WO2004000292A1 - Stabilisierte cholinascorbat enthaltende zusammensetung - Google Patents

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WO2004000292A1
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ascorbate
stabilizer
stabilized
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Alfred Oftring
Andreas Habich
Felicitas Guth
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Definitions

  • the invention relates to stabilized compositions containing choline ascorbate, processes for their production and their use in food and feed, and food and feed supplements.
  • Choline ⁇ [(H 3 C) 3 N + -CH 2 -CH 2 -OH] OH ⁇ ] ⁇ is the basic component of the phospholipids of the phosphoglyceride type and is widespread in the plant and animal kingdom. Choline acts as an important factor in biochemical processes such as methylation. Its deficiency leads to the formation of fatty liver in animals.
  • Choline is mainly used in the form of choline chloride or choline bitartrate in medicinal products against arterial calcification and liver parenchyma damage. Choline chloride is an important feed additive in animal nutrition.
  • Choline salts of organic acids e.g. the above-mentioned choline bitartrate, or choline salicylate, choline hydrogen citrate and choline ascorbate are among others. described in EP-A-0 812 821.
  • Choline ascorbate is characterized by the fact that it combines two active ingredients that are important for human and animal nutrition - choline and L-ascorbic acid (vitamin C) - in one molecule.
  • choline ascorbate A particular problem with choline ascorbate is its limited thermal and oxidative stability, which manifests itself after a certain time, among other things, through the appearance of discoloration. For example, solid choline ascorbate shows a brownish color on the surface after just a few days at 40 ° C and in the presence of atmospheric humidity. Similar undesirable discolorations are observed in choline ascorbate solutions after some time.
  • choline salts such as choline bitartrate, but also L-ascorbic acid and other salts, such as sodium ascorbate, are significantly more stable in color. Little is known about these decomposition reactions of choline ascorbate. It may be assumed that the presence of the quaternary ammonium (choline) counterion accelerates subsequent oxidative reactions in the ascorbic acid part of the molecule or that amine components released by thermal elimination also cause intensely colored secondary products of ascorbic acid.
  • choline quaternary ammonium
  • a first subject of the invention relates to stabilized compositions containing choline ascorbate, which are characterized in that they contain an effective amount of an additive which reduces the tendency to discoloration of the composition.
  • a “choline ascorbate-containing composition” in the sense of the present invention comprises all compositions which contain choline ascorbate and / or an ascorbate-containing choline salt mixture from a choline salt different from choline ascorbate with ascorbic acid and / or a salt of ascorbic acid.
  • These ascorbate-containing choline salt mixtures can in principle Choline salt and ascorbic acid or ascorbic acid salt in any molar ratio, such as 1: 3 to 3: 1 or 1: 2 to 2: 1, but essentially equimolar mixing ratios are preferred.
  • the suitability as a stabilizing additive according to the invention can be determined in a simple manner by using a choline ascorbate solution or a solution prepared from an ascorbate-containing choline salt mixture comprising a choline ascorbate different from choline ascorbate with ascorbic acid and / or an ascorbic acid salt in the presence of the stabilizing agent Tests addition on their tendency to discoloration.
  • the addition preferably comprises at least one stabilizer which causes a 50% by weight methanolic solution of choline ascorbate or one of the choline salt mixtures described above, in the presence of a certain amount of the stabilizer, such as 1% by weight, based on the total weight of the solution under standard conditions (heating to a temperature of 65 ° C over a period of 7 hours)
  • ⁇ 6.3 preferably ⁇ 5, in particular 0.05 to 3 or 0.1 to 2 and / or ii) a Hazen color number (determined in accordance with DIN-ISO 6271 or ASTM D 1045-68, ASTM D 263-49 or ASTM D 1209-69) of ⁇ 1000, preferably ⁇ 980, in particular 10 to 400 or 20 to 350 or 25 to 300.
  • the addition comprises at least one stabilizer which causes a 10% by weight aqueous-methanolic (preferably 1: 1 v / v) solution of choline ascorbate or a mixture of at least one choline salt different from choline ascorbate with ascorbic acid and / or an ascorbic acid salt in the presence of a certain amount of the stabilizer, such as. B. 1 wt .-%, based on the total weight of the solution, under standard conditions (heating to a temperature of 65 ° C, over a period of 7 hours).
  • aqueous-methanolic preferably 1: 1 v / v
  • ⁇ 2.0 preferably ⁇ 1, 5, in particular 0.05 to 1, 5 or 0.1 to 1, 0 and / or ii) a Hazen color number (determined in accordance with DIN-ISO 6271 or ASTM D 1045-68, ASTM D 263-49 or ASTM D 1209-69) of ⁇ 300, preferably ⁇ 250, in particular 10 to 150 or 20 to 100 or 25 to 50.
  • stabilizers are also suitable which have a more negative redox potential than ascorbic acid.
  • Stabilizers which can be used according to the invention are in the stabilized compositions in a proportion of approximately 0.05 to 30 mol%, preferably approximately 0.1 to 15 mol% or 0.5 to 10 mol%, in each case based on the molar content of choline ascorbate , or on a different choline salt (when using an ascorbate-containing choline salt mixture).
  • the stabilizer is preferably selected from sulfur-containing, phosphorus-containing or boron-containing compounds, carboxylic acids and carboxylic acid derivatives; Vitamins and vitamin precursors and derivatives; Natural mixtures; hydroxy or alkoxy aromatic compounds; or mixtures thereof.
  • the sulfur-containing stabilizer is selected in particular from cysteine, cystine, N-acetylcysteine, thioglycolate, glutathione, dihydroliponic acid, lipoic acid, sodium dithionite, methionine and thiourea; and optionally salts of these compounds.
  • the phosphorus-containing stabilizer is selected in particular from phosphorous and hypophosphorous acid, as well as salts thereof
  • the boron-containing stabilizer is especially phenylboronic acid and its salts
  • the stabilizing carboxylic acid or its derivative is selected in particular from uric, lactic, malic, citric and excess ascorbic acid, as well as ascorbyl palmitate;
  • suitable derivatives of carboxylic acids are salts or esters, such as, for example, d-C 18 alkyl or alkenyl esters.
  • the stabilizing vitamins, vitamin precursors and derivatives are preferably selected from alpha, beta and gamma tocopherol, tocotrienol and more water-soluble vitamin E derivatives, such as e.g. Vitamin E succinate or phosphate; carotenoids; isoflavones; Flavonoids and other naturally occurring polyphenols such as Quercetin, epigallocatechin, gallates, ellagic acid and ferulic acid.
  • a suitable stabilizing mixture of natural substances is e.g. a rosemary extract or green tea extract, such as described in Martinez-Tome, M. et al., J. Food Prot. 2001, 64 (9): 1412-9.
  • Stabilizing hydroxy- or alkoxy-aromatic compounds are selected from 6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinoline (ethoxyquin), t-butylated hydroxytoluene and t-butylated hydroxyanisole.
  • Salts can be mentioned as examples of suitable functional derivatives of the above compounds.
