WO2004011459A1

WO2004011459A1 - 新規生理活性物質

Info

Publication number: WO2004011459A1
Application number: PCT/JP2003/009752
Authority: WO
Inventors: Mitsuo Nagai; Masashi Yoshida; Toshio Tsuchida
Original assignee: Mercian Corporation; Eisai Co., Ltd.
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2004-02-05
Also published as: AU2003252299A1; JP4459051B2; AU2003252299A8; US20060235002A1; US7576204B2; EP1541570A4; JPWO2004011459A1; EP1541570A1

Description

明細書新規生理活性物質技術分野

本発明は、 '医薬として有用な 12員環マクロライド系化合物、その製造法およびその用途に関する。背景技術

従来、細胞毒性を有する化合物は抗癌剤として使われ、細胞毒性を指標として多くのスクリーニングが行われてきた。その結果、既存の抗癌剤の殆どは癌細胞と同時に細胞増殖が活発な正常組織、例えば骨髄 ·腸管上皮等にも障害を及ぼすため、患者の Q0Lの改善は十分にはなされていない。

また、抗癌剤による治療は、白血病に対してはかなり効果が期待できるようになつたものの、固形腫瘍に対しては必ずしも有効だとは言えないのが現状で、固形腫瘍に対して有効でかつ安全性の高い抗癌剤が強く求められている。

微生物の発酵産物からも、抗癌剤として使用を目的として、主に in vitroでの細胞毒性を指標としてスクリーニングが行われてきた。そして、数多くの細胞障害性を有する化合物が見出されてきたが、その多くは、 in vitroでの細胞障害性が認められるのみで、 in vivoで抗癌作用が見出された化合物は少なく、さらに固形腫瘍に対して有効性が示されている化合物は極めて少ない。発明の開示

本発明の課題は、微生物の発酵産物またはその誘導体より、 in vitro のみならず in vivoで有効で、しかも固形腫瘍に対しても抗腫瘍効果を有する化合物を見出すことにある。

正常細胞の癌化は、当該細胞の遺伝子が変異し、正常とは異なった遺伝子が発現することにより引き起こされると考えられている。そこで、本発明者らは、癌細胞の遺伝子発現の変化が癌細胞の増殖抑制に繋がり得ること、即ち、例えば癌遺伝子'癌抑制遺伝子の発現を変化させることにより、あるいは細胞周期（cell cycle) に関与する遺伝子の発現を変化させることにより、癌細胞の増殖抑制が可能であろうとの推論に基づき鋭意研究を行った。本発明者らは、遺伝子発現の変化を起こす化合物、中でも特に低酸素状態での VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor：血管内皮細胞増殖因子）産生を抑制する化合物が、癌による血管新生を抑制し、さらには固形腫瘍に対しても抗腫瘍活性を有することを期して、種々の微生物の発酵産物およびその誘導体を低酸素刺激 U251細胞の VEGF産生を指標としてスクリ一二ングを行った。その結果、本発明者らは、 in vitroにおいて低酸素状態での VEGF 産生を抑制し、更には in vivoで固形腫瘍細胞の増殖を抑制する新規な生理活性物質である、下記式で表される 12員環マクロライド系化合物 11107Bを見出した。

本発明者らは、更に鋭意研究した結果、 11107Bの 7, 21位の両方を化学的に修飾した化合物（以下、これを 7, 21位修飾111078誘導体と称する）が VEGF産生と腫瘍細胞の増殖を抑制する活性を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明の化合物に構造的に最も近似する先行技術としては、式（XIV)

で表される FD-895なる 12員環マクロライド化合物（特開平 4一 3 5 2 7 8 3号公報）が挙げられる。該公報には、 FD - 895が RPM - 1640培地での P388マウス白血病細胞、 L - 1210マウス白血病細胞および HL-60 ヒト白血病細胞について in vitroの細胞障害活性が開示されている（公報第 6欄、表 2 )。しかしながら、 FD- 895は、 P388 マウス白血病細胞を用いた in vivo実験においては抗腫瘍活性が無効であったことが報告されている (Seki-Asano M. et al, J. Antibiotics, 47, 1395-1401， 1994) 。さらには、 FD - 895は、後述するとおり、水溶液中では不安定であるため、投与に際し輸液と混合することが困難であると予想されることから、抗腫瘍剤として十分な資質を有しているとは言えない。

すなわち本発明は、

1 . ,式（I )

[式中、 R⁷および R²¹は、同一または異なって、

1 )置換基を有していても良い C_2-22アルコキシ基、

2 )置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルコキシ基、

3 )置換基を有していても良い C_7-22ァラルキルォキシ基、

4 )置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基、

5 ) R C ( = Y) _〇一[ここにおいて、 Υは、酸素原子または硫黄原子、 Rは、 a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C_2-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C _2-22ァルキル基、

d) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

e) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 ) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキル基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C _1-22アルコキシ基、

0 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルコキシ基、

j) 置換基を有していても良い C_6-14ァリールォキシ基、 k) 置換基を有していても良い〇_3-14シクロアルキル基、

1) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基または m) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基を表す]、

) R^S1R^S2R^S3S i〇一 [ここにおいて、 R^S1、 R^S2および R^S3は、同一または異なつて、

a) C_1-6ァノレキノレ基または

b) じ₆-₁₄ァリール基を表す]、

) ハロゲン原子、

) R^N1R^N2N— R^M— [ここにおいて、 R^Mは、

a) 単結合、

b) 一 CO—〇_、

c) _S0₂— 0_、

d) _CS— O—もしくは

e) 一 CO— NR^N3— [ここにおいて、 R^N3は、水素原子または置換基を有していても良い C_1-6アルキル基を表す] (ただし、 b) ないし e) は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^N1および R^N2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C_1-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルキル基、

d) 置換基を有していても良、脂肪族 C _2-22ァシル基、

e) 置換基を有していても良い芳香族 C_7-15ァシル基、

ϋ 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキル基、

i) 置換基を有していても良い C_1-22アルキルスルホニル基、

j) 置換基を有していても良い C_6-14了リ一ルスルホ -ル基、 k) R^N!およぴ尺が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

1) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い C_3-Mシクロアルキル基または

n) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基を表す]、

R^N4 S 0₂— O— [ここにおいて、 R^N4は、

a) . 置換基を有していても良い C _1-22アルキル基、

b) 置換基を有していても良い C_6-I4ァリール基、

c) 置換基を有していても良い C _1-22アルコキシ基、

d) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルコキシ基、

e) 置換基を有していても良い C_6-14ァリールォキシ基、

f) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキルォキシ基または

h) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基を表す]、

) (R^N50) ₂ P〇一〇一 [ここにおいて、 R^N5は、

a) 置換基を有していても良い C _1-22アルキル基、

b) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキル基または

f) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基を表す]、

) (R^Ni R^N2N) ₂ P O—〇一 [ここにおいて、 R^N1および R^N2は、前記定義に同じ]あるいは

) (R^N1 R^N2N) (R^N50) P O—〇一 [ここにおいて、 R^N1、 R^N2および R^N5 は、前記定義に同じ]]

で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

2. 式 ( I - a)

[式中、 R^7aおよび R^21aは、同一または異なって、

1)置換基を有していても良い C_2-22アルコキシ基、

2)置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルコキシ基、

3)置換基を有していても良い C_7-22ァラルキルォキシ基、

4) R^aC ( = Y^a) —〇一 [ここにおいて、 Y^aは、酸素原子または硫黄原子、 R^a は、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C_2-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C _2-22アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C_6-I4ァリール基、

e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキル基、

. g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C_1-22アルコキシ基、

i) 置換基を有していても良！/、不飽和 C _2-22アルコキシ基、

j) 置換基を有していても良い〇₆-₁₄ァリールォキシ基または

k) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環へテロァリールォキシ基を表す]、

5) R^aN1R^aN2N_CO—〇一 [ここにおいて、 R^aN1および R^aN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、 b) 置換基を有していても良い C_1-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルキル基、

d) 置換基を有していても良い〇_6-14ァリール基、

e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキル基；

g) R ^{a N1}および R ^{a N2}がー緒になって結合する窒素原子と共にする 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 3ないし 14員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

h) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 i) 置換基を有していても良い〇_3-14シクロアルキル基または

j) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]、

) R^aN1R^aN2N—S0₂— O— [ここにおいて、 R^aN1および R^aN2は、前記定義に同じ]、

) R^aN1R^aN2N— CS_〇一[ここにおいて、 R^aN1および R^aN2は、前記定義に同じ]、

) R^aN4S〇₂_〇一[ここにおいて、 R^aN4は、

a) 置換基を有していても良い C_1-22アルキル基、

b) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

c) 置換基を有していても良い C_1-22アルコキシ基、

d) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルコキシ基、

e) 置換基を有していても良い C _6-14ァリールォキシ基、

f) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C _7-22ァラルキルォキシ基または

h) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキルォキシ基を表す]、

) (R^aNsO) ₂PO— 0— [ここにおいて、 R^aN5は、

a) 置換基を有していても良い C_1-22アルキル基、 b) 置換基を有していても良い不飽和 c₂_₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C _7-22ァラルキル基または

£) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す]、

10) (R^aN1R^aN2N) ₂PO— O— [ここにおいて、 R^aN1および R^aN2は、前記定義に同じ]あるいは

11) (R^aN1R^aN2N) (R^aN50) PO— O— [ここにおいて、 R^aN1、 R^aN2およぴ R^aN5は、前記定義に同じ]]で表される

1. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

3. R ⁷および/または R²¹が、置換基を有していても良い C_7-22ァラルキルォキシ基、 RC ( = Y) —Ο— [ここにおいて、 Υおよび Rは、前記の定義に同じ]または R^N1R^N2N_R^M—[ここにおいて、 R^Mは、

a) 一 CO— O—もしくは

b) — CS— 0_、 R^N1および R^N2は、前記の定義に同じ（ただし、 a) および b) は、左端の結合子が窒素原子と結合する） ] で表される 1. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

4. R^N1および R^N2は、同一または異なって、 C_1-6アルキル基または C_6-14ァリール基であるか、結合する窒素原子と一緒になつて、

および _HNJ の群から選択される非芳香族複素環基を形成するで表される 1. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物； 5 . 式 ( I - b )

[式中、 R^7bおよび R^21bは、同一または異なって、置換基を有していても良い C_7-22 ァラルキルォキシ基、 R^b— C ( = Y ^b) —〇一[ここにおいて、 Y ^bは、酸素原子または硫黄原子、 R^bは、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C_2-6アルキル基、

c) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基、

f) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 g) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基、 h) 式（III)

[式中、

A) nは、 0ないし 4の整数、

Xbは、

i) 一 C H R^bN4 -、

ii) 一 N R^bN5 -、

iii) 一 O—、

iv) 一 S―、

V) — S O—または

vi) 一 S 0₂—、 R は、

i) 水素原子または

ii) 置換基を有していても良い C _1-6アルキル基、

R は、

0 水素原子または

ii) 置換基を有していても良い C _1-6アルキル基、

R^bN3および R^bN4は、同一または異なって、

0 水素原子、

ii) 置換基を有していても良い C _1-6アルキル基、

iii) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-1Qアルキル基、

iv) 置換基を有していても良レ、 C_6-14ァリール基、

v) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、

vi) 置換基を有していても良い C_7-L0ァラルキル基、

vii) 置換基を有していても良い C_3-8シクロアルキル基、

viii) 置換基を有していても良い C_4-9シクロアルキルアルキル基、 ix) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、

置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素

XI； — N R^bN6R^bN7 [ここにおいて、 R^bN。および R^bN7は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい C 1_-6アルキル基を表す] または

XII R^bN3および R ^bN4がー緒になつて結合する炭素原子と共に形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

R^bN5は、 i) 水素原子、

ii) 置換基を有していても良い c _1-6アルキル基、 iii) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-10アルキル基、 iv) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

置換基を有していても良レヽ C_7-10ァラルキル基、

Vll. 置換基を有していても良いじ_3-8シクロアルキル基、 viii) 置換基を有していても良い C_4-9シクロアルキルアルキル基、 ix) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、

X) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基または

xi) R^bN3および R^bN5が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

B )

X_b、 n、 R^bN3、 R^bN4および R^bN5は、前記定義の基を表し、 R^bN1および R^bN2は、一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

C)

X_b、 n、 R^bN2、 R^bN4および R^bNn5は、前記定義の基を表し、 R^bN1および R^bN3は、一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）あるいは

D)

X_b、 n、 R^bN1、 R^bN4および R^bN5は、前記定義の基を表し、 R^bN2および R^bN3は、一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表すか、または i) 式（ I V)

_R ,

？ (IV)

瞧 '

[式中、 R^bN8および R^bN9は、同一または異なって、

i) 水素原子、

ii) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、 iii) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

iv) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、

V) 置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基または

vi) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す]]]]

で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

6. R^7aおよび/または R^21aが、 R^alC ( = Y^al) — 0_ [ここにおいて、 Y^alは、酸素原子または硫黄原子、 R^alは、

1 )水素原子、

2)置換基を有していても良い C_2-6アルキル基、

3)置換基を有していても良い C_6-10ァリール基、

4)置換基を有していても良い 5ないし 14員へテロァリール基、

5)置換基を有していても良い C_7-1()ァラルキル基または

6)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す]

7. R^7aおよび/または R^21aが、 R^a2C (=Y^a2) —〇一 [ここにおいて、 Y^a2は、酸素原子または硫黄原子、 R³²は、式（ΙΙΓ)

[式中、

A) nは、 0ないし 4の整数、

は、

1) 一 CHR^aN9 - 2) _NR

3) 一 O

4) 一 s

5) 一 s〇一または

6) 一 s o₂—、

R^aN6および R , a^aN^N7⁷は、同一または異なって、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

R^aN8および R^aN9は、同一または異なって、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-10アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C_6-147リール基、

5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、

6) 置換基を有していても良い 0_7-10ァラルキル基、

7 ) 置換基を有していても良い C_3-sシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良い C_4-9シクロアルキルアルキル基、

9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、

10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素 1) -NR^aN,1R^aNI2 (ここにおいて、 R^aN11および R^aN12は、同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい C_1-6 アルキル基を表す）または

2) R^aNSおよび R^aN9が一緒になつて形成する 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

R^aN1°は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-U)アルキル基、

4) 置換基を有していても良い。_6-14ァリール基、

5) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、

6) 置換基を有していても良い〇_7-10ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い C_3-8シクロアルキル基、

1 0)置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、

1 1)結合する窒素原子ならびに R^aN6、 R^aN7および R^aN8からなる群から選択される一種の置換基が一緒になつて形成する 5 ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 14員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）または

1 2)結合する窒素原子ならびに R^aN6、 R^aN7および R^aN8からなる群から選択される 2種の置換基が一緒になつて形成する 5 ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 14員環非 03009752

芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）で表される、あるいは

B) n、 X R^aN7、 R^aN9および R^a膽は、前記定義の基を表し、 R^aN6および R a^N8が一緒になつて形成する 5ないし 14員環芳香族複素環式基 (該 5ないし 14員環芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す]] で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

8. X,がー NR^aN10— [ここにおいて、 NR^aN1(は、前記の定義に同じ]で表される 6. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

9. R^7aおよび Zまたは R^21aは、 R^a3C ( = Y^a3) 一 O— [ここにおいて、 Y^a3は、酸素原子または硫黄原子、 R⁸³は、式（V)

、ノ η _aN13 (

[式中、 nは 0ないし 4の整数、

R^aN13は、

1)水素原子または

2)置換基を有していていても良い C_1-6アルキル基（例えばメチル基、ェチル基等）、

R^aN14は、

1 )水素原子、

2)置換基を有していても良いアミノ基（例えばメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基等）、

3 )置換基を有していても良いピリジル基、

4)置換基を有していても良いピロリジン一 1ーィル基、

5)置換基を有していても良いピペリジン一 1ーィル基、

6)置換基を有していても良いモルホリンー 4一ィル基または

7)置換基を有していても良いピぺラジン一 1—ィル基 (例えば 4 ーメチルビペラジン一 1一ィル基等）を表す]] で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

10. R^7aおよびノまたは R^21aが、 R^a4CO— 0— [ここにおいて、 R^a4は、式（VI)

[式中、 n,および n₂は、同一または異なって、 0ないし 4の整数、

X₂は、

CHR^aN17

-NR^a

一〇

一 S

一 SO—または

一 so₂

R^aN15iま、

水素原子または

2 置換基を有していても良い c _1-6アルキル基、

R^a は、

水素原子、

置換基を有していても良い c _1-6アルキル基、

置換基を有していても良い c_6-14ァリール'基または

置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基、

R^aN17は、

水素原子、

置換基を有していても良い c_1-6アルキル基、

置換基を有していても良い不飽和 C_2-10アルキル基、置換基を有していても良い c_6-14ァリール基、 5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、

6) 置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い C_3-8シクロアルキル基、

10) -NR^aN19R^aN20 (ここにおいて、 R^aN19および R^aN20は、同一または異なつて、水素原子または置換基を有してもよい C _1-6 アルキル基を表す）または

11)置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素式、

R^aN,sは、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-10アルキル基、

4) 置換基を有していても良い〇_6-14ァリール基、

6) 置換基を有していても良いじ_7-10ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い C_3-8シクロアルキル基、

9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基または

10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]]

で表される 2 「己載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物； 1 1. R^7aおよび/または R^21aが、 R^a5CO— O— [ここにおいて、 R^a5は、式（VII)

[式中、 n₃は、 1または 2、

R^aN21は、

1) 水素原子または

2)置換基を有していても良い C_1-6アルキル基（例えばメチル基、ヱチル基等）、 R^aN22は、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基（例えばメチル基、ェチル基等）を表す]]で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

1 2. R^7aおよび Zまたは R^21aが、 R^a6CO— 0—（ここにおいて、 R^a6は、式（VIII)

(v出）

[式中、 n!および n₂は、同一または異なって、 0ないし 4の整数、

X₃は、

1) — CHR^aN25—、

2) — NR^aN26—、

3) 一〇一、

4) 一 S—、

5) —SO—または

6) — S0₂—、

R^aN23は、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

R^aN24は、 · 3 009752

水素原子、

置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

置換基を有していても良い C_6-14ァリール基または

置換基を有していても良ヽ C_7-10ァラルキル基、

R aN₂₅は、

水素原子、

置換基を有していても良い c_1-6アルキル基、

置換基を有していても良レ、不飽和 c_2-10アルキル基、

置換基を有していても良い c_1-6アルコキシ基、

置換基を有していても良い c_6-I4ァリール基、

置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロアリール基、

置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基、

置換基を有していても良い C_3-8シクロアルキル基、

置換基を有していても良い C_4-9シクロアルキルアルキル基、

置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 — N R^aN27R^aN28 [ここにおいて、 R^aN27および R^aN2Sは、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい C _1-6アルキル基を表す]または

1 2 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基、

は、

1 水素原子、

2 置換基を有していても良い C _1-6アルキル基、

3 置換基を有していても良い不飽和 C_2-10アルキル基、

4 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

5 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロアリール基、

6 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

7 置換基を有していても良い C_3-8シクロアルキル基、

8 置換基を有していても良い C_4-9シクロアルキルアルキル基、

9 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基または 10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]]で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

13. R^7aおよび/または R^21aが、 R^a7C〇一0— [ここにおいて、 R^a7は、式（IX)

[式中、 η₄は、 1ないし 3の整数、

R^aN29は、

1)置換基を有していても良いアミノ基（例えばメチルァミノ基、ジメチルァミノ基等）、

2)置換基を有していても良いピロリジン一 1ーィル基、

3)置換基を有していても良いピペリジン一 1—ィル基または

4)置換基を有していても良いモルホリンー 4 _ィル基を表す]]で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

14. R^7aおよび/または R^21aが、 R^a8CO— O— [ここにおいて、 R^a8は、式（X)

_RaN30

「、一

₃aN31 、 (X)

R^d 、'n₄

[式中、 n₄は、 1ないし 3の整数、

R趣は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

3) 置換基を有していても良い C_6-I4ァリール基または

4) 置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基、

R^aN31は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

3) 置換基を有していても良い C_3-8シクロアルキル基、 4 ) 置換基を有していても良い 3ないし 8員環非芳香族複素環式基、

5) 置換基を有していても良い C_6-147リール基、

6) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、

7) 置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基、

8) 置換基を有していても良い 5員環ないし 14員環へテロァラルキル基または 9 ) 置換基を有していても良！/、 C₄.9シクロアルキルアルキル基を表す]]で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物； 1 5. R^7aおよび/または R^21aが、 R^a9CO— O— [ここにおいて、 R^a9は、式（XI)

Γ —

_Ra ιlΝ32 (XI)

' n₄

[式中、 n₄は、 1ないし 3の整数、

R^aN32は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

3) 置換基を有していても良い C_3-8シクロアルキル基、

4) 置換基を有していても良い C_4-9シクロアルキルアルキル基、

5) 置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基、

6) 置換基を有していても良いピリジル基または

7) 置換基を有していても良いテトラヒドロビラ二ル基を表す]]で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

1 6. R^7aおよび/または R^2Iaが、 R^al0C〇一〇— [ここにおいて、 R^al0は、式（XII)

[式中、 πΐι、 m₂s m₃および m₄は、同一または異なって、 0または

n₄は、 1ないし 3の整数、

R^aN33は、

1) 水素原子、 2) 置換基を有していても良い C_1-6アルキル基、

3 ) 置換基を有していても良!/ヽ不飽和 Cwoアルキル基、

4) 置換基を有していても良い C ₄ァリール基、

6) 置換基を有していても良いじ_7-10ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い C_3-8シクロアルキル基、

