ口一 6、 7ージメ トキシキノリ ン (22 2mg) 、 2 _フエ二ノレキノ リン一 3—ォーノレ ( 1 07m g) 、 4ージメチノレアミノビリジン (34 Omg) を o—ジクロロベンゼン （1 1m l ) に懸濁し、 1 45°Cにて 7時間撹拌した。 室温に冷却、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセ トン —クロ口ホルム系の薄層ク口マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合 物を 1 34 m g、 収率 68 %で得た。
XH-NMR (CDC l a, 40 OMH z ) ： δ 4. 02 (s， 3 H) , 4. 05 ( s， 3H) ， 6. 47 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) ， 7. 32- 7. 36 (m, 3H) ， 7. 41 (s， 1 H) , 7. 50 ( s , 1 H) ， 7. 5 9 (m,
1 H) ， 7. 76 (m, 1 H) ， 7. 80 (d, J = 8. l Hz， 1 H) , 7.
9 5 - 7. 98 (m, 3 H) ， 8. 24 (d， J = 8. 6H z， 1 H) , 8. 4
5 (d, J = 5. l Hz， 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, / z ) : 409 (M+ 1) + 化合物 284 : { 3— [3— (6、 7—ジメ トキシ一キノリンー 4—ィルォキ シ） 一キノリン一 2—ィノレ] 一フエ二ノレ } —メタノール
4一 ( 2—プロモーキノリ ン一 3—イノレオキシ） 一6、 7ージメ トキシーキノ リン （化合物 2 8 1 ) (5 Omg) 、 テトラキス トリフエニルホスフィン パ ラジウム （0) (14mg) 、 （ 3—ヒドロキシメチルフエニル） ポラン酸 （5 5mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) と 2規定炭酸カリウム水溶 液 （1m l ) の混合溶媒に懸濁し、 80°Cにて 2. 5時間撹拌した。 室温に冷却 後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 54m g、 収率 9 7%で得 た。 '
H— NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 3. 86 (s , 3 Η) , 3. 95 ( s， 3Η) , 4. 56 ( s , 2Η) , 6. 24 (d， J = 5. 2Hz , 1 Η) ， 7. 1 6- 7. 24 (m, 3 Η) , 7. 42 ( s， 1 Η) ， 7. 49 (m, 1 Η) ， 7. 68 (m, 2Η) ， 7. 80 (d， J = 5. 2Η ζ , 1 Η) ， 7. 8 4 ( s , 1 Η) , 8. 0 1 ( s, 1 Η) ， 8. 1 2 (m, 2 Η)
質量分析値 （Ε S I— MS, mZz) : 43 7 (M- 1 ) 一 化合物 28 5 : 4- [2- (4一フルオローフエニル） ーキノリンー 3—ィル ォキシ ] _6、 7—ジメ トキシーキノリン
2—アミノベンズアルデヒ ド （1 1 8mg) 、 2—プロモー 1一 （4—フルォ 口一フエエル） 一エタノン (225mg) をメタノール (5ml ) に溶解し、 水 酸化ナトリウム （l O Omg) 、 水 （5m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反 応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酵ェチル層を水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチル —へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより 2_ (4—フルォ ローフエエル） 一キノリン一 3—オールを 5 3mg、 収率 22%で得た。
2 - (4ーフノレオローフエ二ノレ） 一キノリン一 3—ォーノレ (5 2mg) 、 4 - クロロー 6、 7ージメ トキシキノリン （145mg) 、 4ージメチルァミノピリ ジン （214mg) を o—ジクロ口ベンゼン （6m l ) に懸濁し、 145°Cにて 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をァセトン一クロロホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 59 m g、 収率 64 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： δ 4. 03 (s， 3 Η) ， 4. 05 ( s , 3H) , 6. 43 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 03 (m, 2 H) , 7. 42 (s , 1 H) ， 7. 49 (d , J = 2. 2 H z , 1 H) , 7. 59 (m， 1 H) , 7. 74- 7. 80 (m, 2 H) , 7. 94 (d， J = 2. 0 H z , 1 H) , 8. 00 (m, 2H) , 8. 2 1 (d, J = 8. 6Hz， 1 H) , 8. 4 5 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 427 (M+ 1) + 化合物 286 ： 4— [2— (2、 4—ジフルオローフエニル） 一キノリン一 3 一イノレオキシ】 一 6、 7—ジメ トキシ一キノリン
2—ァミノべンズアルデヒ ド （360mg) 、 2—クロ口一 1— (2、 4ージ フルオローフエニル) —エタノン ( 5 85 m g ) をメタノール (1 5m l ) に溶 解し、 水酸化ナトリウム （3 10mg) 、 水 （3m l ) を加え、 室温でー晚撹拌 した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢 酸ェチルーへキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 2 - (2、 4—ジフノレオローフエ-ノレ) 一キノリン一 3—オールを 237m g、 収率 4 1 %で得た。
2 - (2、 4—ジフノレオローフエ二ノレ) —キノリン一 3—ォーノレ (22 Omg) 、 4—クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノ リン （2 37mg) 、 4ージメチルアミノ ピリジン （38 Omg) を o—ジクロ口ベンゼン （10m l ) に懸濁し、 145 °Cにて 8時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより、 表題の化合物を 1 04mg、 収率 27%で得た。
^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) : 5 4. 00 (s , 3 H) , 4. 04 (s， 3 H) , 6. 54 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) , 6. 79 (m, 1 H) , 6. 9 2 (m, 1 H) , 7. 40 (s， 1 H) , 7. 46 (s， 1 H) , 7. 5 9一 7. 6 5 (m， 2H) ， 7. 75 (m， 1 H) , 7. 79 (d, J = 8. 3 H z, 1 H) , 7. 89 (s , 1 H) ， 8, 2 1 (d， J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 49 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/z) : 445 (M+ 1) + 化合物 287 : 6、 7—ジメ トキシー 4一 （2—ピリジン一 2—ィル一キノリ ン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
4— ( 2 _ブロモ一キノリン _ 3—ィルォキシ） 一6、 7—ジメ トキシーキノ リン （3 5mg) 、 テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム （9. 8 m g) 、 トリ— n—ブチルー （2—ピリジル） ースズ （6 3mg) 、 酸化銅 （Π) ( 14m g) にアルゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) を 加え、 1 00°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで 抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン一ァセトン系のカラムクロマトグラフ ィ一で精製後、 メタノールに溶解し、 水に滴下して析出した沈殿を濾取して表題 の化合物を 5. 11118、 収率1 5%で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： δ 4. 04 (s , 3 H) ， 4. 05 (s, 3 H) ， 6. 46 (d， J = 5. 4H z， 1 H) , 7. 1 9 (d d, J = 5. 9， 5. 9 H z , 1 H) ， 7. 43 (s， 1 H) ， 7. 60 (s， 1 H) ， 7. 60— 7. 77 (m, 2 H) , 7. 78 (d d, J = 8. 5， 8. 5 H z , 1 H) 7. 8 5 (d, J = 8. 6 H z , 1 H) ， 7. 96 (d， J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 05 ( s , 1 H) , 8. 30 (d, J = 8. 3 H z , 1H) ， 8. 3 1 (d， J = 5. 4H z , 1 H) ， 8. 5 1 (d， J = 4. 2 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 43 2 (M+N a) + 化合物 288 : 6、 7—ジメ トキシー 4— (2 _ピリジン一 3 _ィル一キノリ ンー 3—ィルォキシ) 一キノリン
4一 （2—ブロモーキノリン一 3—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノ リン （化合物 28 1) (50mg) 、 テトラキス トリフエニルホスフィン ノヽ。 ラジウム （0) (14mg) 、 '3—ピリジンボロン酸 （42mg) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド （1m l ) と 2規定炭酸カリウム水溶液 （1m l) の混合溶 媒に懸濁し、 80°Cにて 3時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液 の溶媒を減圧下留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製する ことにより、 表題の化合物を 1 6 m g、 収率 3 3 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 3. 96 (s， 3 Η) , 3. 97 ( s , 3Η〉 ， 6. 40 (d, J = 5. 2Ηζ， 1 Η) ， 7. 23 (d d， J = 8. ΟΗζ, 3. 2 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 7 ( s , 1 Η) , 7. 42 ( s， 1 Η) , 7. 55 (m, 1 Η) ， 7. 73 (m, 2Η) ， 7. 90 (s, 1 Η) ， 8. 1 7 ( d, J = 8. 4Η ζ , 1 Η) ， 8. 23 (d, J = 8. 4Η ζ， 1 Η) ， 8. 39 (d, J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) , 8. 50 (d d， J = 4. 8 Η ζ， 1. 6Ηζ , 1 Η) , 9. 20 ( d , J = 1. 6 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/z) : 4 10 (M+ 1) + 化合物 28 9 : 6、 7—ジメ トキシ一 4— (2—ピリジン _4一ィル一キノリ ン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
4一 （2—プロモーキノリン一 3—^ ルォキシ） 一 6、 7—ジメ トキシーキノ リン （化合物 28 1) ( 50 m g ) 、 テトラキス トリフエ二ノレホスフィン パ ラジウム （0) (1 4mg) 、 4—ピリジンポロン酸 (42mg) を N， N—ジ メチルホルムァミ ド （1m l ) と 2規定炭酸力リゥム水溶液 （1m l) の混合溶 媒に懸濁し、 80°Cにて 2. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより、 表題の化合物を 1 3 m g、 収率 26 %で得た。
XH-NMR (CDC 13, 40ひ MHz) : 5 3. 95 (s， 3 H) , 3. 98 ( s , 3H) ， 6. 41 (d , J = 5. 6 H z , 1 H) , 7. 3 9 (s , 1 H) , 7. 40 (s， 1 H) , 7. 56 (m, 1 H) ， 7. 73 (m， 2 H) , 7. 8 4 (d, J =4. 8 H z , 2H) , 7. 91 ( s, 1 H) , 8. 1 8 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) , 8. 4 1 ( d, J = 5. 6H z, 1H) ， 8. 5 6 (d， J = 4. 8 H z , 2 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 432 (M+N a } + 化合物 290 ： 4一 [2— （5—クロロー 4ーメチルーチォフェン一 2—ィ ル） 一キノリン一 3—ィルォキシ] — 6、 7—ジメ トキシ一キノリン
2—アミノベンズァノレデヒ ド （ 184mg) 、 2一プロモー 1 _ (4一ブロモ — 5—クロ口一チォフェン一 2—ィノレ） 一エタノン （442mg) をメタノーノレ (10m l ) に溶解し、 水酸化ナトリウム （2 10mg) 、 水 （5m l ) を加え、 室温で 2日間撹拌した。 反応液に希塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有 機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣を精製することなく次の反応に用いた。 '
' 上記で得られた残渣、 4—クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （ 1 74m g ) 、 4—ジメチノレアミノピリジン ( 102 m g ) を o—ジクロ口ベンゼン ( 7 m l ) に懸濁し、 140°Cにて 4時間撹拌し、 更に 160°Cにて 3時間撹拌した c 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 4一 [2— （4—ブロモー 5 —クロローチォフェン一 2 _ィル） 一キノリン一 3—イノレオキシ] - 6、 7—ジ メ トキシーキノリンを 3 2m g、 収率 4% (2ステップ） で得た。
4— [ 2― (4—プロモー 5—クロ口一チォフェン一 2—ィノレ） 一キノリン一 3一ィルォキシ] _6、 7—ジメ トキシ一キノリン （2 Om g) をジォキサン
(3m l ) に溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (25m g ) 、 メチルポ口ン酸 （0. 1m l ) 、 水 （0. 3m l ) 、 炭酸セシゥム （18 2mg) を加え、 100°Cにて 4日間撹拌した。 反応液をろ過し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をメタノールークロロホルム系の薄層クロマトグラフィー で精製することにより、 表題の化合物を 1 3 m g、 収率 76 %で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) : δ 2. .10 (s , 3 Η) , 4. 05
( s, 3Η) ， 4. 09 ( s , 3Η) ， 6. 59 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 50 ( s , 1Η) ， 7. 52 (m， 1 Η) ， 7. 6 2 ( s , 1 Η) ， 7. 6 7- 7. 7 2 (m, 3H) , 7. 79 (s， 1 H) ， 8. 1 1 (d , J = 8. 5
H z， 1 H) ， 8. 54 (d, J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 485 (M+N a) + 化合物 29 1 : 4— （4一プロモ— 2—メチル一キノリン一 3—
一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
3—ヒ ドロキシー 2—メチノレ一キノリン ( 76mg) をクロ口ベンゼン (7m 1 ) に溶角早し、 N—プロモスクシイミ ド （1 80mg) 、 2、 2， 一ァゾビスィ ソプチロニトリル （23mg) を加え、 80°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に水 を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトン一クロ口ホルム系 の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより 4 _プロモー 3—ヒドロキシー 2—メチル一キノリンを 35mg、 収率 3 1%で得た。
4—ブロモ一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレ一キノリン （3 5mg) 、 4—クロ ロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （1 1 Omg) 、 4ージメチルァミノピリジン
(89 m g ) を o—ジクロロベンゼン (5m l ) に懸濁し、 140°Cにて 5時間 撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセ トン一クロ口 ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 20 m g、 収率 32%で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 64 (s， 3 Η) , 4. 08 ( s , 3 Η) , 4. 1 2 ( s , 3 Η) , 6. 1 8 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) ，
7. 49 ( s , 1 Η) , 7. 68 (m, 1 Η) , 7. 7 1 ( s , 1 Η) ， 7. 7
9 (m, 1 Η) , 8. 1 2 (d d, J = 3. 2, 8. 3Ηζ， 1 Η) , 8； 1 8 (d， J = 9. ΟΗζ， 1 Η) , 8. 46 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) 質量分析値 （Ε S I一 MS, m/z) : 8 71 (2M+Na) + 化合物 29 2 : 4— （ 6—フルォロ一 2—フエ二ルーキノ リン一 3—イノレオキ シ〉 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン
5—フルオロー 1 H—インドール— 2、 3—ジオン （1. 1 9 g) 、 2—ヒ ド 口キシー 1一フエ二ルーエタノン （2. 2 5 g) をメタノール （70m l ) に溶 解し、 水酸化ナトリウム （4. 8 2 g) 、 水 （30m l ) を加え、 室温でー晚撹 拌した。 反応液に希塩酸を加え、 析出した結晶をメタノール、 水で洗い、 6—フ ノレォロ一 3—ヒ ドロキシー 2—フエニスレーキノリンー 4—カノレポン酸を 4 2 7m g、 収率 2 1。/。で得た。
6—フノレオ口一 3—ヒ ドロキシ一 2—フエニノレーキノリ ンー 4一力ノレボン酸 (1 1 8mg) 、 4一クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （3 30m g) 、 4 —ジメチルァミノピリジン (3 1 0 m g ) を o—ジク口口ベンゼン (8m l ) に 懸濁し、 1 6 0°Cにて 1 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 2mg、 収率 1 8%で得た。 'H-NMR (CDC 1 3, 400MH z) ： δ 4. 0 1 ( s， 3 Η) ， 4. 0 5 ( s， 3 H) ， 6. 48 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 3 4- 7. 5 3 (m, 7 H) , 7. 8 7 ( s , 1 H) , 7. 9 6 (m， 2 H) ， 8. 2 2 (d d , J = 5. 1， 9. 3 H z， 1 H) ， 8. 4 7 (d, J = 5. 4H z , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/ z) : 4 2 7 (M+ 1) + 化合物 2 9 3 : 4— （ 1 H—インドールー 5—ィルォキシ） 一 6、 7—ジメ ト キシーキノリン
5—ヒ ドロキシィンドーノレ （1 80mg) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシ キノリン （1 0 0 m g〉 、 4一ジメチルァミノピリジン （l l Omg) を o—ジ クロ口ベンゼン （6m l ) に懸濁し、 1 3 0°Cにて 8時間撹拌した。 室温に冷却 後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 1 0 m g、 収率 7。/。で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 4 0ひ MH z) ： S 3. 9 7 (s， 3 H) ， 3. 9 9 ( s , 3 H) , 6. 35 (d, J = 5. 6 H z , 1 H) , 6. 5 1 (s， 1 H) , 6. 96 (d d , J = 8. 8Hz， 2 4 H z， 1 H) , 7. 25 (m， 1 H)
7. 38 (m, 3 H) ， 7. 59 ( s 1 H) ， 8. 3 6 ( d, J = 5. 6 H z 1 H) ， 8. 43 (b r s , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) 321 (M+ 1 ) + 化合物 2 94 : 4 - ( 7—ョード一ベンゾチアゾール一 6—ィルォキシ） 一6、 7—ジメ トキシーキノリン
6—ヒ ドロキシ一べンゾチアゾール （0. 3 9 g ) 、 ョゥ素 （1. 3 2 g) を メ.タノール/水 （1 5m lZ5m l ) に溶解し、 室温で 2日間撹拌した。 反応液 に亜硫酸ナトリゥム水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセ トン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 6—ヒ ドロキシ _ 7— ョードーべンゾチアゾールを 2 1 lmg、 収率 29%で得た。
6—ヒ ドロキシー 7— ョードーべンゾチアゾーノレ (2 10 m g) 、 4—クロ口 一 6、 7ージメ 1、キシキノリン (56 7mg) 、 4ージメチルァミノピリジン
(3 9 Omg) を o—ジクロ口ベンゼン （1 5m l ) に懸濁し、 140°Cにて 3 時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 5 1 mg、 収率 43%で得た。 ^-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： 54. 07 (s， 3 H) ， 4. 09
(s， 3 H) , 6. 34 (d， J = 5. l Hz， 1 H) , 7. 34 (d， J = 8. 8 H z , 1 H) ， 7. 47 (s, 1 H) , 7. 64 (s， 1 H) ， 8. 1 8 (d， J = 8. 8 H z , 1 H) , 8. 50 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 9. 14
(s， 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z》 ： 465 (M+ 1) + 化合物 2 95 6、 7—ジメ トキシ一 4一 ( 7 _フエニノレーべンゾチアゾーノレ
6一イノレオキシ) 一キノリン PC蘭 00裏 0647
316
4一 （ 7—ョード—ベンゾチアゾールー 6—ィ /レオキシ） 一 6、 7—ジメ トキ シ一キノリン （化合物 294) (4 Omg) 、 フエニルボロン酸 （40mg) 、 テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム （2 Omg) を N， N—ジメチル ホルムアミ ド （5m l ) に溶解し、 反応系に 2 M炭酸カリウム水溶液 （0. 3 m
1 ) を加え、 80°Cにて 20分間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をァセトンークロロホルム系の薄層クロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 3 5m g、 収率 9 8%で得た。
^-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 6 3. 9 9 (s， 3 H) , 4. 02
(s， 3H) ， 6. 45 (d， J = 5'. 1 H z , 1 H) ， 7. 28-7. 3 3 (m, 3H) ， 7. 40 (s， 1 H) , 7. 40 (s , 1 H) , 7. 45 (d，
J = 8. 8Hz , 1H) ， 7. 5 3 (m, 2 H) , 8. 1 9 (d， J = 8. 8 H z , 1 H) , 8. 46 (d, J = 5. 4H z， 1 H) , 9. 03 (s， 1 H) 質量分析値 （E S I _MS， mZz) : 4 1 5 (M+ 1) + 化合物 296 : 6、 7—ジメ トキシ一 4一 （7—メチルーキノリン一 6—ィル ォキシ） 一キノリン
4ーメ トキシー 3 _メチルァニリン （45. 2 g) 、 をィソプロパノール （1 00m l ) に溶角 し、 エトキシメチレンマロン酸 ジェチノレエステル （71. 3 g) を加え、 5分間加熱還流した。 反応液を冷却した後， 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をエーテル一へキサンで洗浄することにより 2— [ (4—メ トキシー
3ーメチルーフエニルァミノ） ーメチレン]一マロン酸 ジェチノレエステノレを 76. 9 g、 収率 76 %で得た。
2— [ (4ーメ トキシー 3—メチルーフエニルァミノ） ーメチレン]一マロン酸 ジェチルエステル （73. 9 g) をジフエニノレエ一テル (200m l ) に溶解 し、 220?にて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液にへキサンを加え、 析出 した結晶をろ取することにより、 6—メ トキシー 7—メチルー 4一ォキソ一 1、
4ニジヒ ドローキノリン一 3—力ノレボン酸 ェチルエステノレを 25. 5 g、 収率 3 5%で得た。 6—メ トキシ一 7—メチル _4一ォキソ一 1、 4ージヒ ドロ一キノリン一 3— カルボン酸 ェチルエステル （25. 5 g) を 2M 水酸化ナトリウム水溶液
(250m l) に懸濁し、 4時間加熱還流を行った。 室温に冷却後、 水層をクロ 口ホルムで洗浄し、 希塩酸にて中和した。 析出した結晶をろ取し、 氷、 イソプロ パノール、 へキサンで順次洗浄することにより 6—メ トキシー 7—メチルー 4— ォキソ一 1、 4—ジヒ ドロ一キノリン一 3—カルボン酸を 22. 1 g、 収率 98 %で得た。
6—メ トキシ一 7—メチルー 4ーォキソ一 1、 4—ジヒ ドロ一キノリン一 3— カルポン酸 （22 g) をジフエニルエーテル （200m l ) に懸濁し、 ー晚加熱 還流した。 室温に冷却後、 反応液にへキサンを加え、 析出した結晶をろ取するこ とにより、 6—メトキシー 7_メチル一 1 H—キノリン一 4一オンを 1 6. 6 g、 収率 9 3%で得た。
6—メ トキシ一 7—メチル一 1 H—キノリン一 4—オン （73. 9 g) をォキ シ塩化リン （1 60m l ) に加え、 2時間加熱還流した。 室温に冷却後、 減圧下 溶媒を留去した。 反応液にクロ口ホルム、 水を加え、 水層を水酸化カリウム水溶 液で中和した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣にへキサンを加え、 析出した結晶をろ取 することにより、 4一クロ口一 6—メ トキシー 7—メチル一キノリンを 1 2. 7 g、 収率 71 %で得た。
4一クロ口一 6—メ トキシ一 7—メチルーキノリン (10. 8 g ) をジイソプ 口ピルェチルァミン Z I MS (7. 4 g Ί 0 Om 1 ) に溶解し、 5%パラジゥ ム炭素 （0. 5 g) を加え、 水素ガス雰囲気下室温でー晚撹拌した。 反応液をろ 過した後、 減圧下溶媒を留去し、 6—メ トキシー 7—メチル一キノリンを 3 g、 収率 3 3%で得た。
6—メ トキシ一 Ίーメチルーキノリン （3 g) を臭酸水 （30m l ) に加え、 7時間加熱還流した。 室温に冷却後、 水層を水酸化ナトリウム水溶液、 炭酸水素 ナトリウム水溶液で中和した。 有機層をエーテルで抽出し、 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣を冷却したエーテルで洗浄することにより、 6—ヒ ドロキシ一 7 ーメチルキノリンを 1. 3 g、 収率 47%で得た。 6—ヒ ドロキシ一 7—メチルキノリン （1 80mg) 、 4一クロロー 6、 7 - ジメ トキシキノリン ( 1 26mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン (6 9mg) を oージクロロベンゼン (3m l ) に懸濁し、 140°Cにて 3時間撹拌した。 室 温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィーで精製すること により、 表題の化合物を 36 m g、 収率 60 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 400MHz) ： δ 2. 36 (s , 3 H) , 3. 9 9 ( s， 6 H) ， 6. 3 1 (d, J = 5. 2Hz , 1 H) ， 7. 3 1 (d d, J = 8. 4 H z , 4. OHz, 1 H) ， 7. 42 ( s , 1 H) ， 7. 44 ( s , 1 H) , 7. 54 (s , 1 H) ， 8. 00 (m， 2 H) ， 8. 4 1 (d, J = 5. 2H z， 1 H) ， 8. 8 3 (d d， J = 8. 4 H z , 4. OHz, 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 347 (M+ 1 ) + 化合物 29 7 : 6、 7—ジメ トキシ一 4一 （7—メ トキシ一キノリン _ 6—ィ ルォキシ） 一キノリン
6一ベンジルォキシー 4一クロロー 7—メ トキシ一キノリン ( 5 25 m g ) 、 をトリエチルァミン /N， N—ジメチルホノレムアミ ド （5m 1 / 2 Om 1 ) に溶 解し、 20 °/0水酸化パラジウム （1. 52 g) を加え、 水素ガス雰囲気下室温で 6時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に水を加え クロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の カラムクロマトグラフィ一で精製することにより 6—ヒドロキシー 7—メ トキシ キノリンを 258mg、 収率 84 %で得た。
6—ヒ ドロキシー 7—メ トキシキノリン （6 5mg) 、 4—クロロー 6、 7 - ジメ トキシキノリン （1 0 Omg) 、 4—ジメチルアミノビリジン （148m g) を o—ジクロロベンゼン (5m l) に懸濁し、 1 5 5°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン 一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化 合物を 1 34 m g、 収率 100 %で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) S 3. 93 (s , 3H) , 4. 06
( s， 3H) , 4. 07 (s , 3H) , 6 38 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) 7. 34 ( d d , J =4. 4， 8. 3 H z 1 H) , 7. 45 ( s , 1 H) , 7 56 ( s , 1 H) ， 7. 63 (s , 1 H) 7. 6 3 ( s , 1 H) , 8. 0 5
( d, J = 8. l H z， 1 H) ， 8. 48 (d， J 5. 1 H z , 1 H) ， 8. 88 (d d， J = 1. 4， 4. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 6 3 (M+ 1) + 化合物 298 : 4 - (5—クロ口一キノリン一 β—ィルォキシ） 一 6、 7ージ メ トキシーキノリン
6—ヒドロキシキノリン (0. 5 g ) 、 ヨウ素 （1. 24 g) をメタノール/ 水 （1 5m 1 /7. 5m l ) に溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢 酸ェチルで洗浄することにより 6—ヒ ドロキシ一 5—ョード一キノリンを 4 1 9 m g、 収率 45%で得た。
6—ヒ ドロキシ一 5—ョード一キノリン （l O Omg) 、 4—クロロー 6、 7 —ジメ トキシキノリン (2 1 5 m g) 、 4ージメチルァミノピリジン ( 36 7m g) を o—ジクロ口ベンゼン （1 2m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて 5時間撹拌し た。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより、 表題の化合物を 2 Omg、 収率 1 2%で得た。
'H-NMR (CDC l a, 400MH z) ： δ 4. 08 ( s , 3 Η) ， 4. 09 ( s , 3Η) , 6,. 35 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ,' 7. 49 ( s , 1 Η) , 7. 5 5 - 7. 68 (m， 3 Η) ， 8. 1 6 (d, J = 9. 0Ηζ， 1 Η) ， 8. 49 ( d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 8. 65 (m， 1 Η) ， 9. 0 1 (d d, J = 1. 7 , 4. 1 Ηζ， 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/ z) : 367 (M+ 1 } + 化合物 29 9 : 6、 7—ジメ トキシ一 4_ (7—フエエル一キノリン一 6—ィ /レオキシ） 一キノリン
7—ベンジルォキシ一 4_クロロー 6—メ トキシ一キノリン （ 1. 0 2 g) に トリフルォロ酢酸 （1 5m l ) 、 メタンスルホン酸 （1. 5m l ) を加え、 室温 で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 （0. 8 g) を精製する ことなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣の一部 (545mg) をトリェチルァミン/ジクロロメタ ン （5m 1 /2 Om l ) に懸濁し、 氷冷下トリフルォロメタンスルホン酸無水物 (2m l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液溶液、 水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 を酢酸ェチルーへキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 トリフノレオローメタンスノレホン酸 4一クロロー 6—メ トキシーキノリン一 7― ィル エステルを 2 28 m g、 収率 29 % (2ステップ） で得た。
ト Vフノレオ口一メタンスノレホン酸 4一クロロー 6—メ トキシ一キノリン一 7 —ィノレ エステノレ ( 1 14m g) 、 フエ-ノレボロン酸 ( 1 50 m g ) 、 テトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウム (25m g) を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （3m l ) に溶解し、 反応系に 2 M炭酸カリウム水溶液 （0. 3m l ) を加 え、 80°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢 酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣をトリエチルァミン/ N， N—ジメチルホルムアミド （2 m lZl Om l ) に溶解し、 水酸化パラジウム （0. 8 3 g) を加え、 水素ガス 雰囲気下室温にて一晚撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルーへキ サン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより 6—メトキシー 7—フエ -ル一 1、 2、 3、 4ーテトラヒ ドローキノリンを 63 mg、 収率 79 %で得た。
6—メ トキシ一 7—フエ二ルー 1、 2、 3、 4—テトラヒ ドロ一キノリン (6 2mg) を o—ジクロ口ベンゼン （20m l ) に溶解し、 2、 3—ジクロ口 _ 5、 6—ジシァノー 1、 4—ベンゾキノン （227mg) を加え、 1 20°Cにて 30 分撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精 製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣をジクロロメタン （3m l ) に溶解し、 氷冷下三臭化ホウ 素 Z 1 Mジクロロメタン溶液 （ 0. 3m l ) を加え、 2日間撹拌した。 減圧下溶 媒を留去した後、 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精 製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣、 4—クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （6 2mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （49mg) を o—ジクロロベンゼン （2m l ) に 懸濁し、 1 50°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 24 m g、 収率 2 3% (3ステップ） で得た。
'H-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 6 4. 0 1 ( s , 3 H) , 4. 03 (s , 3H) , 6. 47 (d， J = 5. 4Hz， 1 H) , 7. 23— 7. 3 2 (m, 3H) , 7. 38 (s， 1 H) ， 7. 44— 7. 47 (m， 2 H) , 7. 6 1 - 7. 63 (m, 3 H) , 8. 1 2 (d， J = 7. 8 H z , 1 H) , 8. 3 0 (s， 1 H) , 8. 43 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 8. 97 (d d, J = 1. 7, 4. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, / z ) : 409 (M+ 1 ) + , 化合物 300j _ 6、 7—ジメトキシー 4— (7—メチル一イソキノリン一 6— ィルォキシ) 一キノリン
4—メ トキシー 3—メチルベンズアルデヒ ド （3. 00 g) をベンゼン （30 m l ) に溶解し、 これに 2、 2—ジメ トキシーェチルァミン （2. 10 g) を加 え、 一晚還流加熱した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をテトラヒ ドロフラン (30m l ) に溶解し、 一 10°Cに冷却した。 これにクロ口蟻酸ェチル （2. 1 7 g) 、 トリメチルホスファイ ト （2. 9 7 g) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をジクロロメタン （30m l ) に溶解し、 これに 四塩化チタン （22. 7 g) を加え、 36時間還流加熱した。 室温に冷却後、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 3規定塩酸で抽出した。 水層を 3規定水 酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、 ジクロロメタンで抽出し、 減圧下溶媒 を留去することで 6—メ トキシ一 7—メチルイソキノリンを 764mg、 収率 2 2%で得た。
6—メ トキシー 7—メチルイソキノリン （23 9mg) 、 ソジゥムチオメ トキ シド （1. 58 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 2m l ) に懸濁し、 1 60°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧 下留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ 一で精製することにより、 6—ヒ ドロキシー 7 _メチルイソキノリンを 21 mg、 収率 1 %で得だ。
6—ヒ ドロキシー 7—メチノレイソキノリン （2 1mg) 、 4一クロ口一 6、 7 —ジメ トキシキノリン （8 lmg) 、 4一ジメチルァ.ミノピリジン （44mg) を o—ジクロ口ベンゼン （2. 5m l ) に懸濁し、 140°Cにて 6時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 表題の化合物を 24 m g、 収率 58 °/0で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 400MHz) ： δ 2. 37 (s， 3 H) , 3. 96 ( s， 3 H) , 3. 9 9 (s， 3 H) , 6. 3 5 (d, J = 5. 2Hz, 1 H) , 7. 36 (s， 1 H) , 7. 3 9 (s， 1 H) ， 7. 47 (m, 2 H) , 7. 8 6 ( s, 1 H) , 8. 4 1 (d, J = 5. 6H z, 1 H) , 8. 44 (d, J = 5. 2Hz， 1 H) , 9. 1 5 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 347 (M+ 1) + 化合物 30 1 : 4— （ 7—プロモ一イソキノリン一 6—ィルォキシ） 一 6、 7 ージメ トキシ一キノリン
3—ブロモ一 4ーメ トキシベンズァノレデヒ ド （1 0. O g) をベンゼン （10 0m l ) に溶解し、 これに 2、 2—ジメ トキシーェチルァミン （4. 8 9 g ) を 加え、 一晩還流加熱した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をテトラヒドロフラン (100m l ) に溶解し、 一 10°Cに冷却した。 これにクロ口蟻酸ェチル （5. 05 g) 、 トリメチルホスファイ ト （6. 92 g) を加え、 室温にて一晚撹拌し た。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をジクロロメタン （100m l ) に溶解し、 これに四塩化チタン （5 3. O g) を加え、 36時間還流加熱した。 室温に冷却 後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 3規定塩酸で抽出した。 水層を 3 規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、 ジクロロメタンで抽出し、 減圧 下溶媒を留去することで 7—プロモ一 6—メ トキシィソキノリンを 2. 90 g、 収率 26%で得た。
7—プロモー 6—メ トキシイソキノリン (50m g) 、 ソジゥムチオメ トキシ ド （147mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （2m l ) に懸濁し、 1 50 °Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留 去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより、 7—プロモ一 6—ヒ ドロキシイソキノリンを 1 lmg、 収 率 22 %で得た。
7 _プロモー 6—ヒ ドロキシィソキノリン （l lmg) 、 4一クロロー 6、 7 —ジメ トキシキノリン （3 lmg) 、 4ージメチルァミノピリジン （1 7 m g) を。ージクロ口ベンゼン （2m l ) に懸濁し、 140°Cにて 7時間撹拌した。 室 温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製する ことにより、 表題の化合物を 9mg、 収率 48%で得た。 XH-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： 6 3. 97 (s， 3 H) , 3. 9 9
(s， 3H) , 6. 44 (d, J = 5. 2Hz , 1 H) ， 7. 40 (s， 1 H) , 7. 49 (m， 3 H) , 8. 32 (s， 1 H) ， 8. 50 (m， 2 H) ， 9. 1 7 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 41 2 (M+ 1) + 化合物 302 : 4 - (5—クロロー 7—メチルーキノリン一 6—イノレオキシ） 一 6、 7 _ジメ トキシーキノリン
6—ヒ ドロキシー 7—メチノレキノリン ( 76 m g ) をクロ口ベンゼン （7 m 1 ) に溶解し、 N—プロモスクシイミ ド （1 80mg) 、 2、 2 ' ーァゾビスィ ソプチロニトリル （23mg) を加え、 80°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に水 を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系 の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより 5—プロモ一6—ヒ ドロキシー 7 _メチル—キノリンを 1 1 1 m g、 収率 9 7 %で得た。
5—ブロモ一 6—ヒドロキシ _ 7—メチノレ一キノリン （l l Omg) 、 4ーク ロロ一 6、 7—ジメ トキシキノリン （330mg) 、 4—ジメチルァミノピリジ ン （240mg) を o—ジクロ口ベンゼン （1 0m l) に懸濁し、 140°Cにて 6時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトン一 クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物 を 1 9 m g、 収率 1 0 %で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) : δ 2. 42 (s， 3 Η) , 4. 08 (s , 3 Η) ， 4. 12 ( s , 3 Η) , 6. 1 8 (d, J = 5. 4Ηζ， 1 Η) ， 7. 49 ( s , 1 Η) ， 7. 53 (d d， J = 4. 3, 8. 6 Η ζ , 1 Η) ， 7. 72 ( s , 1 Η) , 8. 04 (s， 1 Η) , 8. 44 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 8. 56 (d, J = 8. 6Ηζ， 1 Η) ， 8. 98 (d d, J = 1. 3, 4. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I— MS, m/z) ： 783 (2M+N a ) + 化合物 303 : 6、 7—ジメ トキシー 4 _ (7—ピリジン一 2—ィル一イソキ ノリン _ 6—ィルォキシ) —キノリン
7—ブロモー 6—メ トキシイソキノリン （200mg) 、 テトラキス トリフ ヱニルホスフィン パラジウム （0) (9 7m g) 、 酸化銅 （Π) (1 34m g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5m l ) に懸濁し、 これにトリ _n—ブ チル一 （2—ピリジル） 一すず （6 1 8mg) を加え、 100°Cにてー晚撹拌し た。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した後、 水を加え ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホル ム一メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 6—メ トキ シー 7 _ピリジン一 2—ィルーィソキノリンを 1 22mg、 収率 6 2%で得た。
6—メ トキシー 7—ピリジン— 2一ィル一ィソキノリン (1 1 8mg) 、 ソジ ゥムチオメ トキシド （3 5 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （3m l ) に懸濁し、 1 50°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液 の溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロ マトグラフィ一で精製することにより、 7—ピリジン一 2—ィルーイソキノリン 一 6—オールを' 30 m g、 収率 27 %で得た。 .
7 _ピリジン一 2—ィル一イソキノリン一 6—オール （20mg) 、 4—クロ ロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （5 Om g) 、 4ージメチルァミノピリジン
(33mg) を o—ジクロ口ベンゼン （3m l ) に懸濁し、 140°〇にて24時 間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 8mg、 収率 22%で得た。
XH-NMR (CDC 13, 40 OMH z) ： S 3. 93 (s， 3H) ， 3. 97 (s， 3 H) ， 6. 27 (d, J = 5. 2Hz, 1 H) , 7. 1 2 (m, 1 H) ， 7. 34 ( s , 1H) ， 7. 41 (s， 1 H) , 7. 5 1 (m, 3H) ， 7. 7 1 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 40 (d, J = 5. 2H z， 1 H) , 8. 4 9 (d， J = 6. OH z , 1H> ， 8. 5 2 ( s , 1 H) , 8. 60 (d , J 4. 4 H z H) 9. 3 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 432 (M+N a) + 化合物 304 : 6、 7—ジメ トキシー 4— (7—ピリジン _ 3—ィル一^ f ソキ ノリンー 6—ィルォキシ) 一キノリン
7—プロモー 6—メ トキシイソキノリン （l O Omg) 、 テトラキス トリフ 工ニルホスフィン パラジウム （0) (49mg) 、 3—ピリジンボロン酸 （1 55mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5m l ) と 2規定炭酸力リウ ム水溶液 （1. 5m 1 ) の混合溶媒に懸濁し、 80°Cにて 4. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した後、 水を加えジク ロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一 メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 6—メ トキシー 7 _ピリジン一 3—ィル一ィソキノリンを 42mg、 収率 8 5 %で得た。
6—メ トキシー 7—ピリジン一 3—ィル一ィソキノリン (42mg) 、 ソジゥ ムチオメ トキシド （ 1 26mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5 m 1 ) に懸濁し、 1 60°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層 クロマトグラフィ一で精製することにより、 7—ピリジン一 3—ィルーイソキノ リン一 6 _オールを 7m g、 収率 1 7%で得た。
7—ピリジン一 3—イノレーイソキノリン一 6—オール ( 7 m g) 、 4一クロ口 一 6、 7—ジメ トキシキノリン （2 lmg) 、 4ージメチルァミノピリジン （1 2mg) を o—ジクロロベンゼン 〈1. 5m l ) に懸濁し、 140°Cにて 4時間 撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 7 m g、 収率 5 5 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 3. 9 1 (s， 3Η) ， 3. 96 (s , 3 Η) , 6. 48 (d， J = 5. 2Ηζ， 1 Η) ， 7. 19 (m， 1 Η) , 7. 2 8 (s， 1H) , 7. 34 (s， 1 H) , 7. 50 ( s , 1 H) , 7. 5
4 (d , J = 5. 6 H z , 1 H) , 7. 85 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 08 ( s, 1 H) , 8. 46 (m, 3H) ， 8. 8 3 (s， 1H) ， 9. 28 ( s, 1H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 432 (M+N a) + 化合物 305 : 6— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） 一 7 ーメチノレーキナゾリン
3—ヒ ドロキシ一 4 _メチル安息香酸 （3 g) を N， N—ジメチルホノレムアミ ド (60m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （6. 8 1 g) 、 よう化メチル （6. 14 m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマ 1、グラフィー で精製することにより 3—メ トキシ一 4—メチル安息香酸 メチルエステルを 3.