  • Salts of the above stabilizers are especially alkali and alkaline earth metal salts, e.g. Sodium and potassium salts.
  • Preferred additives from the list above are S-containing species, such as in particular cysteine, N-acetylcysteine, dihydroliponic acid, glutathione or thioglycolate; and P-containing species such as hypophosphorous or phosphorous acid; as well as carboxylic acids such as ascorbic acid or its salts or esters.
  • S-containing species such as in particular cysteine, N-acetylcysteine, dihydroliponic acid, glutathione or thioglycolate
  • P-containing species such as hypophosphorous or phosphorous acid
  • carboxylic acids such as ascorbic acid or its salts or esters.
  • choline salts suitable according to the invention include: choline chloride,
  • Choline bitartrate tricholine citrate, bis-choline tartrate, bis-choline hydrogen phosphate, choline hydrogen phosphate, bis-choline hydrogen citrate, choline dihydrogen citrate, choline gluconate, choline salicylic, choline nicotinate, choline folate and choline carboxymethyl.
  • Suitable ascorbic acid salts are alkali and alkaline earth metal salts, such as sodium ascorbate.
  • Such stabilized ascorbate-containing choline salt mixtures contain at least one of the above choline salts in a proportion of about 1-50 wt .-%, such as. B. about 5 - 30 wt .-% and the ascorbic acid or its salt in a proportion of about 2 - 70 wt .-%, such as. B. about 5 to 50 wt .-%, each based on the total weight of the formulation.
  • the stabilizer is contained in a proportion of 0.05-30 mol%, preferably 0.1-15 mol% or 0.5-10 mol%, based on the molar content of choline salt.
  • the stabilized compositions according to the invention can be in solid, molten or liquid form, as a solution or dispersion, these liquid forms optionally additionally encapsulated, for. B. in gelatin capsules.
  • Another object of the invention relates to a method for producing a stabilized composition containing choline ascorbate, wherein i) solid choline ascorbate or a mixture of a solid choline salt with solid
  • Another object of the invention is the use of a stabilizer as defined above to reduce the tendency to discolour a composition containing choline ascorbate or an ascorbate-containing choline salt mixture.
  • the invention also relates to food or feed which, in addition to conventional food or feed components, contains a stabilized choline ascorbate composition as defined above in a proportion of about 0.001 to 50% by weight, such as, for. B. 0.5 to 40 wt .-% or 1 to 20 wt .-%, contain. Foods according to the invention in particular also include baby food.
  • the invention further relates to food or feed supplements which, in addition to conventional food or feed supplement ingredients, contain a stabilized choline ascorbate composition as defined above in a proportion of about 0.01 to 99.9% by weight, such as. B. 0.5 to 80 wt .-% or 5 to 50 wt .-%, contain.
  • the invention also relates to pharmaceuticals in solid, liquid or pasty form, characterized in that they contain an effective amount, such as, for example, 0.1 to 99.9% by weight, such as, for example, in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a final object of the invention relates to the use of a composition containing stabilized choline ascorbate as defined above for the production of food and feed as well as food and feed supplements.
  • both solid, melted and liquid compositions containing choline ascorbate can advantageously be stabilized according to the invention.
  • the working techniques required to formulate stabilized compositions are known per se from the prior art and e.g. described in Mollet, formulation technology, Verlag Wiley-VCH, Weinheim; or Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, Springer-Verlag, Heidelberg.
  • the present invention can be advantageously used to stabilize all choline ascorbates.
  • solutions or dispersions of choline ascorbate in any aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic solvent systems can be prepared in a manner known per se.
  • the choline ascorbate content can be in the range from approximately 0.01 to 90% by weight, preferably approximately 10 to 70% by weight, of the liquid composition.
  • the stabilizer (solid or liquid, optionally pre-dissolved in the same liquid phase) is added to the already prepared choline ascorbate solution or dispersion and a homogeneous, stabilized liquid mixture is prepared, which can be stored in this form or processed immediately.
  • Choline ascorbate can be melted. It is therefore possible to stir a stabilizing additive according to the above definition into a melt of this compound and, for example, subsequently to solidify the melt by cooling.
  • the stabilizer can also be used in a molten or solid state or as a heated solution or dispersion. There is also the possibility of evaporating a solution provided with the stabilizer, giving a supercooled melt, which then continues can be formulated.
  • the choline ascorbate content can be in the range from approximately 0.01 to 99% by weight, preferably approximately 50 to 95% by weight, of the solidified melt.
  • the present invention is also suitable for stabilizing solid, crystalline or amorphous choline ascorbates.
  • the present invention is preferably used to stabilize crystalline choline ascorbate.
  • a preferred crystalline choline ascorbate is described, for example, in the older DE-A-101 090 73.
  • the kristailisat described therein shows the most intense line in the 2 Röntgen X-ray
  • the choline ascorbate crystals have a purity of> 98%, preferably> 99%, particularly preferably> 99.5%.
  • This crystalline choline ascorbate is prepared by reacting ascorbic acid with trimethylamine and ethylene oxide, the reaction in the temperature range from - 20 ° C to 80 ° C, preferably -10 ° C to 40 ° C, particularly preferably in the temperature range from 0 ° C to 30 ° C is carried out.
  • the process is further characterized in that the reaction is carried out in a water-miscible organic solvent or in a mixture of water and a water-miscible organic solvent.
  • the water content in the solvent can be between 0 and 50% by weight, preferably between 0 and 10% by weight.
  • Suitable water-miscible solvents are, above all, water-miscible, thermally stable, volatile solvents containing only carbon, hydrogen and oxygen, such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals. Those solvents which are at least 10% water-miscible, have a boiling point below 200 ° C. and / or have less than 10 carbons are preferably used.
  • Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1,2-butanediol-1-methyl ether, 1,2-propanediol-1-n-propyl ether, tetrahydrofuran or acetone are particularly preferably used. Methanol and ethanol are particularly preferred.
  • the molar ratio of the reactants trimethylamine: ascorbic acid: ethylene oxide is in the range from 0.9-1, 1: 0.9-1, 1: 0.9-2.0, preferably in the range from 1: 1: 1, 2, particularly preferably in the range of 1: 1: 1.05.
  • the choline ascorbate is preferably crystallized in one of the abovementioned solvents used for the reaction.
  • choline chloride with sodium ascorbate can also be used in a water-miscible organic solvent or in a mixture of water and a water-miscible organic solvent at temperatures in the range from -20 ° C. to 80 ° C., preferably -10 ° C. to 40 ° C, particularly preferably in the temperature range from 0 ° C to 30 ° C to crystalline choline ascorbate.
  • the sodium chloride formed in this way is e.g. filtered off.
  • the crystalline choline ascorbate produced in this way can be kept color-stable in the desired manner by adding at least one stabilizer according to the invention.
  • the crystalline choline ascorbate if necessary after crushing the accrued Crystals are mixed with a suitable amount of the solid or liquid stabilizer or stabilizer mixture, optionally dried, or further processed into other solid forms, such as, for example, granules, pellets, tablets.