10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]]で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

17. R^7aおよび Zまたは R^21aが、 R^allCO_〇一 [ここにおいて、 R^al1は、式（XIII)

[式中、 m₅は 1ないし 3の整数、 n ₅は 2または 3を表す]]で表される 2. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

18. R^7aおよび Zまたは R^21aが、 R^al2CO—〇_ [ここにおいて、 R^al2は、環上に置換基を有していてもよい、または

で表される基である]で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

19. (8 E, 1 2 E, 14 E) -21—ベンゾイロキシー 3, 6—ジヒドロキシ一 6, 1 0， 1 2， 1 6, 20—ペンタメチルー 7_ ( (4—メチルビペラジン一 1—ィル）カルボ-ル）ォキシ一 1 8， 1 9一エポキシトリコサー 8, 1 2, 14 一トリェンー 1 1—オリド、 (8 E, 1 2E, 1 4 E) —2 1— (N, N—ジメチノレ力ルバモイ口キシ）一3, 6—ジヒドロキシー 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ぺンタメチルー 7— ( (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）カルボニル）才キシ一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ _ 8, 1 2, 1 4—トリエンー 1 1一オリドおよび（8 E, 1 2 E, 1 4 E) — 3， 6—ジヒドロキシー 6， 1 0, 1 2, 1 6, 20—ぺンタメチルー 7— ( (4—メチルビペラジン一 1一ィル）カノレポニル）ォキシ一 2

1一（N—フエ二ノレカノレバモイ口キシ）一 1 8， 1 9一エポキシトリコサー 8, 1 2, 14一トリェンー 1 1一オリドである 1. 記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物；

20. 1. から 1 9. のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬；

21. 1. から 1 9. のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物；

22. 遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防'治療剤としての 20. 記載の医薬；

23. VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての 20. 記載の医薬；

24. 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての 20. 記載の

25. 血管新生阻害剤としての 20. 記載の医薬；

26. 抗腫瘍剤としての 20. 記載の医薬；

27. 血管腫治療剤としての 20. 記載の医薬；

28. 癌転移抑制剤としての 20. 記載の医薬；

29. 網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての 20. 記載の医薬；

30. 炎症疾患治療剤としての 20. 記載の医薬； 31. 変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せんまたは遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤としての 20. 記載の医薬；

32. ァテローム性動脈硬化症治療剤としての 20. 記載の医薬；

33. 固形腫瘍治療剤としての 20. 記載の医薬；

34. 固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍細胞、乳癌、前立腺癌、卵巣癌細胞、大腸癌またはメラノーマである 33. 記載の医薬；

35. 白血病治療剤としての 20. 記載の医薬；

36. 遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての 20. 記載の医薬；

37. VEGF産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての 20. 記載の医薬；

38. 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての 20. 記載の医薬；

39. 20.'に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防 ·治療する方法；

40. 20. に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して VEGF産生抑制作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法；

41. 20. 記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法；

42. 1. から 19. のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用；

43. 1. から 19. のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、 VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用；

44. 1. から 19. のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、血管新生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用および

45. 1. から 1 9. のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、固形腫瘍に対する予防 ·治療剤の製造のための使用に関する。以下、本明細書において記載された各種の用語 ·記号等について説明する。本明細書においては、本発明に係る化合物の化学式は、便宜の上から平面化学式で記載されている力化学式から導かれる一定の異性体を含むことができる。本努明は、当該化合物の構造上存在する総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含むことができ、本発明は、便宜上の化学式の記載に限定されるものではなく、前記のいずれか一方の異性体、その混合物を含むことができる。従って、本発明の化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、光学活性体およびラセミ体が存在するが、本発明においては、いずれも含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが、同様に一種類の結晶形にのみ限定されず、、ずれかの結晶形が単一であつてもまたは複数の結晶形の混合物であってもよい。本発明の式（ I )の化合物またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本発明に含まれる。本発明の式

( I ) の化合物が生体内で分解されて生じる代謝物および本発明の式（I ) の化合物またはその塩のプロドラッグも本発明に包含される。

本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子を意味し、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好ましく、中でも例えばフッ素原子、塩素原子等が好ましい。

本願明細書において用いる「じァルキル基ノ^^ァルキル基」とは、炭素数が 1ないし 2 2個 / 2ないし 2 2個の直鎮または分枝状アルキル基を示し、例えばメチル基（C₂_₂₂アルキル基の場合は除く）、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o— プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 1 一ェチル一 2—メチルプロピル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルブチル基、 1一メチルプチル基、 2—メチルプチル基、 1 , 1ージメチルプチル基、 1 , 2—ジメチルプチル基、 2 , 2—ジメチルプチル基、 1 , 3—ジメチノレブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基、 n _ノエル基、 n—デシル基等があげられ、好ましくは炭素数が 1ないし 6個の直鎖または分枝状アルキル基（ — ₆アルキル基） /炭素数が 2ないし 6個の直鎮または分枝状アルキル基（C ₂_₆アルキル基）を示し、例えばメチル基（C₂-_sアルキル基の場合は除く）、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n _ブチル基、 i s o—プチル基、 s e c _ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基等が挙げられ、中でも例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o 一ブチル基、 t e r t一ブチル基等が好ましい。

本願明細書において用いる「不飽和 C₂_₂₂アルキル基」とは、炭素数 2ないし 2 2 個の直鎮または分枝状アルケニル基、あるいは炭素数が 2ないし 2 2個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、ァリル基、 1 _プロぺニル基、ィソプロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 2—メチル— 2—プロぺニル基、 1ープテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1 _ペンテニル基、 1一へキセニル基、 1 ·， 3 —へキサンジェニル基、 1 , 5—へキサンジェニル基、ェチュル基、 1一プロピニル基、 2 _プロピニル基、 1ーブチニル基、 2—ブチニル基、 3 —プチニル基、 1 _ェチニルー 2—プロピエル基、 2—メチルー 3—プチピエル基、 1一ペンチニル基、 1—へキシニル基、 1 ， 3—へキサンジインィル基、 1 , 5— へキサンジインィル基等が挙げられ、好ましくは炭素数 2ないし 1 0個の直鎖または分枝状アルケニル基あるいは炭素数が 2ないし 1 0個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、ァリル基、 1一プロぺニル基、イソプロぺニル基、 3—メチル一 2—プテニル基、 3 , 7—ジメチル一 2 ， 6—ォクタジェニル基、ェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1—プチニル基、 2—プチ二ル基、 3—ブチュル基、 3—メチル一 1 _プロピニル基等である。

本願明細書において用いる「C₆_₁₄ァリール基」とは、 6ないし 1 4個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、単環式基、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。例えばフエニル基、インデニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、ァズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、ァセナフチル基、フルォレニル基、フエナレニル基、フエナントレニル基、アントラセニル基等があげられ、好ましくは例えばフエニル基、 1 _ナフチル基、 2—ナフチル基等である。本願明細書における「5ないし 1 4員環へテロァリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を 1個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の 5ないし 1 4員芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、含窒素芳香族複素環式基としては、例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ィミダゾトリアジニル基、ビラジノピリダジニル基、ァクリジニル基、フエナントリジニル基、カルバゾリル基、力ルバゾリニル基、ペリミジニル基、フエナント口リニル基、フエナシニル基、イミダゾピリジ-ル基、ィミダゾピリミジニル基、ピラゾ口ピリジニル基、ピラゾ口ピリジニル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、例えばチェニル基、ベンゾチェニル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、例えばフリル基、ビラ二ル基、シクロペンタビラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等； 2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としては、例えばチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フエノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フヱノキサジニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾィル基、ベンゾォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、ビラゾロォキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チェノフラニル基、フロピロリル基、ピリドォキサジニル基等があげられ、好ましくは、例えばチェニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ビラジル基等である。

本願明細書において用いる「3 ( 5 )ないし 1 4員環非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含んでいても良い、単環式、二環式または三環式の 3 ( 5 ) ないし 1 4員環非芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、例えばアジリジニル基（5ないし 1 4員環非芳香族複素環式の場合は除く。）、ァゼチジル基（5ないし 1 4員環非芳香族複素環式の場合は除く。）、ピロリジニル基、ピロリル基、ピベリジ-ル基、ピぺラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジ-ル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、ィミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、ォキサゾリニル基、 2 , 5—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 2 , 5 ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ]ォクチル基、 3 , 8—ジァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクチル基、 1， 4ージァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ]ノエル基、キヌタリジル基、テトラヒドロフランーィル基、テトラヒドロチォフェン一ィル基等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環等から誘導される基）等も含まれる。

本願明細書において用いる「〇₇-₂₂ァラルキル基」とは、前記定義の「じアルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「C₆— ₁₄ァリール基」で置換された基を意味し、具体的には、例えばべンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4—フエニルブチル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基等があげられ、好ましくは炭素数 7ないし 1 0個のァラルキル基であり、例えばべンジル基、フエネチル基等である。

本願明細書において用いる「5ないし 1 4員環へテロァラルキル基」とは、前記定義の「〇ト ₂₂アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「5ないし 1 4 員環へテロァリール基」で置換された基を意味し、具体的には例えばチェ二ルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジルメチル基、ピリミジルメチル基、ビラジルメチル基等があげられ、好ましくは例えばチェニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基等である。

本願明細書において用いる「〇₃—₁₄シクロアルキル基」とは、 3ないし 1 4個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、好適な基としては、例えばシクロプロピノレ基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等があげられ、好ましくは例えばシクロペンチル基、シク口へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等である。

本願明細書において用いる「C₄— ₉シクロアルキルアルキル基」とは、前記定義の

「 _₂₂アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「じ₃_₁₄シクロアルキル基」で置換された基を意味し、具体的には例えばシクロプロピルメチル基、シク口プチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、シクロォクチルメチル基等があげられ、好ましくは例えばシク口プロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等である。本願明細書において用いる rc^アルコキシ基/ c₂_₂₂アルコキシ基」とは、前記定義の「 _₂₂アルキル基/ c₂_₂₂アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては、例えばメトキシ基（c₂_₂₂アルキル基の場合は除く）、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 n—プトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—プトキシ基、 n—ぺンチノレオキシ基、 i s o _ペンチノレォキシ基、 s e c—ペンチノレォキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o —へキソキシ基、 1 , 1—ジメチルプロピルォキシ基、 1， 2 ージメチルプロポキシ基、 2 , 2—ジメチルプロピルォキシ基、 1ーェチルー 2— メチルプロポキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 1—ジメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 2 , 3一ジメチルブチルォキシ基、 1 ， 3—ジメチルプトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3ーメチルペントキシ基、へキシルォキシ基等があげられ、好ましくは例えばメトキシ基、ェトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 i s o—プトキシ基、 2， 2— ジメチルプロピルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「不飽和 C ₂-₂₂アルコキシ基」とは、前記定義の「不飽和 C₂_₂₂アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味する。好適な基としては、例えばビニ口キシ基、ァリロキシ基、 1 _プロぺニルォキシ基、ィソプロべ-ルォキシ基、 2—メチルー 1一プロぺニルォキシ基、 2—メチルー 2— プロぺニルォキシ基、 1—プテュルォキシ基、 2—ブテュルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 1一ペンテニルォキシ基、 1—へキセニルォキシ基、 1， 3 —へキサンジェニルォキシ基、 1 , 5一へキサンジェニルォキシ基、プロパルギルォキシ基、 2—プチニルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばァリロキシ基、プロパルギルォキシ基、 2 _プチ-ルォキシ基等である。本願明細書において用いる「C₆-₁₄7リールォキシ基」とは、前記定義の「C₆— ₁₄ ァリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばフエニルォキシ基、インデニルォキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基、ァズレ-ルォキシ基、ヘプタレニルォキシ基、インダセニルォキシ基、ァセナフチルォキシ基、フルォレニルォキシ基、フヱナレニルォキシ基、フエナントレ-ルォキシ基、アントラセニルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばフエニルォキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2一ナフチルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「C₇_₂₂ァラルキルォキシ基」とは、前記定義の「C₇_₂₂ ァラルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばべンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピルォキシ基、 4一フエニノレブチノレオキシ基、 1—ナフチルメチルォキシ基、 2 _ナフチ /レメチノレォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばベンジルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基」とは、前記定義の「5ないし 1 4員環へテロァラルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばチェニルメチルォキシ基、フリルメチルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、ピリダジルメチルォキシ基、ピリミジルメチルォキシ基、ビラジルメチルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばチェ二ルメチルォキシ基、フリルメチルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基等である。本願明細書において用いる「5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基」とは、前記定義の「5ないし 1 4員環へテロァリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばピロリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリダジニノレオキシ基、ピリミジニルォキシ基、ビラジニルォキシ基、トリアゾリルォキシ基、テトラゾリルォキシ基、ベンゾトリアゾリルォキシ基、ピラゾリルォキシ基、ィミダゾリルォキシ基、ベンツイミダゾリルォキシ基、ィンドリルォキシ基、イソインドリルォキシ基、インドリジニルォキシ基、プリニルォキシ基、インダゾリルォキシ基、キノリルォキシ基、イソキノリルォキシ基、キノリジルォキシ基、フタラジルォキシ基、ナフチリジニルォキシ基、キノキサリルォキシ基、キナゾリニルォキシ基、シンノリニルォキシ基、プテリジ-ルォキシ基、ィミダゾトリアジ-ルォキシ基、ビラジノピリダジニルォキシ基、アタリジニルォキシ基、フエナントリジニノレオキシ基、カルバゾリルォキシ基、カルバゾリニルォキシ基、ペリミジニルォキシ基、フエナント口リニルォキシ基、フエナシニルォキシ基、イミダゾピリジニルォキシ基、ィミダゾピリミジニルォキシ基、ピラゾ口ピリジニルォキシ基、ピラゾ口ピリジニルォキシ基、チェニルォキシ基、ベンゾチェ-ルォキシ基、フリルォキシ基、ビラニルォキシ基、シク口ペンタビラニノレオキシ基、ベンゾフリルォキシ基、ィソベンゾフリルォキシ基、チアゾリルォキシ基、ィソチアゾリルォキシ基、ベンゾチアゾリルォキシ基、ベンズチアジアゾリルォキシ基、フヱノチアジニルォキシ基、ィソキサゾリルォキシ基、フラザニルォキシ基、フエノキサジニルォキシ基、ォキサゾリルォキシ基、イソキサゾィルォキシ基、ベンゾォキサゾリルォキシ基、ォキサジァゾリルォキシ基、ビラゾロォキサゾリルォキシ基、イミダゾチアゾリルォキシ基、チェノフラエルォキシ基、フロピロリルォキシ基、ピリドォキサジニルォキシ基等があげられ、好ましくは、例えばチェニルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリミジルォキシ基、ビラジルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「脂肪族 C₂_₂₂ァシル基」とは、前記定義の「0 ^2ァルキル基」、「不飽和 c ₂_₂₂アルキル基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、 i s 0—プチリル基、バレリル基、 i s o—バレリル基、ピパロイル基、力プロィル基、デカノィル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ァラキドイル基、ァクリロイル基、プロピオル基、クロトニル基、 i s o—クロトニル基、ォレイノル基、リノレノィル基等があげられ、好ましくは炭素数 2ないし 6個の脂肪族ァシル基であり、例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、 i s o—プチリル基、アタリロイル基等である。

本願明細書において用いる「芳香族 C₇_₁₅ァシル基」とは、前記定義の「C₆_₁₄ァリール基」または「5ないし 1 4員環へテロァリール基」において、その末端に力ルポ-ル基が結合した基を意味し、例えばベンゾィル基、 1—ナフトイル基、 2— ナフトイル基、ピコリノィル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基、フロイノレ基、チォフェンカルボニル基等が挙げられ、好ましくは例えばベンゾィル基、ピコリノイノレ基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基等である。

本願明細書において用いる「C ! ^アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「C

₂₂アルキル基」が結合したスルホ二ル基を意味し、具体的には、例えばメチルスルホニノレ基、ェチノレスノレホニノレ基、 n—プロピノレスノレホニノレ基、 i s o—プロピノレスルホ -ル基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルスルホニル基等である。

本願明細書において用いる「C₆_₁₄ァリールスルホニル基」とは、前記定義の「C ₆_₁₄ァリール基」が結合したスルホ二ル基を意味し、具体的には、例えばベンゼンスルホニル基、 1—ナフタレンスルホニル基、 2—ナフタレンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは例えばベンゼンスルホニル基等である。

本願明細書において用いる「脂肪族 C₂_₂₂ァシロキシ基」とは、前記定義の「脂肪族 C₂_₂₂ァシル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えばァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、アクリルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばァセトキシ基、プ口ピオニルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「C₂_₂₂アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「C ^アルコキシ基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばメトキシカノレボニル基、エトキシカノレボニル基、 n—プロポキシカルボ二ノレ基、 i s o—プロポキシカノレボニノレ基、 n—プトキシカノレポ二ノレ基、 i s o—プトキシカルボニル基、 s _e c一ブトキシカルボニル基、 t e r tープトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは例えばエトキシカルボニル基、 i s o—プロポキシカルボニル基、 t e r tープトキシカルボニル基等である。

本願明細書において用いる「不飽和 C₃_₂₂アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばビニロキシカルポニル基、ァリルォキシカルボ二ル基、 1一プロぺニルォキシカルボニル基、ィソプロぺニルォキシカルポニル基、プロパルギルォキシカルボニル基、 2一ブチニルォキシカルボニル基等が拳げられ、好ましくは例えばァリロキシカルボ-ル基等である。

本願明細書において用いる「アルキルチオ基」とは、前記定義の「ァルキル基」において、その末端に硫黄原子が結合した基を意味し、例えばメチルチォ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i s o—プロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルチオ基、ェチルチオ基等である。

本願明細書において用いる「^ アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「C 2₂アルキル基」において、その末端にスルフィニル基が結合した基を意味し、例えばメチルスルフィニル基、ェチルスノレフィニル基、 n—プロピルスルフィニル基、 i s 0—プロピルスルフィニル基等があげられる。挙げられ、好ましくは例えばメチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基等である。

本願明細書において用いる「C卜 ₂₂アルキルスルホニルォキシ基」とは、前記定義の「Ci_₂₂アルキルスルホニル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えばメチルスルホニルォキシ基、ェチルスルホニルォキシ基、 n—プロピルスルホ -ルォキシ基、 i s o—プロピルスルホニルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルスルホニルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「置換基を有していても良い」の置換基とは、

(1) ハロゲン原子、

(2) 水酸基、

(3) チオール基、

(4) 二ト口基、

(5) ニトロソ基、

(6) シァノ基、

(7) カルボキシル基、

(8) ヒドロキシスノレホニル基、

(9) アミノ基、

(10) G -^ レキノレ基

(例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—プチル基、 i s o—ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基等）、

(11) 不§禾ロ C₂— ₂₂了ノレキノレ基

(例えばビニル基、ァリル基、 1一プロぺ-ル基、ィソプロぺ-ル基、ェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1ーブチュル基、 2—ブチェル基、 3—プチニル基等）、

(1 2) C₆— ₁₄ァリール基

(例えばフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等）、

(1 3) 5ないし 14員環へテロァリール基

(例えばチェニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ビラジル基等）、

(14) 3ないし 14員環非芳香族複素環式基

(例えばアジリジニル基、ァゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピベリジニル基、ピペラジニル基、ホモピぺリジル基、ホモピペラジル基、ィミダゾリル基、ビラゾリジル基、ィミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ィミダゾリニル基、ォキサゾリニル基、キヌタリジレ基等）

(1 5) C₃— ₁₄シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロプチル基、シク口ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基）

(1 6) ァノレコキシ基

(例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—プトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 t e r t—プトキシ基等）、

(1 7) 不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基

(例えばビニロキシ基、ァリロキシ基、 1一プロべ-ルォキシ基、イソプロぺニルォキシ基、ェチニルォキシ基、 1一プロビュルォキシ基、 2—プロピ-ルォキシ基、 1—プチニルォキシ基、 2—ブチニルォキシ基等）

(1 8) C₆— ₁₄ァリールォキシ基

(例えばフエニルォキシ基、 1—ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基等）、

(1 9) C₇— ₂₂ァラルキルォキシ基

(例えば、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピルォキシ基、 4一フエニルブチルォキシ基、 1一ナフチルメチルォキシ基、 2 _ナフチルメチルォキシ基等） ·

(20) 5ないし 14員環へテロァラルキルォキシ基 (例えばチェニルメチルォキシ基、フリルメチルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、ピリダジルメチルォキシ基、ピリミジルメチルォキシ基、ビラジルメチルォキシ基等）

(2 1) 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基

(例えばチェ-^^ォキシ基、フリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリダジルォキシ基、ピリミジルォキシ基、ビラジルォキシ基等）、

(2 2) 脂肪族 C₂— ₂₂ァシル基

(例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、 i s o—プチリル基、バレリル基、 i s o—バレリル基、ピパリル基、力プロィル基、デカノィル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ァラキドイル基、ァクリル基、プロピオル基、クロトニル基、 i s o—クロトニル基、ォレイノル基、リ. ノレノィル基等）、