48 g、 収率 98 ° /。で得た。
3—メトキシー 4一メチル安息香酸 メチルエステル （l g) を酢酸 （lm 1 ) に溶解し、 0°Cに冷却して発煙硝酸 （1m l ) を少しずつ加え、 室温で一晚 撹拌した。 0°Cの水の中に反応液を少しずつ加え 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液 で中性にした。 クロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精製 することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣 （1. 02 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （1 5m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （3m l ) 、 20%水酸化パラジウム （1 50 mg) を加え、 水素圧力下室温でー晚撹拌した。 反応液をセライ トろ過した後、 クロ口ホルム、 メタノールで洗浄した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァ セトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 2—ァ ミノ一 5—メ トキシ一 4—メチル安息香酸 メチルエステルを 5 22mg、 収率 48%で得た。
2—アミノー 5—メ トキシ一 4一メチル安息香酸 メチルエステル （51 0m g) をホルムアミ ド （5m l ) に懸濁し、 140°Cでー晚攪拌した。 析出した結 晶をエーテルで洗浄することにより、 6—メ トキシー 7—メチル一 1H—キナゾ リン— 4—オンを 275mg、 収率 5 5%で得た。
6—メ トキシー 7—メチルー 1 H—キナゾリン一 4一オン （275mg) を N， N—ジイソプロピルェチルァミン （3. 78m l) に懸濁し、 ォキシ塩化りん
(0. 3m l ) を加え 1 00°Cで 6時間攪拌した。 0 °Cの水の中に反応液を少し ずつ加え、 さらに炭酸水素ナトリゥム水溶液溶液を加えクロロホルムで抽出した 後、 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより、 4一クロロー 6—メ トキシ一 7—メチルーキ ナゾリンを 1 9 9mg、 収率 66。/。で得た。
4一クロロー 6—メ トキシー 7—メチノレーキナゾリン (9 9mg) を N， N— ジメチルホルムアミ ド （6m l ) に溶解し、 トリエチノレアミン （0. 6m l ) 、 20%水酸化パラジウム （4mg) を加え、 水素圧力下室温で一晚撹拌した。 反 応液をセライ トろ過した後、 クロ口ホルム、 メタノールで洗浄した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をク口口ホルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 6—メ トキシー 7—メチル一キナゾリンを 76mg、 収率 9 3 %で得 た。 '
6—メ トキシ一 7—メチルーキナゾリン (94m g) を N, N—ジメチルホル ムアミ ド （5m l) に溶解し、 ソジゥムチオメ トキシド （3 76mg) を加え 1 40 °Cで 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルム― メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 6—ヒ ドロキシ 一 7—メチル一キナゾリンを 64 m g、 収率 73 %で得た。
6—ヒ ドロキシ一 7—メチル一キナゾリン ( 38 m g ) 、 4—クロロー 6、 7 —ジメ トキシキノリン （1 59mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン （87m g) を o—ジクロ口ベンゼン （2m l ) に懸濁し、 1 50°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロロホルムで抽出した。 クロロホルム層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をクロ口ホルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 7 1 m g、 収率 86 %で得た。
'H-NMR (CDC l a, 40 OMH z ) ： δ 2. 51 (s， 3H) ， 4. 0 7 (s， 3H) , 4. 10 (s， 3 H) , 6. 4 5 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 5 7- 7. 59 (m, 3H) ， 8. 06 ( s, 1 H) , 8. 5 3 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 9. 3 1 ( s , 1H) ， 9. 34 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/ z ) : 348 (M+ 1 ) + 化合物 306 6 (6、一 7—ジメ トキシ一キノリン— 4—ィルォキシ) 4
—メチノレーク ンー 2—オン
6—ヒ ドロキシー 4—メチノレ一クロメンー 2 _オン （238mg) 、 4_クロ 口 一 6、 7ージメ トキシキノリン ( 1 0 Omg) 、 4—ジメチルァミノピリジン
( 1 6 5mg) を o—ジクロロベンゼン （5m l ) に懸濁し、 140°Cにて 3. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 24m g、 収率 5%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z) ： δ 2. 34 (s , 3 Η) , 3. 9 8
( s , 6 Η) ， 6. 30 ( s , 1 Η) , 6. 3 5 (d， J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) , 7. 28 - 7. 42 (m， 4 Η) ， 7. 48 (s， 1 Η) , 8. 43 ( d, J = 5. 2 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （ Ε S I -MS, m/ z ) : 749 (2M+N a ) + 化合物 307 : 6、 7—ジメ トキシー 4 (チエノ [3、 2-b] ピリ
7 - 一キノリン
チエノ [3、 2-b] ピリジン一 7—オール ( 203 m g ) 、 ，4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリン （1 0 Omg) 、 4ージメチルァミノピリジン （1 1 0 m g) を o—ジクロ口ベンゼン （6m l ) に懸濁し、 1 30 °Cにて 8時間撹拌し た。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 表題の化合物を 4m g、 収率 1 %で得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 3. 8 9 ( s， 3Η) ， 4. 00 ( s， 3 H) ， 6. 77 (m, 2 H) , 7. 3 1 ( s， 1 H) ， 7. 44 ( s， 1 H) , 7. 5 7 (d, J = 5. 6 H z , 1 H) , 7. 73 (d， J = 5. 6 H z , 1 H) ， 8. 57 (m， 21- I)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 3 39 (M+ 1 ) + 化合物 308 : 6、 7—ジメ トキシー 4一 （ 6—フルォロ一 2—メチル一キノ リン一 4—ィルォキシ) 一キノリン
6—フノレオ口 _ 2—メチノレ一キノリ ン一 4—ォーノレ (23 7mg) 、' 4—クロ ロー 6、 7ージメ トキシキノリン ( 1 0 Omg) 、 4ージメチルァミノピリジン
( 1 64m g) を o—ジクロ口ベンゼン （6m 1 ) に懸濁し、 1 30°Cにてー晚 撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をァセトンークロロホルム系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより、 表題の化合物を 1 lmg、 収率 7%で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 2. 5 7 (s， 3Η) ， 3. 88
( s， 3 Η). , 4. 00 ( s , 3 Η) , 6. 6 9 (m, 2 Η) , 7. 29 ( s， 1 Η) ， 7. 45 (m， 2 Η) ， 7. 72 (d d, J = 8. 8 Η ζ , 2. 8 Η ζ , 1 Η) ， 8. 00 (m， 1 Η) ， 8. 57 (s , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/ z ) : 365 (M+ 1) + 化合物 309 : 6、 7—ジメ トキシ一 4— (2—メチルーキノリン一 4—ィル ォキシ） '一キノリン
2—メチルーキノリン一 4一オール (2 1 3mg) 、 4一クロロー 6、 7—ジ メ トキシキノリン ( 1 0 Omg) .、 4—ジメチルアミノビリジン ( 1 1 Omg) を o—ジクロロベンゼン (6 m l ) に懸濁し、 1 3 0°Cにてー晚撹拌した。 室温 に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 7m g、 収率 2%で得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 6 0 ( s， 3 Η) ， 3. 8 8 ( s , 3 Η) ， 4. 0 0 ( s， 3 H) ， 6. 6 8 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) ， 6. 7 0 ( s， 1 H) ， 7. 3 4 ( s， 1 H) ， 7. 4 5 (m， 2 H) , 7. 7 0 (m, 1 H) ， 8. 0 2 ( d， J = 8. 4 H z , 1 H) ， 8. 1 1 ( d, J = 8. 4 H z , 1 H) , 8. 5 5 ( d， J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 3 4 7 (M+ 1 ) +' 化合物 3 1 0 3 (6、—7—ジメ トキシ一キノリン _ 4— 一 2
—メチル一 [ 1、 8 ] ナフチリジン
2—ァミノピリジン ( 1 4. 1 g) 、 トリェチルァミン （ 1 9. 0 g ) をジク ロロメタン（2 0 Om 1 )に溶解し、 0°Cに冷却した。 これにジクロロメタン（3 0 m 1 )に溶解したビバロイル酸クロリ ド（1 9. 9 g)をゆっく りと滴下し、 0°Cに て 1 5分間撹拌した。 その後、 室温にて 4時間撹拌し、 反応液を水 （1 5 0 m 1 ) に注いだ。 ジクロロメタン層を希炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム 系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 2、 2—ジメチル一 N—ピ リジン一 2—ィル一プロピオンアミドを 2 5. 2 g、 収率 9 5 %で得た。
2、 2—ジメチル一N—ピリジン— 2—ィル一プロピオンアミ ド （2 0. 3 g ) をテトラヒドロフラン （2 3 0m l ) に溶解し一 7 8 °Cに冷却した。 これに 2. 4 4M n—ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 （1 0 0m l ) をゆっく り と滴下し、 _ 7 8°Cにて 1 5分間撹拌した。 0°Cにて 2時間撹拌した後、 再び一 7 8°Cに冷却し、 これにテトラヒ ドロフラン （2 5 m l ) に溶解した N， N—ジ メチルホルムアミ ド （2 5. 0 g ) をゆつくり滴下した。 室温まで昇温後、 反応 液を氷 （5 0 g) と 6規定塩酸 （1 5 0m l ) の混合物に注ぎ、 室温にて 2 0分 間撹拌した。 水層を炭酸カリウム粉末で中和し、 ジェチルエーテルで抽出した後、 ジェチルエーテル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトンークロロホルム系のカラムクロマ トグラフィ一で精製することに iり、 N— (3—ホ ミル一ピリジン一 2—^ f ル） ー2、 2—ジメチル一プロピオンアミ ドを 1 1. 8 g、 収率 50%で得た。
N- (3—ホルミル一ピリジン一 2—ィル） 一 2、 2一ジメチループ口ピオン アミ ド （9. 68 g) を 3規定塩酸 （140m l) に溶解し、 還流下ー晚撹拌し た。 室温に冷却後、 反応液をジェチルエーテルで洗浄し、 炭酸カリウム粉末で中 和した。 これにジェチルエーテルを加え抽出し、 ジェチルエーテル層を炭酸カリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム 系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 2—アミノーピリジン一
3—カルボアルデヒドを 5. 03 g、 収率 88 %で得た。
2—アミノーピリジン一 3一力ルポアルデヒ (2. 0 g ) 、 クロロァセトン (1. 5 g) を 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （10m l ) に懸濁し、 密栓下 3
0間放置した。 反応液を 10%塩酸で中和した後、 析出した結晶をろ取した。 得 られた結晶にイソプロパノールを加え、 加熱還流し、 室温に冷却後溶媒を留去し た。 残渣にへキサンを加え、 析出した結晶をろ取し、 へキサンで洗浄することに より、 2—メチル一 [1、 8] ナフチリジン— 3—オールを 1. 05 g、 収率 4 ひ％で得た。
2—メチル一 [1、 8] ナフチリジン一 3—ォーノレ (2 Omg) 、 4—クロ口 _6、 7—ジメ 1、キシキノリン ( 84 m g ) 、 4—ジメチルァミノピリジン (4 6mg) を o—ジクロロベンゼン (2m l ) に懸濁し、 140°Cにて 3時間撹拌 した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより、 表題の化合物を 41m g、 収率 100%で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 68 (s， 3 H) , 3. 97 ( s , 3 H) , 3. 99 ( s , 3 H) ， 6. 36 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 40 (m, 2H) ， 7. 46 (s , 1 H) ， 7. 70 ( s , 1 H) , 8. 0 3 (d d, J = 8. 4Hz, 2. 0H z, 1 H) ， 8. 46 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) , 9. 01 (d， J = 2. OH z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 370 (M+N a) + 化合物 3 1 1 : 3— （6、 7—ジメ トキシーキノリ ン一 4—ィルォキシ） 一 2
—メチルー [1、 6] ナフチリジン
4—アミノビリジン (4. 70 g) 、 トリェチルァミン (6. 3 1 g) をジク ロロメタン（75 m 1 )に溶解し、 0°Cに冷却した。 これにジクロロメタン（1 Om 1 )に溶解したビバロイル酸クロリ ド（6. 63 g)をゆっく りと滴下し、 0°Cにて 1 5分間撹拌した。 その後、 室温にて一晩撹拌し、 反応液を水 （50m l ) に注 いだ。 ジクロロメタン層を希炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム系のカラ ムクロマトグラフィ一で精製することにより 2、 2—ジメチルー N—ピリジン一
4 _ィル—プロピオンアミ ドを 7. 70 g、 収率 87%で得た。
2、 2—ジメチルー N—ピリジン一 4—ィループロピオンアミ ド （5. 60 g) をテトラヒ ドロフラン （70m l ) に溶解し一 78 °Cに冷却した。 これに 1.
5 7M n—プチルリチウム/ n一へキサン溶液 (6 2m l ) をゆつく りと滴下 し、 一 78 °Cにて 1 5分間撹拌した。 0 °Cにて 4時間撹拌した後、 再び一 78 °C に冷却し、 これにテトラヒドロフラン (7m l ) に溶解した N， N—ジメチルホ ルムアミド （6. 69 g) をゆつくり滴下した。 室温まで昇温後、 反応液を水
(10 g) と 6規定塩酸 （30m l ) の混合物に注ぎ、 室温にて 1 5分間撹拌し た。 水層を炭酸カリウム粉末で中和し、 ジェチルエーテルで抽出した後、 ジェチ ルエーテル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラ フィ一で精製することにより、 N— (3—ホルミル一ピリジン一 4 _ィル） 一2, 2—ジメチル一プロピオンアミドを 3. 3 5 g、 収率 52%で得た。
N— (3ーホノレミル一ピリジン一 4—ィル) 一 2、 2—ジメチループ口ピオン アミ ド （3. 3 5 g) を 3規定塩酸 （50m l ) に溶解し、 還流下 5. 5時間撹 拌した。 室温に冷却後、 反応液をジェチルエーテルで洗浄し、 炭酸カリウム粉末 で中和した。 これにジェチルエーテルを加え抽出し、 'ジェチルエーテル層を炭酸 力リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロロホ ルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 4ーァミノ一ピリジ ンー 3—力ルポアルデヒ ドを 1. 1 2 g、 収率 58 %で得た。
4一アミノーピリジン一 3—カルボアルデヒ ド （1. 0 g) 、 クロロアセトン (0. 7 g) を 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （5m l ) に懸濁し、 密栓下 3日 間放置した。 反応液を 1 0%塩酸で中和した後、 析出した結晶をろ取した。 得ら れた結晶にイソプロパノールを加え、 加熱還流し、 室温に冷却後溶媒を留去した。 残渣にへキサンを加え、 析出した結晶をろ取し、 へキサンで洗浄することにより、 2—メチルー [1、 6] ナフチリジン一 3—オールを 0. 60 g、 収率 46%で 得た。
2—メチルー [1、 6] ナフチリジン一 3—オール ( 20 m g ) 、 4一クロ口 一 6、 7—ジメ トキシキノリン (84mg) 、 4ージメチルアミノビリジン (4 6mg) を o—ジクロロベンゼン （2m l ) に懸濁し、 140°Cにて 3時間撹拌 した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより、 表題の化合物を 23 m g、 収率 55 %で得た。
tH— NMR (CD C 13 , 400MH z) ： δ 2. 67 ( s , 3 H) , 3. 98 ( s， 3 H) , 4. 00 ( s , 3 H) , 6. 3 7 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 4 1 (s， 1 H) ， 7. 45 (s , 1 H) ， 7. 7 9 ( s , 1 H) , 7. 8 3 (d, J = 6. 0Hz , 1 H) ， 8. 48 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 68 (d, J = 6. 0 H z , 1 H) , 9. 10 ( s , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 348 (M+ 1) + 化合物 3 1 2 : 1— [2— （7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4—
一 5一メ_トキシーフエニル 1—ーェタノン
2—ヒドロキシ一 5—メ トキシァセトフエノン （3. 00 g) 、 7—ベンジル ォキシー4一クロロー 6—メ トキシキノリン （6. 65 g) 、 4—ジメチルアミ ノビリジン （4. 90 g) を o—ジクロロベンゼン （30m l) に懸濁し、 1 8 0°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に 水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセト ン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 1―
[2— (.7—ベンジルォキシー 6—メ トキシ一キノリン _ 4—ィルォキシ） 一 5 —メ トキシ一フエエル] 一エタノンを 2. 53 gヽ 収率 5 9%で得た。
1一 [2— (7—ベンジルォキシー 6—メ トキシ一キノリン一 4 fルォキ シ） 一 5—メ トキシ一フエニル] ーェタノン (2. 5 2 g) をメタンスルホン酸
(3m l ) と トリフルォロ酢酸 （50m 1 ) の混合溶液に懸濁し、 70°Cにて 3 0分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、 炭酸水素ナト リウム粉末で中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 次いで、 クロ口ホルム層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣をクロロホルムーメタノール系のカラムクロマトグラフィ一で 精製することにより、 表題„の化合物を 1. 23 g、 収率 6 2 %で得た。
'H-NMR (DMS 0- d β, 40 ΟΜΗ ζ ) ： δ 2. 50 (s， 3 Η) ， 3. 9 1 (s， 3Η) ， 4. 00 (s， 3 Η) , 6. 35 ( d , J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) , 7. 34 (m, 3 Η) , 7. 42 ( s , 1 Η) ， 7. 6 1 ( s , 1 Η) , 8. 45 ( d, J = 5. 2Ηζ， 1 Η) , 10. 23 (b r s, 1 Η)
質量分析値 （Ε S I—MS, m/ z ) : 3 38 (M— 1) - 化合物 3 1 3 : 1— [2— ( 7—ベンジルォキシ— 6—メ トキシ一キノリンー 4一ィルォキシ) _4、 5—ジメチノレ一フエ二ノレ] 一エタノン
2—ヒ ドロキシ一 4、 5—ジメチルァセトフエノン （3. 63 g ) 、 7—ベン ジルォキシ一 4—クロロー 6—メ トキシキノリン （ 1 · 50 g) 、 4ージメチル アミノビリジン （2. 7 1 g) を o—ジクロロベンゼン （1 5m l ) に懸濁し、 1 30°Cにて一晚撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 に水を加えクロロホルムで抽出した後、 クロロホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァ セトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の 化合物を 1. 1 0 g、 収率 3 7 %で得た。
— NMR (CD C 13， 40 OMH z ) ： 8 2. 23 ( s , 3H) ， 2. 26 ( s， 3H) ， 2. 43 (s , 3 H) , 3. 98 (s， 3H) , 5. 24 ( s， 2H) ， 6. 3 5 (d, J = 5. 2H z， 1 H) , 6. 87 (s， 1 H) , 7. 2 2- 7. 36 (m， 3 H) , 7. 47 (m， 3 H) ， 7. 54 (s, 1 H) , 7. 6 8 ( s , 1 H) ， 8. 42 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z) : 428 (M+ 1) + 化合物 3 14 : 1— [2— (7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4一 イノレオキシ） 一 4、 5 _ジメチノレ一フエエノレ] —エタノン
1 - [2— ( 7—ペンジノレオキシー 6—メ トキシーキノ リ ン _4ーィルォキ シ） — 4、 5—ジメチルーフエニル] 一エタノン （化合物 3 1 3)' (1. 1 0 g ) をメタンスルホン酸 （0. 8m l ) と トリフルォロ酢酸 （1 0m l ) の混合 溶液に懸濁し、 70°Cにて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 に水を加え、 炭酸水素ナトリゥム粉末で中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 次いで、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 70 Omg、 収 率 83 %で得た。
XH-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： 6 2. 29 ( s , 3 H) , 2. 33 ( s, 3H) ， 2. 45 (s， 3H) ， 3. 98 ( s , 3 H) , 6. 3 5 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 70 ( s， 1 H) ， 7. 52 (s , 1 H) ， 7. 5 6 ( s， 1 H) , 7. 72 (s， 1 H) ， 8. 45 (d， J = 5. 2 H z , 1
H)
質量分析値 （E S.I— MS, m/ z) : 3 36 (M— 1 ) 一 化合物 3 1 5 { 2— [7 - (2—クロロー土トキシ） ー 6—メ トキシ- キノリン一 4 _ 4、 5ージメチノレーフエ二ノレ } 一エタノン 1一 [2— ( 7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノ リン一 4一ィルォキシ） 一 4、 5—ジメチルーフヱニル] —エタノン （化合物 3 1 4) ( 1 5 0m g) 、 1 一プロモー 2—クロロェタン （1 9 1 m g) 、 炭酸力リウム （3 0 7i?i g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （6m 1〉 に懸濁し、 室温にて一晩撹拌した。 反応液 に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン —へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物 を 1 2 2m g、 6 8 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 2 2 ( s， 3 Η) , 2. 2 5 ( s , 3 Η) , 2. 3 9 ( s , 3 Η) , 3. 8 8 ( t , J = 6.. 4 Η ζ , 2 Η) , 3. 9 5 ( s , 3 Η) , 4. 3 8 ( t , J = 6. 4 Η ζ , 2 Η) , 6. 3 3 (d , J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) , 6. 8 5 ( s , 1 Η) ， 7. 3 5 ( s , 1 Η) ， 7. 5 0 ( s， 1 Η) ， 7. 6 4 ( s， 1 Η) , 8. 4 2 ( d , J = 5. 2 Η ζ， 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/ z ) : 4 0 0 (M+ 1 ) + ' 化合物 3 1 6 : 1 _ { 2— [6—メ トキシー 7— （ 2—モルホリンー 4—ィノレ —エトキシ） 一キノ リン一 4—イノレオキシ] _ 4、 5—ジメチル一フエ二ル} 一 ェタノン
1一 { 2 - [ 7 - (2—クロ口ーェトキシ） 一 6—メ トキシーキノリ ン一 4一 ィルォキシ] — 4、 5—ジメチルーフエ二ル} —エタノン （化合物 3 1 5) ( 5 2 m g ) 、 モルホリン （3 4mg) 、 炭酸カリウム （9 0m g) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク ロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表 題の化合物を 1 8 m g、 3 1 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3， 4 0 OMH z ) ： δ 2. 2 2 ( s , 3 Η) ， 2. 2 6 ( s， 3 Η) ， 2. 4 0 ( s， 3 Η) ， 2. 5 7 (m, 4 Η) , 2. 8 8 ( t , J = 6. OH z , 2H) ， 3. 68 (m, 4 H) ， 3. 94 (s， 3 H) ， 4. 26 ( t , J = 6. OHz, 2 H) ， 6. 32 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) ， 6. 8 5 ( s , 1 H) , 7. 36 (s , 1H) ， 7. 49 ( s , 1 H) , 7. 6 5 (s , 1 H) ， 8. 4 1 (d, J = 5. 2H z, 1 H) '
質量分析値 （E S I -M S , m/ z ) : 45 1 (M+ 1 ) + 化合物 3 17 : 1 - { 2 - [7 - ( 2 ミダゾ一ルー 1一ィル—エトキシ） _ 6—メ トキシ一キノリン _4一ィルォキシ] —4、 5—ジメチル—フエ二ル} 一エタノン
1一 { 2 - [7— (2—クロローエトキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4— ィルォキシ] _4、 5—ジメチル一フエ二ル} 一エタノン （化合物 3 1 5) (5 2mg) 、 イミダゾール （2 7mg) 、 炭酸力リウム （9 Omg) を N, N—ジ メチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却 後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をクロロホルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 8 m g、 3 1 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 400MH z) ： δ 2. 22 (s , 3 H) , 2. 25 (s， 3H) ， 2. 3 9 (s， 3H) , 3. 9 5 (s , 3 H) , 4. 34 (m,
2 H) ， 4. 40 (m, 2 H) ， 6. 32 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 6.
8 5 (s， 1H) , 7. 00 (s , 1 H) ， 7. 0 7 ( s, 1 H) , 7. 29 ( s， 1 H) ， 7. 49 (s , 1 H) ， 7. 64 (m， 2 H) ， 8. 40 (d，
J = 5. 2Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 432 (M+ 1) + 化合物 3 18 : 1 - { 2- [7- (3—クロ口一プロポキシ） _ 6—メ トキシ 一キノリン一 4一イノレオキシュ 一 4、 5—ジメチノレーフエ二ノレ） 一エタノン
1一 [2— （ 7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4一^ fルォキシ） -I、 5—ジメチノレーフエ-ル] 一エタノン （化合物 3 1 4) (150mg) 、 1 一プロモー 3—クロ口プロパン （2 10mg) 、 炭酸力リウム （307mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （6m l ) に懸濁し、 室温にてー晚撹拌した。 反 応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセ トン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化 合物を 1 74m g、 94%で得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 400MHz) ： δ 2. 20 (s , 3 H) , 2. 23 ( s , 3 H) ， 2. 30 (m， 2 H) , 2. 38 ( s， 3 H) ， 3. 70 ( t , J = 6. 4Hz, 2H) , 3. 9 2 (s, 3H) , 4. 25 ( t， J = 6. 4 H z， 2H) ， 6. 3 1 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) , 6. 84 ( s, 1 H) ， 7. 36 (s， 1 H) ， 7. 47 ( s , 1 H) , 7. 63 ( s , 1 H) ， 8. 4 0 (d, J = 5. 2H z, 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 4 14 (M+ 1) + 化合物 3 1 9 : 1 _ { 2— [6—メ トキシ一 7— (3—モルホリンー 4ーィル —プロボキシ） 一キノリン— 4一ィルォキシ] _4、 5 _ジメチルーフエ二ル} 一エタノン
1 - { 2 - [7— （3—クロ口一プロボキシ） _ 6—メ トキシ一キノリン一 4 —ィルォキシ] 一 4、 5—ジメチノレーフェュル } 一エタノン （化合物 3 1 8)
(77mg) 、 モルホリン （49mg) 、 炭酸力リウム （1 3 1mg) を N, N —ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 80°Cにてー晚撹拌した。 室温に 冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 60 m g、 68 %で得た。
'H-NMR (CDC 13， 400MHz) ： δ 2. 05 (m, 2 H) , 2. 2 1 ( s , 3H) , 2. 25 (s， 3 H) , 2. 4 1 (m， 7 H) , 2. 50 ( t， J = 7. 2Hz， 2 H) , 3. 64 (m, 4 H) ， 3. 94 (s， 3 H) ， 4. 22 ( t , J = 6. 8H z， 2 H) ， 6. 32 (d , J = 5. 2H z, 1 H) ， 6. 8 5 ( s， 1 H) , 7. 3 5 ( s， 1 H) , 7. 4 7 ( s， 1 H) , 7. 6 4 ( s , 1 H) ， 8. 40 (d， J = 5. 2H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z ) : 4 6 5 (M+ 1 ) + 化合物 3 2 0 : 1— { 2— [6—メ トキシ一 7— (3—モルホリン一 4—ィル —プロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一 4、 5—ジメチル一フエ二ノレ } —エタノン 塩酸塩
1 - { 2 - [6—メ トキシー 7— ( 3一モルホリン— 4一イノレープロポキシ) —キノリン一 4 _イノレオキシ] —4、 5ージメチノレ一フエ二ノレ } 一エタノン （化 合物 3 1 9) ( 344mg) を塩酸一メタノール溶液 （.1 0m l ) に溶解し、 室 温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄、 減圧乾燥することにより、 表題の化合物を 3 9 8 m g、 収率 1 00 %で得た。 'H-NMR (CDaOD, 40 OMH z ) ： δ 2. 2 5 - 2. 5 5 (m, 1 1 Η) , 3. 2 2 (m, 2 Η) , 3. 4 9 (m, 2 Η) ， 3. 6 7 ( d , J = 1 2. ΟΗ ζ , 2 Η) ， 3. 8 6 ( t， J = 1 2. 0 Η ζ , 2 Η) , 4. 0 2 -4. 1 8 (m， 5 Η) ， 4. 4 7 (m， 2 Η) ， 6. 7 6 (d， J = 5. 2 Η ζ , 1 Η) ， 7. 2 2 ( s , 1 Η) , 7. 5 2 ( s , 1 Η) , 7. 8 4 ( s , 1 Η) , 7. 9 2 ( s , 1 Η) , 8. 6 0 (d, J = 5. 2 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 4 6 5 (M+ 1 - 2 HC 1 ) + 化合物 3 2 1 ： 1 - { 2 - [ 7 - ( 3 _イミダゾールー 1ーィループロポキ シ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —4、 5—ジメチノレ一フエ二 ノレ } 一エタノン
1一 { 2 - [7 - (3—クロロープロポキシ） _ 6—メ トキシーキノリン一 4 一イノレオキシ] 一 4、 5—ジメチルーフエ二ノレ) 一エタノン （化合物 3 1 8)
(7 7mg) 、 ィミダゾール （3 8mg) 、 炭酸力リウム （ 1 3 1 m g ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (2m l ) に懸濁し、 8 0°Cにてー晚撹拌した。 室温 に冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 5 2 m g、 6 1 %で得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 22 (s , 3Η) ， 2. 25 ( s， 3 Η) ， 2. 30 (m, 2 H) ， 2. 41 ( s , 3 H) ， 3. 9 7 (s,
3 H) , 4. 07 (t， J = 6. 4H z , 2 H) , 4. 2 1 ( t , J = 6. 4H z， 2 H) , 6. 32 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 6. 85 ( s , 1 H) ， 6. 8 8 ( s , 1 H) , 6. 97 (s， 1 H) , 7. 30 (s , 1 H) , 7. 4
4 ( s , l H) , 7. 50 (s， 1 H) , 7. 65 (s , 1 H) ， 8. 40 (d , J = 5. 2Hz, 1H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 446 (M+ 1 ) + 化合物 322 : 3— [7— (2—クロ口ーェトキシ） 一 6—メ トキシ一キノリ ン一4—ィルォキシ] 一ナフタレン一 2—力ルボン酸 プロピル エステル
3—ヒ ドロキシ一ナフタレン一 2—カルボン酸 ( 2 g) を 1一プロパノール (10m l ) に溶解し、 0°Cにして塩化チォエル （1. 1 6m l ) をゆっく り滴 下した。 1 20°Cにて 2時間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 3—ヒ ドロキシーナフタレン — 2—カルボン酸 プロピルエステルを 2. 1 5 g、 収率 88 %で得た。
3—ヒ ドロキシーナフタレン一 2—力ノレボン酸 プロピノレエステル (460m g ) 、 7一べンジノレ才キシ一 4_クロロー 6—メ トキシキノリン ( 200 m g ) 、 4—ジメチルァミノピリジン ( 244 m g ) を o—ジクロ口ベンゼン (4m l ) に懸濁し、 1 20°Cにて 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルム で抽出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一ァセトン系の薄層ク ロマトグラフィ一で精製することにより、 3- (7—べンジルォキシ一 6—メ ト キシーキノリンー 4一イノレオキシ) 一ナフタレン一 2—力ノレボン酸 プロピルェ ステルを 1 65 m g、'収率 50 %で得た。 3 - (7—ベンジルォキシー 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ） 一ナ フタレン一 2—力ルボン酸 プロピルエステル （ 1 6 Omg) をトリフルォロ酢 酸 （1. 5m 1 ) に溶解し、 メタンスルホン酸 （0. 1 5m 1 ) を加え 70°Cで 1時間攪拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 炭酸水素ナトリウム水 溶液溶液を加えクロロホルムで抽出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルム一アセトン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 3— （7— ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリンー 4一ィルォキシ） 一ナフタレン一 2—力 ルボン酸 プロピルエステルを 8 7m g、 収率 68 %で得た。
3 - (7—ヒ ドロキシ _ 6—メ トキシーキノリン _4一イノレオキシ） 一ナフタ レン一 2—力ノレボン酸 プロピノレエステノレ (8 Omg) 、 1一ブロモ一 2—クロ ロェタン （0. 08 2m 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解 し、 炭酸カリウム （274mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加 え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホル ム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 8 5m g、 収率 9 1°/。で得た。
'H-NMR (CDC 1 , 400MH z) ： δ 0. 7 1 (t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 26 - 1. 38 (m, 2 H) ， 3. 9 7— 4. 05 (m， 4 H) , — 4 ·— 07 ( s， 3 H) , 4. 50 (t, J = 6. 1 H z , 2 H) ， 6. 37 (d , J = 5. 4Hz， 1 H) ， 7. 5 2- 7. 70 (m, 5 H) , 7 84 (d， J = 8. 3H z, 1 H) , 8. 02 (d， J = 8. 1 H z , 1 H) 8. 44 (d J = 5. 4 H z , 1 H) , 8. 6 7 ( s , 1 H)
：分析値 (E S I -MS, m/z) : 466 (M+ 1 ) 化合物 323 : 3— [6—メ トキシー 7— （ 2—モノレホリン一 4—ィル一ェト キシ） 一キノリン一 4ーィルォキシ 1 —ナフタレン一 2—力ルボン酸 プロピル エステノレ
3 - [7 - (2—クロローエトキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4 fルォ キシ] —ナフタレン一 2—力ルポン酸 プロピル エステル （化合物 3 22)
(8 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 m 1 ) に溶解し、 炭酸力リウ ム （484mg) 、 モルホリン （0. 1 5m l ) を加え、 60°Cで 2日間攪拌し た。 室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残 渣をへキサン—ァセトン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表 題の化合物を 5 2 m g、 収率 5 9 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 400MH z) ： δ 0. 70 - 0. 73 (m, 3 H) ， 1. 30— 1. 3 9 (m, 2 H) , 2. 6 9 ( s , 4 H) , 2. 98— 3. 0 1 . (m, 2H) , 3. 79 ( t , J = 4. 6 H z , 4H) ， 4. 02— 4. 04 (m, 2H) , 4. 05 (s， 3H) ， 4. 40 ( t， J = 5. 9 H z , 2H) , 6. 36 (d， J = 5. 6 H z , 1 H) , 7. 5 2 - 7. 6 8 (m， 5 H) , 7. 84 (d, J = 8. 1H z, 1 H) ， 8. 02 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) , 8. 43 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 8. 6 7 (s , 1 H)
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 5 1 7 (M+ 1) + 化合物 3 24 : 3— [7— (2—イミダゾールー 1ーィルーェトキシ） — 6— メ トキシーキノ リン一 4—イノレオキシ] —ナフタレン一 2—カノレポン酸 プロピ ノレ エステノレ
~ "3 - [7 - (2—クロ口一ェトキシ） _ 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォ キシ] —ナフタレン— 2—力ルボン酸 プロピルエステル （化合物 322) (1 38mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l) に溶解し、 炭酸カリウム (274mg) 、 イミダゾール （10 1mg〉 を加え、 60°Cで一晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化 合物を 105 m g、 収率 70 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： δ 0. 71 (t , J = 7. 6 H z , 3 H) , 1. 30- 1. 39 (m， 2 H) , 4. 04 (t， J = 6. 6 H z , 2 H) , 4. 07 (s， 3H) ， 4. 45-4. 51 (m, 4 H) , 6. 3 7 ( d J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 1 0 (s， 1H) ， 7. 1 7 (s, 1H) ， 7. 5 2 (s， 1 H) ， 7. 58 - 7. 6 9 (m， 4H〉 ， 7. 76 (s , 1 H) , 7. 84 (d, J = 8. lHz， 1 H) ， 8. 02 ( ci , J = 8. 1 H z , 1 H) ， 8. 42 (d, J = 5. 6Hz， 1 H) ， 8. 6 7 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 498 (M+ 1) + 化合物 3 25 3 [7 - (3—クロ口一プロポキシ） 一 6—メ トキシ一キノ リン一 4一イノレオキシ] —ナフタレン一 2—力ルボン酸 プロピル エステノレ
3— （7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一ナフタ レン一 2—力ノレボン酸 プロピルエステ/レ (2'4 Omg) を N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （6m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （8 22mg) 、 1一プロモー 3 一クロ口プロパン （0. 29m l ) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液に水を 加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロロホ ルム系の薄層ク口マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 230 m g、 収率 8 1。/。で得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 40 OMH z ) ： δ 0. 71 (t， J = 7. 3 H z ,
3 H) , 1. 30- 1. 39 (m, 2 H) ， 2. 3 9— 2. 45 (m, 2 H) , "3. 83 ( t， J = 6. 3 H z , 2H) , 4. 02-4. 04 (m， 2 H) , 4. 05 ( s， 3 H) ， 4. 3 9 (t， J = 6. 1 H z , 2H) ， 6. 35 (d, J = 5. 6 H z， 1 H) ， 7. 56 - 7. 6 8 (m, 5 H) , 7. 84 (d, J = 8. 1 H z， 1 H) ， 8. 02 ( d, J = 8. lHz， 1 H) ， 8. 43 ( d ,
J = 5. 4H z， 1 H) , 8. 6 7 (s， 1 H>
質量分析値 （ E S I _M S， m/ z) : 480 (M+ 1 ) + 化合物 3 26 : 3— [6—メ トキシー 7 - (3—モルホリンー 4ーィループ口 ポキシ) 一キノリン一 4一ィルォキシ] —ナフタレン一 2 _カルボン酸 _プロピ ル エステル 3— [7 - ( 3—クロロープロポキシ） 一6—メ トキシ一キノリン一 4ーィル ォキシ] 一ナフタレン一 2—力ルボン酸 プロピル エステル （化合物 3 25) (l l Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3m 1 ) に溶解し、 炭酸カリ ゥム （3 1 7mg) 、 モルホリン （0. 1m l ) を加え、 60°Cでー晚撹拌した。 反応液に水を加えクロロホルムで抽出した後、 クロロホルム層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク ロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表 題の化合物を 1 06mg、 収率 8 7%で得た。
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： S O. 70 (t, J = 7. 6 H z , 3H) , 1. 2 9- 1. 38 (m， 2 H) , 2. 1 7- 2. 20 (m, 2 H) , 2. 5 6 - 2. 65 (m, 6 H) ， 3. 76- 3. 78 (m, 4 H) ， 4. 02 一 4. 03 (m， 2 H) ， 4. 05 ( s， 3 H) ， 4. 30 (t， J = 6. 6 H z , 2H) , 6. 3 3 (d, J = 5. 4H z， 1H) ， 7. 50 (s , 1 H) ， 7. 5 7- 7. 6 7 (m, 4 H) ， 7. 8 3 (d, J = 7. 8Hz， 1 H) ， 8. 02 (d, J = 8. lH z， 1 H) ， 8. 43 (d , J = 5. 4Hz， 1 H) ， 8. 6 6 ( s , 1 H)
質量分析ィ直 （E S I -M S， m/ z) : 5 31 (M+ 1 ) + 化合物 32 7 : 3 - [7- (3 _イミダゾールー 1ーィループロポキシ） 一 6 ーメ トキシ一キノ リンー 4一ィルォキシ] 一ナフタレン一 2—力ルボン酸 プロ _ ^ノレ エステ/レ
3 - [ 7 - ( 3—クロ口一プロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノ リン一 4—ィル ォキシ] 一ナフタレン一 2—力ルボン酸 プロピル エステル （化合物 3 25) (l l Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3m 1 ) に溶解し、 炭酸カリ ゥム （3 1 7mg) 、 イミダゾール （78mg) を加え、 60°Cでー晚撹拌した。 反応液に水を加えクロロホルムで抽出した後、 クロロホルム層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク ロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表 題の化合物を 9 7mg、 収率 82%で得た。 'H-NMR (CD C 13 , 400MH z) ： S O. 7 3 ( t , J = 7. 6 H z , 3 H) , 1. 32- 1. 41 (m, 2 H) ， 2. 38— 2. 44 (m, 2 H) ， 4. 0 5 ( t , J = 6. 6 H z , 2H) , 4. 08 (s， 3 H) , 4. 1 9 (t， J = 5. 9Hz， 2H) ， 4. 2 9 ( t , J = 6. 8Hz, 2H) ， 6. 3 6 ( d, J = 5. 6 H z , 1 H) , 6. 98 ( s , 1 H) ， 7. 08 (s , 1 H) , 7. 5 0 ( s , 1 H) , 7. 57 - 7. 70 (m, 5 H) ， 7. 84 (d, J = 8. 1 Hz , 1 H) , 8. 02 (d, J = 8. 3H z , 1 H) ， 8. 43 (d， J = 5. 6Hz , 1H) , 8. 6 7 ( s, 1H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/ z) : 5 1 2 (M+ 1) + 化合物 328 : 7—ベンジルォキシー 6—メ トキシー 4一 (6—メチルー 2— チアゾール一 2—ィル一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
2—ョードー 6—ピコリンー 3—ォーノレ ( 1 0 g ) 、 4一クロロー 7—べンジ ルォキシー 6—メ トキシキノリン （6. 8 g) 、 4一 (N, N—ジメチルアミ ノ） 一ピリジン （1 2. 2 g ) を 1、 2—ジクロロベンゼン （400m l ) に溶 解し、 1 25°Cで 1晚撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去した。 得られ た残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗净し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホル ムーアセトン系のカラムクロマトグラフィ一ですることにより 7一べンジルォキ シー 4― ( 2—ョードー 6—メチルーピリジン一 3—ィルォキシ〉 一 6—メ トキ シーキノリンを 5. 2 g、 収率 3 1 %で得た。
7—ペンジノレオキシー 4一 （ 2—ョード _ 6—メチノレーピリジン一 3—イノレオ キシ） 一 6—メ トキシーキノリン （l O Omg) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （23mg) 、 トリー n—プチルー （チアゾールー 2—ィル） ースズ （1 1 3mg) 、 酸化銅 （Π) (3 2m g) にアルゴン雰囲気下で N， N ージメチルホルムアミ ド （2m l ) を加え、 1 00°Cで 1晚撹拌した。 反応液を 室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン ーァセトン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 4 3 m g、 収率 4 6 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 4 0 0 MH z ) : 5 2. 6 3 ( s， 3 H) ， 3. 9 6 ( s , 3 H) ， 5. 2 5 ( s， 2 H) ， 6. 2 9 ( d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 1 7 - 7. 4 8 (m, 9 H) ， 7. 6 2 ( s , 1 H) ， 7. 7 4 (d , J = 3. 2 H z， 1 H) , 8. 3 4 ( d, J = 5. 4 H z， 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/ z ) : 4 7 8 (M+N a ) + 化合物 3 2 9 : 6—メ トキシー 4一 （6—メチル _ 2—チアゾールー 2—ィル 一ピリジン _ 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール
7一ペンジノレオキシー 6—メ トキシー 4— (6—メチルー 2—チアゾーノレ一 2 ーィルーピリジン一 3—ィルォキシ) 一キノリン (化合物 3 2 8) (4 Om g) にトリフルォロ酢酸 （1 m l ) 、 メタンスルホン酸 （0. 1 m l ) を加え、 8 0 °Cで 1. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に飽和重曹水を加えアルカリ性 にした後クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄して、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノ ール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 2 3 m g、 収率 7 0 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 3, 4 0 0 MH z ) : 5 2. 7 0 ( s， 3 H) , 4. 0 6 ( s， 3 H) ， 6. 3 5 (d , J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 2 8 (d， J = 8.
