WO2003095437A1 - Derives d'aralkyl formyl-alkyl piperazine et leurs utilisations en tant qu'agent protecteur du nerf cerebral - Google Patents

Derives d'aralkyl formyl-alkyl piperazine et leurs utilisations en tant qu'agent protecteur du nerf cerebral Download PDF

Info

Publication number
WO2003095437A1
WO2003095437A1 PCT/CN2003/000273 CN0300273W WO03095437A1 WO 2003095437 A1 WO2003095437 A1 WO 2003095437A1 CN 0300273 W CN0300273 W CN 0300273W WO 03095437 A1 WO03095437 A1 WO 03095437A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
piperazine
benzoylmethyl
mmol
methoxy
chloro
Prior art date
Application number
PCT/CN2003/000273
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2003095437A8 (fr
Inventor
Jianqi Li
Liying Huang
Yang Min
Zhijie Weng
Chunnian Zhang
Original Assignee
Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry filed Critical Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry
Priority to US10/513,699 priority Critical patent/US7326710B2/en
Priority to AU2003236131A priority patent/AU2003236131A1/en
Priority to AT03720098T priority patent/ATE447407T1/de
Priority to DE60329928T priority patent/DE60329928D1/de
Priority to EP03720098A priority patent/EP1553092B1/en
Publication of WO2003095437A1 publication Critical patent/WO2003095437A1/zh
Publication of WO2003095437A8 publication Critical patent/WO2003095437A8/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • Aromatic formyl alkyl piperazine derivatives and applications thereof as brain neuroprotective agents are aromatic formyl alkyl piperazine derivatives and applications thereof as brain neuroprotective agents
  • the present invention relates to arylformylformyl piperazine derivatives and use of the compound as a neuroprotective agent for the brain. Background technique
  • Cerebrovascular accident especially ischemic stroke, is the third leading cause of death in human beings, and it is also the first factor leading to long-term severe loss of self-care ability.
  • stroke accounts for 10% of total deaths among men and 17% of total deaths among women.
  • patients are expected to rise by 13% in the next three years. Three-quarters of stroke survivors will not only cause a large increase in treatment costs due to varying degrees of disability and dysfunction, but will also become a serious social problem.
  • Drugs for inducing reperfusion in ischemic areas re-open the occluded blood vessels, restore cerebral blood flow, and save ischemic brain tissue.
  • Cerebral neuroprotective agents prevent the early deterioration of acute ischemic stroke and reduce neuronal damage caused by cerebral ischemia.
  • the second class of drugs is a neuroprotective agent.
  • EAA central neurotransmitter excitatory amino acids
  • MDA effector complexes
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • Non-competitive antagonists acting on cation channels such as PCP, MK-801 [( ⁇ ) -S-methyldihydrodiphenylhydrazone cycloheptenimine maleic acid] etc. easily penetrate the blood-brain barrier However, the selectivity is low, the neurobehavioral toxicity is greater, and it has no clinical research and application value. ,
  • One of the technical problems to be solved by the present invention is to disclose an aralkylformyl hydrazine piperazine derivative with medical value to overcome the existing art-induced bleeding, difficulty in penetrating the blood-brain barrier, and oral bioavailability. Defects such as poor, low selectivity and high neurobehavioral toxicity;
  • the second technical problem to be solved by the present invention is to disclose the application of the above-mentioned arsenylformylalkylpiperazine derivative as a neuroprotective agent against ischemic stroke.
  • a further technical problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating anti-ischemic stroke.
  • the aralkylformylpiperazine derivative mentioned is a free base or a salt of a compound having the following general formula:
  • the salts referred to as Ri and ⁇ IR 2 R 3 are one of hydrochloride, bromate, sulfate, trifluoroacetate, and mesylate.
  • Preferred salts are hydrochloride and hydrobromide, and the salt may contain 0.5 to 3 molecules of crystal water.
  • Ar, Ar 2 represent:
  • R 1? R 2 , R 3 represents hydrogen, alkyl, C 5 , or C 6 aliphatic ring, benzene, substituted phenyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, amino, substituted amino
  • R 1? R 2 , R 3 represents hydrogen, alkyl, C 5 , or C 6 aliphatic ring, benzene, substituted phenyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, amino, substituted amino
  • R 1? R 2 , R 3 represents hydrogen, alkyl, C 5 , or C 6 aliphatic ring, benzene, substituted phenyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, amino, substituted amino
  • halogen carboxylic acid, carboxylic acid ester, nitro or acetonitrile
  • R 2 and R 3 are hydrogen, monofluorenyl, hydroxyl, amino, substituted amino, and carboxylic acid ester.
  • Preferred R 4 is hydrogen, hydroxy, alkoxy, nitro, halogen, amino and substituted amino, monoalkyl.
  • Y represents one of C, N or 0;
  • the preferred y is. , N.
  • Z represents a five or six ring containing C, S, N or O, n,! ⁇ ,! !! ⁇ Is 0, 1, 2, 3;
  • the above compounds can be prepared using two reaction routes :
  • the reaction can be carried out at room temperature and the yield is about 80%. If K 2 C0 3 / CH 3 COCH 3 , NaHC0 3 / C 2 H 5 OH and Et 3 N / CHCl 3 is a reaction system, which requires a long time reflux (8-24 hours). The reaction color deepens with time, which affects the quality and yield of the product. With the above steps, the target compounds IV-1 to IV-33 and IV-44 to IV-68 can be obtained.
  • the target compounds IV-34 to IV-43 and compounds IV-69, IV-70 contain carbonyl and hydroxy difunctional groups, and N-benzylpiperazine is used as a raw material to perform a nucleophilic substitution reaction with the corresponding bromoaryl fluorenone to obtain piperazine NN.
  • 4 -Disubstituted compound (VI), (VI) After reducing the carbonyl group with KBH 4 and then using 10% Pd-C, in HAc, benzyl hydrogenation at 70 ° C to obtain compound ( ⁇ 1). The reduction of compound (VI) and hydrogenation can also be carried out at the same time through reaction h. If the activity of the carbonyl group is weak, there are still many carbonyl compounds unreacted at normal pressure, so the reduction of the carbonyl group with KBH 4 before the hydrogenation reaction can A highly pure compound () is obtained.
  • halogenated arylfluorenylformyl compounds in b, d, and f can be purchased through commercial channels, or they can be prepared by halogenation of bromine or copper bromide with the corresponding arylfluorenone using conventional methods reported in the literature.
  • the inventors have found that the compounds of the present invention, aralkylformylpiperazine derivatives, have an protective effect against ischemic stroke, and are particularly useful as a therapeutic agent for ischemic cerebral infarction in the acute phase and after a cerebral ischemic stroke.
  • the compound of the present invention can be used for the preparation of a therapeutic agent for the acute phase of ischemic cerebral infarction and a neuroprotective agent after ischemic stroke.
  • a method known in the art can be used to mix a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with one or more pharmaceutically acceptable carriers to prepare conventional solid preparations such as tablets, powders, capsules or injections.
  • the mentioned carriers refer to conventional pharmaceutical carriers in the pharmaceutical field, such as: diluents, excipients such as water, fillers such as starch, sucrose, etc., binders such as cellulose derivatives, gelatin and polyvinylpyrrolidone, etc. Wetting agents such as glycerol, etc., surfactants such as cetyl alcohol, etc., disintegrating agents such as calcium carbonate, etc., lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium and the like.
  • diluents such as water, fillers such as starch, sucrose, etc.
  • binders such as cellulose derivatives, gelatin and polyvinylpyrrolidone, etc.
  • Wetting agents such as glycerol, etc.
  • surfactants such as cetyl alcohol, etc.
  • disintegrating agents such as calcium carbonate, etc.
  • lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium and the like.
  • the weight percentage content of the compound of the present invention is 0.1% -99.5%.
  • the compound of the present invention can be administered to patients in need of such treatment by oral, injection and the like.
  • oral administration it can be prepared into conventional solid preparations such as tablets, powders, or capsules; for injection, it can be prepared into injection solutions.
  • the administration amount of the present invention can be changed according to the route of administration, the age, weight of the patient, the type and severity of the disease to be treated, and the daily dose can be 2-50 mg / kg body weight (po) or 1-20 mg / kg ( iv).
  • the compounds of the present invention have shown preventive and therapeutic effects on animal global cerebral ischemia and focal cerebral ischemia in animal experiments, and are better than those currently used in the treatment of acute ischemic cerebral infarction and cerebral neuroprotection after ischemic stroke. The drug works much better. -The inventors also found that the compounds of the present invention are less toxic and have less side effects on the central nervous system. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
  • Figure 1 shows the concentration curve of IV23 inhibiting 100 ⁇ ⁇ induced current.
  • N-arsylformylalkylpiperazine dihydrochloride (III) (10 mmol), haloaralkyl (12 mmol), potassium iodide (1 mmol), and anhydrous K 2 C0 3 (35n mol) in DMF (50ml), stir the reaction for 8-12 hours at 25 ° C-50 ° C, filter, evaporate the solvent under reduced pressure, add 50ml of water, extract with AcOEt (100mlx3), combine the ester layers, wash with 20ml of water and 30ml of saturated NaCl solution in order , MgS0 4 was dried.
  • VI N 1 -Benzyl-N 4 -arsylalkylpiperazine dihydrochloride
  • the compound has the above general formula, wherein 15 2 is a phenyl group; R ,, R 2 , and R 3 are hydrogen; X is an amide group (-
  • Chloroacetobenzylamine 0.43 g (2.3 mmol)
  • 1- (5, -chloro-6, -methoxynaphthoyl) ethylpiperazine hydrochloride 0.8 g (1.9 mmol, prepared according to the first method) and without 0.95 g (6.6 mmol) of water
  • K 2 C0 3 in 40 ml of acetone was prepared according to the second method to obtain 0.86 g of the product with a yield of 60%.
  • N-benzylpiperazine dihydrochloride was prepared according to the third method, with a yield of 70%. N-benzylpiperazine dihydrochloride (20 mmol), chloroacetophenone (24 mmol), anhydrous K 2 CO 3 (70 mmol) and potassium iodide (2 mmol) were reacted in acetone (100 ml) according to the second method and Post-treatment gave compound N 1 -benzyl-N 4 -benzoylmethylpiperazine dihydrochloride (13.4 mmol) in a yield of 67%.
  • N 1 -benzyl-N 4 -benzoylmethylpiperazine dihydrochloride (3.5 mmol) was placed in 60 ml of methanol, and the reaction and post-treatment were performed according to the general method IV to obtain the compound N 1 -benzyl-N 4- (2-hydroxyphenethyl) piperazine dihydrochloride (2.28 mmol), yield 65%.
  • IR (KC1) v 3300, 2940, 1625, 1490, 1100.
  • IR (KC1) v 3300, 2970, 1690, 1620, 1590, 1060.
  • IR (KC1) v 3350, 3220, 2980, 1680, 1600, 1540.
  • Example 23 is (IV-38) ⁇ -(4-methoxybenzoylmethyl) -N 4 -[( 3 -hydroxy-3-phenyl) -propyl] piperazine hydrochloride
  • N-benzylpiperazine dihydrochloride (30 mmol), 3-bromo 1-phenylacetone (36 mmol), anhydrous K 2 C0 3 (105 mmol) and potassium iodide (3 mmol) were performed in acetone (150 ml) according to General Method II. Reaction and post-treatment to obtain compound N 1 -benzyl-N 4 -benzoylethylpiperazine dihydrochloride (22 mmol), yield 73.2% 0
  • N 1 - benzyl--N 4 - bis-benzoyl ethylpiperazine hydrochloride (3.5mmol) was placed 60ml of methanol, the reaction according to general method and four post-treatment to obtain compound N 1 - Section yl -N 4 - (3-Hydroxyphenylpropyl) piperazine dihydrochloride (2.6 mmol), yield
  • Debenzylation was carried out according to the fifth method to obtain N- (3-hydroxyphenylpropyl) piperazinebis Hydrochloride (2.07 mmol), yield 83%.
  • IR (KC1) v 3300, 2960, 1700, 1620, 1570, 1060.
  • JR (KC1) V 3300, 2950, 1690, 1625, 1550, 1060.
  • ffi. (KC1): v 3300, 2870, 1750, 1610, 1590, 1030.
  • L-Glu was used to excite guinea pig longitudinal ileum longitudinal muscle isolated specimens to cause maximum contraction, and to observe the effect of the compounds on the specimens to determine the compounds' effects on NMDA receptor Biological activity of action.
  • a hypoxia-induced death model of mice induced by sodium nitrite (225mg / kg ip) was used to observe the prolongation rate of the mice's death time and to evaluate the hypoxia-resistant activity.
  • the screening results using the 40 compounds (20 mg / kg sc) of the present invention show that they can prolong the survival time of mice to varying degrees, of which 9 compounds (IV-2, 10, 23, 32, 34, 36 , 39,40,41), the elongation rate is greater than 50%, showing the effect of hypoxia resistance, the survival time extension rate of IV-23 and IV-2 reached 100%, the effect is significant (see Table 3).
  • a rat model of bilateral carotid artery ligation + hemorrhagic hypotension cerebral ischemia was used for anti-ischemic research.
  • Example (IV-2, 23, 34, 36) The four compounds of Example (IV-2, 23, 34, 36) were orally administered. They were administered orally for 3 days before the test, and 1 hour before the test on the day of the test. The dose was 20 mg / kg and the volume was 5 ml /. kg, the positive control group was given normal saline (5ml / kg), and the positive drug was the calcium antagonist nimodipine (lmg / kg). The recovery time of EEG after reperfusion of the compound for 10 minutes was observed to evaluate the compound's anti-ischemia effect. The study results of the four compounds are shown in Table 4. Table 4 Results of compounds against global cerebral ischemia in rats
  • the rat model of middle cerebral artery ligation and cerebral ischemia was used to study anti-focal cerebral ischemia.
  • the weight percentage of infarcted area and cerebral hemisphere after focal cerebral ischemia was calculated, and the antagonistic effect of the compound on focal cerebral ischemia was evaluated. .
  • the results of the five compounds (IV-20, 21, 22, 23, 33) are shown in Table 5.
  • IV-23 (20mg kg, sc) can extend the hypoxic death time of mice induced by sodium nitrite (225mg / kg, ip) to 100%, and has significant anti-hypoxic activity.
  • mice Male Kunming mice were randomly divided into 8 groups of 12 mice.
  • the saline group was subcutaneously injected with 0.2ml / 10g body weight, and the remaining groups were subcutaneously injected with ACEA1021 (antagonism of MDA receptor during clinical studies abroad). Agent) or IV-23.
  • ACEA1021 antagonist of MDA receptor during clinical studies abroad.
  • IV-23 After 30 minutes of administration for each group of animals, each group of animals was placed in a 125 ml wide-mouth bottle containing 10 g of sodium lime, and the wide-mouth bottle was quickly closed. The survival time of the mice was recorded. The results of the saline group were compared.
  • mice in the control group were 14.05 ⁇ 0.65 minutes in this experiment, and the survival time of the mice was significantly prolonged after administration of IV-23 or ACEA-1021 (see Table 6).
  • the results were calculated by "logit", and the ED 5 of the IV-23 group and the positive control group ACEA-1021 group. They were 6.2 mg / kg and 29.2 mg / kg, respectively. It suggests that IV-23 can significantly prolong the survival time of mice, suggesting that IV-23 has a certain protective effect on cerebral hypoxia.
  • IV-23 Effect of IV-23 on global cerebral ischemia-reperfusion injury: Observe the effects of EEG recovery time and righting reflex time after global cerebral ischemia-reperfusion on rat four arterial ligation to evaluate the effect on global cerebral ischemia injury (short time Strong effect). Compared with the negative group (physiological saline), IV-23 different dose groups (20mg / kg, 10mg / kg, 5mg / kg, intragastric administration) can cause global cerebral ischemia and reperfusion in rats.
  • the recovery time and righting reflex time were significantly shortened (PO.01); compared with the positive group (Nigupine, lmg / Kg), different doses of IV-23 can cause global cerebral ischemia-reperfusion in rats, and the electroencephalogram after perfusion The recovery time is significantly reduced (PO.01).
  • the results showed that IV-23 had a protective effect on global cerebral ischemia-reperfusion injury in rats (see Table 7). EEG and Behavioral Effects of IV-23 on Global Cerebral Ischemia Reperfusion in Rats
  • Negative group 0 8 9.4 ⁇ 0.5 9.1 ⁇ 0.8 0.68 ⁇ 0.01 0.16 ⁇ 0.01 23 ⁇ 1 ACEA102 2 8 9.5 + 0.5 7.1 ⁇ 1.9 W 0.70 ⁇ 0.01 0.12 ⁇ 0.02 17 ⁇ 2 W 1
  • ACEA-1021 significantly reduced the percentage of cerebral infarction volume after 6 hours of ischemia, indicating that the model is reliable.
  • Different doses of IV-23 group can significantly reduce the cerebral infarction volume percentage of focal and permanent ischemia in rats, and it is related to the ischemic time (see Table 10).
  • IV-23 significantly reduced cerebral infarct volume 6 hours after ischemia, and 5 mg / kg reduced cerebral infarct volume 46.3% 3 hours after ischemia (see Table 11).
  • the rat hippocampus was isolated and cut into 500 ⁇ m thick brain slices. Take the hippocampal CA1 area and incubate it in artificial cerebrospinal fluid (ACSF) for more than 1 hour. The solution was saturated with pure oxygen. The brain slices were incubated for 5 minutes in ACSF containing protease (lmg / ml) after incubation. Trypsin inhibitor type II-S (3mg / ml) was used to stop protease digestion. Then use a test tube to break up the brain slices to obtain free cells, and let stand for a while to start the experiment.
  • ACSF cerebrospinal fluid
  • the electrophysiological experiment uses whole-cell patch-clamp technology.
  • the experimental amplifier is Axon-200A patch clamp amplifier, supplemented by DigiData-1200A sampling interface.
  • the application software is AxoScope Version 1.0.
  • the experiment is based on the whole cell current generated by 100 ⁇ m NMDA. Apply different tried samples and observe their effect on NMDA current.
  • the IC 5Q value is obtained by the ratio of its influence on MDA current.
  • IV-23 against MDA-induced neuronal cell injury test Primary cultured rat cerebral cortical neurons were used to study the effects of IV-23 on NMDA-induced neuronal cell injury using the model of NMDA-induced cell injury. The results show that IV-23 can significantly reduce the specific activity of LDH in the supernatant of rat primary cultured nerve cells induced by NMDA (see Table 12), suggesting that IV-23 has a role in the damage of NMDA-induced rat primary cultured neuronal cells.
  • the protective effect (see Table 13) also further proves that it is a novel NMDA receptor antagonist and its mechanism of action against ischemic brain injury.
  • LD 5 after IV and po administration of IV-23. were 132.77 (115.79-147.86) and 845.73 (737.87-970.70).
  • IV-23 has no mutagenic effect on Salmonella in rats, and the Ames test is negative.
  • IV-23 had no inhibitory effect on ADP-induced platelet aggregation in rats at a concentration of lxl0-4mol / L, suggesting that its anti-infarction activity is not an anticoagulant pathway.
  • IV-23 belongs to the novel structure of MDA receptor antagonist; it has obvious protective effect on the damage of primary cultured nerve cells induced by MDA in rats; it is used to treat focal cerebral infarction caused by ligation of middle cerebral artery in rats, orally (10mg / kg) and intravenous injection (2.5mg / kg) have obvious therapeutic effects, and their efficacy has a certain relationship with the dose, and the effect is significantly better than nimodipine and the positive control ACEA-1021; for global cerebral ischemia reperfusion Damage is protective; mutagenicity tests are negative.
  • the significant activity and safety shown by IV-23 in rat whole brain and focal cerebral ischemia models suggest that it may have preventive and therapeutic effects on human cerebral infarction.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