(2 3) 芳香族 C₇— ₁₅ァシル基

(例えばベンゾィル基、 1一ナフトイル基、 2—ナフトイル基等）、

(24) 脂肪族 C₂—₂₂ァシロキシ基

(例えばァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、アクリルォキシ基等）、

(2 5) C₂— ₂₂アルコキシカルボニル基

(例えばメトキシカルボ-ル基、エトキシカルポニル基、 n—プロポキシカルボ二ル基、 i s o—プロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボ二ノレ基、 i s o—プトキシカノレポ二ノレ基、 s e c一ブトキシカノレポ二ノレ基、 t e r t—ブトキシカルポニル基等） ·

(2 6) 不飽和 C₃— ₂₂アルコキシカルボニル基

(例えばビニロキシカルボニル基、ァリロキシカルボニル基、 1—プロぺニルォキシカルポニル基、イソプロぺニルォキシカルボニル基、プロパルギルォキシ力ルポニル基、 2 _プチニルォキシカルボニル基）、

(2 7) Cト ₂₂アルキルチオ基

(例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i s o—プロピルチォ基等）、 (28) Cト ₂₂アルキルスルフィニル基

(例えばメチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基、 n—プロピルスルフイエル基、 i s o—プロピルスノレフィニル基等）、

(29) C ァノレキルスルホニル基

(例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 i s 0—プロピノレスルホニル基等）、

(30) C ₆一 ₁₄了リーゾレスノレホニノレ基

(例えばベンゼンスルホニル基、 1一ナフタレンスルホニル基、 2—ナフタレンスルホニル基等）、

(3 1) C!— ₂₂アルキルスルホニルォキシ基

(例えばメチルスルホニノレオキシ基、ェチルスルホニルォキシ基、 n—プロピルスルホニルォキシ基、 i s o—プロピルスルホニルォキシ基等）、

(32) カノレバモイル基、

(3 3) ホルミル基等から選ばれる 1個以上の基が挙げられ、好ましくは例えばァミノ基、 Ci_₂₂アルキル基、不飽和 C₂— ₂₂アルキル基、 C₆_₁₄ァリール基、 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 3ないし 14員環非芳香族複素環式基、 C₃_₁₄シクロアルキル基等であり、中でも例えばアミノ基、 ₂₂アルキル基、 3ないし 14員環非芳香族複素環式基、じ₃_₁₄シクロアルキル基等が好ましレ、。また、「置換基を有していても良い」における当該置換基としてあげた前記（9) ァミノ基および（3 1) 力ルバモイル基は、さらに、 1ないし 2個のアルキル基、不飽和 C₂— ₂₂アルキル基または C ₆_₁₄ァリール基で置換されていてもよい。

次に、本発明の式（I) の化合物について説明する。

式（I) の化合物は、低酸素条件下での VEGF産生を抑制し、更には in vivoにおいて、固形腫瘍細胞の増殖抑制作用を有するが、 7位側鎖および Zまたは 2 1位側鎖を構造的な特徴とするため、中でも前記の式（ I一 a) の化合物が好ましく、特に式（I一 b) の化合物が好適である。より好ましい化合物の詳細な態様は、前記の「4.」ないし「1 9.」の発明の化合物を例示することができる。

以下に、式（I ) の化合物中、好適な化合物例について説明するが、後述する実施例化合物を含めて、好適な化合物群は、例えば化合物 1、化合物 2および化合物 3である。中でも、好適な化合物は、化合物 1等が挙げられる。

次に、本発明の式（I ) の化合物の製造方法について説明する。

式（I ) の化合物は、生理活性物質 1 1 1 0 7 B [式（I ) において、 R ⁷がァセトキシ基であり、 R ^{2 1}が水酸基である化合物]を産生する能力を有するストレプトミセス属に属する菌株を好気的条件下で培養し、菌体および培養液中から採取し、さらに得られた 1 1 1 0 7 Bを鍵化合物として、定法による化学的修飾を行うことにより、製造することができる。

第 1に、 1 1 1 0 7 Bの製造方法を説明する。

11107Bを生産するために使用する微生物としては、次の寄託菌株を例示することができる。当該菌株は平成 13年 11月 27日付で日本国 305-8566茨城県つくば市東 1丁目 1 番地 1中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センタ- (IP0D)に国際寄託されている。即ち、 Streptomyces sp. Mer- 11107は, FERM P- 18144として平成 12年 12月 19日付で日本国 305-8566茨城県つくば巿東 1丁目 1番 3号在の工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託され、さらに平成 13年 11月 27日付で日本国 305-8566茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センタ一（IP0D)において，これを国際寄託 FERM BP- 7812に移管された。

11107Bを製造するための菌株は、ストレプトミセス属に属し、 11107Bを産生する能力を有するものであれば、これらの菌株の変異体を含め特に制限はないが、上記の菌株の他には、例えば Streptomyces sp. A-1532、 Streptomyces sp. A-1533, Streptomyces sp. A- 1534等を例示することができる。これらの菌株も平成 14年 1 月 18日付で日本国 305-8566茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（IP0D) にそれぞれ FERM BP - 7849、 FERM BP- 7850および FERM BP- 7851として国際寄託されている。

次に、 1 1 1 0 7 Bの製造において、 1 . 分離された生産菌株の性状、 2 . 生産菌の培養法および 3. 活性物質の精製法について詳細に説明する。

1 . 分離された生産菌株の性状

本発明に使用する菌株として、ストレプトミセス属に属し、 1 1 1 0 7 Bを生産する能力を有する菌種はいずれも使用可能であると期待されるが、代表的な菌株として、本発明者らが Mer - 11107菌株と番号を付した菌株が挙げられる。この菌株の菌学的性状は次の通りである。

(1) .形態

本菌株は基生菌糸より螺旋状（Spirales) の気中菌糸を伸長する。成熟した気中菌糸の先に 10〜20個程度の円筒形の胞子からなる胞子鎖を形成する。胞子の大きさは 0. 7 X 1. 0 Ai m位で、胞子の表面は平滑（smooth) で、胞子のう、菌核、鞭毛等の特殊な器官は認められない。

(2) .各種培地における生育状態

各種培地上で 28°C、 2週間培養後の本菌株の培養性状を以下に示す。色調の記載はコンテイナ一 · コーポレーション ·ォブ ·ァメリ力のカラー · ノヽーモニー ·マ二ユアノレ (Container Corporation of America のし olor Harmony Manual) (こ従レヽ、色名と括弧内に示す符号で表示する。

1) イースト ·麦芽寒天培地

本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子 (Light gray； d)を形成する。培養裏面は Light melon yellow (3ea)である。溶解性色素の産生は認められない。

2) オートミール寒天培地

本菌株の生育は中程度で、その表面に気中菌糸を僅かに着生し、灰色の胞子 (Gray ； g)を形成する。培養裏面は Nude tan (4gc)または Putty (1 1/2 ec)である。溶解性色素の産生は認められない。

3) スターチ ·無機塩寒天培地

本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子 (Gray； e) を形成する。培養裏面は Fawn (4ig)または Gray (g)である。溶解性色素の産生は認められない。

4) グリセリン .ァスパラギン寒天培地

本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子 (White； a) を形成する。培養裏面は Pearl pink (3ca)である。溶解性色素の産生は認められない。 5) ペプトン .イースト .鉄寒天培地

本菌株の生育は悪く、その表面に気中菌糸を着生しない。培養裏面は Light melon yellow (3ea)である。溶解性色素の産生は認められない。

6) チロシン寒天培地

本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子（White； a) を形成する。培養裏面は Pearl pink (3ca)である。溶解性色素の産生は認められない。 (3) .各種炭素源の同化性

プリ一ドハム · ゴトリーブ寒天培地に各種の炭素源を加えた培地上での、 28°C、培養 2週間後の本菌株の生育状況を以下に示す。

1) L -ァラビノース士

2) D-キシロース土

3) D-グルコース +

4) D-フノレクトース +

5) シユークロース +

6) イノシトーノレ +

7) L-ラムノース

8) D-マン-トール +

9) D-ラフイノース +

(+は同化する、土は多少同化する、一は殆ど同化しない。）

(4) .生理学的諸性質

本菌株の生理学的諸性質は以下の通りである。

(a)生育温度範囲（イースト ·麦芽寒天培地、 2週間培養） 12°C〜37°C

(b)最適温度範囲（イースト ·麦芽寒天培地、 2週間培養） 21°C〜33。C

(c)ゼラチンの液化 (グルコース ·ぺプ卜ン ·ゼラチン培地) 陰性

(d)ミルクの凝固（スキムミルク培地）陰性

(e)ミルクのぺプトン化 (スキムミルク培地) 陰性

(f)スターチの加水分解 (スターチ '無機塩寒天培地）陽性

(g)メラ二ン様色素の産生（ぺプトン ·イースト '鉄寒天培地）陰性 (チロシン培地) 陰性

(h)硫化水素の産生（ぺプトン ' イースト '鉄寒天培地）陰性

(i)硝酸塩の還元（0. 1%硝酸カリ含有ブロス）陰性

(j)食塩への耐性（イースト '麦芽寒天培地、 2週間培養）

食塩含有量 4%以下で生育

(5) .菌体成分

本菌の細胞壁から LL -ジァミノピメリン酸及びグリシンが検出された。

以上の菌学的性質から本菌株はストレプトミセス（Streptomyces)属の菌であると思われる。そこで本発明者らは本菌株をストレプトミセス ·エスピー ·ェムィ一アール · 11107 (Streptomyces sp. Mer - 11107)と命名し、工業技術院生命工学工業技術研究所に受託番号 FERM P - 18144として寄託している。

2 . 生産菌の培養法

本発明の生理活性物質 1 1 1 0 7 Bは、上記菌株を栄養源培地に接種し、好気的に培養することにより製造することができる。生理活性物質 1 1 1 0 7 Bの生産菌株としては、ストレプトミセス属に属し、 1 1 1 0 7 Bを生産する能力を有するものであれば、上記菌株に限らず全て本発明に利用できる。

上記微生物の培養方法は、原則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、通常は液体培養による振とう培養、通気撹拌培養等の好気的条件下で実施するのが好ましレ、。培養に用いられる培地としては、ストレプトミセス属に属する微生物が利用できる栄養源を含有すればよく、各種の合成、半合成培地、天然培地等いずれも利用可能である。培地組成としては、炭素源として、例えばグルコース、シユークロース、フルクトース、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖蜜、大豆油等を単独または組み合わせて用いることができる。窒素源として、例えばファーマメディア、ぺプトン、肉エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ酸、酵母エキス、尿素等の有機窒素源、例えば硝酸ナトリウム、硫酸アンモニゥム等の無機窒素源を単独または組み合わせて用いることができる。その他例えば塩化ナトリウム、塩ィ匕カリウム、炭酸力ルシゥム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩ィ匕コノノレト等の塩類、重金属塩類、ビタミン B及ぴビォチン等のビタミン類も必要に応じ添加使用することができる。なお、培養中発泡が著しい場合には、各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできる。消泡剤の添加にあたっては、目的物質の生産に悪影響を与えない濃度とする必要があり、例えば使用濃度としては 0. 05%以下が望ましレ、。

培養条件は、該菌株が良好に生育して上記物質を生産し得る範囲内で適宜選択することができる。培地の pHは、例えば 5〜 9程度、通常中性付近とするのが望ましレ、。培養温度は、通常 20〜40°C、好ましくは 23〜35。Cに保つのがよい。培養日数は 2〜 8日程度で、通常 3〜 5日程度である。上述した各種の培養条件は、使用微生物の種類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、最適条件を選択できるのはいうまでもない。培養液中に蓄積された本発明の生理活性物質 1 1 1 0 7 Bは、その性状を利用した通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、吸着樹脂法等により回収可能である。

3 . 活性物質の精製法

培養終了後、培養液から 1 1 1 0 7 Bを採取するためには、一般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、精製の方法が利用できる。例えばメタノール、エタノール、ブタノール、酢酸ェチル、クロ口ホルム等を用いた有機溶媒抽出、各種のイオン交換クロマトグラフィー、セフアデックス LH- 20等を用いたゲル濾過クロマトグラフィー、活性炭、シリカゲル等による吸着クロマトグラフィーもしくは薄層クロマトグラフィ一による吸脱着処理、あるいは逆相カラム等を用いた高速液体ク口マトグラフィ一等の公知のあらゆる方法がこれにあたる。また、精製方法は、ここに示した方法に特に限定されるものではない。

これらの方法を単独あるいは任意の順序に組み合わせ、また反復して用いることにより、 1 1 1 0 7 Bを単離 ·精製することができる。

次に、式（I ) の化合物の製造方法を説明する。

式（I ) の化合物は、単離 ·精製した 1 1 1 0 7 Bを出発化合物として、その化合物上の 7位のァセトキシ基および/または 2 1位の水酸基を、一般的な有機合成手段として、例えば A. ウレタン誘導体の製造法、 B . チォウレタン誘導体の製造法、 C . エーテル誘導体の製造法、 D . エステル誘導体の製造法、 E . リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法、 F. 硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体の製造法、 G. ハロゲン誘導体の製造法、 H. スルホン酸エステル誘導体の製造法、 I . アミン誘導体の製造法等を単独でまたは 2種以上の合成手段を組合せることにより、式（I) の所望の置換基に変換し、各種の式'（I) の化合物を合成することができる。また、 1 1 107Bの 3位、 6位および 21位の水酸基は、必要に応じて水酸基の保護基の導入および除去を行うことができる。その種類及び製造に係る化合物の安定性により異なるが、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ'グノレープス 'イン 'オーガ二ック ·シンセシス (P r 0 t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c Syn t h e s i sノ , T. W. グリーン（T. W. Gr e e n e) 著、 J o hn Wi l e y & S on s社、第 3版（3 r d Ed i t i o n) 参照] 又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。式（I) の化合物は、水酸基の保護基の導入 ·除去反応および前記の製造法を適宜組み合わせることにより製造することができる。具体的には、式（I) の化合物において、 R⁷および R²¹力前記の 8) に列挙した置換基の化合物は、ウレタン誘導体の製造法、チォウレタン誘導体の製造法、アミド硫酸エステルの製造法またはァミン誘導体の製造法等を使用して、前記 1) ないし 4) に列挙した置換基の化合物は、エーテル誘導体の製造法を使用して、前記 5) に列挙した置換基の化合物は、エステル誘導体の製造法を使用して、前記 10) ないし 12) に列挙した置換基の化合物は、リン酸エステルまたはァミドリン酸エステル誘導体の製造法を使用して、前記 9) に列挙した置換基の化合物は、硫酸エステルまたはスルホン酸エステル誘導体の製造法を使用して、前記 7) に列挙した置換基の化合物は、ハロゲン誘導体の製造法を使用して、前記 6) に列挙した置換基の化合物は、水酸基の保護基の導入 ·除去反応を使用して、製造することができる。

次に、式（I) の化合物を製造するために使用する各種の合成方法について説明する。

A. ウレタン誘導体の製造法

ゥレタン誘導体の製造法の代表例として、 7位ウレタンー 21位エステル誘導体の場合を掲げて、以下に具体的に説明する。

[式中、 P r o^3aおよび P r o^6aは、保護基、 1^°は、水素原子、置換基を有していてもよい C卜 ₂₂アルキル基、置換基を有していてもよい不飽和 C₂— ₂₂アルキル基、置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール基、置換基を有していてもよい 5ないし 14員環へテロァリール基、置換基を有していてもよい〇₇— ₂₂ァラルキル基または置換基を有していてもよい 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 R^fは、置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール基、 R^amlおよび R^am2は、前記定義に同じ基を示す。 ]

第 A 1工程は、式（1 a) の化合物を製造する工程である。本工程は 1 1 107 Bの 3位の水酸基を選択的に保護することにより達成される。

3位の水酸基を選択的に保護する反応は、例えばトリェチルク口口シラン、ジェチノレク口ロイソプロピノレシラン、クロ口トリイソプロビルシランまたは tーブチノレクロロジメチルシラン等の使用量を制限し、塩基存在下、一 10°C〜40°C、好ましくは 0 °C〜室温にて行うことができる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2— ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばへキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、例えばァセトニトリノレ等の二トリノレ類、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル一 2—ピリドン、へキサメチルホスホリルァミド等のァミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。塩基としては、一般的な有機塩基が挙げられ、例えばイミダゾール、 4_ (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン（本明細書において用いる 4ージメチルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジンおよびジメチルアミノビリジンは同義である）、ピリジン、 2， 6—ルチジン、コリジン等の芳香族塩基、例えば N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、トリェチルァミン、トリメチルァミン、ジー i s o—プロピルェチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1 , 8—ビス（ジメチルァミノ）ナフタレン等の 3級ァミン、例えばジー i s o一プチルァミン、ジシク口へキシルァミン等の 2級ァミン、例えばメチルリチウム、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、例えばナトリウムメトキシド、ナトリゥムエトキシド等の金属のアルコキシド等である。例えば t—プチルジメチルシリル保護の場合は、 t一ブチルクロロジメチルシランを 1〜4当量、好ましくは 1 . 5〜3当量、イミダゾールを 2〜 5当量、好ましくは 2〜4当量用いて、 N, N—ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、室温にて反応を行うことにより 3位の水酸基が選択的に保護された化合物を得ることができる。例えばトリェチルシリル保護の場合は、クロ口トリェチルシランを 1〜 2当量、好ましくは 1 . 2〜1 . 5当量、トリェチルァミン等の塩基を 2〜1 0当量、好ましくは 3〜5当量、 4一（N， N—ジメチルァミノ）ピリジンを 0 . 2〜2当量、好ましくは 0 . 3〜0 . 6当量を用いて、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中の溶媒中、氷冷下で反応を行うことで 3位の水酸基が選択的に保護された化合物を得ることができる。

第 A 2工程は、式（2 a ) の化合物を製造する工程である。本工程は、式（1 a ) の化合物中、 2 1位の水酸基をエステル化することにより達成される。

エステル化反応としては、例えば酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基、カルボン酸と縮合剤、カルボン酸とトリメチノレシリノレク口リド、あるいは光延反応等を挙げることができる。酸無水物としては、各種カルボン酸無水物が用いられるが、具体的には例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸等からなる混合酸無水物、対称型酸無水物、さらに無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸等のような環状酸無水物等が挙げられる。酸ハロゲン化物としては、各種酸ク口リド、酸プロミド等が用いられるが、具体的には例えばァセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンゾィルブロミド等が挙げられる。塩基としては、例えば前記の有機塩基の他に、無機塩基等が挙げられる。無機塩基としては、例えば水素化ナトリゥム、水素化力リゥム等の水素化アルカリ金属、例えば水素化カルシウム等の水素化アル力リ土類金属、例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等のアル力リ金属の水酸化物、例えば炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリゥム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等が挙げられるが、好ましくは例えばイミダゾール、 4一（N, N— ジメチルァミノ）ピリジン、ピリジン、トリェチルァミン、水素化ナトリウム等である。カルボン酸としては、各種カルボン酸が用いられるが、具体的には例えば酢酸、プロピオン酸等であり、縮合剤としては、例えば N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド、トリフルォロ酢酸無水物、カルボニルジイミダゾール、 N, N—ジィソプロピルカルボジィミド、 1ーェチルー 3― ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド等である。また光延反応ではトリフエニルホスフィンおよびジェチルァゾジカルボキシレートあるいはジィソプロピルァゾジカルポキシレートの存在下、各種カルボン酸を置換させることができる。反応に使用する酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基、カルボン酸と縮合剤は、式（1 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜 1 0当量および 0 . 5〜2 0当量、 1〜1 0当量ぉょび0 . 5〜2 0当量、 1〜1 0当量ぉょぴ0 . 5〜2 0当量、 1〜1 0当量および 1〜1 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜5当量おょぴ 0 . 5〜1 0当量、 1〜5当量おょぴ 0 . 5〜 1 0当量、 1〜1 0当量および 1〜1 0当量である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒としては例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、好ましくは 1から 2時間である。反応温度は— 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

第 A 3工程は、式（3 a ) の化合物を製造する工程である。本工程は、式（2 a ) の化合物中、 6位の水酸基を保護することにより達成される。

保護基としては、例えば 1一エトキシェチル、テトラヒドロビラニル、 1—メチルー 1—メトキシェチル、 1 - ( 2—クロロェトキシ) ェチル、 1ーメトキシシク口へキシル、 4—メトキシテトラヒドロビラニル、 4—メトキシテトラヒドロチォビラニル、 4—メトキシテトラヒドロチォピラニル一S， S—ジォキシド等を用レ、ることができる。

1—エトキシェチル、テトラヒドロビラニル、 1ーメトキシシクロへキシル、 4 ーメトキシテトラヒドロビラニル、 4ーメトキシテトラヒドロチォビラニル、 4— メトキシテトラヒドロチォビラ二ルー S， S—ジォキシド等の水酸基の保護を有する化合物は、例えばェチルビ-ルエーテルあるいはジヒドロピラン等の相当するビニルエーテルと式（3 a ) の化合物とを、酸の存在下処理することにより合成できる。

使用する酸としては、例えば一般的なピリジニゥム p—トルエンスルホン酸 (PPTS) 、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、例えば塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸等の無機酸であり、好ましくは、例えばピリジニゥム p—トルエンスルホン酸（PPTS) 、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない前記の不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応時間は 1 0分から 5日であり、好ましくは 1ョから 2日である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用するビュルエーテルおよび酸は、式（3 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜1 0 0 当量および 0 . 0 5〜2当量、好ましくはそれぞれ 1 0〜5 0当量および 0 . 1〜 0 . 5当量である。