3 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d， J = 3. 2 H z , 1 H) , 7. 4 8 ( d， J =
8. 3 H z , 1 H) ， 7. 5 7 ( s， 1 H) , 7. 6 9 ( s , 1 H) ， 7. 7 9 ( d， J = 3. 2 H z , 1 H) ， 8. 4 3 (d , J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 3 8 8 (M+N a ) + 化合物 3 3 0 : 2— [6—メ トキシ一 4一 （6—メチルー 2—チアゾールー 2 ーィルーピリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシメチル] ープ ロノ ン一 1、 3—ジォ一ノレ
2— （ヒ ドロキシメチノレ） ー 1、 3—プロパンジオール （ 5 0 0 m g ) に、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 5 Om 1 ) に溶解した 2—メ トキシプロペン （1 g) を加え、 パラトルエンスルホン酸 （1 0mg) を加えて室温で 1晚撹拌した c 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に水を加え n—ブタノールで抽出した後、 II ープタノール層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去して得られた残渣をへキサン—ァセトン系のカラムクロマトグラフィーで精製 することにより （2、 2—ジメチル [1、 3] ジォキサン一 5—ィル） ーメタノ ールを 378 m g、 収率 55 %で得た。
6—メ トキシ一 4_ (6—メチルー 2—チアゾールー 2—ィルーピリジンー3 —ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール （化合物 3 29) ( 2 Om g) 、 (2、 2—ジメチル [1、 3] ジォキサン一 5—ィル） 一メタノール （24mg) にト ルェン (0. 4m l ) を加え、 トリフエ二ノレホスフィン (43mg) 、 トルエン
(0. 2m l ) に溶解したジェチルァゾカルポジイミド （29mg) を順に加え て室温で 4時間撹拌した後、 1規定硫酸水溶液 （1m l ) を加えて室温で 1晚撹 拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで洗浄し、 酢酸ェチル層を 1規定塩酸で抽 出した。 水層を合わせて炭酸カリウムでアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出し酢 酸ェチル層を水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより表題の化合物を 4. 7 m g、 収率 1 9 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z) ： δ 2. 34- 2. 47 (m, 1 Η) , 2. 6 3 ( s , 3Η) ， 3. 96-4. 05 (m, 7 Η) , 4. 41 (d, J = 5. 6Hz, 2Η) , 6. 3 8 (d, J = 5. 1Ηζ， 1 H) , 7. 30 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 36 (d, J = 3. 2Hz , 1 H) , 7. 47
( s , 1 H) , 7. 50 (d, J = 8. 6Hz， 1 H) , 7. 67 ( s , 1 H) , 7. 8 1 (d, J = 3. 2 H z , 1 H) ， 8. 43 (d, J = 5. 1H z, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 454 (M+ 1) + 化合物 33 1 : 7—ペンジノレオキシ _ 4一 （5、 6—ジメチノレー 2—フエニル 一ピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6—メ トキシーキノリン
5、 6—ジメチノレ _ 2—フエニノレーピリジン一 3—ォーノレ （40 Om g) 、 7 一ベンジルォキシー 4一クロロー 6—メ トキシキノ リン （ 1. 8 1 g) 、 4—ジ メチルアミノピリジン （736mg〉 を o—ジクロ口ベンゼン （1 Om l ) に懸 濁し、 140°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽 出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 96 5mg、 収率 1 00 °/0で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400 MH z ) ： δ 2. 35 (s, 3Η) , 2. 62 ( s, 3 Η) ， 4. 02 (s， 3 H) , 5. 3 1 ( s， 2 H) , 6. 3 7 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 25 - 7. 52 (m， 1 1 H) , 7. 8 2- 7. 8 5 (m, 2 H) ， 8. 40 (d， J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/ z) : 463 (M+ 1) + 化合物 3 32 : 4— （5、 6—ジメチノレ一 2—フエニノレーピリジン一 3—ィノレ ォキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 7—オール
7—べンジノレオキシー 4 _ (5、 6—ジメチノレー 2—フエ二/レーピリジン一 3 一ィルォキシ） 一 6—メ トキシーキノリン (化合物 3 3 1 ) (9 58mg) をト リフルォロ酢酸 （9. 5m l) に溶解し、 メタンスルホン酸 （0. 95m l ) を 加え 70°Cで 1時間攪拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 炭酸水素 ナトリゥム水溶液溶液を加えク口口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をクロロホルムーメタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 848 m g、 収率 100 %で得た。
'H-NMR (CDC I s, 400MHz) ： δ 2. 3 5 ( s， 3 Η) , 2. 6 2 ( s , 3Η) ， 4. 04 (s， 3 Η) , 6. 3 7 (d， J = 5. 1 Ηζ， 1 Η) ， 7. 25- 7. 3 1 (m, 4 Η) ， 7. 5 2 (d， J = 4. 4Ηζ， 2 Η) , 7. S 2 - 7. 85 (m, 2 Η) , 8. 44 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/z) : 373 (M+ 1) + 化合物 33 3 : 2— [4一 （5、 6—ジメチル一 2—フエエルーピリジン一 3 一ィルォキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 7—イノレオキシ] 一エタノール
4 - (5、 6—ジメチルー 2—フエ-ルーピリジン一 3—ィルォキシ） 一 6— メ トキシーキノリン一 7—オール （化合物 33 2) (1 62mg) を N, N—ジ メチルホルムアミ ド （3m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （1 80mg) 、 2—ブ ロモエタノール （0. 1m l ) を加え、 70°Cでー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留 去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク ロロホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 13 5 m g、 収率 76 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z } ： δ 2. 36 ( s , 3 Η) , 2. 63 ( s , 3Η) , 4. 00 (s， 3 Η) , 4. 0 9 ( t , J = 4. 4 Η ζ , 2 Η) ,
4. 29 ( t , J = 4. 9 Η ζ , 2Η) ， 6. 3 9 (d, J = 5. 4Η ζ， 1 Η) ， 7. 24 - 7. 29 (m, 4 Η) , 7. 44 ( s , 1 Η) , 7. 5 1 ( s ,
1 Η) , 7. 8 2- 7. 85 (m， 2 Η) , 8. 42 (d, J = 5. 4Ηζ， 1 Η)
質量分析値 （Ε S I— MS， m/z) : 4 1 7 (M+ 1) + 化合物 334 : 4— （5、 6—ジメチル一 2—フエ二ルーピリジン一 3—ィノレ ォキシ） 一 6—メ トキシ一 7—ォキシラニルメ トキシーキノリン
4一 （5、 6—ジメチノレー 2—フエ-ノレ一ピリジン一 3—イノレオキシ） 一 6— メ トキシ一キノリンー 7—オール （化合物 33 2) (1 50mg) を N， N—ジ メチルホルムァミ ド （4m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （ 1 6 7 m g ) 、 ェピブ 口モヒ ドリン （0. 1m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加え酢 酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 14 Omg、 収率 82%で得た。
"H-NMR (CDC 13, 40 OMHz) ： δ 2. 35 ( s , 3H) ， 2. 62 (s， 3H) ， 2. 84 (d d， J = 2. 7Hz， 4. 9Hz, 1 H) ， 2. 9 5-2. 97 (m, 1H> , 3. 48 -3. 52 (m， 1 H) ， 4. 01 (s， 3H) , 4. 17 (d d , J = 5. 6Hz， 1 1. 2Hz， 1H) ， 4. 42
(d d, J = 3. 2 H z , 1 1. 2Hz， 1 H) ， 6. 38 (d， J = 5. 1 H z， 1 H) , 7. 22- 7. 3.0 (m, 4 H) , 7. 41 (s， 1 H) , 7. 5 1 (s, 1 H) , 7. 82- 7. 85 (m, 2 H) , 8. 42 (d , J = 5. 1 Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 429 (M+ 1) + 化合物 335 : 3 _ [4— (5、 6—ジメチノレー 2—フエ二ルーピリジン一 3
一 6—メ トキシーキノ Vンー 7一ィルォキシ] 一プロパン一 1、
2ージオール
4一 (5、 6一ジメチルー 2—フエ二ルーピリジン一 3—ィルォキシ) - 6 - メ トキシー 7—ォキシラエルメ トキシーキノリン (化合物 334) (130m g) を塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 0°Cにしてトリフルォロ酢酸 （lm 1) を加え 0°Cで 30分攪拌後、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を 0°Cにして攪 拌し、 10 °/0水酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加えク口口 ホルムで抽出した後、 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 89m g、 収率 66%で得た。
^-NMR (CDsOD, 40 OMH z) ： β 2. 41 (s， 3Η) ， 2. 60 (s， 3 Η) ， 3. 69 - 3. 78 (m， 2 H) ， 3. 99 (s, 3 H) ， 4. 08-4. 16 (m， 2 H) ， 4. 21-4. 25 (m， 1 H) , 6. 38 (d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 24-7. 31 (m， 4H) ， 7. 56 (d, J =3. Hz, 2H) , 7. 69 - 7. 72 (m, 2 H) , 8. 30 (d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， m/ z) : 447 (M+ 1} + 化合物 336 : 2— [4一 （5、 6一ジメチルー 2—フエニノレーピリジン一 3 一ィルォキシ） — 6—メ トキシーキノリン一 7—ィルォキシメチル] 一プロパン — 1、 3—ジォーノレ
4一 （5、 6—ジメチノレー 2—フエ二ルーピリジン一 3—イノレオキシ〉 一 6— メ トキシーキノリン一 7—オール （化合物 33 2) (8 5 m g) をテトラヒ ドロ フラン （2m l ) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （1 20mg) 、 （2、 2 ージメチルー [1、 3] ジォキサン一 5—ィル) 一メタノール （40mg) 、 ジ ェチルァゾジカルボン酸 （0. 083m l ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 さ らに、 I N硫酸 （4m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を 0°Cにして攪 拌し、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加え酢酸ェ チルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の 薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 80m g、 収率
76%で得た。
XH-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 35 - 2. 40 (m, 4 Η) , 2. 63 ( s, 3 Η) ， 3. 94-4. 02 (m， 7 Η) , 4. 38 (d, J = 5. 6Ηζ， 2Η) ， 6. 38 ( d, J = 5. 4Η ζ , 1 Η) , 7. 2 2- 7. 30 (m, 4Η) , 7. 43 ( s , 1 Η) ， 7. 4 7 ( s , 1 Η) , 7. 8 2— 7. 84 (m, 2Η) , 8. 4 1 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I一 MS, m/ z) : 46 1 (M+ 1) + 化合物 33 7 ： 3 - ( 7一ベンジルォキシー 6—メ トキシーキノリン _4一^ f 一 5、 6一ジメチルー [2、— 2， Ί ビピリジン
5、 6—ジメチルー 3—ヒ ドロキシー [ 2、 2 ' ] ビビリジン （ 24 1 m g ) 、 7一ベンジルォキシー 4—クロロー 6—メ トキシキノリン （1. 08 g) 、 4— ジメチルァミノピリジン （44 1 mg) 、 炭酸セシウム （1. 1 8 g) をジメチ ルスルホキシド （6m l ) に懸濁し、 1 30°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム 一メタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合 物を 4 0 8 m g、 収率 7 3 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 3 8 ( s， 3 Η) , 2. 6 6 ( s , 3 Η) ， 4. 0 2 ( s , 3 Η) , 5. 3 1 ( s , 2 Η) , 6. 3 7 ( d , J ^ 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 0 - 7. 1 3 (m， 1 Η) , 7. 2 5 - 7. 6 1 (m, 9 Η) ， 7. 8 0 ( d , J = 7. 8 Η ζ , 1 Η) , 8. 3 7 ( d , J ：) . 4 H z , 1 H) ， 8. 5 1 ( d， J = 4. 4 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS , m/ z ) : 4 6 4 (M+ 1 ) + 化合物 3 3 8 : 4— ( 5、 6—ジメチルー [ 2、 2， ] ビビリジン一 3—ィル ォキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン _ 7—オール
3— （7 _ベンジルォキシ一 6—メ トキシーキノリン一 4 _ィルォキシ） 一 5、
6—ジメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン (化合物 3 3 7) (4 9 7m g ) をトリ フルォロ酢酸 （5 m l ) に溶解し、 メタンスルホン酸 （0. 5 m 1〉 を加え 7 0
°Cで 1時間半攪拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液溶液を加えクロロホルムで抽出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を クロ口ホルムーメタノール系の薄層ク口マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 4 3 7m g、 収率 1 0 0。/。で得た。
'.H-NMR (CD C 1 3， 4 0 OMH z ) ： δ 2. 3 8 ( s， 3 Η) , 2. 6 5 ( s , 3 Η) ， 4. ひ 5 ( s , 3 Η) , 6. 3 6 (d , J = 5. 4 Η ζ， 1 Η) , 7. 1 1 - 7. 1 4 (m, 1 Η) ， 7. 3 5 ( s , 1 Η) , 7. 5 2 ( s , 1 Η) , 7. 5 7 - 7. 6 2 (m, 2 Η) ， 7. 7 8 - 7. 8 1 (m， 1 Η) , 8. 4 0 ( d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 8. 4 9 - 8. 5 2 (m, 1 Η)
質量分析値 (Ε S I一 MS , / z ) : 3 7 4 (M+ 1 ) + 化合物 3 3 9 : 2— 「4一 （5、 6—ジメチルー [ 2、 2 ' ] ビビリジン一 3 一ィルォキシ） 一 6—メ トキシーキノリンー 7—ィルォキシ] —エタノール
4一 （5、 6—ジメチノレー [ 2、 2 ' ] ビビリジン一 3—イノレオキシ） 一 6— メ トキシ一キノリン一 7—オール （化合物 3 3 8) (8 0mg) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド （2m 1 ) に溶解し、 炭酸カリウム （8 9mg) 、 2—ブロモ エタノール （0. 0 5m l ) を加え、 7 0°Cでー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去 した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ 口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 7 7 m g、 収率 8 8 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 3 9 ( s , 3 Η) , 2. 6 6 ( s， 3 Η) ， 4. 0 0 ( s , 3 Η) , 4. 0 8 ( t , J = 4. 4Η ζ , 2 Η) , 4. 2 9 ( t , J = 4. 6 Η ζ , 2Η) ， 6. 3 8 ( d d , J = 0. 5 Η ζ , 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 0 - 7. 1 3 (m， 1 Η) ， 7. 3 7 ( s , 1 Η) , 7. 4 3 ( s , 1 Η) , 7. 5 6 ( s , 1 Η) , 7. 5 7— 7. 6 1 (m, 1 Η) , 7. 8 1 (d d , J = 1. 0 Η ζ , 8. 1 Η ζ， 1 Η) ， 8. 3 9 (d, J = 5. 4 Η ζ， 1 Η) , 8. 4 8 - 8. 4 9 (m, 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 1 8 (M+ 1 ) + 化合物 3 40 : 3— [4_ (5、 6—ジメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン一 3 —ィルォキシ） 一 6—メ トキシーキノ リン一 7—イノレオキシ] —プロパン一 1— 才—ノレ
4一 （5、 6—ジメチルー [2、 2， ] ビピリジン一 3—ィルォキシ) — 6— メ トキシ一キノリン一 7—オール （化合物 3 3 8) (4 5mg) を N， N—ジメ チルホ /レムアミ ド （5m l ) に懸濁し、 炭酸力リウム （5 0mg) 、 3—ブロモ _ 1一プロパノール （0. 0 3m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減圧下溶媒 を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 2 2mg、 収率 4 2°/。で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 1 6 - 2. 2 2 (m, 2 Η) , 2. 3 9 ( s , 3 Η) , 2. 66 ( s , 3 Η) ， 3. 9 3 ( t , J = 5. 4 Η ζ , 2H) ， 4. 0 0 ( s， 3 H) ， 4. 3 8 ( t , J = 6. 1 H z , 2 H) , 6. 3 8 (d， J = 5. 4H z , 1 H) , 7. 1 0— 7. 1 3 (m, 1 H) , 7. 3
7 ( s， 1 H) ， 7. 44 ( s , 1 H) ， 7. 5 4 ( s， 1 H) ， 7. 5 7 - 7. 6 1 (m, 1 H) ， 7. 8 1 (d, J = 7. 8 H z , 1 H) , 8. 3 8 (d , J = 5. 4 H z , 1 H) ， 8. 4 7 - 8. 4 9 (m， 1 H)
質量分析値 （ E S I -MS, m/ z) : 4 3 2 (M+ 1 ) + 化合物 34 1 : 3— (6—メ トキシー 7—ォキシラ -ルメ トキシーキノリンー 4一ィルォキシ） 一 5、 6—ジメチルー [ 2、 2 ' ] ビビリジン
4— (5、 6—ジメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン一 3 _ィルォキシ） 一 6— メ トキシーキノリンー 7—オール (化合物 3 3 8) (9 7mg) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド （4m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （1 0 7mg) 、 ェピプロ モヒ ドリン （0. 0 7m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去し た後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化 合物を 9 9 m g、 収率 8 9。/。で得た。
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z) ： δ 2. 3 9 ( s， 3 Η) , 2. 6 6 ( s , 3 Η) , 2. 84 (d d , J = 2. 4H z , 4. 9 Η ζ , 1 Η) ， 2. 9 5— 2. 9 7 (m, 1 Η) , 3. 48 - 3. 5 2 (m， 1 Η) ， 4. 0 2 ( s , 3 Η) , 4. 1 7 (d d， J = 5. 6 Η ζ , 1 1. 2Η ζ， 1 Η) ， 4. 4 3 ( d d , J = 3. 2 Η ζ , 1 1. 2 Η ζ , 1 Η) , 6. 3 8 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 0- 7. 1 3 (m， 1 Η) , 7. 3 7 ( s， 1 Η) , 7. 4 1 ( s , 1 Η) ， 7. 5 6 ( s , 1 Η) ， 7. 5 6 - 7. 6 1 (m， 1 Η) , 7. 8 0 (d， J = 8. 1 H z , 1 Η) , 8. 3 9 (d, J = 5. 4Η ζ , 1 Η) ,
8. 4 8 - 8. 5 0 (m, 1 Η)
質量分析値 （ Ε S I -MS, m/ z ) : 4 3 0 (M+ 1 ) + 化合物 34 2 :— 3—丁 4一 （5、 _6一ジメチルー 「2、 2 ' ] ビビリジン一 3 一ィルォキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 7—ィルォキシ] —プロパン一 1、 2ージオール
3— (6—メ トキシ一 7—ォキシラ -ルメ トキシーキノリン一 4ーィルォキ シ） 一 5、 6—ジメチルー [ 2、 2， ] ビビリジン (化合物 3 4 1 ) ( 9 5 m g ) を塩化メチレン （2 m l ) に溶解し、 0°Cにしてトリフルォロ酢酸 （l m
1 ) を加え 0°Cで 3 0分攪拌後、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を 0°Cにして攪 拌し、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加えク口口 ホルムで抽出した後、 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留.去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール 系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 6 3 m g、 収率 6 4%で得た。
XH-NMR (CD3OD, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 4 5 ( s， 3 Η) ， 2. 6 3 ( s , 3 H) ， 3. 6 9 - 3. 7 7 (m， 2 H) , 4. 0 2 ( s， 3 H) ， 4.
0 6 - 4. 1 5 (m, 2 H) , 4. 2 0— 4. 2 4 (m, 1 H) , 6. 3 6 (d ,
J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 2 3 - 7. 2 6 (m, 1 H) , 7. 2 8 ( s， 1 H) ， 7. 6 4 ( s , 1 I-I) , 7. 6 5 ( s， 1 H) ， 7. 7 2 - 7. 8 2 (m,
2 H) ， 8. 2 7 ( d， J = 5. 4 H z， 1 H) , 8. 3 9 (d， J = 4. 9 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 4 4 8 (M+ 1 ) + 化合物 3 4 3 : 2— [4— （5、 6—ジメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン一 3 一ィルォキシ) — 6—メ トキシ一キノリン一 7 _ィルォキシメチル] 一プロパン 一 1、 3—ジオール
4一 （5、 6 _ジメチルー [ 2、 2 ' ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） 一 6— メ トキシーキノリン一 7—オール （化合物 3 3 8) (8 Om g) をテトラヒ ドロ フラン （2 m l ) に溶角早し、 トリフエニルホスフィン （1 1 2m g) 、 （2、 2 ージメチルー [ 1、 3] ジォキサン一 5—ィル) 一メタノール ( 3 8m g) 、 ジ ェチルァゾジカーポキシレート （0. 0 7 8m l ) を加え、 室温で 6時間攪拌し た。 さらに、 1 N硫酸 （4m l ) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を 0°Cに して攪拌し、 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加え 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノー ル系の薄層クロマトグラフィ一で精製す,ることにより、 表題の化合物を 5 Omg、 収率 5 2%で得た。
'H-NMR (CD3OD, 40 OMH z) ： δ 2. 25 - 2. 28 (m, 1 Η) ， 2. 45 (s， 3H) , 2. 63 (s， 3 H) , 3. 80 (d， J = 5. 9Hz , 4H) ， 4. 0 1 (s， 3 H) , 4. 24 (d, J = 5. 9 H z , 2 H) , 6. 3 5 ( d , J = 5. 6 H z , 1 H) , 7. 23 - 7. 27 (m, 1 H) , 7. 2 9 ( s , 1 H) , 7. 64 (s， 2H) ， 7. 73- 7. 8 1 (m, 2 H) , 8. 26 ( d , J = 5. 4Hz， 1H) , 8. 3 9 - 8. 41 (m， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 46 2 (M+ 1 ) + 化合物 344 : 3 - ( 7—ベンジルォキシ一 6—メ トキシーキノリン一 4ーィ ルォキシ） 一 5、 6—ジメチルー [2、 3' ] ビビリジン
5、 6—ジメチルー 3—ヒ ドロキシー [2、 3 ' ] ビビリジン （40 Om g) 、
7—ペンジノレオキシ一 4—クロ口一 6—メ トキシキノリン （1. 80 g) 、 4一 ジメチルァミノピリジン (732mg) を o—ジクロロベンゼン (8m l ) に懸 濁し、 140°Cにて 6時間撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽 出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した c 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 8 1 lmg、 収率 8 8% で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) : 5 2. 36 (s , 3H) ， 2. 63 (s， 3 H) ， 4. 03 (s， 3 H) , 5. 32 (s， 2 H) ， 6. 36 (d, J = 5. 4 H z , 1H) , 7. 22- 7. 5 2 (m， 9 H) , 8. 1 5— 8. 1
8 (m, 1 H) ， 8. 4 1 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 8. 50 (d d , J = 1. 7Hz, 4. 9 H z , 1 H) ， 9. 1 3- 9. 1 6 (m, 1 H)
質量分析値 （ E S I -MS, / z ) : 464 (M+ 1 ) + 化合物 345 : 4— (5、 6—ジメチル _ [2、 3 ' ] ビビリジン一 3—ィル ォキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 7—ォーノレ
3— （7—べンジルォキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 5、 6—ジメチルー [2、 3 ' ] ビビリジン （化合物 344) (804mg) をトリ フルォロ酢酸 （8m l ) に溶解し、 メタンスルホン酸 （0. 8m l ) を加え 70 でで 1時間半攪拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液溶液を加えク口口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を クロロホルム一メタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 777 m g、 収率 1 00 %で得た。
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 3 7 ( s， 3Η) ， 2. 64 ( s , 3 Η) ， 4. 0 1 ( s， 3 H) ， 6. 34 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 25 - 7. 30 (m, 1 H) , 7. 3 2 ( s , 1 H) ， 7. 49 ( s , 2 H) , 8. 1 8— 8. 21 (m， 1H) ， 8. 43 (d, J = 5. 4H z , 1 H) , 8. 50 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z , 1 H) , 9. 1 6 ( d d , J = 1. 0 H z , 2. 2H z， 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, m/ z) : 3 74 (M+ 1) + 化合物 346 : 2— [4— (5、 6—ジメチル一 [ 2、 3 ' 3 ビビリジン一 3
一 6—メ トキシーキノリン一 Ί一イノレオキシ] _一エタノーノレ
4一 （5、 6—ジメチルー [2、 3， ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） _6_ メ トキシーキノリンー 7—オール （化合物 345〉 ( 1 5 Omg) を N， N—ジ メチルホルムアミド （4m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （1 6 7mg) 、 2—プ ロモエタノール （0. 09m l ) を加え、 70°Cでー晚撹拌した。 減圧下溶媒を 留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を クロロホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表 題の化合物を 1 32 m g、 収率 79 ° /。で得た。 10647
359
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 3 7 (s， 3 H) ， 2. 64 ( s， 3 H) , 4. 0 1 ( s， 3 H) , 4. 0 9 ( t , J = 4. 4 H z , 2 H) 4. 3 0 ( t， J = 4. 9H z， 2H) ， 6. 3 8 (d , J = 5. 4H z , 1 H) ， 7. 2 2 - 7. 2 5 (m, 1 H) ， 7. 3 2 ( s , 1 H) , 7. 4 5 ( s 1 H) , 7. 4 9 ( s , 1 H) ， 8. 1 5— 8. 1 8 (m, 1 H) ， 8. 44 (d， J = 5. 4H z， 1 H) , 8. 50 (d d , J = 1. 7 H z , 6. 6 H z 1 H) ， 9. 1 4 (d d, J =0. 7 H z , 2. 2H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 4 1 8 (M+ 1) + 化合物 34 7 : 3— [4— (5、 6一ジメチルー [2、 3， ] ビビリジン一 3 一ィルォキシ) — 6—メ トキシ一キノリン一 7—イノレオキシ] 一プロパン一 1一 才ーノレ
4一 (5、 6一ジメチルー [2、 3 ' ] ビピリジン一 3—イノレオキシ） - 6 - メ トキシーキノリン一 7—オール （化合物 34 5) (4 5m g) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド （2m 1 ) に溶角早し、 炭酸カリウム （50mg) 、 3—ブロモ 一 1一プロパノール （0. 0 3m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒 を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 3mg、 収率 24%で得た。
'H-NMR (CDC 1 3, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 1 6— 2. 2 2 (m, 2 Η) , 2. 3 7 ( s， 3Η〉 ， 2. 64 (s , 3 Η) ， 3. 9 3 ( t , J = 5. 6 Η ζ , 2 Η) ， 4. 0 1 ( s , 3 Η) ， 4. 3 8 ( t， J = 6. 1 H z , 2 Η) ， 6. 3 8 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 2 2— 7. 2 5 (m, 1 H) ， 7. 3 2 (s， 1 H) , 7. 4 7 ( s， 1 H) , 7. 4 8 ( s， 1 H) ， 8. 1 5 - 8. 1 8 (m， 1 H) ， 8. 4 3 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) ， 8. 5 0 (d d， J = 1. 7 H z , 4. 9 H z , 1 H) , 9. 1 3 (d, J = 1. 7H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 3 2 (M+ 1) + 化合物 348 : 3— (6—メ トキシー 7—ォキシラニルメ トキシーキノリンー 4一^ fルォキシ） 一 5、 6—ジメチルー [2、 3， ] ビビリジン
.4 - (5、 6—ジメチルー [2、 3， ] ビビリジン一 3—イノレオキシ） 一 6— メ トキシ一キノリン一 7—オール （化合物 345) (146mg) を N， N—ジ メチルホルムアミド （4m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （1 62mg) 、 ェピブ 口モヒ ドリン （0. 1m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加え酢 酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 98m g、 収率 5 9 %で得た。
^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 2. 37 (s , 3Η) , 2. 63 (s， 3H) ， 2. 83 - 2. 85 (m， 1H) ， 2. 9 5 - 2. 9 7 (m, 1
H) ， 3. 48 - 3. 5 2 (m, 1 H) ， 4. 02 ( s， 3 H) , 4. 1 8 (d d , J = 5. 6 H z , 1 1. 2Hz, 1 H) , 4. 43 ( d d , J = 3. 2 H z ,
1 1. 2 H z , 1 H) , 6. 3 7 (d, J = 5. l Hz， 1 H) , 7. 22 - 7.
29 (m， 1H) , 7. 3 1 (s， 1 H) ， 7. 43 (s， 1 H) ， 7. 49 (s， 1 H) ， 8. 1 5-8. 1 8 (m, 1 H) ， 8. 44 (d, J = 5. 4H z， 1 H) , 8. 50 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 9Hz， 1H) , 9. 14 (d， J = 2. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 30 (M+ 1) + 化合物 349 : 3— [4— (5、 6—ジメチルー [2、 3' ] ビビリジン一 3 一イノレオキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 7—イノレオキシ] 一プロパン一 1、 2—ジオール
3一 (6—メ トキシー 7ーォキシラニルメ トキシーキノリンー 4ーィルォキ シ） 一 5、 6—ジメチルー [2、 3， ] ビビリジン (化合物 348) (9 2m g) を塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 0°Cにしてトリフルォロ酢酸 （1m 1 ) を加え 0°Cで 30分攪拌後、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を 0°Cにして攪 拌し、 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性にした。 水を加えクロ口 ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 34mg、 収率 36。/。で得た。
'H-NMR (CDsOD, 400 MH z ) ： 5 2. 42 (s， 3H) , 2. 63 ( s， 3 H) ， 3. 69 - 3. 78 (m， 2H) ， 4. 02 (s , 3 H) , 4. 06-4. 16 (m， 2 H) , 4. 22-4. 25 (m, 1 H) ， 6. 41 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 3 3 (s， 1 H) , 7. 35— 7. 38 (m, 1 H) ， 7. 60 (s， 1 H) , 7. 62 ( s, 1 H) , 8. 24— 8. 27 (m, 1 H) , 8. 3 3 (d， J = 5. 4H z, 1 H) , 8. 39 (d d, J = 1. 7 H z , 4. 9H z, 1 H) , 8. 97-8. 9 8 (m, 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 470 (M+N a) + 化合物 350 : 2— [4一 （5、 6—ジメチルー [2、 3， ] ビビリジン一 3 一ィルォキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 7—ィ ォキシメチル] 一プロパン 一 1、 3ージオール
4一 (5、 6—ジメチノレー [2、 3， ] ビピリジン一 3—ィ /レオキシ) - 6 - メ トキシーキノリン一 7—オール (化合物 34 5) (8 Omg) をテトラヒ.ドロ フラン （2m l ) に溶解し、 トリフエ-ルホスフィン （1 1 2mg) 、 （2、 2 ージメチルー [1、 3] ジォキサン一 5—ィル) 一メタノール (3 8m g) 、 ジ ェチルァゾジカーボキシレート （0. 078m l ) を加え、 室温で 6時間攪拌し た。 さらに、 1 N硫酸 （4m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を 0 に して攪拌し、 1 0%水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性にした。 水を加え 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノー ル系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 54mg, 収率 56 %で得た。
'H-NMR (CDsOD, 40 OMH z) : δ 2. 26 - 2. 28 (m, 1 Η) , 2. 43 (s, 3Η) , 2. 63 (s， 3Η) ， 3. 79 (m， 2Η) ， 3. 8 1 (m， 2 H) ， 4. 0 1 (s， 3 H) ， 4. 25 (d , J = 5. 6Hz， 2
H) ， 6. 40 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) ， 7. 34 ( s , 1 H) , 7. 3 5 - 7. 3 9 (m, 1 H) , 7. 60 (s , 1 H) , 7. 60 ( s , 1 H) ， 8. 24- 8. 26 (m, 1 H) , 8. 3 2 (d， J = 5. 4H z, 1 H) ， 8. 4 0 (d d， J = 1. 7H z , 4. 9H z， 1 H) ， 8. 96 (d, J = 2. 2H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 46 2 (M+ 1 ) + 化合物 35 1 : 7—ペンジノレオキシー 6—メ トキシー 4 _ (2—メチル一キノ リン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
3—ヒ ドロキシー 2—メチノレ一 4—キノリンカルボン酸 （ 1. 5 g) 、 7—ベ ンジルォキシ一 4一クロロー 6—メ トキシキノリン （2 g) 、 4一 (N, N—ジ メチルァミノ） 一ピリジン ( 2. 4 g ) を 1、 2—ジクロ口ベンゼン (70m
I ) に溶解し、 1 50°Cで 1晚撹拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去した 得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン一ァセトン系のカラムクロマトク、、 ラフィ一で精製することにより表題の化合物を 2. 4 g、 収率 85%で得た。 XH-NMR (CDC , 400MH z) ： δ 2. 66 (s， 3 H) ， 4. 07 ( s， 3H) ， 5. 35 (s， 2H) , 6. 3 7 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 2 9- 7. 3 7 (m， 1 H) ， 7. 3 7— 7. 44 (m, 2 H) ， 7. 49 - 7. 57 (m, 4H) ， 7. 6 1 (s， 1 H) , 7. 72 (d d d， J = 1. 5, 6. 8， 8. 3Hz , 1 H) , 7. 75 ( d, J = 8. lHz， 1 H) , 7. 80 (s， 1 H) ， 8. 10 (d , J = 8. 6Hz , 1 H) ， 8. 48 (d , J = 5. 1 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— M S， m/ z) : 423 (M+ 1 ) + 化合物 3 5 2 : 6—メ トキシ一 4一 （2—メチルーキノリンー 3—ィルォキ シ） 一キノリン一 7—ォーノレ
7—ベンジルォキシ一 6—メ トキシ一 4一 （2—メチルーキノリンー 3—ィル ォキシ） 一キノリン （化合物 35 1) (1 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド
( 1 5m l ) に溶解し、 20%水酸化パラジウム （l O Omg) を加え、 室温、 水素気流下で 1晚撹拌した。 反応液をセライト濾過し、 ろ液を減圧下で溶媒留去 した。 得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロマトグラフィー で精製することにより表題の化合物を 647 m g、 収率 85 %で得た。
'H-NMR (DMSO— d6， 400 MH z ) ： δ 2. 54 (s , 3 Η) , 3. 9 3 ( s, 3Η) ， 6. 43 (d , J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) ， 7. 3 1 (s , 1 Η) ， 7. 5 2 - 7. 6 2 (m, 2Η) ， 7. 73 (d d, 1 = 7. 1， 7. 1 Η ζ， 1 Η) , 7. 92 (d, J = 8. 1 Η ζ , 1 Η) ， 8. 00 (d， J = 8. 3 Ηζ， 1 Η) , 8. 1 3 (s， 1Η) ， 8. 40 (d , J = 5. 1 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 33 (M+ 1) + 化合物 35 3 : 7 - (2—クロ口一エトキシ) 一 6—メ トキシ一 4— (2—メ チルーキノリン一 3—ィルォキシ) 一キノリン
6—メ トキシ一 4一 （ 2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7 _オール （化合物 3 5 2) (200 mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (10m l ) に溶解し、 1ーブロモー 2—クロロェタン （432mg) 、 炭酸力 リウム （4 1 6mg) を加えて室温で 1晚撹拌した。 反応液に水を加えクロロホ ルムで抽出し、 クロロホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層ク ロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 1 86mg、 収率 78% で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 66 (s， 3H) ， 3. 98 ( t， J = 6. 1 H z , 2H) ， 4. 06 (s， 3H) ， 4. 48 (t， J = 6. l Hz， 2H) ， 6. 3 9 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 47 (s， 1 H) ， 7. 5 2- 7. 58 (m， 1 H) ， 7. 62 (s， 1 H) , 7. 72 (d d d, J = 1. 4, 7. 1, 8. 5 H z , 1 H) ， 7. 76 (d， J = 8. OH z， 1 H) , 7. 8 2 ( s , 1 H) ， 8. 1 1 (d， J = 8. 0 H z , 1H) ， 8. 5 1 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 3 95 (M+ 1) + 化合物 3 54 : 2— [6—メ トキシ— 4一 （2—メチルーキノリンー 3—ィル ォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] ーェチルァミン
2— {2— [6—メ トキシー 4_ (2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一 キノリン一 7—ィルォキシ] 一ェチル }—イソインドール一 1、 3—ジオン （化合 物 367) (2 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 2 m 1 ) に溶解し、 ヒ ドラジン （1 3mg) を加えて室温で 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して、 得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより表題の化合物を 16 m g、 収率 9 8 %で得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 6 5 (s , 3Η) ， 3, 20 一 3. 34 (m, 2H) , 4. 03 (s， 3 H) , 4. 23 (t, J = 4. 9 H z , 2H) ， 6. 3 7 (d, J = 5. 2 H z , 1H) ， 7. 46 (s, 1 H) , 7. 53 (d d, J = 7. 6 , 7. 6 H z , 1 H) ， 7. 58 (s， 1 H) , 7. 66- 7. 78 (m， 2H) ， 7. 80 ( s , 1H) ， 8. 09 (d, J = 8. 6 H z , 1 H) , 8. 48 (d， J = 5. 4H z, 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/z) : 3 76 (M+ 1) + 化合物 355 : {2— [6—メ トキシー 4— (2—メチルーキノリン一 3—ィル ォキシ） 一キノリン一 7 _ィルォキシ] 一ェチル }一ジメチルーアミン
7— （2—クロローエトキシ） 一 6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン 一 3—ィルォキシ） 一キノリン （化合物 3 5 3) (10 Omg) , 炭酸力リウム (50 Omg) 、 よう化ナトリウム （20mg) 、 7 (0. 05m l) に N， N ージメチルホルムアミ ド （2. 5m l ) を加え、 80°Cで 3日間撹拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣に水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホル ム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより表題の化合物を 34. 2 m g、 収率 3 3 %で得た。 H-NMR (CDC 13， 40 OMH z) : 8 2. 39 (s， 6 H) , 2. 64 ( s , 3H) ， 2. 9 1 (t , J = 5. 6Hz , 2 H) ， 4. 0 1 (s , 3 H)
4. 3 1 ( t , J = 5. 9Hz, 2H) ， 6. 3 5 (d， J = 5 4 H z， 1 H) , 7. 45 (s， 1 H) , 7. 5 1 (d d, J = 7. 3, 7 3Hz, 1 H) ， 7. 56 (s， 1 H) ， 7. 64- 7. 76 (m, 2 H) 7. 79 ( s : 1 H) , 8. 08 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 8. 47 (d J = 5. 4H z， 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/z) : 404 (M+ 1 ) + 化合物 356 : N—{2— [6—メ トキシ一 4一. （2—メチル一キノリン一 3
一キノリン— 7 _ィルォキシ] _一ェチル }—グァ二ジン
1、 3—ジポッター 2— (トリフルォロメチルスルホ -ル） グァニジン （35 5 m g ) にジクロロメタン （1m l ) 、 N, N—ジメチルホルムァミ ド （0. 5 m l ) に溶解した 2 _ [6—メ トキシ一 4— (2—メチル一キノリン一 3—ィル 才キシ) 一キノリン一 7—ィルォキシ] —ェチルァミン (化合物 354) (34 Omg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下で溶媒留去して得られ た残渣に水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロロホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより N— {2— [6—メ トキシー 4 - (2—メチル一キノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] 一ェチル }_Ν' 、 Ν" —ジポッターグァュジンを 223 m g、 収率 3 3%で得た。
N— {2— [6—メ トキシー 4— (2—メチルーキノリン一 3—イノレオキシ） 一 キノリン一 7—ィルォキシ] ーェチノレ }一 N， 、 N" ージボック一グァニジン （2 22mg) に 0°Cでトリフルォロ酢酸 （1m l ) を加えた後、 0。Cで 2時間撹拌 した。 反応液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性にし、 n—ブタ ノールで抽出して、 n—ブタノール層を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 1 5 Omg、 収 率 100%で得た。
XH-NMR (CDaOD, 40 OMH z) ： δ 2. 62 (s , 3 H) , 3. 75 (t, J = 5. 4H z , 2H) , 4. 08 (s , 3H) ， 4. 34 (t， J = 5
4H z , 2H) ， 6. 54 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 44 ( s， 1
H) , 7. 62 (d d, J = 7. 6, 7. 6 H z , 1 H) , 7. 72- 7. 82 (m, 2H》 ， 7. 9 1 (d, J = 8. 6 H z , 1 H) , 8. 04 (d， J = 8
3H z , 1 H) ， 8. 1 3 (s， 1 H) ， 8. 47 (d, J = 5. 4H z， 1
H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 1 8 (M+ 1) + 化合物 3 57 : 4— {2— [6—メ トキシー 4一 ( 2—メチルーキノリンー 3— ィルォキシ） 一キノリン一 7 _ィルォキシ] 一エチ^^カ^^バモイル}一 3、 3—ジ メチル一ブタン酸
7 - (2—クロローエトキシ） _ 6—メ トキシ一 4一 （2—メチルーキノリン 一 3一ィルォキシ） 一キノリン （化合物 3 53) (5 Omg) 、 炭酸力リゥム
(53 m g ) 、 4、 4一ジメチルビペリジン一 2、 6—ジオン (54m g) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （lm 1 ) を加え、 80°Cで 1晚撹拌した後、 1 00 °Cで 1日撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロロホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ 一で精製することにより表題の化合物を 3. 5mg、 収率 5%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) : δ 1. 1 3 (s， 6 Η) , 2. 36
( s , 2 Η) , 2. 46 ( s , 2 Η) , 2. 6 5 ( s , 3 Η) , 3. 83- 3. 9 1 (m, 2 Η) ， 4. 05 ( s , 3 Η) ， 4. 3 5 ( t , J =4. 9Ηζ， 2 Η) , 6. 40 ( d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 6. 80 (b r s， 1 Η) ， 7. 50- 7. 60 (m, 2 Η) , 7. 6 2 ( s , 1 Η) , 7. 68— 7. 82 (m, 2 Η) ， 7. 83 ( s， 1 Η) , 8. 1 1 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) , 8. 49 (d, J = 5. 2H z, 1 H) ' 質量分析値 (E S I一 MS, m/z) : 5 1 6 (M— 1) ~ 化合物 3 5 8 : 6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン一 3—ィルォキ シ） 一 7— （2—ピぺリジン一 1ーィルーエトキシ） 一キノリン
7一 (2—クロ口ーェトキシ) 一 6—メ トキシー 4一 (2—メチル一キノリン - 3—ィルォキシ） —キノリン （化合物 3 5 3) (3 5mg) 、 炭酸力リゥム (3 7mg) 、 ピぺリジン （2 3mg) に N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 m 1 ) を力 tlえ、 7 5°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えてクロ口 ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄 層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 3 5mg、 収率 8 9 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 3， 4 0 OMH z ) ： δ 1. 4 5 (m, 2 Η) , 1. 6 0 - 1. 8 1 (m, 4Η) ， 2. 5 7— 2. 7 7 (m, 7 Η) , 2. 9 5— 3. 1 0 (m， 2 Η) ， 4. 04 ( s， 3 Η) , 4. 4 1 ( t , J = 6. 1 Η ζ , 2 Η) ， 6. 3 8 (d , J - 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 4 7 ( s , 1 Η) , 7. 5 4 (d d, J = 7. 1， 7. 1 H z , 1 H) ， 7. 5 9 ( s， 1 H) , 7. 6 8 - 7. 79 (m, 2 H) ， 7. 8 1 ( s , 1 H) , 8. 1 0 (d， J = 8. 6 H z , 1 H) , 8. 5 0 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z) : 444 (M+ 1) + 化合物 3 5 9 : ( 1— {2— [6—メ トキシ一 4一 （2—メチル一キノリン一 3 —イノレオキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] 一ェチル }ーピペリジン一 3—ィ ノレ） 一メタノーノレ
7 - (2—クロローエトキシ） 一 6—メ トキシー 4— (2—メチルーキノリン 一 3—ィルォキシ） 一キノリン （化合物 3 5 3〉 （5 Omg) 、 炭酸力リゥム
(5 3 mg) 、 ピぺリジン一 3—ィルーメタノール （44mg) に N， N—ジメ チルホルムアミ ド （1 m l ) を加え、 80。Cで 1晚撹拌した後、 1 0 0°〇で1 日 撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロロホ ルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製 することにより表題の化合物を 3 3mg、 収率 5 5%で得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 1. 1 2— 1. 20 (m, 1 Η) , 1. 58- 1. 85 (m， 3 Η) , 1. 8 5— 1. 97 (m， 1 Η) , 2. 26 一 2. 47 (m， 2Η) , 2. 6 3- 2. 6 9 (m， 3 Η) , 2. 75 - 2. 8
7 (m， 1 Η) ， 2. 8 9- 3. Ό 3 (m, 3 Η) ， 3. 60- 3. 66 (m, 2 Η) ， 4. 0 1 -4. 08 (m, 3 H) , 4. 34-4. 46 (m, 2 H) ， 6. 36- 6. 40 (m, 1 H) , 7. 50- 7. 62 (m, 3 H) ， 7. 6 9 一 7. 84 (m, 3'H) ， 8. 08— 8. 1 3 (m, 1 H) , 8. 46— 8. 5
2 (m, 1 H) - 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 474 (M+ 1) + 化合物 360 : 1— {2— [6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン一 3— ィルォキシ） —キノリン一 7—ィルォキシ] 一ェチル }—ピぺリジン一 3—カルボ ン酸 アミ ド
7— （2—クロローエトキシ） _6—メ トキシ一 4一 （2—メチルーキノリン 一 3一ィルォキシ） 一キノリン （化合物 3 5 3) (5 Omg) 、 炭酸力リゥム
(53 mg) 、 ピぺリジン一 3 _力ルボアミ ド (49m g) に N， N—ジメチル ホルムアミ ド （1m l ) を加え、 80°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メ タノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 45 m g、 収率 72%で得た。
'H-NMR (CDC 13' 40 OMH z ) ： δ 1 · 54— 1. 72 (m, 2 Η) , 1. 72- 1. 91 (m, 3 Η) , 1. 9 1 - 2. 04 (m, 1Η) ， 2. 24 - 2. 37 (m, 1 Η) , 2. 41— 2. 60 (m， 2 Η) ， 2. 60- 2. 6
8 (m, 3 Η) , 2. 8 5- 2. 98 (m， 1 Η) , 3. 04-3. 1 5 (m, 1 Η) ， 4. 1 2-4. 1 6 (m, 3 Η) , 4. 25— 4. 36 (m， 2 Η) , 5. 32- 5. 48 (m, 1 Η) , 6. 3 2- 6. 41 (m, 1 Η) , 7. 4 1 一 7. 49 (m, 1 H) , 7. 49— 7. 63 (m, 2 H) , 7. 66 -7. 8 5 (m， 3 H) , 8. 0 5- 8. 34 (m, 2 H) , 8. 43- 8. 5 3 (m, 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, mZz) : 487 (M+ 1) + 化合物 36 1 : 1— {2— [6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3— イノレオキシ） 一キノリン一 7—イノレオキシ] ーェチノレ }ーピペリジン一 3—カノレボ ン酸 ェチノレ エステノレ
7 - (2—クロロ ーエトキシ） 一 6—メ トキシー4一 （2—メチルーキノリン 一 3—ィルォキシ） 一キノリン （化合物 3 5 3) ( 5 Omg) 、 炭酸力リゥム (53mg) 、 ピぺリジン一 3—力ルポン酸ェチルエステル （60mg) に N, N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) を加え、 80°Cで 1晚撹拌した。 反応液を 室温に冷却し、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク ロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題 の化合物を 36 m g、 収率 54 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 a, 40 OMH z ) ： δ 1. 22— 1. 29 (m, 3 Η) , 1. 4 1 - 1. 54 (m， 1 Η) , 1. 58— 1. 71 (m, 1 Η) , 1. 7 1 一 1. 82 (m, 1 Ι-Ι) , 1. 9 2- 2. 04 (m， 1 Η) ， 2. 1 5 - 2. 2 7 (m, 1 Η) ， 2. 3 2-2. 44 (m, 1 Η) ， 2. 5 7— 2. 70 (m, 4 Η) , 2. 90- 3. 04 (m, 3 Η) ， 3. 1 0- 3. 21 (m, 1 Η) ， 4. 00-4. 07 (m, 3 Η) , 4. 0 7-4. 1 9 (m， 2 Η) , 4. 3 1 一 4. 39 (m， 2Η) , 6. 34— 6. 41 (m， 1 Η) , 7. 41 - 7. 4 9 (m, 1 Η) , 7. 4 9— 7. 6 1 (m, 2 Η) ,. 7. 68 - 7. 8 5 (m， 3Η) ， 8. 07- 8. 14 (m, 1 Η) ， 8. 46- 8. 54 (m, 1 Η) 質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 5 38 (M+N a) + 化合物 362 : 1 _{2— [6—メ トキシ一 4一 （2—メチルーキノリン一 3— ィルォキシ） 一キノリンー 7—ィルォキシ]—一ェチル }—ピペリジン一 4一カルボ ン酸 アミ ド
7― ( 2—クロローエトキシ) 一 6—メ トキシー 4一 ( 2—メチル一キノリン - 3 Tルォキシ） 一キノリン （化合物 3 5 3) ( 5 O m g ) 、 炭酸カリウム
( 5 3 m g) 、 ピぺリジン一 4一カルボアミ ド （4 9 m g) に N， N—ジメチル ホルムアミ ド （1 m l ) を加え、 8 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーメ タノール系の薄層ク口マトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 2 0 m g、 収率 3 2 %で得た。
XH-NMR (CDC l a, 4 0 OMH z ) : δ 1. 74 - 2. 3 2 (m, 7 Η) ， 2. 6 1 - 2. 7 0 (m, 3 H) , 2. 9 2 - 3. 0 4 (m, 2 H) , 3. 0 6 - 3. 1 9 (m， 2 H) , 3. 9 7 - 4. 1 0 (m, 3 H) , 4. 2 9— 4. 4 1 (m, 2 H) , 5. 3 7 - 5. 7 3 (m， 2 H) , 6. 3 2— 6. 4 3 (m, 1 H) ， 7. 4 3 - 7. 6 3 (m, 3 H) ， 7. 6 6 - 7. 8 5 (m, 3 H) , 8. 0 7 - 8. 1 5 (m, 1 H) , 8. 4 5— 8. 5 5 (m， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS , m/ z) : 4 8 7 (M+ 1 ) + 化合物 3 6 3 : 1— { 2— [6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン一 3— ィルォキシ） 一キノ リン一 7 _ィルォキシ] ーェチノレ }ーピペリジン一 4—カノレポ ン酸 ェチノレ エステル
7— （2—クロローエトキシ） 一 6—メ トキシ一 4— (2—メチルーキノリン 一 3一ィルォキシ) —キノリン (化合物 3 5 3 ) ( 5 O m g) ヽ 炭酸力リゥム (5 3 m g ) 、 ピぺリジン一 4一力ルボン酸ェチルエステノレ （6 Om g ) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 m l ) を加え、 8 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を 室温に冷却し、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク ロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題 の化合物を 4 8 m g、 収率 7 3 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 1. 2 9 - 2. 3 9 (m, 1 0 H) ， 2. 54- 2. 64 (m, 3 H) , 2. 90— 3. 10 (m， 4 H) , 4. 0 1-4. 41 (m, 7 H) , 6. 3 3- 6. 43 (m， 1 H) , 7. 42- 7. 66 (m， 3H) ， 7. 66— 7. 8 5 (m, 3 H) ， 8. 05— 8. 1 5 (m, 1 H) ， 8. 45 - 8. 54 (m， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 5 38 (M+N a) + 化合物 364 : 1— {2— [6—メ トキシー 4一 ( 2—メチルーキノリンー 3— ィルォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] —ェチノレ }ーピペリジン一 4—ォーノレ
7 - (2—クロ口一エトキシ） 一 6—メ トキシ一 4一 （2—メチル一キノリン _ 3—ィルォキシ） 一キノリン （化合物 3 53) (5 Omg) 、 炭酸力リゥム
(53 m g ) 、 ピぺリジン一 4ーォーノレ ( 38 m g ) に N， N—ジメチノレホルム アミド （1ml ) を加え、 70°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を 加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルムーメタノ ール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 24m g、 収率 4 1 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) ： δ 1. 5 7- 2. 20 (m， 5 Η) , 2. 40- 2. 73 (m, 4 Η) , 2. 9 3— 3. 18 (m， 4 Η) , 3. 7 1 一 3. 93 (m， 1 Η) ， 3. 9 9-4. 09 (m, 3 Η) ， 4. 34— 4. 5 1 (m, 2Η) , 6. 34- 6. 41 (m， 1 Η) , 7. 44— 7. 6 2 (ηι， 3 Η) , 7. 66 - 7. 85 (m, 3 Η) ， 8. 07-8. 1 5 (m, 1 Η) , 8. 46- 8. 5 5 (m, 1 Η)
質量分析値 (Ε S I一 MS, m/ z ) : 460 (M+ 1) + 化合物 36 5 ： 6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3—ィルォキ シ） 一 7— （2—モルホリン一 4—ィル一エトキシ） 一キノリン
7一 (2—クロローエトキシ） 一 6—メ トキシ一 4 - (2—メチル一キノリン 一 3—ィルォキシ〉 一キノリン （化合物 3 53) (5 Omg) N 炭酸力リゥム (53mg) 、 モルホリン （33mg) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5m l ) を加え、 80°Cで 3日間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えて クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルム一メタノール系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 23m g、 収率 4 1 %で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) : 5 2. 66 (s , 3 H) , 3. 40 一 3. 74 (m， 8 H) ， 4. 0 5 ( s , 3 H) ， 4. 43—4. 52 (m， 2 H) , 4. 56 -4. 66 (m, 2 H) , 6. 39 (d, J = 5. 1 H z , 1. H) , 7. 50 (s， 1 H) , 7. 5 5 (d d， J = 7. 6， 7. 6 H z , 1 H) ， 7. 61 (s， 1 H) ， 7. 6 9 - 7. 79 (m, 2 H) ， 7. 82 (s， 1 H) ， 8. 1 1 (d, J = 8. 3 H z , 1H) ， 8. 50 (d， J = 5. 1 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 446 (M+ 1) + 化合物 366 : 6—メ トキシー 4一 （2 _メチル一キノリン一 3—ィルォキ シ） 一 7— （2—モルホリン一 4ーィルーエトキシ） —キノリン 塩酸塩
6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン一 3—ィルォキシ） 一7— （2— モルホリン— 4—ィル—ェトキシ) 一キノリン (化合物 36 5) ( 748 m g) に塩酸メタノール溶液 （30m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒 を留去し、 表題の化合物を 90 Omg、 収率 5 9%で得た。
XH-NMR (CDaOD, 40 OMH z ) : 5 2. 97 (s , 3H) , 3. 44 一 3. 53 (m， 2H) ， 3. 6 7— 4. 01 (m, .6 H) , 4. 01—4. 2 4 (m， 5 H) ， 4. 70- 5. 00 (m， 2 H) , 7. 3 3 ( d , J = 5. 6 Hz, 1 H) , 7. 76 (s， 1 H) ， 7. 9 7 (d d, J = 7. 8， 7. 8 H z， 1 H) , 8. 0 3 ( s， 1 H) , 8. 18 (d d, J = 7. 3, 7. 3Hz， 1 H) , 8. 24- 8. 3 7 (m, 2 H) , 8. 8 5 (d, J = 5. 6 H z , 1 H) ， 9. 1 2 ( s， 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 446 (M+ l— 3HC 1 ) + 化合物 367 : 2— {2— [6—メ トキシー 4― ( 2—メチノレ一キノリンー 3― ィルォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] —ェチル}—イソインドールー 1、 3 ージオン
6—メ トキシー 4一 （ 2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一
7 _オール （化合物 35 2) (100mg) 、 2— ( 2—ブロモーェチル） ーィ ソインドールー 1、 3—ジオン （22 9mg) 、 炭酸力リウム （1 25mg) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 m l ) を加えて室温で 1晚撹拌した。 減圧下 で溶媒を留去して得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、 クロロホルム 層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することに より表題の化合物を 83 mg、 収率 5 5%で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 65 (s， 3 Η) ， 3. 96 ( s , 3 H) , 4. 27 ( t， J = 5. 9H z, 2 I- I) , 4 · 49 (t， J = 5.