  • Stabilized compositions according to the invention like conventional choline preparations, are used as an additive in food and feed or as an additive in food and feed supplements, e.g. Multivitamins.
  • the stabilized product according to the invention can be incorporated in the desired amount and in a manner known per se into conventional food and feed or food and feed supplements.
  • the stabilized compositions according to the invention can be present in the different, appropriate proportions.
  • the choline ascorbates stabilized according to the invention are suitable for the production of medicaments, such as in particular preparations for the treatment and / or prevention of cirrhosis of the liver or other liver diseases.
  • medicaments such as in particular preparations for the treatment and / or prevention of cirrhosis of the liver or other liver diseases.
  • Other potential areas of application include: improving cognitive functions; Treatment and / or prevention of various forms of dementia or Alzheimer's disease; as well as other neurodegenerative diseases; and lowering plasma homocysteine levels and the associated prevention of cardiovascular disease.
  • Dietary supplements can also be used for the purpose according to the invention.
  • compositions according to the invention for the treatment of an individual can be produced in a manner known per se.
  • the stabilized choline ascorbate is usually administered in the form of pharmaceutical compositions which comprise a pharmaceutically acceptable excipient with at least one stabilized choline ascorbate according to the invention and optionally further active ingredients.
  • These compositions can be used, for example, on oral, rectal, transdermal, sublingual, buccal, sub- cutaneous, intravenous, intramuscular or intranasal route.
  • suitable pharmaceutical formulations are solid pharmaceutical forms, such as powders, powders, granules, tablets, troches, sachets, cachets, dragees, film-coated tablets, capsules such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal pharmaceutical forms, semi-solid pharmaceutical forms such as ointments, creams, hydrogels, pastes or plasters, and liquid pharmaceutical forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops.
  • Implanted delivery devices can also be used to administer inhibitors according to the invention. Liposomes, microspheres or polymer matrices can also be used.
  • stabilized choline ascorbates according to the invention are usually mixed or diluted with an excipient.
  • Excipients can be solid, semi-solid or liquid materials that serve as vehicles, carriers or media for the active ingredient.
  • Suitable excipients include, for example, lactose, dextrose, succrose, sorbitol, mannitol, starches, acacia, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, highly disperse silicon dioxide, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone and its derivatives, cellulose and its derivatives, water, alcohol Water mixtures, syrups and methyl cellulose.
  • the formulations can be pharmaceutically acceptable carriers or customary auxiliaries, such as lubricants, for example tallow, magnesium stearate, oils of vegetable origin and mineral oil; Wetting agents; emulsifying and suspending agents; preservatives such as methyl and propyl hydroxybenzoates; antioxidants; Antiirritatives; chelating agents; coating aids; Emulsion stabilizers film formers; gelling agents; Odor masking agents; masking flavors; resins; Hydrocolloids; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agents; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; Refatting and overfatting agents; Ointment, cream or oil base materials; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; Fundamentals of the suppository; Tablet excipients such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Flow regulators, thicken, thick
  • a relevant design is based on professional knowledge, such as in Fiedler, HP, Lexicon of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related areas, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, or Hager's Handbuch der Pharmaceutical Practice, Springer Verlag, Heidelberg is shown.
  • the excipients can be used individually or in a mixture.
  • Example 1 Determination of the stability of choline compounds in solution
  • Solid choline ascorbate is first prepared in a manner known per se according to DE-A-101 090 73. 0.2 mol of trimethylamine in methanol (25% by weight) was admixed with 0.2 mol of ascorbic acid while cooling to 0 ° C. 0.2 mol of ethylene oxide was gassed into this mixture in such a way that the reaction temperature did not exceed 0-5 ° C. After the end of the reaction, the reactor was flushed with nitrogen and further stirred at a temperature between 0 and 5 ° C. The choline ascorbate formed crystallized out of the reaction mixture, was filtered off, washed with methanol and recrystallized again in methanol for further purification.
  • the degree of discoloration is determined using the Gardner color number (DIN-ISO 4630) or Hazen (DIN-ISO 6271).
  • test results illustrate the surprisingly high instability of unstabilized choline ascorbate compared to other choline compounds or ascorbic acid, the instability of which was already known.
  • the stabilizing effect of the respective additive is observed by determining the color number, as described in Example 1.
  • the stabilizer not only makes choline ascorbate but also mixtures of other choline salts with ascorbic acid significantly more stable in color.
  • Formulation auxiliaries prepared in a conventional manner.
  • Example 6 Formulation example - B group vitamin tablet
  • Vitamin B 6 100 mg

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Abstract

Die Erfindung betrifft stabilisierte Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine wirksame Menge eines die Verfärbungsneigung der Zusammensetzung verringernden Zusatzes enthalten; Verfahren zur Herstellung dieser stabilisierten Zusammensetzungen und deren Verwendung in Nahrungs- oder Futtermitteln bzw. Nahrungs- oder Futterergänzungsmittel oder Arzneimitteln.

Description

Stabilisierte Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung
Die Erfindung betrifft stabilisierte Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Nahrungs- und Futtermitteln sowie Na - rungs- und Futterergänzungsmitteln.
Cholin {[(H3C)3N+-CH2-CH2-OH]OH~]} ist der basische Bestandteil der Phospholipide vom Phosphoglyceridtyp und im Pflanzen- und Tierreich weit verbreitet. Cholin fungiert als wichtiger Faktor bei biochemischen Prozessen, z.B. bei Methylierungen. Sein Mangel führt bei Tieren zur Bildung der Fettleber.
Cholin wird hauptsächlich in Form von Cholinchlorid oder Cholinbitartrat in Arzneipräparaten gegen Arterienverkalkung und Leberparenchymschäden eingesetzt. In der Tierernährung stellt Cholinchlorid einen bedeutenden Futtermittelzusatzstoff dar.
Cholinsalze organischer Säuren, wie z.B. das oben genannte Cholinbitartrat, oder Cholinsali- cylat, Cholinhydrogencitrat sowie Cholinascorbat werden u.a. beschrieben in EP-A-0 812 821.
Cholinascorbat zeichnet sich dadurch aus, dass es zwei für die Human- und Tierernährung wichtige Wirkstoffe - Cholin und L-Ascorbinsäure (Vitamin C) - in einem Molekül vereinigt.
Die Synthese des Cholinascorbats ist in der US-A-2, 823, 166, der CH 490322 sowie der FR 1 , 242,805 beschrieben. Die Synthese eines besonders reinen, kristallinen Cholinascorbats wird in der DE-A-101 090 73 beschrieben.
Ein besonderes Problem des Cholinascorbats ist seine eingeschränkte thermische und oxi- dative Stabilität, die sich insbesondere nach gewisser Zeit, unter anderem durch Auftreten von Verfärbungen äußert. So zeigt festes Cholinascorbat beispielsweise bei 40°C und Anwe- senheit von Luftfeuchte bereits nach wenigen Tagen an der Oberfläche eine bräunliche Farbe. Ähnliche unerwünschte Verfärbungen beobachtet man nach einiger Zeit in Cholinascor- batlösungen.