芳垸甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 技术领域
本发明涉及芳垸甲酰垸基哌嗪类衍生物， 以及该化合物作为脑神经保护剂的用途。 背景技术
脑血管意外 (中风)尤其是缺血性脑卒中， 是目前人类第三大死因， 同时亦是导致 长期严重丧失自理能力的第一位因素。 在发达国家中， 中风占男性总死亡的 10%,女性 总死亡的 17%。 随着社会人口的日趋老龄化， 预计今后三年患者将上升 13%。 中风幸 存者中有四分之三由于不同程度的残疾和功能障碍， 不仅导致治疗费用的大量增加， 亦将成为严重的社会问题。
目前， 用于缺血性脑卒中风的药物有两大类：
1、 诱导缺血区再灌注药物： 使闭塞的血管再通， 恢复脑血流， 挽救缺血脑组织。 主要为 溶栓和抗凝剂、 血管扩张剂、 自由基清除剂、 脑功能促进剂及一些活血化瘀中药组方 等。
2、 脑神经保护剂： 预防急性缺血性卒中早期恶化， 降低脑缺血引起的神经元损伤。
第一类药物的安全性和有效性因个体差异存在不同争议， 尤其是某些药物有诱发 出血， 使缺血加重， 病情恶化及早期死亡率增加等弊端， 因此， 其推广应用受到了一 定的局限；
第二类药物为一种脑神经保护剂。 中枢神经研究表明： 脑缺血时， 中枢神经递质 兴奋性氨基酸 (简称 EAA)大量释放， 作用于 EAA受体， 主要是效应器复合物 （N-甲基 -D-天冬氨酸受体，简称 MDA受 ）， 打开 Ca2+和 Na+通道， 改变离子通透性， 造成神 经细胞内外离子平衡紊乱， 主要 Ca2+和 Na+大量内流， 引起神经细胞肿、 坏死。 从理 论上讲， 若能抑制 NM A受体的活性， 就能减少钙内流， 有效地阻止 NMDA受体介 导的缺血性脑损伤。
近几年各种 EAA受体拮抗剂的发现为缺血性脑损伤治疗开辟了一条新途径， 其 中 N-甲基 -D-天冬氨酸 (NMDA)受体拮抗剂是目前开发防治脑卒中新药的主要手段， 国 外已有 GV-150526A、 AR-R15896. ACEA-1021、 ZD-9379等 MDA受体拮抗剂进入 抗缺血性脑卒中的各期临床阶段。
作用于 MDA受体的竞争性拮抗剂含有两个酸性基团， 极性较大， 难以透过血 脑屏障， 且口服生物利用度差。 文献 Fr i tz. K. I . Bra i n Res. (1996) , 729 (1) 66 - 74 报道哌嗪衍生物 CPP及其类似物是受体的高选择性强效拮抗剂， 能透过血脑屏障， 口 服亦有活性。 文献 Eur. J. Pharmacol. (1996)， 313(1/2), 159-162报道的 Ly-274614是迄 今最有效的几个竞争性 NMDA受体拮抗剂之一。 然而， 上述这类拮抗剂的治疗指数较 低， 且易引起运动原损伤等神经副作用。 作用于阳离子通道的分离性麻醉剂如 PCP， MK-801[(±)-S-甲基二氢二苯骈环庚烯亚胺马来酸]等非竞争性拮抗剂虽易透过血脑屏 障， 但选择性低， 神经行为毒性更大， 无临床研究和应用价值。 ，
90年代以来不断有新的化合物进入临床研究。 设计合成能透过血脑屏'障， 生物 利用度髙、 口服有效、 具有兴奋和保护神经原双重作用的 MDA受体调节剂及专一性 强、 效能高， 使神经及认识过程的毒付作用减到最小的新型拮抗剂， 是这一研究领域 的长期艰巨任务和挑战课题， 也将具有巨大的社会和经济价值。 发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种具有医用价值的芳烷甲酰垸基哌嗪衍 生物， 以克服现有技术存在的有诱发出血、 难以透过血脑屏障、 口服生物利用度差、 选择性低和神经行为毒性大等缺陷；
本发明需要解决技术问题之二是公开上述芳垸甲酰烷基哌嗪衍生物作为抗缺血性脑 卒中脑神经保护剂的应用。
本发明进一步需要解决的技术问题是提供一种用于治疗抗缺血性脑卒中的药物组合 物。
所述及的芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物为具有如下结构通式化合物的游离碱或盐：
AT! C(CH)nN N(CH)m,— X ~ (CH)m2Ar2
Ri 、 ~ I R2 R3 所说的盐为盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 三氟醋酸盐或甲磺酸盐等种的一种。 优 选的盐为盐酸盐、 溴氢酸盐， 其盐可含 0.5-3分子的结晶水。
其中：
Ar, , Ar2代表：
Figure imgf000004_0001
R1 ? R2， R3， 代表氢、 ^一 的烷基、 C5,或 /» C6的脂肪环、 苯、 取代苯基、 羟 基、 甲氧基、 乙氧基、 氨基、 取代氨基、 卤素、 羧酸、 羧酸酯、 硝基或乙腈等中的一 种；
优选的 R2, R3为氢、 一 的垸基、 羟基、 氨基及取代氨基、 羧酸酯。 优选的 R4为氢、 羟基、 烷氧基、 硝基、 卤素、 氨基及取代氨基、 一 的烷基。
X代表羟次甲基（-CHOH -)、 羰基（-CO-)、 酰胺基（-CO-NH -)、 亚乙烯基（-CH =CH -)、 氧原子、 氮原子、 磺酰基（-S02-)或亚磺酰基（-SO-) 中的一种； 优选的 X为羟次甲基 （-CHOH -)、 羰基（-CO-)、 酰胺基（-CO-NH -)。
Y代表 C、 N或 0中的一种；
优选的丫为。、 N。
Z代表含 C、 S、 N或 O的五圆环或六圆环， n， ！^，！！^为 0, 1, 2, 3;
优选的化合物为- 代号 名 称
IV-1 N1-苯甲酰基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪
IV-2 N N4-双苯甲酰甲基哌嗪 ·
IV-3 ^-(4-硝基苯甲酰基) -N4-苯甲酰甲基哌嗪
IV-4 Ν^ α -乙酰酯基苯乙酰基) -N4-[l- (苯甲酰基)乙基] 哌嗪
IV-5 N1-苯甲酰甲基 -N4-(4-氯-苯甲酰甲基）哌嗪
IV-6 N1, N4-双 (4-氯-苯甲酰甲基)哌嗪
IV-7 N1-萘甲酰甲基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪
IV-8 W-G-甲基-苯甲酰甲基) -N4-苯甲酰甲基 哌嗪
IV-9 N1-苯甲酰甲基 -N4-(4-甲氧基-苯甲酰甲基）哌嗪
IV-10 Ι^,Ν4-双 (1-甲基-苯甲酰甲基）哌嗪
IV-11 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4-(4-硝基-苯甲酰甲基） 哌嗪
IV-12 Ν1-苯乙酰基 - Ν4-苯甲酰甲基哌嗪
IV- 13 Ν1-苯甲酰乙基 -Ν4-苯甲酰甲基哌嗪
IV-14 Ν^ Ν4-双 (4-甲氧基-苯甲酰甲基)哌嗪
IV-15 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4-(2-羟基苯乙酰基）哌嗪
IV-16 1^-(4-甲氧基苯甲酰甲基) -Ν4-(2-羟基苯乙酰基）哌嗪
IV-17 Ν'-Ο (苯甲酰基)乙基] -Ν4-[2-羟基 -2-(4，-氯苯基)乙酰基〗 哌嗪
IV-18 甲基苯甲酰甲基) -Ν4-(2-羟基苯乙酰基） 哌嗪
IV-19 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4-[2-轻基 -2-(4，-氯苯基)乙酰基] 哌嗪
IV-20 Ν1-苯甲酰甲基 -N4-[l-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基〕 哌嗪
IV-21 Ν1- (苄胺基甲酰甲基) -Ν4-苯丙烯基哌嗪
IV-22 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (2',4'-二氟苯甲磺酰基）哌嗪
IV-23 Ν1-苯甲酰甲基 - Ν4-苄胺基甲酰甲基哌嗪
IV-24 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4-乙酰苯胺基哌嗪 IV-25 N1 , N4-双苄胺基甲酰甲基 哌嗪
IV-26 N1 -[1- (苯甲酰基)乙基] -N4- (苄胺基甲酰甲基） 哌嗪
IV-27 N1 -(4'-氯苯甲酰甲基) -N4- (苄胺基甲酰甲基） 哌嗪
IV-28 N1 -(4'-甲氧基苯甲酰甲基) -N4- (苄胺基甲酰甲基） 哌嗪
IV-29 N1 -苯甲酰甲基 -N4-[( a -R -苯乙胺基)甲酰甲基] 哌嗪
IV-30 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4-(4'-甲氧基苄胺基甲酰甲基） 哌嗪
IV-31 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4-(2'-吡啶甲胺基甲酰甲基） 哌嗪
IV-32 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- [ (3',4'-亚甲二氧基） 苯甲胺甲酰甲基] 哌嗪
IV-33 N1 -[1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -Ν4- (节胺基甲酰甲基） 哌嗪
IV-34 N1 -苯甲酰 -Ν4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪
IV-35 N1 -(4-硝基-苯甲酰) -Ν4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪
IV-36 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪
IV-37 N1 -苄胺基甲酰甲基 -Ν4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪
IV-38 N1 -(4-甲氧基苯甲酰甲基) -Ν4-[(3-羟基 -3-苯基)丙基] 哌嗪
IV-39 N1 -(4-氯苯甲酰甲基) -Ν4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪
IV-40 N1 -(4-甲氧基苯甲酰甲基) -Ν4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪
IV-41 N1 -(1-甲基苯甲酰甲基) -Ν4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪
IV-42 N1 -(4-乙酰胺基苯甲酰甲基) -Ν4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪
IV-43 N1 -(2-羟基苯乙酰基) -N4-[(l-甲基 -2-羟基)苯乙基] 哌嗪
W-44 N1 -(2S-羟基苯乙酰基) -N4-(l-甲基苯甲酰甲基） 哌嗪
IV-45 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (3'-氟苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-46 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (3'-溴苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-47 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (3'-碘苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-48 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (3'-腈基苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-49 N1- [1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -Ν - (α -苯乙胺基甲酰甲基）哌嗪
IV-50 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (2'-氟苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-51 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (2',5'-二氟苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-52 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (2',5'-二氯苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-53 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (苯氧苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-54 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- [2'- (苯磺酰甲基)苯甲磺酰基] 哌嗪
IV-55 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (4，-三氟甲基苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-56 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (联二苯基甲磺酰基） 哌嗪
IV-57 N1 -苯甲酰甲基 -Ν4- (3'-甲氧基苯甲磺酰基） 哌嗪 IV-58 N1-苯甲酰甲基 -N4- [4'- (邻腈基苯基)苯甲磺酰基] 哌嗪