9 H z , 2H) , 6. 3 9 (d， J = 5. l H z， 1 H) , 7. 48- 7. 57 (m， 3 H) , 7. 68 - 7. 7 7 (m, 4 H) ， 7. 79 ( s， 1 H) ， 7.
8 7 - 7. 9 3 (m, 2 H) , 8. 1 0 (d, J = 8. 6 H z , 1 H) , 8. 4 9 (d, J = 5. 4Hz， l H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 5 28 (M+N a) + 化合物 368 : 7- (2—ィミダゾール一 1ーィルーェトキシ） — 6—メ トキ シ一 4— ( 2—メチル一キノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
7 - (2—クロローエトキシ） 一 6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン 一 3一ィルォキシ） 一キノリン （化合物 3 5 3) (5 Omg) 、 炭酸力リゥム (5 3 mg) 、 イミダゾール （26mg) に N, N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5m l ) を加え、 80°Cで 3日間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えて クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーメタノール系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 3 lmg、 収率 5 7 %で得た。 'H-NMR (CDC 1 3, 4 0 OMH z ) : δ 2. 6 5 ( s , 3 H) , 4. 0 6 ( s , 3 H) ， 4. 4 1 -4. 5 4 (m， 4 H) ， 6. 3 8 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 0 9 ( s， 1 H) , 7. 1 6 ( s , 1 H) , 7. 40 ( s， 1 H) , 7. 5 5 (d d， J = 7. 6， 7. 6 H z , 1 H) ， 7. 6 1 ( s， 1 H) ， 7. 6 8 - 7. 8 0 (m, 3 H) ， 7. 8 1 ( s , 1 H) ， 8. 1 0 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 8. 4 9 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, m/ z) : 4 2 7 (M+ 1) + 化合物 3 6 9 : 2— [6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリンー 3—ィル ォキシ） 一キノ リン一 7—ィルォキシ] 一エタノール
6—メ トキシー 4一 ( 2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ) 一キノリンー 7—オール （化合物 3 5 2) (1 0 Omg) 、 炭被カリゥム （ 2 5 0 m g ) に、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （6m l ) に溶解した 2—ブロモーエタノール
(2 2 6mg) を加えて 7 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水を 加えク'ロロホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 5 1. 3mg, 収率 4 5%で得た。
'H-NMR (CDC 1 3, 40 OMH z) ： δ 2. 6 6 ( s , 3 Η) ， 4. 0 5 ' ( s， 3Η) ， 4. 1 1 ( t， J = 4. 9 H z , 2H) ， 4. 3 3 ( t， J = 4.
9 H z , 2H) ， 6. 3 9 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 4 9 ( s , 1 H) ， 7. 5 5 (d d, J = 7. 1， 7. l H z， 1 H) ， 7. 6 1 ( s , 1 H) ， 7. 6、 7 - 7. 7 9 (m, 2 H) , 7. 8 2 ( s , 1 H) ， 8. 1 0
(d, J = 8. 3H z， 1 H) , 8. 50 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/ z) : 3 7 7 (M+ 1) + 化合物 3 7 0 : 2— [6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン一 3—ィル ォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] 一ァセトアミ ド
6—メ トキシー 4ー （ 2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール （化合物 3 5 2) (5 Omg) 、 プロモアセトアミ ド （62mg) 、 炭酸カリウム （62mg) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5m l ) を加 えて室温で 1晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をク口口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製するこ とにより表題の化合物を 49mg、 収率 8 3%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 6 5 ( s , 3 Η) , 4. 09 ( s , 3 Η) ， 4. 76 ( s , 2 Η) ， 5. 7 2 (b s , 1 Η) ， 6. 48 (d,
J = 5. 4Hz , 1 Η) ， 6. 85 (b s , 1 H) ， 7. 58 (d d, J = 8.
0, 8. OHz , 1 H) , 7. 68 (s， 1 H) , 7. 72 (s， 1 H) , 7.
73-7. 8 1 (m, 2 H) , 7. 87 ( s , 1 H) , 8. 1 3 (d, J = 8.
5Hz, 1 H) , 8. 53 (d, J = 5. 4H z, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 4 1 2 (M+N a) + 化合物 37 1 : [6—メ トキシー 4 _ (2—メチルーキノリン一 3—ィルォキ シ） 一キノ リン一 7—^ ルォキシ] —醉酸 メチル エステル
6—メ トキシー 4一 （ 2—メチル一キノリン _ 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7一オール （化合物 35 2) (5 Omg) 、 ブロモ酢酸メチル （69mg) 、 炭 酸カリウム （62mg) に N， N—ジメチルホルムァミ ド (1. 5m l ) を加え て室温で 1晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により表題の化合物を 23m g、 収率 38%で得た。
XH-NMR (CD C 13, 40 OMH z ) ： 6 2. 64 ( s , 3 H) , 3. 82 (s， 3 H) , 4. 06 (s , 3H) , 4. 88 (s， 2 H) , 6. 3 7 (d, J = 5. 2H z, 1 H) , 7. 34 (s， 1 H) , 7. 52 (d d, J = 8. 3， 8. 3Hz, 1 H) , 7. 6 2 ( s , 1 H) , 7. 6 9 (d， J = 8. 3, 8. 3Hz, 1H) ， 7. 74 (d, J = 8. OHz, 1 H) , 7. 80 ( s , 1 H) ， 8. 08 (d, J = 8. 5Hz， 1H) , 8. 47 ( d, J = 5. 1 Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS , m/ z ) : 4 2 7 (M+N a ) + 化合物 3 7 2 : [ 6—メ トキシー 4— ( 2—メチルーキノリンー 3—ィルォキ シ〉 一キノリン一 7—ィルォキシ] 一酢酸 ェチル エステル
6—メ トキシー4一 （2—メチル一キノリン一 3 _ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール （化合物 3 5 2) · ( 5 Om g) 、 ブロモ酢酸ェチル （ 7 5 m g ) 、 炭 酸カリウム （6 2m g ) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 · 5 m l ) を加え て室温で 1晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をク口口ホルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により表題の化合物を 3 1 m g、 収率 4 9 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 1. 3 1 ( t， J = 7. 1 Η ζ， 3 H) ， 2. 6 4 ( s , 3 H) ， 4. 0 6 ( s， 3 H) ， 4. 2 9 ( q , J = 7. 1 H z , 2 H) , 4. 8 7 ( s， 2 H) , 6. 3 8 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( s , 1 H) , 7. 5 3 ( d d , J = 8. 3 , 8. 3 H z , 1
H) , 7. 6 2 ( s , 1 H) ， 7. 7 0 ( d， J = 8. 3 , 8. 3 H z , 1 H) , 7. 7 4 (d， J = 8. 1 H z , 1 H) ， 7. 8 0 ( s , 1 H) ， 8. 0 9 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) ， 8. 4 8 ( d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I 一 MS, m/ z ) : 4 4 1 (M+N a ) + 化合物 3 7 3 : 2— [6—メ トキシー 4一 ( 2—メチル一キノリン一 3—ィノレ ォキシ） ーキノリンー 7—ィルォキシ] —マロン酸 ジェチル エステル
6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール （化合物 3 5 2) ( 5 Om g) 、 2—ブロモ—マロン酸ジェチル (7 5 mg) 、 炭酸力リウム （6 2m g) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 m
I ) を加えて室温で 1晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸 ェチル層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣をへキサンーァセトン系の薄層クロマトグラフィーで精製する ことにより表題の化合物を 1 34mg、 収率 88%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z) ： δ 1. 33 (t， J = 7. 1 H z ,
6H) , 2. 64 ( s， 3 H) , 4. 05 (s , 3 H) , 4. 28— 4. 42
(m， 4H) ， 5. 35 (s , 1 H) , 6. 37 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) 7. 43 ( s， 1H) , 7. 5 3 (d d, J = 7. 6， 7. 6Hz， 1 H) , 7 62 (s, 1 H) ， 7. 70 (d， J = 8. 3, 8. 3Hz, 1 H) ， 7. 74
(d, J = 8. 1H z, 1 H) , 7. 80 (s， 1 H) , 8. 09 (d , J = 8 3 H z , 1 H) , 8. 48 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 49 1 (M+ 1) + 化合物 374 : 2— [6—メ トキシー 4— (2—メチル一キノリン一 3—ィル ォキシ） —キノリン一 7—イノレオキシ] —プロパン一 1、 3—ジォーノレ
2— [6—メ トキシ一 4一 （ 2 _メチル一キノリン一 3 - 一キノ リン一 7—ィルォキシ] 一マロン酸 ジェチル エステル （化合物 37 3) (5 Omg) をテトラヒドロフラン （1m l ) に溶解し、 0°Cで水素化アルミニウム リチウム （1 0mg) を加え、 0°Cで 3時間撹拌した後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加えて反応を停止し、 セライト濾過した後、 ろ液に水を加えクロ口 ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層 クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 9. lmg、 収率 22 %で得た。 ·
XH-NMR (CDC 1 a, 400MH z) ： δ 2. 64 ( s , 3 H) ， 4. 02 ( s, 3 H) ， 4. 03 -4. 10 (m, 4 H) , 4. 65 -4. 7 1 (m， 1 H) ， 6. 3 7 (d , J = 5. 1Hz , 1 H) , 7. 5 5 (d d, J = 7. 6， 7. 6Hz， 1 H) , 7: 6 1 (s， 1H) , 7. 67- 7. 79 (m, 3 H) , 7. 8 2 (s , 1 H) , 8. 10 (d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 8. 47 (d， J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 407 (M+ 1) + 化合物 375 : 7 - ( 3—クロ口一プロポキシ） 一 6—メ トキシ— 4一 （2— メチル一キノリン一 3 _.ィルォキシ） 一キノリン
6—メ トキシ一4— ( 2—メチル一キノリン一 3 _ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール （化合物 3 5 2) (20 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (10m l ) に溶解し、 1—ブロモー 3—クロ口プロパン （474mg) 、 炭酸 カリウム （41 6mg) を加えて室温で 1晚撹拌した。 反応液に水を加えクロ口 ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層 クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 203mg、 収率 8 3 %で得た。
'H-NMR (CDC 13， 400 MH z ) ： δ 2. 36— 2. 46 (m, 2 Η) , 2. 6 6 (s, 3Η) , 3. 83 ( t , J = 6. 4Hz， 2 H) , 4. 04 ( s， 3 H) ， 4. 3 8 (t， J = 6. 1H z, 2 H) ， 6. 38 (d , J = 5. 1 H z， 1 H) , 7. 49 ( s， 1H) ， 7. 52— 7. 58 (m， 1 H) , 7. 5 9 ( s , 1 H) ， 7. 72 (d d d, J = 1. 5， 7. 1， 8. 6 H z , 1 H) , 7. 76 (d, J = 8. lH z， 1 H) , 7. 8 1 ( s， 1 H) , 8. 1 1 (d， J = 8. 5 H z , 1 H) ， 8. 5 0 (d， J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 409 (M+ 1 ) + 化合物 376 : 3— [6—メ トキシ一 4一 （2—メチル一キノリン一 3—ィル ォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] —プロピルアミン
2 - { 3 - [6—メ トキシ一4— ( 2—メチノレーキノリンー 3—ィルォキシ) 一 キノリン一 7—イノレオキシ] 一プロピル }—イソインドールー 1、 3—ジオン （化 合物 3 80) (2 lmg) を N, N—ジメチルホルムアミド （2m l ) に溶解し、 ヒ ドラジン （1 3mg) を加えて室温で 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して、 得られた残渣をクロ口ホルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより表題の化合物を 1 5 m g、 収率 1 00 %で得た。
XH-NMR (CDC I s, 40 OMH z) ： δ 2. 0 3- 2. 1 6 (m， 2 H) ， 2. 6 5 ( s， 3H) , 2. 98 (t， J = 6. 6 H z , 2 H) , 4. 03 (s， 3 H) , 4. 3 1 ( t , J = 6. 6 H z , 2 H) ， 6. 3 6 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 4 6 ( s， 1 H) ， 7. 5 3 (d d, J = 8. 0， 8. 0H z , 1 H) , 7. 5 7 ( s , 1 H) , 7. 6 6— 7. 7 8 (m, 2 H) , 7. 8 0
( s , 1 H) ， 8. 0 9 (d, J = 8. 5 H z， 1 H) , 8. 4 8 (d， J = 5.
4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 9 0 (M+ 1 ) + 化合物 3 7 7 : N— {3— [6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン一 3 _ ィルォキシ）„—キノリン一 7 fルォキシ] _一プロピル }一グァニジン
7一 ( 3—クロロープロポキシ) 一 6—メ トキシー 4一 (2—メチル一キノリ ンー 3—ィルォキシ） 一キノリン （化合物 3 7 5) (4 Omg) 、 炭酸力リウム (4 lmg) 、 グァェジン塩酸塩 （2 8m g) に N， N—ジメチルホルムアミ ド ( l m l ) を加え、 水素化ナトリウム （3 9m g) を加えて室温で 1晚撹拌した c 反応液に水を加えて n—ブタノールで抽出し、 n _ブタノ一ル層を水で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク ロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題 の化合物を 7 m g、 収率 1 7 %で得た。
'H-NMR (CDsOD, 4 0 OMH z) ： δ 2. 1 7— 2. 3 0 (m， 2Η) ， 2. 6 3 ( s , 3Η) ， 3. 5 0 ( t， J = 6. 8 H z , 2 H) , 4. 0 5 ( s , 3 H) ， 4. 3 1 ( t， J = 5. 9 H z, 2H) ， 6. 5 3 ( d d , J = 2. 2，
5. 4 H z 1 H) ， 7. 4 2 (d， J = 3. 2H z， 1 H) ， 7. 6 1 (d d， 1 = 7. 1 7. 1 H z , 1 H) , 7. 7 3 (d, J = 3. 4 H z , 1 H) ， 7.
7 8 (d d J = 7. 3， 7. 3 H z , 1 H) , 7. 9 2 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) , 8 0 5 (d, J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 1 3 ( s， 1 H) , 8. 4 6 (d, J = 5. l H z， 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/ z ) : 4 3 2 (M+ 1 ) + 化合物 3 7 8 : 6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3—ィルォキ シ） 一 7— （3—ピぺリジン一 1—ィル一プロポキシ）—一キノリン - 7 - (3 _クロ口一プロポキシ） 一 6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリ ンー 3—ィルォキシ） 一キノリン (化合物 375) (4 Omg) 、 炭酸カリウム (4 Img) 、 ピぺリジン （25mg) に N， N—ジメチレホノレムアミ ド （lm 1 ) を加え、 75°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えてクロ口 ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄 層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 3 2mg、 収率 72 %で得た。
XH-NMR (CDC ", 40 OMH z ) : δ 1. 43— 2. 22 (m, 6 Η) , 2. 3 2- 2. 50 (m, 2 Η) ， 2. 60— 3. 10 (m， 9 Η) , 4. 03 ( s , 3Η) ， 4. 29 (t， J = 6. 1 Hz, 2 Η) , 6. 38 (d， J = 5.
4 Η ζ , 1 Η) , 7. 45 ( s , 1 Η) ， 7. 5 2- 7. 5 8 (m， 1 H) ， 5 8 ( s , 1 Η) , 7. 72 ( d d d , J = 1. 4， 6. 8， 8. 3 H z , ] Η) ， 7. 76 (d, J = 8. ΟΗζ , 1 H) ， 7. 8 1 ( s， 1 H) , 8. 0 (d， 1 = 7. 8Hz， 1 H) ， 8. 50 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) 質量分析値 （E S I— MS, m/z) 458 (M+ 1 ) + 化合物 379 : 6—メ トキシ一 4一 （2—メチルーキノリン一 3—ィルォキ シ〉 一 7— （3—モルホリン一 4一^ fル一プロボキシ） —キノリン
7一 (3—クロ口一プロポキシ） 一 6—メ トキシー 4― ( 2—メチノレ一キノリ ン一 3—ィルォキシ） 一キノリン （化合物 375) (5 2mg) 、 炭酸力リゥム (53 m g ) 、 モルホリン （33mg) に N， N—ジメチノレホノレムアミ ド （1. 5m l ) を加え、 80°Cで 3日間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えて クロ口ホルムで抽出し、 クロロホ'ルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 3 lmg、 収率 5 3 %で得た。
XH-NMR (CDC 13， 40 OMH z) ： δ 2. 1 1— 2. 20 (m, 2 Η) , 2. 4 1 - 2. 5 5 (m, 4 Η) , 2. 60 ( t , J = 7. Ι Ηζ, 2 Η) , 2. 6 6 ( s , 3 H) ， 3. 7 1 - 3. 7 7 (m， 4 H) ， 4. 0 5 ( s , 3 H) ， 4. 3 0 ( t , J = 6. 6 H z , 2 H) ， 6. 3 8 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 4 8 ( s， 1 H) , 7. 5 2- 7. 5 8 (m， 1 H) , 7. 5 8 ( s , 1 H) ， 7. 7 2 (d d d, J = 1. 5, 7. 1 , 8. 6 H z , 1 H) ， 7. 7 5 (d, J = 8. O H z , 1 H) ， 7. 8 1 ( s， 1 H) , 8. 1 0 (d, JS . 6 H z , 1 H) , 8. 5 0 (d, J = 5. 4H z， 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 4 6 0 (M+ 1) + 化合物 3 8 0 : 2— {3— [6—メ トキシ一 4一 (2—メチルーキノ 'リン一 3— ィルォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] 一プロピル }一イソインドール一 1、 3ージオン
6—メ トキシ一 4一 ( 2—メチル一キノリン一 3一ィルォキシ) 一キノリン一 7—オール （化合物 3 5 2) ( l O Omg) 、 2 - (3—プロモープロピル） 一 ィソインドール一 1、 3—ジオン (2 4 2mg) 、 炭酸力リウム ( 1 2 5 m g) に N, N—ジメチルホルムアミ ド （3m l ) を加えて室温で 1晚撹拌した。 減圧 下で溶媒を留去して得られた残渣に水を加えク 口ホルムで抽出し、 クロロホル ム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をァセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により表題の化合物を 1 0 8mg、 収率 6 9%で得た。 .
'H-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) ： δ 2. 2 9— 2. 4 3 (m， 2 Η) , 2. 6 6 ( s， 3Η) , 3. 8 0 ( s , 3 Η) , 3. 9 9 ( t , J = 6. 6 Η ζ , 2Η) ， 4. 2 9 ( t , J = 6. Ι Η ζ , 2Η) ， 6. 3 7 (d, J = 5. 4Η ζ , 1 Η) ， 7. 4 1 ( s , 1 Η) ， 7. 4 9 ( s， 1 Η) , 7. 52 (d d, . J = 7. 1， 7. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 6 5 - 7. 7 8 (m, 4 Η) , 7. 7 ( s , 1 Η) , 7. 8 1 - 7. 8 8 (m, 2Η) ， 8. 1 0 ( d , J = 8. 6 Η ζ , 1 Η) , 8. 4 8 (d, J = 5. 2Η ζ， 1 Η)
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 54 2 (M+N a) + 化合物 3 8 1 ： 1一—（3—ィミダゾ一ルー 1ーィループロポキシ） 一 6—メ ト キシ一 4一 ( 2 _メチル一キノリン _ 3—ィルォキシ) 一キノリン
7 - (3—クロロープロポキシ） _6—メ トキシ一 4_ (2—メチルーキノリ ンー 3一ィルォキシ） —キノ Vン (化合物 375) (5 2mg) 、 炭酸力リゥム (5 3mg) 、 ィミダゾール （26mg) に N， N—ジメチルホルムァミ ド （1. 5m l ) を加え、 80°Cで 3 S間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えて クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーメタノール系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 3 lmg、 収率 8 1 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) : δ 2. 36 - 2. 43 (m, 2 Η) , 2. 67 (s , 3Η) ， 4. 07 (s， 3 Η) , 4. 1 7 ( t， J = 5. 0 Η ζ , 2Η) , 4. 2 9 ( t , J = 6. 8 Η ζ , 2 Η) , 6. 39 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 6. 9 7 ( s , 1 Η) ， 7. 07 (s , 1 Η) ， 7. 41 ( s , 1 Η) ， 7. 5 3 ( s , 1 Η) ， 7. 5 9 (d d， J = 8. 3， 8. 3Η ζ， 1 Η) ， 7. 62 ( s , 1 Η) , 7. 6 9— 7. 77 (m, 1 Η) ， 7. 76 (d， J = 8. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 8 2 ( s , 1 Η) ， 8. 1 1 (d， J = 8. 5 Η ζ， 1 Η) ， 8. 50 ( d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/ z ) : 463 (M+N a) + 化合物 3 82 : 3 _ [6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3—ィル ォキシ） —キノリン— 7—イノレオキシ] —プロパン一 1 _オール
7 - (3—クロロ一プロポキシ) 一 6—メ トキシ一 4一 (2—メチルーキノリ ン一 3—^ fルォキシ） 一キノリン （化合物 3 75) (6 9mg) 、 炭酸カリゥム
( 70 m g) 、 水 ( 1 Omg) に N, N—ジメチルホルムァミ ド (2m l ) をカロ え、 80°Cで 3日間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えてクロ口ホルム で抽出し、 クロロホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマ トグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 4 Omg、 収率 6 1 %で得た。 XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 1 5- 2. 25 (m, 2 Η) ， 2. 65 ( s , 3 H) ， 2. 95 (t， J = 5. 4Hz, 2 H) ， 4. 04 (s， 3H) , 4. 41 (t, J = 6. 1Hz, 2 H) , 6. 38 (d， J = 5. 4H z , 1 H) , 7. 51 ( s， 1 H) , 7. 54 (d d, J = 7. 3, 7. 3 H z , 1 H) , 7. 5 8 (s , 1 H) ， 7. 68— 7. 78 (m， 2 H) , 7. 8 2 (s， 1 H) ， 8. 10 (d , J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 49 (d， J = 5. 1 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 9 1 (M+ 1) + 化合物 38 3 : 6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3—ィルォキ シ） 一 7—ォキシラニルメ トキシーキノリン
6—メ トキシ一 4一 ( 2—メチルーキノリン一 3一^ fルォキシ) —キノリン一 7—オール （化合物 35 2) (10 Omg) 、 炭酸力リウム （1 25mg) 、 ェ ピプロモヒ ドリン （1 24mg) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （3m l ) を 加えて 80でで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えク口口ホルムで 抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより表題の化合物を 62 m g、 収率 53 %で得た。 XH-NMR (CDC 13, 40 OMH z) ： δ 2. 66 (s， 3Η) , 2. 83 — 2. 89 (m, 1 H) , 2. 94— 3. 0 1 (m， 1 H) , 3. 49— 3. 5
7 (m， 1 H) , 4. 06 (s， 3 H) , 4. 2 1 (d d , J = 5. 6， 1 1. 2 H z , 1 H) , 4. 46 (d d， J = 3. 4， 1 1. 5 H z , 1 H) , 6. 3
8 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 48 ( s， 1H) , 7. 55 (d d, J = 7. 8, 7. 8H z， 1 H) , 7. 60 ( s , 1H) ， 7. 69- 7. 80
(m, 2H) , 7. 82 (s， 1 H) ， 8. 1 0 (d, J = 8. 6Hz , 1 H) ， 8. 50 (d, J = 5. 2Hz, 1H) . '
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 3 8 9 (M+ 1) + 化合物 384 : 3_ [6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3—イスレ ォキシ） 一キノリン— _7—ィルォキシ] —プロパン一 1、 2—ジオール 6—メ トキシ一 4一 （ 2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一 7 _ォキシ ラニルメ トキシーキノリン （化合物 3 8 3) ( 3 Om g) をジクロロメタン （1. 5 m l ) に溶解し、 0°Cでトリフルォロ酢酸 （1m l ) を加えた後、 0°Cで 2時 間撹拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性にし、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 2 Img, 収率
6 7° /。で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 6 5 ( s， 3 Η) ， 3. 8 6 一 3. 9 7 (m, 2 H) , 4. 04 ( s , 3 H) , 4. 2 2-4. 3 5 (m, 2 H) ， 4. 3 9 (d d, J = 3. 9 , 9. 8 H z， 1 H) ， 6. 4 1 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 5 5 (d d， 1 = 7. 6 , 7. 6 H z , 1 H) , 7. 5 7 ( s， 1 H) ， 7. 6 0 ( s， 1 H) ， 7. 7 2 (d， J = 7. 1 H z , 1 H) ， 7. 7 6 (d， J = 8. 5 H z , 1 H) , 7. 8 3 ( s， 1 H) ， 8. 1 1 (d, J = 8. 6 H z , 1 H) ， 8. 5 0 (d， J = 5. 4H z , 1 H) 質量分析値 （E S I — MS, m/ z) : 40 7 (M+ 1) + 化合物 3 8 5 : (S) — 3— [6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3—イノレオキシ） 一キノリン一 7 _イノレオキシ] 一プロパン一 1、 2 _ジォーノレ 6—メ トキシ _4 - ( 2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ) 一キノリン一 7—オール （化合物 3 5 2) (5 Omg) 、 炭酸カリウム （6 2mg) 、 (S) —ェピクロロヒ ドリン （4 2mg) に N， N—ジメチルホルムァミ ド （ 2m 1〉 を加えて 9 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加え酢酸ェチルで 抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ 一で精製することにより （S) — 6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3一ィルォキシ） 一 7—ォキシラニルメ トキシーキノリンを 3 3mg、 収率 54 %で得た。
(S) 一 6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン一 3—ィルォキシ） 一 7 ーォキシラニルメ トキシーキノリン （30mg) をジクロロメタン （1m l ) に 溶解し、 0ででトリフルォロ醉酸 （1m l ) を滴下した後、 室温で 3時間撹拌し た。 反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェ チル層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製 することにより表題の化合物を 24m g、 収率 76%で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400 MH z) ： δ 2. 65 ( s , 3 Η) , 3. 86 — 3. 97 (m, 2 Η) ， 4. 04 ( s， 3 Η) ， 4. 22— 4. 35 (m, 2 Η) , 4. 39 (d d， J = 3. 9, 9. 8 Η ζ , 1 Η) , 6. 41 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 5 5 (d d， J = 7. 6， 7. 6 Η ζ , 1Η) ， 7. 5 7 ( s , 1 Η) ， 7. 60 ( s , 1 Η) ， 7. 72 (d， J = 7. 1 Ηζ， 1 Η) , 7. 76 (d , J = 8. 5 Η ζ , 1 Η) ， 7. 8 3 ( s , 1 Η) ， 8. 1 1 (d, J = 8. 6 Η ζ , 1 Η) , 8. 50 (d, J = 5. 4Η ζ , 1 Η) 質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 407 (M+ 1) + 化合物 38 6 : (R) — 3 _ [6—メトキシ一 4一 (2—メチルーキノリンー 3 _ィルォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] 一プロパン一 1、 2—ジオール 6—メ トキシー 4一 (2—メチル—キノリン一 3—ィルォキシ) —キノリン一 7一オール （化合物 352) (1 0 Omg) 、 炭酸力リウム （1 25mg) 、 (R) ーェピクロロヒ ドリン （1 24mg) に N， N—ジメチルホルムアミ ド (3m l ) を加えて 70°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加え酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン （3m l ) に溶解し、 0ででトリフルォロ酢酸 （3m l ) を滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 反応 液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性にし、 クロ口ホルムで抽 出し、 クロロホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより表題の化合物を 24mg、 収率 76%で得た。 ^-NMR (CDC 13 , 400 MH z) ： δ 2. 65 (s , 3Η) ， 3. 86 - 3. 9 7 (m, 2H) ， 4. 04 ( s， 3 H) , 4. 22-4. 35 (m, 2 H) ， 4. 39 (d d, J = 3. 9, 9. 8Hz, 1 H) , 6. 41 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 55 (d d, J = 7. 6 , 7. 6 H z , 1 H) , 7. 5 7 ( s , 1 H) , 7. 60 (s , 1 H) ， 7. 72 (d, J = 7. 1 Hz , 1 H) ， 7. 76 (d， J = 8. 5Hz , 1 H) ， 7. 8 3 (s , 1 H) , 8. 1 1 (d, J = 8. 6 H z , 1H) ， 8. 50 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I—MS， m/z) : 407 (M+ 1) + 化合物 38 7 : 2— [6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリ ン一 3—ィル ォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシメチノレ] 一プロパン一 1、 3—ジオール
6—メ トキシー 4— (2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール (化合物 35 2) (50mg) 、 トリフエニルホスフィン (1 5 8m g) をテトラヒ ドロフラン （1m l) に溶解し、 （2、 2—ジメチル [1、 3] ジォキサン一 5—ィル) —メタノール (2 7 m g) 、 テトラヒ ドロフラン (0. 2m l ) に溶解したジェチルァゾカルポジィミ ド （ 105 m g ) を加えて室温で 5時間撹拌した後、 1規定硫酸水溶液 （1m l ) を加えて室温で 1晚撹拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリゥムを加えてアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出し 酢酸ェチル層を水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより表題の化合物を 2 9m g、 収率 45%で得た。
'H-NMR (CDC 13， 400 MH z ) ： 8 2. 34- 2. 46 (m, 1 H) ， 2. 6 5 ( s, 3 H) , 3. 95—4. 0 5 (m, 4 H) , 4, 05 (s , 3 H) , 4. 46 (d , J = 5. 6Hz， 2 H) , 6. 44 (d d, J = 2. 2, 5. 6 Hz， 1 H) , 7. 5 7 (d d , ] = 7. 1， 7. 1 Hz, 1 H) ， 7. 6 1 ( s, 1 H) , 7. 6 7-7. 8 1 (m, 3 H) ， 7. 86 (s， 1 H) ， 8. 1 1 (d, J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 49 (d, J = 5. 6 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/z) : 443 (M+N a) + 化合物 388 : 2、 2—ビス一ヒ ドロキシメチル一 3 _ [6—メ トキシ一 4— (2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—^ fルォキシ] ープ ロノ、。ン一 1ーォーノレ
6—メ トキシ一 4一 （2—メチル一キノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7一オール （化合物 35 2) (5 Omg) s 炭酸力リウム （62mg) 、 2—ブ ロモメチノレー 2—ヒ ドロキシメチノレープロパン一 1、 3—ジォーノレ （9 Omg) に N, N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5m l ) を加えて 80°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を ジクロロメタン （3m l ) に溶解し、 0°Cでトリフルォロ酢酸 （3m l ) を滴下 した後、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え てアルカリ性にし、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合 物を 14 m g、 収率 21 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 64 (s， 3 Η) , 3. 9 1 ( s , 6Η) ， 4. 00 ( s , 3 Η) , 4. 3 5 ( s， 2 Η) , 6. 3 7 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) ， 7. 50 ( s , 1 Η) ， 7. 5 1 - 7. 59 (m， 2 Η) , 7. 68 - 7. 80 (m， 2 Η) ， 7. 82 ( s , 1 Η) , 8. 10 (d， J = 8. 3 Η ζ , 1 Η) , 8. 47 (d， J = 5. 1H z, 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 473 (M + N a) + 化合物 38 9 ： 2 _プロモメチル一 2— [6—メ トキシー 4一 （2—メチル一 キノリン一 3—ィルォキシ) —キノリン一 7—ィルォキシメチル] 一プロパン一 1、 3—ジオール
6—メ トキシー4一 （2—メチル一キノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール （化合物 352) (30 Omg) 炭酸カリゥム （375mg) 、 2 一ビス一 （プロモメチル） 一プロパン一 1、 3—ジォーノレ (7 1 Omg) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （9m l ) を加えて 45 °Cで 3日撹拌した。 反応液を 室温に冷却し、 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣に、 水を加え酢酸ェチルで 抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより表題の化合物を 1 3 2mg、 収率 28%で得た。 'H-NMR (CD C 1 a, 40 OMH z ) ： δ 2. 58 (s， 3 Η) , 3. 70 (s , 3 Η) ， 4. 08 ( s , 2Η) ， 4. 47 ( s , 2 Η) , 4. 5 7 (d， J = 6. 6Hz, 2Η) ， 4. 59 (d， J = 6. 4H z , 2 H) , 6. 3 2 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 43 (s， 1 H) , 7. 45— 7. 5 1 (m， 1H) ， 7. 51 ( s , 1 H) , 7. 63- 7. 72 (m, 2 H) ， 7. 76 ( s , 1 H) ， 8. 03 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) ， 8. 42 (d, J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 5 35 (M+N a ) + 化合物 390 : 1— [3— （7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリン一4—
一キノリン一 2—ィノレ] 一エタノン
3—ヒ ドロキシ一キノリン一 2—力ルポアルデヒ ド （ 1. 7 g) をテトラヒ ド 口フラン （50m l ) に溶解し、 一 78°Cに冷却してメチルマグネシウムプロミ ド （3 2m l ) をゆつく り滴下し、 室温で 1晚撹拌した。 反応液に水を加え 10 %塩酸で中性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精 製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣 （1. 73 g) をメタノール （8m l ) 、 ジクロロメタン (24m l ) に溶解し、 二酸化マンガン （1 9. 5 g) を加え、 室温で 2 S間撹 拌した。 反応液をセライ トろ過した後、 クロ口ホルム、 メタノールで洗浄した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン一ァセトン系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより、 （3—ヒ ドロキシーキノリン _ 2 fル） ーェ タノンを 8 78mg、 収率 54 %で得た。
(3—ヒ ドロキシ一キノリン一 2—ィル） 一エタノン （8 78mg) 、 7—べ ンジノレォキシ一 4—クロロー 6—メ トキシキノリン （7. 03 g) 、 4一ジメチ ノレアミノピリジン (3. 44 g) を o—ジクロ口ベンゼン （20m l ) に懸濁し、 1 30°Cにて一晚撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一ァセトン系のカラムクロマトグラ フィ一で精製することにより、 1ー [3— （7—ベンジルォキシー 6—メ トキシ 一キノリン一 4一イノレオキシ） 一キノリン _ 2—ィル] —エタノンを 758mg、 収率 3 6%で得た。
1― [3― ( 7—ベンジルォキシ一 6—メ トキシ一キノリンー 4ーィルォキ シ） 一キノリン一 2—ィル] 一エタノン （75 8mg) をトリフルォロ酢酸 （6 m l ) に溶解し、 メタンスルホン酸 （0. 6m l ) を加え 70 °Cで 1時間半攪拌 した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液溶液を 加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メ タノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 609 m g、 収率 1 00 %で得た。
XH-NMR (CDC 13， 40 OMH z) ： δ 2. 77 ( s , 3Η) ， 4. 10 ( s， 3Η) , 6. 36 (d, J = 5. 4Ηζ， 1 Η) ， 7. 6 3 (s， 1 Η) ，
7. 6 7 (s， 1 Η) ， 7. 68 - 7. 72 (m, 1 Η) , 7. 79- 7. 8 5 (m, 2Η) , 7. 98 ( s , 1 Η) ， 8. 24 (d, J = 8. 5H z, 1 Η) ， 8. 49 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 36 1 (M+ 1) + 化合物 39 1 : 1— {3_ [6—メ トキシー 7— （2—モルホリン一 4一ィノレ一 エトキシ） 一キノリン一 4—イノレオキシ] 一キノリン _ 2—イノレ}一エタノン
1 - [3 - (7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 キノリン一 2—ィル] 一エタノン (化合物 3 90) (86 m g ) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド （2m I ) に溶解し、 炭酸力リウム （3 30mg) 、 1—プロ モー 2 _クロロェタン （1m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加 え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトン一クロ口ホル ム系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 1一 { 3— [7 - (2— クロ口一エトキシ） 一 6—メ トキシ一キノリンー 4一イノレオキシ] —キノリン一 2—ィル } 一エタノンを 7 5mg、 収率 74%で得た。
1一 { 3 - [7- (2—クロ口一エトキシ） 一6—メ トキシーキノリン一 4一 ィルォキシ] 一キノリン一 2 fル} 一エタノン (3 7mg) を N, N—ジメチ ルホルムァミ ド （1 m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （24 2mg) 、 モルホリン ( 0. l m l ) を加え、 6 0でで 2日間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層 クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 lmg、 収率 2 7 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ 2. 6 9 ( s， 4Η) ， 2. 7 7 ( s， 3 Η) ， 2. 9 7 - 3. 0 2 (m， . 2 Η) , 3. 7 7— 3. 7 9 (m, 4 Η) ， 4. 04 ( s， 3 H) ， 4. 3 7 - 4. 40 (m, 2 H) , 6. 3 7 (d， J = 5. 4 H'z , 1 H) , 7. 5 1 ( s， 1 H) , 7. 6 3 ( s， 1 H) , 7. 6 8 - 7. 7 1 (m， 1 H) , 7'. 8 0— 7. 84 (m， 2 H) , 7. 9 7 ( s， 1 H) ， 8. 24 (d， J = 8. 5 H z , 1 H) ， 8. 4 7 (d， J = 5. 4 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 4 74 (M+ 1 ) + 化合物 3 9 2 : 1— {3— [7— (2—ヒ ドロキシーェトキシ） 一 6—メ トキシ 一キノリン _ 4—ィルォキシ] 一キノリン一 2—ィル }一エタノン
1一 { 3 - [7 - (2—クロローェトキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4— ィルォキシ] 一キノリン一 2—ィル } —エタノン (3 7 m g ) を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （1 m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （3 6 3mg〉 、 水 （0. 1 m l ) を加え、 6 0°Cで 5日間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し た後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 2 m g、 収率 6 %で得た。 LH-NMR (CD C 1 400MHz) ： δ 2. 78 (s， 3 H) , 4. 05 ( s， 3H) ， 4. 09 -4. 1 1 (m, 2 H) , 4. 32 -4. 35 (m, 2 H) ， 6. 38 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 5 6 ( s , 1 H) ， 7. 6 5 ( s , 1H) ， 7. 6 8- 7. 72 (m, 1H) ， 7. 80— 7. 8 5 (m， 2H) , 7. 9 9 "， 1H) , 8. 25 (d, J = 8. 3 H z , 1H) ， 8. 45 (d, J = 5. 4H z, 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 405 (M+ 1) + 化合物 39 3 : (3-{7 - [2 - (3—ヒ ドロキシーピペリジン一 ィ ル） —エトキシ] 一 6—メ トキシーキノリン一 4一^ fルォキシ}一キノリン一 2— ィノレ） 一エタノン
1 - { 3 - [7 - (2—クロ口ーェトキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4一 ィルォキシ] 一キノリンー 2—ィル } 一エタノン (46 mg ) を N， N—ジメチ ルホルムアミド （1m l ) に溶解し、 炭酸カリゥム （45mg) 、 3—ヒドロキ シピペリジン （33mg) を加え、 80°Cでー晚撹拌した。 反応液に水を加え酢 酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム—メタノール 系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 3 7m g、 収率 70%で得た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z ) ： δ 1. 63— 2. 77 (m, 8 Η) , 2. 7 7 ( s， 3 Η) , 3. 04 - 3. 06 (m， 2 Η) ， 3. 92 ( s , 1 Η) ， 4. 04 ( s , 3 Η) , 4. 3 9 ( t , J = 5. 6Ηζ， 2 Η) , 6. 3 6 (d, J = 5. 4Ηζ， 1 Η) , 7. 47 ( s , 1 Η) , 7 - 63 (s , 1 Η) ， 7. 67- 7. 7 1 (m, 1 Η) ， 7. 79 - 8. 32 (m, 2 H) ， 7. 96 (s， 1 H) , 8. 24 (d, J = 8. 5Hz， 1 H) , 8. 48 (d , J = 5. 4H z , 1 H)
質量分析値 （E S I—MS, mZz) : 488 (M+ 1 ) + 化合物 3 94 : 1— [3— (6—メ トキシ一 7—ォキシラニルメ トキシ一キノ リン一 4—ィルォキシ） 一キノリン一 2—ィル] —エタノン
1一 [ 3 - (7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ） 一 キノリン一 2—ィル] 一エタノン (化合物 390) (20 Omg) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド （6m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （2 3 Omg) 、 ェピプ 口モヒ ドリン （0. 1m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加え酢 酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残瘅をク口口ホルム一メタノール 系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 52mg、 収率 66°/。で得た。
^-NMR (CDC 13， 40 OMH z ) : δ 2. 78 (s， 3 Η) , 2. 85 一 2. 88 (m， 1 Η) , 2. 9 6- 2. 99 (m， 1 Η) , 3. 50— 3. 5 4 (m, 1 Η) ， 4. 06 ( s , 3 Η) ， 4. 21 (d d， J = 5. 9 Η ζ , 1 1. 5 Η ζ , 1 Η) ， 4. 48 (d d， J = 3. 2Ηζ， 1 1. 2Hz , 1 Η) ， 6. 38 (d， J = 5. 4 H z , 1H) ， 7. 57 (s， 1 H) ， 7. 65 (s， 1 H) ， 7. 6 9 - 7. 7 3 (m， 1 H) ， 7. 80- 7. 8 5 (m, 2H) , 7. 9 9 (s， 1H) , 8. 25 (d, J = 9. OHz， 1 H) , 8. 47 (d， J = 5. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 4 1 7 (M+ 1) + 化合物 3 95 : 1— {3— [7_ (2、 3—ジヒ ドロキシープロボキシ） 一 6— メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一キノリン一 2—ィル }—エタノン
1— [3— （6—メ トキシ一 7—ォキシラエルメ トキシ一キノリン一4—ィル ォキシ） 一キノリン一 2—ィル] —エタノン （化合物 394) (1 5 Omg) を 塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 0°Cにしてトリフルォロ酢酸 （1m l ) を加 え 0°Cで 30分攪拌後、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を 0°Cにして攪拌し、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加え酢酸ェチルで抽 出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 40mg、 収率 9 0%で 得た。
'H-NMR (CD C 1 a/CDaOD, 40 OMH z ) : 6 2. 7 8 ( s , 3 H) , 3. 8 2 - 3. 84 (m, 2 H) , 4. 0 7 ( s， 3 H) , 4. 1 9 - 4. 2 9 (m, 2H) , 4. 34 -4. 3 7 (m, 1 H) ， 6. 3 9 (d, J = 5. 6 H z , 1 H) ， 7. 5 7 ( s , 1 H) , 7. 6 7 ( s， 1 H) , 7. 7 1 - 7. 7 5 (m， 1 H) ， 7. 8 2- 7. 8 7 (m， 2 H) ， 8. 0 3 ( s， 1 H) ， 8. 2 6 (d, J = 9. 3 H z， 1 H) ， 8. 44 (d, J = 5. 6 H z , 1 H) 質量分析値 (E S I一 MS, m/ z ) : 4 3 5 (M+ 1 ) 化合物 3 9 6 : 1— {3— [7— (3—ヒ ドロキシ一 2—ヒ ドロキシメチループ ロポキシ） 一 6—メ トキシ一キノリンー 4—ィルォキシ] 一キノリン一 2—ィ ノレ }—エタノン
1— [3— （ 7—ヒ ドロキシ _ 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ） 一 キノリン一 2—^ Tル] 一エタノン （化合 3 9 0) (5 0mg) をテトラヒ ドロ フラン ( l m l ) に溶解し、 トリフエ-ルホスフィン (7 3mg) 、 (2、 2— ジメチル一 [1、 3] ジォキサン一 5 fル) 一メタノール (24mg) 、 ジェ チルァゾジカーボキシレート （0. 0 5m l ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 さらに、 1 N硫酸 （3m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を 0°Cにして 攪拌し、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加え酢酸 ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルム一メタノール系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 4 7 m g、 収 率 7 5 %で得た。
JH-NMR (CDC 1 3/CD3OD, 4 0 OMH z ) ： 8 2. 3 5 - 2. 4 1 (m, 1 H) ， 2. 7 8 ( s , 3 H) , 3. 9 0 ( s , 2 H〉 ， 3. 9 1 ( s， 2 H) ， 4. 0 4 ( s , 3 H) ， 4. 3 8 (d, J = 6. 3 H z , 2H) ， 6. 3 8 (d, J = 5. 4H z , 1 H) , 7. 5 1 ( s , 1 H) ， 7. 6 5 (s , 1 H) ， 7. 7 1 - 7. 7 4 (m， 1 H) , 7. 8 2— 7. 8 8 (m, 2 H) ， 8. 0 3 ( s , 1 H) , 8. 2 6 (d , J = 8. 5 H z， 1 H) , 8. 4 2 (d， J = 5. 6 H z， 1 H》
質量分析値 （E S I 一 MS, m/ z ) : 44 9 (M+ 1 ) + 化合物 3 9 7 : 3 - ( 7 _ベンジルォキシー 6—メ トキシーキノリン一 4ーィ ノレォキシ） 一 2—メチルー [ 1、 8] ナフチリジン
3—ヒ ドロキシー 2—メチル一 [ 1、 8] ナフチリジン （4 0 Om g ) 、 7 - ベンジルォキシ一 4一クロロー 6—メ トキシキノリン （ 2. 2 5 g) 、 4ージメ チルァミノピリジン （ 9 1 5 m g) を o—ジクロロベンゼン （8 m l ) に懸濁し、 1 4 0°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 7 3 6 m g、 収率 7 0 %で得た。 'H-NMR (CD C 1 4 0 0MH z ) ： δ 2. 7 6 ( s , 3 H) ， 4. 0 5
( s， 3 H) ， 5. 3 6 ( s ， 2 H) ， 6. 4 3 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 3 2 - 7. 3 6 (m, 1 H) , 7. 3 9 - 7. 4 3 (m, 2 H) , 7. 4 7 一 7. 5 5 (m， 5 H) ， 7. 7 7 ( s , 1 H) ， 8. 1 1 (d d, J = 2. 0 H z , 8. 3 H z , 1 H) , 8. 5 2 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) ， 9. 1 1
(d d , J = 2. O H z , 4. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 4 2 4 (M+ 1 ) + 化合物 3 9 8 : 3— [ 7— ( 2—クロローエトキシ） 一 6—メ トキシーキノリ ン— 4一ィルォキシ] 一 2—メチルー [ 1、 8] ナフチリジン
3 一 （7—ベンジルォキシー 6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2 ーメチルー [ 1、 8] ナフチリジン （化合物 3 9 7) ( 7 3 0m g) をトリフル ォロ酢酸 （7 m l ) に溶角 し、 メタンスルホン酸 （0. 7m l ) を加え 7 0でで 1日き間攪拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 炭酸水素ナトリウム水 溶液溶液を加えクロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 3— [7 ーヒドロキシー 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] — 2—メチノレー [1、 8 ] ナフチリジンを 604 m g、 収率 100 %で得た。
3— [ 7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一 2—メ チル一 [1、 8] ナフチリジン (45mg) を N， N—ジメチルホルムァミ ド
(2m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （18 7mg) 、 1一プロモ一 2—クロロェ タン （0. 06m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルムーメタノール系の薄 層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 46m g、 収率 9 0 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z) ： δ 2. 76 ( s , 3Η) ， 3. 98 ( t , J = 6. 1 Η ζ , 2 Η) ， 4. 05 ( s , 3 Η) ， 4. 49 ( t , J = 6.