Dagegen sind andere Cholinsalze, wie z.B. das Cholinbitartrat, aber auch L-Ascorbinsäure sowie andere Salze, wie z.B. Natriumascorbat, deutlich farbstabiler. Über diese Zersetzungsreaktionen des Cholinascorbats ist wenig bekannt. Es ist gegebenenfalls davon auszugehen, dass durch die Anwesenheit des quartären Ammonium(Cholin-) Gegenions oxidative Folgereaktionen im Ascorbinsäure-Molekülteil beschleunigt werden bzw. durch thermische Eliminierungen freigesetzte Aminkomponenten ebenfalls intensiv ge- färbte Folgeprodukte von Ascorbinsäure verursachen.
Diese farbliche Instabilität des Cholinascorbats ist beispielsweise für seine Verwendung in Vitaminformulierungen prohibitiv.
Kurze Beschreibung der Erfindung:
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein stabiles Cholinascorbat bereitzustellen, welches die oben beschriebenen Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist. Ü- berraschenderweise gelingt dies bereits durch Zusatz relativ geringer Mengen von stabilisie- renden Additiven (Zusätzen) zu Cholinascorbat in festem, geschmolzenem oder flüssigem Zustand.
Ein erster Gegenstand der Erfindung betrifft stabilisierte, Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine wirksame Menge eines die Verfärbungsneigung der Zusammensetzung verringernden Zusatzes enthalten.
Eine „Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung" im Sinne vorliegender Erfindung um- fasst alle Zusammensetzungen, die Cholinascorbat und/oder eine ascorbathaltige Cholin- salzmischung aus einem von Cholinascorbat verschiedenen Cholinsalz mit Ascorbinsäure und/oder einem Salz der Ascorbinsäure enthalten. Diese ascorbathaltigen Cholinsalzmi- schungen können grundsätzlich Cholinsalz und Ascorbinsäure bzw. Ascorbinsäuresalz in beliebigem molaren Verhältnis enthalten, wie z.B. 1:3 bis 3:1 oder 1 :2 bis 2:1; bevorzugt sind aber im wesentlichen äquimolare Mischungsverhältnisse.
Die Eignung als erfindungsgemäßer stabilisierender Zusatz ist in einfacher Weise bestimmbar, indem man eine Cholinascorbat-Lösung bzw. eine Lösung, hergestellt aus einer ascorbathaltigen Cholinsalzmischung, umfassend ein von Cholinascorbat verschiedenes Cholinsalz mit Ascorbinsäure und/oder einem Ascorbinsäuresalz, unter standardisierten Bedingungen in Gegenwart des stabilisierenden Zusatzes auf ihre Verfärbungsneigung testet. Vorzugsweise umfasst der Zusatz wenigstens einen Stabilisator, der bewirkt, dass eine 50 Gew.-%ige methanolische Lösung von Cholinascorbat bzw. einer der wie oben beschriebenen Cholinsalzmischung, in Gegenwart einer bestimmten Menge des Stabilisators, wie z.B. 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, unter Standardbedingungen (Erwär- men auf eine Temperatur von 65°C, über einen Zeitraum von 7 Stunden)
i) eine Farbzahl nach Gardner (bestimmt nach DIN-ISO 4630 bzw. ASTM D 1544-
80) von < 6,3, vorzugsweise < 5, insbesondere 0,05 bis 3 oder 0,1 bis 2 und/oder ii) eine Farbzahl nach Hazen (bestimmt nach DIN-ISO 6271 bzw. ASTM D 1045-68, ASTM D 263-49 oder ASTM D 1209-69) von < 1000, vorzugsweise < 980, insbesondere 10 bis 400 oder 20 bis 350 oder 25 bis 300, aufweist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst der Zusatz wenigstens einen Stabilisator, der bewirkt, dass eine 10 Gew.-%ige wässrig-methanolische (vorzugsweise1 :1 v/v) Lösung von Cholinascorbat bzw. eine Mischung wenigstens eines von Cholinascorbat verschiedenen Cholinsalzes mit Ascorbinsäure und/oder einem Ascorbinsäuresalz in Gegenwart einer bestimmten Menge des Stabilisators, wie z. B. 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, unter Standardbedingungen (Erwärmen auf eine Temperatur von 65°C, über einen Zeitraum von 7 Stunden).
i) eine Farbzahl nach Gardner (bestimmt nach DIN-ISO 4630 bzw. ASTM D 1544-
80) von < 2,0, vorzugsweise < 1 ,5, insbesondere 0,05 bis 1 ,5 oder 0,1 bis 1 ,0 und/oder ii) eine Farbzahl nach Hazen (bestimmt nach DIN-ISO 6271 bzw. ASTM D 1045-68, ASTM D 263-49 oder ASTM D 1209-69) von < 300, vorzugsweise < 250, insbesondere 10 bis 150 oder 20 bis 100 oder 25 bis 50, aufweist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind auch Stabilisatoren geeignet, welche ein negativeres Redoxpotential als Ascorbinsäure aufweisen.
Erfindungsgemäß brauchbare Stabilisatoren sind in den stabilisierten Zusammensetzungen in einem Anteil von etwa 0,05 bis 30 Mol-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 15 Mol-% oder 0,5 bis 10 Mol-%, jeweils bezogen auf den molaren Gehalt an Cholinascorbat, bzw. an einem davon verschiedenen Cholinsalz (bei Verwendung einer ascorbathaltigen Cholinsalzmi- schung) enthalten. Vorzugsweise ist der Stabilisator ausgewählt unter schwefelhaltigen, phosphorhaltigen oder borhaltigen Verbindungen, Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten; Vitaminen und Vitamin-Vorläufern und -Derivaten; Naturstoffgemischen; hydroxy- oder alkoxyaromatischen Verbindungen; oder Gemischen davon.
Der schwefelhaltige Stabilisator ist insbesondere ausgewählt unter Cystein, Cystin, N-Acetyl- cystein, Thioglycolat, Glutathion, Dihydroliponsäure, Liponsäure, Natriumdithionit, Methionin und Thioharnstoff; sowie gegebenenfalls Salze dieser Verbindungen.
Der phosphorhaltige Stabilisator ist insbesondere ausgewählt unter Phosphoriger und Hy- pophosphoriger Säure, sowie Salze davon
Der borhaltige Stabilisator ist insbesondere Phenylboronsäure und deren Salze
Die stabilisierende Carbonsäure oder dessen Derivat ist insbesondere ausgewählt unter Harn-, Milch-, Äpfel-, Citronen- und überschüssige Ascorbinsäure, sowie Ascorbylpalmitat; als Beispiele für geeignete Derivate von Carbonsäuren sind Salze oder Ester, wie z.B. d- C18-Alkyl- oder -Alkenylester, zu nennen.