IV-59 N1-苄胺基甲酰甲基 -N4- (2',4'-二氟苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-60 N1-苄胺基甲酰甲基 -N4- (2',5'-二氟苯甲磺酰基） 哌嗪
IV-61 N1-节胺基甲酰甲基 -N4- [4'- (邻腈基苯基)苯甲磺酰基] 哌嗪
IV-62 N1-节胺基甲酰甲基 -Ν4- [2'- (苯磺酰甲基)苯甲磺酰基] 哌嗪
IV-63 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -Ν4- (3',4'-二氯苯甲磺酰基） 哌嗪
JV-64 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -Ν4- 4'-硝基苯甲磺酰基） 脈嗪
IV-65 1^-[1-(5，-氯 -6'-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -Ν4-节胺基甲酰甲基哌嗪
IV-66 ^-[1-(5，-氯 -6'-甲氧基 -2'-萘甲酰基)乙基] -Ν4-(4，-甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪
IV-67 -[1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -Ν4-(4，-氯苯甲酰甲基） 哌嗪 IV-68 1^-[1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -Ν4-(4，-甲磺酰基苯甲酰甲基）哌嗪 IV-69 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基)羟乙基]哌嗪 IV-70 ^-(4-氯苯甲酰甲基) -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪 最优选的化合物为 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4-苄胺基甲酰甲基哌嗪。
结构见表 1。
表 1 化合物结构
Figure imgf000007_0001
rv- Ph
P H 0 H C=0 0 1 1
12
IV-
Ph Ph H H 0 C=0 1 0 2 13
IV-14 O"oai1 ~ο H H 0 c=o 1 0
1
IV-15 Ph Ph H 0 OH c=o 0 1 1
IV-16 Ph H 0 OH c=o 0 1
1
IV-17 Ph CH3 0 OH c=o 0 1
1
IV-18 Ph Ph CH3 0 OH c=o 0 1 1
IV-19 Ph H 0 OH c=o 0 1
1
IV-20 Ph fry H CH3 0 CO 1 0
1
IV-21 Ph H H 0 CH=CH 1 0
1
IV-22 Ph H 0 H so2 0 1
1
IV-23 Ph Ph H H H CONH 1 1 1 rv-24 Ph Ph H H 0 CONH 1 0 1
IV-25 0"c， Ph H H H CONH 1 1
1
IV-26 Ph Ph CH3 H H CONH 1 1 1
IV-27 Ph H H H CONH 1 1
IV-2S c¾0-O Ph H H H CONH 1 1
1
IV-29 Ph Ph H H CH3 CONH 1 1 1 rv-30 Ph H H H CONH 1
30-^^ 1
IV-31 Ph 0 H H H CONH 1 1
1
IV-32 Ph - 0°> H H H CONH 1 1
1
IV-33 Ph CH3 H H CONH 1 1
1
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
上述的化合物可采用两种反应路线进行制备 :
S 工艺路线 1 :
Figure imgf000011_0001
X= -CHOH, -CO-, -CONH-, S02等 工艺路线 2:
Figure imgf000011_0002
IV X=CHOH 其中: a: HCOOCH3 KI, CH3COCH3
C: NaOH d: K2C03, KI, DMF
Figure imgf000011_0003
e: Q s KOH, CTBA, Q/H20 f: H2C03, KI, CH3COCH:
Figure imgf000011_0004
Figure imgf000011_0005
0 ,1,2,3
g: KBH4) CH3OH h: 10% Pd -CI H2 , HAc 所述及的化合物以哌嗪为起始原料， 首先将哌嗪环一侧氮原子用甲酰基保护， 再 经烷基化，碱水解甲酰基后，可得到纯度和收率较高的化合物 (m)，三步总收率可达 40% 左右。 化合物 (ΙΠ)是制备目标化合物 (IV)的主要中间体， 与相应的卤代物进行 N4的烃 基化反应得到目标化合物 （IV), 采用对亲核试剂很少溶剂化的极性非质子溶剂 DMF 为反应溶媒， K2C03为去酸剂， 反应可在室温进行， 收率达 80%左右， 若以 K2C03/CH3COCH3， NaHC03/ C2H5OH及 Et3N/CHCl3为反应系统， 需长时间回流 (8-24 小时)， 反应颜色随时间延长而加深， 影响产物的质量和收率。 采用上述步骤， 可获得 目标化合物 IV- 1至 IV-33及 IV-44至 IV-68。
目标化合物 IV-34至 IV-43及化合物 IV- 69， IV-70含羰基和羟基双官能团， 采用 N-苄基哌嗪为原料与相应溴代芳垸酮进行亲核取代反应得到哌嗪 N N4-双取代化合物 (VI), (VI) 经 KBH4还原羰基后,再用 10% Pd-C,在 HAc中， 70°C进行苄基氢介得到 化合物 （\1)。 化合物（VI) 的还原和氢介亦可经反应 h同时进行， 若羰基的活性较弱 时， 常压下仍有较多羰基物未反应， 因此先用 KBH4还原羰基再进行氢介反应可得到 纯度高的化合物（ )。
以 （ ） 为关键中间体与卤代芳垸酮进行亲核反应， 得到目标化合物 IV-34至 IV- 43及化合物 IV-69, IV-70。
b、 d、 和 f 中的卤代芳垸甲酰烷基化合物可以通过商业渠道购买， 亦可采用文献 报道的常规方法， 以溴素或溴化铜与相应芳垸酮进行卤代反应制备。
发明人发现， 本发明的化合物芳烷甲酰烷基哌嗪类衍生物对抗缺血性脑卒中， 尤 其可作为缺血性脑梗塞急性期治疗剂和缺血性脑卒中后脑神经具有保护作用。 本发明 的化合物可用于制备缺血性脑梗塞急性期治疗剂和缺血性脑卒中后脑神经保护剂。
可采用本领域公知的方法， 将治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种药学上 可接受的载体相混合， 制备成常规的固体制剂如片剂、 粉剂、 胶囊或针剂等。
所述及的载体是指药学领域常规的药物载体， 如： 稀释剂、 赋形剂如水等， 填充 剂如淀粉、 蔗糖等， 粘合剂如纤维素衍生物、 明胶和聚乙烯吡咯垸酮等， 润湿剂如甘 油等， 表面活性剂如十六烷醇等， 崩解剂如碳酸钙等， 润滑剂如滑石粉、 硬脂酸钙和 镁等。
按照本发明， 片剂、 粉剂、 胶囊或针剂中， 本发明的化合物的重量百分比含量为 0.1%-99.5%。
本发明的化合物可以通过口服、 注射等方式施用于需要这种治疗的患者。 用于口 服时， 可将其制备成常规的固体制剂如片剂、 粉剂或胶囊等； 用于注射时， 可将其制 备成注射液。
本发明的施用量可根据用药途径、 患者的年龄、 体重、 所治疗的疾病的类型和严 重程度等进行变化， 其日剂量可以是 2-50mg/kg体重 (po)或 1一 20mg/kg (iv)。 本发明的化合物在动物试验中显示出对动物全脑缺血和局灶性脑缺血的预防和治 疗作用， 比目前使用于缺血性脑梗塞急性期治疗和缺血性脑卒中后脑神经保护药物的 效果要好得多。 - 本发明人还发现， 本发明的化合物的毒性较低， 对中枢神经系统的副作用较小。 附图说明
图 1为 IV23抑制 ΙΟΟμΜ ΜϋΑ诱导电流的浓度曲线。 具体实施方式
通法一： Ν-芳垸甲酰烷基哌嗪 (III)盐酸盐合成
将无水哌嗪 （上海化学试剂站售） 258g (3mol)置于甲酸甲酯 180g(3mol)中， 加 热至 80Ό， 回流 8小时， 冷至室温， 减压除去未反应的哌嗪， 收集 130-4°C/8-10mmHg 馏份，得 N-甲酰基哌嗪化合物 240g，收率 70%。¾(2 1.5140(文献 140-17(TC/10mmHg ηπ (20-c 1.5100)。
将上述 N-甲酰基哌嗪 (310 mmol), 卤代芳烷甲酰垸基（372 mmol)，无水 K2C03 (465mmol)及碘化钾 (30mmol)置于丙酮 320 ml中， 剧烈搅拌加热回流 8-16小时， 冷至 室温， 过滤， 用少许丙酮洗， 合并滤液减压蒸干为桔红色油状物。 在油水物中加入 5 %NaOH 350 ml,回流反应 10小时，冷至室温，用 6NHC1调反应液 PH=8，再用 CHC13 (200mlx3)提水层， 合并氯仿层， 用水 50 ml， 饱和 NaCl溶液 50 ml洗， MgS04干燥。 过滤， 减压蒸干溶媒， 用乙醇 50ml溶解油状物， HC1/C2H50H (5 )调 PH=3， 析出固 体， 用无水乙醇重结晶， 得 N-芳垸甲酰烷基哌嗪双盐酸盐 (111)， 收率 55-60%。
通法二： N1-芳垸甲酰烷基 -N4-芳垸基哌嗪 (IV)盐酸盐合成
将 N-芳垸甲酰烷基哌嗪双盐酸盐 (III)(10mmol)， 卤代芳烷基 (12mmol)， 碘化钾 (1 mmol)和无水 K2C03 (35n mol)置于 DMF(50ml)中， 25°C-50°C搅拌反应 8-12小时， 过 滤， 减压蒸干溶剂， 加水 50ml， 用 AcOEt(100mlx3)提取， 合并酯层， 依次用水 20ml， 饱和 NaCl溶液 30ml洗， MgS04干燥。过滤,蒸去溶剂，加乙醇 30 ml溶解，用 HC1/C2H50H (5N)iI PH=2, 过滤析出的固体， 乙醇 /水或甲醇重结晶， 得目标化合物 (IV), 收率 GO- SS
通法三： N1-苄基 -N4-芳烷酰烷基哌嗪 (VI)盐酸盐合成
将 350mmol哌嗪 (上海化学试剂站售)， 固体 KOH lOOmmol (市售)， 十六烷基三甲 基溴化胺 (CTAB， lmmon), 置于 18ml水中， 加热溶解， 在 70Ό下滴加氯化苄的苯溶 液 (lOOmmol溶解于苯 140 ml中)， .滴加完毕后， 回流反应 1小时， 静置分层， 有机相 分别用 50 ml水和 50ml饱和 NaCl溶液洗涤， 用 MgS04干燥， 过虑， 减压蒸干溶剂， 用 50ml无水乙醇溶解， 滴加 HC1/C2H50H溶液， 使溶液 pH为 3， 析出固体， 过滤， 干燥， 乙醇重结晶得 N-苄基哌嗪双盐酸盐。 收率 55-86%。
上述 N-苄基哌嗪双盐酸盐（20mmol)， 卤代芳酰垸基（24mmol)， 无水 K2CO3 g (70 mmol)和碘化钾 （2 mmol)在丙酮 （100ml) 中按通法二进行反应及后处理， 得到化合 物 (VI)，， 收率 65-75%。 通法四： N1-苄基 -N4-芳烷醇哌嗪 (VII)盐酸盐合成
N1-苄基 -N4-芳垸酰烷基哌嗪双盐酸盐 (VI)(3.5 mmol)置于甲醇 60 ml中， 加入无水 KHC03 (8.75 mmol), 搅拌 10分钟后， 分数次加入 KBH4 (14 mmol)， 室温搅拌 2小时， 内温 50°C反应 1小时。 用 IN HC1调节反应液 PH=3。 减压蒸除甲醇后加水 20ml， 用 INNaOH硷化 (PH=8)，过滤。滤液用 EtOAc 40mlx3提取，合并酯层，用饱和 NaC120 ml 洗， MgS04干燥。 过滤， 减压蒸干溶剂， 残留物溶于乙醇 20ml中， 用 HC1/C2H50H调 PH=2, 析出固体， 过滤， 乙醇 /水重结晶得产物， 收率 60-80%。 红外光谱表明羰基吸收峰 消失。 通法五： N-芳垸醇哌嗪（VIII)盐酸盐合成
N1-苄基 -N4-芳垸醇哌嗪双盐酸盐 (VII) (llmmol),置于 HAc 60 ml中， 加 10% Pd-C 0.4g, 于内温 70Ό通 反应 4-8小时， 过滤， 减压蒸除 HAc， 油状物用乙醇 10 ml溶 解， 加 HC1/C2H50H调 PH=4， 有固体析出， 过滤， 乙醇重结晶。 收率 80-85 %。 实施例 1
(IV-2) N1, :^-双苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐的制备
将无水哌嗪 2g (23.22 mmol), 氯化苯乙酮 7.89g (51.08 mmol)和无水 K2C03 8g (58.05 mmol)置于 DMF30ml中，内温 50°C，反应 8小时，按通法二后处理，得产物 6.6g， 收率 72%， mp 258_259°C。
元素分析： C20H22N2O2-2HCl (C:60.91%, H:6.40%, N:7.26%)
1HNMR(DMSO-d6): δ3.46(ιη，8Η,哌嗪 -H)， 5.09(s,4H,2COCH2N),7.59-8.02 (m, 10H,
MS: m/z 322 (M+), 217, 97。
实施例 2
(IV-7) W-(2-萘甲酰甲基) -N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将 N-甲酰基哌嗪 20g( 175mmol)，氯化苯乙酮（市售）32.5g(210mmol)和无水 K2C03 36g(262mmol), 置于丙酮 180ml中， 按通法一进行反应及后处理， 得到 N-苯甲酰甲基 哌嗪盐酸盐 28g， 收率 57%， mp 246-8 °C (dec)。