Ι Ηζ, 2Η) , 6. 45 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 48- 7. 5 1 (m, 2 Η) , 7. 5 7 ( s , 1 Η) ， 7. 79 ( s , 1 Η) , 8. 1 2 (d d ,
J = 1. 7 Η ζ , 8, 1 Η ζ， 1 Η) , 8. 5 5 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ，
9. 1 2 (d d, ] = 2. ΟΗζ , 4. 4 Hz , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I一 MS, m/z) : 3 96 (M+ 1) + 化合物 399 : 1— {2— [6—メ トキシ一 4一 ( 2—メチルー [1、 8] ナフ チリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン _ 7—ィルォキシ] —ェチル}ーピベリジ ンー 3—オール ·
3― [ 7 - (2—クロ口一エトキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォ キシ] — 2—メチルー [1、 8] ナフチリジン （化合物 3 98) (42mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （44mg) 、 3—ヒドロキシピペリジン （32mg) を加え、 80°Cで一晚撹拌した。 室温に 冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホル ム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精 製することにより、 表題の化合物を 29m g、 収率 56%で得た。
^-NMR (CD C 1 40 OMH z ) ： δ 1. 6 2-2. 7 1 (m， 8 Η) , 2. 77 ( s , 3Η) ， 2. 97- 3. 04 (m, 2Η) ， 3. 8 9 ( s , 1 Η) ， 4. 03 (s , 3Η) , 4. 37 ( t, J = 5. 9 Η ζ , 2 Η) , 6. 4 4 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 47- 7. 50 (m, 2 Η) , 7. 53 ( s , 1 Η) , 7. 77 ( s , 1 Η) , 8. 1 1 (d d, J = 2. OH ζ , 8. 3Η ζ， 1 Η) , 8. 54 (d， J = 5. 4Ηζ， 1Η) , 9. 1 1 (d d, J
Figure imgf000398_0001
質量分析値 （Ε S I一 MS, m/ z ) : 46 1 (M+ 1 ) + 化合物 400 : 2— [6—メ トキシ一 4一 （2—メチルー [1、 8] ナフチリ ジン— 3—ィルォキシ) 一キノリン _ 7—ィルォキシ] 一エタノール
3一 [7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一 2—メ チルー [1、 8 ] ナフチリジン ( 1 62 m g ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (5m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （202mg) 、 2—プロモエタノール （0. lm l ) を加え、 70°Cでー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えク ロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン 系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 3 Omg、 収率 70%で得た。
'H-NMR (CD C 13, 40 OMH z ) : 8 2. 77 (s， 3 H) , 4. 04 ( s， 3H) ， 4. 10-4. 14 (m, 2 H) , 4. 34 (t， J = 4. 6 H z , 2H) ， 6. 45 ( d , J = 5. 4 H z , 1H) ， 7. 48- 7. 5 1 (m， 1 H) ， 7. 5 3 ( s， 1H) , 7. 55 (s， 1 H) , 7. 79 (s， 1 H) ， 8. 1 2 (d d， J = 2. 0 H z , 8. Ι Ηζ, 'ΙΗ) , 8. 54 (d, J = 5. l Hz， 1 H) , 9. 1 1 ( d d , J = 2. 0 H z , 4. 4 H z , 1H) 質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 3 78 (M+ 1) + 化合物 40 1 ：—3一 （6—メ トキシー 7ーォキシラニルメ トキシ一キノリン一 4一^ fルォキシ） 一 2—メチルー [1、 8] ナフチリジン
3— [7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —2—メ チルー [1、 8] ナフチリジン （1 3 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (4m 1〉 に溶解し、 炭酸力リウム （16 2mg) 、 ェピプロモヒドリン （0. lm l ) を力 [[え、 室温で一 [^撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した 後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 8 3m g、 収率 55%で得た。 'H-NMR (CDC 13, 40 OMH z) ： δ 2. 77 ( s， 3 Η) , 2. 85 - 2. 87 (m, 1 Η) , 2. 96 - 2. 99 (m， 1 Η) , 3. 50— 3. 5
4 (m， 1 Η) ， 4. 0 5 ( s , 3 Η) ， 4. 21 (d d, J = 5. 9 Ηζ， 1 1. 5 Η ζ , 1 Η) , 4. 48 (d d, J = 3. 4Ηζ， 1 1. 5 Η ζ , 1 Η) , 6. 45 (d， J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) ， 7. 48— 7. 52 (m, 2 Η) ， 7.
5 5 ( s , 1Η) ， 7. 78 ( s， 1 Η) , 8. 1 2 (d d, J = 2. 0 Η ζ , 8. Ι Ηζ , 1 Η) , 8. 54 (d, J = 5. 4Η ζ， 1 Η) ， 9. 1 1 (d d,
Figure imgf000399_0001
質量分析値 （Ε S I— Μ S， m/ z) : 3 90 (M+ 1 ) + 化合物 40 2 : 3 _ [6—メ トキシ一 4一 （2—メチル一 [1、 8] ナフチリ ジン一 3—ィルォキシ) 一キノリン一 7—ィルォキシ] —プロパン一 1ーォーノレ
3— [7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシーキノリン一 4—イノレオキシ] _ 2—メ チル一 [1、 8] ナフチリジン （45mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド
(2m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （56mg) 、 3—ブロモ一 1一プロパノー ル （0. 04m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水 を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一 ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 6mg、 収率 7 1 %で得た。
XH-NMR (CDC 13, 40 OMH z ) ： δ 2. 1 9— 2. 24 (m, 2 Η) , 2. 76 ( s， 3 H) ， 3. 95 ( t , J = 5. 4Hz , 2 H) ， 4. 03 (s， 3 H) , 4. 42 (t， J = 5. 9 H z , 2 H) , 6. 45 (d, J = 5. 4 H z， 1 H) ， 7. 48 - 7. 52 (m, 1 H) , 7. 54 ( s, 1H) ， 7. 5
5 (s， 1H) ， 7. 7 9 ( s , 1 H) , 8. 1 2 (d d, J = 2. 0 H z , 8. 1 Hz , 1 H) , 8. 54 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) , 9. 1 2 ( d d , J = 2. 0 H z , 4. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I _MS， mZz) : 39 2 (M+ 1) + 化合物 403 : 3— [6—メ トキシ一 4一 （2—メチルー [1、 8] ナフチリ ジン一 3—ィルォキシ) 一キノリン一 7—ィルォキシ] 一プロパン一 1、 2—ジ 才—ノレ
3— （6—メ トキシー 1ーォキシラ -ルメ トキシーキノリン一 4ーィルォキ シ） 一 2—メチルー [1、 8] ナフチリジン (化合物 40 1) (76m g) を塩 化メチレン （2m l ) に溶解し、 0°Cにしてトリフルォロ酢酸 （0. 5m l ) を 加え 0°Cで 30分攪拌後、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を 0°Cにして攪拌し、 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加えクロロホルム で抽出した後、 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留'去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄 層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 46m g、 収率 5
6 %で得た。 . 'H-NMR (CDC 13/CD3OD, 400MH z) ： δ 2. 75 ( s, 3 H)
3. 3 9- 3. 82 (m， 2 H) , 4. 06 ( s , 3 H) ， 4. 22-4. 33 (m, 3 H) ， 6. 47 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 48 (s , 1 H) ，
7. 5 3- 7. 58 (m, 2 H) , 7. 86 (s， 1 H> , 8. 1 9 (d， J = 6. 6 H z , 1 H) , 8. 20- 8. 50 (m， 1 H) , 9. 09 (s , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 408 (M+ 1) 化合物 404 : 2— [6—メ トキシ一 4一 （2—メチルー [1、 8] ナフチリ ジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7ニイルォキシメチル] 一プロパン一 1、 3ージオール
3 - [7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] — 2—メ チル一 [1、 8] ナフチリジン ( 8 5 mg) をテトラヒ ドロフラン (2m l ) に 溶解し、 トリフエニルホスフィン （1 34m g) 、 （2、 2—ジメチルー [ 1、
3] ジォキサン一 5—イスレ） 一メタノール (4 5m g) 、 ジェチノレアゾジカノレポ ン酸 （0. 1 m l ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 さらに、 1 N硫酸 （4 m
1 } を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を 0°Cにして攪拌し、 1 0%水酸化ナ トリウム水溶液を加えアルカリ性にした。 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をク口口ホルム一メタノ一ノレ系の薄層クロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 4 1 mg、 収率 3 9%で得た。
XH-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z) ： δ 2. 3 8— 2. 4 3 (m, 1 H) ， 2. 7 6 ( s , 3 H) , 4. 00 -4. 0 1 (m, 4 H) ， 4. 0 2 ( s， 3 H) ， 4. 4 3 (d， J = 5. 9 H z , 2 H) ， 6. 4 5 (d， J = 5. l H z， 1 H) ， 7. 4 8 - 7. 5 1 (m， 1 H) , 7. 5 3 ( s， 1 H) ， 7. 5 4 ( s， 1 H) ， 7. 7 9 ( s , 1 H) , 8. 1 2 (d d, J = 2. 0 H z , 8. 3 H z , 1 H) ， 8. 5 3 (d， J = 5. 4H z , 1 H) ， 9. 1 1 ( d d , J = 2. 0 H z , 4. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS， m/z) : 4 2 2 (M+ 1) + 化合物 40 5 : 4— [6—メ トキシー 4一 （2—メチルー [1、 8] ナフチリ ジン一 3—イノレオキシ) 一キノリン _ 7—イノレオキシ] —ブタン一 1ーォーノレ
3— [7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ] ー2—メ チルー [1、 8] ナフチリジン （4 5 mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (2m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （5 6mg) 、 4—プロモー 1—ブタノール (6 2mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセト ン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 9mg、 収率 3 5 %で得た。
— NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： 6 1 8 1 - 1. 8 8 (m, 2 H) 2. 0 5 - 2. 1 2 (m, 2 H) , 2. 7 6 ( s 3 H) , 3. 7 8 ( t， J = 6. 1 H z , 2 H) ， 4. 0 3 ( s， 3 H) ， 4 2 8 ( t， J = 6. 1 H z , 2 H) , 6. 4 4 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7 4 8 - 7. 5 1 (m 2 H) , 7. 5 3 ( s , l H) , 7. 7 8 ( s , 1 H) 8. 1 2 (d d , J 2 O H z， 8. l H z， 1 H》 ， 8. 5 3 ( d, J = 5 4 H z , 1 H) , 9 1 (d d , J = 2. 0 H z , 4. 4 H z， 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, / z) : 4 0 4 (M— 化合物 4 0 6 : 3 - ( 7—ベンジルォキシー 6—メ トキシーキノリン一 4ーィ ルォキシ） 一 2—メチル一 [ 1、 6] ナフチリジン
3—ヒ ドロキシ一 2—メチルー [1、 6 ] ナフチリジン (4 0 Om g ) 、 7一 ベンジ 7レオキシ一 4—クロ口 _ 6—メ トキシキノリン （ 2. 2 5 g) 、 4—ジメ チルァミノピリジン （9 1 5 m g ) を o—ジクロ口ベンゼン （8 :m l〉 に懸濁し、 1 40°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した c クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 5 9 7m g、 収率 5 6 %で得た c XH-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 7 5 ( s， 3 H) , 4. 0 5
( s , 3 H} , 5. 3 6 ( s， 2 H) , 6. 4 4 ( d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 3 2 - 7. 3 6 (m, 1 H) , 7. 3 &— 7. 4 3 (m， 2 H) , 7. 5 2
( s , 2 H) ， 7. 5 4 ( s， 2 H) ， 7. 8 5 ( s， 1 H) , 7. 9 1 ( d, J = 6. 1 H z , 1 H) ， 8. 5 3 ( d , J = 5. 4 H z， 1 H) , 8. 7 6
(d, J = 6. 1 H z , 1 H) ， 9. 1 8 (d， J = 1. 0 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS , mZ z> : 4 2 4 (M+ 1 ) + 化合物 4 0 7 : 2— [6—メ トキシー 4一 （2—メチル一 [ 1、 6] ナフチリ ジン一 3—ィルォキシ）—一キノリンー 7 _ィルォキシ] —エタノール 3— （ 7 _ベンジルォキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） — 2 ーメチルー [1、 6] ナフチリジン （化合物 406) (590mg) をトリフル ォロ酢酸 （6m l ) に溶解し、 メタンスルホン酸 （0. 6m l ) を加え 70 °Cで 1時間攪拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 炭酸水素ナトリウム水 溶液溶液を加えクロロホルムで抽出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 3— （7 ーヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリンー 4—ィルォキシ) 一 2—メチルー [1、 6 ] ナフチリジンを 45 6 m g、 収率 98 %で得た。
3— （7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—メ チルー [1、 6] ナフチリジン ( 1 5 7 m g ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (8m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （1 9 5mg) 、 2一プロモエタノール （0. lm l ) を加え、 70°Cでー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えク ロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン 系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 47mg、 収率 8 3 %で得た。
XH-NMR (CDC 13， 40 OMH z) ： δ 2. 75 (s , 3 Η) , 4. 04 (s， 3Η) ， 4. 1 2 (t， J = 4. 4 Η ζ , 2 Η) , 4. 34 ( t , J =4. 9 Η ζ , 2Η) ， 6. 46 (d， J = 5. 4Ηζ， 1 Η) , 7. 54 ( d , J I . 5Ηζ， 2 Η) , 7. 88 ( s , 1 Η) ， 7. 9 1 (d , J = 6. Ι Ηζ, 1Η) , 8. 5 5 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1Η) ， 8. 77 (d， J = 5. 9 Η ζ , 1 Η) ， 9. 1 9 ( s， 1 Η)
質量分析値 (Ε S I -MS, m/ z ) : 3 78 (M+ 1 ) + 化合物 408 : 3_ [6—メ トキシー 4— (2—メチル一 [1、 6] ナフチリ ジン一 3—ィルォキシ) —キノリン一 7—ィルォキシ] 一プロパン一 1、 2—ジ ォーノレ
3— （7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—メ チルー [1、 6] ナフチリジン （ 1 2 6mg) を N， N _ジメチノレホルムアミ ド (8m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （1 5 6mg) 、 ェピプロモヒドリン （0. 1 m l ) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した 後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーメタノール系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 3— （6—メ トキシー 7—ォキシラエルメ トキ シーキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—メチルー [ 1、 6] ナフチリジンを 4 8 mg、 収率 3 3 %で得た。
3 - (6—メ トキシ一 7一ォキシラエルメ トキシーキノリン一 4 fルォキ シ） 一 2—メチル一 [1、 6] ナフチリジン （44mg) を塩化メチレン （2m 1 ) に溶解し、 0°Cにしてトリフルォロ酢酸 （0. 4m l ) を加え 0°Cで 3 0分 攪拌後、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を 0°Cにして攪拌し、 1 0%水酸化ナト リゥム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加えクロロホルムで抽出した後、 ク ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 7 m g、 収率 1 5 %で得た。
'H-NMR (CDaOD, 40 OMH z ) ： δ 2. 74 ( s , 3 Η) , 3. 7 1 一 3. 8 0 (m, 2Η) , 4. 0 3 ( s， 3 Η) , 4. 1 1 -4. 3 1 (m, 3 H) ， 6. 6 6 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 4 5 ( s , 1 H) , 7. 6 8 ( s , 1 H) , 7. 9 6 (d, J = 6. l H z， 1 H) ， 8. 26 ( s , 1 H) , 8. 4 9 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 8. 7 0 (d， J = 6. 1 H z , 1 H) ， 9. 2 6 ( s， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 40 8 (M+ 1.) + 化合物 40 9 : 2— [6—メ トキシー 4— (2—メチルー [1、 6] ナフチリ ジン一 3—ィルォキシ) 一キノリンー 7—ィルォキシメチル] 一プロパン一 1、 3ージオール
3一 (7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—メ チル一 [1、 6] ナフチリジン （8 5mg) をテトラヒ ドロフラン （2m l ) に 溶解し、 トリフエ二ノレホスフィン （1 34mg) 、 （2、 2—ジメチルー [1、 3] ジォキサン一 5—ィノレ） 一メタノーノレ (45mg) 、 ジェチノレアゾジカ 7レポ ン酸 （0. 1 m l ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 さらに、 1N硫酸 （4m 1 ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を 0°Cにして攪拌し、 1 0%水酸化ナ トリゥム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 .酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ 一で精製することにより、 表題の化合物を 66 mg、 収率 6 3%で得た。
'H-NMR (CD C 13, 40 OMH z ) : δ 2. 38— 2. 43 (m， 1 Η) , 2. 74 (s， 3 Η) ， 4. 00-4. 0 1 (m, 4 Η) , 4. 02 ( s , 3 Η) ， 4. 43 (d， J = 5. 6 Η ζ , 2Η) ， 6. 46 (d， J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) , 7. 5 2 ( s , 1 Η) ， 7. 55 ( s , 1 Η) , 7. 8 7 ( s , 1 Η) , 7. 9 1 (d, J = 5. 9Hz, 1 Η) , 8. 55 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H) ， 8. 77 (d， J = 5. 9 H z , 1 H) , 9. 1 9 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 422 (M+ 1) + 化合物 410 : [6—メ トキシ一 4_ ( 2—メチルーキノリン一 3—ィルォキ シ） 一キノリン一 7—イスレ] 一 （ 2—モノレホリ ン一 4一イノレーエチル） ーァミン 酢酸パラジウム （62mg) 、 2、 2 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1、 1 ' ービナフチル （ 1 7 Omg) をトルエン （1 6m l ) に溶解し、 室温にて 5 分間撹拌した。 トリフルオローメタンスルホン酸 4一クロロー 6—メ トキシ一 キノ リンー 7—ィル エステル （400mg) 、 2—モノレホリン一 4ーィルーェ チルァミン .（1. 1 2 m 1 ) を加え、 更に室温にて 5分間撹拌した。 反応液に炭 酸セシウム （1. 9 7 g) を加え、 90°Cにて一晚撹拌した。 反応液に水を加え クロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノールークロロホルム系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより （4—クロロー 6—メ トキシー キノリン一 7—ィル） 一 （ 2—モルホリン一 4一イノレーエチル） 一ァミンを 53 mg、 収率 14%で得た。 (4—クロロー 6—メ トキシ一キノリ ン一 7—ィ /レ） - (2—モルホリン一 4 ーィルーェチル） ーァミン （53mg) 、 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルーキノリ ン一 4一力ルボン酸 （1 26mg) 、 4ージメチルアミノビリジン （200m g) を o—ジクロロベンゼン （8m l ) に懸濁し、 140°Cにて一晩撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をメタノールークロロホルム系のカラムクロマトグラフィーで精製す ることにより、 表題の化合物を 1 2m g、 収率 1 6%で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 53 (s , 3Η) ， 2. 68
( s , 3 Η) ， 2. 76 (m, 2 Η) ， 3. 38 (m， 2 Η) ， 3. 76 (m, 4 Η) ， 4. 04 ( s， 3 Η) ， 5. 41 (m， 1 Η) ， 6. 28 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 08 ( s , 1 Η) , 7. 44 ( s , 1 Η) ， 7. 53 (m, 1 Η) ， 7. 68 - 7. 74 (m， 2Η) ， 7. 76 ( s , 1 Η) , 8. 09
(d， J = 8. 6 Η ζ , 1Η) ， 8. 42 (d, J = 5. 4Ηζ， 1 Η) 質量分析値 (Ε S I—MS, m/ z ) : 445 (M+ 1 ) + 化合物 41 1 : 3_ [6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリンー 3—ィル 才キシ) 一キノリン一 7—ィル] 一プロパン一 1 _オール
3— [6—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン一 3—イノレオキシ） 一キノ リン一 7一^ fル] 一アクリル酸 ェチル エステル （化合物 41 3) (3 1 0m g) をトリエチルァミン/ N.， N—ジメチルホルムアミ ド （2. 5 m 1 / 1 3 m 1 ) に溶解し、 20%水酸化パラジウム （1. 27 g) を加え、 水素ガス雰囲気 下室温で一晩撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に水 を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトンークロ口ホルム系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより 3— [6—メ トキシー 4一 (2 ーメチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—ィル] 一プロピオン酸 ェチル エステルを 8 Omg、 収率 26 %で得た。
3 - 「6—メ トキシー 4— ( 2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ) 一キノ リン一 7—ィル] 一プロピオン酸 ェチル エステル （80mg) をテトラヒ ド 口フラン (5m l ) に溶解し、 水冷下ジィソプチルアルミニゥムヒ ドリ ド /0. 9 3 Mへキサン溶液 （1m l ) を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液に水を 加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の カラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 50 mg、 収 率 6 9 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 02 (m， 2 Η) , 2. 6 7 ( s , 3Η) ， 2. 96 ( t , J = 7. 3 Η ζ , 2 Η) , 3. 74 ( t , J = 6. 4Ηζ， 2 Η) , 4. 02 (s， 3 Η) , 6. 42 (d， J = 5. 1 Η ζ， 1 Η) ， 7. 55 (m, 1 Η) , 7. 58 ( s , 1 Η) , 7. 70— 7. 77 (m, 2Η) ， 7. 8 1 (s , 1Η) , 7. 9 1 ( s , 1 Η) ， 8. 10 (d, J = 8. 3Ηζ, 1Η) ， 8. 53 (d, J = 5. 4Η ζ， 1 Η)
質量分析値 （E S I— M S， m/ z ) : 375 (M+ 1 ) + 化合物 4 1 2 : 6—メ トキシ一 4— ( 2—メチルーキノリン _ 3—ィルォキ シ） 一 7— (3—モルホリン一 4一^ fル—プロピル） 一キノ リン
3— [6—メ トキシー 4一 （2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノ リン一 7—ィル] 一プロパン— 1一オール （化合物 4 1 1) (23mg) をトリ ェチルァミン Zジクロロメタン （1m l /4m l ) に溶解し、 メタンスルホニル クロリ ド （0. 2m l ) を加え、 室温にて 5分間撹袢した。 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （4m l ) に溶解し、 炭 酸力リウム （2 30mg) 、 モルホリン （0. 2m l ) を加え、 ？ 0。Cにて 3曰 間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァ セトン一クロ口ホルム系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 1 7 m g、 収率 63 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 1. 9 3 (m, 2 Η) , 2. 45 - 2. 49 (m, 6H) , 2. 6 7 ( s， 3 H) , 2. 88 (t， J = 7. 6 H z， 2H) , 3. 74 (m， 4 H) , 4. 00 ( s， 3 H) ， 6. 42 (d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 5 2 - 7. 56 (m, 2H) , 7. 70- 7. 76 (m， 2 H) ， 7. 8 1 (s , 1 H) , 7. 88 (s， 1 H) ， 8. 1 0 (d, J = 8. 6 H z , 1H) , 8. 5 2 (d, J = 4. 9 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 444 (M+ 1) + 化合物 41 3 : 3— [6—メ トキシー 4— (2—メチル一キノ リン一 3—ィル ォキシ） 一キノ リ ン一 7 fル] 一アクリル酸 ェチル エステル
酢酸パラジウム （28mg) 、 2、 2， 一ビス （ジフエ-ルホスフイノ） 一 1、 1， 一ビナフチノレ ( 80 m g ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (2m l ) に溶 解し、 室温にて 5分間撹拌した。 トリフルオローメタンスルホン酸 4—クロ口 一 6—メ トキシ一キノリン一 7—ィル エステル （10 Omg) 、 ァクリル酸ェ チルエステル （0. 08m l ) を加え、 更に室温にて 5分間撹拌した。 反応液に トリェチルァミン （0. 1 2m l ) を加え、 80°Cにて 6時間撹拌した。 反応液 に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を精製することなく次の 反応に用いた。
上記で得られた残渣、 3—ヒ ドロキシ— 2—メチル一キノリン （63mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （1 75mg) を o—ジクロ口ベンゼン （3m l ) に懸濁し、 1 30°Cにて 2日間撹拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 28m g、 収 率 23 % ( 2ステツプ） で得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) : δ 1. 38 (t， J = 6. 1Η ζ， 3 H) , 2. 6 6 ( s, 3 H) ， 4. 07 ( s , 3 H) ， 4. 32 (q , J = 7. 1 Hz , 2H) , 6. 44 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 6. 77 (d, J = 1 6. 4Hz, 1 H) , 7. 56 (m, 1 H) ， 7. 6 5 (s, 1 H) , 7. 7 1 - 7. 7 8 (m, 3 H) , 7. 8 4 ( s， 1 H) , 8. 1 4 (d , J = 1 6 l H z， 1 H) , 8. 2 9 ( s， 1 H) ， 8. 5 7 (d , J = 4. 9 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — M S , m/ z ) : 4 1 5 (M+ 1 ) + 化合物 4 1 4 : 6—メ トキシー 4一 ( 2—メチル一キノリン一 3—ィルォキ シ） 一 7—ピリジン一 4 fルーキノリン
トリフノレオローメタンスルホン酸 4一クロロー 6—メ トキシ一キノリン一 7 ーィル エステル （1 1 4m g) 、 4一ピリジンボラン酸 （ 5 5 m g) 、 テトラ キストリフエニルホスフィンパラジウム （3 0m g) を N, N—ジメチ^/ホ ム アミ ド （4m l ) に溶解し、 反応系に 2 M炭酸カリウム水溶液 （0. 3 m l ) を 加え、 8 0 °Cにて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣 （8 4m g) を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣の一部 （5 8 m g) 、 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルーキノ リンー 4一力ルポン酸 （ 1 2 4m g) 、 4一ジメチ /レアミノピリジン （1 2 0m g ) を o—ジクロ口ベンゼン （5 m l ) に溶解し、 1 3 0°Cにてー晚撹拌し、 更 に 1 6 0°Cにて 4時間撹拌した。 室温に冷却した後、 反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 4m g、 収率 1 6 % ( 2ス テツプ） で得た。
'H-NMR (CD C 1 3, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 6 8 ( s , 3 H) ， 4. 0 3 ( s， 3 H) , 6. 4 9 (d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 5 5 - 7. 6 2 (m， 3 H) ， 7. 7 3 - 7. 8 1 (m, 3 H) ， 7. 8 7 ( s， 1 H) ， 8.