第 A 4工程は、式（4 a ) の化合物を製造する工程である。本工程は、式（3 a ) の化合物のァセトキシ基を不活性溶媒中、塩基で処理し水酸基へと変換することにより達成される。

使用される塩基は主に無機塩基であり、例えば水素化ナトリウム、水素化力リゥム等の水素化アル力リ金属、例えば水素化カルシウム等の水素化アル力リ土類金属、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等のアルカリ金属の水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリゥム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、例えばリチウムメトキシド、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、カリウム tープトキシド等の金属のアルコキシド等が挙げられる。有機塩基としては、例えばグァ二ジン、アンモニア、ヒドラジン等が挙げられる。使用される不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、 tーブタノール等のアルコール系の溶媒や水であり、またこれらと前記不活性溶媒とを混合して用いることもできる。反応時間は 1 0分から 5日であり、好ましくは 3 0分間から 1日である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用する塩基は、式（3 a ) の化合物に対して、 1〜1 0当量、好ましくは 2〜 5当量である。

第 A 5工程は、式（5 a ) の化合物を製造する工程である。本工程は、式（4 a ) の化合物中、 7位の水酸基を塩基の存在下、クロロホルメート誘導体で処理することにより達成される。クロ口ホルメート誘導体としては 4—二トロフエニルクロ口ホノレメート、フエ二ノレクロロホノレメート、 4一クロ口フエ-ノレクロロホノレメート、 4一プロモフエ二ノレクロロホノレメート、 2 , 4—ジニトロフエュノレクロロホノレメート等が挙げられる。塩基としては、前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、 4一（N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、トリエチノレアミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒド口フラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するクロ口ホルメート誘導体および塩基は、式（4 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜 1 0当量および 1〜 2 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜 5当量および 1〜1 0当量である。また、必要に応じて 0 . 2〜2当量の 4 _ (N, N—ジメチルァミノ）ピリジンを加えることで反応の進行を促進させることが可能である。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、好ましくは 1から 1 0時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。第 A 6工程は、式（6 a ) の化合物を製造する工程である。本工程は、式（5 a ) の化合物の炭酸エステルを不活性溶媒中、塩基の存在下、ァミンと、あるいはアミンのみで処理することにより達成される。

使用されるァミンとしては、例えばメチルァミン、ェチルァミン、プロピルアミン、ブチルァミン、オタチルァミン、デシルァミン、シク口プロピルァミン、シク口ペンチルァミン、シクロへキシルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ェチルメチルァミン、エチレンジァミン、 1， 3 _プロパンジァミン、 1 , 4—ブタンジァミン、 N, N—ジメチルエチレンジアミン、 N, N—ジメチルー 1 , 3—プ口パンジァミン、 N， N—ジメチルー 1， 4一ブタンジァミン、 N, N—ジェチルエチレンジァミン、 N, N—ジェチ — 1 , 3—プロパンジァミン、 Ν, Ν—ジェチル一 1 , 4一ブタンジァミン、 Ν, Ν、 Ν ' —トリメチルエチレンジァミン、 Ν, Ν, N' —トリメチルー 1 , 3—プロパンジァミン、 Ν, Ν, N' —トリメチル - 1 , 4一ブタンジアミン、 Ν—ェチル _Ν' , N' ージメチルエチレンジァミン、 Ν—ェチルー Ν' , N'ージメチルー 1, 3一プロパンジァミン、 Ν—ェチル— N'， N' —ジメチル一 1 , 4—ブタンジァミン、 N， N、 N' —トリェチルエチレンジァミン、 Ν, Ν, Ν，一トリェチルー 1 , 3—プロパンジァミン、 Ν, Ν, Ν， - トリェチル一 1 , 4ーブタンジアミン、 Ν, Ν—ジェチルー N' 一メチルエチレンジァミン、 Ν, Ν—ジェチルー N' —メチルー 1 , 3—プロパンジァミン、 Ν， Ν 一ジェチルー N' ーメチルー 1 , 4一ブタンジアミン、 N、 N' 一ジメチルー Ν— フエニルエチレンジァミン、 N、 N' —ジメチルー Ν—フエ二ルー 1 , 3—プロパンジァミン、 Ν—べンジルー N、 N' —ジメチルエチレンジァミン、 Ν—べンジノレ一 Ν， Ν' —ジメチノレー 1, 3一プロパンジァミン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン一 S—オキサイド、チオモルホリン一 S， S—ジオキサイド、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺラジン、 4ーヒドロキシピペリジン、 4ーメトキシピペリジン、 1ーメチノレビペラジン、 1ーェチルビペラジン、 1ープ口ピルピぺラジン、 1一プチルビペラジン、 1 _イソプロピルピぺラジン、 1ーシクロブチルピペラジン、 1ーシク口ペンチルビペラジン、 1—シクロへキシルピぺラジン、 1ーシクロへプチノレピぺラジン、 1—シクロォクチルビペラジン、 1— (シクロプロピルメチル) ピぺラジン、 1—ベンジルピペラジン、 1—メチルホモピぺラジン、 1一ェチルホモピぺラジン、 1一 (2—アミノエチル) ピロリジン、 1 -

(2- (N—メチルァミノ）ェチル) ピロリジン）、 1― (3—ァミノプロピル) ピロリジン、 ]_一（3— （N—メチルァミノ）プロピル）ピロリジン）、 1一（2 一アミノエチル) ピペリジン、 1一（2— （N—メチルァミノ）ェチル）ピペリジン）、 1一（3—ァミノプロピル）ピぺリジン、 1_ (3— (N—メチルァミノ）プロピル）ピぺリジン）、 4一（2—アミノエチル）モルホリン、 4一 (2- (メチノレアミノ）ェチル）モルホリン) 、 4一 (3—ァミノプロピル) モルホリン、 4 - (3 - (N—メチルァミノ）プロピル) モルホリン）、 1一 (2—アミノエチル) 一 4ーメチ^/ピぺラジン、 1_ (3—ァミノプロピ^^ —4—メチルビペラジン、 1 - (3 - (N—メチルァミノ）プロピル）一4—メチルビペラジン、 1—ァミノ一 4ーメチノレビペリジン、 1ーメチルァミノ一 4ーメチルビペリジン、 1一ェチル一 4一（N—メチルァミノ）ピぺリジン、 1—メチルアミノー 4_プロピルピペリジン、 1_プチルー 4— (N—メチルァミノ）ピぺリジン、 1一（N， N—ジメチルァミノ）ピぺリジン、 1_ (N, N—ジェチルァミノ）ピぺリジン、 4_ (ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン、 4一（ピペリジン一 1一ィル）ピぺリジン、 3_ ァミノキヌクリジン、 3— (N—メチルァミノ) キヌタリジン、ァニリン、 N—メチルァ二リン、 N, N—ジメチルー p—フエ二レンジアミン、 N, N, —ジメチル _πι—フエ二レンジァミン、 Ν, Ν, N'—トリメチノレー ρ—フエ二レンジァミン、 Ν, Ν, Ν，一トリメチルー m—フエ二レンジアミン、 1一ナフチルァミン、 2— ナフチルァミン、ベンジルァミン、 N—メチルベンジルァミン、フエネチルァミン、 N—メチルフエネチルァミン、 2—ピコリルァミン、 3—ピコリルァミン、 4—ピコリルァミン、 N—メチル— 2 _ピコリルァミン、 N—メチル一 3—ピコリルアミン、 N—メチル一4—ピコリルァミン、 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 2—メチルー 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 3， 8—ジァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 1, 4一ジァザビシク口 [4. 3. 0]ノナン等が挙げられる。

塩基としては、前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、例えばジィソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N,

N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するァミンおよび塩基は、式（5 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜1 0当量および 2〜2 0当量、好ましくはそれぞれ 1 . 5〜5当量および 2〜1 0当量である。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり好ましくは 1から 2時間である。反応温度は、 _ 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

また式（6 a ) の化合物は、式（4 a ) の化合物を、不活性溶媒中、塩基および /または塩ィヒ第一銅の存在下、イソシァネートと処理することによつても達成される（第 A 7工程）。イソシァネートは特に限定されないが、例えばェチルイソシァネート、メチルイソシァネート、フエ二ルイソシァネート等である。塩基としては前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、例えばジイソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用する塩基およびイソシァネートは、式（4 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜3 0当量、 1〜3 0当量、好ましくはそれぞれ 2〜1 5 当量、 2〜1 5当量である。塩ィヒ第一銅を用いる場合は 1〜1 0当量、好ましくは 2〜 6当量である。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、好ましくは 1から 3 0 時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、好ましくは一 1 0 °C から 5 0 °Cである。

第 A 8工程は、式（7 a ) の化合物を製造する工程である。本工程は、式（6 a ) の化合物中、 3位および 6位水酸基の保護基の脱保護をすることにより達成される。水酸基の保護基を脱保護する反応は、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。

例えば、 1ーェトキシェチル、テトラヒドロビラニル、 1—メトキシシク口へキシル、 4ーメトキシテトラヒドロビラニル、 4ーメトキシテトラヒドロチォビラ二ル、 4—メトキシテトラヒドロチォビラ二ルー S , S—ジォキシド、トリェチルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロビルシリル、 tーブチルジメチルシリル等の各水酸基の脱保護は不活性溶媒中、酸処理することにより容易に行われる。酸としては前記したような有機酸、無機酸であり、好ましくは、 P—トルエンスルホン酸ピリジニゥム、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、好ましくはメタノール、エタノール、ィソプロパノール、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒であり、またこれらと前記不活性溶媒を混合して用いることもできる。反応に使用する酸は、式（6 a ) の化合物に対して、 0 . 5〜 5当量好ましくは 1 〜 3当量である。反応時間は 1 0分から 1 0日であり、好ましくは 1 日から 4 である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度で、好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

また、式（1 a ) の化合物に対して第 A 5工程と第 A 6工程、または第 A 7工程を行うことで 2 1位水酸基をウレタン構造に変換したのち、第 A 3工程、第 A 4ェ程、第 A 5工程、第 A 6工程および第 A 8工程を行うことで 7位および 2 1位をともにウレタン構造に変換した誘導体を合成することができる。さらにこのとき、お互いに異なるアミンをウレタン化に用いることで、互いに異なるゥレタン構造を有する誘導体を合成することができる。

また、上述した A. ウレタン化に加えて、以下に説明する B . チォウレタン化、 C . エーテル化、 D . リン酸エステル化またはモノアミド硫酸エステル化、 E . 硫酸エステル化またはアミド硫酸エステル化、 F . ハロゲン化、 G . スルホン酸エステル化、 H. アミノ化を第 A 2工程または第 A 5工程および第 A 6工程に代えて行うことで、 R 7および R 2 1に種々の構造を有する（I ) の化合物を合成することができる。

B . チォウレタン誘導体の製造法（チォウレタン化） .

チォウレタン誘導体は、式（1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物を不活性溶媒中、塩基またはビス（トリプチルチン）オキサイドの存在下、イソチオシァネートまたはチォカルバモイルク口リドと処理することによって水酸基をチォウレタン化したのち、第 A 8工程に従って脱保護することにより合成される。

用いるィソチオシァネートは特に限定されないが、例えばェチルイソチオシァネート、メチルイソチオシァネート、フヱニルイソチオシァネート、ベンジルイソチオシァネート、ァリルイソチオシァネート等が挙げられる。用いるチォカルバモイルクロリドは特に限定されないが、例えば N, N—ジメチルチオカルバモイルク口リド、 N—フエ二ルー N—メチルチオカルバモイルクロリド等が挙げられる。塩基としては前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、水素化ナトリゥム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、トルエン等が用いられる。反応に使用する塩基またはビス（トリブチルチン）ォキサイドおよびィソチオシァネートまたはチォカルバモイルク口リドは、式 ( 1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜5当量および 1〜1 0 当量、好ましくはそれぞれ 1〜3当量および 2〜5当量である。反応時間は 1 0分から 7 2時間であり好ましくは 1から 2 4時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり好ましくは一 1 0 °Cから 7 0 °Cである。

また、ウレタン誘導体の場合と同様に、 7位および 2 1位が共にチォウレタン構造の誘導体を合成することも可能である。

C . エーテル誘導体の製造法（エーテル化）

エーテル誘導体は、式（1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物の水酸基をァルキル化したのち、第 A 8工程に従って脱保護することにより合成される。

アルキル化は、塩基の存在下、式 R^ra— X (ここにおいて、 R^mは置換基を有していてもよい C ₂— _{2 2}アルキル基または C ₃ _ _{2 2}不飽和アルキル基、 Xは脱離基を表す）で表されるアルキル化剤で処理することにより合成することができる。 R^mの具体例としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリール基、プロパルギル基、ベンジル基等を挙げることができる。また、脱離基の具体例としては、例えばクロル基、プロム基、ョード基、トリフルォロメタンスルホニル基等を挙げることができる。塩基としては前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えば水素化ナトリウム、リチウムビス (トリメチルシリル) アミド、リチウムジィソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、 8—ビス（N, N—ジメチルァミノ）ナフタレン等が挙げられる。反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、トルエン等が用いられる。反応に使用するアルキル化剤および塩基は、式（1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物に対して、それぞれ 3〜 2 0当量おょぴ 5〜 3 0当量、好ましくはそれぞれ 3〜 5当量および 5〜 1 0当量である。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、好ましくは 1から 2時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、好ましくは— 1 0 °Cから 7 0 °Cである。

D . エステル誘導体の製造法（エステル化）

エステル誘導体は、式（1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物の水酸基をェステルイ匕したのち、第 A 8工程に従って脱保護することにより合成される。

エステル化反応は、例えば酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基、カルボン酸と縮合剤あるいは光延反応等により行われる。酸無水物としては各種カルボン酸無水物が用いられるが、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸等からなる混合酸無水物、例えば対称型酸無水物、無水コハク酸、無水ダルタル酸、無水アジピン酸等の環状酸無水物等であり、好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水安息香酸等である。酸ハロゲン化物としては、例えば各種酸クロリド、酸ブロミド等が用いられるが、好ましくは例えばァセチルクロリド、プロピオエルク口リド、ベンゾイルク口リド、ベンゾィルブロミド等である。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばィミダゾール、 4一（N, N—ジメチルァミノ) ピリジン、ピリジン、水素化ナトリウム等である。カルボン酸としては、各種カルボン酸が用いられるが、好ましくは例えば酢酸、プロピオン酸等であり、縮合剤としては、好ましくは例えばジシク口へキシルカルボジィミド、トリフルォロ酢酸無水物、力ルポ二ルジィミダゾール、 N, N—ジィソプロピル力ルポジィミド、 1 —ェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド等である。また光延反応ではトリフエニルホスフィンおよびジェチルァゾジカルボキシレートあるいはジィソプロピルァゾジカルボキシレートの存在下、各種カノレポン酸を置換させることができる。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応に使用する酸無水物と塩基、酸ハ口ゲン化物と塩基およびカルボン酸と縮合剤は、式（l a ) の化合物または式（4 a ) の化合物に対して、 1〜1 0当量と 3〜 2 0当量、 1〜1 0当量と 3〜2 0当量、 1〜2 0当量と 1〜2 0当量、好ましくは 1〜5当量と 2〜1 0当量、 1〜5当量と 2〜1 0当量、 1〜5当量と 1〜5当量である。また、必要に応じて 0 . 2〜 2当量の 4ージメチルァミノピリジンを加えることで反応の進行を促進させることが可能である。反応時間は 1 0分から 3 0 時間であり、好ましくは 1から 2時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

E . リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法（リン酸エステル化またはモノアミドリン酸エステル化）

リン酸エステル誘導体は、式（l a ) の化合物または式（4 a ) の化合物の水酸基をリン酸エステルイ匕したのち、第 A 8工程に従って脱保護することにより合成される。

リン酸エステル化反応としては、リン酸ハライドと塩基等により行われる。リン酸ハライドとしては各種のリン酸ハライドが用いられるが、例えばジアルコキシホスホリルクロリド、ジフエノキシホスホリルクロリド、アルコキシ（N， N—ジ置換ァミノ）ホスホリルクロリド、ァリルォキシ（N， N—ジ置換アミノ）ホスホリルクロリド、アルコキシ (N—置換アミノ) ホスホリルクロリド、ァリルォキシ（N 一置換アミノ）ホスホリルクロリド等が挙げられる。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばピリジン、 4— (N, N—ジメチノレァミノ）ピリジン、トリェチルァミン、： tチルジイソプロピルァミン、水素化ナトリウム、 n—プチルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するリン酸ハライドおよび塩基は、式（1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜1 0当量および 2〜2 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜5当量および 2〜1 0当量である。反応時間は 1 0分から 7 2時間であり、好ましくは 1から 2 4時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。 3位または 6位の置換基が水酸基の保護基の場合、当該水酸基の保護基を除去し、リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体を製造することができる。

F . 硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体の製造法（硫酸エステル化またはアミド硫酸エステル化）

硫酸エステル誘導体またはアミド硫酸エステルは、式（1 a ) の化合物または式 ( 4 a ) の化合物の水酸基を硫酸エステル化またはアミド硫酸エステル化したのち、第 A 8工程に従って脱保護することにより合成される。

硫酸エステル化反応は、硫酸ハラィドと塩基等により行われる。硫酸ハラィドとしては、各種の硫酸ハライドが用いられるが、好ましくは、例えばアルコキシスルホニルクロリド、 N, N—ジ置換スルファモイルクロリド等である。塩基としては、前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、例えばピリジン、 4一（N， N—ジメチルァミノ）ピリジン、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、水素化ナトリゥム、 n—プチルリチウム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム等である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ァセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応に使用する硫酸ハラィドおよび塩基は、式（1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜1 0当量および 2〜2 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜5当量および 2〜1 0当量である。反応時間は 1 0分から 7 2時間であり好ましくは 1から 2 4時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

G. ハロゲン誘導体の製造法（ハロゲン化）

ハロゲン誘導体は、式（1 _a ) の化合物または式（4 a ) の化合物の水酸基をハロゲン化したのち、第 A 8工程に従って脱保護することにより合成される。ハロゲン化反応は、例えばジェチルアミノサルファ一トリフルオリド (DAST) やトリフヱニルホスフィンと塩基存在下、四臭化炭素、臭素、三臭化リン、ヨウ素や四塩化炭素と処理することで行うことができる。塩基としては、一般的な有機塩基および無機塩基が挙げられ、例えばジィソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N，N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。中でもジェチルァミノサノレファートリフルォリドによるフッ素化反応が好ましく、反応に使用するジェチルァミノサルフアートリフルオリド (DAST) は、式（1 a ) の化合物または式 ( 4 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜5当量、好ましくは 1〜3当量である。反応時間は 1 0分から 3 0時間である。反応温度は- 7 8 °Cから加熱還流の温度である。

H. スルホン酸エステル誘導体の製造法（スルホン酸エステル化）

スルホン酸エステル誘導体は、式（1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物の水酸基をスルホニル化したのち、第 A 8工程に従って脱保護することにより合成される。

スルホニル化反応は、塩基の存在下、例えば p—トルエンスルホニルクロリド、メタンスノレホニノレクロリド、ベンゼンスノレホニノレクロリド等のスノレホニルクロリドを作用させることで行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、ジィソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応に使用するスルホニルクロリドおよび塩基は、式（1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物に対して、それぞれ 1〜5当量および 2〜1 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜3当量および 2〜6当量である。反応時間は 1 0分から 3 0 時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度である。

I . ァミン誘導体の製造法ァミン誘導体は、式（1 a ) の化合物または式（4 a ) の化合物の水酸基をアミノ化したのち、第 A 8工程に従って脱保護することにより合成される。

アミノ化は、式（l a ) の化合物または式（4 a ) の化合物の水酸基を直接、あるいは脱離性のよい基に変換した後、アジド基に変換し、さらにァミンへと還元するか、または水酸基を脱離性のよい基に変換した後、ァミノ化することにより達成することができる。

水酸基をァジドへと変換する場合は例えば 1 ) ジフエニルホスフオリルアジド (DPPA) 、ジェチルァゾジカルボキシレートとトリフエニルホスフィン、 2 ) DPPA と 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン (DBU) 、 3 ) アジ化水素、ジェチルァゾジカルボキシレートとトリフエニルホスフィン、 4 ) DPPA, テトラメチルァゾジカルボキサミド（TMAD) とトリプチルホスフィン、 5 ) 塩基存在下アジ化ナトリゥム等を使用することができる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジィソプロピルェチルァミン、ジメチルアミノビリジン、トリェチルアミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、水素化ナトリゥム等が用いられる。また、ノ《ラジウム触媒存在下アジ化ナトリウムで処理することでアジドへと変換することも可能である。パラジウム触媒としては、例えば

Pd (PPh₃)₄等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン等が挙げられる。反応時間は 1 0分から 3 0時間である。反応温度は _ 7 8 °Cから加熱還流の温度である。

アジドからァミンへの還元は、例えばトリフエニルホスフィン、水素化リチウムアルミニウム等を用いることで行うことができる。また、水素雰囲気下、パラジゥム炭素、 Lindlar触媒等の触媒を用いることでァミンへの還元を行うこともできる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、エタノール等が挙げられる。反応時間は 1 0分から 3 0時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度である。