2-溴 -2'-萘丙乙酮 0.95g(3.8 mmol, Aldrich), N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 0.89g (3.2 mmol)和无水 K2C03 1.56g(11.2 mmol)在 DMF30 ml中 50°C反应 10小时， 按通法二后 处理， 得产物 0.88g， 收率 60.69% , mp 236-237°C。
元素分析： C24H24N202'2HCH/2H20。 (C:63.41%, H:5.87%, N:5.96%)
'HNMRCDMSO-^/D ): S3.56(m,8H,哌嗪 -H)， 4.90(s,2H,PhCOCH2),5.03(s,2H), 7.54-8.63(m,12H， ArH)。
MS: m/z 373(M + H), 353， 185。
实施例 3
(IV-8) ^-(1-甲基 -苯甲酰基） -N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
2-溴-苯丙酮 (3mmol,Aldrich)， N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (2.5 mmol,按通法一制备) 和无水 K2C03(8.75 mmol)在 DMF30ml中， 按通法二制备， 得产物 0.64g， 收率 62%， mp 236-238 °C。
元素分析： C21H24N202'2HC1 (C:62.02%, H:6.64%, N:6.57%)
'HNMR MSO-d Sl^ ^S.O COCHiCEyN .SSim^H,哌嗪 -H),5.44(m, br，lH，COCHN),4.90(s，2H,PhCOCH2),7.55-8.05(m,10H,ArH)。
MS: m/z 336 (M+)
实施例 4
(IV-9) N1-苯甲酰甲基 -N4-(4'-甲氧基-苯甲酰甲基）哌嗪盐酸盐
对甲氧基氯代苯乙酮 (3mmol)， N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (3 mmol)和无水 K2CO3(10 mmol)在 DMF30ml中， 按通法二制备， 得产物 0.68g,收率 62% , mp226-228°C
元素分析： C21H24N203-2HC1-H20 (C:57.13%, H:6.10%, N:6.23%)
!HNMRpMSO-ds)： 52.05(s，3H,CH3O),3.56(m,8H,哌嗪 -H),5.07-5.12(m, 4H,COCH2N)
7.53-8.04(m,9H,ArH
MS: m/z 352 (M+)
实施例 5
(IV-10) N N4-双 (1-甲基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
将无水哌嗪 (1.5mmol)， 2-溴 -1-苯丙酮 (3mmol，Aldrich)， 和无水 K2C03(8.75 mmol) 在 DMF30ml中， 内温 50°C， 反应 8小时， 按通法二后处理， 得产物 0.55g， 收率 85%， mp240— 242°C。
元素分析： C22H26N202'2HC1.1/2H20 (C:61.40%, H:6.74%, N:6.64%)
1HNMR(DMSO-d6):51.73(d,J=6.0,6H,2COCH(CH3)N),3.56(m,8H,哌嗪 -H),5.44(m, br,2H,COCHN), 7.53-8.06(m,10H,ArH)。 MS: m/z 350(^)
实施例 6
(IV-11) N1-苯甲酰甲基 -Ν4-(4'-硝基苯甲酰甲基）哌嗪盐酸盐
对硝基氯代苯乙酮 (3.2mmol)， N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (3mmol)和无水 K2C03 (9mmol)在 DMF30ml中， 按通法二制备， 得产物 0.71g， 收率 61 %,mp204-205°C。
元素分析： C2。H21N304'2HC1'3/2H20 (C:51.71%， H:5.80%, N:8.99%)
Figure imgf000016_0001
4H， 2COCH2N), 7.55-
9.05(m,9H,ArH) o
MS: m/z 367 (M+)
实施例 7
(IV-13) N1-苯甲酰乙基 -N4苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
3-溴苯丙酮 1.5g(8.9mmol)， N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 2.05g(7.4mmol)和无水 1 2。03(21.75 1110101)在0]^501^中， 按通法二制备， 收率 76%， mp204-205°C
元素分析： C21H24N202'2HC1 (C:61.17%, H:6.37%, N:6.48%)
Figure imgf000016_0002
3.37-3.41 (m， 4H， NCH2CH2CO), 3.55 (m,8H,哌嗪 -H),5.15(s，
2H，COCH2 ), 7.43-7.95(m,10H,ArH)。
MS: m/z 336(M+), 231, 105
实施例 8
(IV-18) W-(l-甲基苯甲酰甲基) -N4-(2-羟基苯乙酰基）哌嗪盐酸盐
2-溴-苯丙酮 (3mmol,Aldrich)， N-(2-羟基苯乙酰基)哌嗪盐酸盐 (2.5 mmol,按通法一 制备)和无水 K2C03(8.75 mmol)在 DMF30ml中，按通法二制备，得产物 0.65g，收率 67%。
元素分析： C21H24N203.HC1 (C:64.80%, H:6.42%5 N:7.20%)
1HNMR(DMSO-d6):S1.73(d,J=6.0,3H,COCH(CH3)N),3.56(m，8H,哌嗪 -H),
4.77(s,lH,PhCHCO), 5.44(m, br,lH,COCHN), 7.55-8.05(m，10H，ArH)。
MS: m/z 353(M+)
实施例 9
(IV-20) N1-苯甲酰甲基 -N4- [l-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐 2-溴 -(5，-氯 -6，-甲氧基)萘丙乙酮 (3.8 mmol,Aldrich), N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
0.89g (3.2 mmol)和无水 K2C03 1.56g(11.2 mmol)在 DMF 30ml中 50°C反应 10小时， 按 通法二后处理， 得产物 1.09g， 收率 61 %。
元素分析： C26H27C1N203，2HC1，2H20。
'H MR DMSO-dfi D ): δ 1.70 (d,J=6.0，3H,COCH(CH3)N)，3.56(m,8H,哌嗪 -H)， 4.90(s,2H,PhCOCH2)， 5.41(m, br,lH,COCHN), 8.64-9.11(m,4H, ArH)。 MS: m/z 451(M+)
实施例 10
(IV-21) N1- (苄胺基甲酰甲基) -N4-苯丙烯基哌嗪盐酸盐
氯乙酰苄胺 (3.9mmol)， 反式 -1-肉桂哌嗪盐酸盐 (5.1minol，按通法一制备)和无水 K2C03(8.5 mmol)在 DMF 30ml中，按通法二制备，得产物 0.75g，收率 69%， mp: 226-228
。C。
元素分析： C22H27N30'2HC1'H20(C:59.97% H:7.02% N:9.65%)
¾^^0 (0]^80-(16):53.46-3.57(111,1011，哌嗪 -H),3.87-3.98 (m,2H,CH=CH)
4.37(m, 2H,NCH2CH=CH),6.24(t,lH,NHCO),6.90(t,2H,PhCH2NH),7.27-7.48
(m,10H,ArH) o
IR(KBr):v3310，3070,2380,1660,1595,1450,1280,1000,980，950,745,690。
MS: m/z 349(M+),215,172,117,97,91。
实施例 11
(IV-22) N1-苯甲酰甲基 -N4- (2',4'-二氟苯甲磺酰基)哌嗪盐酸盐
2,4-二氟苯甲磺酰氯 (3.5mmol)， N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (3mmol)和无水 K2CO3(10.5 mmol)在 DMF30ml中， 按通法二制备， 得产物 0.81g， 收率 71%。
元素分析： C19H2。F2N203S.HC1.3/2H20 (C:57.21%, H:5.89%, ^:7.10%)
Figure imgf000017_0001
3.56(m,8H,呃嗪 -H), 4.89(s,2H,ClS02CH2), 5.09(s, 2H,
COCH2N), 7.24-8.05(m,8H，ArH)。
MS: m/z 412(M+)
实施例 12
(IV-23) N1-苯甲酰甲基 -N4-节胺基甲酰甲基哌嗪盐酸盐
该化合物具有上述结构通式， 其中 15 2为苯基； R,， R2， R3为氢； X为酰胺基（-
CO-NH-); „ =1。
N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 lg (3.6mmol), 氯乙酰苄胺 0.73g (4 mmol,由氯乙酰氯 与苄胺在 2NnaOH水溶液中制备)， 碘化钾 (10 mg)和无水 K2C03 1.8g(13 mmol)置于 DMF(15 ml)中， 50°C搅拌反应 8小时，过滤，减压蒸干溶剂， 加水 20 ml,用 AcOEt(50mlx3) 提取， 合并酯层， 依次用水 10ml， 饱和 NaCl溶液 10ml洗， MgS04干燥。 过滤， 蒸去 溶剂， 加乙醇 10 ml溶解， 用 HC1/C2H50H (5N)调 PH=2， 过滤析出的固体， 乙醇 /水 或甲醇重结晶， 得目标化合物 0.84g,收率 55 %， mp 208—210°C。
元素分析： C21H25N302 .2HC1 实验值 (％): C 59.40 H 6.45 N9.87; 理论值 (％)：
C 59.55 H 6.43 N 9.93。
IR (KBr)： v 3180, 2950, 1690, 1670, 1570。
1HNMR(DMSO-d6)： δ 3.35-3.46 (m, 8H,哌嗪 -H)， 3.89 (s, 2H, PhCH2), 4.32 (s, 2H， NCH2CON), 4.88 (s, 2H, COCH2N), 7.23-7.96 (m, 10H, ArH), 9.13(s， H)。
MS : m/z 351 (M+), 246。
含量（HPLC): >99%
实施例 13
(IV-26) (苯甲酰基)乙基] -N4- (苄胺基甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
氯乙酰苄胺 (3.06mmol)， N-(l-甲基苯甲酰甲基)呃嗪盐酸盐 (3mmol,按通法一制备) 和无水 K2CO3(10.5 mmol)在 DMF30ml中， 按通法二制备， 得产物 0.91g， 收率 80%。
元素分析: C22H25N3-2HC1-H20
1HNMR(DMSO-d6): δΐ .74(d,J=6.0,3H,COCH(CH3)N), 3.56(m，8H,哌嗪 -H), 4.14 (s,2H,PhCH2)， 4.35(s,2H,NCH2CON), 5.44(m, br,lH,COCHN), 7.23-8.03 (m,10H, ArH)
MS: m/z 365(M*-)
实施例 14
(IV-28) N1-^'-甲氧基苯甲酰甲基) -N4- (苄胺基甲酰甲基） 哌嗪盐酸盐
氯乙酰苄胺 (3.6mmol)， 对甲氧基苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (3 mmol,按通法一制备)和 无水 K2CO3(10.5 mmol)在 DMF30ml中， 按通法二制备， 得产物 0.86g， 收率 74%。
元素分析： C22H27N3CV2HC1，1/2H20
'HNMR MSO-ds): δ 3.56(m,8H,哌嗪 -H), 3.77 (s,3H,CH30)， 4.14(s,2H,PhCH2),
4.35(s,2H,NCH2CON), 5.09 (s,2H， COCH2N) , 7.26-8.03 (m,9H,ArH)。
MS: m/z 381(M+)
实施例 15
(IV-29) N1-苯甲酰甲基 -N4-[( a -R -苯乙胺基)甲酰甲基] 哌嗪盐酸盐
氯乙酰- a -R-苯乙胺 (3mmol)， 苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (2.5mmol)和无水 K2C03(8.75 mmol)在 DMF30ml中， 按通法二制备， 得产物 0.72g， 收率 63.2%。
元素分析： C22H27N302_2HC1，H20
1HNMR(DMSO-d6): δ 1.44 (d, 3H, HCHCH3), 3.55(m,8H，哌嗪 -H), 4.04(s, 1H, PhCHCH3), 4.35(s,2H,NCH2CON), 5.12 (s，2H， COCH2N) , 7.23-8.14 (m,10H, ArH)0
MS: m/z 365(]νΓ)
实施例 16
(IV-30) N1-苯甲酰甲基 -N4-(4，-甲氧基苄胺基甲酰甲基）哌嗪盐酸盐
对甲氧基氯乙酰苄胺 (3.65nmi0l)， 苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (3.97mmol)和无水 K2C03(13.9 mmol)在 DMF30ml中， 按通法二制备， 收率 61%。 元素分析： C22H27N303.2HC1.1/2H20