1 2 ( s , 1 H) , 8. 1 3 (m, 1 H) ， 8. 6 0 ( d， J = 5. 1 H z , 1
H) ， 8. 7 2 (d , J = 5. 9 H z , 2 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m z ) : 3 9 4 (M+ 1 ) + 化合物 41 5 ： 6 _ベンジルォキシ一 7—メ トキシ一 4一 （2—メチル一キノ リン一 3—ィルォキシ） 一キノリン
3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレー 4—キノリンカノレボン酸 （ 549 m g ) 、 6 - ベンジノレ才キシ一 4—クロロ一 7—メ トキシキノリン （ 81 0 m g ) ヽ 4 - (N, N—ジメチルァミノ） 一ピリジン （9 90mg) を 1、 2—ジクロ口ベンゼン
(40m l ) に溶解し、 150 °Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホル ム層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をへキサンーァセトン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することに より表題の化合物を 7 1 8 m g、 収率 63 %で得た。
XH-NMR (CDC 13， 40 OMH z). ： δ 2. 6 1 ( s , 3 Η) , 4. 06 ( s, 3Η》 ， 5. 32 ( s , 2 Η) , 6. 4 1 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) ,
7. 22- 7. 40 (m, 3 Η) , 7. 44 - 7. 58 (m， 4 Η) , 7. 6 1 ( s , 1 Η) ， 7. 67 - 7. 76 (m， 3 Η) ， 8. 09 (d, J = 8. 3 Η ζ， 1 Η) ， 8. 5 1 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （Ε S I—MS, m/z) : 4 23 (M+ 1) + · 化合物 4 1 6 : 6 - ( 2—イミダゾールー 1ーィルーエトキシ） — 7—メ トキ シ一 4一 (2—メチル一キノリンー 3—ィルォキシ) —キノリ ン
6一べンジノレオキシー 7—メ トキシ一 4一 ( 2 _メチル一キノリン一 3—ィノレ ォキシ） 一キノリン （化合物 4 1 5) (700mg) にトリフルォロ齚酸 （5m 1 ) 、 メタンスルホン酸 （0. 2m l ) を加え、 100°Cで 2時間撹拌した。 反 応液を室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に飽和重曹水を加え クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和重曹水、 水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルムーメ タノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより 7—メ トキシー 4 - (2—メチノレ一キノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 6—ォーノレを 26 m g、 収率 5%で得た。
7—メ トキシ一 4一 （ 2—メチル一キノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 6—オール (25m g) を N, N—ジメチノレホルムアミ ド （1m l ) に溶解し、 1 _ブロモ _ 2 _クロロェタン （54mg) 、 炭酸カリウム （5 2mg) を加え て室温で 1晚撹拌した。 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム 層を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製す ることにより 6— (2—クロローエトキシ） 一 7—メ トキシー 4一 （2—メチル 一キノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリンを 24m g、 収率 79%で得た。
6— （2—クロローエトキシ） 一 7—メ トキシー 4一 （2—メチル一キノリン 一 3 fルォキシ） 一キノリン （24mg) 、 炭酸カリウム （25mg) 、 イミ ダゾール （12m g) 、 よう化ナトリウム （1. 8mg) に N, N—ジメチルホ ルムアミド （3m l ) を加え、 75°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣に、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 ク ロロホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をク口口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィー で精製することにより表題の化合物を 9. 2m g、 収率 36%で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 62 (s， 3Η) ， 4. 06 ( s , 3 Η) , 4. 39 -4. 54 (m， 4 Η) ， 6. 36 (d , J = 5. 2 Η ζ, 1 Η) , 7. 08 ( s , 1 Η) , 7. 15 ( s , 1 Η) , 7. 48 (s， 1 Η) ， 7. 50- 7. 5 9 (m, 2 Η) ， 7. 68 - 7. 78 (m, 3 Η) , 7. 79 ( s , 1Η) ， 8. 10 (d, J = 8. 1 Ηζ， 1 Η) , 8. 5 1 (d, J = 5. 4 Η ζ， 1 Η)
質量分析値 （Ε S I一 MS, m/z) : 449 (M + N a ) + 化合物 4 1 7 : 3— ['7—メ トキシ一 4一 （2—メチル一キノリンー 3—ィル ォキシ〉 一キノリン一 6—ィルォキシ] —プロパン一 1、 2—ジォ一ル
7—メ トキシー 4— (2—メチルーキノリン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 6一オール (1 8 9mg) 、 炭酸力リウム （236mg) 、 ェピブロモヒ ドリン (234mg) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （6m l ) を加えて室温で 1晚 撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキ サン一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより 7—メ トキシ - 4 - (2—メチル一キノリン一 3—ィルォキシ） 一 6—ォキシラニルメ トキシ 一キノリンを 5 9mg、 収率 27 %で得た。
7—メ トキシー 4 - (2—メチル一キノリン一 3—ィルォキシ） 一 6一ォキシ ラニルメ トキシ—キノリン （5 9mg) をジクロロメタン （2m l ) に溶解し、 0°Cでトリフルォロ酢酸 （2m l ) を滴下した後、 室温で 4時間撹拌した。 反応 液に 1規定水酸化ナトリゥムを加えてアルカリ性にし、 クロロホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ 一で精製することにより表題の化合物を 1 8 m g、 収率 29 %で得た。
XH-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： δ 2. 64 (s , 3 H) , 3. 85 — 3. 95 (m， 2H) , 4. 04 ( s， 3 H) , 4. 1 9-4. 32 (m， 2 H) ， 4. 3 5 ( d d, J = 3. 6， 9. 3 H z , 1 H) , 6. 37 (d， J ；) . 4Hz , 1 H) ， 7. 50 (s， 1 H) ， 4. 55 ( d d , J = 7. 8， 7. 8 H z , 1 H) , 7. 64 ( s， 1 H) , 7. 72 (d d, J = 1. 2， 8. 3 Hz, 1 H) ， 7. 76 (d, J = 8. 5 H z , 1 H) , 7. 8 1 (s , 1 H) , 8. 1 1 (d， J = 8. 3 z , 1 H) , 8. 5 1 (d， J = 5. 2Hz , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 429 (M+N a) + 化合物 41 8 : (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一^ fル） 一キノリン一 3 ーィルーアミン
4—クロ口 _ 6、 7—ジメ トキシキノリン （88mg) 、 3—ァミノキノリン (72mg) をジメチルァセトアミ ド （1m l ) に溶解し、 氷冷下 60 %水素化 ナトリウム （46mg) を加えた。 80°Cで 2時間撹拌した後、 反応液に水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をメタノール一クロ口ホルム系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 37m g、 収率 28%で得た。 ^-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： S 3. 98 (s , 3 H) , 3. 99 ( s， 3 H) ， 6. 9 6 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 24 ( s , 1 H) ，
7. 3 9 ( s， 1 H) , 7. 54 (m, 1 H) , 7. 6 4 (m， 1 H) , 7. 7 3 (d， J = 8. 0 H z， 1 H) , 7. 9 6 (d, J = 2. 5 H z , 1 H) ， 8. 0 8 ( d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 8. 4 3 (d, J = 5. 4H z , 1 H) ，
8. 9 0 (d, J = 2. 7 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 3 3 2 (M+ 1) + 化合物 4 1 9 : 2— (6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4—ィルスルファ二 ル） 一 5—フルオロー安息香酸 ェチル エステル
5—フノレオロー 2—メノレカプトべンゾイツク アシッド ( 2 7 8 m g ) 、 4 - クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン (3 0 Omg) をァセトニトリノレ ( 6 m 1 ) に懸濁し、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水 を加え炭酸水素ナトリウムで中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホル ム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロマトグラフ ィ一で精製することにより、 2— （6、 7—ジメトキシーキノリン一 4—ィルス ルファニル） 一 5—フルオロー安息香酸を 1 5 2 m g、 収率 3 1 %で得た。
2 - (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一イノレスノレファ-ノレ） 一 5—フノレオ ロー安息香酸 （7 6mg) をエタノール （3 8 7mg) に懸濁し 0 °Cに冷却した。 これに塩化チォ -ル （5 Omg) をゆっくり滴下した後、 20時間還流加熱を行 つた。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、 2 0%水酸化ナトリウム 水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 酢酸ェチル層を水、 飽和' 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をァセトン一へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することによ り、 表題の化合物を 6 8 m g、 8 4 %で得た。
XH-NMR (CDC l a, 40 OMH z ) ： δ 1. 2 5 ( t , J = 7. 2H z， 3 H) , 3. 8 2 ( s， 3 H) , 3. 9 5 ( s , 3 H) ， 4. 3 0 (q， 1 = 7. 2 H z , 2H) ， 6. 8 1 - 6. 9 5 (m， 2H) , 7. 1 5 (d， J = 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 1 ( s， 1 H) , 7. 3 6 ( s , 1 H) , 7. 6 0 (d d, J = 8. 8 H z , 3. 2Hz , 1 H) , 8. 5 2 (d， J = 4. 8Hz, 1 H) 質量分析値 (E S I -MS, m/ z) : 388 (M+ 1 ) + 化合物 420 : 6、 7—ジメ トキシ一 4一 （キノリン _ 2—ィルスルファ二 ル） 一キノリン '
2—キノリンチオール (8 7 m g) 、 4一クロロー 6、 7—ジメ トキシキノリ ン （1 0 Omg) をァセトニトリノレ （3m l ) に懸濁し、 室温にて一晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加え炭酸水素ナトリゥムで中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ 口ホルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 5mg、 収率 10%で得た。
XH-NMR (CDC 1 400 MH z ) ： 6 3. 77 ( s 3H) , 3. 9 9
( s， 3H) , 6. 92 (d， J = 8. 8 H z , 1 H) , 7 3 8- 7. 48
(m, 3 H) ， 7. 52 (d， J =4. 8 H z , 1 H) ， 7 5 9- 7. 6 9
(m, 2H) , 7. 84 (d， J = 8. 4Hz， 1 H) ， 7 90 (d， J = 8. 4 H z , 1 H) ， 8. 63 (d， J = 4. 8 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 349 (M+ 1) + 化合物 42 1 : 3— (6、 7—ジメ トキシーキノリン— 4ーィルォキシ） 一 2 一ピリジン一 2—ィル一 [1、 8] ナフチリジン
2—アミノビリジン （14. 1 g) 、 トリエチルアミン （1 9. 0 g) をジク ロロメタン（20 Om 1 )に溶解し、 0°Cに冷却した。 これにジクロロメタン（30 m 1)に溶解したピバロイルクロリ ド（1 9. 9 g)をゆっく りと滴下し、 0°Cにて 1 5分間撹拌した。 その後、 室温にて 4時間撹拌し、 反応液を水 （1 50m l ) に注いだ。 ジクロロメタン層を希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム系の カラムクロマトグラフィ一で精製することにより 2、 2—ジメチルー N—ピリジ ンー 2—ィループロピオンアミ ドを 25. 2 g、 収率 95%で得た。 2、 2—ジメチル一 N—ピリジン一 2—ィループロピオンアミ ド （20. 3 g).をテトラヒ ドロフラン （230m l ) に溶解し一 78 °Cに冷却した。 これに 2. 44M n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 （ 10 Om 1 ) をゆっく り と滴下し、 _ 78°Cにて 1 5分間撹拌した。 0°Cにて 2時間撹拌した後、 再ぴ一 78 °Cに冷却し、 これにテトラヒ ドロフラン （25m l ) に溶解した N， N—ジ メチルホルムアミ ド （25. 0 g) をゆっくり滴下した。 室温まで昇温後、 反応 液を氷 （50 g) と 6規定塩酸 （1 50m l) の混合物に注ぎ、 室温にて 20分 間撹拌した。 水層を炭酸カリウム粉末で中和し、 ジェチルエーテルで抽出した後、 ジェチルエーテル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトンークロロホルム系のカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより、 N— (3—ホルミル一ピリジン _ 2—ィ ル） ー 2、 2—ジメチループロピオンアミ ドを 1 1. 8 g、 収率 50%で得た。
N— ( 3一ホルミル一ピリジン— 2—ィル) ― 2、 2—ジメチループロピオン アミ ド （9. 68 g) を 3規定塩酸 （140m l ) に溶解し、 還流下一晩撹拌し た。 室温に冷却後、 反応液をジェチルエーテルで洗浄し、 炭酸カリウム粉末で中 和した。 これにジェチルエーテルを加え抽出し、 ジェチルエーテル層を炭酸カリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン—クロ口ホルム 系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 2—アミノーピリジン一 3一カルボアルデヒ ドを 5. 03 g、 収率 88 %で得た。
2—アミノ一ピリジン一 3—カルボアルデヒ ド ( 20 Om g) 、 2 - (ブロモ ァセチル） ピリジン 臭酸塩 （506mg) を 5規定水酸化ナトリウム水溶液
(1m l ) に懸濁し、 密栓下 2日間放置した。 反応液を 1◦%塩酸で中和した後、 ジクロロメタンを加え抽出した。 ジクロロメタン層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホル ムーメタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 2—ピリ ジン一 2—/ fル一 [1、 8] ナフチリジン— 3—オールを 48m g、 収率 1 3% で得た。 '
2—ピリジン一 2—イノレー [1、 8] ナフチリジン一 3—オール ( 9 m g) 、 4—クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （27mg) 、 4ージメチルァミノピ リジン （1 6mg) を o—ジクロロベンゼン （1. 5m l ) に懸濁し、 140 °C にて 48時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し た後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層 クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 2m g、 収率 1 2% で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 400MHz) : 6 3. 97 (s， 3 H) ， 3. 98 (s， 3 H) ， 6. 39 (d, J = 5. 2Hz， 1 H) ， 7. 1 2 (m， 1 H) , 7. 35 ( s， 1 H) , 7. 50 (d d, J = 8. 0， 4. 0 H z , 1 H) ， 7. 6 1 (s, 1 H) , 7. 69 (d d d, J = 9. 6， 8. 0, 1. 6Hz, 1 H) ， 7. 98 (s， 1 H) ， 8. 14 (m， 2 H) ， 8. 29 ( d , J = 4. 4 H z , 1 H) ， 8. 3 6 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 9. 1 2 (d d , J =4. 0， 2. 0 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 433 (M+N a ) + 化合物 422 : 3— (6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ) — 2 一フエ-ルー [1、 8] ナフチリジン
2—アミノーピリジン一 3—力ルポアルデヒ ド （l O Omg) 、 2—クロロー 1 _フ エル一エタノン （1 27mg) を 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 6m l ) に懸濁し、 密栓下 33間放置した。 反応液を 10%塩酸で中和した後、 ジクロロメタンを加え抽出した。 ジクロロメタン層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホル ムーメタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 2—フエ ュルー [1、 8] ナフチリジン一 3—オールを 23mg、 収率 1 3%で得た。
2—フエニル一 [1、 8] ナフチリジン一 3—オール （23mg) 、 4一クロ ロー 6、 7—ジメ トキシキノリン (6 9m g) 、 4ージメチルァミノピリジン
(38mg) を o—ジクロ口ベンゼン （2m l ) に懸濁し、 140°Cにて 5. 5 時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 ク ロロホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 29 m g、 収率 71 °/oで得た c 'H-NMR (CDC 13, 40 OMH z ) ： S 3. 9 3 (s， 3 H) ， 3. 9 7
( s, 3 H) ， 6. 44 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 29 (m, 3 H) , 7. 3 7 (s , 1H) ， 7. 40 (s , 1 H) , 7. 50 (d d, J = 8. 0， 3. 6H z， 1 H) ， 7. 8 5 ( s , 1 H) , 8. 08 (m， 3 H) , 8. 4 1
(d， J = 5. 2H z , 1 H) , 9. 08 (d d, J =4. 0, 1. 6Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/ z) : 410 (M+ 1) + 化合物 423 : 3— (6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） — 2 ーェチルー [1、 8] ナフチリジン
2—了ミノーピリジン一 3—カルボアルデヒ ド ( 1 00 m g ) 、 1ーブロモー プタン _ 2—オン （1 24m g) を 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 6 m 1 ) に懸濁し、 密栓下 3日間放置した。 反応液を 1 0%塩酸で中和した後、 析出 した沈殿をろ過し、 残渣を水、 クロ口ホルムで洗浄した。 残った粉末を減圧下乾 燥することにより、 2—ェチル一 [1、 8] ナフチリジン一 3—オールを 1 06 mg、 収率 74°/。で得た。
2—ェチノレー [1、 8] ナフチリジン _ 3—ォーノレ (3 Omg) 、 4 _クロ口 — 6、 7—ジメ トキシキノリン ( 1 1 5m g) 、 4ージメチルァミノピリジン
(6 Smg) を o—ジクロ口ベンゼン (2m l ) に懸濁し、 140°Cにて 2時間 撹拌した。 室温に冷却後、-反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口 ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノー^^系の薄層クロマトダラ フィ一で精製することにより、 表題の化合物を 35 m g、 収率 5 7 %で得た。 XH-NMR (CDC 13 , 400MH z) ： δ 1. 43 ( t , J = 7. 2H z , 3 H) , 3. 07 ( q, J = 7. 2H z, 2 H) , 4. 02 (s , 3 H) , 4. 0 5 ( s， 3H) ， 6. 45 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 45 (m， 1 H) , 7. 47 ( s , 1 H) , 7. 5 1 (s， 1 H) , 7. 73 (s， 1 H) , 8. 08 ( d d , J = 8. 4, 2. 0Hz， 1 H) , 8. 5 2 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) ， 9. 07 (d d, J = 4. 4， 2. 0 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 3 84 (M+N a) + 化合物 424 : 3 - (6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2 ーェチルー [1、 6] ナフチリジン
4ーァミノピリジン （4. 70 g) 、 トリエチルアミン （6. 31 g) をジク ロロメタン（75m 1 )に溶解し、 0°Cに冷却した。 これにジクロロメタン（1 Om 1 )に溶解したピバロイルクロリ ド（6. 6 3 g)をゆっく りと滴下し、 0°Cにて 1 5分間撹拌した。 その後、 室温にて一晩撹拌し、 反応液を水 （50m l ) に注い だ。 ジクロロメタン層を希炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム系の力ラム クロマトグラフィ一で精製することにより 2、 2—ジメチルー N—ピリジン _4 ーィル一プロピオンアミ ドを 7. 70 g、 収率 8 7%で得た。
2、 2—ジメチルー N—ピリジン一 4—ィループロピオンアミ ド （5. 60 g ) をテトラヒ ドロフラン （70ml ) に溶解し一 78 °Cに冷却した。 これに 1. 5 7M n—プチルリチウムノ n—へキサン溶液 （62m l ) をゆつく りと滴下 し、 一 78°Cにて 1 5分間撹拌した。 0°Cにて 4時間撹拌した後、 再ぴー 78°C に冷却し、 これにテトラヒ ドロフラン （7 ni l ) に溶解した N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （6. 6 9 g) をゆつくり滴下した。 室温まで昇温後、 反応液を氷
(10 g) と 6規定塩酸 （30m l) の混合物に注ぎ、 室温にて 15分間撹拌し た。 水層を炭酸カリウム粉末で中和し、 ジェチルエーテルで抽出した後、 ジェチ ルエーテル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトダラ フィ一で精製することにより、 N— ( 3一ホルミルーピリジン一 4一ィル) —2、 2—ジメチループロピオンアミ ドを 3. 3 5 g、 収率 5 2%で得た。
N— (3—ホノレミノレーピリジン一 4ーィノレ) 一 2、 2—ジメチループ口ピオン アミド （3. 3 5 g) を 3規定塩酸 （50m l ) に溶解し、 還流下 5. 5時間撹 拌した。 室温に冷却後、 反応液をジェチルエーテルで洗浄し、 炭酸カリウム粉末 で中和した。 これにジェチルエーテルを加え抽出し、 ジェチルエーテル層を炭酸 カリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトン一クロロホ ルム系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 4一アミノーピリジ ン一 3—カルボアルデヒ ドを 1. 1 2 g、 収率 58 %で得た。
4—アミノーピリジン一 3—カルボアルデヒ ド （l O Omg) 、 1ーブロモー ブタン一 2—オン （1 24mg) を 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 6 m 1 ) に懸濁し、 密栓下 3 曰間放置した。 反応液を 1 0%塩酸で中和した後、 析出 した沈殿をろ過し、 残渣を水、 クロ口ホルムで洗浄した。 残った粉末を減圧下乾 燥することにより、 2—ェチルー [1、 6] ナフチリジン一 3—オールを 69m g、 収率 48%で得た。
2—ェチノレ一 [1、 6] ナフチリジン一 3—ォーノレ （69mg) 、 4一クロ口 一 6、 7—ジメ トキシキノリン (26 5mg) 、 4ージメチルァミノピリジン
( 145mg) を o—ジクロロベンゼン （3m l ) に懸濁し、 140°Cにて 4時 間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ 口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 9mg、 収率 6%で得た。 'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： S i . 40 ( t , J = 7. 6 H z , 3 H) ， 3. 06 (q, J = 7. 6 H z , 2 H) ， 4. 02 (s， 3 H) , 4. 06 (s , 3H) ， 6. 48 (d, J = 5. 2Hz , 1 H) , 7. 49 (s, 1 H) ， 7. 50 ( s , 1 H) ， 7. 84 ( s， 1 H) ， 7. 9 2 (d， J = 6. 0 H z , 1 H) , 8. 54 (d， J = 5. 2H z , 1H) ， 8. 74 (d, J = 6. 0 H z , 1 H) , 9. 1 5 ( s , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 360 (M— 1 ) 一 化合物 425 : 3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） ーナ フタレン一 2—才一ノレ
ナフタレン一 2、 3—ジオール (1. 00 g ) 、 4—クロロー 6、 7—ジメ ト キシキノリン （691mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン （1. 14 g) を o ージクロロベンゼン (20m l ) に懸濁し、 1 30°Cにて 1時間撹拌した。 室温 に冷却後、 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製 することにより、 表題の化合物を 627m g、 収率 58%で得た。
XH-NMR (CDsOD, 400 MH z) ： δ 4. 02 ( s， 6 Η) ， 6. 46 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 28- 7. 3 7 (m， 3H) ， 7. 4 1 (m， 1 H) ， 7. 63 (s , 1 H) , 7. 73 (m, 3 H) ， 8. 3 7 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 346 (M - 1) - 化合物 426 : 2— t e r t—プチル一 3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン 一 4一^ fルォキシ） ― [1、 8] ナフチリジン
2—アミノーピリジン一 3—カルボアルデヒ ド （l O Omg) 、 1ーブロモー 3、 3—ジメチルーブタン一 2 _オン （147mg) を 5規定水酸化ナトリウム 水溶液 （ 0. 6m l ) に懸濁し、 密栓下 3日間放置した。 反応液を 10 %塩酸で 中和した後、 析出した沈殿をろ過し、 残渣を水、 クロ口ホルムで洗浄した。 残つ た粉末を減圧下乾燥することにより、 2— t e r t—プチルー [1、 8] ナフチ リジン— 3—オルを 40 m g、 収率 24。/。で得た。
2— t e r tーブチルー [ 1、 8 ] ナフチリジン— 3ーォノレ ( 40 m g ) 、 4 —クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （ 1 3 2mg) 、 4—ジメチルアミノピ リジン （72mg) を o—ジクロロベンゼン （3m l ) に懸濁し、 140°Cにて 5. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した 後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラム クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 7m g、 収率 9%で 得た。 .
XH-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 1. 6 1 (s， 9Η) , 3. 99 ( s , 3 H) ， 4. 06 (s， 3 H) , 6. 64 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7 - 44 (d d, J = 8. 4， 4. 4Hz， 1 H) , 7. 49 (s， 1 H) , 7. 5 2 ( s， 1 H) ， 7. 64 (s， 1 H) , 8. 0 1 (d d, J = 8. 4, 2. OHz， 1 H) , 8. 58 (d， J = 5. 2H z， 1 H) , 9. 07 (d d, J =4. 4， 2. OH z, 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/ z) : 4 1 2 (M+N a ) + 化合物 427 : 3— (6、 7—ジメ トキシーキノリン一 4一^ fルォキシ) ―
[ 1、 8] ナフチリジン
2—アミノーピリジン一 3_カルボアルデヒ ド （1 0 Omg) 、 3—プロモー 1、 1、 1一トリフルオロープロパン— 2—オン （ 1 57mg) を 5規定水酸化 ナトリウム水溶液 （0. 6m l ) に懸濁し、 密栓下 3日間放置した。 反応液を 1 0%塩酸で中和した後、 析出した沈殿をろ過し、 残渣を水、 クロ口ホルムで洗浄 した。 残った粉末を減圧下乾燥することにより、 3—ヒドロキシ一 [1、 8] ナ フチリジン一 2—力ルボン酸を 1 6mg、 収率 9%で得た。
3—ヒ ドロキシー [1、 8] ナフチリジン _ 2—力ルボン酸 （1 5mg) 、 4 一クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン (47mg) 、 4—ジメチルァミノピリ ジン （26mg) を o—ジクロロベンゼン （1m l ) に懸濁し、 140°Cにて 2 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加えク口口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 6 m g、 収率 26 %で得 た。
ifi— NMR (CDC 13, 400MHz) ： δ 4. 02 (s, 3 H) , 4. 05 ( s， 3H) , 6. 59 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 48— 7. 5 8 (m， 3 H) ， 7. 85 (d, J = 3. 2Hz， 1 H) ， 8. 1 5 (d d， J
H . 4, 2. OHz , 1 H) , 8. 5 5 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 9. 1
0 (d, J = 3. 2 H z , 1 H) , 9. 1 3 (d d, J = 4. 0, 2. OH z,
1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 56 (M+N a) + 化合物 428 : 3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ) 一 2 一 T3—トリノレ一 [1、 8] ナフチリジン
2—アミノーピリジン一 3—力ルポアルデヒ ド （l O Omg) 、 2—ブロモ一
1一！）一トリルーエタノン （1 74mg) を 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 0. 6m l ) に懸濁し、 密栓下 3日間放置した。 反応液を 1 0 %塩酸で中和した後、 析出した沈殿をろ過し、 残渣を水、 クロ口ホルムで洗浄した。 残った粉末を減圧 下乾燥することにより、 2— p—トルイルー [1、 8] ナフチリジン一 3—ォー ルを 2mg、 収率 1%で得た。
2— p—トルイルー [1、 8] ナフチリジン _ 3—オール （2m g) 、 4—ク ロロ一 6、 7—ジメ トキシキノリン （6mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン
(3mg) を o—ジクロロベンゼン （1m l ) に懸濁し、 1 30°Cにて 14. 5 時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 ク ロロホルム層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系のカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 0. 7mg、 収率 20%で 得た。
'H-NMR (C D C 13 , 400 MH z ) ： δ 2. 28 (s， 3H) ， 4. 1 1 ( s , 3 H) ， 4. 1 2 (s， 3 H) ， 6. 47 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 1 0 (m, 2H) , 7. 50 (s , 1 H) , 7. 58 (m, 1 H) ， 7. 6
2 (s， 1 H) , 7. 29 (m, 2 H) , 8. 08 (s， 1 H) ， 8. 23 (m, 1 H) , 8. 3 5 (d， J = 5. 2H z, 1H) ， 9. 20 (m， 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 446 (M+N a) + 化合物 42 9 : 3— （6、 7—ジメ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 5、 6、 3 ' — トリメチルー [2、 2' ] ビビリジン
2—プロモー 3—メチルピリジン （ 1. 53 g) をアルゴン雰囲気下でテトラ ヒ ドロフラン （40m l ) に溶解し、 一 78°Cで 1. 6M n—プチルリチウム Zn—へキサン溶液 （5. 7m l ) を滴下した後、 一 78 °Cで 30分撹拌し、 テ トラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解した 4、 5—ジメチルフルフラール （1. 00 g) を滴下して、 撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液に水を加えて反応 を停止し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラフィー で精製することにより (4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル) - (3—メチルビ リジン一 2—ィル） 一メタノールを 1. 1 7 g、 収率 6 1 %で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル) 一 (3—メチルピリジン一 2—ィル) —メタノール （1. 1 7 g) をクロ口ホルム （30m l ) に溶解し、 二酸化マン ガン （4. 69 g) を加え室温で 1晚撹拌した。 反応液をセライト濾過し、 ろ液 を減圧下溶媒留去して、4、 5 _ジメチルフラン'一 2—ィル） 一 （3—メチルビ リジン一 2—ィル） 一メタノンを 94 Omg、 収率 8 1 %で得た。
(4、 5一ジメチルフラン一 2—ィル) - (3—メチルピリジン一 2—ィル） 一メタノン （9 30mg) 、 メタノール （7. 5m l ) 、 28%アンモニア水溶 液 （9m l ) を封管中に入れ、 1 60°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 減圧下溶媒留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより 5、 6、 3 ' —トリメチルー [2、 2' ] ビビリ ジン一 3—ォーノレを 10 9 ra g、 収率 86%で得た。
5、 6、 3 ' 一トリメチルー [2、 2' ] ビビリジン一 3—オール （30m g) 、 4一クロロー 6、 7_ジメ トキシキノリン （94mg) 、 炭酸セシウム ( 1 3 7m g) 、 4— (N， N—ジメチルァミノ） 一ピリジン （51mg) にジ メチルスルホキシド （1. 4m l ) を加え、 140°Cで 1晚撹拌した。 反応液を 室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄して、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサン一 ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 29 mg、 収率 52%で得た。
XH-NMR (CDC 13, 40 OMH z ) ： δ 2. 30 ( s , 3 Η) , 2. 39 ( s , 3Η) , 2. 62 ( s , 3 Η) ， 3. 9 9 ( s , 3 Η) , 4. 00 ( s , 3 Η) , 6. 46 (d, J = 5. 4Η ζ， 1 Η) , 7. 0 1 (d d, J = 4. 6, 7. 8Hz， 1 H) , 7. 3 3 (s， 1 H) ， 7. 36— 7. 42 (m, 3 H) ,
8. 3 1 -8. 37 (m， 1 H) , 8. 40 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 (E S I一 MS, m/ z ) : 424 (M + N a ) + 化合物 430 : 3 _ (6、 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 6 ' ーヒ ドロキシ一 5、 6—ジメチルー [2、 3， ] ビビリジン
3—ブロモー 6—メ トキシピリジン (1. 6 7 g) をアルゴン雰囲気下でテト ラヒ ドロフラン （40m l ) に溶解し、 一 78°Cで 1. 6M n—ブチルリチウ ムノへキサン溶液 （5. 7m l ) を滴下した後、 一 78°Cで 30分撹拌し、 テト ラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解した 4、 5—ジメチルフルフラール （1. 0 0 g) を滴下して、 撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液に水を加えて反応を 停止し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した 後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラフィ一で 精製することにより (4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル) - (6—メ トキシピ リジン _ 3—ィル） 一メタノールを 1. 24 g、 収率 60%で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 （ 6—メ トキシピリジン一 3—ィ ル） 一メタノール （ 1. 24 g) をクロロホルム （30m l ) に溶解し、 二酸化 マンガン （4. 6 3 g) を加え室温で 1晚撹拌した後、 二酸化マンガン （4. 6 3 g) を加えて 6時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 ろ液を減圧下溶媒留 去して （4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル) - (6—メ トキシピリジン一 3— ィル） 一メタノンを 65 5mg、 収率 53 %で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル〉 一 （6—メ トキシピリジン一 3—ィ ル） 一メタノン (6 5 Omg) 、 メタノール (6m l ) 、 28 %アンモニア水溶 液 （6m l ) を封管中に入れ、 1 60°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 減圧下溶媒留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより 6 ' —メ トキシ一 5、 6—ジメチル一 [2、 3 ， ] ビビリジン一 3—オールを 1 09 m g、 収率 8 6 %で得た。
6， ーメ トキシ一 5、 6—ジメチルー [2、 3 ' } ビビリジン一 3—オール (3 Omg) 、 4_クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノ リン （88mg) 、 4一 (N, N—ジメチルァミノ） 一ピリジン （48mg) に 1、 2—ジクロロべンゼ ン （ 1. 3m l ) を加え、 1 40 °Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水 を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系 の薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 1 2m g、 収率 23%で得た。
'H-NMR (CDC 1 a , 40 OMH z ) ： δ 2. 30 (s， 3Η) ， 2. 5 6 ( s， 3Η) ， 4. 03 ( s， 3Η) , 4. 04 (s , 3 H) , 6. 3 7 ( d ,
J = 5. 4H z , 1 H) , 6. 49 (d， J = 9. 5H z， 1H) ， 7. 1 9 ( s， 1 H) , 7. 42 (s， 1 H) , 7. 46 ( s , 1 H) ， 8. 1 0— 8.
20 (m， 2 H) ， 8. 46 (d , J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 402 (M— 1 ) - 化合物 43 1 : 5、 6、 5 ' —トリメチルー 3— (キノリン一 4—ィルォキ シ） 一 [2、 2， ] —ビビリジン
5、 6、 5， — トリメチノレー [2、 2 ' ] ビピリジン一 3—オール (50m g) 、 4—クロ口キノリン （1 1 5mg) 、 炭酸セシウム （228mg) にジメ チルスルホキシド （2m l ) を加え、 140°Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温 に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄して、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一 メタノール系の薄層ク口マトグラフィ一で精製することにより表題の化合物を 5 7mg、 収率 72%で得た。
XH-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 2. 22 (s , 3 Η) , 2. 38 ( s， 3Η) , 2. 66 (s , 3Η) , 6. 42 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H) ,
7. 34— 7. 39 (m, 2 H) , 7. 54— 7. 60 (m, 1 H) ， 7. 72 (d, J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 74 (d d d, J = 8. 6， 7. 1， 1.
5 H z , 1 H) ， 8. 05 (d, J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 32- 8. 3 9 (m, 2H) , 8. 56 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 3 4 2 (M+ 1 ) + 化合物 4 3 2 : 3— （7—クロロキノリン一 4一ィルォキシ） _ 5、 6、 5， —トリメチルー [ 2、 2 ' ] —ビビリジン
5、 6、 5， 一トリメチルー [ 2、 2， ] ビビリジン一 3—オール （5 0 m g) 、 4、 7—ジクロ口キノリン （1 3 9 m g) 、 炭酸セシウム （2 2 8m g) にジメチルスルホキシド （2 m l ) を加え、 1 4 0°Cで 5時間撹拌した。 反応液 を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で洗浄して、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより表題の化合 物を 7 7 m g、 収率 9 4 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 2 2 ( s， 3 Η) , 2. 3 9 ( s， 3 Η) ， 2. 6 5 ( s.， 3 Η) ' 6. 3 9 ( d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 3 4 - 7. 4 0 (m, 2 Η) ， 7. 5 2 ( d d , J = 2. 0， 8. 8 Η ζ , 1 Η) ， 7. 7 2 (d , J = 8. 0 Η ζ , 1 Η) ， 8. 04 (d， J = 2. 2 Η ζ， 1 Η) ， 8. 2 6 - 8. 2 9 (m， 1 Η) ， 8. 3 0 ( d , J = 9. 0 Η ζ , 1 Η) , 8. 5 4 (d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 3 9 8 (M+N a ) + 化合物 4 3 3 : 5、 6、 5， ートリメチルー 3— （ 7—トリフルォロメチルキ ノリン _ 4一ィルォキシ) 一 [ 2、 2， ] —ビビリジン
5、 6、 5， ートリメチル一 [ 2、 2， ] ビビリジン一 3—オール （ 5 0 m g ) 、 4一クロロー 7—トリフルォロメチルキノリン （1 6 2m g ) 、 炭酸セシ ゥム ( 2 2 8 m g) にジメチルスノレホキシド ( 2m l ) を加え、 1 40°Cで 5時 間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル 層を水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をへキサン一アセトン系の薄層ク口マトグラフィ一で精製することによ り表題の化合物を 7 2 m g、 収率 7 5 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 2 1 ( s， 3 Η) , 2. 3 9 (s， 3 H) ， 2. 65 (s， 3 H) ， 6. 50 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 36 - 7. 42 (m, 2 H) , 7. 72- 7. 79 (m, 2 H) , 8. 22 — 8. 27 (m, 1 H) ， 8. 3 5 ( s， 1 H) , 8. 50 (d, J = 8. 8 H z， 1 H) ， 8. 64 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 43 2 (M+N a ) + 化合物 434 : 6、 7—ジメ トキシー 4一 [6—メチルー 2— (1H—ピラゾ 一ルー 4—ィル） 一ピリジン _ 3—イノレオキシ] 一キノリン
4一 [ ( 2—ョードー 6—メチルー 3—ピリジル） ォキシ] — 6、 7—ジメト キシ一キノリン （化合物 1 1 6) (5 0mg) 、 テトラキストリフエニルホスフ ィンパラジウム （70mg) 、 4— (4、 4、 5、 5—テトラメチルー [ 1、 3] ジォキソラン一 2—ィルボラニル） 一 1 H—ピラゾール (34mg) にアル ゴン雰囲気下で N， N—ジメチルホルムァミ ド (1. 2m l ) 、 2 M炭酸力リウ ム水溶液 （1m l ) を加え、 70°Cで 4時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 セライ ト濾過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に水を加え酢酸ェ チルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄した。 酢酸ェチル層を 1規定塩酸で 抽出した後、 水層を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にし、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をへキサンーァセトン系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより表題の化合物を 1 9 m g、 収率 44 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 400MH z) ： δ 2. 64 (s， 3 H) ， 4. 04 ( s， 6 H) ， 6. 36 (d， J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 10 (d， J = 8. 3Hz， 1 H) ， 7. 3 7 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 45 ( s , 1 H) , 7. 62 (s， 1 H) , 8. 1 3 ( s， 2H) ， 8. 44 (d， J = 5. 4 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 63 (M+ 1) + 化合物 43 5 : 3— （6、 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 5、 6、 4 ' —トリメチル一 [ 2、— 3 ' Ί ビビリジン 3—ブロモー 4—メチルピリジン (500mg) をアルゴン雰囲気下でテトラ ヒ ドロフラン （1 5m l ) に溶解し、 一 78。Cで 1. 6M n—プチルリチウム へキサン溶液 （2m l ) を滴下した後、 _ 78°Cで 30分撹拌し、 テトラヒ ド 口フラン （2m l ) に溶解した 4、 5—ジメチノレフノレフラール (35 Omg) を 滴下して、 撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液に水を加えて反応を停止し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸 ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマトグラフィ一で精製する ことにより （4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 （4一メチルピリジン一 3 一ィル） 一メタノーノレを 1 74m g、 収率 28%で得た。
(4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 （4一メチルピリジン一 3—ィル） 一メタノール （1 74mg) をクロ口ホルム （5m l ) に溶解し、 二酸化マンガ ン （1. 05 g) を加え室温で 1晚撹拌した後、 反応液をセライ ト濾過した。 ろ 液を減圧下溶媒留去して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル系のカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより、 （4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル） 一 (4一メチルピリジン一 3—ィル） 一メタノンを 1 5 lmg、 収率 88 %で得た c (4、 5—ジメチルフラン一 2—ィル) 一 （4—メチルピリジン一 3—ィル） 一 メタノン ( 1 5 Om g) 、 メタノール (2m l ) 、 28 %アンモニア水溶液 ( 2 m l ) を封管にいれ、 1 60°Cで一晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 減圧下 溶媒留去して得られた残渣をへキサン一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で 精製することにより' 5、 6、 4' —トリメチルー [2、 3， ] ビビリジン一 3— オールを 3 Omg、 収率 20%で得た。
5、 6、 4 ' —トリメチルー [2、 3 ' ] ビビリジン一 3—オール （27m g) 、 4一クロ口一 6、 7—ジメ トキシキノリン （85mg) 、 4 - (N, N— ジメチルァミノ） 一ピリジン (46m g) に 1、 2ージクロロベンゼン (1. 3 m l ) を加え、 1 3 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィー で精製することにより表題の化合物を 44mg、 収率 8 7%で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z) ： δ 2. 31 (s , 3Η) ， 2. 40 ( s , 3 H) , 2. 6 1 ( s , 3 H) , 3. 9 9 ( s , 3 H) ， 4. 0 0 ( s , 3 H) ， 6. 3 6 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) ， 7. 04 (d， J = 5. 1 H z， 1 H) ， 7. 3 0 ( s， 1 H) ， 7. 3 4 ( s， 1 H) , 7. 3 9 ( s , 1 H) , 8. 3 0 (d , J = 5. 1 H z , 1 H) ， 8. 4 2 ( d, J = 5. 4 H z， 1 H) ， 8. 3 3 ( s， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 0 2 (M+ 1 ) + 化合物 4 3 6 : 6、 7—ジメ トキシー 4— ( 2 _フエ-ルー [ 1、 8 ] ナフチ リジン一 3—ィルォキシーキナゾリン
2—フエ二ノレ一 [ 1、 8] ナフチリジン一 3—ォーノレ ( 1 Om g ) 、 4一クロ 口 _ 6、 7—ジメ トキシキナゾリン （3 O m g ) 、 4 - (N, N—ジメチルアミ ノ） 一ピリジン （1 7m g) に 1、 2—ジクロロベンゼン （ 1 m l ) を加え、 1 2 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加えクロロホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をへキサン一アセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製 することにより表題の化合物を 1 8 m g、 収率 9 7 %で得た。
"H-NMR (CD C 1 4 0 0MH z ) ： δ 4. 0 4 ( s ， 3 H) , 4. 0 6 ( s， 3 H) , 7. 3 0 - 7. 3 4 (m， 4 H) , 7. 4 6 ( s， 1 H) ， 7. 5 4 ( d d， J = 4. 2， 8. 0 H z , 1 H) ， 7. 9 7— 8. 0 3 (m, 2 H) ， 8. 2 6 (d d， J = 2. 0， 8. 3 H z , 1 H) ， 8. 3 2 . ( s , 1 H) , 8. 5 2 ( s , 1 H) , 9. 1 7 ( d d , J = 2. 0， 4. 2 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I —MS, m/ z ) : 4 3 3 (M+N a ) + 化合物 4 3 7 : 6、 7—ジメ トキシ _ 4— ( 5、 6、 5 ' —トリメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） 一キナゾリン
5、 6、 55 —トリメチノレ一 . [ 2、 2， ] ビビリジン一 3—オール （3 0 m g ) 、 4 _クロロー 6、 7—ジメ トキシキナゾリン （9 4m g) 、 炭酸セシウム ( 1 3 7m g) にジメチルスルホキシド （ 1. 4m l ) を加え、 1 3 0°Cで 4時 間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 水を加えて濾過し、 残渣をクロ口 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧下で溶媒留去して得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣をへキサン一アセトン系の 薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を 5 l mg、 収率 9 1 %で得た。 '
'H-NMR (CDC ", 40 OMH z) ： δ 2. 2 0 ( s， 3 Η) , 2. 3 9 ( s， 3 Η) ， 2. 6 2 ( s， 3 Η) , 4. 0 4 ( s , 3 Η) ， 4. 0 5 ( s , 3 Η) ， 7. 2 7- 7. 3 0 (m, 1 Η) ， 7. 4 0 - 7. 4 5 (m， 1 Η) ， 7. 4 7 ( s， 1 H) ， 7. 5 7 ( s， 1 H) ， 7. 8 0 (d， J = 8. 0 H z , 1 H) ， 8. 0 8 - 8. 1 2 (m， 1 H) ， 8. 4 8 ( s， 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 2 5 (M + N a) + 化合物 4 3 8 : 6、 7—ジメ トキシ— 4一 [6—メチルー 2— ( 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 一ピリジン一 3—ィルォキシ] —キノリン
6、 7—ジメ トキシー4_ [6—メチルー 2— （ 1 H—ピラゾールー 4—ィ ル） 一ピリジン一 3 _ィルォキシ] 一キノリン （化合物 4 34) (3 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 m l ) に懸濁させ、 6 0%水素化ナトリウム (9. 9mg) を加えた後 3 0分撹拌し、 よう化メチル （1 8m g) を加えて 1 時間撹拌した。 反応液に水を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して得られた残渣をへキサン一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製する ことにより表題の化合物を 2 3 m g、 収率 7 3 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) ： δ 2. 6 3 ( s , 3 H) , 3. 8 2 ( s , 3 Η) , 4. 0 6 ( s， 3 Η) , 4. 0 7 ( s， 3 Η) , 6. 3 7 (d,
J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 0 7 (d， J = 8. 3H z , 1 Η) ， 7. 3 4 (d, J = 8. 3H z , 1 H) , 7. 46 ( s， 1 H) , 7. 6 3 ( s， 1 H) ,
7. 9 1 ( s , 1 H) ， 8. 0 2 ( s , 1 H) ， 8. 4 5 (d, J = 5. l H z，
1 H) 質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 3 77 (M+ 1) + 化合物 43 9 ： 6、 7—ジメ トキシー 4一 [2— (3—メチループチル) —キ ノリン一 3—ィルォキシ] 一キノリン
4— [2— （5—クロロー 4ーメチ /レーチォフェン一 2—ィノレ） 一キノリン一
3 _ィルォキシ] 一 6、 7—ジメ トキシーキノリン （化合物 290) ( 7m g) をトリエチルァミン ZN, N—ジメチルホルムアミ ド （0. 5m 1 /1. 5 m
1 ) に溶解し、 20%水酸化パラジウム （68mg) を加え、 水素ガス雰囲気下 室温で一晩撹拌した。 反応液をろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に水を 加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をァセトン一クロ口ホルム系の 薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 3. 6mg、 収 率 56 %で得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 400MH z) ： δ 0. 8 5 (d， J = 6. 6H z, 6 H) , 1. 46- 1. 84 (m, 3 H) , 2. 96 (m, 2 H) , 4. 0 6 ( s， 3H) ， 4. 08 (s , 3 H) , 6. 45 (d， J = 5. 4Hz , 1 H) , ' 7. 48 ( s , 1 H) , 7. 53 (m， 1 H) , 7. 5 9 (s， 1 H) ， 7. 6 9— 7. 75 (m, 2H) , 7. 79 ( s , 1H) ， 8. 1 2 (d， J = 8. 6 H z, 1H) ， 8. 52 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 403 (M+ 1) + 化合物 440 : 3— [6—メ トキシー 7— （2—ピペリジン一 1ーィルーェト キシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一 2—メチノレー [1、 8] ナフチリジン
3— [ 7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一キノリンー 4—イノレオキシ] 一 2—メ チルー [1、 8] ナフチリジン ( 67 m g ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド
(5m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （22 5mg) 、 1一プロモー 2—クロロェ タン （0. 1 5m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液に炭酸カリウム （3 0 Omg) 、 ピぺリジン （0. 5m l ) を加え、 70 °Cで更にー晚撹拌した。 室 温に冷却後、 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をクロ口ホルムーメタノール系の薄層ク口マトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 6 9 mg、 収率 7 8% (2ステップ） で得た。
ifi— NMR (CDC 1 4 0 OMH z) ： δ 1. 4 9 (m， 2 Η) , 1. 6 2 — 1. 6 8 (m, 4 Η) , 2. 5 9 (m, 4 Η) ， 2. 7 7 ( s， 3Η) ， 2.
9 5 ( t， J = 6. 1 Η ζ， 2H) , 4. 0 3 ( s , 3H) ， 4. 3 6 ( t， J = 6. 1 H z , 2 H) ， 6. 44 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 4 8 ( s ,
1 H) ， 7. 4 9 (m， 1 H) ， 7. 5 2 ( s， 1 H) ， 7. 7 7 ( s， 1 H) ，
8. 1 1 (d d, J = 1. 9 H z , 8. 0 H z , 1 H) ， 8. 5 4 (d， J = 5.
1 H z , 1 H) , 9. 1 0 (d d, J = 1. 9 H z , 4. 2 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I 一 MS, m/ z ) : 4 6 7 (M+N a) + 化合物 44 1 : 3— [6—メ トキシー 7— （ 2—モルホリン一 4ーィルーェト キシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一 2—メチルー [1、 8] ナフチリジン
3 - [ 7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシーキノリンー 4一ィルォキシ] — 2—メ チル一 [1、 8 ] ナフチリジン (6 7mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド
(5m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （2 2 5mg) 、 1—ブロモー 2—クロロェ タン （0. 1 5 m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液にモルホリン （0. 3m l ) を加え、 7 0°Cで更に一晩撹拌した後、 更に炭酸カリウム （3 54m g) 、 モルホリン （0. 2m l ) を加え、 70°Cで一晚撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ 口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物を 1 l mg、 収率 1 2% (2ステップ） で得た。
XH-NMR (CDC 13, 4 0 OMH z ) ： δ 2. 6 5 (m， 4 H) ， 2. 7 6
( s , 3 H) ， 2. 9 7 ( t , J = 5. 9 H z , 2H) ， 3. 7 6 (m, 4H) , 4. 0 3 ( s , 3H) , 4. 3 6 ( t， J = 6. 1 H z , 2 H) , 6. 44 ( d , J = 5. 2H z， 1 H) ， 7. 4 8 ( s， 1 H) ，. 7. 4 9 (m, 1 H) ， 7. 5 3 ( s， 1 H) , 7. 7 7 ( s , 1 H) , 8. 1 1 (d d , J = 1. 7H z , 8. 1 Ηζ， 1 H) , 8. 54 ( d, J = 5. 1 H z , 1H) ， 9. 1 1 (d d, J = 2. 0Hz, 4. 4Hz, 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 46 9 (M + N a) + 化合物 442 : 3— ( 7一ベンジルォキシー 6—メ トキシーキノリンー 4ーィ ルォキシ） 一 5、 6、 6， 一トリメチルー [2、 2， ] ビビリジン
5、 6、 6， ートリメチ /レー [2、 2， ] ビビリジン一 3—オール (300m g ) 、 7—ベンジルォキシー 4一クロ口一 6—メ トキシキノリン （ 1. 26 g) 、 4ージメチルァミノピリジン （5 1 3mg) 、 炭酸セシウム （1. 37 g) をジ メチルスルホキシド (6m l ) に懸濁し、 1 30°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷 却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホ ルムーメタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の 化合物を 483 m g、 収率 Ί 2 %で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 400MH z) ： δ 2. 1 9 (s， 3 H) ， 2. 38 (s , 3H) ， 2. 64 ( s , 3 H) , 4. 03 (s， 3 H) , 5. 3 1 ( s, 2H) ， 6. 3 1 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 93 (d, J = 7. 3 H z， 1 H) ， 7. 30- 7. 65 (m, 1 0 H) , 8. 33 (d, J = 5. 4H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 478 (M+ 1) + 化合物 443 : 6—メ トキシ一 4— (5、 6、 6， 一トリメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール
3— （ 7—ベンジルォキシー 6—メ トキシーキノリン _ 4一ィルォキシ） 一 5、 6、 6， ートリメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン (化合物 442) (475m g) をトリフルォロ酢酸 （4. 7m l ) に溶解し、 メタンスルホン酸 （0. 47 m l ) を加え 70°Cで 1時間攪拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をクロ口ホルム一メタノール系のカラムクロマトグラフィ一で精製する ことにより、 表題の化合物を 43 3 m g、 収率 100 %で得た。
'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： 5 2. 1 7 (s , 3 Η) , 2. 3 9
(s， 3Η) ， 2. 64 (s， 3 Η) , 4. 06 ( s , 3 Η) , 6. 3 1 (d, J = 5. 4Hz , 1 Η) , 6. 9 3 (d， J = 7. 6Ηζ， 1 Η) , 7. 38
(s , 1 Η) ， 7. 47- 7. 66 (m, 4 Η) , 8. 36 (d , J = 5. 4Η ζ , 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 388 (M+ 1 ) + 化合物 444 ： 4_ [4— (5、 6—ジメチル一 [2、 3 ' ] ビビリジン一 3 —イノレオキシ） 一 6—メ トキシ一キノ リンー 7—イノレオキシ] ーブタンー 1ーォ ール
4— (5、 6—ジメチルー [2、 3 ' ] ビピリジン一 3—イノレオキシ） 一 6— メ トキシーキノリン一 7一オール (化合物 345) (45 mg) を N, N—ジメ チルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （50mg) 、 4一プロモ — 1ーブタノール （55mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 水を加え酢酸ェチ ルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン系の薄層 クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 1 9mg、 収率 35
%で得た。
'H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 1. 79 - 1. 8 5 (m, 2 Η) , 2. 03 - 2. 09 (m, 2 Η) , 2. 3 7 ( s , 3 Η) ， 2. 6 3 ( s， 3 Η) ， 3. 77 ( t , J = 6. 1 Η ζ , 2Η) ， 4. 0 1 ( s , 3Η) ， 4. 2 5 ( t, J = 6. 3 Η ζ , 2Η) ， 6. 3 7 (d, J = 5. 1 Ηζ， 1 Η) , 7. 2 1 -7. 25 (m， 1 Η) , 7. 3 1 ( s , 1 Η) , 7. 44 ( s , 1 Η) , 7. 46 - 7. 48 (m, 1 Η) , 8. 1 6 (d， J = 7. 8 Η ζ , 1 Η) , 8. 43 (d, J = 5. 4Hz, 1 Η) ， 8. 49 (d , J = 4. 9 Η ζ , 1 Η) ， 9. 1 3- 9. 14 (m, 1 Η)
質量分析値 （Ε S I -MS, m/z) : 446 (M+ 1) + 化合物 445 ： 4一 [4一 （5、 6一ジメチルー [2、 2， ] ビビリジン一 3 一ィルォキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 7—イノレオキシ] —ブタン一 1ーォ 一ノレ
4一 （5、 6 _ジメチルー [2、 2， ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） 一 6— メ トキシ一キノリン一 7—オール （化合物 3 38) (45 m g) を N, N—ジメ チルホルムアミ ド （4m l ) に懸濁し、 炭酸カリウム （50mg) 、 4一ブロモ 一 1ープタノール （55mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 水を加え酢酸ェチ ルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一ァセトン系の薄層 クロマドグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 26 m g、 収率 48
%で得た。
'H-NMR (CDC 13, 400MHz) ： δ 1. 78— 1. 8 5 (m, 2 Η) ， 2. 03 - 2. 09 (m, 2 H) , 2. 39 (s， 3H) ， 2. 66 ( s, 3 H) , 3. 7 7 (t , J = 6. l Hz， 2 H) , 4. 0 1 ( s， 3 H) ， 4. 2 5 ( t , J = 6. 3 Hz， 2H) ， 6. 38 (d, J = 5 4 H z， 1 H) ， 7. 1 0- 7. 1 3 (m， 1 H) , 7. 3 7 ( s , 1 H) ， 7 42- 7. 6 1 (m, 3H) , 7. 79- 7. 83 (m, 1 H) , 8. 38 ( d J = 5. 4 H z , 1 H) , 8. 48-8. 5 1 (m, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 446 (M+ 1 )
化合物 446 : 3 - (6—メ トキシ一 7—ォキシラエルメ トキシーキノリンー 4一イノレオキシ） 一 5、 6、 6， 一トリメチルー [2、 2， ] ビビリジン
6—メ トキシー 4一 (5、 6ヽ 6 ' —トリメチル一 [2、 2 ' ] ビピリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール （化合物 443) ( 87 m g ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （4m l) に溶解し、 炭酸カリウム （93mg) 、 ェ ビブ口モヒ ドリン （0. 06m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液に水を 加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタ ノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 97 m g、 収率 99%で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： δ 2. 1 7 ( s , 3Η) , 2. 3 9 ( s， 3H) , 2. 64 (s， 3 H) , 2. 8 3— 2. 85 (m， 1 H) , 2. 9 5- 2. 97 (m， 1 H) ， 3. 49- 3. 53 (m, 1 H) ， 4. 02 ( s 3 H) , 4. 14— 4. 20 (m， 1 H) ， 4. 43 ( d d , J = 3. 4 H z , 1 1. 5Hz， 1 H) ， 6. 32 (d, J = 5. 4Hz， 1 H) ， 6. 9 3 (d J = 7. 8 H z , 1 H) ， 7. 38- 7. 67 (m， 5 H) ， 8. 35 (d, J = 5. 4 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/ z ) : 444 (M+ 1) + 化合物 447 : 3— [6—メ トキシー 4— (5、 6、 6 ' ートリメチル一 [ 2、 2 ' ] ビビリジン一 3—ィルォキシ) —キノリン一 7—ィルォキシ] 一プロパン — 1一才一ノレ
6—メ トキシ一 4一 （5、 6、 6 ' 一トリメチル一 [2、 2， ] ビビリジン一 3 fルォキシ） 一キノリン一 7—オール (化合物 443) (5 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （54mg) 、 3 一プロモー 1一プロパノール （0. 03m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減 圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 36 m g、 収率 6 2 %で得た。
XH-NMR (CDC I s, 40 OMH z ) ： δ 2. 1 6— 2. 22 (m, 2 H) , 2. 1 8 ( s， 3H) ， 2. 3 9 ( s， 3H) ， 2. 64 ( s， 3 H) , 3. 9 2— 3. 94 (m， 2H) ， 4. 00 (s， 3 H) , 4. 3 7 ( t , J = 6. 1 H z, 2 H) , 6. 33 (d , J = 5. 4 H z , 1 H) ， 6. 9 3 (d， J = 7. 6Hz， 1 H) , 7. 3 8 ( s， 1H) ， 7. 43 '( s , 1 H) , 7. 48 ( t , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 5 7 (s， 1 H) , 7. 65 - 7. 67 (m, 1 H) , 8. 35 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I— M S， m/ z ) : 446 (M+ 1 ) + 化合物 448 : 2— [6—メ トキシ一 4— (5、 6、 6' —トリメチルー [ 2、 2， ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） 一キノ リン一 7—イノレオキシメチル] ープ ロノ ン一 ： 1、 3ージ才一ノレ
6—メ トキシ一 4— (5、 6、 6 ' —トリメチル一 [2、 2' ] ビビリジン一 3_ィルォキシ） —キノ リン一 7—オール (化合物 443) (7 5mg) をテト ラヒ ドロフラン （2m l ) に溶解し、 トリフエ-ルホスフィン （102mg) 、 (2、 2—ジメチルー [1、 3] ジォキサン一 5—ィル） 一メタノール (34m g) 、 ジェチルァゾジカーボキシレート （0. 07m l ) を加え、 室温で 7時間 攪拌した。 さらに、 1N—硫酸 （4m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液 を 0°Cにして攪拌し、 1 0%水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性にした。 水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一 メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を
56 m g、 収率 6 2 %で得た。
XH-NMR (CDaOD, 40 OMH z ) ： δ 2. 1 9 (s , 3 Η) , 2. 23 - 2. 29 (m， 1 Η) ， 2. 45 ( s , 3 H) ， 2. 6 3 (s， 3 H) ， 3. 80 (d, J = 5. 9H z , 4H) ， 4. 00 (s， 3 H) , 4. 24 (d， J = 5. 6 H z , 2H) , 6. 32 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) , 7. 04— 7.