水酸基の脱離性のよい基への変換は、前記のハロゲン化またはスルホニル化に準じて行うことができる。脱離性のよい基は、例えばクロル基、ブロム基、ョ一ド基、メタンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基等である。次いで、この脱離基に変換した化合物を不活性溶媒中、塩基存在下ァミンと処理することにより、水酸基をァミノ基または置換基を有しているァミノ基に変換した化合物を合成することができる。

使用されるァミンは例えば、メチルァミン、ェチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン等が挙げられる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジィソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、ピリジン、 2， 6—ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく前記不活性溶媒が挙げられる。好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は 1 0分力ら3 0時間であり好ましくは 1から 2時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

また、上記アミノ化によって得られた化合物のァミノ基に対し、有機合成化学でよく知られている方法および上述の方法により、アルキル化、ァシル化、カルバモィル化、スルホ二ルイヒすることにより、式（ I ) の化合物を製造することができる。以上に述べてきた、 Aないし Iの反応と水酸基の保護と脱保護を適宜組み合わせることによって、式（I ) の化合物を合成することができる。

反応終了後、各反応の目的物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、または反応混合物を酢酸ェチルのような有機溶媒で希釈しこれを水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体ク口マトグラフィ一等でさらに精製することができる。

次に、本発明の有用性を具体的に示すため、本発明の式（I ) の化合物の代表化合物について、 VEGF転写抑制活性、 WiDrヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用、固形癌増殖抑制作用および体重減少（急性毒性）ならびに水溶液中の安定性を測定した。

試験例 1 VEGFの転写を抑制する化合物をスクリ一二ングするレポーター系の構築

VEGFプロモータからの転写を反映したレポ一ター系を作製するため、 VEGFプ口モータ配列をクローユングし、分泌型アルカリホスファタ一ゼ（PLAP) ベクターに挿入してレポーターベクターを構築した。

ヒト VEGFのプロモータ領域を得るために、ファージライブラリーから VEGFゲノムをクロ一ユングした。 VEGF cDNA (GenBank accession number: X62568)を基に、配列番号 1および配列番号 2に記載の配列の PCRプライマーをデザインし、 PCRを行って約 340 bpのフラグメントを得た。これをプローブとしてヒトゲノムファージライプラリー（human genomic library, Clontech社）をスクリーニングし、 VEGF 5'フランキング領域約 5. 4 kbを含む pUC18-VEGFAを得た。この pUC18- VEGFAを Kpn I/Nhe Iで切断し、得られた約 2. 3 kbの VEGFプロモーター領域を分泌型アルカリホスファターゼ（PLAP)レポーターベクター（後藤ら、 Mol. Pharmacol. , 49, 860 - 873， 1996) のマルチクローニングサイト Kpn I/Nhe I間に挿入して、 VEGF- PLAPベクタ一を構築した。

10% ゥシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM、 SIGMA社製）で培養した U251細胞に、上記 VEGF- PLAPベクターを導入し、 1 mg/mL G418 (Merck社）存在下で培養し、 G418耐性の安定クローン（U251/1-8細胞）を樹立した。

U251/1- 8細胞は、 Minchenkoらの報告 (Cell. Mol. Biol. Res.， 40, 35-39， 1994) と同様低酸素下（2% 0₂インキュベーター）で PLAPを培地中に分泌し、 VEGFプロモータからの転写を反映したレポータ系であることが確認された。以下、このクローンを用いて低酸素刺激で誘導される VEGF産生を抑制する化合物のスクリーニングを行った。

試験例 2 7, 21位修飾 11107B誘導体の VEGF転写抑制活性

血清中のアル力リホスファターゼの影響を除くため、 U251/1-8細胞を充分量の

PBS (Phosphate buffered saline) で 2回洗浄し、 65°C、 20分間処理により血清中のアル力リホスファターゼを失活させた血清を 10%含む DMEM培地に—希釈して 4X 10⁴cells/180 i 1づっ 96ゥエルプレートに播いた。

C0₂インキュベーター (5 % C0₂) 下 37°Cで一晩培養した後、 3倍系列で希釈した試験化合物を含む 20 μ ΐの上記培養液を添加後、低酸素（2% 0₂) インキュベーターで 18時間培養した。培養上清中の PLAP活性は、 50 ^ 1の 0. 28 M Na₂C0₃ - NaHC0₃緩衝液（pH 10. 0， 8. 0 mM MgS0₄) に 10 μ 1の培養上清を添加し、最後に 50 μ 1のアル力リホスファタ一ゼ基質（ルミスティン、株式会社ゲノムサイエンス）を添カ卩した。 1時間の反応後、 PLAP活性をマイクロプレートリーダー（パーキンエルマ一社）で化学発光を検出してアル力リホスファターゼ活性を測定した。通常酸素下での PLAP活性を 0。ん低酸素下処理したときの細胞の PLAP活性を 100 %とし、 PLAP活性を 50 %抑制する濃度を PLAPの IC₅。値とした。式（I ) の化合物について、 IC₅₀ 値を求め、代表的化合物の IC₅。値を、表 2に示した。式（I ) の化合物は強い VEGF 転写抑制活性を示した。

(表 1 )

実施例 VEGF転写抑制活性 (IC₅。： n )

1 20.7

2 4.2

3 11.8 試験例 3 WiDrヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用

10% ゥシ胎児血清、ペニシリン（100単位/ mL)、ストレプトマイシン（100 ^ _g/m L)を含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM、 SIGMA社製）で培養した WiDrヒト大腸癌細胞を、 2 X 10³ cells/wellづっ 96ゥエルプレートに播いた。 C0₂インキュべ一ターでー晚培養した後、 ₃倍希釈系列の試験化合物を含む 20 μ 1の上記培養液を添カ卩して培養した。 3日後 50 μ 1の 3. 3 mg/mLの MTT溶液を加え、更に 1時間培養した後、生細胞によって還元され生成したホルマザンを ΙΟΟ μ Ι DMS0で抽出して吸光度 (Α540/Α660)を測定して、生細胞数の指標とした。

式（I ) の化合物について、 Drヒト大腸癌細胞の増殖を 50%抑制する濃度（IC₅₀ 値）を求めた。代表的化合物の IC₅。値を、表 2に示した。式（I ) の化合物は強い WiDrヒト大腸癌細胞増殖抑制作用を示した。

(表 2 ) 実施例 WiDrヒト大腸癌細胞増殖抑制活性 (IC_5t): nM)

1 5.9

2 2.4

3 4.8 上記の薬理試験例から明らかなように、本発明の式（I ) の化合物は、遺伝子発現を変化させることにより、特に VEGF産生を抑制することから、例えば癌治療剤、特に固形癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リユーマチ性関節炎治療剤、血腫治療剤としての利用が期待される。さらに、試験例 4の毒性試験で明らかなように、被検マウスの著しい体重減少を伴わない用量で WiDrヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用効果が見られることから、式（I ) の化合物は、安全性の高い化合物である。したがって、遺伝子発現制御が有効な疾患、 VEGF産生抑制作用が有効な疾患および血管新生阻害作用が有効な疾患に対しては、予防 ·治療剤として' 有効である。「予防 ·治療」とは、予防もしくは治療又はそれらの両方を示す。本発明の式（I ) の化合物は、より具体的には、抗癌剤として、特に固形腫瘍に対する抗癌剤 .癌転移抑制剤として有効である。固形腫瘍としては、例えば脾臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、頭頸部癌、食道癌、皮膚癌、肝癌、子宫癌、子宮頸癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣腫瘍、絨毛癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、及び卵巣癌が挙げられ、特に大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、卵巣癌等の癌が好ましい。また、白血病に対する抗がん剤としても有効である。さらに、血管腫治療剤としても有効である。また VEGF産生阻害作用に基づく、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血管腫治療剤として有効である。これ以外にも、変形性関節炎、乾せん、遅延性過敏反応からなる炎症性疾患、ァテ口ーム性動脈硬化症に対する治療剤としても有効である。

該化合物を、注射剤として調製する場合は、主薬に必要により pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、関節内、静脈内用注射剤とする。

該化合物を各種疾患治療 ·予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、力プセル剤、シロップ剤等として経口的に投与してもよいし、また噴霧剤、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよレ、。投与量は症状の程度、年 2003/009752

齢、肝疾患の種類等により著しく異なるが、通常成人 1日当たり約 lmg〜100mg を 1日 1〜数回にわけて投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ一ティングすることは勿論差し支えない。実施例

以下に、実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

なお、以下に実施例の化学式において、使用される略号を示す。

A c ：ァセチル基

B z ：ベンゾィル基

EE： 1一エトキシェチル基

Me ：メチル基

Ms ：メタンスルホニル基

TES：トリェチルシリル基

T s ： p—トルエンスルホニル基

実施例 1 (8E, 12E, 14E) — 21—ベンゾイロキシー 3, 6—ジヒドロキシ一6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— （（4—メチルピペラジンー 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 18, 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14一トリェンー 11—オリド（化合物 1)

(実施例 1一 1工程）

(8 E， 1 2 E, 1 4E) — 7—ァセトキシー 6, 2 1—ジヒドロキシ _6， 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 3—トリェチルシロキシー 1 8， 1 9—ェポキシトリコサー 8， 1 2, 14—トリェン一 1 1一オリド

(8 E, 1 2 E, 14 E) 一 7—ァセトキシー 3， 6, 2 1—トリヒドロキシー 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20 _ペンタメチル— 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8 , 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド； 1 1 1 07 B (参考例 1の化合物）（ 1. 0 g, 1. 86mmo 1 ) をテトラヒドロフラン（1 OmL) に溶解し、トリェチルァミン（0. 94mL, 6. 74mmo 1 ) および 4—ジメチルァミノピリジン (1 1 7mg, 0. 96mmo 1 ) を添加後 0 °Cに冷却した。この溶液にクロロトリエチルシラン（0. 4mL) をゆっくり添加し、反応溶液を 0°Cにて 2時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチル（1 0 OmL) で希釈し、精製水（1 OmL) で 3回および飽和食塩水（10mL) で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後、濾過し濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MERCK S i l i c a g e l 6 0, 6 3- 200 ^m ;へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 →1 ： 1) にて精製し、標記化合物（977mg, 1. 5 Ommo 1 , 80. 6%) を無色油状物として得た。

^-NMR S p e c t r um (CD₃OD, 40 OMHz) δ (p pm) ： 0. 6 3 (6H， q, J = 7. 7Hz) ， 0. 88 (3H， d， J = 5. 9Hz) ， 0. 89 (3H， d， 1=7. OHz) , 0. 93 (3H, t， J = 7. 3Hz) , 0. 9 8 (9H, t, J = 7. 7Hz) , 1. 08 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 14- 1. 22 (1H, m) , 1. 1 6 (3H, s) , 1. 27 - 1. 55 (6H, m) , 1. 58— 1. 7 1 (2H, m) , 1. 7 2 (3H, d, J = 0. 7Hz) ， 2. 0 5 (3H， s) , 2. 38 (1H， dd, J =4. 8, 1 3. 6Hz) , 2. 41-2. 60 (3H, m) , 2. 65 ( 1 H, dd, J = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 72 (1H, d t , J = 2. 2， 5. 9Hz) , 3. 50 (1H, d t , J = 4. 8, 8. 1Hz) ， 3. 88 - 3. 95 ( 1 H， m) , 4. 9 1 (1H， d, J =l 0. 6Hz) , 5. 01 (1H, d, J =9. 9Hz) , 5. 56 ( 1 H, d d, J =9. 9, 15. 4Hz) ， 5. 65 (1 H, d d， J = 9. 5, 15. 4Hz) , 5. 69 (1H, dd， J = 9. 5, 15. 4Hz) , 6. 09 ( 1 H, d， J = 1 1. 0Hz) , 6. 31 (1H, dd, J = 1 1. 0， 1 5. 4Hz) ； ES I—MS m/z 651 (M + H) +, 673 (M + Na) ⁺.

(実施例 1一 2工程）

(8 E, 12 E, 14E) —7—ァセトキシー 21—べンゾイロキシー 6—ヒドロキシ一 6, 10, 12, 16， 20一ペン夕メチルー 3—トリエチルシ口キシー 1 8, 19一エポキシトリコサ一 8, 12, 14_トリェンー 1 1一オリド

(8 E, 12 E, 14E) 一 7—ァセ卜キシ一6, 21ージヒドロキシ一 6, 1 0， 1 2， 16， 20—ペンタメチルー 3—卜リエチルシ口キシー 18, 1 9—ェポキシトリコサ一 8， 12， 14一トリェン— 11一オリド（10 lmg, .156 limo 1) を塩化メチレン（lmL) に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン（5 9. 7mg, 48. 9 Mmo 1) を添加し 0でに冷却した。この溶液に塩化べンゾィル（28. 0 L, 241. 0 nrno 1 ) を添加し室温で 2時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチル（20mL) で希釈し、精製水（4mL) で 2回および飽和食塩水（4mL) で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MERCK S i l i c a ge l 60, 63— 200 ^m ;へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→4 ： 1) にて精製し、標記化合物（107mg， 142 /imo 1 , 9 1. 0 %) を無色油状物として得た。 iH— NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 40 0MHz) <5 (p pm) ： 0. 63 (6H, q, J = 8. 1Hz) , 0. 87 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 0. 92 (3H， t , J = 7. 3Hz) , 0. 98 (3H, d, J = 7. 0Hz) ， 0. 98 (9H, t , J = 8. 1Hz) , 1. 02 (3H, d， J = 7. 0Hz) , 1. 1 6 (3H， s) , 1. 28 - 1. 5 1 (4H, m) ， 1. 5 3 - 1. 82 (5H, m) ， 1. 7 1 (3H, d, J = 0. 7Hz) , 2. 06 (3H， s) , 2. 3 5 -2. 48 (3H, m) , 2. 3 7 ( 1 H， d d, J =4. 4， 1 3. 6Hz) ， 2. 5 0 (1H, d d， J = 3. 3, 1 3. 6Hz) , 2. 5 0 - 2. 58 (1H, m) , 2. 6 0 (1H, d d, J = 2. 2， 7. 7Hz) , 2. 74 (1H， d t , J = 2. 2, 5. 9Hz) , 3. 8 7 - 3. 9 3 (lH， m) , 4. 89 (1 H, d， J = 1 0. 6Hz) ， 5. 0 1 (1H, d, J = 9. 9Hz) ， 5. 1 8 (1 H, d t , J = 5. 5， 7. 7Hz) , 5. 5 5 (1 H, dd， J = 9. 9, 1 5. 4Hz) ， 5. 57 (1H， d d, J = 8. 4， 1 5. OHz) , 5. 69 ( 1 H, d d, J =9. 9, 1 5. 4Hz) , 6. 0 6 ( 1 H， d， J = 1 1. OHz) , 6. 2 8 (1H, d d, J = 1 1. 0, 1 5. OHz) , 7. 46- 7. 5 2 (2 H, m) , 7. 58- 7. 64 (1 H, m) , 7. 9 8 - 8. 04 (2H, m) ； ES I— MS m/z 77 7 (M + Na) +.

(実施例 1一 3工程）

(8 E, 1 2 E, 14E) — 7—ァセ卜キシー 2 1—べンゾイロキシー 6— （1一エトキシェトキシ）一 6， 1 0, 1 2, 16， 20—ペン夕メチルー 3—トリェチルシロキシ一 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド

(8 E, 1 2 E, 14E) — 7—ァセトキシ— 2 1 _ベンゾイロキシー 6—ヒド口キシ— 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 3—トリェチルシロキシー賺議

1 8, 1 9一エポキシトリコサ— 8， 1 2, 14—トリェンー 1 1—オリド（9 5. 6mg, 1 2 7 nmo 1) を塩化メチレン（2mL) に溶解し、ェチルビニルエーテル（20 0 L， 2. 09mmo 1 ) および p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（3. 2mg, 1 2. 7 ^mo 1 ) を室温で加え、反応溶液を同温にて 1 4. 5 時間撹拌した。この反応溶液にさらにェチルビニル —テル（200 L, 2. 0 9 mm o 1 ) および p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（2. 5mg, 9. 9 n mo 1 ) を室温で加え、反応溶液を同温にて 7. 5時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチル（3 OmL) で希釈し、精製水（6mL) で 2回および飽和食塩水（6mL) で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MERCK S i l i c a g e l 60, 63- 200 izm；へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（8 9. lmg, 1 08 mo 1 , 85. 1 %) を無色油状物として得た。

— NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400 MH z ) δ (p pm) ： 0. 6 1 (6H, q, J = 7. 7Hz) ， 0. 87 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 9 2 (3H, t， J =7. 7Hz) , 0. 97 7 (9H， t , 1 =7. 7Hz) , 0. 9 84 (3H， d, J = 5. 5Hz) , 1. 02 (3H, d, 1 =7. 0Hz) , 1. 1 7 (3H, t , J = 7. 0Hz) , 1. 28 (3H, s) ， 1. 3 0 ( 1. 2H, d, J = 5. 1Hz) ， 1. 3 3 (1. 8H, d, J = 5. 1Hz) ， 1. 33 - 1. 8 3 (9H， m) , 1. 7 1 (3H， s) , 2. 04 (3H, s) ， 2. 37 (1H， d d， J =4. 4， 1 3. 9Hz) , 2. 3 7 - 2. 45 (1. 6H， m) , 2. 49 (1H, d d, J =4. 4, 1 3. 9Hz) ， 2. 49-2. 58 (0. 4H, m) ， 2. 60 (1H, d d, J =2. 2, 7. 7Hz) , 2. 74 (1H, d t, J = 2. 2, 5. 9Hz) , 3. 54 (1. 2H， q, J = 7. 0 Hz) , 3. 63 (0. 8H, q, J = 7. 0Hz) , 3. 8 8— 3. 95 ( 1 H, m) , 4. 90 (1 H, d; J = 9. 5Hz) , 5. 0 3 ( 1 H， d， J = 9. 5 Hz) , 5. 04- 5. 1 0 (0. 4H， m) , 5. 1 3 - 5. 2 1 (1. 6 H, m) ， 5. 55 (1H, d d， J = 9. 9, 1 5. 4Hz) , 5. 57 (1 H， d d, J = 8. 4， 1 5. 0Hz) , 5. 7 1 (0. 6H, d d, J = 9. 5, 1 5. 3009752

4Hz) , 5. 7 5 (0. 4H, d d， J =9. 5， 1 5. 4Hz) ， 6. 0 6 (1 H, d， J = l 1. 0Hz) , 6. 28 (1H, d d， J = 1 1. 0, 1 5. OH z) , 7. 45 - 7. 52 (2H, m) , 7. 5 9 - 7. 64 (1H, m) , 7. 9 8 - 8. 0 5 (2H， m) ； ES I— MS m/z 849 (M + Na) ⁺. (実施例 1一 4工程）

(8 E, 1 2 E, 14E) - 21一べンゾイロキシ _ 6— （1一エトキシエトキシ) 一 7—ヒドロキシ一 6， 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペンタメチル— 3—トリェチルシロキシ一 1 8， 1 9—エポキシトリコサー 8， 1 2, 14—トリェン— 1 1一才 U H

(8 E, 1 2 E, 14E) _7—ァセトキシー 2 1—べンゾイロキシー 6— （1 一エトキシエトキシ） —6, 10， 1 2， 1 6, 2 0—ペンタメチルー 3—トリエチルシ口キシ一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ— 8, 1 2, 14—トリェン— 1 1 一オリド（8 9. lmg, 1 08 fimo 1) をメタノール（3mL) に溶解し、 0。C に冷却し、反応溶液に炭酸カリウム（3 0. 2mg, 2 1 9 ^mo 1 ) を加えた。室温まで昇温し、反応溶液を同温で 3. 5時間撹拌した。この反応溶液に酢酸（1 2. 3 L, 2 1 5 βπιο 1 ) を加えた後濃縮した。濃縮物を酢酸ェチル（30m L) に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（6mL) 、精製水（6mL) で 2回および飽和食塩水（6mL) で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（MERCK S i l i c a g e l 60, 63 - 20 0 m ;へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→ 4 ： 1) にて精製し、標記化合物（60. 9mg, 7 7. 6 mo 1 , 7 2. 1 %) を無色油状物として得た。

^XH-NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 40 0MHz) δ (p pm) : 0. 62 (6H, Q, J = 8. 1Hz) , 0. 90 (3H, d, 1 = 7. 0Hz) , 0. 92 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 0. 98 (9H, t, J = 7. 3Hz) , 0. 99 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 0 2 (3H, d， J = 6. 6Hz) , 1. 1 7 (3H， t , J = 7. 0Hz) , 1. 2 9- 1. 6 9 (1 OH, m) , 1. 3 4 (1. 8H, s) , 1. 3 6 (1. 2H, s) ， 1. 72 (3H, s) ， 1. 7 2- 1. 84 (2H, m) ， 2. 3 6 (1H, d d, J =4. 8, 1 3. 6Hz) , 2. 36 - 2. 59 (3H， m) , 2. 6 0 (1H， d d， J = 1. 8, 7. 7H z) , 2. 74 (1H， d t , J = 1. 8, 5. 9Hz) , 3. 5 6 (2H, q, 1=7. 0Hz) , 3. 60 (0. 4H, q, J = 9. 5Hz) , 3. 6 7 (0. 6H, q, J = 9. 5Hz) , 3. 8 5 - 3. 9 3 (lH， m) , 4. 8 3— 4. 92 (1 H, o v e r l a p p e d w i t h H₂0) , 4. 9 8 (0. 4H, q, J = 5. 1 Hz) , 5. 1 2 - 5. 2 1 (1. 6 H， m) , 5. 36 ( 1 H, d d, J = 9. 9, 1 5. 0Hz) , 5. 5 7 ( 1 H, d d， J = 8. 4, 1 5. 0Hz)， 5. 72 (0. 4H, d d， J = 9. 5， 1 5. 0Hz) , 5. 7 7 (0. 6H, d d， J = 9. 5, 1 5. 0Hz) ， 6. 0 5 (1 H, d, J =1 1. OH z) , 6. 28 (1 H, d d, J =1 1. 0, 1 5. 0Hz) , 7. 48— 7. 5 2 (2H, m) ， 7. 59 - 7. 66 (1 H, m) , 7. 99 - 8. 03 (2 H, m) ； E S I一 MS m/z 8 07 (M + Na) +.