Die stabilisierenden Vitamine, Vitamin-Vorläufer und -Derivate sind vorzugsweise ausgewählt unter alpha-, beta- und gamma-Tocopherol, Tocotrienol und wasserlöslicheren Vitamin E- Derivaten, wie z.B. Vitamin-E-succinat oder -phosphat; Carotinoiden; Isoflavonen; Flavonoi- den und anderen natürlich vorkommenden Polyphenolen, wie z.B. Quercetin, Epigallocate- chin, Gallate, Ellagsäure und Ferulasäure.
Ein geeignetes stabilisierendes Naturstoffgemisch ist z.B. ein Rosmarinextrakt oder Grünteeextrakt, wie z.B. beschrieben in Martinez-Tome, M. et al., J. Food Prot. 2001 , 64 (9):1412- 9.
Stabilisierende hydroxy- oder alkoxy-aromatischen Verbindungen sind ausgewählt unter 6- Ethoxy-1 ,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (Ethoxyquin), t- Butylhydroxytoluol und t- Butylhydroxyanisol.
Erfindungsgemäß brauchbar sind auch Kombinationen aus zwei oder mehreren der oben genannten stabilisierenden Additive. Weiterhin sind erfindungsgemäß, im Falle von möglichen optischen Isomerien, sämtliche stereoisomeren Formen, wie z.B. das L- oder das D-Isomere, aber auch Stereoisomerenge- mische, wie racemische Gemische, brauchbar.
Als Beispiele geeigneter funktionaler Derivate obiger Verbindungen können Salze genannt werden. Salze obiger Stabilisatoren sind insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Natrium- und Kaliumsalze.
Bevorzugte Additive aus obiger Auflistung sind S-haltige Spezies, wie insbesondere Cystein, N-Acetylcystein, Dihydroliponsäure, Glutathion oder Thioglykolat; und P-haltige Spezies, wie Hypophosphorige oder Phosphorige Säure; sowie Carbonsäuren, wie Ascorbinsäure oder deren Salze oder Ester.
Wie oben bereits ausgeführt, ist der stabilisierende Effekt auch bei Mischungen von Cholin- salzen (verschieden von Cholinascorbat) mit Ascorbinsäure und/oder Ascorbinsäuresalzen zu beobachten. Beispiele erfindungsgemäß geeigneter Cholinsalze umfassen: Cholinchlorid,
Cholinbitartrat, Tricholincitrat, Bis-cholintartrat, Bis-cholinhydrogenphosphat, Cholinhydro- genphosphat, Bis-cholinhydrogencitrat, Cholindihydrogencitrat, Cholingluconat, Cholinsalicy- lat, Cholinnicotinat, Cholinfolat und Cholincarboxymethylcellulose.
Beispiele geeigneter Ascorbinsäuresalze sind Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium- ascorbat.
Derartige stabilisierte ascorbathaltige Cholinsalzmischungen enthalten wenigstens eines der obigen Cholinsalze in einem Anteil von etwa 1 - 50 Gew.-%, wie z. B. etwa 5 - 30 Gew.-% und die Ascorbinsäure bzw. dessen Salz in einem Anteil von etwa 2 - 70 Gew.-%, wie z. B. etwa 5 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Der Stabilisator ist dabei in einem Anteil von 0,05 - 30 Mol-%, vorzugsweise 0,1 - 15 Mol-% oder 0,5 - 10 Mol-%, bezogen auf den molaren Gehalt an Cholinsalz, enthalten.
Die erfindungsgemäßen stabilisierten Zusammensetzungen können in fester, geschmolzener oder flüssiger Form, als Lösung oder Dispersion vorliegen, wobei diese flüssigen Formen gegebenenfalls zusätzlich verkapselt, z. B. in Gelatinekapseln, vorliegen können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten, Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung, wobei man i) festes Cholinascorbat bzw. eine Mischung eines festen Cholinsalzes mit fester
Ascorbinsäure und/oder festem Ascorbinsäuresalz mit einer wirksamen Menge eines stabilisierenden Zusatzes gemäß der obigen Definition in fester oder flüssiger Form vermischt; und die Mischung gegebenenfalls trocknet; oder ii) in einer wässrigen, wässrig-alkoholischen oder alkoholischen Lösung von Cholinascorbat oder von einer Mischung eines Cholinsalzes mit Ascorbinsäure und/oder einem Salz davon eine wirksame Menge eines stabilisierenden Zusatzes gemäß obiger Definition löst oder dispergiert; und die Lösung bzw. Dispersion gegebenenfalls zur Trockne einengt oder aus der Lösung die stabilisierte Zu- sammensetzung auskristallisiert; oder iii) eine Schmelze oder unterkühlten Schmelze von Cholinascorbat oder von einer Mischung eines Cholinsalzes mit Ascorbinsäure und/oder einem Ascorbinsäuresalz mit einer wirksamen Menge wenigstens eines stabilisierenden Zusatzes gemäß obiger Definition vermischt und die Mischung gegebenenfalls verfestigt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Stabilisators gemäß obiger Definition zur Verringerung der Verfärbungsneigung einer Zusammensetzung enthaltend Cholinascorbat oder eine ascorbathaltige Cholinsalzmischung.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Nahrungs- oder Futtermittel, welche neben üblichen Nahrungs- bzw. Futtermittelbestandteilen eine stabilisierte Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung gemäß obiger Definition in einem Anteil von etwa 0,001 bis 50 Gew.-%, wie z. B. 0,5 bis 40 Gew.-% oder 1 bis 20 Gew.-%, enthalten. Erfindungsgemäße Nahrungsmittel umfassen insbesondere auch Säuglingsnahrung.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Nahrungs- oder Futterergänzungsmittel, welche neben üblichen Nahrungs- bzw. Futterergänzungsmittelbestandteilen eine stabilisierte Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung gemäß obiger Definition in einem Anteil von etwa 0,01 bis 99,9 Gew.-%, wie z. B. 0,5 bis 80 Gew.-% oder 5 bis 50 Gew.-%, enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Arzneimittel in fester, flüssiger oder pastöser Form, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem pharmazeutisch verträglichen Träger eine wirksame Menge, wie z.B. 0,1 bis 99,9 Gew.-%, wie z. B. 1 bis 80 Gew.-% oder 5 bis 60 Gew.-%, eines erfindungsgemäß stabilisierten Cholinascorbats enthalten. Ein letzter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer stabilisierten Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung gemäß obiger Definition zur Herstellung von Nahrungs- und Futtermitteln sowie Nahrungs- und Futterergänzungsmitteln.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie oben bereits ausgeführt, können sowohl feste, geschmolzene als auch flüssige Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzungen erfindungsgemäß vorteilhaft stabilisiert werden. Die zur Formulierung stabilisierter Zusammensetzungen erforderlichen Arbeitstechniken sind aus dem Stand der Technik an sich bekannt und z.B. beschrieben in Mollet, Formulierungstechnik, Verlag Wiley-VCH, Weinheim; oder Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer-Verlag, Heidelberg.
a) Herstellung flüssiger stabilisierter Cholinascorbat-Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung ist in vorteilhafter Weise zur Stabilisierung aller Cholinascorbate anwendbar.