06 (m， 1 H) ， 7. 30 (s， 1 H) , 7. 5 7— 7. 65 (m, 4H) , 8. 24 ( d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/ z ) : 476 (M+ 1 ) + 化合物 449 ： 3 - [6—メ トキシ一 4一 （5、 6、 6' —トリメチルー [ 2、 2' ] ビビリジン _ 3—イノレオキシ） 一キノリン一 7—イノレオキシ] 一プロパン — 1、 2—ジオール
3― (6ーメ トキシ一 7—ォキシラニルメ トキシ一キノリン一 4ーィルォキ シ） 一 5、 6、 6 ' —トリメチル一 [2、 2 ' ] ビビリジン （化合物 44 6) (7 5mg) を塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 0 °Cにしてトリフルォロ酢酸 ( lm l ) を加え 0°Cで 3 0分攪拌後、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を 0°Cに して攪拌し、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした。 水を加え クロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタ ノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 4 8 m g、 収率 6 1 %で得た。
XH-NMR (CDsOD, 40 OMH z) ： 6 2. 1 8 ( s， 3 H) , 2. 4 5 ( s , 3 H) , 2. 6 3 ( s， 3 H) , 3. 6 9— 3. 7 8 (m, 2 H) , 4. 0 1 ( s， 3 H) , 4. 0 7 -4. 1 5 (m, 2 H) ， 4. 2 1 -4. 24 (m， 1 H) ， 6. 3 3 (d, J = 5. 4H z， 1 H) , 7. 0 3— 7. 0 6 (m, 1 H) ， 7. 2 9 ( s， 1 H) , 7. 5 8- 7. 6 5 (m, 4 H) ， 8. 2 5 (d， J = 5. 6 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 4 6 2 (M+ 1) + ' 化合物 4 5 0 ： 2— [6—メ トキシ— 4一 （5、 6、 6， 一トリメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン— 3—ィルォキシ) —キノリン一 7—ィルォキシ] —エタノー
6—メ トキシ一 4一 (5、 6、 6， —トリメチル一 [ 2、 2， ] ビビリジン一 3一ィルォキシ) 一キノ リ ン一 7—才ーノレ (化合物 44 3) (5 Om g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m 1 ) に溶解し、 炭酸カリウム （5 4mg) 、 2 —ブロモエタノール （0. 0 3m l ) を加え、 70°Cにてー晚撹拌した。 減圧下 溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をクロ口ホルム一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することによ り、 表題の化合物を 2 9 m g、 収率 5 1 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z) ： δ 2. 1 7 ( s， 3 Η) , 2. 3 9 ( s， 3 Η) , 2. 64 ( s , 3 Η) ， 4. 0 1 ( s , 3 Η) ， 4. 0 9 ( t , J = 4. 1 Hz, 2H) , 4. 29 (t， J = 4. 9 H z , 2H) ， 6. 3 3 (d, J = 5. 4H z , 1 H) , 6. 93 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H) ， 7 39 ( s， 1 H) ， 7. 43 ( s , 1 H) , 7. 46 - 7. 50 (m, 1 H) 7. 58 (s， 1 H) ， 7. 65 - 7. 67 (m, 1 H) ， 8. 35 (d， J 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （ES I—MS, m/z) : 43 2 (M+ 1) + 化合物 45 { 2 - [6——メ トキシー 4一 (2—メチル一 [1、_8] ナフ チリジン一 3—ィルォキシ） —キノリン一 7—ィルォキシ] ーェチル}—ピペリジ ンー 4—オール
3 - [7 - (2—クロローエ トキシ） 一 6—メ トキシ一キノリ ン一 4一イノレオ キシ] — 2—メチルー [1、 8] ナフチリジン （化合物 3 9 8) (32mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 炭酸力リゥム （34 m g ) 、 4—ヒ ドロキシピペリジン （25mg) を加え、 80°Cにてー晚撹拌した。 減圧 下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をク口口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 22 m g、 収率 60 %で得た。
'H- MR (CD C 13 , 40 OMH z ) ： δ 1. 25— 2. 48 (m， 8Η) ， 2. 77 (s， 3Η) , 3. 03 (s , 2 Η) , 3. 80 (s, 1 Η) , 4. 0 2 (s , 3 Η) , 4. 40 (s， 2Η) , 6. 44 (d, J = 5. 1 Η ζ , 1 Η) ， 7. 4 7- 7. 5 1 (m, 2 Η) ， 7. 53 (s , 1 Η) 7. 77 ( s , 1 Η) , 8. 1 1 (d d， J = 2. 0Ηζ， 8. 3Ηζ， 1 Η) 8. 54 (d , J = 5. Ι Η ζ, 1 Η) , 9. 1 1 ( d d , J = 2. 0 Η ζ , 4 4H z, 1 Η)
質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 46 1 (M+ 1) + 化合物 45 2 : 3— ( 7一ベンジルォキシ一 6—メ トキシーキノリンー 4ーィ ルォキシ） 一 5、 —6、 —5， 一トリメチノレ一 [2、 — 2' ] ビビリジン 5、 6、 5' —トリメチノレー [2、 2， ] ビピリジン一 3—オール (300m g ) 、 7—ベンジルォキシ一 4一クロ口一 6—メ トキシキノリン （ 1. 26 g) 、 4ージメチルァミノピリジン （5 1 3mg) 、 炭酸セシウム （1. 37 g) をジ メチルスルホキシド （6m l ) に懸濁し、 1 30°Cにてー晚撹拌した。 室温に冷 却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し T得られた残渣をクロロホ ルムーメタノール系のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の 化合物を 504 m g、 収率 75 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 24 (s， 3 H) , 2. 37 ( s， 3H) , 2. 6 5 (s， 3 H) , 4. 04 ( s， 3 H) , 5. 3 2 ( s，
2 H) , 6. 3 5 (d， J = 5. 4H z , 1 H) ， 7. 3 1— 7. 53 (m, 8 H) ， 7. 58 (s , 1H) , 7. 7 2 (d， J = 7. 8Hz, 1 H) , 8. 3
3 (s， 1 H) ， 8. 35 (d， J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 478 (M+ 1) + 化合物 45 3 : 6—メ トキシー 4— (5、 6、 5， —トリメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール
3— （7—べンジルォキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 5、 6、 5， ートリメチルー [2、 2， ] ビビリジン （化合物 4 5 2) (500m g) をトリフルォロ酢酸 （5m l ) に溶解し、 メタンスルホン酸 （0. 5m l) を加え 70°Cで 1時間半攪拌した。 室温に冷却、 減圧下溶媒を留去した後、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をクロロホルムーメタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することに より、 表題の化合物を 358 m g、 収率 88。/。で得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 24 ( s , 3 Η) , 2. 37 ( s , 3 Η) ， 2. 6 5 (s , 3 Η) , 4. 06 ( s , 3 Η) ， 6. 3 3 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 34 ( s , 1 Η> , 7. 38 -7. 41 (m, 1 Η) , 7. 55 (s , 1 Η) , 7. 5 9 ( s , 1 Η) ， 7. 70- 7. 72 (m, 1 H) , 8. 3 3 (s， 1 H) , 8. 39 (d， J = 5. 4Hz H) 質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 388 (M+ 1) + 化合物 454 7—ベンジルォキシ一 4一 [ 2 - (4、— 5—ジメチノレ一チアゾ ール一 2—ィル） 一 5、 6 _ジメチルーピリジン一 3—ィルォキシ] 一 6—メ ト キシ一キノリン
2— （4、 5—ジメチノレーチアゾーノレ _ 2—ィノレ） _ 5、 6—ジメチノレ一ピリ ジン一 3ーォーノレ ( 200 m g ) 、 7—ベンジスレオキシ一 4一クロロー 6—メ ト キシキノリン （768mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （31 3mg) 、 炭 酸セシウム （3 1 3mg) をジメチルスルホキシド （4m l ) に懸濁し、 1 30 °Cにて 9時間撹拌した。 室温に冷却後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ 口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をクロロホルム一メタノール系のカラムクロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 94m g、 収率 22%で得た。
XH-NMR (CDC l a, 40 OMH z ) ： δ 2. 10 ( s， 3 H) , 2. 27 (d, J = 0. 7H z, 3H) ， 2. 35 (s， 3 H) , 2. 63 (s , 3H) ， 4. 0 7 (s， 3H) ， 5. 3 5 (s， 2 H) , 6. 3 2 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 7. 32- 7. 3 5 (m, 2 H) , 7. 3 9- 7. 42 (m, 2H) , 7. 5 3 - 7. 55 (m, 3 H) ， 7. 72 (s， 1 H) ， 8. 39 (d, J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I— M S， m/ z ) : 498 (M+ 1 ) + 化合物 45 5 4 - J 2 - (4、_5—ジメチルーチアゾーノレ一 2—ィル）
6一ジメチルーピリジン一 3—ィルォキシ] 6—メ トキシ一キノリン一 7—ォ ール
7—ペンジノレオキシー 4— [2 - (4、 5—ジメチルーチアゾールー 2—ィ ル） 一 5、 6—ジメチルーピリジン一 3—ィルォキシ] 一 6—メ トキシーキノリ ン （化合物 454) (2 54mg) をトリフルォロ酢酸 （3m l) に溶解し、 メ タンスルホン酸 （0. 3m l ) を加え 70°Cで 1時間攪拌した。 室温に冷却、 減 圧下溶媒を留去した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し た。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をク口口ホルムーメタノール系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 1 8 9 m g、 収率 9 1 %で得 た。
XH-NMR (CDC 1 3， 400 MH z ) ： δ 2. 1 0 ( s， 3 Η) , 2. 2 7 ( s , 3 Η) , 2. 3 6 ( s , 3 Η) , 2. 6 3 ( s , 3 Η) ， 4. 1 0 ( s , 3 Η) , 6. 3 1 (d, J = 5. 4H z, 1 Η) , 7. 3 3 ( s， 1 Η) , 7. 6 1 ( s， 1 H) , 7. 7 3 ( s , 1 H) ， 8. 4 2 (d， J = 5. 4 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z ) : 4 0 8 (M+ 1 ) + 化合物 45 6 : 1— {3 _ [7— （3—ヒ ドロキシ一プロポキシ） 一 6—メ トキ シ一キノリン一 4 fルォキシ] —キノリン一 2—ィル }—エタノン
1一 [3— ( 7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） 一 キノリン一 2—ィル] 一エタノン (化合物 3 9 0) (5 Omg) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （ 5 8 mg) 、 3—プロモ — 1一プロパノール （0. 0 3m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減圧下溶媒 を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をクロロホルム一ァセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 44 m g、 収率 74%で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z) ： δ 2. 1 8 - 2. 2 3 (m, 2 Η) , 2. 7 7 ( s， 3Η) ， 3. 94 ( t， J = 5. 4H z , 2 H) , 4. 04 ( s， 3 H) ， 4. 4 1 ( t , J = 5. 8H z， 2H) ， 6. 3 7 (d, J = 5. 4 H z， 1 H) ， 7. 5 2 ( s , 1 H) ， 7. 6 3 ( s， 1 H) , 7. 6 8 - 7. 7 2 (m， 1 H) , 7. 7 9 - 7. 84 (m， 2 H) , 7. 9 8 ( s , 1 H) ， 8. 24 ( d, J = 8. 5 H z , 1 H) , 8. 4 7 (d， J = 5. 4H z， 1 H) 質量分析値 （E S I —MS, m/z) : 4 1 9 (M+ 1) + 化合物 45 7 : 3 - (6—メ トキシー 7—ォキシラニルメ トキシ一キノ リ ン一 4—ィルォキシ） 一 5、 6、 5' ー トリメチノレー [2、 2' ] ビビリジン
6—メ トキシー 4— (5、 6、 5， 一トリメチルー [2、 2' ] ビビリジン一 3一ィルォキシ) —キノリン _ 7—オール (化合物 45 3) (5 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 炭酸カリウム （54mg) 、 ェ ビブ口モヒ ドリ ン （0. 03m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減圧下溶媒を 留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を クロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 58 m g、 収率 1 00 %で得た。
:H-NMR (CDC ", 40 OMH z) ： δ 2. 24 (s , 3 Η) , 2. 38 ( s , 3Η) , 2·. 65 (s , 3 Η) , 2. 84— 2. 85 (m， 1 Η) ， 2. 9 5 - 2. 98 (m， 1 Η) ， 3. 48- 3. 52 (m, 1 Η) , 4. 03 ( s , 3Η) , 4. 1 4-4. 1 9 (m, 1 Η) , 4. 45 (d d, J = 3. 2 Η ζ , 1 1. 5 Η ζ , 1 Η) ， 6. 36 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) ， 7. 35 ( s , 1 Η) ， 7. 3 8- 7. 40 (m， 1 Η) ， 7. 45 ( s , 1 Η) , 7. 58 ( s , 1 Η) , 7. 73 (d， J = 8. 1 Η ζ , 1 Η) , 8. 30 (s， 1 Η) , 8. 37 (d, J = 5. 4 Η ζ , 1 Η)
質量分析値 (Ε S I一 MS, m/z) : 444 (M+ 1) + 化合物 458 ： 4一 [2— (4、 5—ジメチルーチアゾール _ 2—ィル） ー 5、 6—ジメチルーピリジン一 3—ィルォキシ] 一 6—メ トキシー 7—ォキシラニノレ メ トキシーキノリン
4一 [2— （4、 5—ジメチルーチアゾール— 2—ィル） 一 5、 6—ジメチル 一ピリジン一 3—ィルォキシ] — 6—メ トキシ一キノリン _ 7—オール (化合物 455) (41 mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 炭 酸力リウム （42mg) 、 ェピブロモヒ ドリ ン （0. 03m l ) を加え、 室温で 一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 ク ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 4 4m g、 収率 9 4 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ 2. 0 8 ( s， 3 Η) , 2. 2 7
( s , 3 Η) ， 2. 3 6 ( s , 3 Η) ， 2. 6 4 ( s , 3 Η) ， 2. 8 5 - 2. 8 7 (m, 1 Η) ， 2. 9 7 - 2. 9 9 (m, 1 Η) , 3. 5 1 - 3. 5 5 (m, 1 Η) ， 4. 0 6 ( s , 3 Η) ， 4. 1 7 - 4. 2 2 (m, 1 Η) ， 4. 4 8
( d d， J = 3. 2 Η ζ , 1 1. 2 Η ζ， 1 Η) , 6. 3 3 (d， J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 4 ( s , 1 Η) , 7. 5 0 ( s , 1 Η) , 7. 7 2 ( s， 1 Η) ， 8. 4 0 (d , J = 5. 4 H z , 1 Η)
質量分析値 （E S I一 MS, m/ z ) : 4 8 6 (M+N a) + 化合物 4 5 9 : 2— [ 6—メ トキシー 4一 （5、 6、 5 ' —トリメチルー [ 2、 2， ] ビピリジン一 3—ィルォキシ) 一キノリン一 7—ィルォキシ] 一エタノー
6—メ トキシ一 4一 （5、 6、 5 ' —トリメチルー [ 2、 2， ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール （化合物 4 5 3) (5 Om g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 m l ) に懸濁し、 炭酸力リウム （5 4m g) 、 2 一プロモエタノール （0. 0 3 m l ) を加え、 7 0°Cにてー晚撹拌した。 減圧下 溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製することによ り、 表題の化合物を 3 4 mg、 収率 6 1 %で得た。
XH-NMR (CD C 1 3， 4 0 OMH z ) ： δ 2. 2 4 ( s， 3 Η) ， 2. 3 8 ( s， 3 Η) , 2. 6 5 ( s， 3 Η) , 4. 0 2 ( s , 3 Η) , 4. 0 9 - 4. 1 0 (m, 2 Η) , 4. 3 0 ( t , J = 4. 6 Η ζ , 2 Η) , 6. 3 6 (d , J = 5. 4 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 5 ( s , 1 Η) ， 7. 3 7 - 7. 4 0 (m, 1 Η) ， 7. 44 ( s , 1 Η》 ， 7. 5 8 ( s , 1 Η) ， 7. 7 2 (d， J = 8. 1 H z , 1 Η) , 8. 3 2 ( s , 1 Η) , 8. 3 8 (d , J = 5. 1 Η ζ , 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 43 2 (M+ 1) + 化合物 460 ： 3— [6—メ トキシー 4一 （5、 6、 5 ' —トリメチルー [2、 2， ] ビビリジン一 3—ィルォキシ〉 一キノリン一 7—^ fルォキシ] 一プロパン ― 1—オール
6—メ トキシー 4 - (5、 6、 5， ートリメチル一 [2、 2 ' ] ビビリジン— 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—オール （化合物 45 3) (5 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 炭酸力リウム （54mg) 、 3 ーブロモー 1一プロパノール （0. 03m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減 圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣をクロ口ホルム一アセトン系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 26 mg、 収率 46%で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 16- 2. 22 (m, 2 Η) ， 2. 24 ( s， 3 H) , 2. 38 ( s , 3 H) , 2. 6 5 ( s , 3 H) ， 3. 9
3 (s， 2H) ， 4. 0 1 ( s， 3H) , 4. 38 (t , J = 5. 9Hz， 2 H) ， 6. 36 (d , J = 5. 4H z , 1 H) ， 7. 3 5 ( s， 1 H) ， 7. 3 8- 7. 44 (m, 2H) , 7. 56 (s， 1 H) ， 7. 72 (d， J = 8. 1 H z, 1H) , 8. 32 ( s , 1 H) , 8. 37 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 446 (M+ 1) + 化合物 46 1 ： 2— {4一 [2— （4、 5—ジメチルーチアゾールー 2—ィル) - 5、 6—ジメチルーピリジン一 3—ィルォキシ] 一 6—メ トキシーキノリンー 7ーィルォキシ }—エタノール
4一 [2 - (4、 5—ジメチルーチアゾール _ 2—ィノレ） 一 5、 6—ジメチノレ 一ピリジン一 3—ィルォキシ] 一 6—メ トキシーキノリン一 7—オール （化合物
455) (41 mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 炭 酸カリウム （42mg) 、 2—プロモエタノール （0. 02m l ) を加え、 70 °Cにて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出し た。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマトグ ラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 47 m g、 収率 1 00%で得た。 'H-NMR (CDC 13, 40 OMH z ) ： δ 2. 08 (s , 3Η) , 2. 27 ( s, 3H) ， 2. 36 ( s , 3 H) , 2. 64 ( s， 3 H) , 4. 0 5 ( s, 3 H) ， 4. 1 1 ( t , J = 4. 4H z， 2 H) , 4. 3 3 (t， J = 4. 4 H z， 2H) , 6. 34 (d, J = 5. 4H z, 1 H) , 7. 34 (s， 1 H) , 7. 5 2 ( s， 1 H) , 7. 72 ( s , 1 H) , 8. 41 ( d, J = 5. 4Hz， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 452 (M+ 1) + 化合物 46 2 : 3 - {4 - [ 2 - (4、 5—ジメチルーチアゾール一 2 _ィル） 一 5、 6—ジメチノレーピリジン一 3—ィルォキシ] 一 6—メ トキシ一キノリンー 7一イノレオキシ }—プロパン一 1一オール
4一 [2 - (4、 5—ジメチノレーチアゾーノレ _ 2—ィノレ） 一5、 6—ジメチノレ 一ピリジン _ 3—ィルォキシ] 一 6—メ トキシーキノリン一 7—オール （化合物 455) (4 1 mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 炭 酸カリウム （42mg) 、 3—プロモー.1—プロパノール （0. 03m l ) を加 え、 搴温でー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽 出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムーアセトン系の薄層クロマト グラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 32 m g、 収率 68 %で得た。 'H-NMR (CDC 13, 40 OMH z ) ： δ 2. 09 (s , 3 Η) , 2. 1 8 一 2. 24 (m, 2 Η) ， 2. 27 ( s， 3H) ， 2. 36 (s , 3 H) , 2. 64 ( s， 3 H) ， 3. 94- 3. 9 5 (m, 2 H) , 4. 04 ( s , 3 H) ， 4. 4 1 (t， J = 5. 9Hz, 2H) , 6. 34 ( d , J = 5. 4Hz， 1 H) , 7. 34 (s， 1 H) , 7. 5 1 ( s， 1 H) ， 7. 70 (s , 1 H) ， 8. 40 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 466 (M+ 1 ) + 化合物 46 3 : 3 - [6—メ トキシー 4_ (5、 6、 5' —トリメチルー [ 2、 2， ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] —プロパン - 1、 2—ジオール
3 - (6—メ トキシ一 7—ォキシラエルメ トキシーキノリンー 4—イノレオキ シ） 一 5、 6、 5' 一トリメチルー [2、 2， ] ビビリジン (化合物 45 7) (54mg) を塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 0 °Cにしてトリフルォロ酢酸 (lm l ) を加え 0°Cで 30分攪拌後、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を 0°Cに して攪拌し、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした。 水を加え クロロホルムで抽出した後、 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタ ノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物を 3 5 mg、 収率 63 %で得た。
'H-NMR (CDsOD, 40 OMH z ) ： δ 2. 24 (s， 3Η) ， 2. 44 (s , 3 Η) ， 2. 62 (s， 3 H) , 3. 6 9- 3. 78 (m, 2 H) ， 4. 02 (s， 3 H) ， 4. 06 -4. 1 5 (m, 2H) ， 4. 21 -4. 24 (m, 1 H) ， 6. 34 (d， J = 5. 4Hz， 1 H) , 7. 29 (s , 1H) ， 7. 56- 7. 58 (m, 1 H) ， 7. 6 1 ( s， 1 H) , 7. 66 (s， 1 H) ， 7. 69- 7. 71 (m， 1 H) ， 8. 24 ( s, 1 H) ， 8. 27 (d, J = 5. 4 H z， 1 H)
質量分析値 （E S I一 MS, m/z) : 484 (M+N a) + 化合物 464 : 3— {4— [ 2 - (4、 5ージメチノレ一チアゾールー 2—ィル) 一 5、 6—ジメチル一ピリジン一 3—ィ /レオキシ] 一 6—メ トキシーキノリンー 7—ィルォキシ }—プロパン一 1、 2—ジオール
4— [2— （4、 5—ジメチノレーチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 5、 6—ジメチノレ 一ピリジン一 3—イノレオキシ] 一 6—メ トキシー 7—ォキシラニルメ トキシーキ ノリン （化合物 45 8) (4 Omg) を塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 0 °C にしてトリフルォロ酢酸 （0. 4m l ) を加え 0°Cで 30分攪拌後、 室温で 5時 間攪拌した。 反応液を 0°Cにして攪拌し、 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え アルカリ性にした。 水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製すること により、 表題の化合物を 4 1 m g、 収率 1 00 %で得た。
'H-NMR (CDsOD, 40 OMH z ) ： δ 1. 98 (s， 3 Η) , 2. 27 (s, 3Η) , 2. 40 (s , 3 Η) , 2. 60 ( s , 3 Η) , 3. 7 1 - 3.
80 (m， 2 Η) ， 4. 04 ( s , 3 Η) ， 4. 1 0-4. 1 9 (m， 2 Η) ,
4. 2 5 -4. 28 (m, 1 Η) , 6. 34 (d， J = 5. 4Hz, 1 Η) , 7.
3 7 (s， 1 Η) ' 7. 56 (s， 1 Η) ， 7. 8 1 (s， 1 Η) , 8. 3 1 (d， J = 5. 4Η ζ， 1 Η)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z) : 504 (M + N a) 化合物 465 : 3— [7— （2—クロロ一ェトキシ） 一 6—メ トキシーキノリ ン一4—ィルォキシ] — 5、 6、 6， 一トリメチノレ一 [2、 2' ] ビビリジン
6—メ トキシー 4 _ (5、 6、 6 ' —トリメチル一 [2、 2 ' ] ビビリジン一 3一ィルォキシ) 一キノリン一 7—オール (化合物 443) (3 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （107mg) 、 1—プロモー 2—クロロェタン （0. 03m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製する ことにより、 表題の化合物を 37 mg、 収率 1 00%で得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 40 OMH z) ： δ 2. 14 ( s , 3 Η) , 2. 39
(s , 3Η) , 2. 65 ( s , 3Η) , 3. 96 ( t, J = &. 1 Η ζ , 2 Η) , 4. 03 (s , 3Η) ， 4. 45 (t , J = 5. 9 Η ζ , 2 Η) , 6. 35 (d, J = 5. 4Ηζ， 1 Η) , 6. 9 3 (d, 1 = 7. 3 Η ζ , 1 Η) , 7. 3 9 ( s， 1 H) ， 7. 46 - 7. 5 2 (m, 2 H) , 7. 6 0 ( s , 1 H) ， 7. 6 8 (d, J = 7. 8 H z , 1 H) ， 8. 3 5 (d， J = 5. 6 H z， 1 H) 質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 7 2 (M+N a) + 化合物 46 6 : 3 - [7 - ( 2 _クロローエトキシ） 一6—メ トキシ一キノリ ンー 4一ィルォキシ] 一 5、 6、 5 ' —トリメチルー [2、 2， ] ビビリジン
6—メ トキシー 4一 （5、 6、 5， ートリメチルー [2、 2， ] ビビリジン一 3一ィルォキシ) 一キノリン一 7—オール (化合物 4 5 3) (3 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に懸濁し、 炭酸力リウム （1 0 7mg) 、 1 _ブロモ一 2—クロロェタン （0. 0 3m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をクロロホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフィ一で精製する ことにより、 表題の化合物を 3 6 m g、 収率 1 0 0 %で得た。
XH-NMR (CDC 1 3， 4 0 OMH z ) ： δ 2. 24 ( s， 3 Η) ， 2. 3 8 ( s， 3Η) ， 2. 6 5 ( s， 3 Η) ， 3. 9 6 ( t , J = 6. 1 Η ζ , 2 Η) , 4. 0 3 ( s , 3 Η) , 4. 4 5 ( t , J = 6. 1 Η ζ , 2 Η) , 6. 3 7 (d， J = 5. 4 H z , 1 Η) , 7. 3 5 ( s , 1 Η) , 7. 3 8 - 7. 40 (m, 1 Η) , 7. 44 ( s， 1 Η) , 7. 5 9 ( s , 1 Η) , 7. 7 3 (d， J = 7. 8 H z , 1 Η) ， 8. 3 0 ( s， 1 H) , 8. 3 8 (d , J = 5. 6H z , 1 H)
質量分析値 （E S I -MS, m/ z ) : 4 7 2 (M+N a ) + 化合物 46 7 : 1— {3— [6—メ トキシー 7— (2—ピペリジン _ 1ーィルー エトキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —キノリン _ 2—ィル }一エタノン
1 - { 3 - [ 7 - (2—クロ口一ェトキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一 ィルォキシ] ーキノリン一 2—ィル } 一エタノン (4 1 m g ) を N, N—ジメチ ルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （2 6 8mg) 、 ピぺリジン (0. l m l ) を加え、 8 0°Cで 2 S間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水 を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一 メタノール系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物を 2 4 m g、 収率 5 3 °/。で得た。
XH-NMR (CDC 1 3) 40 OMH z ) : δ 1. 2 3— 2. 6 4 (m, 1 0 H) ， 2. 7 7 (s， 3 H) ， 3. 0 1 ( s , 2 H) ， 4. 0 3 ( s , 3 H) ， 4. 3 9 ( s , 2H) ， 6. 3 6 (d， J = 5. l H z， 1 H) ， 7. 4 5 ( s， 1 H) ， 7. 6 2 ( s， 1 H) ， 7. 6 6 - 7. 7 0 (m, 1 H) , 7. 7 8— 7. 8 2 (m, 2H) ， 7. 9 5 ( s , 1 H) ， 8. 24 (d, J = 8. 5 H z , 1 H) ， 8. 4 8 (d, J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 （E S I — MS, m/ z) : 4 7 2 (M+ 1) + 化合物 4 6 8 : 2 -{2 - [6—メ トキシー 4 _ (5、 6、 6， ートリメチル—
[2、 2， ] ビビリジン一 3—ィルォキシ） 一キノ リン一 7—ィルォキシ] ーェ チルァミノ}一エタノール
3一 [ 7一 (2—クロ口一ェトキシ) _ 6—メトキシーキノ リン一 4一イノレオ キシ] — 5、 6、 6， 一トリメチルー [2、 2， ] ビビリジン (化合物 46 5)
(3 5mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 炭酸力リウ ム （1 0 8mg) 、 2—アミノエタノール （0. 1 4m 1〉 を加え、 7 0°Cにて 一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 ク ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層クロマトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 24 m g、 収率 64%で得た。
'H-NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z) : 8 2. 2 0 ( s， 3 H) , 2. 3 9 ( s , 3 H) ， 2. 64 (s， 3 H) ， 2. 9 5 ( t , J = 5. 9 H z , 2 H) ， 3. 2 2 ( t , J = 5. 1 H z , 2H) , 3. 7 3 ( t， J = 5. 6 H z , 2 H) , 4. 00 ( s , 3 H) ， 4. 3 1 ( t , J = 5. 1 H z , 2H) ， 6. 3 1 (d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 6. 9 3 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 3 8 (d， J = 4. 6H z， 2H) , 7. 48 ( t , 1 = 7. 6 H z , 1 H) ， 7. 57 ( s， 1 H) , 7. 64 (d， J = 7. 8 H z , 1 H) , 8. 3 5 (d J = 5. 1 H z , 1 H)
質量分析値 (E S I一 MS, m/ z ) : 475 (M+ 1 ) + 化合物 46 9 : 2— {2— [6—メトキシ一 4— (5、 6、 5， ートリメチルー _[2、 — 2， ] _ビピリジン一 3—ィルォキシ） 一キノリン一 7—ィルォキシ] —ェ チノレアミノ}一エタノール
3 - [ 7 - (2—クロローエトキシ) 一 6—メ トキシーキノリン—4 _ィルォ キシ] - 5、 6、 5 ' 一トリメチルー [2、 2 ' ] ビビリジン (化合物 466)
(33mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 炭酸力リウ ム （l O lmg) 、 2—アミノエタノール （0. 1 3m l ) を加え、 70°Cにて ー晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 ク ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール系の薄層ク口マトグラフ ィ一で精製することにより、 表題の化合物を 25mg、 収率 71%で得た。
'H-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： δ 2. 24 (s， 3Η) , 2. 37
( s， 3H) ， 2. 65 (s， 3H) ， 2. 9 5 (t， J = 5. l Hz， 2H) ，
3. 22 ( t， J = 5. 1 H z , 2H) , 3. 73 ( t , J = 5. 1 H z , 2 H) , 4. 01 (s， 3 H) ， 4. 3 2 ( t, J = 5. 4H z , 2 H) ， 6. 3
4 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) ， 7. 34 ( s , 1 H〉 ， 7. 37- 7. 40 (m， 2H) , 7. 56 (s， 1 H) , 7. 70 (d， J = 8. 1 H z , 1 H) ，
8. 3 5 - 8. 36 (m, 1 H) ， 8. 3 8 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) 質量分析値 （E S I— MS, m/ z) : 475 (M+ 1 ) + 評価試験
試験例 1 ： T G F シグナル阻害作用 （ィンビトロ試験）
J. Boil . Chem. ， 273, 21145-21152 (1998)に記載の方法に準じて、 本発明によ る化合物の T G F シグナル抑制作用を評価した。
具体的には、 ルシフェラーゼ遺伝子の上流に、 プロモーターとして TGF シ グナル伝達因子である S m a dの結合配列をタンデムに 4個繋げたものをレポ一 ター遺伝子 （（SBE)4— Lu c) として用いた。 このレポーター遺伝子を、 ヒ ト肺ガン上皮細胞 （A549) (AT CCより入手可能） に導入して、 安定的に 発現可能な細胞株を構築した。
この細胞に、 被験化合物と、 TGF i3— 1 (2 n g/m 1 ) とを添加して 4時 間培養した。 なおここで被験化合物としては、 前記例において合成した本発明に よる化合物をそれぞれ使用した。 培養後、 細胞のルシフェラーゼ活性を化学発光 法 （Steady Glo (商標） Lucif erase assay system, プロメガ株式会社より入手可 能） により測定した。
同様にして、 コントロールとして、 TG F ]3のみを添加して細胞を培養した場 合と、 TG F ]3および被験化合物のいずれも添加しないで培養した場合とについ てもルシフェラーゼ活性を測定した。
これらの測定結果に基づいて、 下記の式に従って TGF /3阻害率 （％) を算出 した。
TGF ]3阻害率 （％) = (A-B) / (A-C) X I 00
[式中、 A、 Bおよび Cはそれぞれ下記を意味する ：
A： TGF ^ 1を添加し、 かつ被験化合物は添加しない場合におけるル シフェラーセ活性 (Relative Luciferase unit)
B ： TGF jS 1および被験化合物の両方を添加した場合におけるルシフ エラ1 ~ゼ活性 (Relative Luciferase unit)
C ： TGF ]3 1および被験化合物を共に添加しない場合におけるルシフ エラーゼ活性 (Relative Luciferase unit) ]
試験は、 被験化合物の濃度 3 μΜおよび 10 /^Μの場合についてそれぞれ行つ た。 一定の被験化合物については、 被験化合物濃度 1 μΜの場合についても試験 を行った。
結果は、 表 1に示されるとおりであった。
結果に示されるように、 本発明による化合物が TGF；8の作用に拮抗する活性 を有することが明らかとなつた。 表 1 ：
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453
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
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試験例 2 ： マウス一側尿管結紮 （UUO) モデルを用いた抗線維化作用の測 定
腎臓の線維化モデルである、 マウス一側尿管結紮 (unilateral ureteral obst ruction, UUO) モデルを用いて、 本発明の化合物の抗線維化作用を評価した。 被験化合物としては、 実施例の化合物 384を用いた。
7週齢の雄性 B ALBZcマウス （日本チャールズリパー株式会社より入手可 能） を購入し、 予備飼育の後、 実験に供した。 食餌および飲水に関してはそれぞ れ、 固形飼料 CE— 2 (Θ本クレア株式会社より入手可能） および滅菌水道水を 自由摂取で与えた。
マウスをペントバルビタール麻酔下に開腹し、 左腎の尿管を結紮した。 その後、 閉腹し、 体重を指標に、 ビヒクル投与群 （n = 7) と、 被験化合物投与群 （n = 7) とに群分けした。
被験化合物は、 秤量後 IN HC 1を一滴加えて溶解させた後、 0. 5%カルボ キシメチルセルロース （溶媒） に懸濁させ、 尿管結紮当 より、 経口ゾンデを用 いて一日 2回強制経口投与 （5、 1 5、 または 50mg/k g) した。 ビヒクル 投与群には溶媒を同様に投与した。
4日間投与した後、 マウス左腎臓を摘出し、 臓器線維化の指標であるヒドロキ シプロリン量を以下の方法に従って測定した。
まず、 腎臓断片を、 6N HC 1内に入れ、 ホモジナイズした後、 ヒートブロッ ク上において、 1 30°C、 3時間加熱して、 蛋白質を加水分解した。 その後、 該 腎臓断片懸濁液に、 適当量の 4 N N a OHを加えて中和した。 これを遠心 （10 00 r pm、 5分、 室温) した後、 その上清を腎臓抽出液として得た。 次いで、 この腎臓抽出液に、 クロラミン T液、 過塩素酸 （Perchloric acid) 溶液 （3 1. 5m 1の 60° /。過塩素酸を蒸留水で 100m 1に調整したもの） 、 および、 ： — ジメチルァミノべンズアルデヒ ト溶液 （p—ジメチルァミノべンズアルデヒ ト 2 . 0 gをメチルセルロースで 1 00 m 1に調整したもの） を加えて、 これを 60°C において 20分反応させた後、 557 nMの吸光度を測定した。 測定データより、 対照作製したヒドロキシプロリンの検量線に基づいて、 ヒドロキシプロリン含量 を求めた。 さらに、 このようにして求めたヒ ドロキシプロリン含有量をホモジナ ィズに供した腎臓重量に従って補正した。
結果は表 2に示されるとおりであった。 なお、 表中の値は、 各群 7匹の平均値 士標準偏差を示す。
正常マウスと比較して、 左腎尿管を結紮したマウス腎臓ではヒドロキシプロリ ン含有量が増加し、 細胞外基質が腎臓内に蓄積していることが分かった。 本発明 による化合物投与群は、 溶媒投与群と比較して、 ヒドロキシプロリン含量が低下 しており、 本発明による化合物が腎臓への細胞外基質の蓄積を抑制することが分 かった。 表 2 ：
投与群 ヒ ドロキシプロリン含有量 （mg/g) 正常マウス 39 2. 9 土 1 0. 8
UUO処置 +溶媒 549. 4 土 1 5. 2 ###
1；110処置+化合物384 ( 5 mg/kg) 514. 4 土 20. 8
11110処置+化合物384 ( 1 5 mg/kg) 48 7. 7 土 1 0. 9 **
1 10処置+化合物384 ( 50 mg/kg) 42 5. 7 土 14. 2 ***
[表中、 # ^は、 正常マウス群に対して Studentの t検定において pく 0. 00 1 であることを示し、 **、 ***は、 UUO処置 +溶媒群に対して Studentの t検定に おいてそれぞれ ί>く 0. 0 1、 < 0. 00 1であることを示す] 。 試験例 3 ： _マウス一側尿管結紮 （UUO) モデルを用いた抗線維化作用の測 試験例 2と同様のモデルを用いて、 本発明の化合物の抗線維化作用を評価した。 被験化合物としては、 実施例の化合物 320を用いた。
実験方法、 および評価方法は、 化合物投与方法が 10日間の混餌であったこと、 およぴヒドロキシプロリン含有量の補正を腎臓抽出液中のタンパク量に変更した こと以外は、 上記試験例 2と同様に行った。
結果は表 3に示されるとおりであった。 なお、 表中の値は、 各群 5匹の平均値 土標準偏差を示す。 本発明による化合物投与群は、 溶媒投与群と比較して、 有意にヒドロキシプロ リン含量が低下しており、 本発明による化合物が腎臓への細胞外基質の蓄積を抑 制することが分かった。 表 3
投与群 ヒ ドロキシプロリン含有量
m /g protein) 正常マウス 6. 7 土 1. 26
1；1；0処置+溶媒 1 2. 7 土 1. 14 林 111；0処置+化合物320 (0 1%混餌） 9. 44 土 0. 5 3 * 11110処置+化合物320 (0 3%混餌） 9. 1 9 土 0. 38 *
[表中、 #は、 正常マウス群に対して Studentの t検定において！）く 0. 05であ ることを示し、 **は、 UUO処置 +溶媒群に対して Studentの t検定において p < 0. 0 5であることを示す] 。 試験例 4 ： マウス DMN肝線維症モデルを用いた抗線維化作用の測定
肝臓の線維化モデルであるマウス DMN肝線維症モデルを用いて、 本発明の化 合物の抗線維化作用を評価した。 被験化合物としては、 実施例の化合物 384を 用いた。
6週齢の雄性 B ALBZcマウス （日本チャールズリバ一株式会社より入手可 能） を購入し、 予備飼育の後、 実験に供した。
体重を指標に、 ビヒクル投与群 （n = 6) と、 被験化合物投与群 （n = 7) と に群分けした後、 生理食塩水で希釈したジメチルニトロソァミン （DMN) を 1 5mgZk gになるように週 3回、 3週間腹腔内投与し、 肝線維化を惹起させた 被験化合物の投与は、 DMN投与初日より行った。 粉末飼料 CE— 2 (日本ク レア株式会社より入手可能） に、 被験化合物は 0. 0 1 5、 0. 03、 および 0. 06%になるように混和させたものを、 食餌として各群のマウスに与えた。
21 日後、 エーテル麻酔下に開腹し、 心臓より心採血を行い、 肝線維化の指標 である血中ヒアルロン酸をヒアルロン酸プレート （中外製薬株式会社〉 にて測定 した
結果は表 3に示されるとおりであった。 なお、 表中の値は、 各群 6匹の平均値 土標準偏差を示す。 ーン
正常マウスと比較して、 DMNを投与したマウス肝臓では血中ヒアルロンサン 量が増加し、 細胞外基質が肝臓内に蓄積していることが分かった。 本発明による 化合物投与群では、 溶媒投与群と比較して血中ヒアル口ン酸量が低下しており、 本発明による化合物が肝臓への細胞外基質の蓄積を抑制することが分かった。 表 4
投与群 血中ヒアルロン酸量 （n_g/ml)
正常マウス 1 1 3. 8 土 14. 9
DMN投与 +溶媒 326. 4 士 47. 1 ##
DMN投与 +化合物 384 167. 8 士 25. 0 *
(0. 0 1 5%混餌）
DMN投与 +化合物 384 108. 5 土 9. 0
( 0. 03 %混餌）
DMN投与 +化合物 384 97. 2 士 0 *氺
(0. 06 %混餌）
[表中、 ^は、 正常マウス群に対して Studentの t検定において pく 0. 0 1であ ることを示し、 *、 ** は、 UUO処置 +溶媒群に対して Studentの t検定において それぞれ！）く 0. 05、 p < 0. 0 1であることを示す] 。

Claims

請 求 の 範 囲 式 （I ) の化合物、 またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物
Figure imgf000576_0001
[上記式 （ I ) 中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH—、 一 S—または一 C(=0)—を表し、
Rおよび R' は、 同一または異なっていてもよく、
1 ) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、 ハロゲン原子、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員 の複素環式基により置換されていてもよい d— 6アルキル基、
4) 酸素原子もしくは d- 4アルキコキシ基により置換されていてもよい C
2一 6アルケニノレ基、
5) アミノ基 （ここでこのアミノ基の 1または 2の水素原子は、 d- 6アル キル基により置換されていてもよく、 さらにこの Ct- 6アルキル基は水酸基、 飽和 もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基により置換さ れていてもよい） 、
6) -C (=θ)-ΝΗ2 (ここでこのアミノカルポ-ル基の 1または 2の水 素原子は、 d- 6アルキル基により置換されていてもよい） 、
7) 一 OR" {ここで、 R" は、 水素原子、 または一（CH2):m_Raを表 し、 前記式中 Raは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 飽和もしくは不飽和の 3 〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、 d- 4アルコキシ基、 d— 4アルコキシ カルボニル基、 または一 NRbRcを表し、 このとき Rbおよび は、 同一または 異なっていてもよく、 水素原子、 または d- 6アルキル基 （この d- 6アルキル基 は、 水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 窒素原子もしくは d-4アルキル基により置換 されていてもよい） を表し、 Rbと R。とは、 それらが結合している窒素原子と一 緒になって飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく
(この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環 式基は、 水酸基により置換されていてもよい d- 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボニル基、 d- 4アルコキシ基、 d- 4ァノレコキシ力ルポ-ル基、 また は飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、 かつ、 この複素環式基はさらに他の飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素 環式基もしくは複素環式基と縮合して二環式基を形成してもよく、 mは 1〜6の 整数を表し、 かつ、 この基におけるアルキル鎖部分一（CH2)m—は、 水酸基、 酸 素原子、 一 ORd基 （ここで Rdは d- 4アルキル基または d-4アルキルカルボ- ル基を表す） 、 または、 水酸基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよ い d- 4アルキル基により置換されていてもよい } 、 または '
8) 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基を表し、 かつ
Aは、 下式 （a) 〜 （c) からなる群より選択されるいずれかの基を表す：
(a) 式 （ a ) の基：
Figure imgf000577_0001
(上記式 （a) において、
R3~R6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
d- 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエ-ル基により置換されていてもよい C 0アルコ キシ基、 . C 2— 6ァルケ-ルカルポニノレオキシ基、
C 4アルキルカルボニル基、
d- 4アルキルチオ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ-ル基を表し、
R3と R4、 R4と R5、 および R5と R6とはそれぞれ、 それらが結合している 炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素 環式基を形成してもよく、 この炭素環式基または複素環式基は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 水酸基、.または、 Ct- 4アルキル基により置換されていてもよい、
Gは、
一 C (=0)— R7
_ CH2_N (― R11) R12、 または
-C (-R13) (=NR14)を表し、
、ヽ
R7は、
水素原子、
d— 4アルコキシ基、 酸素原子、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基により置換されていてもよい C卜 8アルキル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基により置換されてい てもよい C 2-6アルケニル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (ここで、 この炭素環式基または複素環式基は、 水酸基、 d-4アルキル基、 また は d- 4アルコキシ基により置換されていてもよく、 前記 d-4アルコキシ基は、 ハロゲン原子、 また'は飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基により 置換されていてもよい） 、
基一 O— R8、 または
基一N (— R9)R1<3を表し、
ここで、
R8は、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基により置換されて いてもよい d-i。アルキル基、
◦ 2-8アルケニル基、 または
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基 （この炭素環式基は ハロゲン原子により置換されていてもよい） を表し、
R9および R1Q、 R11および R12はそれぞれ、 同一または異なっていても よく、
水素原子、
C 6アルキル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基 （この炭素環式基は ハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表し、 . R9と R1Q、 または R11と R12とは、 それらが結合している窒素原子と一 緒になって飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよ く （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素 環式基は、 水酸基により置換されていてもよい d- 4アルキル基、 または飽和もし くは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、
R13は、
水素原子、 または
Ci- 4アルキル基を表し、
R14は、
水素原子、
水酸基、
飽和もしくは不飽和の 6員の炭素環式基により置換されていてもよい C 丄ー4ァノレコキシ基、
C 2- 6ァゾレケニノレオキシ基、
フエニノレオキシ基、 または
飽和もしくは不飽和の 員の複素環式基により置換されていてもよいァ ミノ基を表す） 、
(b) 式 （b) の基：
Figure imgf000580_0001
(上記式 （b) において、
J、 L、 および Mは、 そのいずれか 1つが窒素原子であって、 それ以外の 2 つは炭素原子を表し、
R15〜R19は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
シァノ基、
Ci- 6ァ キル基 （ここでこのアルキル基は、 水酸基； フエ-ル基； Ci 4 アルキル基により置換されていてもよいアミノ基； d- 4アルキルカルボ-ルォキ シ基；または Ci- 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の
6員の複素環式基、 により置換されていてもよい） 、
d— 8ァノレコキシ基、
Ci- 4アルキルカルボ-ル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基により置換されていて もよい C 2- 6アルケニル基、
d 4アルキルシリル基により置換されていてもよい C 2- 6アルキニル基、 d- 4アルキルチオ基、
飽和もしくは不飽和の 3〜 8員の炭素環式基ォキシ基、
4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 6員の 炭素環式基力ルポ-ル基または複素環式基カルポニル基、 または
飽和または不飽和の 3〜 8員の炭素環式基または複素環式基 （ここでこの 炭素環式基または複素環式基は、 水酸基； シァノ基；ハロゲン原子； d- 4アルコ キシ基；フエニルォキシ基； d- 4アルキノレカノレポ二ノレ基； d- 4アルキノレ基もし くは アルキルカルボエル基により置換されていてもよいァミノ基； d - 4ァ ルキル基により置換されていてもよいアミノカルボ-ル基；または水酸基もしく はハロゲン原子により置換されていてもよい d - 4アルキル基、 により置換されて いてもよい） を表し、
R15と R1S、 R16と R17、 R17と R18、 および R18と R19とはそれぞれ、 そ れらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭 素環式基または複素環式基を形成してもよく、 かつ、 この炭素環式基または複素 環式基は、 d- 4アルキル基により置換されていてもよく、
ただし、 R17〜R19のうち、 それが接続する J、 Lまたは Mが窒素原子であ るものは存在しない） 、 および
(c) 式 （c ) の基：
Figure imgf000581_0001
(上記式 （c) において、
R2。〜R24は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素 環式基により置換されていてもよい d-i。アルキル基、 .
d 8ァノレコキシ基、
Ci- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 酸素原子もしくはフエ-ル基によ り置換されていてもよい C2- 6ァルケ-ル基、
d- 4アルキル基により置換されていてもよいフエ-ルカルポエル基、 フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、
ニトロ基、 または
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は d— 6アルキル基により置換されていてもよ い） を表し、
R2°と R21、 または、 R23と R24とは、 それらが結合'している炭素原子と一 緒になって飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成
R21と R22、 または R22と R23とは、 それらが結合している炭素原子と一緒 になって、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基 を形成してもよく、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 d一 4アルキル基、 d- 4アルキルカルボニル基、 d-6アルコキシ力ルポ-ル基または 酸素原子により置換されていてもよく、 かつ、 この炭素環式基もしくは複素環式 基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基 と縮合して、 式 （c) の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。
2. 式 （II) で表される、 請求項 1に記載の化合物、 またはその薬学上許容 される塩もしくは溶媒和物：
Figure imgf000582_0001
[上記式 (II) 中、
X、 Z、 および Aは、 請求項 1に定義されたとおりであり、 ' R1および R2は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 または一（CH 2) 111—1^を表す {ここで Raは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 飽和もしく は不飽和の 3〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、 d- 4アルコキシ基、 d 一 4アルコキシカルボ-ル基、 または一 NRbRcを表し、 このとき Rbおよび R。は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 または d- 6アルキル基 （この d一 6 アルキル基は、 水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 窒素原子もしくは d- 4アルキル基 により置換されていてもよい） を表し、 Rbと R。とは、 それらが結合している窒 素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成してい てもよく （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 こ の複素環式基は、 水酸基により置換されていてもよい d- 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボニル基、 d- 4アルコキシ基、 d- 4アルコキシカルボェ ル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されて いてもよく、 かつ、 この複素環式基はさらに他の飽和もしくは不飽和の 5もしく は 6員の炭素環式基もしくは複素環式基と縮合して二環式基を形成してもよく、 inは 1〜6の整数を表し、 かつ、 この基におけるアルキル鎖部分一（CH2)m—は、 水酸基、 酸素原子、 一 ORd基 （ここで Rdは d- 4アルキル基または d- 4アルキ ルカルポ二ル基を表す） 、 または、 水酸基もしくはハロゲン原子により置換され ていてもよい d— 4アルキノレ基により置換されていてもよい } ] 。
3. 請求項 2に記載の化合物であって、
R1および R2が、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
フエニル基で置換されていてもよい d- 6アルキル基、 および
下式（i)〜式 (vi)の基
からなる群より選択されるいずれかの基を表す、 化合物：
(i) 式（i)の基：
Figure imgf000583_0001
(式中、
R51と R52は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 もしくは窒素原子により置換されていて もよい Ci- 8アルキル基を表し、
R51と R52は、 'それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボニル基、 アルコキシ基、 Ci- 4アルコキシカルポニル基、 または飽和もしくは不飽和 の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R51と R 52とが一緒になつて形成することがある複素環式基はさらに他の飽和または不飽 和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成して もよく、
pは 2〜4の整数を表し、 かつ
この基のアルキル鎖の部分は、 水酸基、 または一 ORe基 （ここで Reは C 4アルキル基または d- 4アルキルカルボ二ル基を表す） により置換されていて もよい） 、
(ii) 式（ii)の基 i
Figure imgf000584_0001
(式中、 qは 1〜4の整数を表す）
(iii) 式（iii)の基：
Figure imgf000584_0002
(式中、 Ha 1はハロゲン原子を表し、 かつ
rは 2〜4の整数を表す） 、
(iv) 式（iv)の基：
Figure imgf000584_0003
(式中、
R53と R54は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基により置換されていてもよい d- 6アルキル基を表し、 R53と R54は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6 員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R53と R 54とが一緒にな つて形成することがある複素環式基は他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭 素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成してもよく、
sは 0〜 3の整数を表す） 、
(V) 式（V)の基：
Figure imgf000585_0001
(式中、
.R55は、 d- 4アルキル基を表し、 かつ
tは 0〜3の整数を表す） 、 および
(vi) 式（vi)の基：
Figure imgf000585_0002
(式中、
R56、 R57と R58は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
d— 4アルコキシカノレポ二/レ基、 または
水酸基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい Ci— 4アルキル 基を表し、 かつ
uは 0〜4の整数を表す） 。
4. 式（i)が下記式（i - a)で表される、 請求項 3に記載の化合物：
Figure imgf000585_0003
5 . R 1および R 2が、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 '
C 6アルキル基、
ベンジノレ、
請求項 3に記載の式（i)、 式（v)、 およぴ式（vi)の基、 および
下記の式（ii-a)、 式 、 およぴ式（iv_a)の基
からなる群より選択されるいずれかの基を表す、 請求項 3または 4に記載の化合 物：
•式 (ii一 a) ：
Figure imgf000586_0001
式 (iii - a)
Figure imgf000586_0002
(式中、 r 1は 2〜4の整数を表す） 、
式 (iv-a) v-a
Figure imgf000586_0003
54
6 . R 1および R 2の一方が、 d- 6アルキル基から選択され、 かつ、
R 1および R 2の他方が、
水素原子、
ベンジル、
請求項 3に記載の式（i)、 式（v)、 および式（vi)の基、 および
請求項 5に記載の式（ii-a)、 式（iii-a)、 およぴ式（iv- a)の基
からなる群より選択される、 請求項 5に記載の化合物。
7 . Rおよび R ' の少なくとも一方が、 水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、 ハロゲン原子または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式 基により置換されていてもよい Ci- 4アルキル基、
酸素原子もしくは d-4アルキコキシ基により置換されていてもよい C 2- 4ァ ノレケニノレ基、
アミノ基 （ここでこのアミノ基の 1または 2の水素原子は、 d- 4アルキル基 により置換されていてもよく、 さらにこの Ci- 4アルキル基は水酸基、 飽和もしく は不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基により置換されていてもよい) 、
_C (=0)— NH2、 および
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基
からなる群より選択される、 請求項 1に記載の化合物。
8. R ' 力
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、 ハ口ゲン原子または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式 基により置換されていてもよい d- 4アルキル基、
酸素原子もしくは Ci- 4アルキコキシ基により置換されていてもよい C 2- 4ァ ルケニル基、
アミノ基 （ここでこのアミノ基の 1または 2の水素原子は、 d- 4アルキル基 により置換されていてもよく、 さらにこの d- 4アルキル基は水酸基、 飽和もしく は不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基により置換されていてもよい） 、
-C (=0)-NH2s および
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の複素環式基
からなる群より選択される、 請求項 1に記載の化合物。
9. Aが表すことがある式 （a) が、 下記の式（al)〜式（a3)からなる群より 選択されるいずれかの基を表す、 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物： (1) 式（al)の基
Figure imgf000588_0001
[式中、
R3、 R4および R6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ノヽロゲン原子、
C卜 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい d-i。アルコ キシ基、
C 2一 6アルケニルカノレポニルォキシ基、
d-4ァノレキノレ力/レポエノレ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエエル基を表し、
R5は、 請求項 1に定義されたとおりであり、
R3と R4、 R4と R5、 および R5と R6とはそれぞれ、 それらが結合している 炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素 環式基を形成してもよく、
R7は、 請求項 1に定義されたとおりである] 、
(2) 式（a2)の基：
Figure imgf000588_0002
[式中、
R3〜RSは、 前記式（al)の場合と同じであり、 R11および R12は、 請求項 1に定義されたとおりである] 、 および (3) 式（a3)の基：
Figure imgf000589_0001
[式中、
R3a〜R6aは、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、 または
d-6ァノレキノレ基を表し、 ·
R13および R14は、 請求項 1に定義されたとおりである] 。
10. Aが式（al)の基を表し、 かつ、 該式（al)中の R3〜R6の少なくとも 1 つが水素原子以外の基から選択される、 請求項 9に記載の化合物。
1 1. Aが式（al)の基を表し、 かつ、 該式（al)中の R7が、 水素原子、 d-4 アルキル基、 または、 フエ-ル基 （このフエ-ル基は、 水酸基、 d- 4アルキル基、
4アルコキシ基により置換されていてもよい） を表す、 請求項 9または 10に 記載の化合物。
1 2. Aが式（al)の基を表し、 かつ、 該式（al)中の R7が、 基— 0— R8、 ま たは基一 N (— RS)R1Dを表す、 請求項 9または 10に記載の化合物。
1 3. R8が、 非置換 d- 8アルキル基、 フエニル基により置換された d- 4ァ ルキル基、 C 2-8アルケニル基、 または、 ハロゲン原子により置換されていてもよ いフ -ル基を表す、 請求項 1 2に記載の化合物。
14. R9および R1Qの少なくとも一方が、 水素原子を表し、 かつ、 その他方が、
水素原子、
d- 6アルキル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基 （この炭素環式基はハ口 ゲン原子により置換されていてもよい） 、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表すか、 または、 R9と R1Qとが、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5もしく は 6員複素環式基を形成する （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含ん でいてもよい） 、 請求項 1 2に記載の化合物。
1 5. Aが式 (al)の基を表し、 かつ、 該式（al)中の R5が水素原子以外の基か ら選択される、 請求項 9〜 14のいずれか一項に記載の化合物。 .
16. Rおよび R， 、 —OR" (ここで R" は d- 6アルキル基である） か ら選択される、 請求項 1 0〜1 5のいずれか一項に記載の化合物。
1 7. Aが式 (a2)の基を表し、 かつ、 該式（a2)中の R11と R12とが、 それら が結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複 素環式基を形成する （この複素環式基は、 1以上の異種原子をさらに含んでいて もよく、 かつ、 水酸基により置換されていてもよい d 4アルキル基、 または飽和 の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい） 、 請求項 9に記載の 化合物。
1 8. Aが式（a2)の基を表し、 かつ、 該式（a2)において、
R3、 R および R6が、 水素原子、 水酸基、 またはハロゲン原子を表し、 かつ R 5が d- 4アルキル基である、 請求項 1 7に記載の化合物。
1 9. Aが式（a3)の基を表し、 かつ、 該式（a3〉中において、 R13がメチル基であり、
R14が水酸基、 フエ-ル基により置換されていてもよい d- 4アルコキシ基、 C 2_6アルケニルォキシ基、 フエニルォキシ基、 または 6員の不飽和複素環式基によ り置換されていてもよいアミノ基を表す、 請求項 9に記載の化合物。
20. Aが式（a3)の基を表し、 かつ、 該式（a3)中において、
R3aおよび R6aが、 水素原子であり、
R4aおよび R5aが、 d- 6アルキル基を表す、 請求項 9または 19に記載の化 合物。
21. Aが、 式 （a) または式 （b) の基から選択される、 請求項 1に記載 の化合物。 ·
22. Aが表すことがある式 （b) 1 下記の式（bl)〜式 (b3)からなる群よ り選択されるいずれかの基を表す、 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物
(4) 式（bl)の基：
Figure imgf000591_0001
[式中、
R25〜R27は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
C — 6アルキル基、
d Sアルコキシ基、
C アルキルカルポニル基、
d- 4アルキルチオ基、 または フエ二ルカルポ二ル基を表し、
R25と R26、 および R26と R27はそれぞれ、 それらが結合している炭素原子 と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を 形成してもよく、
R28は、 . ·
水素原子、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
シァノ基、
Ci- 6アルキル基 （ここでこのアルキル基は、 水酸基；フエ-ル基； Ci- 4 アルキル基により置換されていてもよいアミノ基； Ci- 4アルキルカルボ二ルォキ シ基；または Ci-4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の
6員の複素環式基、 により置換されていてもよい） 、
, d-8アルコキシ基、
Ci- 4アルキルカルポニル基、
飽和もしくは不飽和の 6員の炭素環式基により置換されていてもよい C 2—
6アルケニル基、
d- 2アルキルシリル基により置換されていてもよい C2- 6アルキ-ル基、 飽和もしくは不飽和の 3〜 8員の炭素環式基ォキシ基、
d- 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 6員の 炭素環式基カルボ-ル基または複素環式基力ルポ'ニル基、 または
飽和または不飽和の 3~8員の炭素環式基または複素環式基 （この炭素環 式基または複素環式基は、 水酸基；シァノ基；ハロゲン原子； d- 4アルコキシ基
； フエニルォキシ基； Cぃ4アルキルカルボエル基； d- 4アルキル基もしくは C 4アルキルカルボニル基により置換されていてもよいアミノ基； d- 4アルキル 基により置換されていてもよいァミノカルボ-ル基；または水酸基もしくはハロ ゲン原子により置換されていてもよい. d-4アルキル基、 により置換されていても よい） を表す] 、
(5) 式 (b2)の基'：
Figure imgf000593_0001
[式中、
R29~R32は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、 または
水酸基により置換されていてもよい d- 6アルキル基、
を表し、
R29と R3°、 および R31と R32とはそれぞれ、 それらが結合している炭素原 子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基 を形成してもよく、 この炭素環式基または複素環式基は、 ハロゲン原子、 もしく は d- 4アルキル基により置換されていてもよい] 、 および、
(6) 式（b3)の基：
Figure imgf000593_0002
[式中、
R33〜R36は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、 または
水酸基により置換されていてもよい d- 6アルキル基、
を表し、
R33と R34、 R34と R35、 および R35と R36とはそれぞれ、 それらが結合し ている炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基また は複素環式基を形成してもよく、 この炭素環式基または複素環式基は、 ハロゲン 原子、 もしくは d- 4アルキル基により置換されていてもよい] 。
23. Aが式（bl)の基を表し、 かつ、 該式（bl)中において、
R25が、 水素原子を表し、
R26が、 水素原子、 ハロゲン原子、 または d-4アルキル基 表し、
R27が、 水素原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 ま たは d- 4アルキルチオ基を表し、
R 26と R 27が、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 6員炭 素環式基または複素環式基を形成してもよい、
請求項 22に記載の化合物。
24. Aが式 (bl)の基を表し、 かつ、 該式（M)中において、
R25が、 水素原子を表し、
R26が、 水素原子、 ハロゲン原子、 または d- 4アルキル基を表し、
R27が、 水素原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 Ci- 4アルコキシ基、 ま たは d- 4アルキルチオ基を表し、
R26と R27が、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 6員炭 素環式基または複素環式基を形成してもよく、 かつ
R28が、 飽和または不飽和の ：〜 7員の炭素環式基または複素環式基を表し、 ここでこの炭素環式基または複素環式基は、 水酸基；シァノ基；ハロゲン原子； d-4ァノレコキシ基； フエエノレオキシ基； C 1 - 4ァノレキノレカノレポニル基； C 1-4ァノレ キル基もしくは d- 4アルキルカルボニル基により置換されていてもよいアミノ基 ； d- 4アルキル基により置換されていてもよいアミノカルボニル基； または水酸 基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい Ci- 4アルキル基、 により置 換されていてもよい、
請求項 22に記載の化合物。
25. Aが式（b2)の基を表し、 かつ、 該式（b2)中において、
R29が、 水素原子を表し、
R3。が、 水素原子、 または d- 4アルキル基を表し、 かつ R 31と R 32とが、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 5ま たは 6員炭素環式基または複素環式基を形成し、 この炭素環式基または複素環式 基は、 ハロゲン原子、 もしくは d- 4アルキル基により置換されていてもよい、 請 求項 22に記載の化合物。
26. Aが式（b3)の基を表し、 かつ、 該式（b3)中において、
R33および R 34が、 水素原子を表し、 かつ
R35と R36とが、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 5ま たは 6員炭素環式基または複素環式基を形成する、 請求項 22に記載の化合物。
27. R1および R2の一方が、 d- 6アルキル基から選択され、 かつ、 その他方が、
水素原子、
ベンジル、
請求項 3に記載の式（i)、 式（v)、 およぴ式（vi)の基、 および
請求項 5に記載の式（ii- a)、 式（iii- a；)、 および式（iv- a)の基
からなる群より選択される場合、
Aが式 (al)または式 (bl)の基から選択される、 請求項 22に記載の化合物。
28. Aが式 （c) の基であって、 該式 （c) において、
R21と R22、 または R22と R23とが、 それらが結合している炭素原子と一緒に なって、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を 形成し、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 C t - 4ァルキルカルポニル基、 C i - 6アルコキシカルボ-ル基または酸素原子によ り置換されていてもよく、 かつ、 この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他 の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、 式 （c) の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよく、 かつ
R2Qまたは R 24のいずれか一方または両方が、 水素原子以外の基から選択され る、 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物。
29. 式 （I) が式 （1 00) で表される、 請求項 1に記載の化合物、 また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure imgf000596_0001
—、 i
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH—、 一 S—または一C(=0)—を表し、
R101および R1Q2は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
Ci- 6アルキル基、
ベンジル、
下記の式（i)、 式（ii- a)、 式（iii- a)、 式（iv- a)、 式（v)、 および式（vi)の基か らなる群より選択されるいずれかの基を表し、
(i) 式（i)の基：
Figure imgf000596_0002
(式中、
R51と R52は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 もしくは窒素原子により置換されていて もよい 8アルキル基を表し、
R51と R52は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい) 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボ-ル基、
Ci— 4アルコキシ基、 d- 4アルコキシカルボエル基、 または飽和もしくは不飽和 の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R51と R 52とが一緒になって形成す ことがある複素環式基はさらに他の飽和または不飽 和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成して ちょく、
pは 2〜4の整数を表し、 かつ
この基のアルキル鎖の部分は、 水酸基、 または— ORe基 （ここで Reは C i - 4アルキル基または d-4アルキルカルボ二ル基を表す〉 により置換されていて もよい） 、
(ii) 式（ii- a)の基：
Figure imgf000597_0001
(iii) 式（iii_a)の基
Figure imgf000597_0002
(式中、 r 1は 2〜4の整数を表す） 、
(iv) 式（iv_a)の基：
Figure imgf000597_0003
(式中、
R53と R54は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基により置換されていてもよい d- 6アルキル基を表し、 R53と R54は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい) 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6 員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R53と R 54とが一緒にな つて形成することがある複素環式基は他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭 素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成してもよく、
(V) 式（V)の基：
Figure imgf000598_0001
(式中、
R55は、 d- 4アルキル基を表し、 かつ
tは 0〜3の整数を表す） 、 および
(vi) 式（vi)の基：
Figure imgf000598_0002
(式中、
R56、 R57と R58は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
d ァノレコキシカルポニル基、 または
水酸基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい Ci- 4アルキル 基を表し、 かつ
uは 0〜4の整数を表す） 、
R10\ R1D4および R1Q6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
• ハロゲン原子、
Ct- 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエエル基により置換されていてもよい Ci-i。アルコ キシ基、
C アルケニノレカルボニルォキシ基、 d— 4ァ /レキノレカノレポ二ノレ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、 かつ
R105は、
水酸基、
ハロゲン原子、
d— 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい Ci-i。アルコ キシ基、
C 2— 6アルケニルカルボ-ルォキシ基、
C i- 4アルキルカルポニル基、
d— 4アルキルチオ基、 または'
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、
R l。 3と Rl。4、 R 4と Rl。5、 および Rl° 5と Rl° 6とはそれぞれ、 それらが結 合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基 または複素環式基を形成してもよく、
R107は、
水素原子、
d- 4アルキル基、 または、
フエニル基 （このフエ-ル基は、 水酸基、 d- 4アルキル基、 d- 4アルコ キシ基により置換されていてもよい） を表す] 。
30. Zがー O—を表し、
R101および R102の少なくとも一方がメチル基であり、 かつ
R 1(17が、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 または、 フエ-ル基 （このフエニル 基は、 水酸基、 Ci- 4アルキル基、 アルコキシ基により置換されていてもよ い） を表す、 請求項 29に記載の化合物。
3 1. 式 （ I) が式 （200) で表される、 請求項 1に記載の化合物、 また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物： .
Figure imgf000600_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH―、 一 S—または一 C(= / ) 0)—を表し、
R2Q1および R2。2は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
d- 6アルキル基、
ベンジノレ、
下記の式（i)、 式（ii- a)、 式（iii- a)、 式（iv- a；)、 式（v)、 および式（vi)の基か らなる群より選択されるいずれかの基を表し、
(i) 式（i)の基：
Figure imgf000600_0002
(式中、
R51と R52は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 もしくは窒素原子により置換されていて もよい C 8アルキル基を表し、
R 51と R 52は、 それらが結合している窒素原子と一緖になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボ-ル基、 d— 4アルコキシ基、 d-4アルコキシカルボエル基、 または飽和もしくは不飽和 の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R51と R 52とが一緒になって形成することがある複素環式基はさらに他の飽和または不飽 和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成して あよく、
pは 2〜4の整数を表し、 かつ
この基のアルキル鎖の部分は、 水酸基、 または一 OR e基 （ここで Reは C 4アルキル基または〇 4アルキルカルボエル基を表す） により'置換されていて よい） 、
(ii) 式（ii- a)の基：
Figure imgf000601_0001
(iii) 式（iii- a)の基
Figure imgf000601_0002
(式中、 r 1は 2 4の整数を表す） 、
(iv) 式（iv- a)の基：
(iv-a;
Figure imgf000601_0003
(式中、
R53と R54は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基により置換されていてもよい d- 6アルキル基を表し、
R53と R54は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6 員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R53と R54とが一緒にな つて形成することがある複素環式基は他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭 素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成してもよく、
(V) 式（V)の基：
55 Z众 、
R F (v>
0
(式中、
R55は、 d- 4アルキル基を表し、 かつ
tは 0〜3の整数を表す） 、 および
(vi) 式（vi)の基：
Figure imgf000602_0001
(式中、
R56、 R57と R58は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
C 4アルコキシカルボニル基、 または
水酸基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい Ci- 4アルキル 基を表し、 かつ
uは 0〜4の整数を表す） 、
R2°3〜R2°6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、 .
ノヽロゲン原子、
Ci-6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい Ci-i。アルコ キシ基、
C 2-6ァノレケ-ノレカノレポニノレオキシ基、
C 1-4アルキルカルボニル基、 Ci- 4アルキルチオ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、
R2°3と R2°4、 R2。4と R2°5、 および R2°5と 2。6とはそれぞれ、 それらが結 合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基 または複素環式基を形成してもよく、
ただし、 R2°3〜R2Q6の少なくとも 1つは水素原子以外の基から選択され、 R2°8は、 非置換 d- 8アルキル基、 フエ-ル基により置換された d- 4アルキル 基、 C 2- 8アルケニル基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二 ノレ基を表す] 。
32. Zが、 一 O—、 S—または一 C (=0)—を表し、
R2°8が、 非置換 d- 8アルキル基、 フエ-ル基により置換されたメチル基、 C2- 8ァルケ-ル基、 またはフエ-ル基を表す、 請求項 3 1に記載の化合物。
3 3. 式 （I) が式 （300) で表される、 請求項 に記載の化合物、 また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure imgf000603_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH―、 一 S—または一 C (=ひ）一を表し、
R3Q1および R3°2は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
C 6アルキル基、 ベンジル、
下記の式（i)、 式（ii- a)、 式（iii- a)、 式（iv- a)、 式（v)、 およぴ式（vi)の基か らなる群より選択されるいずれかの基を表し、
(i) 式 (i)の基：
Figure imgf000604_0001
(式中、
R51と R52は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 もしくは窒素原子により置換されていて もよい d- 8アルキル基を表し、 a
R51と R52は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 アミノカルポニル基、 d— 4アルコキシ基、 d- 4アルコキシカルボエル基、 または飽和もしくは不飽和 の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R51と R 52とが一緒になつて形成することがある複素環式基はさらに他の飽和または不飽 和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成して もよく、
pは 2〜4の整数を表し、 かつ
この基のアルキル鎖の部分は、 水酸基、 または一 01^基 （ここで Reは C 4アルキル基または d- 4アルキルカルボ二ル基を表す） により置換されていて もよい). 、
(ii) 式（ii- a)の基：
Figure imgf000604_0002
(iii) 式（iii- a)の基 Γ1 (iii-a)
(式中、 r 1は 2〜4の整数を表す） 、
(iv) 式（iv - a)の基：
Figure imgf000605_0001
(式中、 '
R53と R54は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基により置換されていてもよい d- 6
1 ■アルキル基を表し、
R 53と R 54は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい Ci- 4アルキル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6 員複素環式 Sにより置換されていてもよく、 さらにこの R53と R 54とが一緒にな つて形成することがある複素環式基は他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭 素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成
(V) 式（V)の基：
Figure imgf000605_0002
(式中、
R55は、 d-4アルキル基を表し、 かつ
tは 0〜 3の整数を表す） 、 および
(vi) 式（vi)の基：
Figure imgf000605_0003
(式中、 r 5 6、 R 57と R 58は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
d— 4アルコキシ力ルポエル基、 または
水酸基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい Ci— 4アルキル 基を表し、 かつ
uは 0〜4の整数を表す） 、
R3°3〜R3Q6は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、
ノヽロゲン原子、
d— 6アルキル基、
ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい Ci-i。ァノレコ キシ基、
C 2- 6ァノレケニノレカノレボニノレ才キシ基、
Ci- 4アルキルカルポュル基、
Ci- 4アルキ /レチォ基、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、
R3°3と R3°4、 R3D4と R3°5、 および R3Q5と R3°6とはそれぞれ、 それらが結 合している炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基 または複素環式基を形成してもよく、
ただし、 R3°3〜R3°6の少なくとも 1つは水素原子以外の基から選択され、 R3°9および R31°の少なくとも一方は、 水素原子を表し、 その他方が、
水素原子、
d- 6アルキル基、
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基 （この炭素環式基はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 または
ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表し、 または、 R3°9と R31。とが、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5も しくは 6員複素環式基を形成する （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに 含んでいてもよい） ] 。
34. Zが、 一 O—であり、
R3°9および R31°の少なくとも一方が、 水素原子であり、
その他方が、 水素原子、 d- 4アルキル基、 飽和もしくは不飽和の 6員炭素環式 基 （この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい〉 、 またはナフ チルを表すか、 または、
R 3° 9と R 31 °とが、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 6員 複素環式基を形成する （この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいて もよい） 、 請求項 3 3に記載の化合物。
35. 式 （ I ) が式 （400) で表される、 請求項 1に記載の化合物、 また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure imgf000607_0001
(400)
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH―、 _ S—または一 C (=〇）一を表し、
R4Q1および R4°2は、 同一または異なっていてもよく、 d- 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R40\ R40\ および R4°6が、 水素原子、 水酸基、 またはハロゲン原子を表し、
R4°5が、 d- 4アルキル基を表し、
R411と R412とは、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしく は不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成する （この複素環式基は、 1以上の 異種原子をさらに含んでいてもよく、 かつ、 水酸基により置換されていてもよい
4アルキル基、 または飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていて もよい） ] 。
36. Zが、 一 0—であり、
R401および R4°2が、 メチル基であり、
R411と R412とが、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5も しくは 6員複素環式基を形成する （この複素環式基は、 1以上の異種原子をさら に含んでいてもよい） 、 請求項 35に記載の化合物。
37. 式 （ I ) が式 （500) で表される、 請求項 ：記載の化合物、 また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure imgf000608_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH—、 一 S—または一 C(=〇）一を表し、
R5<J1および Rs°2は、 同一または異なっていてもよく、 d 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R5。3および RSQ6が、 水素原子であり、
R5。4および R5°5が、 d- 6アルキル基を表し、
！^ が^^ァルキル基を表し、 R 514が水酸基、 フエニル基により置換されていてもよい d- 4アルコキシ基、
C 2-6アルケニルォキシ基、 フエ-ルォキシ基、 または 6員の不飽和複素環式基 より置換されていてもよいアミノ基を表す] 。
38. Zが、 — O—であり、
R501および R5°2が、 メチル基であり、
R5。3および R5°6が、 水素原子であり、
R5°4および R5°5が、 メチル基であり、 かつ
R 513がメチル基である、 請求項 37に記載の化合物。
39. 式 （ I) が式 （600) で表される、 請求項 1に記載の化合物、 また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure imgf000609_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一O—、 一 NH—、 _ S—または一 C (=0)_を表し、
R6Q1および R6°2は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
d- 6アルキル基、
ベンシノレ、
下記の式（i)、 式（ii- a)、 式（iii_a)、 式（iv- a)、 式（v)、 およぴ式（vi)の基か らなる群より選択されるいずれかの基を表し、 (i) 式（i)の基
Figure imgf000610_0001
(式中、
R51と R52は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基、 酸素原子、 アミノ基、 もしくは窒素原子により置換されていて もよい d- 8アルキル基を表し、
R 51と R 52は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していて iもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 水酸基、 酸素原子、 ァミノカルボ二ル基、 d— 4アルコキシ基、 d- 4アルコキシカルポニル基、 または飽和もしくは不飽和 の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R51と R 52とが一緒になつて形成することがある複素環式基はさらに他の飽和または不飽 和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成して あよく、
pは 2〜4の整数を表し、 かつ
この基のアルキル鎖の部分は、 水酸基、 または一 ORe基 （ここで Rsは C i— 4アルキル基または Ci- 4アルキルカルボ-ル基を表す） により置換されていて もよい） 、
(ii) 式（ii- a)の基：
Figure imgf000610_0002
(iii) 式（ - a)の基
Figure imgf000610_0003
(式中、 r 1は 2〜4の整数を表す） 、 (iv) 式（iv- a)の基：
O
R53\ (iv-a)
54
(式中、
R53と R54は、 同一ま NIたは異なっていてもよく、
水素原子、 または
水酸基により置換されていてもよい d- 6アルキル基を表し、
R53と R54は、 それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく （この複素環式基は 1以 上の異種原子をさらに含んでいてもよい） 、 この複素環式基は、 水酸基により置 換されていてもよい d- 4アルキル基、 または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6 員複素環式基により置換されていてもよく、 さらにこの R53と R54とが一緒にな つて形成することがある複素環式基は他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭 素環式基または複素環式基と縮合して二環式基を形成してもよく、
(V) 式（V)の基：
Figure imgf000611_0001
(式中、
R55は、 d-4アルキル基を表し、 かつ
tは 0〜3の整数を表す） 、 および
(vi) 式（vi)の基：
Figure imgf000611_0002
(式中、
R56、 R 57と R 58は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、 または
d— 4ァノレコキシカルポニル基、 または 水酸基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい d— 4アルキル 基を表し、 かつ
uは 0〜4の整数を表す） 、
R 6 2 5は、 水素原子を表し、
R 6 2 6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 または d- 4アルキル基を表し、
R 6 2 7は、 水素原子、 ハロゲン原子、 d - 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、 ま たは d- 4アルキルチオ基を表し、 .
R 6 2 6と R 6 2 7は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 6員 炭素環式基または複素環^基を形成してもよく、
R 6 2 8は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ュトロ基、
シァノ基、
C i- 6アルキル基 （ここでこのアルキル基は、 水酸基； フエ-ル基； d - 4 アルキル基により置換されていてもよいァミノ基； C :l- 4アルキル力ルポ二ルォキ シ基；または C i- 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の
6員の複素環式基、 により置換されていてもよい） 、 ·
d— 8アルコキシ基、
C i - 4アルキルカルポニル基、
飽和もしくは不飽和の 6員の炭素環式基により置換されていてもよい C 2一
6ァノレケニノレ基、
d - 2アルキルシリル基により置換されていてもよい C 2 - 6アルキニル基、 飽和もしくは不飽和の 3〜 8員の炭素環式基ォキシ基、
C 4アルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 6員の 炭素環式基カルボニル基または複素環式基カルボニル基、 または
飽和または不飽和の 3〜 8員の炭素環式基または複素環式基 （ここでこの 炭素環式基または複素環式基は、 水酸基；シァノ基；ハロゲン原子； C i- 4アルコ キシ基； フエ-ルォキシ基； d- 4アルキルカルボエノレ基； d- 4アルキノレ基もし くは Ci - 4アルキルカルポニル基により置換されていてもよいアミノ基； d - 4ァ ルキル基により置換されていてもよいアミノカルボニル基； または水酸基もしく はハロゲン原子により置換されていてもよい Ci- 4アルキル基、 により置換されて いてもよい） を表す] 。
40. R 628が、 飽和または不飽和の 4〜 7員の炭素環式基または複素環式基 を表し、 ここでこの炭素環式基または複素環式基は、 水酸基；シァノ基；ハロゲ ン原子； d- 4アルコキシ基； フエ-ルォキシ基； アルキルカルボニル基； Ci- 4アルキル基もしくは Ci- 4アルキルカルボニル基により置換されていてもよ ぃァミノ基； d- 4アルキル基により置換されていてもよいアミノカルボニル基； または水酸基もしくはハロゲン原子により置換されていてもよい d- 4アルキル基、 により置換されていてもよい、 請求項 39に記載の化合物。
4 1. 式 （ I ) が式 （700) で表される、 請求項 1に記載の化合物、 また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure imgf000613_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 0—、 一 NH—、 一 S—または一 C (=0)—を表し、
R7Q1および R7Q2は、 同一または異なっていてもよく、 Ct— 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R 729が、 水素原子を表し、 R73°が、 水素原子、 または d-4アルキル基を表し、 かつ
R731と R 732とが、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 5 または 6員炭素環式基または複素環式基を形成し、 この炭素環式基または複素環 式基は、 ハロゲン原子もしくは 4アルキル基により置換されていてもよい] 。
42. Zが、 一 O—であり、 かつ
R7Q1および R7Q2が、 メチル基である、 請求項 41に記載の化合物。
43. 式 （800) で表わされる、 請求項 1に記載の化合物、 またはその薬 学上許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure imgf000614_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一O—、 一 NH—、 一 S—または一C (=〇）一を表し、
R8alおよび R8°2は、 同一または異なっていてもよく、 d- 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R 833および R 834は、 水素原子を表し、 かつ
R835と R836とは、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて不飽和の 5 または 6員炭素環式基または複素環式基を形成する] 。
44. Z力 一 O—、 または一 S—を表し、
R 801および R 802が、 メチル基であり、 R 835と R83Sとが、 それらが結合している炭素原子と一緒になつてフエニル基 を形成する、 請求項 43に記載の化合物。
45. 式 （ I ) が式 （900) で表される、 請求項 1に記載の化合物、 また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure imgf000615_0001
[式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 一 O—、 一 NH―、 一 S—または一 C (=O)—を表し、
R9Q1および R9°2は、 同一または異なっていてもよく、 d- 6アルキル基から選 択されるいずれかの基を表し、
R92°、 R921、 R 923、 および R 924は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素 環式基により置換されていてもよい d-i。アルキル基、
d— 8ァノレコキシ基、
d-4アルキル基、 Ci- 4アルコキシ基、 酸素原子もしくはフエ-ル基によ り置換されていてもよい C2- 6アルケニル基、.
d- 4アルキル基により置換されていてもよいフエ-ルカルポニル基、 フエニル基により'置換されていてもよいアミノ基、
ニトロ基、 または 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は d— 6アルキル基により置換されていてもよ い） を表し
ただし、 R92Qまたは R324の少なくともいずれか一方は、 水素原子以外の基か ら選択され、
R 922は、
水酸基、 飽和もしくは不飽和の 6員の炭素環式基もしくは複素環式基によ り置換されていてもよい d-i。アルキル基、
(： 8アルコキシ基、
フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、
ニトロ基、 または
飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は Ci-6アルキル基により置換されていてもよ い） を表し、 かつ
R921と R922、 または R 922と R323とは、 それらが結合している炭素原子と一 緒になって、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式 基を形成してもよく、 この炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲ 原子、 C i— 4アルキル基、 C 1-4アルキルカルボニル基、 C 1-6アルコキシカルボニル基また は酸素原子により置換されていてもよく、 かつ、 この炭素環式基もしくは複素環 式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式 基と縮合して、 式 （c) の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい] 。
46. R92°または R324の少なくともいずれか一方が、 水素原子以外の基か ら選択され、 かつ
R921と R 922、 または R 922と R 923とが、 それらが結合している炭素原子と一 緒になって、 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式 基を形成し、 ここでこの炭素環式基もしくは複素環式基は、 ハロゲン原子、 d-
4アルキル基、 C卜4ァノレキルカルボ二ル基、 Ci- 6アルコキシ力ルポ-ル基、 また は酸素原子により置換されていてもよい、 請求項 45に記載の化合物。
47. 請求項 1〜46のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的 に許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含んでなる、 医薬組成物。
48. TGF ]3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患の治療または 予防に用いることができる、 請求項 47に記載の医薬組成物。
49. TGF 阻害作用が治療上または予防上有効である疾患が、 臓器また は組織の線維化を伴う疾患である、 請求項 48に記載の医薬組成物。
50. TGF J3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患が、 慢性腎疾 患、 急性腎疾患、 肝線維症、 肝硬変、 肺線維症、 強皮症、 創傷治癒、 関節炎、 う つ血性の心疾患、 潰瘍、 眼球障害、 角膜障害、 糖尿病性腎症、 腹膜硬化症、 動脈 硬化、 腹膜癒着、 または真皮下癒着である、 請求項 48に記載の医薬組成物。
51. TGF 阻害作用が治療上または予防上有効である疾患が、 悪性腫瘍 である、 請求項 48に記載の医薬組成物。
52. 細胞の体外増幅に用いることができる、 請求項 47に記載の医薬組成 物。
53. 請求項 1〜46のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的 に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、 T F 阻害剤。
54. TGF ]3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患の治療を要す る患者に、 治療上もしくは予防上の有効量の請求項 1〜46のいずれか一項に記 載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するこ とを含んでなる、 TGF ]3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患の治療 または予防方法。
5 5. TGF 阻害作用が治療上または予防上有効である疾患が、 臓器また は組織の線維化を伴う疾患である、 請求項 54に記載の方法。
5 6. TGF ]3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患が、 慢性腎疾 患、 急性腎疾患、 肝線維症、 肝硬変、 肺線維症、 強皮症、 創傷治癒、 関節炎、 う つ血性の心疾患、 潰瘍、 眼球障害、 角膜障害、 糖尿病性腎症、 腹膜硬化症、 動脈 硬化、 腹膜癒着、 または真皮下癒着である、 請求項 5 4に記載の方法。
5 7. TGF β阻害作用が治療上または予防上有効である疾患が、 悪性腫瘍 である、 請求項 54に記載の方法。
5 8. 体外において、 目的とする細胞に、 細胞増幅の促進に有効な量の請求 項 1〜 46のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を投与して細胞を増幅させることを含んでなる、 細胞の体外増 幅方法。
5 9. 目的とする細胞が血液幹細胞である、 請求項 5 8に記載の方法。
6 0. 体外または体内に存在する細胞に対して、 請求項 1〜4 6のいずれか 一項に記載の化合物の有効量を適用することを含んでなる、 細胞へ及ぼす TGF βの作用を阻害する方法。
6 1. TGF |3阻害作用が治療上または予防上有効である疾患の治療または 予防に用いられる薬剤を製造するための、 請求項 1〜4 6のいずれか一項に記載 の化合物の使用。
6 2. TGF 阻害剤を製造するための、 請求項 1〜4 6のいずれか一項に 記載の化合物の使用。
6 3 . 細胞の体外増幅促進剤を製造するための、 請求項 1〜4 6のいずれか -項に記載の化合物の使用。
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