(実施例 1一 5工程）

(8 E, 1 2 E, 14E) — 2 1—べンゾイロキシー 6— （1—エトキシエトキシ） -6, 1 0， 1 2， 1 6, 20—ペンタメチルー 7— （4一二トロフエノキシ）力ルポキシ— 3—トリェチルシロキシー 1 8， 1 9一エポキシトリコサー 8, 1 2, 14-トリェンー 1 1一オリド

(8 E, 1 2 E, 14E) — 2 1—べンゾイロキシー 6— (1—エトキシェトキシ）一 7—ヒドロキシ一 6， 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペン夕メチル—3—トリエチルシ口キシー 1 8, 1 9—エポキシトリコサ— 8, 1 2, 1 4—トリェンー 1 1 一オリド（57. lmg, 72. 7 imo 1 ) を塩ィ匕メチレン（ 0. 5mL) に溶解し、卜リエチルァミン（51. O L, 366 mo 1) およびジメチルァミノピリジン（4. 9mg, 40. 1 mo 1 ) を加え、反応溶液を 0 °Cに冷却した。この溶液に 4一二トロフエニルクロ口ホルメート（45. Omg, 2 23 ^mo 1 ) の塩化メチレン溶液（0. 5mL) を加え、反応溶液を室温に昇温し 5時間撹拌した。さらにこの反応溶液に 4一二トロフエニルクロ口ホルメート（17. 8mg, 88. 3 mo 1) を加え、同温にて 2時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチル（3 OmL) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 OmL) 、精製水（1 Om L) で 2回および飽和食塩水（10mL) で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（M ERCK S i l i c a ge l 60, 63— 200 m；へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) にて精製し、標記化合物（106. 6mg) を混合物として得た。 !H-NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400 H z ) δ (ppm) ： 0. 63 (6H, q, J = 8. 1Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 0. 92 (3H， t , 1 = 7. 3Hz) , 0. 980 (9H, t, J = 8. 1Hz) , 0. 983 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 02 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 1. 1 7 (1. 2H, t, J = 7. 0Hz) , 1. 1 8 (1. 8H， t, J = 7. 0Hz) , 1. 19-1. 73 (7H, m) ， 1. 29 (1. 8 H， d, J = 5. 5Hz) ， 1. 32 (1. 2H， d, J = 5. 5Hz) , 1. 41 (1. 8H， s) ， 1. 42 (1. 8H, s) , 1. 73 (3H， s) , 1. 73- 1. 8 (2H, m) ，

2. 36- 2. 68 (4H, m) , 2. 60 (1H， dd, J = 2. 2, 7. 7 H z) , 2. 74 (1H, d t, J = 2. 2, 5. 9Hz) , 3. 54 (1. 2H, q, J = 7. 0Hz) , 3. 62 (0. 8 H, q, J = 7. 0Hz) ， 3. 88 -

3. 96 (1H, m) , 4. 89 -4. 95 (2H, m) , 5. 08-5. 13 (1 H, m) , 5. 18 (1H, d t, J = 5. 1, 7. 7Hz) , 5. 58 (1 H, dd, J = 8. 4, 15. 0Hz) , 5. 68 (1H, dd, J = 9. 9, 1 5. 4Hz) , 5. 81 (0. 6H, d d, J = 9. 5， 15. 4Hz) , 5. 85 (0. 4H, dd， J = 9. 5, 15. 4Hz) ， 6. 07 (1H, d, J =l 1. OH z) , 6. 28 (1H, dd, J =l 1. 0， 15. 0Hz) , 7. 42-7. 5 2 (4H, m) , 7. 59 - 7. 65 ( 1 H, m) , 7. 99 - 8. 03 (2H, m) , 8. 29 - 8. 33 (2H, m) ； ES I—MS m/z 752 (M + N a) ⁺.

(実施例 1一 6工程）

(8E， 12E， 14E) — 21—べンゾイロキシー 6— （1一エトキシェ卜キシ） -6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— ( (4—メチルピペラジン一 1一^ Γル）力ルポニル）ォキシ—3—トリェチルシロキシー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリド

(8 E, 12 E, 14 E) 一 21—べンゾイロキシー 6— （1—エトキシェトキシ）一 6， 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 7— (4—二トロフエノキシ) カルボキシ— 3—トリェチルシロキシ— 18, 19一エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 11一オリド (98. 4mg) をテトラヒドロフラン（lmL) に溶解し、 0°Cに冷却後メチルピペラジン（12. 5 L, 1 1 3 o 1 ) をカロえ、反応溶液を 3時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（Fu j i S i l y s i a, NH S i l i c a ge l , 10 0 urn；へキサン：酢酸ェチル =10 ： 1→5 ： 1) にて精製し、標記化合物（5 5. 9mg, 61. 3 ^mo 1 , 91. 4%、 2工程）を無色油状物として得た。

W— NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400 MH z ) δ ( m) 0

62 (6H， q, J = 8. 1Hz) , 0. 88 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 0. 92 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 0. 975 (9 H, t , J =8. 1Hz) , 0. 982 (3H, d, J = 5. 9Hz) , 1. 02 (3H, d, J=7. 0Hz) , 1. 1 5 (1. 2H, t , J =7. 0Hz) ， 1. 17 (1. 8 H, t, J = 7. 0Hz) , 1. 25 - 1. 7 3 (9 H, m) , 1. 287 (1. 8H, s) , 1. P 画 003/009752

292 (1. 2H, s) 1. 30 (1. 8H, d, J = 5. 1Hz) , 1. 3 1 (1. 2H, d, J = 5. lHz) ， 1. 71 (3H， s) , 2. 30 (3H, s) , 2.

34- 2. 59 (8H, m) ， 2. 59 ( 1 H, dd, J = 2. 2, 7. 7Hz) , 2. 73 (1 H, d t, J =2. 2, 5. 9Hz) , 3. 44- 3. 65 (6H, m) , 3. 88 - 3. 95 (lH， m) , 4. 90 (1H, d， J= 10. 6Hz) , 4. 9 5 (0. 4H, d, J = 9. 5Hz) , 4. 96 (0. 6H, d, J = 9. 5Hz) , 5. 04 (0. 4H, q, J = 5. 1 Hz) , 5. 12 (0. 6H, q, J = 5. 1Hz) , 5. 1 8 (1H, d t, J = 5. 1, 7. 0Hz) , 5. 56

(1H, d d, J = 9. 5, 15. OHz) , 5. 57 (1H， dd, J = 8. 4, 15. OHz) , 5. 75 (1H, dd， J = 9. 5, 15. OHz) , 6. 06

(1 H, d, J = 1 1. OHz) , 6. 28 (1 H, dd, J = 1 1. 0, 15. OHz) , 7. 45 - 7. 52 (2H， m) ， 7. 58 - 7. 64 (lH， m) , 7. 98- 8. 04 (2H, m) ； ES I - MS m/z 711 (M + H) ⁺.

(実施例 1一 7工程）

(8 E, 12 E, 14E) 一 21—べンゾイロキシー 3 , 6—ジヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— ( (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 18, 19一エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド（化合物 1)

(8 E, 12E, 14 E) — 21—ベンゾイロキシー 6 _ (1—エトキシェトキシ）一 6, 10, 1 2， 16, 20—ペンタメチル一 7— （（4ーメチルビペラジン— 1一ィル）力 ^/ポニル）ォキシ一 3—トリェチルシロキシー 18, 1 9—ェポキシトリコサー8， 12, 14—トリェン— 1 1—オリド（19. 7m , 21. 6 iimo 1) をメタノール（ImL) に溶解し、反応溶液に p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（12. 2mg, 48. 5 ^mo 1) を室温で加え、反応溶液を同温にて 5. 5時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、酢酸ェチル（30mL) に懸濁した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（6mL) 、精製水（6mL) で 2 回および飽和食塩水（6mL) で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物を薄層クロマトグラフィー（Fu j i S i l y s i a, NH S i l i c a g e l P 1 a t e , クロ口ホルム：メタノール =40 : 1) にて精製し、標記化合物（14. 3mg, 19· 7 ^mo 1 , 91. 2 %) を無色油状物として得た。

^-NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400MHz) <5 (ppm) ： 0. 88 (3H， d， J =6. 6Hz) , 0. 92 (3H, t, 1=7. 3Hz) , 0. 99 (3H， d, J =7. 3Hz) ， 1. 02 (3H, d, J = 6. 6Hz) ， 1. 21 (3H, s) ， 1. 31 -1. 43 (3H, m) , 1. 53— 1. 70 (4H, m) ， 1. 72 (3H， s) , 1. 72- 1. 84 (2H, m) , 2. 29 (3H, s) ， 2. 34- 2. 45 (5H, m) , 2. 51 (2H， d， J = 3. 7Hz) , 2. 51— 2. 60 (1H, m) , 2. 60 (1H, d d, J = 2. 2, 7. 7H z) , 2. 74 (1H, d t , J = 2. 2, 5. 9Hz) , 3. 38— 3. 72 (4 H, m) , 3. 73-3. 81 ( 1 H, m) ， 4. 93 (1 H, d， J = 9. 5H z) , 5. 03 (1 H, d, J =l 0. GHz) , 5. 18 ( 1 H， d t, J = 5. 1， 7. 3Hz) , 5. 57 (2H, d d, J = 9. 5, 15. 4Hz) ， 5. 7 1 (1H, d d, J =9. 5, 1 5. 4Hz) ， 6. 05 (1 H, d, J = 10. 6Hz) , 6. 28 (1H, d d, J =l 0. 6, 15. 4Hz) , 7. 45-7. 52 (2H, m) , 7. 59 -7. 64 ( 1 H, m) , 7. 99- 8. 04 (2 H, m) ； ES I一 MS m/z 725 (M + N a) ⁺.

実施例 2 (8 E, 12 E, 14 E) -21- (N, N—ジメチルカルバモイロキシ）一3， 6ージヒドロキシー 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 7— ( (4ーメチルピペラジン一 1一ィル) 力ルポニル）ォキシ一 18, 19一ェポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリド（化合物 2) 2

(実施例 2 - 1工程）

(8 E, 12 E, 14E) — 7—ァセトキシー 6—ヒドロキシー 6 , 10, 1 2， 16, 20一ペンタメチルー 21— (4—ニトロフエノキシ）力ルポキシ— 3 _卜リエチルシ口キシ— 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェンー 1 1一オリド

(8E， 1 2 E, 14E) — 7—ァセトキシー 6, 21—ジヒドロキシ— 6, 1 0, 12， 16, 20一ペンタメチル一 3—卜リエチルシ口キシー 18, 19—ェポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン— 1 1—オリド（20 lmg, 309 xrno 1 ) を塩化メチレン（2mL) に溶解し、反応溶液にトリェチルァミン（2

20 L, 1. 58mmo 1 ) およびジメチルァミノピリジン（1 7. 0 m g , 1

3 9 n o 1 ) を加え、反応溶液を 0でに冷却した。この溶液に 4一二トロフエ二ルクロロホルメート (125mg, 620 umo 1 ) の塩化メチレン溶液 (2mL) を加え、反応溶液を室温に昇温した後、 5時間撹拌し、さらに 4一二トロフエニルクロ口ホルメート（50. Omg, 248 nmo 1 ) を反応溶液に加え、反応溶液を室温にて 2時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチル（30mL) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（6mL) 、精製水（6mL)で 2回および飽和食塩水（6 mL) で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MERCK S i l i c a g e l 60, 63— 200 m ;へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→3 ： 1) にて精製し、標記化合物（246 mg, 302 nmo 1 , 97. 6%) を無色油状物として得た。 ^-NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 40 OMH z) δ (p pm) ： 0. 6 3 (6H， q, J = 8. 1Hz) , 0. 8 1 (3H, d， J = 7. 7Hz) , 0. 9 3— 1. 02 (1 5H, m) , 1. 1 2 (3H, d, J = 8. 1Hz) , 1. 1 6 (3H， s) , 1. 2 8 - 1. 38 (1H， m) , 1. 40- 1. 5 1 (3H， m) ， 1. 5 5 - 1. 8 1 (5H, m) , 1. 7 2 (3H, s) , 2. 0 5 (3H, s) ， 2. 37 (1H, d d, J =4. 8， 1 3. 6Hz) , 2. 41 - 2. 60

(3H, m) , 2. 64 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 1 Hz) , 2. 7 8 (1 H, d t , J = 2. 2, 5. 9Hz) , 3. 88 - 3. 94 ( 1 H, m) , 4. 8 1 -4. 90 (1 H, o v e r l a p p e d w i t h H₂〇）， 4. 90 (1 H, d, 1 = 1 0. GHz) , 5. 0 1 ( 1 H, d, J = 9. 9Hz) ， 5. 55

(1H, dd, J = 9. 9, 1 5. 4Hz) , 5. 66 ( 1 H, d d, J = 8. 4, 1 5. 0Hz) , 5. 69 (1H, d d， J = 9. 9, 1 5. 4Hz) , 6. 10

(1H, d, J = 1 1. 0Hz) , 6. 3 1 (1H, d d， J = 1 1. 0, 1 5. 0Hz) , 7. 43 -7. 48 (2H, m) , 8. 28 - 8. 33 (2H, m) ； ES I— MS m z 8 3 8 (M + Na) ⁺.

(実施例 2— 2工程）

(8 E, 12 E, 1 4E) 一 7—ァセ卜キシ— 2 1一 (N, N—ジメチルカルバモイロキシ） — 6—ヒドロキシー 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペンタメチル一 3— 卜リエチルシ口キシー 1 8, 1 9一エポキシトリコサー 8, 1 2， 14一トリェン一 1 1一オリド

(8 E, 1 2 E, 14E) — 7—ァセトキシー 6—ヒドロキシ一 6， 1 0, 1 2, 1 6, 2 0—ペンタメチル一 2 1— （4一二トロフエノキシ）カルポキシ一 3—トリエチルシ口キシー 1 8， 1 9一エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン— 1 1一オリド（1 2 Omg, 147 πιο 1) をテトラヒドロフラン（2mL) に 3009752

溶解し、 0°Cに冷却後ジメチルァミン（2M テトラヒドロフラン溶液，

L, 221 mo 1 ) を加え、室温にて 2時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（MERCK S i l i c ge l 60, 63 - 200 m；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→2 ： 1) にて精製し、標記化合物（89. Omg, 123 ^mo 1 , 83. 6 %) を無色油状物として得た。 ^-NMR S e c t r um (CD₃OD, 400 MH z ) δ (ppm) : 0. 63 (6H， q, 1=7. 7Hz) , 0. 869 (3 H, d, J = 7. 3Hz) , 0. 871 (3H, d, J = 5. 5Hz) , 0. 90 (3H, t , J = 7. 0Hz) , 0. 98 (9H, t , J =7. 7Hz) , 1. 07 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 16 (3H， s) , 1. 27 - 1. 53 (5H, m) , 1. 54- 1. 70 (4 H, m) , 1. 72 (3H, d, J = 1. 1Hz) , 2. 05 (3H, s ) , 2. 38 (1H, d d, J = 3. 3, 13. 6Hz) , 2. 40-2. 51 (1H, m) , 2. 51-2. 60 (1H, m) , 2. 51 (1 H, dd， J = 3. 3， 13. 6 Hz) ， 2. 56 (1H, d d, J = 2. 2, 7. 7Hz) , 2. 71 (1H, d t , J = 2. 2， 5. 9 Hz) , 2. 90 (3H, b r s) , 2. 92 (3H, b r s) , 3. 88 - 3. 95 (lH， m) , 4. 72-4. 78 ( 1 H, m) , 4. 90 (1H， d， J = 10. 6Hz) , 5. 01 (1 H, d, J = 9. 5Hz) ,

5. 56 (1H， dd, J = 9. 9, 15. 0Hz) ， 5. 65 (1H， d d, J =8. 4, 1 5. OHz) , 5. 69 ( 1 H, dd， J = 9. 9, 15. 0Hz) ,

6. 09 (1H， d， J = 1 1. OHz) , 6. 31 (1H, dd, J =l 1. 0， 15. OHz) ； ES I— MS mZz 744 (M + Na) +.

(実施例 2— 3工程）

(8 E, 12 E, 14E) —7—ァセトキシー 21— （N, N_ジメチルカルバモイロキシ）一 6— （1一エトキシエトキシ）一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 3—トリエチルシ口キシー 1.8, 19一エポキシトリコサー 8, 12,

14-トリェンー 11一オリド

実施例 1一 3工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

^-NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 6 3 (6H, q, J = 8. 1Hz) , 0. 8 7 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 8 8 6 (3H, d, J = 7. 0Hz) ， 0. 894 (3H, t , 1 = 7. 0Hz) , 0. 98 (9H, t , J = 8. 1Hz) ， 1. 07 (3H， d, J = 6. 6Hz) ， 1. 1 7 (3H， t , J =7. 0Hz) , 1. 28 (3H, s) ， 1. 3 0 (1. 2H, d, J = 5. 1Hz) , 1. 3 3 (1. 8 H， d, J = 5. 1 Hz) , 1. 3 9 - 1. 7 2 (9H, m) , 1. 7 3 (3H, s) , 2. 04 (3H, s) , 2. 3 8 (1 H, d d, J =4. 4, 1 3. 6Hz) , 2. 3 8— 2. 60 (3H， m) , 2. 56 (1H， d d, J =2. 2, 7. 7Hz) , 2. 7 1 (1H, d t, J =

2. 2, 5. 9Hz) , 2. 90 (3 H, b r s) , 2. 9 2 (3 H, b r s) ,

3. 54 (1. 2H， q, J = 7. 0 Hz) , 3. 6 3 (0. 8H, q, 1 = 7. 0Hz) , 3. 8 8 - 3. 96 (1 H, m) , 4. 7 2 -4. 78 (lH， m) ,

4. 9 1 (1H， d, J = 1 0. 3Hz) , 5. 03 (0. 6H, d, J = 9. 5 H z) , 5. 0 5 (0. 4H, d, J =9. 5Hz) ， 5. 0 6 (0. 6 H, q, J = 5. 1Hz) , 5. 1 7 (0. 4H, q, J = 5. 1Hz) , 5. 55 (1H, d d, J = 9. 5, 1 5. 4Hz) ， 5. 6 5 (1 H, d d, J = 8. 4, 1 5. 0Hz) ， 5. 7 1 (0. 6H, d d, J = 9. 5, 1 5. 4Hz) , 5. 7 5 (0. 4H， d d, J = 9. 5, 1 5. 4Hz) , 6. 09 (1H, d, J = 1 1. OH z) ， 6. 3 1 (1H, d d, J =1 1. 0, 1 5. 0Hz) ； ES I - MS m /z 8 1 6 (M + Na) +.

(実施例 2— 4工程）

(8 E, 1 2 E, 14E) —2 1— （N, N_ジメチルカルバモイ口キシ） — 6— ( 1一エトキシエトキシ）一 7—ヒドロキシー 6, 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペンタメチルー 3—トリェチルシロキシー 18, 1 9—エポキシトリコサ— 8， 1 2, 14一トリェン一 11一オリド

実施例 1一 4工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

W - NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400MHz) δ (ppm) ： 0. 63 (6H, q, J = 8. 1Hz) , 0. 87 (3H, d， J = 7. 7Hz) , 0. 897 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 0. 898 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 0. 90 (3H， d, J = 6. 6Hz) ， 0. 98 (9H， t , J = 8. 1Hz) , 1. 07 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 17 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 30 (1. 2H, d, J = 5. 1Hz) , 1. 3 1 (1. 8H， d, J = 5. 1Hz) , 1. 33 (1. 8H, s) , 1. 36 (1. 2H, s) , 1. 38— 1. 70 (9H， m) , 1. 73 (3H, s) , 2. 33- 2. 59 (4H, m) ， 2. 56 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 71 ( 1 H, d t, J = 2.

2. 5. 9Hz) , 2. 90 (3H, b r s) , 2. 92 (3H, b r s) , 3. 55 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 3. 60 (0. 4H， d, J = 9. 5Hz) ,

3. 67 (0. 6H, d， J = 9. 5Hz) , 3. 85 - 3. 93 (1H, m) ,

4. 73-4. 78 (lH， m) ， 4. 90 (0. 4H, d, J = 1 1. 0Hz) ,

4. 91 (0. 6H, d, J = 1 1. 0Hz) , 4. 98 (0. 4H, q, J =5. 1Hz) , 5. 15 (0. 6H, q, J = 5. 1 Hz) ， 5. 36 (1H, d d， J = 9. 9, 15. 4Hz) , 5. 64 (1H, dd, J =8. 4， 15. OHz) ,

5. 72 (0. 4H, d d, J =9. 5, 15. 4Hz) , 5. 77 (0. 6 H, dd， J = 9. 5, 15. 4Hz) , 6. 08 (1H, d, J = 10. 6Hz) ，

6. 32 (1H, dd, J = 10. 6, 15. OHz) ； ES I— MS m/z 7 74 (M + N a) +.