Hiezu kann man in an sich bekannter Weise Lösungen oder Dispersionen des Cholinascor- bates in beliebigen wässrigen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittelsystemen herstellen. Der Cholinascorbat-Gehalt kann dabei im Bereich von etwa 0,01 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis 70 Gew.-%, der flüssigen Zusammensetzung betragen.
Den Stabilisator (fest oder flüssig, gegebenenfalls vorgelöst in gleicher Flüssigphase) gibt man zu der bereits vorbereiteten Cholinascorbat-Lösung oder -Dispersion hinzu und stellt eine homogene stabilisierte flüssige Mischung her, welche in dieser Form aufbewahrt oder sofort weiterverarbeitet werden kann.
b) Herstellung stabilisierter Cholinascorbat-Schmelzen
Cholinascorbat lässt sich schmelzen Es besteht somit die Möglichkeit, in eine Schmelze dieser Verbindung einen stabilisierenden Zusatz gemäß obiger Definition einzurühren und z.B. anschließend die Schmelze durch Abkühlen zu verfestigen. Der Stabilisator kann dabei ebenfalls in geschmolzenem, oder in festem Zustand oder als erwärmte Lösung oder Disper- sion eingesetzt werden. Außerdem besteht die Möglichkeit, eine mit dem Stabilisator versehene Lösung einzudampfen, wobei man eine unterkühlte Schmelze erhält, die dann weiter formuliert werden kann.
Der Cholinascorbat-Gehalt kann dabei im Bereich von etwa 0,01 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise etwa 50 bis 95 Gew.-%, der verfestigten Schmelze betragen.
c) Herstellung fester stabilisierter Cholinascorbat-Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin zur Stabilisierung fester, kristalliner oder amorpher Cholinascorbate geeignet.
Vorzugsweise setzt man vorliegende Erfindung zur Stabilisierung kristallinen Cholinascorbats ein. Ein bevorzugtes kristallines Cholinascorbat ist beispielsweise beschrieben in der älteren DE-A-101 090 73.
Das darin beschriebene Kristailisat zeigt als intensivste Linie im 2 Θ-Röntgen-
Pulverdiffraktogramm im Bereich zwischen 3,40 und 4,70 Ä eine Linie bei d = 3,80 Ä. Das kristalline Cholinascorbat weist außerdem ein Intensitätsverhältnis der Beugungslinien bei d = 3,80 A und d = 4,55 Ä von mindestens 0,5, bevorzugt mindestens 0,6, besonders bevorzugt von mindestens 0,7 sowie bei d = 3,80 Ä und d = 4,67 A von mindestens 0,4, bevorzugt mindestens 0,5, besonders bevorzugt von mindestens 0,6 auf. Neben den Beugungslinien bei d = 3,80, 4,55 und 4,67 A weist das Kristailisat weitere Linien bei d = 3,46, 3,78, 6,91 , 8,49 und 10,29 Ä auf.
Die Cholinascorbat-Kristalle weisen eine Reinheit von > 98%, bevorzugt > 99%, besonders bevorzugt > 99,5% auf.
Die Herstellung dieses kristallinen Cholinascorbats erfolgt durch Umsetzung von Ascorbinsäure mit Trimethylamin und Ethylenoxid, wobei die Reaktion im Temperaturbereich von - 20°C bis 80°C, bevorzugt -10°C bis 40°C, besonders bevorzugt im Temperaturbereich von 0°C bis 30°C durchgeführt wird.
Das Verfahren ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt wird. Der Wasseranteil im Lösungsmittel kann zwischen 0 und 50 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0 und 10 Gew.-% liegen. Als wassermischbare Lösungsmittel sind vor allem wassermischbare, thermisch stabile, flüchtige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltene Lösungsmittel, wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetale, geeignet. Bevorzugt verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10% wassermischbar sind, einen Siedepunkt unter 200°C aufweisen und/oder weniger als 10 Kohlenstoffe haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, 1 ,2-Butandiol-1-methylether, 1 ,2-Propandiol-1-n- propylether, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet. Ganz besonders bevorzugt seien Methanol und Ethanol genannt.
Das Molverhältnis der Reaktionspartner Trimethylamin : Ascorbinsäure : Ethylenoxid liegt im Bereich von 0,9 - 1 ,1 : 0,9 - 1 ,1 : 0,9 - 2,0, bevorzugt im Bereich von 1 : 1 : 1 ,2, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 1 : 1 ,05.
Vorzugsweise erfolgt die Kristallisation von Cholinascorbat in einem der oben genannten, für die Reaktion verwendeten Lösungsmittel.
Es ist auch möglich, zunächst Trimethylamin und Ethylenoxid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis 80°C, bevorzugt -10°C bis 40°C, besonders bevorzugt im Temperaturbereich von 0°C bis 30°C umzusetzen und diese Lösung anschließend durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge an Ascorbinsäure in Cholinascorbat zu überführen und dann auszukristallisieren.
Als weitere mögliche Herstellvariante lässt sich auch Cholinchlorid mit Natriumascorbat in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis 80°C, bevorzugt -10°C bis 40°C, besonders bevorzugt im Temperaturbereich von 0°C bis 30°C zu kristallinem Cholinascorbat umsetzen. Das dabei gebildete Natriumchlorid wird vor dem Auskristallisieren des Wertproduktes z.B. abfiltriert.
Das auf diese Weise hergestellte kristalline Cholinascorbat lässt sich durch Zugabe wenigstens eines erfindungsgemäßen Stabilisators in gewünschter Weise farbstabil halten.
Dazu wird das kristalline Cholinascorbat, gegebenenfalls nach Zerkleinern der angefallenen Kristalle mit einer geeigneten Menge des festen oder flüssigen Stabilisators oder Stabilisatorgemisches vermengt, gegebenenfalls getrocknet, oder in andere feste Formen , wie z.B. Granulate, Pellets, Tabletten, weiterverarbeitet.
Die oben in den Abschnitten a), b) und c) beschriebenen Herstellungsverfahren für stabilisierte Cholinascorbat-Zusammensetzungen sind entsprechend übertragbar auf stabilisierte Mischungen von anderen Cholinsalzen mit Ascorbinsäure bzw. Ascorbinsäuresalzen.
d) Formulierungen, enthaltend stabilisiertes Cholinascorbat bzw. stabilisierte ascor- bathaltige Cholinsalzmischungen
Erfindungsgemäße stabilisierte Zusammensetzungen finden ebenso wie herkömmliche Cho- linpräparate Verwendung als Zusatz in Nahrungs- und Futtermitteln oder Zusatz in Nahrungs- und Futterergänzungsmitteln, wie z.B. MultiVitaminpräparaten. Das erfindungsgemäße stabilisierte Produkt kann dazu in der gewünschten Menge und in an sich bekannter Weise in herkömmliche Nahrungs- und Futtermittel bzw. Nahrungs- und Futterergänzungsmitteln eingearbeitet werden. Die erfindungsgemäßen stabilisierten Zusammensetzungen können dabei je nach Verwendung in den unterschiedlichen, zweckmäßigen Anteilen enthalten sein.
Außerdem eignen sich die erfindungsgemäß stabilisierten Cholinascorbate zur Herstellung von Arzneimitteln, wie insbesondere von Präparaten zur Behandlung und/oder Prävention von Leberzirrhose oder anderen Lebererkrankungen. Weiterhin sind als potentielle Anwendungsgebiete zu nennen: die Verbesserung der kognitiven Funktionen; Behandlung und/oder Prävention verschiedener Formen von Demenz oder der Alzheimer-Krankheit; so- wie anderer neurodegenerativer Erkrankungen; und die Senkung von Plasma-Homocystein- Spiegeln und der damit verbundenen Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.
Nahrungsergänzungsmittel sind ebenfalls zu dem erfindungsgemäßen Zweck einsetzbar.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder Haustieres sind in an sich bekannter Weise herstellbar. So wird das stabilisierte Cholinascorbat gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten mit wenigstens einem erfindungsgemäßen stabilisierten Cholinas- corbat und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen umfassen. Diese Zusammensetzungen können beispielsweise auf oralem, rektalem, transdermalem, sublingualem, buccalem, sub- kutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Filmtabletten, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere ÖI-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Inhi- bitoren verwendet werden. Ferner können auch Liposomen, Mikrosphären oder Polymermat- rices zur Anwendung kommen.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden erfindungsgemäße stabilisierte Cholinascorbate gewöhnlich mit einem Exzipienten vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen.
Zu geeigneten Exzipienten gehören beispielsweise Lactose, Dextrose, Succrose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelantine, hoch- disperses Siliziumdioxid Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon und dessen Derivate, Cellulose und dessen Derivate, Wasser, Alkohol-Wasser-Mischungen, Sirup und Methylcellulose. Ferner önnen die Formulierungen pharmazeutisch akzeptable Träger oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleitmittel, beispielsweise Talg, Magnesiumstearat, Öle pflanzlichen Ursprungs und Mineralöl; Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quatemäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl- Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositorien- grundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Fließregulierungsmittel, Verdi- ckungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle umfassen. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV- Editio-Kantor-Verlag, 1996, oder Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag, Heidelberg dargestellt ist. Die Exzipienten können einzeln oder im Gemisch eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf folgende Ausführungsbeispiele näher erläutert. Beispiel 1 : Bestimmung der Stabilität von Cholinverbindungen in Lösung
Festes Cholinascorbat wird zunächst in an sich bekannter Weise gemäß DE-A-101 090 73 hergestellt. 0,2 mol Trimethylamin in Methanol (25 Gew.-%ig) wurden unter Kühlung auf 0°C mit 0,2 mol Ascorbinsäure versetzt. In diese Mischung wurden 0,2 mol Ethylenoxid so eingegast, daß die Reaktionstemperatur 0-5°C nicht überstieg. Nach Reaktionsende wurde der Reaktor mit Stickstoff gespült und bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C weiter gerührt. Das gebildete Cholinascorbat kristallisierte aus der Reaktionsmischung aus, wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und zur weiteren Aufreinigung erneut in Methanol umkristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle in einer Ausbeute von 80% mit einem Schmelzpunkt zwischen 123,5° und 124,4°C. Mittels Elementaranalyse, 13C-NMR-Spektroskopie und Einkristallstrukturanalyse wurde das Kristailisat als Cholinascorbat (wasserfrei) charakterisiert.
Eine 50%ige Lösung dieses Cholinascorbats (Schmelzpunkt 123 - 124°C) in Methanol wird mehrere Stunden bei Rückfluss (65 °C) in Luftatmosphäre gerührt.
Bei Versuchsbeginn sowie nach verschiedenen Reaktionszeiten bestimmt man den Verfärbungsgrad anhand der Farbzahl nach Gardner (DIN-ISO 4630) bzw. Hazen (DIN-ISO 6271).
In analoger Weise werden 50 %ige methanolische Lösungen von L(+)-Ascorbinsäure, Natri- umascorbat, und Cholinbitartrat untersucht. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 1 zu- sammengefasst.
Tabelle 1
Figure imgf000014_0001
Die Versuchsergebnisse verdeutlichen die überraschend hohe Instabilität von nichtstabilisier- tem Cholinascorbat im Vergleich zu anderen Cholinverbindungen bzw. Ascorbinsäure, deren Instabilität bereits bekannt war.
Beispiel 2:
Herstellung einer stabilisierten Cholinascorbat-Lösung
Eine 50%ige Lösung von Cholinascorbat (Schmelzpunkt 123 - 124°C) in Methanol, hergestellt wie in Beispiel 1 , wird ohne bzw. mit einem Gewichtsprozent verschiedener stabilisierender Additive mehrere Stunden bei Rückfluss (65 °C) in Luftatmosphäre gerührt. Der stabilisierende Effekt des jeweiligen Additivs wird über die Bestimmung der Farbzahl, wie in Beispiel 1 beschrieben, beobachtet.
In folgender Tabelle 2 sind neben Additiv und Reaktionszeit die Farbzahlen nach Gardner und Hazen in Abhängigkeit von der Zeit als Beleg für den stabilisierenden Effekt des jeweiligen Additivs aufgeführt. Tabelle 2
Figure imgf000015_0001
Die Daten obiger Tabelle 2 belegen den erfindungsgemäßen, völlig überraschenden Befund, dass Cholinascorbat trotz seiner extrem starken Verfärbungsneigung durch Zugabe geringer Mengen geeigneter Stabilisatoren in vorteilhafter Weise stabilisiert werden kann.
Beispiel 3:
Herstellung eines festen stabilisierten Cholinascorbats
Cholinascorbat wird in eine wässrige Lösung überführt, mit einem erfindungsgemäßen Stabi- lisator versetzt und eingeengt (Vakuum, T= 70-80 °C). Nach dem Abkühlen kristallisiert das stabilisierte Produkt aus.
Beispiel 4:
Stabilisierung von Cholinsalz/Ascorbinsäure-Mischungen durch Additive
In den folgenden Untersuchungen wurde die Stabilisator-Wirkung auf verschiedene Cholin- salz/Ascorbinsäure-Mischungen untersucht. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 zu- sammengefasst. Die Versuche erfolgten unter den folgenden Bedingungen: 10%ige Lösungen in Wasser/Methanol (1 : 1 ) - 7 h bei 65 °C.
Tabelle 3
Figure imgf000017_0001
Wie man den Farbzahl werten überraschend entnehmen kann, werden durch den Stabilisator nicht nur Cholinascorbat sondern auch Mischungen anderer Cholinsalze mit Ascorbinsäure deutlich farbstabiler.
Beispiel 5:
Formulierungsbeispiel - Multivitamintablette
Eine Multivitamintablette folgender Zusammensetzung:
ß-Carotin 5 mg
Vitamin E 10 mg Vitamin C 60 mg Vitamin D 1 ,2 mcg
Thiamin 1 ,4 mg
Riboflavin 1 ,6 mg
Pyridoxin HCI 2,2 mg Vitamin B12 1 mcg
Niacin 18 mg
Pantothensäure 6 mg
Folsäure 200 mcg
Biotin 150 mcg stabilisiertes Cholinascorbat 150 mg
Magnesium 100 mg
Zink 15 mg
Mangan 2,5 mg
Selen 62 mcg
wird in an sich bekannter Weise unter Verwendung üblicher, dem Fachmann bekannter
Formulierungshilfsmittel in an sich bekannter Weise hergestellt.
Beispiel 6: Formulierungsbeispiel - B-Gruppen-Vitamintablette
Eine Vitamintablette folgender Zusammensetzung:
Vitamin C 500 mg
Thiamin 100 mg
Riboflavin 100 mg
Vitamin B6 100 mg
Vitamin B12 500 mcg
Niacin 100 mg
Pantothensäure 100 mg
Folsäure 400 mcg
Biotin 50 mcg stabilisiertes Cholinascorbat 500 mg
wird in an sich bekannter Weise unter Verwendung üblicher, dem Fachmann bekannter Formulierungshilfsmittel in an sich bekannter Weise hergestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Stabilisierte Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung, dadurch gekenn- zeichnet, dass sie eine wirksame Menge eines die Verfärbungsneigung der
Zusammensetzung verringernden Zusatzes enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatz wenigstens einen Stabilisator umfasst, der bewirkt, dass eine 50 Gew.-% ige methanolische Lösung von Cholinascorbat oder einer ascorbathaltigen
Cholinsalzmischung in Gegenwart des Stabilisators unter Standardbedingungen
i) eine Farbzahl nach Gardner von < 6,3 und/oder ii) eine Farbzahl nach Hazen von < 1000 aufweist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatz wenigstens einen Stabilisator umfasst, der bewirkt, daß eine 10 Gew.-%ige wässrig- methanolische Lösung von Cholinascorbat oder einer ascorbathaltigen Cholinsalzmischung in Gegenwart des Stabilisators unter Standardbedingungen
i) eine Farbzahl nach Gardner von < 2,0 und/oder ii) eine Farbzahl nach Hazen von < 300 aufweist.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Stabilisator in einem Anteil von etwa 0,05 bis 30 Mol-%, bezogen auf den molaren Gehalt an Cholinascorbat bzw. Cholinsalz, enthalten ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator ausgewählt ist unter schwefelhaltigen, phosphorhaltigen oder borhaltigen Verbindungen; Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten; Vitaminen und
Vitamin-Vorläufern und -Derivaten; Naturstoffgemischen; hydroxy- oder alkoxyaroma- tischen Verbindungen; oder Gemischen davon.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass a) der schwefelhaltige Stabilisator ausgewählt ist unter Cystein, Cystin, N- Acetylcystein, Thioglycolat, Glutathion, Dihydroliponsäure, Liponsäure, Natriumdithionit, Methionin und Thioharnstoff; b) der phosphorhaltige Stabilisator ausgewählt ist unter Phosphoriger und
Hypophosphoriger Säure; c) der borhaltige Stabilisator Phenylboronsäure ist; d) die Carbonsäuren und Carbonsäurederivate ausgewählt sind unter Harn-, Milch-, Äpfel-, Citronen- und überschüssige Ascorbinsäure; sowie Ascorbylpalmitat; e) die Vitamine, Vitamin-Vorläufer und -Derivate ausgewählt sind unter alpha-, beta- und gamma-Tocopherol, Tocotrienol und wasserlöslicheren Vitamin E- Derivaten; Carotinoiden; Isoflavonen; Flavonoiden und anderen natürlich vorkommenden Polyphenolen; f) das Naturstoffgemisch ein Rosmarinextrakt ist; und g) die hydroxy- oder alkoxy-aromatischen Verbindungen ausgewählt sind unter 6-Ethoxy-1 ,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (Ethoxyquin), t- Butylhydroxytoluol und t-Butylhydroxyanisol; oder der Stabilisator ein funktionales, stabilisierend wirkendes Derivat einer der obigen Verbindungen ist.
7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in fester oder flüssiger Form, als Lösung, Dispersion oder Schmelze, gegebenenfalls zusätzlich verkapselt, vorliegt.
8. Verfahren zur Herstellung einer stabilisiertes Cholinascorbat enthaltenden Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man i) festes Cholinascorbat bzw. eine Mischung eines festen Cholinsalzes mit fester Ascorbinsäure und/oder festem Ascorbinsäuresalz mit einer wirksamen
Menge wenigstens eines stabilisierenden Zusatzes gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 6 in fester oder flüssiger Form vermischt; und die Mischung gegebenenfalls trocknet; ii) in einer wässrigen, wässrig-alkoholischen oder alkoholischen Lösung von
Cholinascorbat oder von einer Mischung eines Cholinsalzes mit Ascorbinsäure und/oder einem Salz davon eine wirksame Menge wenigstens eines stabilisierenden Zusatzes gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 6 löst oder dispergiert; und die Lösung bzw. Dispersion gegebenenfalls zur Trockne einengt oder aus der Lösung die stabilisierte Zusammensetzung auskristallisiert; oder iii) eine Schmelze oder unterkühlte Schmelze von Cholinascorbat oder von einer Mischung eines Cholinsalzes mit Ascorbinsäure und/oder einem Ascorbinsäuresalz mit einer wirksamen Menge wenigstens eines stabilisierenden Zusatzes gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 6 vermischt und die Mischung gegebenenfalls verfestigt.
9. Verwendung eines Stabilisators gemäß der Definition in einem der Ansprüche 2 bis 6 zur Verringerung der Verfärbungsneigung einer Zusammensetzung, enthaltend
Cholinascorbat oder eine ascorbathaltige Cholinsalzmischung.
10. Nahrungs- oder Futtermittel, dadurch gekennzeichnet, dass es neben üblichen Nahrungs- bzw. Futtermittelbestandteilen eine stabilisierte Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 6 in einem Anteil von etwa 0,001 bis 50 Gew.-% enthält.
11. Nahrungs- oder Futterergänzungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es neben üblichen Nahrungs- bzw. Futterergänzungsmittelbestandteilen eine stabilisierte Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung gemäß der Definition in einem der
Ansprüche 1 bis 6 in einem Anteil von etwa 0,01 bis 99,9 Gew.-% enthält.
12. Arzneimittel in fester, flüssiger oder pastöser Form, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem pharmazeutisch verträglichen Träger eine wirksame Menge eines stabilisierten Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 6 enthält.
3. Verwendung einer stabilisierten Cholinascorbat enthaltende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Nahrungs- und Futtermitteln sowie Nahrungs- und Futterergänzungsmitteln, oder Arzneimitteln.
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