¾NMR(DMSO-d6): S3.55(m,8H,哌嗪 -H), 3.77(s,3H，CH30), 4.14(s，2H, PhCH2N), 4.35(s,2H,NCH2CON), 5.12 (s,2H， COCH2N) , 7.23-8.14 (m,9H,ArH)。
MS: m/z 381(M+)
实施例 17
(IV-31) N1-苯甲酰甲基 -N4-(2'-吡啶甲胺基甲酰甲基） 哌嗪盐酸盐
2—吡啶甲胺基甲酰甲基氯 （1.3mmol)， 苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (1 mmol)和无水 K2C03(8.75 mmol)在 DMF30ml中， 按通法二制备， 得产物 0.7g， 收率 60.45%。
元素分析： C2。H24N402.3HC1
'H MRCDMSO-dg): 53.33-3.54(1^8 哌嗪-11), 4.33(s,2H,NHCH2), 4.39 (s,2H,
NCH2CO ), 5.12(s,2H， COCH2N), 7.46-8.96 (m,9H,AxH，吡啶 -H)。
MS: m/z 381(M+)
实施例 18
(IV-32) N1-苯甲酰甲基 -Ν4-(3',4'-亚甲二氧基苄基)哌嗪盐酸盐
氯乙酰 -(3,4-亚甲二氧基苄基)胺 （5mmol), 苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (5 mmol)和无 水 。03(17.5 0111101)在丙酮 60ml中， 按通法二制备， 得产物 0.76g， 收率 63.45%。
元素分析： C21H25N203>2HC1，1/2H20
1H MR(DMSO-d6): 52.42(s,2H,OCH20), 3.33-3.54(m,8H, 哌 嗪 -H)， 4.33(s, 2H,NHCH2), 4.39(s,2H,NCH2CON), 5.12 (s，2H， COCH2N) , 7.25-8.11 (m,8H, ArH)D MS: m/z 395(1^)
实施例 19
(IV-33) ^-[1-(5'-氯 -6'-甲氧基 -2'-萘甲酰基)乙基] -N4- (苄胺基甲酰甲基） 哌嗪盐 酸盐
氯乙酰苄胺 0.43g(2.3mmol)， 1-(5，-氯 -6，-甲氧基萘甲酰基)乙基哌嗪盐酸盐 0.8g (1.9 mmol,按通法一制备)和无水 K2C03 0.95g(6.6 mmol)在丙酮 40ml中， 按通法二制备， 得产物 0.86g， 收率 60%。
元素分析： C27H3。C1N303'2HC1.H20 (C:57.21%, H:5.89%, N:7.10%)
'H MRCDMSO-dg): 51.68(s,3h,CH3CH), 3.64-4.02(br,llH,哌嗪 -H), 4.40(s, 3H, OCH3),
5.37(t,2H,PhCH2), 7.24-7.70(m,10H,ArH), 8.34(m,lH,NH)。
MS: m/z480(M+H)+, 345, 260, 219, 205.
实施例 20
(IV-34) N1-苯甲酰 -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
按通法三制备 N-节基哌嗪双盐酸盐， 收率 70%。 N-苄基哌嗪双盐酸盐 (20mmol)， 氯代苯乙酮 (24mmol)， 无水 K2CO3(70mmol)和碘 化钾 (2mmol)在丙酮 (100ml)中按通法二进行反应及后处理， 得到化合物 N1-苄基 -N4-苯 甲酰甲基哌嗪双盐酸盐 (13.4mmol)， 收率 67%。
N1-苄基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪双盐酸盐（3.5mmol) 置于 60ml甲醇中， 按通法四进 行反应及后处理得化合物 N1-苄基 -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪双盐酸盐 （2.28mmol)， 收 率 65%。
N1-苄基 -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪双盐酸盐 （2.28mmol) 按通法五进行脱苄基反应 得 N-(2-羟基苯乙基） 哌嗪双盐酸盐 （1.94mmol)， 收率 85%。
N-(2-羟基苯乙基） 哌嗪双盐酸盐 （1.94mmol)， 苯甲酰氯 （2.33mmol)， K2C03 ( 6.8mmol ) , 置于 DMFlOml 中， 按通法二进行反应和后处理得目标产物 0.51g ( 1.48mmol), 收率 76.4%, mpll6-118oC。
元素分析： C19H22N202*HC1
'HNMRCDMSO-dg): δ 3.27-3.65(m,10H,NCH2, 哌嗪 -H),5.21(m, 1H,CH0H), 7.27-
7.47(m,10H,ArH
IR (KC1): v 3300, 2940, 1625， 1490， 1100。
MS: m/z311(M+H)+, 293, 203。
实施例 21
(IV-36) N1-苯甲酰甲基 -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
N-(2-轻基苯乙基）哌嗪双盐酸盐（3mmol，按实施例 20得到），溴代苯乙酮（3.6mmol)， K2C03 ( 10.5mmol), 置于 DMF15ml中， 按通法二进行反应和后处理得目标产物 0.81g (2mmol), 收率 67.2%， mp 220-221 °C
元素分析: C20H24N2O2-2HC1 /2H2O
IR (KC1): v 3300, 2970, 1690, 1620, 1590, 1060。
MS: m/z325(M+), 185。
实施例 22
(IV-37) N1- (苄胺基甲酰甲基) -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪盐酸盐
N-(2-羟基苯乙基）哌嗪双盐酸盐 （2mmol )， 氯乙酰苄胺 （2.4mmol )， K2C03
( 7mmol ) , 置于 DMFlOml 中， 按通法二进行反应和后处理得目标产物 0.64g
( 1.51mmol), 收率 75.1 %， mp 206-208 °C
元素分析： C21H27N302，2HC1
IR (KC1): v 3350, 3220, 2980, 1680, 1600， 1540。
MS: m/z354(M+H)+， 185。
实施例 23 is (IV-38) ^-(4-甲氧基苯甲酰甲基) -N4-[(3-羟基 -3-苯基) -丙基] 哌嗪盐酸盐
N-苄基哌嗪双盐酸盐（30mmol)， 3-溴 1-苯丙酮（36mmol)，无水 K2C03 ( 105mmol) 和碘化钾 （3mmol)在丙酮 （150ml) 中按通法二进行反应及后处理， 得到化合物 N1- 苄基 -N4-苯甲酰乙基哌嗪双盐酸盐 (22mmol)， 收率 73.2 % 0
N1-苄基 -N4-苯甲酰乙基哌嗪双盐酸盐（3.5mmol)置于 60ml甲醇中， 按通法四进 行反应及后处理得化合物 N1-节基 -N4-(3-羟基苯丙基） 哌嗪双盐酸盐 （2.6mmol)， 收率
75%。
N1-苄基 -N4-(3-羟基苯丙基） 哌嗪双盐酸盐 （2.5mmoI ) 按通法五进行脱苄基反应 得 N-(3-羟基苯丙基）哌嗪双盐酸盐 （2.07mmol) , 收率 83%。
N-(3-羟基苯丙基）哌嗪双盐酸盐 (2mmol)，对甲氧基氯代苯乙酮（2.4mmol)， K2C03 ( 7mmol ) , 置于 DMFlOml 中， 按通法二进行反应和后处理得目标产物 0.62g ( 1.41mmol) , 收率 70.4%， mp 240-243 °C
元素分析： C22H28N203'2HC1 (C: 60.21%, H: 7.03%, N: 6.31%)
MS: m/z368(M+)
实施例 24
(IV-39) 氯苯甲酰甲基) -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
N-(2-羟基苯乙基）哌嗪双盐酸盐（2mmol)， 对氯溴代苯乙酮 （2.4mmol)， K2C03 ( 7mmol ) , 置于 DMFlOml 中， 按通法二进行反应和后处理得目标产物 0.63g ( 1.4mmol) , 收率 70%。
元素分析： C2。H23C1N202*2HC1*H20
IR (KC1) : v 3300, 2960, 1700， 1620， 1570， 1060。
MS: m/z359 (M+)
实施例 25
(IV-40) W-W-甲氧基苯甲酰甲基) -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪盐酸盐
N-(2-羟基苯乙基）哌嗪双盐酸盐 (2mmol)，对甲氧基溴代苯乙酮（2.4mmol)，K2C03 ( 7mmol ) , 置于 DMFlOml 中， 按通法二进行反应和后处理得目标产物 0.66g ( 1.42mmol) , 收率 71 %。
元素分析: C2IH26N203-2HC1-2H20
JR (KC1) : V 3300, 2950， 1690， 1625， 1550， 1060。
MS: m/z354 (M+)
实施例 26
(IV-41) ^-(1-甲基苯甲酰甲基) -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
N-(2-羟基 -2-苯乙基)哌嗪双盐酸盐 （2mmol)， 2-溴 -1-苯丙酮 （2.4mmol)， K2C03 ( 7mmol ) , 置于 DMFlOml 中， 按通法二进行反应和后处理得目标产物 0.52g ( 1.26mmol), 收率 63 %。
元素分析： C21H26N202.2HC1
ffi. (KC1): v 3300, 2870， 1750， 1610， 1590， 1030。
MS: m/z338 (M+) 实施例 27
片剂： 本发明的化合物 15mg
淀粉 55mg
蔗糖 190mg
硬脂酸钙 4mg 实施例 28
针剂： 本发明的化合物 3mg
氯化钠 10mg
水 50mg 实施例 29 化合物对 L-Glu引起豚鼠回肠纵性肌最大收縮的影响
参照文献（Luzzi ,Br J Pharmacol, 95:1271,1988年） 的方法， 以 L-Glu兴奋豚鼠回 肠纵行肌离体标本引起最大收缩， 观察化合物对标本的影响， 以测定化合物对 NMDA 受体作用的生物活性。
方法： 以 GLU引起标本收缩， 用 MDA离子型通道阻滞剂氯胺酮 （Ketamine) 和多胺位点拮抗剂 Ifenprodil作为阳性对照。 采用 13个化合物进行筛选试验， 结果表 明， 有 8个化合物 (IV-2,3, 5,6， 7,8， 23,34) 能抑制 Glu引起的最大收缩， 体现了对 NMDA受体的拮抗活性 (10_5M); 5个化合物 （IV-1，9， 10， 11,35 ) 能直接兴奋标本， 引起标本收缩， 具有 Glu样兴奋活性， 结果见表 2。
化合物对 L-Glu引起标本收缩的拮抗作用
代号 拮抗作用(％/ 代号 兴奋作用 (EC5。M)
IV-2 25 IV- 1 3 X 10"6
IV-3 37 IV-9 If)—5
Figure imgf000023_0001
25 L-Glu 3.89 X 10- . Π e 40
25
5·61χ10-7
41%(10-5)
4表示化合物 （105 Μ)对标本收缩的抑制率 （％) 实施例 30
化合物抗小鼠脑缺氧活性
采用亚硝酸钠 (225mg/kg ip)致小鼠缺氧死亡模型， 观察化合物对小鼠死亡时间的 延长率， 评价耐缺氧活性。 釆用本发明的 40个化合物 (20mg/kg sc)的筛选结果表明， 其使小鼠的生存时间有不同程度的延长， 其中 9个化合物 ( IV-2,10,23,32,34,36, 39,40,41 )的延长率大于 50%，显示耐缺氧作用， IV-23和 IV-2的生存时间延长率达 100 % , 作用显著 (见表 3)。
表 3 化合物耐缺氧活性
耐缺氧 耐缺氧 耐缺氧 耐缺氧 化合物 化合物 化合物 化合物
死 ti橺 死 mil] 死 τ¾1ΐ司 (SIPI) (SIPI) (SEPI) (SIPI)
Figure imgf000023_0002
实施例 31
化合物抗大鼠全脑缺血活性
采用大鼠双侧颈动脉结扎 +失血性低血压脑缺血模型， 进行抗脑缺血研究。
方法： 采用实施例 （IV-2， 23， 34， 36) 的 4个化合物， 口服给药， 试验前口服 3天， 试验当日实验前 1 小时给药， 剂量为 20mg/kg， 体积为 5ml/kg， 阳性对照组给 予生理盐水 (5ml/kg)， 阳性药为钙拮抗剂尼莫地平 (lmg/kg)， 观察化合物对结扎 10分 钟后再灌注的 EEG恢复时间， 以评价化合物抗脑缺血作用。 4个化合物的研究结果见 表 4。 表 4 化合物抗大鼠全脑缺血结果
化合物名称 动物数 EEG恢复时间 （min )
6 22.00土 0.89
尼生 I I r
^^:^莫理 w - - 6 13.49 ± 5.55
地盐 6 16.90 ± 0.86
9 13.32 ± 5.10
34 6 14.21 ± 2.33
36 6 20.10 结果表明， IV-23， IV-34和 IV-2三个化合物与生理盐水的正常组比较， 明显缩 短大鼠脑缺血后 EEG的恢复时间， 差异显著， 提示对大鼠全脑缺血再灌注引起的脑损 伤有较强的保护作用， 其中 IV-23, IV-34的作用强度与尼莫地平相当。
实施例 32
化合物抗大鼠局灶性脑缺血活性
采用大鼠大脑中动脉结扎脑缺血模型进行抗局灶性脑缺血研究， 计算局灶性脑缺 血后梗塞区与大脑半球的重量百分率， 评价化合物对局灶性脑缺血的拮抗作用。 5 个 化合物 （IV-20, 21 , 22， 23， 33 ) 的研究结果见表 5。
表 5 化合物抗局灶性脑缺血比较试验