(実施例 2— 5工程）

(8 E, 12E, 14E) —21— (N, N—ジメチルカルバモイ口キシ）一 6— (1一エトキシェトキシ） — 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペンタメチルー 7— （4 一二トロフエノキシ）カルポキシ _ 3—トリェチルシロキシー 1 8, 19—ェポキシトリコサ一 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1—オリド

実施例 1一 5工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

W— NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 40 0MHz) δ (p pm) ： 0. 64 (6H， q, J = 8. lHz) ， 0. 8 8 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 0. 9 1 (6H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 9 9 (9H, t , J = 8. 1Hz) , 1. 07 (3H， d, J =6. 6Hz) ， 1. 1 7 (1. 2H， t, J = 7. 0Hz) , 1. 1 8 (1. 8H, t, J = 7. 0Hz) , 1. 2 9 (1. 8H， d, J = 5. 1Hz) , 1. 3 2 (1. 2H, d, J = 5. 1Hz) , 1. 41 (1. 8H, s) , 1. 42 (1. 2H, s) , 1. 42 - 1. 7 0 (9H, m) ， 1. 7 4 (3H, s) , 2. 40 (1H, d d, J =4. 4, 1 3. 6Hz) , 2. 40- 2. 57

(3H, m) , 2. 56 (1H, dd, J = 2. 2, 7. 7Hz) , 2. 7 1 (1 H, d t , J =2. 2, 5. 9Hz) , 2. 9 0 (3H， b r s) , 2. 92 (3 H, b r s) , 3. 54 (1. 2H， q, J = 7. 0Hz) , 3. 6 2 (0. 8H, q, J =7. 0Hz) , 3. 89 - 3. 98 (lH， m) , 4. 7 6 (1H, d t , J = 5. 5， 7. 3Hz) , 4. 9 1 (1H, d, J = 9. 5Hz) , 4. 9 3 (1 H, d, J = 1 0. 3Hz) , 5. 08- 5. 1 3 (lH， m) , 5. 65 (1H, d d, J = 8. 8, 1 5. 0Hz) , 5. 6 9 (1 H, dd， J = 9. 9， 1 5. 4Hz)， 5. 8 1 (0. 6H, d d, J = 9. 5, 1 5. 4Hz) , 5. 86 (0. 4H, d d, J = 9. 5, 1 5. 4Hz) , 6. 1 0 ( 1 H, d, J = 1 1. OH z) , 6. 3 2 (1H, d d, J =1 1. 0， 1 5. 0Hz) ， 7. 42- 7. 4 9 (2H， m) , 8. 28 - 8. 33 (2H， m) ； ES I一 MS m/z 93 9 (M + Na) ⁺. (実施例 2— 6工程）

(8E， 12E, 14E) — 21— (N, N—ジメチルカルバモイ口キシ） —6— (1一エトキシエトキシ）一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 7 _ ( (4 ーメチルビペラジン一 1一ィル) 力ルポニル）ォキシ一 3—トリェチルシロキシー 18， 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド

実施例 1一 6工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

— NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400 MH z ) δ (p pm) ： 0. 63 (6H, q, J =8. 1Hz) , 0. 87 (3H, d， J = 7. 3Hz) , 0. 89 (3H, d, J =7. 3Hz) , 0. 90 (3H, d, J =7. 3Hz) , 0. 98 (9H， t, J = 8. 1Hz) , 1. 07 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 15 (1. 2H， t, J =7. 0Hz) , 1. 17 (1. 8 H, t , J = 7. OH z) , 1. 290 (1. 8H， s)， 1. 291 (1. 8H， d, J =5. lHz) ，

I. 3 1 1 (1. 2H, s) , 1. 312 (1. 2H， d, J = 5. 1Hz) , 1. 39 - 1. 73 (9H, m) , 1. 73 (3H, s) , 2. 29 (3H, s) , 2. 36 - 2. 60 (8H, m) , 2. 56 ( 1 H, dd, J = 2. 2, 7. 7Hz) , 2. 71 (1H, d t , J = 2. 2, 5. 9Hz) , 2. 90 (3H, b r s) ， 2. 92 (3H, b r s) , 3. 40— 3. 66 (6H, m) , 3. 88-3. 9 6 (1H, m) ， 4. 75 ( 1 H, d t, J = 5. 5, 7. 3Hz) , 4. 91 (1 H， d, J = 10. 6Hz) ， 4. 94 (0. 4H, d， J = 9. 9Hz) , 4. 95 (0. 6H, d, J = 9. 9Hz) ， 5. 04 (0. 4H, q, J = 5. 1 H z) , 5. 12 (0. 6H， q, J = 5. 1Hz) , 5. 56 ( 1 H, dd, J = 9. 9, 1 5. 4Hz) , 5. 65 ( 1 H, dd， J = 8. 4， 15. 0Hz) , 5. 75 (1H, dd, J = 9. 9, 15. 4Hz) , 6. 09 (1H, d， J =

I I. 0Hz) , 6. 31 (1H, dd, J = 11. 0, 15. 0Hz) ； ES I 一 MS m/z 878 (M + Na) +.

(実施例 2— 7工程），

(8E， 12E, 14E) — 21— (N, N—ジメチルカルバモイ口キシ） — 3, 6—ジヒドロキシ一6, 1 0, 12， 16, 20—ペンタメチルー 7— ( (4—メチルピペラジン一 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 18， 19一エポキシ卜リコサ —8, 12, 14—トリェンー 11—オリド（化合物 2)

実施例 1一 7工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

XH-NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400 MH z ) δ (p pm) ： 0. 88 (3H, d, J = 6. 6Hz) ， 0. 88 (3H, t , J =7. 3Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 07 ( 3 H， d, J =6. 6Hz) , 1. 20 (3H, s) ， 1. 34- 1. 71 (9H, m) , 1. 74 (3 H, s) , 2. 29 (3H， s) , 2. 48- 2. 62 (6H， m) , 2. 51 (2H， d, J = 3. 7Hz) ， 2. 56 (1H, dd, J = 2. 2, 7. 7Hz) , 2. 71 (1 H, d t， J =2. 2, 5. 9Hz) , 2. 90 (3H, s ) ， 2. 92 (3 H, s) , 3. 38 - 3. 70 (4H, m) , 3. 75-3. 8 1 (1H, m) , 4. 75 (1H， d t， J = 5. 5, 7. 3Hz) , 4. 92 ( 1 H, d， J = 9. 9 Hz) ， 5. 04 (1H, d, J =10. 6Hz) , 5. 56 (1H， dd, J = 9. 9， 15. 0) , 5. 64 (1H， dd, J = 8. 4, 15. 0Hz) , 5. 71 (1H, dd, J = 9. 9， 15. 0Hz) , 6. 08 (1H, d, J = 10. 6Hz) ， 6. 31 (1H, dd， J = 10. 6, 15. 0Hz) ； ES I -MS m/z 692 (M + H) +.

実施例 3 (8 E, 12 E, 14E) _3, 6—ジヒドロキシー 6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチル—7— ( (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）力ルポ二ル）ォキシ一 21— （N—フエ二ルカルバモイ口キシ）一 1 8, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー11一オリド（化合物 3)

(実施例 3 - 1工程）

(8 E, 12 E, 14E) _ 7—ァセトキシ— 6—ヒドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル _ 21— （N—フエ二ルカルバモイ口キシ） —3—トリェチルシロキシ— 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリド

(8 E, 12 E, 14E) 一 7—ァセトキシ— 6, 21—ジヒドロキシー 6， 1 0， 12, 16， 20—ペンタメチルー 3—トリェチルシロキシ— 18， 19—ェポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 11 _オリド（10 Omg, 154 limo 1) を塩化メチレン（2mL) に溶解し、反応溶液にトリェチルァミン（6 4. 2 h, 461 mo 1 ) およびフエ二ルイソシァネート（34. 0 LL, 3 12 mo 1) を加えた。反応溶液を室温で 25. 5時間撹拌したのち、反応溶液にさらにトリエチルァミン（200 L， 1. 43mmo 1 ) およびフエニルイソシァネ一卜（98. 0 uL, 900 nmo 1 ) を加え、反応溶液を室温で 6時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチル（30mL) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（6mL)、精製水（6mL)で 2回および飽和食塩水（6mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（MERCK S i l i c a ge l 60, 63— 20 0 nm；へキサン：酢酸ェチル =4： 1→3 ： 1) および薄層クロマトグラフィー (MERCK 60 F 254, 0. 5 mm, トルエン：アセトン = 5 ： 1 ) にて P T/JP2003/009752 精製し標記化合物（54. Omg, 70. lAtmo l, 45. 6 %) を無色油状物として得た。

^-NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400MHz) δ (ppm) ： 0. 62 (6H, q, J = 8. 1Hz) , 0. 87 (3H, d, J = 7. OH z) ， 0. 93 (3H, d, J = 7. 7Hz) , 0. 94 (3H， t, J = 7. 0Hz) ， 0. 98 (9H, t , J = 8. 1 Hz) ， 1. 04 (3H, d, J =6. 6Hz) , 1. 16 (3H, s) , 1. 27 - 1. 73 (9H, m) ， 1. 71 (3H, s) ， 2. 06 (3H, s ) ， 2. 37 (1H, d d, J = 4. 8, 13. 6Hz) , 2. 37 -2. 48 ( 1 H, m) , 2. 50 ( 1 H, d d, J = 3. 3, 13. 6Hz) , 2. 50 - 2. 59 (1 H, m) , 2. 64 (1H, d d, J = 2. 2， 7. 7Hz) , 2. 74 (1H， d t , J = 2. 2, 5. 9Hz) , 3. 84 ( 1 H, m) , 4. 81 -4. 92 (2H, ove r l app e d wi t h H₂0) , 5. 01 ( 1 H， d, J =9. 9 Hz) , 5. 55 (1 H, d d, J = 9. 9， 15. 0Hz) , 5. 61 (1 H, dd, J = 8. 4, 15. 0Hz) , 5. 69 (1 H, d d, J = 9. 9, 15. 0Hz) ， 6. 07 (1 H, d, J = 11. 0Hz) ， 6. 28 (1 H, dd, J = 1 1. 0, 15. 0Hz) ， 6. 97 - 7. 02 (lH， m) ， 7. 23-7. 18 (2H， m) , 7. 38 - 7. 48 (2H, m) ； ES I—M S m/z 792 (M + Na) ⁺.

(実施例 3-2工程)

(8E， 12 E, 14E)— 7—ァセトキシー 6— (1—エトキシエトキシ）一 6， 10， 12, 16, 20_ペンタメチルー 21— （N—フエ二ルカルバモイ口キシ）一 3—トリェチルシロキシー 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12， 14ートリエン一 11—オリド

H-NMR S p e c t r urn (CD.OD, 400 MH z ) δ (p pm) 0

62 (6H， q, J = 8. 1 Hz) 0. 87 (3H, d, J = 6. 6Hz) 0. 94 (3H, t， J = 7. 7Hz) 0. 98 (9H, t , J = 8. 1Hz) , 1. 04 (3H， d, J = 6. 6Hz) 1. 17 (3H, t , J = 7. 0Hz) , 1. 28 (3H, s) , 1. 30 (1. 2H， d， J = 5. 1Hz) , 1. 33 (1. 8H, d， J =5. 1Hz) , 1. 40— 1. 63 (6H, m) , 1. 65- 1. 7 1 (3H, m) ， 1. 7 1 (3H, s) ， 2. 04 (3H, s) , 2. 37 (1 H, d d, J =4. 4， 13. 9Hz) ， 2. 37 - 2. 58 (2H, m) ， 2.

49 (1H, dd, J = 2. 9， 13. 9Hz) , 2. 64 (1H， dd， J =2.

2, 7. 3Hz) , 2. 74 ( 1 H, d t， J =2. 2, 5. 9Hz) , 3. 54 (1. 2H, q, J = 7. 0Hz) , 3. 63 (0. 8 H, q, J = 7. 3Hz) ,

3. 84- 3. 93 (1H, m) ， 4. 80-4. 92 (2H, ove r 1 a p p e d w i t h H₂0) , 5. 02 (0. 4H, d, J = 9. 5Hz) , 5. 0

5 (0. 6H, d， J = 9. 5Hz) , 5. 06 (0. 4H, q, J = 5. 1Hz) , 5. 1 8 (0. 6H, q, J = 5. 1Hz) , 5. 54 (1H, dd, J = 9. 9, 15. 8Hz) , 5. 61 (1H， dd, J = 8. 4, 15. 0Hz) , 5, 71 (0. 6H, dd, J = 9. 5, 15. 8Hz) , 5. 75 (0. 4H, dd, J

=9. 5, 15. 8Hz) ， 6. 07 ( 1 H, d, J = 10. 6Hz) ， 6. 28 (1H, dd, J = 10. 6, 1 5. 0Hz) , 7. 00 (1H， dd, J = 7.

3, 7. 3Hz) , 7. 26 (2H, dd, J = 7. 3, 8. 1Hz) , 7， 42 (2H， d, J = 8. 1 Hz) ； ES I - MS m/z 864 (M + Na) ⁺. (実施例 3— 3工程）

(8 E, 12 E, 14E) _6— （1一エトキシェ卜キシ）一 7—ヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 21— （N—フエ二ルカルバモイ口キシ) — 3—トリェチルシロキシ— 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリエンー 1 1一オリド

実施例 1 - 4工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

!H-NMR S p e c t r urn (CD₃OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 62 (6H, q, J = 8. 1Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 0. 93 (3H, d， J =7. 3Hz) , 0. 94 (3H， t , J = 7. 0Hz) , 0. 98 (9H， t, J = 8. 1Hz) , 1. 04 (3H， d, J =6. 6Hz) , 1. 17 (1. 2H, t , J = 7. 0Hz) , 1. 18 (1. 8 H, t, J = 7. OH z) , 1. 30 (1. 8H， s) ， 1. 31 (1. 2H, s) , 1. 33 (3H, t , J = 8. 8Hz) ， 1. 38-1. 71 (9H， m) ， 1. 71 (3H, s) , 2. 33 -2. 60 (4H, m) ， 2. 64 (1H， dd, J = 2. 2, 7. 3H z) , 2. 74 (1 H, d t, J =2. 2, 5. 9Hz) , 3. 53 - 3. 65 (2 H, m) , 3. 60 (0. 4H, d, J = 9. 5Hz) , 3. 67 (0. 6 H, d, J = 9. 5Hz) , 3. 83— 3. 92 (1 H, m) , 4. 82-4. 91 (2H, ove r l app ed wi t h H₂0) ， 4. 98 (0. 4H, q, J = 5. 1Hz) , 5. 15 (0. 6H, q, J = 5. 1Hz) , 5. 36 (1H， d d， J = 9. 5, 15. 0Hz) , 5. 60 (1H， dd, J =8. 4, 15. 0Hz) ,

5. 72 (0. 4H, d d, J = 9. 5， 15. 0Hz) , 5. 77 (0. 6 H, dd, J = 9. 5, 15. 0Hz) , 6. 06 (1 H, d, J = 11. 0Hz) ,

6. 28 (1H, dd, J = 11. 0, 15. 0Hz) , 7. 00 (1 H, d d, J = 7. 3, 7. 3Hz) , 7. 26 (2H, dd， J = 7. 3, 8. 1Hz) ,

7. 42 (2H， d, J =8. 1 Hz) ； ES I - MS m/z 822 (M + N a) ⁺.

(実施例 3— 4工程）

(8 E, 12E, 14E) -6- (1_エトキシエトキシ） —6， 10, 12, 1 6, 20—ペンタメチルー 7— （4一二トロフエノキシ）力ルポキシ— 21— (N 一フエ二ルカルバモイ口キシ） —3—トリェチルシロキシ- 9一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン一 11一オリド

実施例 1—5工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

!H-NMRS e c t r um (CD₃OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 6 3 (6H， q, J = 8. 1 Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 0. 93 (3H, d， J =5. 9Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 8. 8Hz) , 0.

98 (9H, t , J = 8. 1Hz) , 1. 04 (3 H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 17 (1. 2H， t , J = 7. 0Hz) , 1. 18 (1. 8H， t , J = 7. OH z) , 1. 29 (1. 8H, d, J = 5. 1Hz) , 1. 32 (1. 2H, d, J =5. 1Hz) , 1. 41 (1. 8H, s) , 1. 42 (1. 2H, s) , 1. 4 1— 1. 73 (9H, m) , 1. 73 (3H， s ) ， 2. 38 (1H, d d, J =

4. 4， 13. 9Hz) ， 2. 38- 2. 64 (3H, m) ， 2. 64 (1H, d d, J = 2. 2， 7. 7Hz) , 2. 74 ( 1 H, d t , =2. 2, 5. 9Hz) , 3. 54 (1. 2H, q, 3 = 7. 0Hz) , 3. 62 (0. 8H， q, J = 7. 0 Hz) , 3. 88 - 3. 96 (1H, m) , 4. 83-4. 93 (3H, o v e r l app e d wi t h H₂0) ， 5. 08-5. 13 (1H, m) , 5. 6 1 (1H, dd, J = 8. 4, 1 5. 0Hz) , 5. 68 (1H， dd， J = 9. 5, 15. 4Hz) , 5. 81 (0. 6H， dd， J = 9. 5, 1 5. 4Hz) ，

5. 85 (0. 4H, dd， J = 9. 5, 1 5. 4Hz) , 6. 08 (1H, d， J = 11. 0Hz) , 6, 28 (1H, d.d, J = 11. 0, 15. 0Hz) , 6.

99 (1H, dd, J = 7. 3， 7. 3Hz) , 7. 25 (2H, dd, J = 7. 3, 7. 7Hz) ， 7. 42 (2H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 43— 7. 49

(2H, m) , 8. 31 (2H, d, J = 9. 2Hz) ； ES I -MS m/z 9 87 (M + N a) +. (実施例 3— 5工程）

(8 E 1 2E, 1 4E) 一 6— （1一エトキシエトキシ） —6, 10, 1 2, 1 6, 20一ペンタメチルー 7— ( (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）力ルポニル) ォキシ一 2 1— （N—フエ二ルカルバモイ口キシ）一 3—卜リエチルシ口キシー 1 8 1 9一エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン— 1 1—オリド

LH— NMR S p e c t r um (CD₃OD, 40 0 MH z ) δ (p pm) ： 0. 6 2 (6H, q, J =8. 1 Hz) , 0. 8 8 (3H d, J = 7. 0Hz) 0. 9 3 (3H, d J = 5. 9Hz) , 0. 96 (3H t, J = 7. 7Hz) 0. 9 8 (9H t J = 8. 1Hz) , 1. 04 (3H, d, J = 7. 0Hz) 1. 1 7 (1. 2H, t J = 7. 0Hz) , 1. 1 8 (1. 8 H, t , J = 7. OH z) , 1. 2 8 (1. 8H, s) ， 1. 2 9 (1. 2 H, s) , 1. 30 8 (1. 2H, d J =5. 1Hz) , 1. 3 14 (1. 8H, d J = 5. 1Hz) , 1. 4 1 - 1. .7 2 (9H, m) 1 · 72 (3H, s) , 2. 29 (3H s) , 2. 34- 2. 6 0 (8H, m) , 2. 64 (1 H, d d, J = 2. 2 7. 3Hz) , 2. 74 (1H, d t J = 2. 2, 5. 9Hz) , 3. 46- 3. 6 1 (6H, m) , 3. 8 5 - 3. 94 (1 H, m) , 4. 8 3-4. 9 1 (2H, o v e r 1 a p p e d w i t h H₂0) , 4. 94 (0. 4H, d, J = 9. 5Hz) ,

4. 9 5 (0. 6H d, J = 9. 5Hz) , 5. 04 (0. 4H, q, J = 5. 1 Hz) , 5. 1 2 (0. 6H, q, J = 5. 1Hz) , 5. 5 5 (1H, d d, J = 9. 5, 1 5. 4Hz) ， 5. 6 0 (1H, d d J = 8. 8, 15. 4Hz) ,

5. 74 ( 1 H, d d, J = 9. 5, 1 5. 4Hz) , 6. 0 7 ( 1 H, d, J = 1 1. 0Hz) , 6. 2 8 (1H, d d, J = 1 1. 0 1 5. 4Hz) , 7. 0 0 (1H, d d, 1 =7. 3, 7. 3Hz) , 7. 26 (2H, d d, 1=7. 3, 8. 1Hz) , 7. 42 (2H, d， J = 8. 1Hz) ； ES I - MS m/ z 9 26 (M + H) ⁺.

(実施例 3— 6工程）

(8 E, 1 2 E， 14E) — 3， 6—ジヒドロキシ一 6, 1 0， 1 2， 16, 20 一ペンタメチルー 7— ( (4ーメチルピペラジン— 1—ィル) 力ルポニル）ォキシ一 21—（N—フエ二ルカルバモイ口キシ）一 1 8， 1 9一エポキシ卜リコサー 8, 1 2, 14一トリェンー 1 1一オリド（化合物 3 )

一 NMR S e c t r urn (CD₃OD, 400MHz) δ (p pm) 0. 8 7 (3H， d, J = 7. 0Hz) , 0. 9 3 (3H, d, J = 7. 3Hz) 0 94 (3H， t , J = 7. 3Hz) ， 1. 04 (3H, d, J = 7. 0Hz)

20 (3H, s) , 1. 28 - 1. 7 2 (9H, m) , 1. 72 (3H, s) 2. 2 9 (3H, s) ， 2. 5 1 (2H, d, J = 3. 7Hz) ' 2. 3 7-2 60

(6H, m) ， 2. 64 ( 1 H， d d， J = 2. 2, 7. 3Hz) , 2. 74 (1 H， d t , J = 2. 2, 5. 9Hz) , 3. 42- 3. 69 (4H， m) , 3. 7

3— 3. 8 0 (lH， m) , 4. 8 0—4. 9 2 (1 H, o v e r l a p p e d w i t h H₂0) ， 4. 9 2 (1H， d, J = 9. 5Hz) , 5. 0 3 ( 1 H, d，

J = 1 0. 6Hz) , 5. 5 6 (1 H, d d, J = 9. 5, 1 5. 4Hz) , 5. 60 (1H， d d， J = 8. 4, 1 5. 4Hz) , 5. 7 0 (1H, d d, J = 9. 5, 1 5. 4Hz) ， 6. 06 (1 H, d, J =1 1. 0Hz) , 6. 28 (1H, d d, J = 1 1. 0， 1 5. 4Hz) , 7. 0 0 ( 1 H, d d, J = 7. 3， 7. 3 Hz) , 7. 2 6 (2H, d d， 1 = 7. 3, 8. 1 Hz) , 7. 42 (2H, d, J = 8. 1Hz) ； ES I— MS m/z 740 (M + H) +. 産業上の利用の可能性

本発明によれば、本発明の式（I ) の化合物は、遺伝子発現を変化させることにより、特に VEGF産生を阻害して血管新生を阻害し、 in vivo固形腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍効果を示す。さらには本発明の式（I ) の化合物は水溶液中で安定であることから、例えば癌治療剤、特に固形癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血腫治療剤等を提供することができる。

Claims

請求の範囲式 ( I )

[式中、 R⁷および R²¹は、同一または異なって、

1 ) 置換基を有していても良い C₂—₂₂アルコキシ基、

2 )置換基を有していても良い不飽和 C₂— ₂₂アルコキシ基、

3 )置換基を有していても良い C₇— ₂₂ァラルキルォキシ基、

4) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基、

5 ) R C (=Y) —Ο— [ここにおいて、 Υは、酸素原子または硫黄原子、 Rは、 a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C₂_₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

e) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 ΰ 置換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキル基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C アルコキシ基、

i) 置換基を有していても良い不飽和 C₂— ₂₂アルコキシ基、

j) 置換基を有していても良い C_W4ァリールォキシ基、

k) 置換基を有していても良い C_3-14シクロアルキル基、

1) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基または m) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基を表す]、

6 ) R^S1R^S2R^S3S i 0— [ここにおいて、 R^S1、 R^S2および R^S3は、同一または異なつて、

a) C_wアルキル基または

b) C₆— ₁₄ァリ一ル基を表す]、

) ハロゲン原子、

) R^N1 R^N2N— R^M— [ここにおいて、 R^Mは、

a) 単結合、

b) 一 C O—〇一、

c) 一 S 0₂— O—、

d) —C S—〇一もしくは

e) 一 C O— N R^N3— [ここにおいて、 R^N3は、水素原子または置換基を有していても良いアルキル基を表す] (ただし、 b ) ないし e ) は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^N1および R^N2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C _1-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い脂肪族 C₂_₂₂ァシル基、

e) 置換基を有していても良い芳香族 C₇—₁₅ァシル基、

ΰ 置換基を有していても良い C_6-14ァリ一ル基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C₇-₂₂ァラルキル基、

i) 置換基を有していても良い C _1-22アルキルスルホニル基、

j) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリ一ルスルホニル基、

k) R^N1および R^N2がー緒になって結合する窒素原子と共に形成する 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

1) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い〇₃-₁₄シクロアルキル基または n) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基を表す]、

9 ) R^N4S〇₂— O— [ここにおいて、 R^N4は、

a) 置換基を有していても良いアルキル基、

b) 置換基を有していても良い C_6-147リール基、

c) 置換基を有していても良い C _1-22アルコキシ基、

d) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₂₂アルコキシ基、

e) 置換基を有していても良い〇₆_₁₄ァリールォキシ基、

) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリ一ルォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキルォキシ基または

1 0 ) (R^N50) ₂P〇一 O— [ここにおいて、 R^N5は、

a) 置換基を有していても良い C _1-22アルキル基、

b) 置換基を有していても良い不飽和 C ₂.₂₂ァルキル基、

c) 置換基を有していても良い C₆—₁₄ァリール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリ一ル基、 e) 置換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキル基または

ϋ 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基を表す]、

1 1 ) (R^N1 R^N2N) ₂P O— O— [ここにおいて、 R^N1および R^N2は、前記定義に同じ]あるいは

1 2 ) (R^N1R^N2N) (R^N50) P O—〇一 [ここにおいて、 R^N1、 R^N2および R^N5 は、前記定義に同じ]を表す]

で表される^ i合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

2 . 式（I—a )

[式中、 R^7aおよび R^21aは、同一または異なって、

1)置換基を有していても良い C₂— ₂₂アルコキシ基、

2)置換基を有していても良い不飽和 C₂—₂₂アルコキシ基、

3)置換基を有していても良い C₇—₂₂ァラルキルォキシ基、

4) R^aC (=Y^a) 一 O— [ここにおいて、 Y^aは、酸素原子または硫黄原子、 R^a は、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C₂-₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂— ₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C_M4ァリ一ル基、

e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f) 置換基を有していても良い C₇— ₂₂ァラルキル基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C アルコキシ基、

i) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基、

j) 置換基を有していても良い C _6-14ァリ一ルォキシ基または

5) R^aN1R^aN2N— CO— O— [ここにおいて、 R^aN1および R^aN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C₆-₁₄ァリ一ル基、 e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 ΰ 置換基を有していても良い c₇-₂₂ァラルキル基、

g) R^aN1および R^aN2がー緒になって結合する窒素原子と共にする 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 3ないし 14員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

h) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、置換基を有していても良い C₃_₁₄シクロアルキル基または

j) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]

6) ； R^aN1R^aN2N— S0₂—0— [ここにおいて、； ^aN1および R^aN2は、前記定義に同じ]、

7) R^aN1R^aN2N—CS—0— [ここにおいて、 R^aN1および R^aN2は、前記定義に同じ]、

8) R^aN4S0₂—0— [ここにおいて、 R^aN4は、

a) 置換基を有していても良い C アルキル基、

b) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

C) 置換基を有していても良い C -22アルコキシ基、

e) 置換基を有していても良い C₆—₁₄7リールォキシ基、

£) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキルォキシ基または

9) (R^aN50) ₂PO— 0— [ここにおいて、 R^aN5は、

a) 置換基を有していても良い C アルキル基、

b) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い C₆— ₁₄ァリール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキル基または

f) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す]、

10) (R^aN1R^aN2N) ₂P〇— 0— [ここにおいて、 R^aN1および R^aN2は、前記定義に同じ]あるいは

11) (R^aN1R^aN2N) (R^aN50) PO— 0— [ここにおいて、 R^aN1、 R^aN2および R^aN5は、前記定義に同じ]]

で表される請求項 1記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

3. R⁷およびノまたは R²¹が、置換基を有していても良い C₇-₂₂ァラルキルォキシ基、 RC (=Y) _0— [ここにおいて、 Υおよび Rは、前記の定義に同じ]または R^N1R^N2N_R^M—[ここにおいて、 R^Mは、

a) 一 CO—〇一もしくは

b) — CS— O—、 R^N1および R^N2は、前記の定義に同じ（ただし、 a) および b) は、左端の結合子が窒素原子と結合する） ] で表される請求項 1記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

4. R^N1および R^N2は、同一または異なって、アルキル基または C₆— ₁₄ァリ一ル基であるか、結合する窒素原子と一緒になつて、

、N—

HN N—

、

の群から選択される非芳香族複素環基を形成するで表される請求項 1記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

5. 式（I一 b)

[式中、 R^7Bおよび R^21Bは、同一または異なって、置換基を有していても良い C₇_₂₂ ァラルキルォキシ基、 R^B— C (=Y^B) —0— [ここにおいて、 Y^Bは、酸素原子または硫黄原子、 R^bは、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い CMアルキル基、

c) 置換基を有していても良い C₆-₁₄7リール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C₇-₁₀ァラルキル基、

ί) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 g) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基、 h) 式（ΙΠ)

R^bN2

_RbN3.Xb _NA

、ノ Π l _bN1

[式中、

A) nは、 0ないし 4の整数、

X_bは、

i) 一 CHR蘭—、

ii) 一 NR^bN5 -、

iii) 一 0—、

iv) 一 S―、

v) 一 SO—または

vi) 一 so₂—、

R^bN1は、 0 水素原子または

ii) 置換基を有していても良い C _Mアルキル基、

R^bN2は、

0 水素原子または

ii) 置換基を有していても良いアルキル基、

R^bN3および R^bN4は、同一または異なつて、

i) 水素原子、 '

ii) 置換基を有していても良いアルキル基、

iii) 置換基を有していても良い不飽和 C₂__1C)アルキル基、

iv) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

v) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリ一ル基、

vi) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

vii) 置換基を有していても良い Cwシクロアルキル基、

viii) 置換基を有していても良いシクロアルキルアルキル基、 ix) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、

置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素

XI；一 N R^bN6R而 [ここにおいて、 R^bN6および R^bN7は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す]または

xii) R ^bN3および R^bN4がー緒になつて結合する炭素原子と共に形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い) 、

R^bN5は、

水素原子、 ii) 置換基を有していても良い c_wアルキル基、 iii) 置換基を有していても良い不飽和 C ₂.₁₀アルキル基、

iv) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

vi) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

vii) 置換基を有していても良いシク口アルキル基、

X) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式巷ま 7こは

B )

X_b、 n、 R^bN3、； R^bN4および R^bN5は、前記定義の基を表し、 R^bN1および R^bN2は、一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

C)

D)

X_b、 n、 R^bN1、 R^bN4および R^bN5は、前記定義の基を表し、 R^bN2および R^bN3は、一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表すか、または

ί) 式（ I V) R bN9

、N' (IV)

bN8

[式中、 R および R^bN9は、同一または異なって、

i) 水素原子、

ii) 置換基を有していても良い C_wアルキル基、 iii) 置換基を有していても良い C₆__Mァリール基、

iv) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、

V) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基または vi) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基を表す]]]]

で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

6 . R^7aおよび/または R^21aが、 R^alC (=Y^{a l}) —O— [ここにおいて、 Y^{a l}は、酸素原子または硫黄原子、 R^alは、

1 )水素原子、

2 )置換基を有していても良い Cwアルキル基、

3 )置換基を有していても良い C₆_₁₀ァリ一ル基、

4)置換基を有していても良い 5ないし 1 4員へテロァリール基、

5 )置換基を有していても良い C₇-₁₀ァラルキル基または

6 )置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基を表す]

7 . R^7aおよび/または R^21aが、 R^a2C (=Y^a2) 一 O— [ここにおいて、 Y^a2は、酸素原子または硫黄原子、 R^a2は、式（ΠΓ)

[式中、

A) nは、 0ないし 4の整数、

は、

1) — CHR^aN9_、

2) 一 _{N Ra}麵ー、 3) 一 O—、

4) 一 S—、

5) 一 so—または

6) 一 so₂ -、

R^aN6および R^aN7は、同一または異なって、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

R^aN8および R^aN9は、同一または異なって、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₁₍₎アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆—₁₄ァリール基、

5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリ一ル基、

6) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い C₃_sシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良い C₄ シクロアルキルアルキル基、 9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、

10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素 1 1) —NR^AN11R^AN12 [ここにおいて、 R^AN11および R^AN12は、同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい CMァルキル基を表す]または

1 2) R^AN8および R^AN9が一緒になつて形成する 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 14員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

R^A は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_Wアルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆— ₁₄ァリール基、

6) 置換基を有していても良い C₇_₁₀7ラルキル基、

7) 置換基を有していても良い C₃_sシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良い C^シクロアルキルアルキル基、 9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、

1 0)置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素

1 1)結合する窒素原子ならびに R^AN6 R^AN7および R^AN8からなる群から選択される一種の置換基が一緒になつて形成する 5 ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 14員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）または

1 2)結合する窒素原子ならびに R^AN6 R^AN7および R^AN8からなる群から選択される 2種の置換基が一緒になつて形成する 5 ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 14員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）で表されるか、あるいは

B) n、 X R^aN7、 R^aN9および R^aNK)は、前記定義の基を表し、 R^aN6および R a^N8が一緒になつて形成する 5ないし 14員環芳香族複素環式基 (該 5ないし 14員環芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す]] で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

8. X がー NR^aN10— [ここにおいて、 NR^aN10は、前記の定義に同じ]で表される請求項 6に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

9. R^7aおよび/または R^21aは、 R^a3C (=Y^a3) 一 O— [ここにおいて、 Y^a3は、酸素原子または硫黄原子、 R^a3は、式（V)

[式中、 nは 0ないし 4の整数、

R^aN13は、

1)水素原子または

2)置換基を有していていても良いアルキル基

R^aN14は、

1)水素原子、

2)置換基を有していても良いアミノ基、

3)置換基を有していても良いピリジル基、

4)置換基を有していても良いピロリジン— 1—ィル基、

5)置換基を有していても良いピぺリジン一 1ーィル基、

6)置換基を有していても良いモルホリンー 4一ィル基または

7)置換基を有していても良いピぺラジン— 1一ィル基を表す]] で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

0. R^7aおよび/または R^21aが、 R^a4CO—〇一 [ここにおいて、 R^a4は、式（VI)

[式中、および n₂は、同一または異なって、 0ないし 4の整数、

X₂は、

一 CHR^aN17 -、

一 NR^aN18—、

一 0—、

—S—、

一 SO—または '

一 so₂—、

R ⁵は、

水素原子または

置換基を有していても良い Cwアルキル基、

R^aN16は、

水素原子、

置換基を有していても良い Cwアルキル基、

置換基を有していても良い C_6-14ァリ一ル基または

置換基を有していても良い C₇— ₁₀ァラルキル基、

R^aN17は、

水素原子、

2) 置換基を有していても良い CMアルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₁₀アルキル基、

4) 置換基を有していても良い〇₆-₁₄ァリール基、

6) 置換基を有していても良い〇₇_₁₀ァラルキル基、 7) 置換基を有していても良いシク口アルキル基、

8) 置換基を有していても良い C₄_9シクロアルキルアルキル基、

10)— NR^aN19R^a匪（ここにおいて、 R^aN19および R^aN20は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表す）または

11)置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、

R^aN18は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₁₍₎アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリ一ル基、

5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール

6) 置換基を有していても良い C₇_₁₍₎ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い Cwシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良いシクロアルキルアルキル基、

11. R^7aおよび/または R^21aが、 R^a5CO— 0— [ここにおいて、 R^a5は、式（VII)

(VII)

[式中、 n₃は、 1または 2、

R^aN21は、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良い C_wアルキル基、 '- R^aN22は、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良い C^アルキル基を表す]]

12. R^7aおよび/または R^21aが、 R^a6CO— 0— [ここにおいて、 R^a6は、式（VIII) )

X₃は、

1) —CHR^aN25 -、

2) —NR^aN26—、

3) 一 O—、

4) 一 S―、

5) —SO—または

6) 一 S0₂—、

R^aN23は、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

R は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリ一ル基または 4) 置換基を有していても良い C₇-₁₀ァラルキル基、

R^AN25は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C₂— アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C アルコキシ基、

5) 置換基を有していても良い C_M4ァリ一ル基、

7) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

8 ) 置換基を有していても良い C₃_sシクロアルキル基、

9) 置換基を有していても良い C^シクロアルキルアルキル基、

1 0) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、

1 1) 一 NR^AN27R^AN28 [ここにおいて、 R^AN27および R^AN28は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい C^アルキル基を表す]または

1 2) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、

R^AN26は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い CMアルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

6) 置換基を有していても良い C₇_₁₍₎ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い C₃_gシクロアルキル基、

8 ) 置換基を有していても良い C₄^シクロアルキルアルキル基、

9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基または 1 0) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]]で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

13. R^7aおよび/または R^21a力 R^a7CO— 0— [ここにおいて、 R^a7は、式（IX)

[式中、 η₄は、 1ないし 3の整数、

R^aN29は、

1) 置換基を有していても良いアミノ基、

2) 置換基を有していても良いピロリジン一 1ーィル基、

3) 置換基を有していても良いピぺリジン一 1一ィル基または

4) 置換基を有していても良いモルホリン— 4一ィル基を表す]]で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

14. R^7aおよび Zまたは R²】^a力 R^a8CO— 0— [ここにおいて、 R^a8は、式（X)

[式中、 η₄は、 1ないし 3の整数、

R^aN3°は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3) 置換基を有していても良い C₆-₁₄ァリール基または

4) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

R^aN31 ま、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3) 置換基を有していても良いシクロアルキル基、

4 ) 置換基を有していても良い 3ないし 8員環非芳香族複素環式基、

5) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリ一ル基、

6) 置換基を有していても良い 5ないし' 14員環へテロァリール基、

7) 置換基を有していても良い C₇-_1C)ァラルキル基、 8) 置換基を有していても良い 5員環ないし 14員環へテロァラルキル基または 9 ) 置換基を有していても良い C«シクロアルキルアルキル基を表す]]で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

15. R^7aおよび/または R^21aが、 R^a9CO— 0— [ここにおいて、 R^a9は、式（XI)

Γ —

R ^(X,)

[式中、 n₄は、 1ないし 3の整数、

R^aN32は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C^アルキル基、

3) 置換基を有していても良い C^sシクロアルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₄_9シクロアルキルアルキル基、

5) 置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基、

6) 置換基を有していても良いピリジル基または

7) 置換基を有していても良いテトラヒドロビラ二ル基を表す]]で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

16. R^7aおよび/または R^21a力 s、、 R^al0CO— 0— [ここにおいて、 R^al0は、式（XII)

_Ra ) （刈）

[式中、 m₂、 m₃および m₄は、同一または異なって、 0または 1、

n₄は、 1ないし 3の整数、

R^aN33は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-1Qアルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆— ₁₄ァリール基、 5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリ一ル基、

6) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良いシクロアルキル基、

10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]]で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

17. R^7aおよび/または R^21aが、 R^allCO— 0— [ここにおいて、 R^al1は、式 (XIII)

[式中、 m₅は 1ないし 3の整数、 n ₅は 2または 3を表す]]で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

18. R^7aおよびまたは R^2Iaが、 R^al2CO— 0— [こここおいて、 R^al2は、環上に置換基を有していてもよい、または

Η

もしくは HN J

で表される基である]で表される請求項 2に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

19. (8 E, 12 E, 14E) — 21—べンゾイロキシー 3, 6—ジヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 7— （（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 18， 19一エポキシトリコサ一 8, 12, 1 4—トリェンー 11一オリド、（8E, 12E, 14E) — 3, 6—ジヒドロキシ一 6， 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 21 -N, N—ジメチルカルバモイロキシー 7— ( (4ーメチルビペラジン— 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 18， 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 1 1一オリドおよび（8E， 12E, 14E) — 3, 6—ジヒドロキシー 6， 10， 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— ( (4ーメチルビペラジン一 1 _ィル）カルボニル）ォキシ _21— フエ二ルカルバモイ口キシー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリエン— 1 1一オリドである請求項 1記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

20. 請求項 1から 19のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。

2 1. 請求項 1から 19のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物。

22. 遺伝子発現制御が齊効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求項 20に記載の医薬。

23. VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求項 2 0に記載の医薬。

24. 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求項 20 に記載の医薬。

25. 血管新生阻害剤としての請求項 20記載の医薬。

26. 抗腫瘍剤としての請求項 20記載の医薬。

27. 血管腫治療剤としての請求項 20記載の医薬。

28. 癌転移抑制剤としての請求項 20記載の医薬。

29. 網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての請求項 20記載の医薬。

30. 炎症性疾患治療剤としての請求項 20記載の医薬。

3 1. 変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せん、または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤としての請求項 20載の医薬。

32. ァテローム性動脈硬化症治療剤としての請求項 20記載の医薬。

3 3 . 固形腫瘍治療剤としての請求項 2 0記載の医薬。

3 4 . 固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍細胞、乳癌、前立腺癌、卵巣癌細胞、大腸癌またはメラノーマである請求項 3 3に記載の医薬。

3 5 . 白血病治療剤としての請求項 2 0に記載の医薬。

3 6 . 遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての請求項 2 0記載の医薬。

3 7 . VEGF産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項 2 0記載の医薬。

3 8 . 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項 2 0記載の医薬。

3 9 . 請求項 2 0に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防 ·治療する方法。

4 0 . 請求項 2 0に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して VEGF産生抑制作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法。

4 1 . 請求項 2 0に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法。

4 2 . 請求項 1から 1 9のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用。

4 3 . 請求項 1から 1 9のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、 VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用。

4 4 . 請求項 1から 1 9のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、血管新生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用。

4 5 . 請求項 1から 1 9のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、固形腫瘍に対する予防 ·治療剤の製造のための使用。