行为学评分 坏死区重 坏死百分率 术后 24h (g) ( g ) ( % ) 阴悔鐘 10 82±1.8 0.74+0.02 0.21±0.08 28.8+10.6
8 93ϋ.7 9腿 * 0.730*0.017* 0.188+0.013 25.7±1.7
IV-20 8 95άΰ.6 8S+13* 0.74±0.01 0.14+0.04 18.80±5.61*
IV-21 8 9.S+05 68+ 0.7640.02 0.12±0.07 15.53+827*
IV-22 8 9.歸 74+24* 0.73 ±0.01 0.10±0.02 13.61i3.31**
IV-23 8 9. H5 42Η3** 0.737+0.Q29 0.057±0.012 13.3+1.7**
IV-33 8 議.6 8 ±1 0.75+0.02 0.12+0.04 15.74±5.70**
**Ρ<0.01与阴性对照组比较 P.O.20mg/kg
坏死百分率： 与阴性对照组比较，化合物 IV-23、 1V-33及 IV-22 (灌胃给药， 20mg/kg) 能使坏死区脑组织及坏死区与右半球的百分比明显降低 (P<0.01)， 阳性对照组尼莫地平 不显著 (P=0.072)。 行为学评分： 术后 24小时， IV-23使大鼠的行为学评分明显降低 (P<0.01), 强于对照组尼莫地平。 结果表明 IV-23对大鼠大脑中动脉结扎引起局灶性脑 梗塞的拮抗作用最强。
实施例 33
化合物 IV-23抗脑缺血药理研究结果： 1、 IV-23抗脑缺血临床前药效学研究
( 1 ) IV-23抗小鼠脑缺氧作用
• 化学品致小鼠脑缺氧研究
IV-23 (20mg kg,sc) 使亚硝酸钠 （ 225mg/kg，ip ) 致小鼠缺氧死亡时间的延长率达 100%, 具有显著的抗脑缺氧活性。
• 乏氧性缺氧研究
实验方法： 将雄性昆明种小鼠随机分为 8组， 每组 12只， 生理盐水组皮下注射 0.2ml/10g体重， 其余各组皮下注射各剂量的 ACEA1021(国外临床研究期的 MDA受 体拮抗剂)或 IV-23。 每组动物给药 30min后， 将各组动物分别放入装有 10g钠石灰的 125ml的广口瓶中， 迅速密闭广口瓶， 记录小鼠存活时间， 计算各组动物平均存活时 间， 并与生理盐水组结果进行比较。
实验结果： 对照组小鼠在该实验中平均存活时间为 14.05±0.65分钟， 给予 IV-23 或 ACEA-1021后小鼠的存活时间均显著延长 (见表 6)。 结果经 "logit"计算， IV-23组 及阳性对照组 ACEA-1021组的 ED5。分别为 6.2mg/kg和 29.2mg/kg。 提示 IV-23可明显 延长小鼠的存活时间， 提示 IV-23对脑缺氧有一定的保护作用。
' 表 6 IV-23对小鼠乏氧性缺氧的对抗作用
组别 剂量 (mg/kg, sc.) 平均存活时间 (minXmeans±S.E.M.) 阴 M 14.05±0.65
ACEA-1021组 2.5 17.33士 1.18*
5 18.20±0.82**
10 19.47+1.17**
20 20.04+1.38**
IV-23组 10 16.46+0.89*
20 17.11+0.53**
40 19.26±0.91**
80 20.04±1.56**
注： 与生理盐水组比 *P<0.05， **P<0.01
(2) IV-23抗大鼠全脑缺血作用 '
IV-23抗全脑缺血再灌注损伤作用： 观察大鼠四动脉结扎全脑缺血再灌注后， 脑 电图恢复时间及翻正反射时间以评价对全脑缺血损伤的作用 (时间短作用强)。 与阴性 组 (生理盐水)相比， IV-23不同剂量组 (20mg/ kg，10mg/kg,5mg/kg，灌胃给药）均能使全 脑缺血再灌注大鼠， 灌注后脑电图恢复时间及翻正反射时间明显缩短（PO.01); 与阳 性组 （尼穀平， lmg/ Kg )相比， IV-23不同剂量能使全脑缺血再灌注大鼠， 灌注后脑 电图恢复时间明显縮短（PO.01)。 结果表明 IV-23对大鼠全脑缺血再灌注损伤有保护 作用 (见表 7)。 IV-23对大鼠全脑缺血再灌注的脑电图和行为学影响
组别 脑电图消細、 s) 脑电赚复 S)
7 345.0±380.5 2737.5+1032.2 1895.0±986.7 尼難平 5 396.0±559.8Δ 3264.0±336.4Δ 1284.0±1319.8Δ 敲隱且 4 566.3±430·3*Δ 70.3+20. "ΔΔΔ 147·0±123·1 中齐鍵 7 557.1±639.4*Δ 334.3+674.3^ 822.8+741.9*ΔΔ
ms. 6 275.5±338.1*Δ 184.64214.1^ 550.0±282.5*ΔΔΔ
ΔΡ>0.05, ΔΔΡ <0.05, ΔΔΔΡ<0.01 与阴性对照组比较
*Ρ>0.05, **Ρ <0.05, ***Ρ<0.01与阳性对照组比较
(3) IV-23抗大鼠局灶性脑缺血作用
*电凝烧灼阻断大鼠中动脉引起局灶性脑梗塞实验： 坏死百分率： 与阴性对照组比较,
IV-23不同剂量组（20mg/kg，10mg/kg,5mgA ) ，灌胃给药,中、 高剂量组能使坏死区脑 组织及坏死区与右半球的百分比明显降低 (PO.01), 低剂量组大鼠脑缺血坏死百分率减 少， 但差异不显著 (P=0.098)， 阳性对照组尼莫地平 (lm Kg ) 不显著 (P=0.072)。 行为 学评分： 术后 24小时， IV-23中、 高剂量组使大鼠的行为学评分明显降低， 且中剂量 组差异显著 (PO.01), 强于对照组尼莫地平。 结果表明 IV-23对大鼠大脑中动脉结扎引 起的局灶性脑梗塞有明显的治疗作用 (见表 8)， 其药效与剂量有一定的关系。
IV-23对脑中动脉结扎大鼠的组织学和行为学影响
行为学评分 祐半球 坏死区重 坏死百分率 组别
术后 24h ¾g) ( g ) ( % ) m s. 10 9.6105 82±1.8 0.74+0.02 0.21±0·08 28.8±10.6 尼戴舒 9 9.7±05 隱 (F 0.74+0.01 0.15±0.05 20.5+6.8* 敲隱且 9 9.7άΏ5 0.73+0.Q2 0.11+0.05 142±6.8*** 中觸且 10 9.麵 0.73+0.01 0.10±0.06 13.4±8.4*** 備隱且 10 9.7405 0.73+0.01 0.15+0.06 20.8±8·8*
*Ρ>0.05, **Ρ<0.05, ***Ρ<0.01与阴性对照组比较
• 光化学诱导大鼠中动脉闭塞引起局灶性脑损伤试验： 与阴性对照组（生理盐水） 相比， IV-23能使大鼠的行为学明显改善 (Ρ<0.05)， 坏死区脑组织重量及坏死区与右半 球的百分比较阴性组非常明显地降低（PO.01 ), 即术后 24小时， IV-23(2mg/kg, i.v)可 使脑梗塞坏死百分率降低 52%。 与阳性对照组 (ACEA-1021)相比， IV-23也能明显缩小 大鼠脑缺血坏死区的范围及坏死区与右半球的百分比 (P<0.01)。 见表 9。
表 9 IV-23对光化学引起的脑中动脉闭塞大鼠的组织学和行为学影响
剂量 动物 行为学评分 ¾6·« 坏死区重
组别
数 术后 24h (g) (g) (%) 阴性组 0 8 9.4±0.5 9.1±0.8 0.68±0.01 0.16±0.01 23±1 ACEA102 2 8 9.5+0.5 7.1±1.9W 0.70±0.01 0.12±0.02 17±2W 1
IV三三三 - III-23 2 7
理理理 9.6±0·5 5.4+1.9***Δ 0.68±0.01 0.08±0.02"* 11 [ 3***A
*P>0.05, ^盐盐盐 < **P<0.05, ***P<0.01与阴性对照组比较
ΔΡ>0.05, ΔΔΡ<0.05, ΔΔΔΡ<0.01与阳性对照组比较
• 线栓法致大鼠大脑中动脉阻断造成局灶性脑缺血试验： 实验结果显示， 阳性药
ACEA-1021能显著减少缺血 6hr后脑梗塞体积百分比， 表明该模型可靠。 不同剂量的 IV-23组 （静脉给药） 均能显著减少大鼠大脑局灶性、 永久性缺血的脑梗塞体积百分 比， 且与缺血时间相关 （见表 10)。 IV-23在缺血后 6小时， 5mg kg使脑梗塞体积显著 降低， 缺血后 3小时， 5mg/kg可使脑梗塞体积降低 46.3% (见表 11 )。
表 10 IV-23对不同缺血时间的脑缺血的对抗作用 (n=10)
™ M
Figure imgf000027_0001
~月»^丽分 t¾%) z
(mg cg) (Means士 SEM)
水 1 3.76 ± 1.13
水 3 15.87 ± 2.28
水 6 20.00士 0.82
( 5 1 1.31 ± 0.50 a>0.05 S 5 3 8.57 ± 1.42 b<0.05 ί 5 6 12.90 ± 1.11 c<0.001 a 与缺血 lhr生理盐水组比 b与缺血 3hr生理盐水组比 c与缺血 6hr生理盐水组比 表 11 不同剂量 IV-23对脑缺血 (6hr)的对抗作用 (n=10) 剂量 缺血时间 (hr) i^S^Rg"分 %) 组别 P值 *
(mg/kg) (Means土 SEM)
生理盐水 6 20.00土 0.82
IV-23 2.5 6 15.42 ± 1.71 <0.05
IV-23 5 6 12.90 ± 1.11 <0.001
IV-23 10 • 6 14.92 ± 1.40 <0.01
ACEA-1021 10 6 12.73 ± 1.24 <0.001 与缺血 6hr生理盐水组比 上述三种局灶性脑拴塞模型研究表明： IV-23使缺血后脑梗塞体积明显缩小， 具 有显著的预防和治疗效果， 且作用明显优于尼莫地平和 ACEA-1021 实施例 34
2、 IV-23抗脑缺血作用机理研究
• 对抗 MDA引起新生大鼠海马脑片神经元损伤的作用：
电生理试验:在急性分离大鼠海马 CA1锥体神经元上应用全细胞膜片模型上， IV-23 抑制 ΜΌΑ(ΙΟΟμΜ)诱发的电流效应， 并呈现浓度依赖性， IC5。:562.7±l.l M(n=4，hill 系数为 1.17)， 说明 IV-23对 MDA引起的神经元细胞的去极化具有抑制作用， 证实 其为 NMDA受体拮抗剂。 （见图 1 )
实验方法： 全细胞膜片钳技术。分离大鼠海马， 切成厚 500μιη的脑片。取海马 CA1 区置于人工脑脊液（ACSF) 中孵育 1小时以上。 溶液通予纯氧饱和。 脑片孵育后置含 有 protease(lmg/ml)的 ACSF中 5分钟。用 trypsin inhibitor type II-S(3mg/ml)终止 protease 的消化作用。 然后用试管打散脑片得游离细胞， 静置片刻开始实验。
电生理实验采用 whole-cell patch-clamp技术。 实验用放大器为 Axon- 200A膜片钳 放大器，辅以 DigiData-1200A采样接口。应用软件为 AxoScope Version 1.0。实验以 ΙΟΟμηι NMDA产生的全细胞电流为标准。 施加不同尝试的样品， 观察其对 NMDA电流的影 响。 以其不同浓度对 MDA电流的影响比率得 IC5Q值。
实验结果： IV-23以依赖浓度的方式抑制 NMDA所诱发的电流反应。其 IC5。为 562.7 士 Ι.ΐμηι (n=4), hill系数等于 1.17。 说明 IV-23对 NMDA引起的神经无细胞的去极化具 有抑制作用。
• IV-23对抗 MDA所致神经细胞损伤试验： 实验采用原代培养的大鼠大脑皮层神 经细胞， 以 NMDA造成细胞损伤为模型， 研究 IV-23对 NMDA所致神经细胞损伤的 作用。 结果表明 IV-23可明显降低 NMDA所致大鼠原代培养神经细胞上清液中 LDH 比活性升高（见表 12)， 提示 IV-23对 NMDA所致大鼠原代培养神经细胞损伤有保护 作用 （见表 13)， 亦进一步佐证其为新型的 NMDA受体拮抗剂及抗缺血性脑损伤的作 用机理。
表 12 NMDA对神经细胞的损伤作用 (n=12)
组别 浓度 (mmol/L) LDH比活性 (U/g蛋白） 正常组 0.68±0.05
NMDA组 0.1 1.51+0.25**
0.5 1.63±0.19**
1 1.74+0.17**
2 2.38±0.31**
注： 与正常组比 **Ρ<0.01
表 14 IV-23对 MDA(lmmol/L)神经细胞损伤的对抗作用 (η=12) 组别 LDH比活性 (U/g蛋白) 保护率 (。/。)
一删 (mol/L) (mean士 SEM)
生理盐水组 1.74±0.17
IV-23组 10 1.86±0.20 0
50 1.23±0.14* 48.1
100 1.05±0.16** 65.1
200 0.79±0.19** 89.6
与生理盐水组比 *P<0.05, **P<0.01 实施例 35
3、 IV-23急性毒性试验
IV-23的 i.v和 p.o给药后的 LD5。(mice,mg/kg,95%可信限)分别为 132.77(115.79-147.86)和 845.73(737.87-970.70)。
4、 IV-23致突变试验
• IV-23对鼠沙门氏菌无诱变作用， Ames试验阴性。
• 啮齿动物微核试验阴性
• 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验阴性
5、 IV-23抗血小板聚集试验
IV-23在浓度为 lxl0-4mol/L时对 ADP诱导的大鼠血小板聚集无抑制作用， 提示 其抗脑梗塞活性非抗凝作用途径。
6、 结语：
IV-23属结构新颖的 MDA受体拮抗剂； 对 MDA所致大鼠原代培养神经细胞 损伤有明显的保护作用； 对大鼠大脑中动脉结扎引起的局灶性脑梗塞， 口服 (10mg/kg) 和静注 (2.5mg/kg)有明显的治疗作用， 其药效与剂量有一定的关系， 且作用明显优于尼 莫地平及阳性对照品 ACEA-1021 ; 对全脑缺血再灌注损伤有保护作用； 致突变试验阴 性。 IV-23在大鼠全脑和局灶性脑缺血模型上所显示的显著活性及安全性， 提示其可 能对人脑梗塞有预防和治疗作用。

Claims

权利要求书
1. 一种芳垸甲酰烷基哌嗪衍生物， 其特征在于， 该衍生物为具有如下结构通式的 化合物的游离碱或盐：
Figure imgf000030_0001
所说的盐为盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 三氟醋酸盐或甲磺酸盐的一种。 其中:
Ar, , Ar2代表：
Figure imgf000030_0002
R,, R2， R3， 1 4代表氢、 一 的烷基、 。5或/和。6的脂肪环、 苯、 取代苯基、 羟 基、 甲氧基、 乙氧基、 氨基、 取代氨基、 素、 羧酸、 羧酸酯、 硝基或乙腈中的一种； X代表羟次甲基（-CHOH -)、羰基（-CO-)、酰胺基（-CO-NH-)、亚乙烯基（-CH = CH -)、 氧原子、 氮原子、 磺酰基（-S02-)或亚磺酰基 （-SO-) 中的一种；
Y代表 C、 N或 0中的一种；
Z代表含 C、 S、 N或 O的五圆环或六圆环， n， 1¾,1112为 0, 1， 2， 3。
2.如权利要求 1所述的芳烷甲酰烧基哌嗪衍生物， 其特征在于， 所说的盐为盐酸盐 或溴氢酸盐。
3.如权利要求 1所述的芳烷甲酰垸基哌嗪衍生物， 其特征在于， 所说的盐含 0.5-3 分子的结晶水。
4.如权利要求 1所述的芳垸甲酰垸基哌嗪衍生物， 其特征在于， R R2， R3为氢、
^一 的垸基、 羟基、 氨基及取代氨基、 羧酸酯， R4为氢、 羟基、 烷氧基、 硝 基、 卤素、 氨基及取代氨基、 一。3的烷基。
5.如权利要求 1所述的芳烷甲酰垸基哌嗪衍生物， 其特征在于， X为羟次甲基
(-CHOH -)、 羰基（-CO-)、 酰胺基（-CO-NH -)。
6.如权利要求 1所述的芳垸甲酰垸基哌嗪衍生物， 其特征在于， Y为 C、 N。
7.如权利要求 1所述的芳垸甲酰垸基哌嗪衍生物， 其特征在于， 所说的化合物为- IV-1 N1-苯甲酰基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-2 N N4-双苯甲酰甲基哌嗪、
IV-3 ^-(4-硝基苯甲酰基) -N4-苯甲酰甲基哌嗪、 IV-4 Ν^ α -乙酰酯基苯乙酰基) -N4-[l- (苯甲酰基)乙基] 哌嗪、
IV-5 N1-苯甲酰甲基 -N4-(4-氯-苯甲酰甲基） 哌嗪、
IV-6 N^ N4-双 (4-氯-苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-7 N1-萘甲酰甲基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-8 ^-(1-甲基-苯甲酰甲基) -N4-苯甲酰甲基 哌嗪、
IV-9 N1-苯甲酰甲基 -N4-(4-甲氧基-苯甲酰甲基） 哌嗪、
IV-10 N1, N4-双 (1-甲基-苯甲酰甲基） 哌嗪、
IV-11 N1-苯甲酰甲基 -N4-(4-硝基-苯甲酰甲基） 哌嗪、
IV-12 N1-苯乙酰基 - N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-13 N1-苯甲酰乙基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-14 Ν^ Ν4-双 (4-甲氧基-苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-15 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4-(2-羟基苯乙酰基） 哌嗪、
IV-16 W- -甲氧基苯甲酰甲基) -Ν4-(2-羟基苯乙酰基） 哌嗪、
IV-17 ^-[1- (苯甲酰基)乙基] -Ν4-[2- -羟基 -2-(4，-氯苯基)乙酰基] 哌嗪、
IV-18 NL(1-甲基苯甲酰甲基) -Ν4-(2-羟基苯乙酰基） 哌嗪、
IV-19 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4-[2-羟基 -2-(4，-氯苯基)乙酰基] 哌嗪、
IV-20 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- [1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] 哌嗪、
IV-21 Ν1- ( 胺基甲酰甲基) -Ν4-苯丙烯基哌嗪、
IV-22 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (2'，4'-二氟苯甲磺酰基)哌嗪、
IV-23 Ν1-苯甲酰甲基 - Ν4-苄胺基甲酰甲基 哌嗪、
IV-24 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4-乙酰苯胺基哌嗪、
IV-25 N N4-双苄胺基甲酰甲基 哌嗪、
IV-26 N^l- (苯甲酰基)乙基] -N4- (苄胺基甲酰甲基） 哌嗪、
IV-27 N'-(4，-氯苯甲酰甲基) -N4- (苄胺基甲酰甲基） 哌嗪、
IV-28 W-(4'-甲氧基苯甲酰甲基) -N4- (苄胺基甲酰甲基） 哌嗪、
IV-29 N1-苯甲酰甲基 -N4-[( ct -R -苯乙胺基)甲酰甲基] 哌嗪、
IV-30 N1-苯甲酰甲基 -Ν4-(4'-甲氧基苄胺基甲酰甲基） 哌嗪、
IV-31 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4-(2'-吡啶甲胺基甲酰甲基） 哌嗪、
IV-32 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- [(3',4'-亚甲二氧基)苯甲胺甲酰甲基] 哌嗪、
IV-33 N1- [1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -N4- (节胺基甲酰甲基） 哌嗪、
IV-34 N1-苯甲酰 -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪、
IV-35 1^-(4-硝基-苯甲酰) -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪、
IV-36 N1-苯甲酰甲基 -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪、 IV-37 N1-苄胺基甲酰甲基 -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪、
IV-38 ^-(4-甲氧基苯甲酰甲基) -N4-[(3-羟基 -3-苯基)丙基] 哌嗪、
IV-39 N1-^氯苯甲酰甲基) -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪、
IV-40 1^-(4-甲氧基苯甲酰甲基) -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪、
IV-41 ^-(1-甲基苯甲酰甲基) -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪、
IV-42 ^-(4-乙酰胺基苯甲酰甲基) -N4-(2-羟基苯乙基） 哌嗪、
IV-43 Ν'-Ρ-羟基苯乙酰基) -N4-[(l-甲基 -2-羟基)苯乙基] 哌嗪、
IV-44 W-PS-羟基苯乙酰基)- N4-(l-甲基苯甲酰甲基） 哌嗪、
IV-45 N1-苯甲酰甲基 -N4- (3'-氟苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-46 N1-苯甲酰甲基 -Ν4- (3'-溴苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-47 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (3'-碘苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-48 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (3'-腈基苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV— 49 ^-[1-(5，-氯 -6，-甲氧基萘甲酰基)乙基] -Ν4- ( α -苯乙胺基甲酰甲基)哌嗪、
IV-50 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (2'-氟苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-51 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (2',5'-二氟苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-52 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (2',5'-二氯苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-53 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (苯氧苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-54 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- [2'- (苯磺酰甲基)苯甲磺酰基] 哌嗪、
IV-55 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4_ (4'-三氟甲基苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-56 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (联二苯基甲磺酰基） 哌嗪、
IV-57 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- (3'-甲氧基苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-58 Ν1-苯甲酰甲基 -Ν4- [4'- (邻腈基苯基)苯甲磺酰基] 哌嗪
IV-59 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -Ν4- (2',4'-二氟苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-60 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -Ν4- (2'，5'-二氟苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-61 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -Ν4- [4'- (邻腈基苯基)苯甲磺酰基] 哌嗪、
IV-62 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -Ν4- [2'- (苯磺酰甲基)苯甲磺酰基] 哌嗪、
TV-63 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -Ν4- (3'，4'-二氯苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-64 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -Ν4- (4'-硝基苯甲磺酰基） 哌嗪、
IV-65 ^-[1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -Ν4-苄胺基甲酰甲基哌嗪
IV-66 ^-[1-(5'-氯 -6'-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -Ν4-(4'-甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪
IV-67 ^-[1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -Ν4-(4，-氯苯甲酰甲基）哌嗪
IV-68 ^-[1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基] -Ν4-(4，-甲磺酰基苯甲酰甲基） 哌 嗉
IV-69 Ν1-苄胺基甲酰甲基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪 IV-70 ^-(4-氯苯甲酰甲基) -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪
8.如权利要求 7所述的芳垸甲酰烷基哌嗪衍生物， 其特征在于， 所说的化合物为 N1-苯甲酰甲基 -N4-苄胺基甲酰甲基哌嗪。
9.权利要求 1-8任一所述的衍生物在制备抗缺血性脑卒中脑神经保护剂中的应 用。
10.用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物， 其特征在于， 该组合物中含有治疗有 效量的权利要求 1-8任一所述的衍生物和医学上可接受的载体。
PCT/CN2003/000273 2002-05-08 2003-04-16 Derives d'aralkyl formyl-alkyl piperazine et leurs utilisations en tant qu'agent protecteur du nerf cerebral WO2003095437A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/513,699 US7326710B2 (en) 2002-05-08 2003-04-16 Aralkyl formyl-alkyl piperazine derivatives and their uses as a cerebral nerve protective agent
AU2003236131A AU2003236131A1 (en) 2002-05-08 2003-04-16 Aralkyl formyl-alkyl piperazine derivatives and their uses as cerebral nerve protective agent
AT03720098T ATE447407T1 (de) 2002-05-08 2003-04-16 Aralkylformylalkylpiperazinderivate und deren anwendungen als zerebralnervenschützendes mittel
DE60329928T DE60329928D1 (de) 2002-05-08 2003-04-16 Aralkylformylalkylpiperazinderivate und deren anwe
EP03720098A EP1553092B1 (en) 2002-05-08 2003-04-16 Aralkyl formyl-alkyl piperazine derivatives and their uses as cerebral nerve protective agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB021116148A CN1181065C (zh) 2002-05-08 2002-05-08 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN02111614.8 2002-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003095437A1 true WO2003095437A1 (fr) 2003-11-20
WO2003095437A8 WO2003095437A8 (fr) 2004-02-12

Family

ID=4741665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2003/000273 WO2003095437A1 (fr) 2002-05-08 2003-04-16 Derives d'aralkyl formyl-alkyl piperazine et leurs utilisations en tant qu'agent protecteur du nerf cerebral

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7326710B2 (zh)
EP (1) EP1553092B1 (zh)
CN (1) CN1181065C (zh)
AT (1) ATE447407T1 (zh)
AU (1) AU2003236131A1 (zh)
DE (1) DE60329928D1 (zh)
WO (1) WO2003095437A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517884B2 (en) * 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
WO2004063180A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN1730476B (zh) * 2004-08-06 2011-04-06 中国医学科学院药物研究所 芳胺酮类化合物、其合成方法、含有其的药物组合物及用途
WO2006029179A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
ES2682282T3 (es) * 2004-10-29 2018-09-19 Kalypsys, Inc. Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR
US20070190079A1 (en) * 2004-10-29 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Methods for the selective modulation of ppar
US7863276B2 (en) * 2005-10-25 2011-01-04 Kalypsys, Inc Salts of modulators of PPAR and methods of treating metabolic disorders
US20070249519A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Kalypsys, Inc. Methods for the upregulation of glut4 via modulation of ppar delta in adipose tissue and for the treatment of disease
AR060937A1 (es) * 2006-05-16 2008-07-23 Kalypsys Inc Compuestos biciclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de ppar
ITMI20061581A1 (it) * 2006-08-04 2008-02-05 Univ Bari Ligandi del recettore beta-3 adrenergico e loro uso in terapia
US20080176861A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-24 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
CN101302214B (zh) * 2007-05-11 2012-06-20 江苏国华投资有限公司 芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用
GB0813144D0 (en) * 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) * 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101712658B (zh) * 2008-10-07 2012-03-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂应用
CN102050801B (zh) * 2009-11-03 2013-05-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种芳烷哌嗪衍生物光学异构体的制备方法
CN102050800B (zh) * 2009-11-03 2013-05-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物光学异构体的制备方法
CN103420940B (zh) * 2012-05-17 2014-09-17 上海医药工业研究院 芳烷环烷胺哌嗪衍生物及作为多靶点抗抑郁药的应用
CN103664992B (zh) * 2012-09-25 2016-05-25 韩冰 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
CN103087009B (zh) * 2012-12-17 2016-09-14 上海现代制药股份有限公司 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用
CN105418506B (zh) * 2014-09-19 2018-04-24 上海医药工业研究院 乙酰苄胺哌嗪类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN108658897B (zh) * 2017-03-30 2022-02-15 上海医药工业研究院 乙酰苄胺哌嗪和/或哌啶类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN112979681B (zh) * 2021-05-14 2021-08-10 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 一种具有神经康复作用的含硫化合物及其应用
CN112979663B (zh) * 2021-05-17 2021-08-10 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 一种具有神经康复作用的含氮化合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87100652A (zh) * 1986-02-07 1987-08-19 菲泽有限公司 抗心律不齐剂
CN1128026A (zh) * 1993-07-28 1996-07-31 参天制药株式会社 新型1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物
WO1997006802A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-27 Zeneca Limited Use of oxido-squalene cyclase inhibitors to lower blood cholesterol
CN1293669A (zh) * 1998-02-26 2001-05-02 纽罗根公司 苄基哌嗪基－和苄基哌啶基－乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1215236A (fr) * 1958-11-12 1960-04-15 Snecma Tuyère réglable et propulseur à réaction équipé d'une telle tuyère
SU265887A1 (ru) * 1968-12-31 1978-06-30 Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср Способ получени производных пиперазина
FR2047866B1 (zh) * 1969-06-03 1973-03-16 Ferlux
CH602687A5 (zh) * 1973-03-12 1978-07-31 Kali Chemie Ag
GB1546238A (en) * 1976-04-07 1979-05-23 Serdex Soc D Etudes De Rech De Piperazine derivatives a process for their preparation and their applications
US4456757A (en) * 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
NL8202636A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
WO1998018769A1 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Sustained-release derivatives of hydroxylated analogs of substituted 1-[2[bis(aryl)methoxy]ethyl]-piperazines and -homopiperazines and their use as noncompetitive antagonists of dopamine reuptake
KR20010082184A (ko) * 1998-08-28 2001-08-29 추후제출 p38-α 키나제의 저해체
WO2002026720A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PIPERAZINE BASED INHIBITORS OF FACTOR Xa

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87100652A (zh) * 1986-02-07 1987-08-19 菲泽有限公司 抗心律不齐剂
CN1128026A (zh) * 1993-07-28 1996-07-31 参天制药株式会社 新型1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物
WO1997006802A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-27 Zeneca Limited Use of oxido-squalene cyclase inhibitors to lower blood cholesterol
CN1293669A (zh) * 1998-02-26 2001-05-02 纽罗根公司 苄基哌嗪基－和苄基哌啶基－乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US11858939B2 (en) 2015-07-06 2024-01-02 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10519149B2 (en) 2017-01-11 2019-12-31 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10696673B2 (en) 2017-01-11 2020-06-30 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10793567B2 (en) 2017-01-11 2020-10-06 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11225479B2 (en) 2017-01-11 2022-01-18 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11286256B2 (en) 2017-01-11 2022-03-29 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11987580B2 (en) 2017-01-11 2024-05-21 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
US11912702B2 (en) 2017-08-07 2024-02-27 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
EP1553092B1 (en) 2009-11-04
US20050153981A1 (en) 2005-07-14
EP1553092A1 (en) 2005-07-13
DE60329928D1 (de) 2009-12-17
CN1381448A (zh) 2002-11-27
AU2003236131A1 (en) 2003-11-11
US7326710B2 (en) 2008-02-05
CN1181065C (zh) 2004-12-22
WO2003095437A8 (fr) 2004-02-12
EP1553092A4 (en) 2007-06-27
ATE447407T1 (de) 2009-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003095437A1 (fr) Derives d&#39;aralkyl formyl-alkyl piperazine et leurs utilisations en tant qu&#39;agent protecteur du nerf cerebral
DE2912105C2 (de) Neue carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel
US6656943B2 (en) 1-phenyl-4-benzlpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
DE2428858A1 (de) 1,3-disubstituierte 2,4(1h,3h)chinazolin-derivate
JPH0224821B2 (zh)
NO179973B (no) Aminopolykarboksylsyrer, diagnostiske midler, fremstilling og anvendelse derav
CN102203063A (zh) 咔唑化合物及其治疗用途
US8501762B2 (en) Tetrahydroprotoberberine compounds, the synthetic method and the use thereof
WO2003097623A1 (fr) Derives de piperazine aralkyle cetone et leurs utilisations en tant qu&#39;agents antalgiques ou ataraxiques
JPH0440347B2 (zh)
JP2002533395A (ja) 痛みを処置するための（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン誘導体
WO2021121146A1 (zh) 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用
US6174918B1 (en) Naphthoquinone antitumor compound and method
JPH0680040B2 (ja) インドールカルボキシアミドの新規な誘導体、その塩、その製造方法及び薬剤としての使用
CN108456152B (zh) 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途
AU2009301530A1 (en) The 1-butyl-2-hydroxyaralkyl piperazine derivatives and the uses as anti-depression medicine thereof
EP1346987B1 (en) Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CN108570039B (zh) 一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用
US4910202A (en) Aminomethylphenolic pyrazines
JPH0234933B2 (zh)
US6821983B2 (en) 5-(9-acridinylamino)-toluidine compounds
JP2534421B2 (ja) トリメトキシベンゼン誘導体
JP3359722B2 (ja) メトトレキセート誘導体
JP2006316064A (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用
WO2020098516A1 (zh) 4-(苯并噻唑-2-基)芳胺类化合物治疗胃癌的用途

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
CFP Corrected version of a pamphlet front page

Free format text: REVISED ABSTRACT RECEIVED BY THE INTERNATIONAL BUREAU AFTER COMPLETION OF THE TECHNICAL PREPARATIONS FOR INTERNATIONAL PUBLICATION

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10513699

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003720098

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003720098

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP