WO2003091245A1 - Derives de piperidine 4,4 disubstitues a antagonisme pour ccr3 - Google Patents

Derives de piperidine 4,4 disubstitues a antagonisme pour ccr3 Download PDF

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Minoru Imai
Yoshiyuki Sawai
Susumu Takeuchi
Akinobu Nakanishi
Kunio Minamizono
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Definitions

  • the present invention relates to 4,4-disubstituted pyridine derivatives having CCR 3 (C—Chememokine Receptor 3) antagonism. It relates to a lysine derivative. More specifically, the present invention relates to an allergic disease such as bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, juniper measles, contact dermatitis, or allergic conjunctivitis, inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • an allergic disease such as bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, juniper measles, contact dermatitis, or allergic conjunctivitis, inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • the present invention relates to a CCR3 antagonist which is expected to be effective as a therapeutic agent and Z or a preventive agent for AIDS (AIDS: acquired immunodeficiency syndrome group) caused by HIV (human immunodeficiency virus) infection.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome group
  • Eotaxin has been identified as a specific chemoattractant (eosinophil-specific chemokine) that causes this eosinophil accumulation and Z or migration (eg, Jose, PJ, eta 1.J.E xp A. eta 1. Nature Me d. 1996, 2, 449; Ponath, PD eta 1. J. Clin. Invest. 1996, 97, 604; Kitaura, M. eta 1. J. Biol. Chem. 1996, 2771, 77225 Etc.).
  • eotaxin binds to CCR3 expressed on eosinophils and expresses eosinophil accumulation and Z or migration.
  • eotaxin_2 RANTE S (abbreviation for regu l. Ateduonactivationno rmal l T-cellexpressed and secreted)
  • MCP-2 abbreviation for mo nocytech emo attractant protein-2
  • MC P-3 mo nocytech em oattractant protein-3)
  • Chemotactic factors such as MCP-4 (mo nocytech emo attractant protein 1-4) and the like have lower potency than eotaxin, but show the same action as eotaxin via CCR3. It is known to obtain (eg, Kitaura, M. eta 1-J. Bio 1. Chem. 1996, 271, 1 725; Daugerty, B.
  • eotaxin on eosinophils is not only to induce eosinophil migration, but also to enhance the expression of adhesion molecule receptor (CD11b) (eg, Tenscher, K. eta 1. Blood, 19). 96, 88, 315, etc.), and the promotion of active oxygen production (for example, E1sner, J.eta1.Eur.J.Immu nol. 1996, 26, 19) 19), EDN (eosinophi 1 — derivedneurotoxine) release promotion (El — Shazly, eta 1-Int. Arc h. Allergy I mmu nol.
  • CD11b adhesion molecule receptor
  • anti-eotaxin antibody suppresses eosinophil infiltration in a mouse asthma model (Gonza 1 o, J. — A. eta 1. J. Clin. Invest. 1996, 98, Inhibition of eosinophil infiltration by anti-eotaxin antiserum in mouse skin allergy model (T eixeira, MM eta 1. J. Clin. Invest. 1997, 10) 0, 165 7), anti-eotaxin antibody inhibits pulmonary granuloma formation in a mouse model (Rut h, J. H. eta 1.J.
  • eotaxin is a disease that can be assumed to be deeply involved in the development of lesions by eosinophils accumulating and activating eosinophils at the disease site via CCR3.
  • Allergic diseases such as asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, measles, contact dermatitis, or allergic conjunctivitis, inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or Crohn's disease, or eosinophilia, Eosinophilic gastroenteritis, eosinophilia, eosinophilic fasciitis, eosinophilic granuloma, eosinophilic pustular folliculitis, eosinophilic pneumonia, or eosinophilic It is strongly suggested that it is deeply involved in the onset, progression, or maintenance of leukemia.
  • CCR3 is expressed not only on eosinophils but also on basophils and Th2 lymphocytes. It has been reported that increased intracellular calcium ion concentration and cell migration are induced.Thus, eotaxin and CCR3 also accumulate and activate basophil and Th2 lymphocyte cells. It is thought to be involved in the onset, progression, or maintenance of diseases involving these cells, such as allergic diseases (for example, S allusto, F. eta 1.Science 1997, 2777, 2 Gerber, BO eta 1.Current B iol. 1997, 7, 836; Sa11usto, F. eta 1. J. Exp. Med. 8, 1 8 7, 8 7 5; Ug uccioni, M. eta 1. J. Clinn. Invest. 1 9 9 7, 1 0 0, 1 1 3 7; Yamada, H. eta 1. Biochems Biophys. Res. Commun. 1997, 231, 3655 etc.).
  • allergic diseases for example, S allusto,
  • a CCR3 ligand such as eotaxin to CCR3
  • a CCR3 antagonist inhibits the action of CCR3 ligand on target cells, so that allergic disease or It can be expected to be useful as a therapeutic drug for diseases such as inflammatory bowel disease and Z or a preventive drug.
  • no drug having such an effect is known.
  • HIV-1 human immunodeficiency virus_1
  • CCR3 antagonists are caused by HIV virus infection. It is also expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) that develops (eg, Ch0e, H. eta 1. Cell 199, 6, 85, 1). 139; Doranz, B. J. eta 1-Ce 1 1 1 1 9 9 6,8 5,1 1 49).
  • WO 01 074 336 and WO 9 373 004 disclose oxopiperazine derivatives having factor Xa inhibitory activity.
  • the piperidine derivative of the present invention there is no specific description about the piperidine derivative of the present invention, and it is not known that these oxopidazine derivatives have CCR3 antagonistic activity.
  • WO-A-0132615 and WO-A-268409 describe N-substituted piperidin derivatives having NMDA / NR2B antagonistic activity.
  • the 4,1-disubstituted piperidine derivative and it is not known that these N-substituted piperidine derivatives have CCR3 antagonistic activity.
  • An object of the present invention is to provide a low molecular weight compound having an activity of inhibiting the binding of a ligand of CCR3 to CCR3 on a target cell, that is, a CCR3 antagonist.
  • the present invention is a.
  • R 1 is phenyl group, 3 ⁇ . 8 represents a cycloalkyl group or an aromatic complex ring group (having 1 to 3 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom as a hetero atom);
  • the phenyl group or the aromatic heterocyclic group for R 1 is a benzene ring or an aromatic heterocyclic group (a heteroatom consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. 1 to 3 atoms selected from the group ) To form a fused ring,
  • the phenyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or condensed ring in R 1 is unsubstituted or a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a carbonyl group, a ⁇ Ce alkyl group, C 3 -C 8 Shikuroa alkyl groups, C 2 -C 6.
  • R 1 is a phenyl group, ( 3 to (: 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or condensed ring substituent is an unsubstituted or C Ce alkyl group, C 2 to C 6 alkenyl group, C 2 to C 6 alkynyl group, phenyl group, C 3 ⁇ C 5 alkylene group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, C 3 -C 8 cycloalkenyl group, -C 6 alkoxy group, C i Ce alkylthio group, an amino group, a mono (.E-C 6 alkyl) amino group, di (C-(: 6 alkyl) amino group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, c.-c 7 lactam group, carbamoyl group, c 2 -C 7 N-alkyl rubamoyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group.
  • R 1 is ⁇ 3 ⁇ 8 cycloalkyl group
  • an amino group as a substituent does not include mono (C I ⁇ C 6 alkyl) amino group, or di (C Ji 6 ⁇ alkyl) amino group.
  • p represents an integer of 1 to 6.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl group, or a phenyl group;
  • C E ⁇ Ji 6 alkyl group or a phenyl group in R 2 and R 3 are unsubstituted some have a halogen atom, hydroxy group, ( ⁇ - (6 alkyl group, C 2 -C 7 7 Le Koki deer Lupo group, an amino group , A carbamoyl group, a carboxyl group, a cyano group, and a C i Ce alkoxy group, which may be substituted with one or more substituents.
  • X represents one CO—, —SO 2 —CH 2 —, one CS—, or a single bond.
  • q 0 or 1.
  • r 0 or 1.
  • R 4, R 5, R 6 3 ⁇ 4 beauty R 7 are the same or different, each independently, water atom, halogen atom, hydroxy group, Shiano group, a nitro group, Karupoki sill group, CC e alkyl group, ⁇ 3 ⁇ 8 cycloalkyl groups, C 2 -C 6 alkenyl groups, C i C e alkoxy groups, C ⁇ 6 alkylthio groups, C 3 -C 5 alkylene groups, C 2 -C Arukirenokishi groups, C Ji 3 alkyl Renjiokishi group, phenyl group, phenoxy group, phenylene group, a heteroarylthio group, phenylene Rusurufoniru group, a benzyl group, Benjiruokishi group, Benzoiruamino group, a formyl group
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently unsubstituted or a CC e alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a phenyl group, a C 3- C 5 alkylene group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, C 3 -C 8 cycloalkenyl group, C i C alkoxy group, (C i C alkoxy) (C-C 6 alkoxy) group, phenyl (C 1 to C 6 alkoxy) group, C to 6 alkylthio group, amino group, mono (( ⁇ to (: 6 alkyl) amino group, di (C Ce alkyl) amino group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, (C 2 to C 7 alkanoyl) piperidyl group, C 3 to C 7 lactam group, carbamoyl group, C 2 to C 7 N-
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C i Ce alkyl group
  • the C i Ce alkyl group for R 8 is an unsubstituted or halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a carbamoyl group, a mercapto group, a guanidino group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group , C Lucoxy group, C- 6 alkylthio group, phenyl group (phenyl group is unsubstituted or halogen atom, hydroxy group, 6 alkyl group, (
  • a compound according to X is a single bond (1), its pharmaceutically acceptable acid adduct, or a pharmaceutically acceptable C E ⁇ c 6 alkyl addition is body,
  • Y is —S—, the compound according to any one of (1) to (6), a pharmaceutically acceptable acid adduct thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Acceptable C to 6 alkyl adducts
  • Y is —NR 8 —, the compound according to any one of (1) to (6), a pharmaceutically acceptable acid adduct thereof, or a pharmaceutically acceptable acid adduct thereof.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom (1) to (1)
  • R 3 is a hydrogen atom (1) to (1)
  • R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each independently a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a C 6 alkyl group, a C c 6 alkoxy group, c 2 to c 7 alkoxy force
  • a compound according to any one of Ruponiru group, C i ⁇ C 6 alkylsulfonyl group, or a C ⁇ CeN- al kills sulfamoyl group, a (1 7) to (20), its pharmaceutically acceptable acid addition body, or a pharmaceutically acceptable Ru C i ⁇ C 6 alkyl adducts,
  • R 1 is the same or different and each is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkyl group. i to C 6 alkoxy group (17)
  • the allergic disease is bronchial breath, allergic rhinitis, atopic dermatitis, juniper measles, contact dermatitis, or allergic conjunctivitis
  • composition for prevention and Z or treatment according to (26) is the composition for prevention and Z or treatment according to (26).
  • composition according to (25), wherein the disease is inflammatory bowel disease
  • composition according to (25), wherein the disease is AIDS (acquired immunodeficiency syndrome).
  • the disease is eosinophilia, eosinophilic gastroenteritis, eosinophilic enteropathy, eosinophilic fasciitis, eosinophilic granuloma, eosinophilic pustular
  • the number of further substituents of the substituents on the aromatic heterocyclic group or the condensed ring is a number that can be considered to be chemically possible, preferably from 0 to 15, more preferably from 0 to 10, Even more preferably, the number is 0 to 7.
  • the ⁇ C 3 -C 8 cycloalkyl group '' in R 1 means a cyclic alkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, and cyclooctyl, Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • aromatic heterocyclic group (having 1 to 3 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom as a hetero atom)
  • R 1 includes, for example, chenyl, furyl, pyrrolyl
  • the aromatic heterocyclic groups such as imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, triazolyl, oxaziazolyl (furazanil), and thiadiazolyl groups are preferred.
  • Cenyl, furyl, pyrrolyl, and pyridyl groups are preferred.
  • the “condensed ring” for R 1 means that the phenyl group or the aromatic heterocyclic group is , A benzene ring, or an aromatic heterocyclic group (having 1 to 3 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom as a hetero atom) at any possible position. And preferred specific examples thereof include a naphthyl, indolyl, benzofuranyl, benzochenyl, quinolyl, benzoimidazolyl group and the like.
  • R 1 is particularly preferably a phenyl group, a phenyl group, a fluel group, a pyrrolyl group, a naphthyl group, a benzophenyl group, a benzofuranyl group, or an indolyl group.
  • the ⁇ halogen atom '' as a substituent of a phenyl group, a C 3 to C 8 cycloalkyl group, an aromatic heterocyclic group, or a condensed ring in R 1 includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and the like. Means, and preferred examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • “( ⁇ To (: 6 alkyl group)” as a substituent of R 1 includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n_pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl , isopropyl, isobutyl, sec- Bed chill, tert _ butyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, hexyl iso, the C i ⁇ C 6 such as 2-methylpentyl, and 1 one Echirubuchiru group linear or branched It means an alkyl group, and preferable examples of the alkyl group include a methyl, ethyl, propyl, and isopropyl group.
  • ⁇ C 3 -C 8 cycloalkyl group '' as a substituent of R 1 is the same as the definition of ⁇ C 3 -C 8 cycloalkyl group '' of R 1 , and preferred specific examples thereof include the same groups. be able to.
  • C 2 -C 6 alkenyl group as a substituent of R 1 is, for example, vinyl C 2 -C such as benzyl, aryl, 1-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, and 4-methyl-3-pentenyl 6 means a straight-chain or branched alkenyl group, and specific preferred examples thereof include a vinyl group and a 2-methyl-11-propenyl group.
  • C 1 to (: 6 alkoxy group) as a substituent of R 1 means a group consisting of the aforementioned C i C 6 alkyl group and an oxy group, and preferable specific examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group. And the like.
  • the ⁇ C i -C 6 alkylthio group '' as a substituent of R 1 means a group consisting of the above-mentioned C 6 -C 6 alkyl group and a thio group, and preferred specific examples thereof include a methylthio group and And an ethylthio group.
  • R 1 As a substituent for R 1 as "C 3 -C 5 alkylene group", for example, trimethylene, tetramethylene, a divalent alkylene group of C 3 -C 5, such as pentamethylene, and 1 one Mechirutorimechi alkylene group This means that preferred specific examples thereof include a trimethylene group and a tetramethylene group.
  • C 2 -C 4 Arukirenokishi group as a substituent for R 1, for example, Echirenokishi (_ CH 2 CH 2 ⁇ one), trimethylene O carboxymethyl (- CH 2 CH 2 CH 2 ⁇ I), tetramethylene O carboxymethyl (- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 O-), 1, 1- dimethylethylene O carboxylate (- CH, C (CH 3 ) 2_Rei -) divalent C 2 -C 4 such groups It means a group consisting of an alkylene group and an oxy group, and preferred specific examples thereof include an ethyleneoxy group and a trimethyleneoxy group.
  • the “C 3 alkylenedioxy group” as a substituent of R 1 includes, for example, methylenedioxy (10 CH 2 O—), ethylenedioxy (1 OCH 2 CH 2 O—), trimethylenedioxy ( ⁇ C i to C 3 such as O CH 2 CH 2 CH 2 0_) and propylenedioxy (-0 CH, CH (CH 3 ))
  • the “C 2 -C 7 alkanoyl group” as a substituent of R 1 includes, for example, acetyl, propanoyl, butanol, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, isobutyryl, 3-methylbutanol, 2-methylbutanol evening Bruno I le, Pibaroiru, 4-methyl-penta noisy Le, means 3, three to Jimechirubu evening Bruno I le, and 5 linear or branched Arukanoiru group C 2 -C 7 to Kisanoiru groups such as methyl Preferred examples thereof include an acetyl group.
  • C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group as a substituent of R 1 means a group consisting of the above C- 6 alkoxy group and a carbonyl group, and a preferred specific example thereof is methoxycarbonyl. And ethoxycarbonyl groups.
  • the ⁇ C 2 -C 7 alkanoyloxy group '' as a substituent of R 1 means a group consisting of the C 2 -C 7 alkanoyl group and an oxy group, and a preferred specific example thereof is an acetyloxy group. And the like.
  • C 2 -C 7 alkanoylamino group as a substituent of R 1 means a group consisting of the above-mentioned C 2 -C 7 alkanoyl group and an amino group, and a preferable specific example thereof is acetylamino. And the like.
  • the “C 6 to 6 alkylsulfonyl group” as a substituent of R 1 means a group consisting of the Ci to C 6 alkyl group and a sulfonyl group, and preferable specific examples thereof include a methylsulfonyl group Is mentioned.
  • C 3 -C 8 (alkoxycarbonyl) methyl group as the substituent of R i means a group consisting of the aforementioned c 2 -c 7 alkoxycarbonyl group and a methyl group, and preferable specific examples thereof.
  • (methoxycarbonyl) A tyl group and a (ethoxycarbonyl) methyl group.
  • the “mono (C i Ce alkyl) amino group” as a substituent of R 1 means an amino group substituted by the above-mentioned C 6 alkyl group, and preferable examples thereof include a methylamino group and an ethylamino group. And the like.
  • the “di (C i Ce alkyl) amino group” as a substituent of R 1 means an amino group substituted by two identical or different C 1 to 6 alkyl groups described above, Examples include a dimethylamino group, a getylamino group, and a Nethyl_N methylamino group.
  • C 2 -C 7 N alkylcarbamoyl group as a substituent of R 1 is the same as described above. It means a group consisting of a 6- alkyl group and a carbamoyl group, and preferred specific examples thereof include an N-methylcarbamoyl group and a N-ethyl carbamoyl group.
  • C 4 ⁇ C 9 N consequent opening alkyl force Rubamoiru group as the substituent of R 1, means a Ru group name from said 0 3-0 8 cycloalkyl group and a force Rubamoiru group, the preferred specific Examples include an N-cyclopentylcarbamoyl group and an Ncyclohexylcarbamoyl group.
  • R 1 means a group in which piperidine and carbonyl are bonded, and specific examples thereof include (1-piperidyl) carbonyl and the like.
  • the “morpholinylcarbonyl group” as a substituent of R 1 means a group in which morpholin and carbonyl are bonded, and preferable specific examples thereof include (1-morpholinyl) caprolponyl group.
  • pyrrolidinylcarbonyl group as a substituent of R 1 means a group in which pyrrolidin and carbonyl are bonded, and a preferred specific example is (1-pi Loridinyl) carbonyl group and the like.
  • the “piperazinylcarbonyl group” as a substituent of R 1 means a group in which piperazin and carbinyl are bonded, and preferable specific examples thereof include (1-piperazinyl) capillonyl group and the like.
  • substituent of R 1 include a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a C i Ce alkyl group, and a C i Ce alkoxy group.
  • the ⁇ C 2 -C 6 alkynyl group '' as a further substituent of the phenyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group or fused ring substituent of R 1 includes, for example, ethynyl, means Mechiruechiniru, and C 2 -C 6 alkynyl group such Echiruechiniru group, as its preferred embodiments, E ethynyl group and the like.
  • substituents of the substituents of R 1 and "C 3 -C 8 cycloalkenyl group" for example, cyclopentenyl, cyclohexenyl, 1, such as Kisajeniru group to 3-cyclo of C 3 -C 8 It means a cyclic alkenyl group, and preferred specific examples thereof include a cyclohexenyl group.
  • the “C 3 -C 7 lactam group” as a further substituent of the substituent of R 1 is, for example, a cyclic amide such as 3-propane lactam, 4-butane lactam, 5-pentane lactam and 6-hexane lactam. It means a group from which one hydrogen atom has been removed, and preferred specific examples thereof include "a group in which one hydrogen atom has been removed from 4-butanelactam".
  • C E ⁇ Ji 6 alkyl group as further substituents of the substituents of R 1, C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, C ⁇ (: 6 alkoxy group, Ci ⁇ c 6 Arukiruchio group, C 3 -C 5 alkylene group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, a mono (C (: 6 alkyl) amino group, di (C ⁇ (: 6 alkyl) amino group, C 2 ⁇ G 7 ⁇ alkoxycarbonyl group, or a C 2 ⁇ C 7 N —Alkylmubamoyl group is
  • the substituents for R 1 are the same as defined above, and the same examples can be mentioned as preferred specific examples.
  • p represents an integer of 1 to 6, and is preferably 1 or 3.
  • the number of substituents of the C 6 alkyl group or phenyl group in R 2 and R 3 of the present invention is a number that can be considered to be chemically possible, preferably 0 to 13, more preferably 0 to 10 And even more preferably 0 to 7-
  • the C 6 -C 6 alkyl group in R 2 and R 3 is the same as the one defined as the substituent of R 1 , and the same examples can be mentioned as preferable specific examples.
  • a halogen atom, a C i -C 6 alkyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group and a C i Ce alkoxy group as a substituent of a C 6 alkyl group or a phenyl group are wherein are the same as those defined for the substituents of R 1, may include the same examples as a preferred embodiment, respectively.
  • R 2 and R 3 in the formula (I) each preferably represent a hydrogen atom, and particularly preferably both represent a hydrogen atom.
  • X represents —CO—, —S 0 2 —, —CH 2 —, one C s—, or a single bond. Any of them can be cited as preferable specific examples.
  • _C ⁇ represents a carbonyl group
  • _so 2 — represents a sulfonyl group
  • 1 c's— represents a thiocarbyl group.
  • Q represents 0 or 1
  • r represents 0 or 1.
  • the number of the substituents of the above-mentioned groups in R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 of the present invention is a number that can be considered to be chemically possible, and is preferably 0 to 15 and more preferably. Is from 0 to 10, more preferably from 0 to 7.
  • Cycloalkanoylamino group in R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is C 4 -C i. It means a group consisting of a cycloalkanoyl group and an amino group, and preferred specific examples thereof include cyclopropanoylamino, cyclobutanoylamino, cyclopentanoylamino, and cyclohexanoylamino.
  • C 3 -C 7 alkenoyl.amino in R 4 R 5 , R 6 and R 7 means a group consisting of c 3 -c 7 alkenoyl and an amino group, and a preferred specific example thereof is acryloyl. And the like.
  • N— (C 7 -C 2 phenylalkyl) force rubamoyl group in R 4 , R 5 , R 6 and R 7 means a group consisting of a force rubamoyl group and a C 7 -C 12 phenylalkyl group, Preferred specific examples thereof include phenylmethylcarbamoyl and phenylethylcarbamoyl.
  • C i -C 6 N-alkylsulfamoyl group for R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is the same as defined for “rC i Ce alkyl group as a substituent of R 1 ”.
  • ⁇ Means a group consisting of a C 6 alkyl group and a sulfsulfamoyl group, and preferred specific examples thereof include N-methylsulfamoyl and N, N_dimethylsulfamoyl.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group and a Ci Ce alkyl group. ⁇ C 6 alkoxy group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl alkenyl group, C i to C 6 Al alkylsulfonyl group, and C E ⁇ Ji 6 N-alkylsulfamoyl group can be mentioned up.
  • R 4, R 5, as a substituent of R 6 and R 7 "(C E ⁇ Ji 6 alkoxy) (C Interview to 0 6 alkoxy) group" is a, C ⁇ Ji 6 alkoxy group and a C i C 6 alkoxy It means a group consisting of a group, and preferred specific examples thereof include methoxymethoxy, methoxyethoxy, and ethoxyethoxy groups.
  • phenyl (CiCealkoxy) group as a substituent of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 means a group consisting of a phenyl group and a C i -C 6 alkoxy group, Specific examples include benzyloxy, phenylethoxy, and phenylpropoxy groups.
  • (: C 2 -C 7 alkanol) piperidyl group” as a substituent of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 means a group consisting of a C 2 -C 7 alkanoyl group and a piperidyl group. Preferable specific examples thereof include an 11- (acetyl) -4-piperidyl group.
  • the number of substituents of the 6- alkyl group and the number of substituents of the phenyl group, which is a substituent of the C 6 to R 6 alkyl group in R 8 are numbers that can be considered to be chemically possible, and are preferably 0 to 1
  • the number is 5, more preferably 0 to 10, and even more preferably 0 to 7.
  • the C i -C 6 alkyl group as R 8 is the same as defined for the substituent of R 1 , and the same examples can be mentioned as preferred specific examples.
  • the same examples can be cited as preferred specific examples.
  • halogen atom C alkyl group
  • C i C 6 alkoxy group which is a substituent of a phenyl group as a substituent of the C 6 alkyl group in R 8 is a substituent of the above R 1
  • Preferable specific examples of the 4,4-disubstituted piperidine derivative of the formula (I) include compounds having substituents shown in Tables 1 to 8 below. In Tables 1 to 8, “commp d. No.” means "compound number.”
  • G C (R5)-Table 1

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Description

明細:
C CR 3拮抗作用を有する 4， 4—二置換ピぺリジン誘導体 技術分野 . 本発明は、 C CR 3 (C— C C h emo k i n e R e c e p t o r 3) 拮抗作用を有する 4, 4一二置換ピぺリジン誘導体に関する。 さらに詳しくは、 本発明は、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アトピー 性皮膚炎、 蓴麻疹、 接触皮膚炎、 又はアレルギー性結膜炎等のアレルギ 一性疾患、 潰瘍性大腸炎又はクローン病等の炎症性腸疾患、 好酸球増加 症、 好酸球性胃腸炎、 好酸球増加性腸症、 好酸球性筋膜炎、 好酸球性肉 芽腫、 好酸球性膿疱性毛包炎、 好酸球性肺炎、 又は好酸球性白血病等の 好酸球、 好塩基球、 又は活性化 T細胞等の増加又は組織への浸潤が病気 の進行、 維持に主要な役割を演じている疾患、 或いは H I V (ヒト免疫 不全ウィルス） の感染に起因するエイズ （A I D S ：後天性免疫不全症 候群） に対する治療薬及び Z又は予防薬として効果が期待できる C CR 3拮抗剤に関する。 背景技術
近年、 気管支喘息等のアレルギー性疾患の本質的な病態は慢性炎症で あるという概念が確立され、 なかでも好酸球の炎症局所への集積がその 大きな特徴の一つとしてとらえられている （例えば、 B u s s e , W. W. J . A l l e r g y C l i n. I mmu n o l . 1 9 98, 1 0 2 , S 1 7— S 2 2 ;藤澤隆夫 現代医療 1 9 9 9， 3 1， 1 2 9 7 等参照）。 例えば、 サルの喘息モデルにおいて抗接着分子 （ I CAM— 1) 抗体を投与することにより、； 好酸球の集積が抑えられ、 遅発型の喘 息症状発現が抑制されることからも、 ァレルギ一性疾患における好酸球 の重要性が強く示唆されている （We g n e r , C. D. e t a 1. S c i e n c e, 1 9 9 0， 247， 45 6)。
この好酸球の集積及び Z又は遊走を引き起こす特異的走化因子 （好酸 球特異的ケモカイン） としてェォタキシンが同定された （例えば、 J o s e , P. J . , e t a 1. J . E x p. Me d. 1 9 94, 1 7 9， 8 8 1 ; G a r c i a - Z e p d a, E . A. e t a 1. N a t u r e Me d. 1 9 9 6 , 2 , 449 ; P o n a t h， P. D. e t a 1. J . C l i n. I n v e s t . 1 9 9 6， 9 7， 6 04 ; K i t a u r a, M. e t a 1. J . B i o l . C h em. 1 9 9 6 , 2 7 1 , 7 7 2 5等参照）。 また、 ェォタキシンは好酸球上に発現して いる C C R 3に結合し、 好酸球の集積及び Z又は遊走の作用を発現する ことが解明された。 さらに、 ェォタキシン _ 2、 RANTE S ( r e g u l. a t e d u o n a c t i v a t i o n n o rma l T― c e l l e x p r e s s e d a n d s e c r e t e dの略称。)、 M C P— 2 (mo n o c y t e c h emo a t t r a c t a n t p r o t e i n - 2の略称。）、 MC P— 3 (mo n o c y t e c h em o a t t r a c t a n t p r o t e i n— 3の略称。）、 MC P— 4 ( mo n o c y t e c h emo a t t r a c t a n t p r o t e i n 一 4の略称。） 等の走化性因子もェォタキシンよりも作用強度は弱いも のの、 C C R 3を介してェォタキシンと同様の作用を示し得ることが知 られている （例えば、 K i t a u r a, M. e t a 1 - J . B i o 1. C h em. 1 9 9 6, 2 7 1 , 7 7 2 5 ; D a u g e r t y, B . L . e t a 1. J . E x p. Me d. 1 9 9 6, 1 8 3， 2 34 9 ； P o n a t h , P. D . e t a 1. J . E x p. Me d. 1 9 9 6 , 1 8 3, 243 7 ; H i a t h, H. e t a 1. J . C l i n . I n v e s t . 1 9 9 7, 9 9， 1 7 8 ; P a t e 1 , V. P. e t a 1. J . E x p. Me d. 1 9 9 7, 1 8 5 , 1 1 6 3 ; F o r s sma n n, U. e t a 1. J . E x p'. Me d. 1 8 5, 2 1 7 1 , 1 9 9 7等参照）。
ェォタキシンの好酸球への作用は、 好酸球の遊走惹起のみだけでなく 、 接着分子受容体 （CD 1 1 b) の発現増強 （例えば、 T e n s c h e r , K. e t a 1. B l o o d, 1 9 9 6, 8 8 , 3 1 9 5等参照 )、 活性酸素の産生促進 （例えば、 E 1 s n e r， J . e t a 1 . E u r . J . I mmu n o l . 1 9 9 6 , 2 6， 1 9 1 9等参照）、 E D N ( e o s i n o p h i 1 — d e r i v e d n e u r o t o x i n eの略称） の放出促進 （E l — S h a z l y, e t a 1 - I n t . A r c h. A l l e r g y I mmu n o l . 1 9 9 8， 1 1 7 ( s u p p 1. 1 ), 5 5参照） 等、 好酸球の活性化に関する作用も報告され ている。 また、 ェォタキシンは骨髄からの好酸球及びその前駆細胞の血 中への遊離を促進させる作用を有することも報告されている （例えば、 P a l f r ama n, R. T. e t a 1. B l o o d 1 9 9 8, 9 1， 2240等参照）。
ェォタキシン及び CCR 3が、 気管支喘息等のアレルギー性疾患にお いて重要な役割を演じていることが、 多くの報告により示唆されている 。 例えば、 マウス喘息モデルにおいて抗ェォタキシン抗体により好酸球 浸潤が抑制されること （G o n z a 1 o , J . — A. e t a 1. J . C l i n. I n v e s t . 1 9 9 6 , 9 8， 2 3 3 2参照）、 マウス 皮膚アレルギーモデルにおいて抗ェォタキシン抗血清により好酸球浸潤 が抑制されること （T e i x e i r a, M. M. e t a 1. J . C l i n. I n v e s t . 1 9 9 7 , 1 0 0， 1 6 5 7)、 マウスモデル において抗ェォタキシン抗体が肺肉芽腫の形成を抑制すること （Ru t h, J . H. e t a 1. J . I mmu n o 1. 1 9 9 8, 1 6 1， 42 7 6参照）、 ェォタキシン遺伝子欠損マウスを用いた喘息モデル及 び間質性角膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤が抑制されること （R o t h e n b e r g, M. E. e t a 1. J . E x p. Me d. 1 9 9 7， 1 8 5 , 7 8 5参照）、 喘息患者の気管支では健常者に比べェオタ キシン及び C C R 3の発現が、 遺伝子レベル、 蛋白レベルともに亢進し ていること （Y i n g, S . e t a 1. Eu r . J . I mmu n o 1. 1 9 9 7 , 2 7， 3 5 0 7参照）、 慢性副鼻腔炎患者の鼻上皮下組 織ではェォタキシンの発現が亢進していること （Am. J . R e s p i r . C e l l M o 1. B i o l . 1 9 9 7 , 1 7， 6 8 3参照） 等が 報告されている。
また、 炎症性大腸疾患である潰瘍性大腸炎及びクローン病の炎症部位 において、 ェォタキシンが多く発現していることが報告されていること 力、ら （G a r c i a— Z e p d a, E . A. e t a 1. N a t u r e Me d. 1 9 9 6, 2 , 44 9参照）、 これらの炎症性腸疾患にお いてもェォタキシンが重要な役割を担っていることが考えられる。
これらのデータから、 ェォタキシンは、 C C R 3を介して好酸球を病 変部位に集積、 活性化することにより、 好酸球が病変の進展に深く関わ つていると想定され得る疾患、 例えば、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎 、 アトピー性皮膚炎、 奪麻疹、 接触皮膚炎、 又はアレルギー性結膜炎等 のアレルギー性疾患、 潰瘍性大腸炎又はクローン病等の炎症性腸疾患、 或いは好酸球増加症、 好酸球性胃腸炎、 好酸球増加性腸症、 好酸球性筋 膜炎、 好酸球性肉芽腫、 好酸球性膿疱性毛包炎、 好酸球性肺炎、 又は好 酸球性白血病等の発症、 進展、 又は維持に深く関与していることが強く 示唆されている。 さらに、 C C R 3は好酸球のみならず好塩基球、 Th 2リンパ球上にも発現しており、 ェォタキシンによりこれらの細胞の細 胞内カルシウムイオン濃度上昇及び細胞遊走が惹起されることが報告さ れていることから、 ェォタキシン及び C C R 3は好塩基球及び T h 2リ ンパ球の細胞を集積させ、 活性化する事によってもアレルギ一性疾患等 、 これらの細胞が関与する疾患の発症、 進展、 又は維持に関わっている と考えられる （例えば、 S a l l u s t o, F. e t a 1. S c i e n c e 1 9 9 7 , 2 7 7 , 2 0 0 5 ； G e r b e r , B. O. e t a 1. C u r r e n t B i o l . 1 9 9 7 , 7 , 8 3 6 ; S a 1 1 u s t o， F. e t a 1. J . E x p. Me d. 1 9 9 8， 1 8 7, 8 7 5 ; Ug u c c i o n i , M. e t a 1. J . C l i n. I n v e s t . 1 9 9 7, 1 0 0, 1 1 3 7 ; Y ama d a, H. e t a 1. B i o c h em B i o p h y s . R e s . C o mm u n . 1 9 97， 23 1， 3 6 5等参照）。
従って、 ェォタキシン等の C C R 3のリガンドが C C R 3に結合する ことを阻害する化合物、 すなわち、 C CR 3拮抗剤は、 C C R 3のリガ ンドの標的細胞への作用を阻害するので、 アレルギー性疾患又は炎症性 腸疾患等の疾患の治療薬及び Z又は予防薬として有用であることが期待 できる。 が、 そのような作用を有する薬剤は知られてない。
また、 H I V— 1 (ヒト免疫不全ウィルス _ 1 ) が宿主細胞に感染す る際に C C R 3を利用する可能性のあることが報告されていることから 、 C C R 3拮抗剤は H I Vウィルス感染に起因するエイズ （A I D S ： 後天性免疫不全症候群） の治療薬若しくは予防薬としても有用であるこ とが期待できる （例えば、 C h 0 e , H. e t a 1. C e l l 1 9 9 6, 8 5 , 1 1 3 5 ; D o r a n z , B. J . e t a 1 - C e 1 1 1 9 9 6, 8 5, 1 1 49参照）。
最近、 ピペリジン誘導体 （WO 9 8 0 2 1 5 1号明細書、 WO 9 8 0 45 54号明細書、 WO 0 0 2 9 3 7 7号明細書、 WO 0 0 3 1 03 3 号明細書、 WO 0 0 3 5449号明細書、 WO 00 3 545 1号明細書、 WO 0 03 5452号明細書、 WO 0 0 3 545 3号明細書、 WO 0 0.
3 5454号明細書、 WO 0 0 3 5 8 7 6号明細書、 WO 0 03 5 8 7 7号明細書、 WO 0 0 5 1 6 0 7号明細書、 WO 0 0 5 1 6 08号明細 書、 WO 0 0 5 1 6 0 9号明細書、 W〇 0 0 5 1 6 1 0号明細書、 WO 0 0 5 3 6 00号明細書、 W〇 0 0 5 8 3 0 5号明細書、 WO 0 0 5 9
49 7号明細書、 WO 0 0 5 949 8号明細書、 WO 0 0 5 9 5 0 2号 明細書、 WO 00 5 9 5 0 3号明細書、 WO 0 0 7 6 5 1 1号明細書、 , WO 0 0 7 6 5 1 2号明細書、 WO 0 0 7 6 5 1 3号明細書、 WO 00
7 6 5 14号明細書、 WO 0 0 7 6 9 7 2号明細書、 WO 0 07, 6 9 7
3号明細書、 WO 0 1 0 5 7 8 2号明細書、 WO 0 1 14 3 3 3号明細 書、 WO 0 1 642 1 6号明細書、 WO 0 1 7 7 1 0 1号明細書、 WO
0 1 9 2 2 2 7号明細書、 WO 0 1 9 8 2 6 8号明細書、 WO 0 1 98
2 6 9号明細書、 ； WO 0 1 9 8 2 7 0号明細書、 WO 0 2 0 2 52 5号 明細書、 W〇 0 2 044 2 0号明細書参照）、 ピぺラジン誘導体 （E P 0 9 0 3 349号明細書、 WO 0 0 342 7 8号明細書、 WO 0 1 0 2
3 8 1号明細書参照）、 及びその他の低分子化合物 （WO 9 9 5 5 3 2 4号明細書、 WO 9 9 5 5 3 30号明細書、 WO 0 0 040 03号明細 書、 W〇 0 0 2 7 8 0 0号明細書、 WO 0 0 2 7 8 3 5号明細書、 WO 0 0 2 7 843号明細書、 WO 0 0 3 1 0 3 2号明細書、 WO 0 04 1 68 5号明細書、 WO 0 0 5 3 1 72号明細書、 W〇 0 1 0 908 8号 明細書、 WO 0 1 2 8 9 8 7号明細書、 WO 0 1 2 9 0 0 0号明細書参 照） が、 CCR 3に対する拮抗活性を有することが報告されている。 し かしながら、 これらの化合物は、 本発明の化合物とは異なる。
WO 0 1 0 74 3 6号明細書及び WO 9 9 3 7 3 0 4号明細書には、 ファクター X a阻害活性を有するォキソピペラジン誘導体が記載されて いるが、 本発明のピぺリジン誘導体に関する具体的記載はなく、 またこ れらのォキソピぺラジン誘導体が C C R 3拮抗阻害活性を有することは 知られていない。 WO 0 1 3 2 6 1 5号明細書及び WO 0 2 6840 9 号明細書には、 NMD A/NR 2 B拮抗活性を有する N—置換ピペリジ ン誘導体が記載されているが、 本発明の 4, 4一二置換ピぺリジン誘導 体に関する具体的記載はなく、 これらの N—置換ピベリジン誘導体が C CR 3拮抗阻害活性を有することは知られていない。
本発明の目的は、 CCR 3のリガンドが標的細胞上の C C R 3に結合 することを.阻害する活性を有する低分子化合物、 すなわち C C R 3拮抗 剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、 C C R 3のリガンドが標的細胞上の C C R 3 に結合することが病因の一つである疾患の治療剤及び/又は予防剤を提 供することである。 発明の開示
本発明は、
( 1) 式 （ I )
Figure imgf000009_0001
( I )
[式中、 R1はフエニル基、 3~。8シクロアルキル基、 又は芳香族複 素環基 （ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素原子からなる 群から選ばれる原子を 1〜3個有する。） を表わし、
R 1におけるフエニル基又は芳香族複素環基は、 ベンゼン環又は芳香族 複素環基 （ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素原子からな る群から選ばれる原子を 1〜 3個有する。） と縮合して縮合環を形成し てもよく、
R1におけるフエニル基、 C3〜C8シクロアルキル基、 芳香族複素環基, 又は縮合環は、 無置換或いはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 ^ Ceアルキル基、 C 3〜C8シクロア ルキル基、 C 2〜C 6.アルケニル基、 C Ceアルコキシ基、 C i C e アルキルチオ基、 C3〜C 5アルキレン基、 C 2〜C 4アルキレンォキシ 基、 Cェ〜じ 3アルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フ ェニルチオ基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァミノ基、 ホルミル基、 c 2〜c 7アルカノィル基、 c 2〜c 7アルコキシ力ルポ二 ル基、 c2〜c7アルカノィルォキシ基、 c2〜c7アルカノィルァミノ 基、 c i〜c 6アルキルスルホニル基、 c3〜c8 (アルコキシ力ルポ二 ル） メチル基、 アミノ基、 モノ （C i C eアルキル） アミノ基、 ジ (Cェ〜。 6アルキル) アミノ基、 力ルバモイル基、 C 2〜C 7 N -アル キル力ルバモイル基、 C 4〜C 9N—シク口アルキル力ルバモイル基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 ピベリジルカルポニル基、 モルホリニル カルボニル基、 ピロリジニルカルポニル基、 ピペラジニルカルポニル基, N—メトキシカルバモイル基、 （ホルミル） アミノ基、 及びウレイ ド基 からなる群から選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよく、
R1のフエニル基、 ( 3〜（：8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 又は 縮合環の置換基は、 無置換或いは C Ceアルキル基、 C2〜C 6アル ケニル基、 C2〜C6アルキニル基、 フエニル基、 C 3〜 C 5アルキレン 基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 C 3〜C8シクロアルケニル基、 〜C6アルコキシ基、 C i Ceアルキルチオ基、 アミノ基、 モノ （。ェ 〜C6アルキル） アミノ基、 ジ (C 〜（： 6アルキル) アミノ基、 ピロリ ジニル基、 ピペリジル基、 c。〜c7ラクタム基、 力ルバモイル基、 c2 〜C 7N—アルキル力ルバモイル基、 C 2〜C 7アルコキシカルポニル基. 力ルポキシル基、 ヒドロキシ基、 ベンゾィル基、 シァノ基、 トリフルォ ロメチル基、 ハロゲン原子、 及び t e r t—ブトキシカルポニルァミノ 基からなる群から選ばれる 1個以上の置換基によって置換されていても よい。
ただし、 R 1が〇3〜〇8シクロアルキル基の場合、 その置換基として アミノ基、 モノ (C i〜C 6アルキル) アミノ基、 又はジ (C じ 6ァ ルキル） アミノ基を含まない。
pは、 1〜 6の整数を表す。
R2及び R3は、 同一又は異なって、 それぞれ独立に、 水素原子、 〜C6アルキル基、 又はフエ二ル基を表わし、
R 2及び R 3における Cェ〜じ 6アルキル基又はフエニル基は、 無置換或 いはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 （^〜（ 6アルキル基、 C2〜C 77 ルコキシカルポニル基、 アミノ基、 力ルバモイル基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 及び C i C eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1個以 上の置換基によって置換されてもよい。
Xは、 一 C O—、 - S O 2 一 CH2—、 一 C S―、 又は単結合を 表す。
qは、 0又は 1を表す。
rは、 0又は 1を表す。
Yは、 一 （R4) C = C (R5) 一、 — S—、 又は一 NR8—を表す。 R4、 R5、 R6¾び R7は、 同一又は異なって、 それぞれ独立に、 水 素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルポキ シル基、 C C eアルキル基、 〇3〜〇8シクロアルキル基、 C2〜C6 アルケニル基、 C i C eアルコキシ基、 C 〜 6アルキルチオ基、 C 3〜C 5アルキレン基、 C 2〜C アルキレンォキシ基、 C じ 3アルキ レンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フエ二ルチオ基、 フエ二 ルスルフォニル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァミノ 基、 ホルミル基、 c2〜c7アルカノィル基、 c2〜c7アルコキシカル ポニル基、 c 2〜c 7アルカノィルォキシ基、 c 2〜c 7アルカノィルァ ミノ基、 c 4〜c丄。シクロアルカノィルァミノ基、 c3〜c7アルケノ ィルァミノ基、 C 〜 。 6アルキルスルホニル基、 C 〜。 6アルキルス ルホニルァミノ基、 c3〜c8 (アルコキシ力ルポニル） メチル基、 ァ ミノ基、 モノ （C C eアルキル） アミノ基、 ジ (C じ 6アルキ ル） アミノ基、 力ルバモイル基、 C2〜C7N—アルキル力ルバモイル 基、 C 4〜 C 9 N—シクロアルキル力ルバモイル基、 N—フエニルカル バモイル基、 N— （C7〜C 12フエニルアルキル） 力ルバモイル基、 ピ ペリジルカルボニル基、 モルホリニルカルポニル基、 ピロリジニルカル ポニル基、 ピペラジニルカルポニル基、 N—メトキシカルバモイル基、 スルファモイル基、 C丄 〜 （： 6N—アルキルスルファモイル基、 (ホルミ ル） アミノ基、 （チォホルミル） アミノ基、 ウレイド基、 又はチォウレ ィド基を表し、
R4、 R5、 R6及び R7の前記基は、 それぞれ独立に、 無置換或いは C C eアルキル基、 C2〜C6アルケニル基、 C2〜C6アルキニル基、 フエニル基、 C 3〜C5アルキレン基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C 3〜C 8シクロアルケニル基、 C i C eアルコキシ基、 （C i C eアル コキシ） (C 〜 C 6アルコキシ) 基、 フエニル （C1〜C6アルコキシ） 基、 C 〜じ 6アルキルチオ基、 アミノ基、 モノ （（^〜（： 6アルキル） アミノ基、 ジ （C Ceアルキル） アミノ基、 ピロリジニル基、 ピぺ リジル基、 （C2〜C7アルカノィル） ピペリジル基、 C3〜C7ラクタム 基、 力ルバモイル基、 C2〜C7N—アルキル力ルバモイル基、 C4〜C 9N—シクロアルキル力ルバモイル基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 N - ( C 7〜Cェ 2フエニルアルキル) 力ルバモイル基、 C 2〜 C 7アル カノィルァミノ基、 C 2〜 C 7アルコキシカルポニル基、' 力ルポキシル 基、 ヒドロキシ基、 ベンゾィル基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原そ、 t e r t —ブトキシカルボニルァミノ基、 (^〜（： 6ァ ルキルスルホニル基、 及び複素環若しくは芳香族複素環 （複素環若しく は芳香族複素環は、 ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素原 子からなる群から選ばれる原子を 1〜 3個有し、 C 〜C 6アルキル基 で置換されてもよい。） からなる群から選ばれる 1個以上の置換基によ つて置換されていてもよい。
R 8は、 水素原子又は C i C eアルキル基を表わし、
R 8における C i C eアルキル基は、 無置換或いはハロゲン原子、 ヒド ロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 メ ルカプト基、 グァニジノ基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 C
Figure imgf000013_0001
ルコキシ基、 Cェ〜 6アルキルチオ基、 フエニル基 （フエニル基は、 無置換或いはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 6アルキル基、 （
〜C 6アルコキシ基、 及びべンジルォキシ基からなる群から選ばれる 1 個以上の置換基によって置換されていてもよい。）、 フエノキシ基、 ベン ジルォキシ基、 ベンジルォキシカルポニル基、 c 2〜c 7アルカノィル 基、 C 2〜 C 7アルコキシカルポニル基、 c 2〜c 7アルカノィルォキシ 基、 C 2〜 C 7アルカノィルァミノ基、 C 2〜C 7 N—アルキルカルバモ ィル基、 C 2〜C 6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 モノ （C i C e アルキル) アミノ基、 ジ ( c i〜c 6アルキル) アミノ基、 及びウレィ ド基からなる群から選ばれる 1個以上の置換基によって置換されていて ちょい。]
で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的 に許容される C 〜（： 6アルキル付加体、 (2) 前記式 （ I ) において、 Xがー S〇2—である （1 ) に記載の化 合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される (^〜（： 6アルキル付加体、
(3) 前記式 （ I ) において、 Xがー CO—である （ 1) に記載の化合 物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される C 〜（： 6アルキル付加体、
(4) 前記式 （ I ) において、 Xが _ CH2—である （ 1 ) に記載の化 合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される (^〜（^アルキル付加体、
(5) ·前記式 （ I ) において、 Xが— C S—である （ 1) に記載の化合 物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される C 〜。 6アルキル付加体、
(6) 前記式 （ I ) において、 Xが単結合である （ 1 ) に記載の化合物， その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される Cェ〜 c6アルキル付加体、
( 7 ) 前記式 （ I ) において、 Yが一 （R4) C = C (R5) —である (1 ) 〜 （6) のいずれかに記載の化合物、 その薬学的に許容される酸 付加体、 又はその薬学的に許容される Cェ〜。 6アルキル付加体、
(8) 前記式 （ I ) において、 Yが— S—である （ 1 ) 〜 （6) のいず れかに記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学 的に許容される Cェ〜じ 6アルキル付加体、
(9) 前記式 （ I ) において、 Yが— NR8—である （ 1 ) 〜 （6) の いずれかに記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその 薬学的に許容される C i Ceアルキル付加体、
( 1 0) 前記式 （ I ) において、 R1が置換もしくは無置換のフエニル 基である （ 1) 〜 （9) のいずれかに記載の化合物、 その薬学的に許容 される酸付加体、 又はその薬学的に許容される Cェ〜 6アルキル付加 体、
(1 1) 前記式 （ I ) において、 R2が水素原子である （ 1) 〜 （1
0) のいずれかに記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又 はその薬学的に許容される C 6アルキル付加体、
( 1 2) 前記式 （ I ) において、 R 3が水素原子である （ 1 ) 〜 （ 1
1) のいずれかに記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又 はその薬学的に許容される C i〜C 6アルキル付加体、
( 1 3) 前記式 （ I ) において、 q = 0であり、 かつ r = 0である (1) 〜 （12) のいずれかに記載の化合物、 その薬学的に許容される 酸付加体、 又はその薬学的に許容される Cェ〜。 6アルキル付加体、
( 1 4) 前記式 （ I ) において、 q = lであり、 かつ r = 0である (1) 〜 （12) のいずれかに記載の化合物、 その薬学的に許容される 酸付加体、 又はその薬学的に許容される ^ Ceアルキル付加体、
( 1 5 ) 前記式 （ I ) において、 Q= 0であり、 かつ r = lである (1) 〜 （12) のいずれかに記載の化合物、 その薬学的に許容される 酸付加体、 又はその薬学的に許容される C 1〜C6アルキル付加体、
(1 6) 前記式 （ I ) において、 p= lである （1) 〜 （15) のいず れかに記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学 的に許容される Cェ〜。 6アルキル付加体、
(1 7) 前記式 （ I ) において、 Yがー （R4) C = C (R5) —であ り、 R 1が置換もしくは無置換のフエニル基であり、 R2が水素原子で あり、 R 3が水素原子であり、 q=0であり、 r = 0であり、 p= lで ある （2) に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はそ の薬学的に許容される Cェ〜06アルキル付加体、
(1 8) 前記式 （ I ) において、 Yがー （R4) C = C (R5) 一であ り、 R 1が置換もしくは無置換のフエニル基であり、 R 2が水素原子で あり、 R 3が水素原子であり、 q = 0であり、 r = 0であり、 p = lで ある （3 ) に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はそ の薬学的に許容される C 〜。 6アルキル付加体、
( 1 9 ) 前記式 （ I ) において、 Yがー （R 4) C = C (R 5) 一であ り、 R 1が置換もしくは無置換のフエニル基であり、 R 2が水素原子で あり、 R 3が水素原子であり、 q = 0であり、 r = 0であり、 p = lで ある （4) に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はそ の薬学的に許容される Cェ〜じ 6アルキル付加体、
( 2 0 ) 前記式 （ I ) において、 Yが— （R 4) C = C (R 5) 一であ り、 R 1が置換もしくは無置換のフエニル基であり、 R 2が水素原子で あり、 R 3が水素原子であり、 q = 0であり、 r = 0であり、 p = lで ある （6 ) に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はそ の薬学的に許容される Cェ〜じ 6アルキル付加体、
( 2 1 ) 前記式 （ I ) において、 4及び1 5が、 同一または異なって， それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 二トロ基、 力ルポキシル基、 C丄〜 6アルキル基、 C アルコキ シ基、 C 2〜 C 7アルコキシカルボニル基、 C 2〜C 7アルカノィルアミ ノ基、 C i〜C 6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 力ルバモイル基、
C 2〜C 7N_アルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 又は C i〜 C 6N—アルキルスルファモイル基である ( 1 7 ) 〜 ( 2 0 ) のいずれ かに記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的 に許容される C i〜C 6アルキル付加体、
( 2 2 ) 前記式 （ I ) において、 R 4及び R 5が、 同一または異なって, それぞれ独立に、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 Cェ〜じ 6アルキル基、 C，〜c 6アルコキシ基、 c2〜c7アルコキシ力 ルポニル基、 C i〜C 6アルキルスルホニル基、 又は C ^CeN—アル キルスルファモイル基、 である （ 1 7) 〜 （20) のいずれかに記載の 化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容され る C i〜C 6アルキル付加体、
(2 3) 前記式 （ I ) において、 R1が、 同一または異なって、 それぞ れ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C 6アルキル基、 又は C i〜 C 6アルコキシ基である ( 1 7 ) 〜
(2 2) のいずれかに記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される ^ Ceアルキル付加体、
(24) ( 1) 〜 （ 2 3 ) のいずれかに記載の前記式 （ I ) で表される 化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容され る Cェ〜。 6アルキル付加体を有効成分とする、 C C R 3拮抗作用を有 する医薬組成物、
( 2 5) ( 1 ) 〜 （2 3) のいずれかに記載の前記式 （ I ) で表される 化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容され る C i〜C 6アルキル付加体を有効成分とする、 C C R 3が関与する疾 患の予防及び Z又は治療用組成物、
(2 6) 前記疾患がアレルギー性疾患である （2 5) に記載の予防及び /又は治療用組成物、
(2 7) 前記アレルギー性疾患が、 気管支^息、 アレルギ一性鼻炎、 ァ トピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 接触皮膚炎、 又はアレルギー性結膜炎である
(2 6) に記載の予防及び Z又は治療用組成物、
(2 8) 前記疾患が、 炎症性腸疾患である （2 5) に記載の予防及び Z 又は治療用組成物、
(2 9) 前記疾患が、 エイズ （後天性免疫不全症候群） である （2 5) に記載の予防及び z又は治療用組成物、 ( 3 0 ) 前記疾患が、 好酸球増加症、 好酸球性胃腸炎、 好酸球増加性腸 症、 好酸球性筋膜炎、 好酸球性肉芽腫、 好酸球性膿疱性毛包炎、 好酸球 性肺炎、 又は好酸球性白血病である （2 5 ) に記載の予防及び Z又は治 療用組成物、 である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の R 1におけるフエニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 芳香 族複素環基、 又は縮合環の置換基の数、 及び R 1のフエニル基、 C 3〜 (：8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 又は縮合環の置換基のさらな る置換基の数は、 化学的に可能と考え得る数であり、 好ましくは 0〜 1 5個、 より好ましくは 0〜 1 0個、 さらにより好ましくは 0〜 7個であ る。
R 1における 「C 3〜C 8シクロアルキル基」 とは、 例えばシクロプロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチ ル、 及びシクロォクチル基等の環状のアルキル基を意味し、 その好適な 具体例としては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 及びシクロへ キシル基等が挙げられる。
R 1における、 「芳香族複素環基 （ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄 原子、 及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を 1〜 3個有する。）」 とは、 例えば、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリ ル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 トリアジニル、 トリァゾリル、 ォキサジァゾ リル （フラザ二ル）、 及びチアジアゾリル基等の芳香族複素環基を意味 し、 その好適な具体例としては、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 及びピ リジル基等が挙げられる。
R 1における 「縮合環」 とは、 上記フエニル基又は芳香族複素環基が 、 ベンゼン環、 又は芳香族複素環基 （ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄 原子、 及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を 1〜 3個有する。） と可能な任意の位置で縮合して形成される 2環式芳香族複素環基を意味 し、 その好適な具体例としては、 ナフチル、 インドリル、 ベンゾフラ二 ル、 ベンゾチェ二ル、 キノリル及びべンゾイミダゾリル基等が挙げられ る。
本発明の R 1は、 フエニル基、 チェニル基、 フラエル基、 ピロリル基 、 ナフチル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフラニル基、 又はインドリル 基である場合が特に好ましい。
R 1におけるフエニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環 基、 又は縮合環の置換基としての 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 及びヨウ素原子等を意味し、 その好適な具体例と してはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子が挙げられる
R 1の置換基としての 「（^〜（：6アルキル基」 とは、 例えば、 メチル 、 ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 n _ペンチル、 n—へキシル、 n一へプチル、 nーォクチル、 イソプロピル、 イソブチル、 s e c—ブ チル、 t e r t _ブチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t—ぺ ンチル、 イソへキシル、 2ーメチルペンチル、 及び 1 一ェチルブチル基 等の C i〜C 6の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、 その好適な具 体例としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 及びイソプロピル基等が挙 げられる。
R 1の置換基としての 「C 3〜C 8シクロアルキル基」 は、 前記 R 1の 「C 3〜C 8シクロアルキル基」 の定義と同様であり、 その好適な具体 例も同じ基を挙げることができる。
R 1の置換基としての 「C 2〜C 6アルケニル基」 とは、 例えば、 ビニ ル、 ァリル、 1一プロぺニル、 2ーブテニル、 3—ブテニル、 2—メチ ルー 1一プロぺニル、 4一ペンテニル、 5一へキセニル、 及び 4ーメチ ルー 3—ペンテニル基等の C 2〜C 6の直鎖又は分枝状のアルケニル基 を意味し、 その好適な具体例としては、 ビニル基及び 2—メチル— 1一 プロぺニル基等が挙げられる。
R 1の置換基としての 「C 〜（： 6アルコキシ基」 とは、 前記 C i C 6アルキル基とォキシ基とからなる基を意味し、 その好適な具体例とし ては、 メトキシ基及びエトキシ基等が挙げられる。
R 1の置換基としての 「C i〜C 6アルキルチオ基」 とは、 前記じェ〜 C 6アルキル基とチォ基とからなる基を意味し、 その好適な具体例とし ては、 メチルチオ基及びェチルチオ基等が挙げられる。
R1の置換基としての 「C 3〜C 5アルキレン基」 とは、 例えば、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 及び 1一メチルトリメチ レン基等の C 3〜C 5の 2価のアルキレン基を意味し、 その好適な具体 例としては、 トリメチレン基及びテトラメチレン基等が挙げられる。
R1の置換基としての 「C2〜C4アルキレンォキシ基」 とは、 例えば、 エチレンォキシ （_ CH2 CH2〇一）、 トリメチレンォキシ ( - C H 2 CH2 CH2〇一）、 テトラメチレンォキシ ( - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 O—）、 1， 1—ジメチルエチレンォキシ (- C H , C ( C H 3 ) 2〇 ―) 基等の C 2〜C 4の 2価アルキレン基とォキシ基とからなる基を意 味し、 その好適な具体例としては、 エチレンォキシ基及びトリメチレン ォキシ基等が挙げられる。
R1の置換基としての 「C 3アルキレンジォキシ基」 とは、 例え ば、 メチレンジォキシ (一 0 C H 2 O—）、 エチレンジォキシ (一 O C H 2 C H 2 O -）、 卜リメチレンジォキシ (― O CH2 CH2 CH20_)、 プロピレンジォキシ ( - 0 C H , C H (CH3) 〇一） 基等の C i〜C 3 の 2価アルキレン基と 2個のォキシ基とからなる基を意味し、 その好適 な具体例としては、 メチレンジォキシ基及びエチレンジォキシ基等が挙 げられる。
R 1の置換基としての 「C 2〜C 7アルカノィル基」 とは、 例えば、 ァ セチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル、 へ プ夕ノィル、 ィソブチリル、 3ーメチルブタノィル、 2—メチルブ夕ノ ィル、 ピバロィル、 4ーメチルペンタノィル、 3， 3一ジメチルブ夕ノ ィル、 及び 5—メチルへキサノィル基等の C 2〜C 7の直鎖又は分枝状 のアルカノィル基を意味し、 その好適な具体例としては、 ァセチル基等 が挙げられる。
R 1の置換基としての 「C 2〜C 7アルコキシカルポニル基」 とは、 前 記 Cェ〜じ 6アルコキシ基とカルポニル基とからなる基を意味し、 その 好適な具体例としては、 メトキシカルポニル基及びェトキシカルボニル 基等が挙げられる。
R 1の置換基としての 「C 2〜C 7アルカノィルォキシ基」 とは、 前記 C 2〜C 7アルカノィル基とォキシ基とからなる基を意味し、 その好適 な具体例としてはァセチルォキシキ基等が挙げられる。
R 1の置換基としての 「C 2〜C 7アルカノィルァミノ基」 とは、 前記 C 2〜C 7アルカノィル基とアミノ基とから成る基を意味し、 その好適 な具体例としては、 ァセチルァミノ基等が挙げられる。
R 1の置換基としての 「C 〜。 6アルキルスルホニル基」 とは、 前記 C i〜C 6アルキル基とスルホニル基とからなる基を意味し、 その好適 な具体例としては、 メチルスルホニル基等が挙げられる。
R iの置換基としての 「C 3〜C 8 (アルコキシ力ルポニル） メチル 基」 とは、 前記 c 2〜c 7アルコキシカルボニル基とメチル基とからな る基を意味し、 その好適な具体例としては、 （メトキシカルポニル） メ チル基及び (エトキシカルボニル) メチル基等が挙げられる。
R1の置換基としての 「モノ （C i Ceアルキル） アミノ基」 とは、 前述した C 6アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、 その好適な具体例としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基等が挙げ られる。
R1の置換基としての 「ジ （C i Ceアルキル） アミノ基」 とは、 同 一又は異なった 2つの前述した C 〜じ 6アルキル基によって置換され たアミノ基を意味し、 その好適な具体例としては、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミノ基、 及び N ェチル _N メチルァミノ基等が挙げられ る。
R1の置換基としての 「C2〜C7N アルキルカルパモイル基」 とは、 前述した Cェ〜。 6アルキル基と力ルバモイル基とからなる基を意味し、 その好適な具体例としては、 N メチルカルバモイル基及び N ェチル 力ルバモイル基等が挙げられる。
R 1の置換基としての 「 C 4~ C 9 N シク口アルキル力ルバモイル 基」 とは、 前記 03〜08シクロアルキル基と力ルバモイル基とからな る基を意味し、 その好適な具体例としては、 N—シクロペンチルカルバ モィル基及び N シクロへキシルカルバモイル基等が挙げられる。
R1の置換基としての 「ピベリジルカルポニル基」 とは、 ピぺリジン と力ルポニルが結合した基を意味し、 好適な具体例としては （ 1ーピぺ リジル） 力ルポニル基等が挙げられる。
R1の置換基としての 「モルホリニルカルポニル基」 とは、 モルホリ ンとカルボニルが結合した基を意味し、 好適な具体例としては （ 1ーモ ルホリニル) 力ルポニル基等が挙げられる。
R1の置換基としての 「ピロリジニルカルポニル基」 とは、 ピロリジ ンとカルポニルが結合した基を意味し、 好適な具体例としては （ 1ーピ ロリジニル） 力ルポニル基等が挙げられる。
R1の置換基としての 「ピペラジニルカルポニル基」 とは、 ピペラジ ンとカルポ二-ルが結合した基を意味し、 好適な具体例としては （ 1ーピ ペラジニル） 力ルポニル基等が挙げられる。
また、 R 1の置換基として特に好ましいのは、 ハロゲン原子、 ヒドロ キシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 C i Ceアルキル基、 C i Ceアルコ キシ基が挙げられる。
R1のフエニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 又 は縮合環の置換基のさらなる置換基としての 「C 2〜C 6アルキニル 基」 とは、 例えば、 ェチニル、 メチルェチニル、 及びェチルェチニル基 等の C 2〜C 6アルキニル基を意味し、 その好適な具体例としては、 ェ チニル基等が挙げられる。
R1の置換基のさらなる置換基としての 「C3〜C 8シクロアルケニル 基」 とは、 例えば、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 1, 3—シ クロへキサジェニル基等の C 3〜C 8の環状のアルケニル基を意味し、 その好適な具体例としては、 シクロへキセニル基等が挙げられる。
R1の置換基のさらなる置換基としての 「C3〜C7ラクタム基」 とは 、 例えば、 3—プロパンラクタム、 4 _ブタンラクタム、 5—ペンタン ラクタム、 6—へキサンラクタム等の環状アミドから水素原子を 1個除 いた基を意味し、 その好適な具体例としては 「4一ブタンラクタムから 水素原子を 1個除いた基」 等が挙げられる。
R 1の置換基のさらなる置換基としての Cェ〜じ 6アルキル基、 C 2〜 C 6アルケニル基、 C 〜（： 6アルコキシ基、 c i〜c 6アルキルチォ基、 C3〜C5アルキレン基、 C3〜C8シクロアルキル基、 モノ (C （： 6 アルキル) アミノ基、 ジ (C 〜（： 6アルキル) アミノ基、 C2〜G7ァ ルコキシカルボニル基、 又は C 2〜 C 7 N—アルキル力ルバモイル基は、 R 1の置換基についてそれぞれ定義されたものと同様であり、 それぞれ 同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式 （ I ) において、 pは、 1〜 6の整数を表し、 好ましくは 1又は 3 である。
本発明の R 2及び R 3における C 6アルキル基又はフエニル基の 置換基の数は、 化学的に可能と考え得る数であり、 好ましくは 0〜 1 3 個、 より好ましくは 0〜 1 0個、 さらにより好ましくは 0〜 7個である-
R2及び R3における C 〜C 6アルキル基は、 R1の置換基として定 義されたものと同様であり、 同じ例を好適な具体例として挙げることが できる。
R 2及び R 3における C 〜じ 6アルキル基又はフエニル基の置換基と してのハロゲン原子、 C i〜C 6アルキル基、 C 2〜C 7アルコキシカル ポニル基及び C i Ceアルコキシ基は、 前記 R 1の置換基について定義 されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げる ことができる。
式 （ I ) の R2及び R3は、 それぞれ水素原子を表す場合が好ましく、 どちらも水素原子を表わす場合が特に好ましい。
式 （ I ) において、 Xは、 — CO—、 _ S 02—、 — CH2—、 一 C s—、 又は単結合を表す。 いずれも好適な具体例として挙げることがで きる。 ここで、 _ C〇一はカルボニル基を、 _so2—はスルホニル基 を、 一 c's—はチォカルボ二ル基をそれぞれ意味する。
式 （ I ) において、 Qは 0又は 1を表し、 rは 0又は 1を表す。 好適 な具体例として、 = 0かっ = 0、 （1= 1かっ = 0、 及び q = 0か つ r = 1の場合を挙げることができる。
式 （ I ) において、 Yは、 一 （R4) C = C (R5) ―、 一 S—、 又 は一 NR 8—を表す。 いずれも好適な具体例として挙げることができる 本発明の R4.、 R5、 R6、 及び R 7における上記の基の置換基の数は. 化学的に可能と考え得る数であり、 好ましくは 0〜 1 5個、 より好まし くは 0〜 1 0個、 さらにより好ましくは 0〜 7個である。
R4、 R5、 R 6及び R 7における C i〜C 6アルキル基、 C3〜C8シク アルキル基、 C2〜C 6アルケニル基、 C 6アルコキシ基、 C 〜C 6アルキルチオ基、 C 3〜C 5アルキレン基、 C 2〜C4アルキレン 才キシ基、 C i〜C 3アルキレンジォキシ基、 C 2〜C 7アル力ノィル基, C 2〜C 7アルコキシカルポニル基、 ピベリジルカルポニル基、 モルホ リ二ルカルポニル基、 ピロリジニルカルポニル基、 ピペラジニルカルポ ニル基、 C 2〜C 7アルカノィルォキシ基、 C 2〜C 7アルカノィルアミ ノ基、 C i〜C 6アルキルスルホニル基、 C 3〜 C 8 (アルコキシ力ルポ ニル） メチル基、 モノ (C 〜（： 6アルキル) アミノ基、 又は、 ジ （< 〜C6アルキル） アミノ基、 力ルバモイル基、 C2〜C7N—アルキル力 ルバモイル基、 C4〜C9N—シクロアルキル力ルバモイル基は、 R 1の 置換基或いはそれら置換基のさらなる置換基についてそれぞれ定義され たものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げること ができる。
R4、 R 5、 R 6及び R 7における 「C4〜C i。シクロアルカノィルァ ミノ基」 とは、 C4〜C i。シクロアルカノィル基とアミノ基からなる基 を意味し、 その好適な具体例は、 シクロプロパノィルァミノ、 シクロブ タノィルァミノ、 シクロペンタノィルァミノ、 及びシクロへキサノィル ァミノ等が挙げられる。
• R4 R5、 R 6及び R 7における 「C3〜C7アルケノィル.ァミノ基」 とは、 c 3〜c 7ァルケノィル基とアミノ基からなる基を意味し、 その 好適な具体例はァクリロイル等が挙げられる。 R4、 R5、 R6及び R7における 「Cェ〜〇 6アルキルスルホニルアミ ノ基」 とは、 Cェ〜じ アルキルスルホニル基とアミノ基からなる基を 意味し、 その好適な具体例はメチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニ ルァミノ、 プロピルスルホニルァミノ、 及びプチルスルホニルァミノ等 が挙げられる。
R4、 R5、 R6及び R7における 「N— （C 7〜C 2フエニルアルキ ル） 力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基と C7〜C 12フエニルアル キル基からなる基を意味し、 その好適な具体例はフエ二ルメチルカルバ モイル及びフエ二ルェチルカルバモイル等が挙げられる。
R4、 R 5、 R 6及び R 7における 「C i〜C 6N—アルキルスルファモ ィル基」 とは、 R1の置換基としての rC i C eアルキル基」 と同様の 意味の Cェ〜 C 6アルキル基とスルスルファモイル基とからなる基を意 味し、 その好適な具体例としては、 N—メチルスルファモイル及び N, N_ジメチルスルファモイル等が挙げられる。
また、 R4、 R5、 R 6及び R 7として特に好ましいのは、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 Ci Ceアルキル基、 。丄〜 C 6アルコキシ基、 C 2〜C 7アルコキシカルボ二ル基、 C i〜 C 6アル キルスルホニル基、 及び Cェ〜じ 6N—アルキルスルファモイル基が挙 げられる。
R4、 R5、 R6及び R7の置換基としての C アルキル基、 C2
〜C6アルケニル基、 C 2〜C 6アルキニル基、 C 3〜C 5アルキレン基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 C 3〜C 8シクロアルケニル基、 C i Ce アルコキシ基、 C i〜C 6アルキルチオ基、 モノ (C 〜（： 6アルキル) アミノ基、 ジ （C i C eアルキル） アミノ基、 C 3〜C 7ラクタム基、 C 2〜C 7N—アルキル力ルバモイル基、 C 4〜 C 9 N -シク口アルキル 力ルバモイル基、 N— (C 7〜C i フエニルアルキル) 力ルバモイル基、 又は C2〜C7アルコキシ力ルポ ル基は、 R1の置換基、 それら置換基 のさらなる置換基、 或いは R4、 R5、 R6及び： 7についてそれぞれ定 義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げ ることができる。
R4、 R 5、 R 6及び R7の置換基としての 「（Cェ〜じ 6アルコキシ） (Cュ〜06アルコキシ） 基」 とは、 C 〜じ 6アルコキシ基と C i C 6 アルコキシ基からなる基を意味し、 その好適な具体例はメトキシメトキ シ、 メトキシェトキシ、 及びエトキシエトキシ基等が挙げられる。
R4、 R5、 R6及び R7の置換基としての 「フエニル （Ci C eアル コキシ） 基」 とは、 フエニル基と C i〜C 6アルコキシ基からなる基を 意味し、 その好適な具体例は、 ベンジルォキシ、 フエニルエトキシ、 及 びフエニルプロポキシ基等が挙げられる。
R4、 R 5、 R 6及び R 7の置換基としての 「(： C 2〜C 7アルカノィ ル） ピペリジル基」 とは、 C2〜C7アルカノィル基とピペリジル基か らなる基を意味し、 その好適な具体例は 1一 （ァセチル） 一 4ーピペリ ジル基等を挙げられる。
本発明の R 8における Cェ〜。 6アルキル基の置換基の数、 及び R8に おける C 〜じ 6アルキル基の置換基であるフエニル基の置換基の数は、 化学的に可能と考え得る数であり、 好ましくは 0〜1 5個、 より好まし くは 0〜1 0個、 さらにより好ましくは 0〜 7個である。
R8としての C i〜C 6アルキル基は、 R 1の置換基について定義され たものと同様であり、 同じ例を好適な具体例として挙げることができる
R 8における C 〜 6アルキル基の置換基としてのハロゲン原子、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 Cュ〜。 6アルコキシ基、 C 〜じ 6アルキル チォ基、 C 2〜C7アルカノィル基、 C 2〜C 7アルコキシカルポニル基、 C2〜C7アルカノィルォキシ基、 C 2〜C7アルカノィルァミノ基、 C 2 C 7 N アルキル力ルバモイル基、 C 2 C 6アルキルスルホニル基、 モノ （C1 C6アルキル） アミノ基及びジ (C 〜じ 6アルキル) アミ ノ基は、 前記 R1の置換基について定義されたものと同様であり、 それ ぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
また、 R 8における C 〜 6アルキル基の置換基としてのフエニル基 の置換基である 「ハロゲン原子」、 「C アルキル基」、 又は 「C i C6アルコキシ基」 は、 前記 R1の置換基について定義されたものと 同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。 式 （ I ) の 4, 4一二置換ピぺリジン誘導体の好適な具体例として、 下記の表 1〜表 8に示される各置換基を含有する化合物を挙げることが できる。 表 1〜表 8において、 「c omp d. No.」 は 「化合物番号」 を意味する。
表 1は、 X=単結合、 q = 0 r = 0、 かつ Y=— (R4) C = C (R5) 一で表される化合物の好適な具体例である。 表 2は、 X = C 0— q = 0 , r = 0、 かつ Y =— (R 4) C = C (R5) -で表され る化合物の好適な具体例である。 表 3は、 X = S02 d=0 r = 0、 かつ Y (R4) C = C (R5) —で表される化合物の好適な 具体例である。 表 4は、 X=— CH2— QL= 0 r = 0、 かつ Y =—
(R4) C = C (R 5) —で表される化合物の好適な具体例である。 表 5は、 X =— CO q = 0 , r = 0、 かつ Y =— S—で表される化 合物の好適な具体例である。 表 6は、 X =— CO— q = 0 , r = 0 かつ Y N (R8) 一で表される化合物の好適な具体例である。 表 7 は、 X =— CO— q = 1 , r = 0、 かつ Y =— (R 4) C=C (R 5) —で表される化合物の好適な具体例である。 表 8は、 X =— CS― Q=0 r = 0、 かつ Y = _ (R 4) C = C (R 5) 一で表される化合 物の好適な具体例である。 X =単結合， q = 0, r = 0, Y =— (R4)G=C(R5)- 表 1
compd. N0.1 - R1-(CH2)p- - R2 R3 R4 R5 R6 R7
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.OH
2 cr H H H COOMe H H
H H H COOMe H H
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H H H COOMe H H
H H H COOMe H H
H H H COOMe H H
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Cl、
CI' H H H H H H
10
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H H H H H H 8 61.
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H H H H H H 8 91
HO'
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83
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H H H H H H ,3N οε
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H H H H H H 82
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H H H H H H o n
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44 H H H H H H
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H H H H H H
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H H H H H H 99
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H H H H H H S9
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H H H H H H 09
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H H H H H H ,ON 08
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H H H H H H
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H H H H H H ,SOed 0 εε
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H H H H H H
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H H H O 88
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H H
H H H
zs
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S 160/{：0 OAV H 、
H H H H H H
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H H H H H H 201
、OH
H
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. H
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H H H H
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X
X
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X
X X
X
X
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X
X X
X X X
X X
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H H H H H 921
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H H H H H H 611
、
H H H H H H
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H H H H H H
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H H H H H H 、
H H H H H H 091
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H H H H H H 6SI
H H H H H H 891
H H H H H H LSI
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H H H H H H
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H H H H H H ^ eg i
H H H H H H
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H H H
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H H H H H H Hひ 5LI
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HO'
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HO"
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HO"
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HO'
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.OH
282 CI' N02
.OH
283 cr CN
.OH
284 cr CN
OH
285 cr Br
.OH
286 CI' Br
-OH
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.OH
288 cr COOH
.OH
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290 CI' 、八ノ H H H NHGOMe H H H
291 CI' H H S02NH2 H H H
292
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583 X = -CO- q = 1, r = 0, Y = -(R4)C=C(R5) - 表 7
cmpnd N0.7- R1-(CH2)p— R2 R3 R4 R5 R6 R7
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254
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256
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258
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S 60/£0 OAV X = -CS- q = 0, r = 0, Y =— (R4)C=C(R5)— 表 8
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336
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d S 60/£0 OAV
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H H H
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H H H
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COOMe
-OH
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.OH
227 cr Me
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.OH
229 CI' OH
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230 cr H H H N02 H H
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231 CI' H H H 一 OH
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,ΟΗ
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.OH
359 cr COOH
360
Figure imgf000366_0001
H NHCOMe H
.OH
361 CI' H NHCOMe
.OH
362 CI" H H H H NHCOMe
.OH
363 CI' H H H H H NHCOMe
.OH
364 CI' 、八ノ H H S02NH2 H H H ェ X X
〇 ェ IE X 〇
Figure imgf000367_0001
X
o
X re
X X X X ェ ェ
X X X X X X
Figure imgf000367_0002
o 寸
HO ,10
ΘΙΛΙΟ 10 88ε
HO"
HO 10 ,l〇
HO'
Figure imgf000368_0001
,13 98G
10
He
,13 8ε o
HO'
,10
HO
HO'
28ε
10
HO"
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,io 08ε o
He
Figure imgf000368_0003
H H j [AJ H H ,10 LL£
HO"
999
s 60/£0 OAV e
Figure imgf000369_0001
Figure imgf000370_0001
89ε
Z 8 0/£0dr/lDd e
Figure imgf000371_0001
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d
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ε
«I S 60/£0 OAV HO a 09
HO'
H H H a 69fr
HO'
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ε」ο a
HO'
3ΙΛ1000 8 9Sfr
HO'
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sWOOO a
HO'
IO 8
HO" mooo
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H H H IO H H 8 6ίΦ
HO"
S 60/£0 OAV .OH
461 Br" N02
,OH
462 Br" F H 一 OH
463 Br' 、へ H H H
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セ乙 ε
d S 60/£0 OAV
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376
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H H n
2 07
2 2
2 2
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X
378
10
H H ¾ 10 H H
HO
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380
Figure imgf000382_0002
H H
Figure imgf000383_0001
18C
S 60/£0 OAV 本発明は、 ピペリジン化合物の薬学的に許容される酸付加体も含まれ る。 かかる酸として、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 及び 炭酸等の無機酸、 又はマレイン酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 フマ ル酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 及び蟻酸等の有機酸が挙 げられる。
さらに、 本発明においては、.例えばヨウ化 1一 （4—クロ口べンジル ) 一 1—メチル— 4 - [{ 2—ベンズイミダゾリル } アミノメチル] ピ ペリジニゥム等の、 環状アミン化合物の C i〜C 6アルキル付加体も含 まれる。 Cェ〜 C 6アルキル付加体のアルキル基としては、 例えば、 メ チル、 ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 n—ペンチル、 n _へキシ ル、 n一へプチル、 nーォクチル、 イソプロピル、 イソブチル、 s e c ーブチル、, t e r t—ブチル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t 一ペンチル、 2ーメチルペンチル、 及び 1一ェチルブチルが好適な具体 例として挙げられるが、 特に好ましい例としては、 メチル基及びェチル 基等が挙げられる。 また、 アンモニゥム陽イオンの対陰イオンの好適な 具体例としては、 フッ化物、 塩化物、 臭化物、 又はヨウ化物等のハロゲ ン化物陰イオンを挙げることができる。
本発明の、 式 （ I ) で表わされる化合物は、 光学活性炭素を含むこと ができるため、 ラセミ体及び可能なすべての光学活性体も含まれる。 式 （ I ) で表される化合物の R3が水素の場合、 式 （ I ) で表される 構造は、 下記式 （ I I ) で表される構造と区別することはできず、 同一 の化合物である。 従って本発明は、 R3が水素の場合には、 式 （ I ) と 式 （ I I ) の両方の構造を含む。
Figure imgf000384_0001
(I) (Π) 式 （ I ) で表される化合物は、 以下に示す一般的製造法のいずれかによ り製造可能である。 .
く製造法 1〉
下記式 （ I I I )
(ΠΙ)
Figure imgf000385_0001
(R2、 R3、 X、 d、 r、 Y、 R6及び R7は、 式 （ I ) においてそれ ぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物 1当量を、 0. 1— 1 0当量の下記式 （ I V)
^-(CH^p-Z (IV)
(尺ェ及び は、 式 （ I ) においてそれぞれ定義されたものと同様であ る。 Zはハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基又はァリ一ルスル ホニルォキシ基を表す。）
で表されるアルキル化試薬で、 溶媒の非存在下又は存在下で処理するこ とによって式 （ I ) で表される化合物を製造する。
この製造法 1の反応は、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 又は炭酸水 素ナトリウム等のような無機塩を含む塩基、 トリェチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 又はピリジン等のようなアミン類、 或いは （ピ ペリジノメチル) ボリスチレン、 (モルホリノメチル) ポリスチレン、
(ジェチルアミノメチル） ポリスチレン、 又はポリ （4一ビニルピリジ ン） 等のような高分子支持塩基を用いることによって、 円滑に実行する ことができる。
この製造法 1の反応は、 ヨウ化力リゥム又はヨウ化ナトリゥム等のよ うなヨウ化物を添加することによって促進される場合がある。
また、 式 （ I I I ) の化合物は文献等による既知の方法で合成するこ とが可能である。 く製造法 2〉
下記式 （V)
i-CHO (V)
(R 1及び pは、 式 （ I ) においてそれぞれ定義されたものと同様であ る。）
で表されるアルデヒドの 1当量を、 式 （ I I I ) で表される化合物の 0. 1 - 1 0当量で、 溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、 式 （ I ) で表される化合物を製造する。
この製造法 2の反応は、 一般に還元的ァミノ化反応と呼ばれるが、 こ の反応条件はパラジウム、 白金、 ニッケル、 又はロジウム等の金属を含 む触媒、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化シァノホウ素ナトリゥム、 又は水素化トリァセ卜キシホウ素ナトリゥ ム等の水素化物複合体、 ポランによる接触水素化、 或いは電解還元等に よって反応させてもよい。
く製造法 3 >
下記式 （V I )
(VI)
Figure imgf000386_0001
(R p、 R2、 R3、 X、 Q及び rは、 式 （ I ) において定義された ものと同様である。）
で表される化合物の 1等量を、 0. 1— 1 0当量のカルボン酸又はその 反応活性誘導体と溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、 式 （ I ) で表される化合物を製造する。 '
カルボン酸の反応活性誘導体には、 有機合成化学で通常使用される反 応性の高いカルボン酸誘導体、 例えば、 酸ハロゲン化物、 酸無水物、 又 は混合無水物が含まれる。
製造法 3の反応は、 適当量のモレキュラーシーブのような脱水剤、 ジ シクロへキシルカルポジイミ ド （D C C)、 N—ェチル— N， — ( 3— ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド (ED C I又は WS C)、 力 ルポジイミダゾ一ル (C D I )、 N—ヒドロキシスクシンイミド (HO S u)、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル (H〇BT)、 ベンゾトリア ゾール _ 1—ィルォキシトリス (ピロリジノ） ホスホニゥム、 へキサフ ルォロホスフエ一ト （P yB OP)、 2 - ( 1 H—ベンゾトリアゾ一ル 一 1 _ィル) - 1， 1 , 3， 3一テロラメチルゥロニゥム へキサフル ォロホスフェート (HBTU)、 2 - ( 1 H—べンゾトリァゾ一ルー 1 一ィル） 一 1 , 1 , 3 , 3 _テロラメチルゥロニゥム テトラフルォロ ポレ一ト (TBTU)、 2 - ( 5—ノルポルネンー 2， 3—ジカルボキ シイミド） ― 1 , 1 , 3 , 3ーテトラメチルゥロニゥム テトラフルォ ロボレ一卜 (TNTU)、 0 - (N—スクシンイミジル) — 1 , 1 , 3， 3—テトラメチルゥロニゥム テトラフルォロポレート （T S TU 又はプロモトリス (ピロリジノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフ エート （P y B r o p) 等の縮合剤を用いることによって、 円滑に実行 できる。
また、 製造法 3の反応は、 製造法 1に示す塩基を用いることによって 円滑に実行できる。
また、 式 （V I ) の化合物は文献等による既知の方法で合成するこ とが可能である。
く製造法 4 >
下記式 （V I I ) (VII)
Figure imgf000388_0001
(R1 p、 R2、 R3、 X、 Q及び rは、 式 （ I) において定義された ものと同様である。）
で表せる化合物の 1等量を、 0. 1— 1 0当量のァミンと溶媒の非存在 下又は存在下に処理することによって、 式 （ I) で表される化合物を製 造する。
製造法 4の反応は、 製造法 3で使用したものと同じ脱水剤、 縮合剤又 は塩基の適当量を用いることによって、 円滑に進行させることができる c また、 式 （V I I ) の化合物は文献等による既知の方法で合成する ことが可能である。
<製造法 5>
下記式 （V I I I)
N人'ヽ NH (VIII)
2
(CH2)p '
(R1, R2、 pは、 式 （ I) においてそれぞれ定義されたものと同様 である。）
で表される化合物 1当量を、 0. 1— 10当量の下記式 （ I X)
Figure imgf000388_0002
(R3、 d、 rは、 式 （ I) においてそれぞれ定義されたものと同様で ある。 Xは C〇を表す。）
で表される酸無水物で、 溶媒の非存在下または存在下で処理することに よって式 （ I ) で表される化合物を製造する。 - この製造法 5の反応は、 製造法 1に示す塩基を用いることによって 円滑に実行できる。
また、 式 （V I I I ) および （ I X) の化合物は文献等による既知 の方法で合成することが可能である。
ぐ製造法 6 >
下記式 （X)
"NHR2 )
(CH2)p
( R 2、 ； は、 式 （ I ) においてそれぞれ定義されたものと同様 である。）
で表される化合物 1当量を、 0. 1— 1 0当量の下記式 （X I )
(XI)
Figure imgf000389_0001
(R3、 X、 QL、 rは、 式 （ I ) においてそれぞれ定義されたものと同 様である。 sは 0又は 1を表す。）
で表されるスルファニル及びスルフィニル化合物で、 溶媒の非存在下ま たは存在下で処理することによって式 （ I ) で表される化合物を製造す る。
この製造法 6の反応は、 製造法 1に示す塩基や、 適当な酸 （塩酸、 硫酸、 酢酸、 安息香酸、 トルエンスルホン酸、 又はメタンスルホン酸 等） を用いることによって円滑に実行できる。
また、 式 （X) 及び （X I ) の化合物は文献等による既知の方法で 合成することが可能である。 もし、 製造法 1〜 6のそれぞれの化合物において、 各反応条件にお いて使用される基質と反応する官能基又は有機合成化学において一般に 反応に悪影響を与えると考えられる官能基を含んでいる場合には、 その 官能基を既知の適当な保護基で保護し、 その後、 各製造法の反応と、 既 知の工程を用いて脱保護を行い、 式 （ I ) で表す化合物を得てもよい。 さらに本発明の化合物は、 アルキル化、 ァシル化、 又は還元等のよう な有機合成化学において通常使用される既知の反応を用いて、 製造法 1 〜 6によって製造される化合物の置換基 （単数又は複数） をさらに変換 することによって製造してもよい。
製造法 1〜 6のそれぞれにおいて、 ジクロロメ夕ン又はクロ口ホルム 等のハロゲン化炭素、 ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素、 ジェ チルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類、 酢酸ェチル等の エステル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 又はァセ トニ卜リル等の非プロトン性極性溶媒、 メタノ一ル、 エタノール、 又は ィソプロピルアルコール等のアルコール類を、 反応のために用いてもよ い。
製造法 1〜 6のいずれにおいても、 反応温度は— 7 8 °C〜+ 1 5 0 °C の範囲にあり、 好ましくは 0 °C〜 1 0 0 °Cである。 反応完了後、 濃縮、 ろ過、 抽出、 固相抽出、 再結晶、 又はクロマトグラフィー等の通常の分 離又は精製操作を用いて、 式 （ I ) で表されるピぺリジン誘導体を単離 することができる。 これらは、 通常の方法によって、 薬学的に許容され る酸付加体又は C！ - C 6アルギル付加体に変換することができる。
式 （ I ) で表わされる化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又 は、 その薬学的に許容される C i C eアルキル付加体は、 その治療有 効量を製薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤とともに医薬組成物 とすることによって、 本発明のェォタキシン等の C C R 3のリガンドが 標的細胞上の C C R 3に結合することを阻害する医薬、 あるいはェオタ キシン等の C C R 3のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する作 用をもつ医薬、 さらには、 C C R 3が関与すると考えられる疾患の治療 薬及び/又は予防薬とすることができる。 すなわち、 式 （ I ) で表わさ れる 4 , 4一二置換ピぺリジン誘導体、 その薬学的に許容される酸付加 塩体、 又は、 その薬学的に許容される Cェ〜じ 6アルキル付加体は、 経 口的に、 あるいは、 静脈内、 皮下、 筋肉内、 経皮、 又は直腸内等非経口 的に投与することができる。
経口投与の剤形としては、 例えば錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 カプセル剤等が挙げられる。
錠剤の形態にするには、 例えば乳糖、 デンプン、 又は結晶セルロース 等の賦形剤、 カルポキシメチルセルロース、 メチルセルロース、 又はポ リビニルピロリ ドン等の結合剤、 及びアルギン酸ナトリウム、 炭酸水素 ナトリウム、 又はラウリル硫酸ナトリウム等の崩壊剤等を用いて、 通常 の方法により成形することができる。
丸剤、 散剤、 又は顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて、 通常の方 法によって成形することができる。 液剤又は懸濁剤は、 例えばトリカブ リリン又はトリァセチン等のグリセリンエステル類、 及び/又はエタノ ール等のアルコール類等を用いて、 通常の方法によって成形される。 力 プセル剤は、 顆粒剤、 散剤、 及び/又は液剤等をゼラチン等のカプセル に充填することによって成形される。
皮下、 筋肉内、 文は静脈内投与の剤型としては、 水性又は非水性溶液 剤等の形態にある注射剤がある。 水性溶液剤は、 例えば生理食塩水等が 用いられる。 非水性溶液剤は、 例えばプロピレングリコール、 ポリェチ レンダリコール、 ォリーブ油、 又はォレイン酸ェチル等が用いられ、 こ れらに必要に応じて防腐剤及び Z又は安定剤等が添加される。 注射剤は、 パクテリァ保留フィルタ一を通す濾過又は殺菌剤の配合の処置等を適宜 行うことによって無菌化される。 - 経皮投与の剤型としては、 例えば軟膏剤又はクリーム剤等が挙げられ， 軟膏剤は、 ヒマシ油若しくはォリーブ油等の油脂類、 又はワセリン等を 用いて、 クリーム剤は、 脂肪油又はジエチレングリコール若しくはソル ビタンモノ脂肪酸エステル等の乳化剤を用いて、 通常の方法によって成 形される。
直腸内投与のためには、 ゼラチンソフ卜カプセル等の通常の座剤が 用いられる。
本発明のピぺリジン誘導体、 その薬学的に許容される酸付加体、 又は、 その薬学的に許容される Cェ〜じ 6アルキル付加体の投与量は、 疾患の 種類、 投与経路、 患者の年齢と性別、 及び、 疾患の程度等によって異な るが、 通常成人一人当たり 1〜 5 0 OmgZ日である。 実施例
本発明を以下の実施例に基づいて具体的に説明する。 しかしながら、 本発明はこれら実施例に記載された化合物に限定されるものではない。 この実施例における化合物番号は、 表に好適な具体例として挙げられた 化合物に付けられたものを表す。 実施例番号とその実施例で製造される 化合物の化合物番号は同一である。
[参考例 1]
6—ァザー 1ーォキサスピロ [2. 5] オクタン一 6—カルボン酸 t e r tブチルエステルの合成
6 0 N a H i n o i l (5. 2 8 g, 1 32 mm o 1 ) を 0 ^ に冷却した DMS〇 （ジメチルスルホキシド） （ 2 5 0 mL) に溶解し、 ョゥ素化トリメチルスルホニゥム （2 9. 0 g、 1 3 2mmo 1 ) を加 えた。 反応溶液を室温まで昇温し、 40分間攪拌した。 反応溶液に、 N — B o c—ピペリ ドン （B o c = t e r t—ブトキシカルポニル） を 2 5. 0 g、 1 2 5 mmo 1加え、 室温で 1時間、 5 5°〇で 1. 5時間撹 拌した。 その後、 反応溶液を氷冷した水 （ 5 00 mL) へ注ぎ、 A c〇 E t (酢酸ェチル） （5 0 0 m 1 X 3回） で抽出した。 酢酸ェチル層を 合わせた有機層を水、 続いて飽和食塩水で洗浄し.、 無水 N a 2 S 04で 乾燥した。 ろ別後、 ろ液を濃縮し、 6—ァザ _ 1一才キサスピロ [2. 5 ] オクタン一 6—力ルボン酸 t e r tブチルエステルを得た。 ipi— NMRにより同定した。 収量 26. 4 g、 収率 9 9 %だった。
一 NMR (2 7 0MH z , CD C 1 3) : 1. 40— 1. 4 9 (m, 2 H)， 1. 46 ( s， 9 H), 1. 74 - 1. 8 5 (m, 2 H), 2. 6 9 (s , 2 H), 3. 3 7 - 3. 48 (m， 2 H), 3. 68— 3. 7 7 (m， 2 H).
[参考例 2]
4一フルオロー 4一 (ヒドロキシメチル) ピペリジンカルボン酸 t e r tブチルエステルの合成
6—ァザ一 1一才キサスピロ [2. 5] オクタン一 6 _カルボン酸 t e r tプチルエステル （ 1 0. 0 g， 46. 9 mmo 1 ) のベンゼン一 エーテル （2 : 1 ) 混合溶液 （ 7 5 0 mL) を 0 °Cに冷却し、 その溶液 中に B F 3 ' O E t 2 ( 2 9. 6 mL, 2 3 4mm o 1 ) を加え、 1時 間攪拌した。 反応溶液を、 氷冷した I N N aOH (5 0 0m l ) へ注 ぎ込み、 攪拌した。 A c OE t (5 0 0 m 1 X 3回） で抽出した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 最後に無水 Mg S 04で乾燥した。 溶媒を留去し、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3 0 %Ac OE t Z H e x a n e ) により精製し、 4一フルオロー 4— (ヒドロキシメチ ル） ピぺリジンカルボン酸 t e r tブチルエステルを得た。 — NM Rにより同定した。 収量 4. 26 g、 収率 3 9 %だった。
XH-NMR ( 2 7 0 MH z , CD C 1 3) ： 1. 45— 1. 7 0 (m， 2 H), 1. 46 ( s , 9 H), 1. 8 3 - 1. 9 3 (m, 2 H), 3. 1 0 (b r t , 2 H, J = l l . 3 H z )， 3. 6 0 ( d , 2 H, J = 2 0. 3H z)， 3. 94 (b r d, 2 H, J = 1 1. 3 H z )
[参考例 3]
4一 （アミノメチル） 一 4一フルォロピペリジンカルボン酸 t e r tブ チルエステルの合成
4一フルオロー 4 - (ヒドロキシメチル) ピぺリジンカルボン酸 t e r tブチルエステル （4. 2 6 g , 1 8. 3 mm ο 1 ) を、 THF
( 1 8 3 mL) 溶液に溶解し、 0°Cに冷却した。 その溶液に、 トリフ ェニルホスフィンを 7. 1 9 g ( 2 7. 4 mm o 1 ) と、 D I AD
(ジイソプロピル ァゾジカルポキシレート） を 5. 3 9 mL ( 2 7. 4mmo 1 ) 加えた。 2 0分攪拌後、 フタルイミ ド （4. 0 3 g， 2 7. 4mmo 1 ) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応溶液を濃 縮し、 粗生成物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 2 0 %A c OE t /H e x a n e) により粗精製し、 4一 [( 1， 3—ジォキソ イソインドリン一 2 _ィル） メチル] _ 4一フルォロピペリジンカル ボン酸 t e r tブチルエステルを得た。
その 4一 [( 1， 3—ジォキソイソインドリン一 2—ィル) メチル] — 4一フルォロピペリジンカルボン酸 t e r tブチルエステルを、 エタ ノール （2 0 0 mL) に溶解し、 ヒドラジン · 1水和物 （ 1 0. 0 m L) を加えた。 室温で 2時間攪拌後、 析出した固形物をろ別し、 ろ液を 減圧下濃縮した。 得られた粗精製物は、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （ 5 %M e OHZC H2 C 1 2) により精製し、 4— (アミノメ チル） 一 4一フルォロピペリジンカルボン酸 t e r tブチルエステルを 得た。 — NMRにより同定した。 収量 3. 2 3 g、 収率 7 6 %だつ た。
一 NMR ( 2 7 0MH z， CD C 1 3) : 1. 3 6— 1. 7 0 (m, 4 H), 1. 4 6 ( s , 9 H), 1. 8 0— 1. 9 3 (m, 2 H), 2 . 7 9 ( d , 2 H, J = 2 0. 3 H z ), 3. 0 8 (b r t , 2 H, J = 1 1. 0 H z ), 3. 9 5 (b r d， 2 H, J = 1 1. 0 H z ).
《ベンズィミダゾール誘導体の合成》
[参考例 4]
4 _フルオロー 4一 （{[ 5— （メトキシカルポニル） ベンジイミダゾー ルー 2—ィル] アミノ} メチル） ピペリジンカルボン酸 t e r t —プチ ルエステルの合成
4— (アミノメチル） 一 4 _フルォロピペリジンカルボン酸 t e r t ブチルエステル ( 3. 2 3 g、 1 3. 9 mm o 1 ) をァセトニトリル ( 5 0m l ) に溶解した。 0°Cで、 チォカルポニルジイミダゾ一ル （2. 7 3 g、 1 5. 3 mm o 1 ) とトリェチルアミン （4. 2 7 m l , 3 0. 6mmo 1 ) のァセトニトリル溶液 （ 2 0 m 1 ) を 3分間かけて滴下し た。 室温で 1時間撹拌後、 反応液へ 3， 4ージァミノ安息香酸メチルェ ステル 2塩酸塩 （3. 6 6 g、 1 5. 3 mm o 1 ) を加え、 5 0でで5. 5時間撹拌した。 更に、 ジィソプロピルカルボジィミ ド ( 0. 3 2mし 1 5. 3mmo 1 ) を加え、 5 0°Cで終夜撹拌した。 得られた反応混合 物へ、 飽和食塩水を加えて、 酢酸ェチルエステル （ 2 0 0 m l ) で抽出 し、 有機層を無水硫酸ナトリウム上で終夜乾燥させた。 乾燥剤 （無水硫 酸ナトリウム） の濾別、 濾液の濃縮の後に得られた茶褐色油状物を、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （CH2 C 1 2/M e OH= 4 9 ： 1— 1 9 ： 1 ) にて精製し、 4—フルオロー 4— ({[ 5— （メトキシカ ルポニル） ベンジイミダゾール— 2 _ィル] アミノ} メチル） ピベリジ ンカルボン酸 t e r t—ブチルエステルを得た。 収量 0. 8 3 8 g、 収 率 6 0 %だった。
XH-NMR ( 2 7 0 MH z， C D C 1 3) ： 6 1 . 3 - 1. 9 5 (m, 5 H), 1. 4 5 ( s , 9 H), 3. 0 6 (b r t , 2 H, J = 1 1. 3 H z ), 3. 5 0 ( s , 3 H), 3. 6 7 ( d , 2 H, J = 2 1. 6 H z )， 3. 8 3 - 3. 9 6 (m, 2 H), 3. 9 0 ( s , 2 H), 7. 2 8 ( d , 1 H, J = 8. 4 H z ), 7. 8 1 (d d， 1 H, J - 1. 6， 8. 4 H z ), 7. 9 0 (b r s , 1 H).
[参考例 5]
2 - { [(4一フルオロー 4ーピペリジル）メチル] アミノ}ベンズイミダ ゾールー 5—カルボン酸メチルエステル塩酸塩の合成
4一フルオロー 4一 ({[ 5 - (メトキシカルボニル） ベンジイミダゾ —ルー 2 -ィル] アミノ } メチル） ピペリジンカルボン酸 t e r tーブ チルエステル （ 1. 2 g、 2. 9 5mmo 1 ) を Me〇H (6m l ) に 溶解し、 4規定塩化水素 / 1 , 4一ジォキサン溶液 （ 3. 7m l、 1 4. 7 mmo 1 ) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を濃縮して、 2 — {[(4一フルォロ一 4ーピペリジル） メチル] アミノ} ベンズイミダゾ —ルー 5—カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。 L C一 MSにより 同定した。
収量 1. 1 4 g、 収率定量的、 M+ 1 = 3 0 7. 1
[実施例 1一 1 ]
2 - [({1— [(3, 5—ジクロロ— 2—ヒドロキシフエニル）メチル] 4一フルォロ一 4ーピぺリジル }メチル）ァミノ] ベンズイミダゾール— 5—カルボン酸メチルエステル （化合物番号 1— 1) の合成
2— {[(4一フルオロー 4ーピペリジル） メチル] アミノ} ベンズィ ミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルエステル塩酸塩 （ 3 0 mg、 0. 1 mmo 1 ) の DMF_酢酸 （ 1 0 ： 1) 溶液 （ 1. 0m l ) に、 3， 5 —ジクロロー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド ( 5 7. 3mg、 0. 3 mmo 1 ) とナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド （64mg、 0. 3 mmo 1 ) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応溶液にメタノール （ 1. Om l ) を加え、 反応を停止し、 1時間攪拌後、 溶液を S CX (ポ ンドエル一ト S CX 5 0 0MG : カチオン性ィォン交換樹脂、 バリアン 製） に付した。 メタノール、 続いてクロ口ホルムノメタノール （ 1/ 1 ) 混合溶液で、 S CXを洗浄後、 0. 5規定アンモニアジォキサン溶液 で溶出し、 2— [({ 1— [( 3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエ二 ル） メチル] 4一フルオロー 4—ピペリジル } メチル） ァミノ] ベンズ イミダゾール— 5一力ルボン酸メチルエステルを得た。 L C— MSによ 'り同定した。
収量 5. l mg、 収率 1 1 %、 M+ 1 = 8 1. 1
[実施例 1— 2、 1— 3、 1— 4、 1— 5、 1 - 6]
実施例 1一 1に従い、 それぞれ対応する反応物を用いて、 化学物番号 1— 2、 1一 3、 1— 4、 1— 5、 及び 1— 6を合成した。 結果を表 9 に示す。
表 9
Figure imgf000397_0001
《キナゾリン— 4一オン誘導体の合成 その 1 ))
[参考例 6] 4一 [({[ (フルオレン— 9—ィルメトキシ） 力ルポニルァミノ] チォキ ソメチル} ァミノ） メチル] 一 4 _フルォロピペリジンカルボン酸 t e r tブチルエステルの合成
4 - (アミノメチル） 一 4—フルォロピペリジンカルボン酸 t e r t ブチルエステル （ 1 0 7 1mg、 4. 6 1 mmo 1 ) をテトラヒドロフ ラン ( 1 0m l ) に溶解し、 Fmo c NC S ( 9—フルォレニルメトキ シカルポ二ルイソチオシァネート） （ 1 4 2 5 mg、 5. 0 7 mm o 1 ) を加えて、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 濃縮し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1 - 5 / 1) により精製し、 4一 [({ [(フルオレン一 9—ィルメトキシ） 力ルポ ニルァミノ] チォキソメチル} ァミノ） メチル] 一 4一フルォロピペリ ジン力 'ルボン酸 t e r t—ブチルエステルを得た。 L C一 MS測定によ り同定した。
収量 1 89 6 mg、 収率 8 0 %、 M+ 1 = 5 14. 2
[参考例 7]
4一 { [(アミノチォキソメチル） ァミノ] メチル } 一 4—フルォロピぺ リジンカルポン酸 t e r t—ブチルエステルの合成
4一 [ [(フルオレン一 9 _ィルメトキシ） 力ルポニルァミノ] チォ キソメチル } ァミノ） メチル] — 4一フルォロピペリジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステル （ 1 8 96mg、 3. 6 9 mm o 1 ) を、 DM F ( 1 5m l ) に溶解し、 ピぺリジン （ 1. 8m l、 1 8. 5 mm o 1 ) を加えて、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 水 （ 1 0 0m l ) を 加えて、 酢酸ェチル （ 1 0 0m 1 X 3回） で抽出した。 抽出した有機層 を、 水 （3 0 0 m I X 2回）、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 ろ別し濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン /酢酸ェチル = 1/ 1、 酢酸ェチル） により精製し、 4 一 { [(アミノチォキソメチル) ァミノ] メチル } 一 4一フルォロピペリ ジンカルボン酸 t e r t一ブチルエステルを得た。 L C—MS測定によ り同定した。
収量 9 0 0 mg、 収率 84 %、 M+ 1 = 2 9 2. 1
[参考例 8]
4― (( 2 Z) 一 3—アミノー 2—ァザ一 3—メチルチオプロプ一 2— ェニル） ― 4一フルォロピペリジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステ ルヨウ化水素塩の合成 .
4 - {[ (アミノチォキソメチル） ァミノ] メチル } 一 4—フルォロピ ペリジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル （ 9 0 0 mg、 3. 0 9 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン （ 1 5m l ) に溶解し、 ヨウ化メチル ( 2 0 2 1、 3. 24 mm o 1 ) を加えて、 室温で終夜撹拌した。 反 応終了後、 濃縮し、 デシケ一夕一中で減圧乾燥し、 4一 (( 2 Z) - 3 —アミノー 2一ァザ— 3ーメチルチオプロブー 2—ェニル) _ 4一フル ォロピペリジンカルポン酸 t e r t一ブチルエステルヨウ化水素塩を得 た。 L C一 MS測定により同定した。
収量 1 2 8 0 mg、 収率 9 6 %、 M+ 1 = 3 0 6. 1
[参考例 9 ]
4一フルオロー 4一 {[( 4一才キソヒドロキナゾリン一 2 _ィル) アミ ノ] メチル } ピぺリジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステルの合成
4— (( 2 Z) 一 3—ァミノ一 2—ァザ— 3—メチルチオプロプ— 2 ーェニル） 一 4一フルォロピペリジンカルボン酸 t e r t—ブチルエス テルヨウ化水素塩 （ 1 2 8 0mg、 2. 9 5mmo 1 ) を、 DMA ( 1 5m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 6 1 6m l 、 4. 4 2 mm o 1 ) とイサト酸無水物 （ 1 44 0mg、 8. 8 5 mm o 1 ) を加えて、 8 0°Cで 2時間撹拌した。 次に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0m 1 ) を加えて、 反応を停止した。 水 （ 1 00m l ) を加え、 酢酸ェチル ( 1 0 0 m 1 X 3回） で抽出した。 抽出した有機層を水 （ 1 0 0 m 1 X
2)、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ別 し濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル = 1 / 1— 1/2) により精製し、 4 _フルオロー 4一 {[(4一才 キソヒドロキナゾリン— 2—ィル） ァミノ] メチル } ピぺリジンカルボ ン酸 t e r t—ブチルエステルを得た。 L C一 MS測定により同定した < 収量 47 3mg、 収率 42 %、 M+ 1 = 3 7 7. 1
[参考例 1 0]
2— {[(4一フルォロ— 4ーピペリジル) メチル] アミノ } ヒドロキナ ゾリンー 4—オン塩酸塩の合成
参考例 5に従い、 4一フルオロー 4 - {[(4—ォキソヒドロキナゾリ ンー 2—ィル） ァミノ] メチル } ピペリジンカルボン酸 t e r t—プチ ルエステルから、 2— {[(4—フルォロ— 4ーピペリジル) メチル] ァ ミノ } ヒドロキナゾリン— 4_オン塩酸塩を得た。
収量 1 8 3mg、 収率 8 3 %、 M+ 1 = 2 7 7. 1
[実施例 2 _ 1]
2— [({1— [ (3 , 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル）メチル] — 4—フルオロー 4ーピペリジル }メチル）ァミノ] ヒドロキナゾリンー 4一オン （化合物番号 2— 1) の合成
実施例 1に従い、 2 _ { [ (4—フルオロー' 4ーピペリジル）メチル] アミノ}ヒドロキナゾリン— 4一オン塩酸塩から、 2— [({1 - [(3 , 5—ジクロ口一 2—ヒドロキシフエニル）メチル] ― 4—フルオロー 4 一ピペリジル }メチル）ァミノ] ヒドロキナゾリン一 4一オンを得た。
収率 5 ·· 2mg、 収率 3 8 %、 M+ 1 = 45 1. 1
[実施例 2— 2〜 2— 4] 実施例 2— に従い、 化合物番号 2— 2、 2 - 3、 及び 2— 4で表さ れた化合物を それぞれ対応する反応物を用いて合成した。 結果を表 1 0に示す。
表 1 0
化合物 No.2 - 収量 (mg) 収率（％) MW M+1
1 5.2 38 450.1 451.1
2 6.0 48 416.1 417.1
3 1.4 17 416.2 417.1
4 2.8 18 394.2 395.1
210 18.0 37 465.4 465.1
211 37.0 50 469.3 469.1 7 29.0 62 430.9 431.1
29.0 60 434.9 435.1
226 30 530.2 529.2
300 94 508.4 508.3 Qn 120 35 479.4 479.2 Q1 80 28 479.4 479.1
120 43 479.4 479.1
95 30 483.3 483.2
11 3 495.4 495.1
7.0 23 452.9 453.1
513 7.0 23 448.9 449.1
596 95 28 544.3 545.1
600 160 55 483.3 483.1
603 170 60 479.4 479.1
604 52 18 495.4 495.1
607 32 40 466.3 466.3
610 68 24 479.4 479.1
613 116 40 493.4 493.1
619 20 41 495.4 495.1
628 60 19 529.4 529.3 636 120 34 591.5 591.1
648 95 30 558.5 558.1
《置換イサト酸無水物の合成 その 1》
[参考例 1 1]
6—フルォロイサト酸無水物の合成 '
5一フルォロアントラニル酸 （2. 0 3 g、 1 3. 0 9 mmo 1 ) を THF (40 mL) に溶解し、 トリホスゲン （4. 0 8 g) を加えて、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 溶媒を除去し、 残渣を減圧乾燥した 減圧乾燥した残渣をアセトン、 続いてへキサンで洗浄し、 デシケ一夕一 中で減圧乾燥し、 6—フルォロイサト酸無水物を得た。 L C—MSによ り同定した。
収量 1. 5 1 6 g、 収率 6 1 %、 M+ 1 = 1 8 1 · 9。
以下のイサト酸無水物をそれぞれ対応する反応物を用いて、 参考例 1 1の方法に従い合成した。
6一メチルイサト酸無水物：収量 1. 2 5 1 g、 収率 7 0 %、 M+ 1 = 1 7 8. 0。
6—ニトロイサト酸無水物： 収量 0. 8 89 g、 収率 43 %、 M+ 1 = 20 8. 9。
6—メチルイサト酸無水物：収量 1. 2 5 1 g、 収率 7 0 %、 M+ 1 = 1 7 8. 0。
5 _力ルポキシルイサト酸無水物：収量 1. 3 5 2 g、 収率 6 5 %、 M + 1 = 2 08. 0。
6 _フルォロイサト酸無水物： M+ 1 = 1 8 2. 0。
6—ヒドロキシイサト酸無水物： M+ 1 = 1 8 0. 0。
6—メトキシイサト酸無水物： M+ 1 = 1 94. 0。 5—メチルイサト酸無水物： M+ 1二 1 78. 0。
6—ァセトアミ ドイサト酸無水物：収量 0. 4 g、 収率 9 %、 1 H - N MR (20 0MHz， DM S O) ： 6 2. 0 5 ( s , 3 Η)， 7. 0 5 ( d, 1 Η), 7. 8 5 (d d， 1 Η), 8. 2 5 (d， 1 Η), 1 0. 1
5 ( s , 1 Η).
[参考例 1 2]
2一 { [(4—フロオロー 4—ピペリジル) メチル] アミノ}ヒドロキナ ゾリン - 4一オン塩酸塩類縁体の合成
参考例 1 1にて合成したイサト酸無水物を用いて、 参考例 9および参 考例 1 0の方法に従い、 以下に示す類縁体を合成した。
6—フルオロー 2— { [(4 _フロォ口— 4—ピペリジル) メチル] アミ ノ }ヒドロキナゾリン— 4一才ン塩酸塩
収量 3 1 Omg、 収率 9 5 %、 Μ+ 1 = 2 9 5. 0。
6ーメチルー 2 - { [(4一フロォ口— 4—ピペリジル) メチル] アミ ノ}ヒドロキナゾリンー 4—オン塩酸塩
収量 2 57 mg、 収率 6 2 %、 M+ 1 = 2 9 1. 1。
[実施例 2— 2 1 0、 2— 2 1 1、 2— 2 2 7、 2— 2 2 8、 2 - 5 1 1、 及び 2 - 5 1 3]
実施例 1 に従い、 参考例 1 2で得られた、 それぞれ対応する 2— { [(4—フロォ口 _ 4ーピペリジル) メチル] アミノ}ヒドロキナゾリ ン一 4—オン塩酸塩類縁体と化合物を用いて、 化合物番号 2 - 2 1 0, 2— 2 1 1、 2— 2 2 7、 2— 2 2 8、 2 - 5 1 1、 及び 2 - 5 1 3で 表された化合物を合成した。 結果を表 1 0に示す。
《キナゾリンー 4一オン誘導体の合成 その 2》
[参考例 1 3 ]
2一 (4一フルオローピぺリジン _ 4 _ィルメチル) —イソインド一ル — 1 , 3ージオンの合成
4一 [( 1， 3—ジォキソイソインドリン一 2—ィル) メチル] 一 4 —フルォロピペリジンカルボン酸 t e r tブチルエステル （ 2 3 g) の ジクロロメタン （2 5 0m l ) 溶液にトリフルォロ酢酸 （3 0m l ) を 加え室温で 5時間攪拌する。 得られた溶液を濃縮し、 残渣をェ一テルか ら再結晶し 2— （4—フルオローピぺリジン一 4一ィルメチル） 一イソ ィンドール一 1 , 3—ジオンのトリフロォ口酢酸塩を得た。
収量 2 2. 6 g
^-NMR (2 0 0 MH z， DM S 0) ： δ 1. 9 0 - 2. 2 0 (m; 4H)， 3. 0 0 (m, 2 H), 3. 3 5 (m, 2 H), 3. 8 5 (d， 2 H， J = 2 0 H z ), 7. 9 2 (m， 4 H), 8. 7 5 ( b s , 1 H); 9. 0 5 (b s , 1 H).
[参考例 1 4]
2 - [ 1— (3, 5—ジクロ口一 2—ヒドロキシ一ベンジル） 一 4ーフ ルオローピぺリジン— 4一ィルメチル] —イソインドール一 1， 3—ジ オンの合成
2 - (4一フルオローピぺリジン一 4 _ィルメチル) 一イソインドー ル— 1， 3—ジオンのトリフロォ口酢酸塩 （2 2. 6 g) のジクロロメ タン （ 30 0 m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （9m l ) を加える。 得 られた溶液を 5分間攪拌した後、 3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシ一 ベンズアルデヒド （ 1 2. 4 g) 及び N a B H (OA c ) 3 ( 1 9 g) を加え、 室温にて 3時間攪拌する。 得られた溶液を炭酸水素ナトリウム 飽和水溶液で洗浄し、 ジクロロメタンを濃縮、 残渣をエーテルから再結 晶し 2— [ 1— (3, 5—ジクロロー 2—ヒドロキシ一ベンジル） 一 4 一フルオローピぺリジン一 4一ィルメチル] 一イソインドール一 1 , 3 ージオンを得た。 収量 2 0. 7 g
^-NMR ( 2 0 0 MH z , DM S O) ： δ 1. 8 0 - 2. 2 0 (m: 4 H), 2. 3 0 (m, 2 H)， 2. 7 8 (m, 2 H), 3. 7 4 ( s , 2 H), 3. 8 5 (d， 2 H, J = 2 0 H z)、 7. 1 0 (d, 1 H, J = 3 H z )、 7. 3 5 (d， 1 H， J = 3 H z )、 7. 9 2 (m, 4 H).
[参考例 1 5]
2 - (4一アミノメチルー 4 _フルオローピぺリジン一 1ーィルメチ ル） - 4, 6ージクロロフエノ一ルの合成
2 - [ 1— ( 3 , 5—ジクロロー 2—ヒドロキシ一ベンジル) — 4一 フルオローピぺリジン一 4一ィルメチル] 一イソインドールー 1， 3 _ ジオン （ 2 0. 7 g) のェ夕ノール （ 6 0 0 m l ) 溶液にヒドラジン ( 1 0m l ) を加える。 得られた溶液を加熱還流下で 5時間攪拌し、 そ の後、 熱時濾過する。 濾液を濃縮し、 残渣に水を加えた後に、 ジクロロ メタンにて抽出し濃縮する。 得られた残渣をィソプロピルエーテル—ぺ ンタンから再結晶し、 2— （4—アミノメチルー 4—フルオローピペリ ジン— 1一ィルメチル) — 4， 6—ジクロ口フエノールを得た。
収量 1 2. 7 g
1 H - NM R ( 2 0 0 MH z , DM S O) ： δ 1. 6 0 - 1. 7 5 (m, 1 H), 1. 7 5 - 1. 9 5 (m, 3 H)、 2. 3 0— 2. 40 (m， 2 H)， 2. 5 0 - 2. 8 5 (m, 4H), 3. 8 0 ( d , 2 H, J = 2 0 H z ), 7. 1 5 (d, 1 H， J = 3 H z)、 7. 4 5 (d， 1 H, J ：¾ Il x ).
[参考例 1 6]
N— { [({ 1 一 [( 3 , 5—ジクロ口一 2—ヒドロキシフエニル) メチ ル] (4-ピペリジル） } メチル) ァミノ] チォキソメチル} (フルオレン _ 9一ィルメトキシ） カルポキシアミ ドの合成 2一 (4—アミノメチルー 4一フルオローピペリジン一 1ーィルメチ ル） 一 4, 6—ジクロロフエノール （6 g) を用いて、 参考例 6と同様 の方法で、 N— {[({ 1— [(3, 5—ジクロロ _ 2—ヒドロキシフエ二 ル） メチル] (4-ピペリジル） } メチル) ァミノ] チォキソメチル} (フ ルオレン— 9—ィルメトキシ) カルボキシアミ ドを得た。
収量 9. 1
一 NMR ( 2 0 0 MH z , DM S 0) ： δ 1. 7 5 - 1. 8 5 (m，
4 H), 2. 3 5 (m, 2 H)、 2. 8 0 (m， 2 H), 3. 7 5 ( s， 2 H), 4. 0 0 (d d， 2 H), 4. 3 5 (d d， 2 H)、 7. 1 5
(d , 1 H)、 7. 40 (m， 5 H)、 7. 9 0 (m, 4H)、 1 0. 1
5 ( t , 1 H)、 1 1. 5 ( s , 1 H).
[参考例 1 7]
[ 1一 (3, 5—ジクロ口 _ 2—ヒドロキシーベンジル) 一 4一フルォ ロピペリジン一 4—ィルメチル] 一チォゥレアの合成
N— {[({ 1 - [(3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） メチ ル] (4-ピペリジル） } メチル） ァミノ] チォキソメチル} (フルオレン 一 9一ィルメトキシ） カルポキシアミ ド （ 9. 1 g) を用い、 参考例 7 と同様の方法で [ 1— ( 3， 5—ジクロ口一 2—ヒドロキシ.一ベンジ ル） 一 4 _フルォロピペリジン一 4 _ィルメチル] 一チォゥレアを得た 収量 4. 9 5 g
XH-NMR (2 0 0 MH z， DMS O) ： δ 1. 7 5 - 1. 8 5 (m, 4 Η), 2. 3 5 - 2. 45 (m, 2 Η)、 2. 7 5 - 2. 8 5 (m， 2 Η), 3. 7 5 (d d, 2 Η), 3. 8 0 ( s， 2 Η), 6. 45 (b s , 2 H)、 7. 1 0 ( b s , 1 H)、 7. 1 5 ( d , 1 H)、 7. 4 5 ( d , 1 H)、 7 : 8 0 ( t， 1 H).
[参考例 1 8] 1一 [ 1一 (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシ一ベンジル) 一 4—フ ルォロピペリジン一 4一ィルメチル] 一 2ーメチルーイソチォゥレアの 合成
[ 1一 （3, 5—ジクロロー 2—ヒドロキシーベンジル） 一 4—フル ォロピペリジン一 4—ィルメチル] —チォゥレア （4. 9 5 g) を用い、 参考例 8と同様の方法で、 1— [ 1一 （3， 5—ジクロロ— 2—ヒドロ キシーベンジル） 一 4一フルォロピペリジン一 4一ィルメチル] 一 2— メチルーイソチォゥレアを得た。
iH— NMR (2 0 0 MH z， DM S O) ： δ 1 - 7 5 - 1. 8 5 (m, 4 H), 2. 3 5 - 2. 40 (m, 2 H)、 2. 5 5 ( s , 3 H), 2. 7 5 - 2. 8 5 (m， 2 H), 3. 7 0 (d d， 2 H), 3. 8 5 ( s ,
2 H)、 6. 1 5 ( b s , 2 H)、 7. 1 5 (d， 1 H)、 7. 40 ( d , 1 H), 9. 2 0 (b s , 2 H).
[実施例 2— 2 8 3 ]
1 - [ 1 - (3 , 5—ジクロ口一 2—ヒドロキシーベンジル） 一 4一 フルォロピペリジン— 4 _ィルメチル] 一 2ーメチルーィソチォゥレア (0. 5 g、 0. 9 8mmo 1 ) の THF (5 0m l ) 溶液にトリェチ ルァミン （0. 1 5m l ) 及び 6—ァセトアミ ドイサト酸無水物 （0.
3 2 g、 0. 6 3mmo 1 ) を添加し、 過熱還流下にて 24時間攪拌す る。 得られた溶液に水を加え、 得られた沈殿を濾取しメタノールにて洗 浄、 化合物番号 2 - 2 8 3で表された化合物を得た。 収量 30 0 mg、 収率 94 %、 M+ 1 = 5 0 8. 3。
一 NMR ( 2 0 0 M h z , DM S O - d 6 ) ： 1. 7 5 - 1. 8 5 (m, 4H)， 2. 0 5 ( s , 3 H)， 2. 3 5 - 2. 40 (m, 2 H)，
2. 7 5 - 2. 8 5 (m, 2 H), 3. 6 5 (d d， 2 H), 3. 8 5 ( s， 2 H), 6. 40 ( b s , 1 H), 7. 1 5 (d, 1 H), 7. 2 0 (d， 1 H), 7. 40 (d, 1 H), 7. 7 5 ( d , 1 H)， 8. 2
5 ( s , 1 H), 1 0. 0 (b s , 1 H), 1 0. 9 5 (b s , 1 H).
[実施例 2— 6 0 7 ]
化合物 （実施例番号 2 - 2 8 3 ) ( 9 0mg、 0. 1 7 mm o 1 ) の エタノール溶液に、 濃塩酸 （ 3m l ) を添加し、 過熱還流下 6時間攪拌 した。 得られた溶液にアンモニア水溶液を加え、 ジクロロメタンにて抽 出した。 得られた沈殿を濾取し、 メタノールにて洗浄、 化合物番号 2—
6 0 7で表された化合物を得た。
収量 3 2mg、 収率 40 %、 M+ 1 = 46 6. 3。
1 H- NMR ( 2 0 0 M h z , DMS O - d 6 ) : 1. 8 5 - 2. 0 0 (m, 4 H), 2. 7 5 - 2. 8 5 (m, 2 H), 3. 0 5 - 3. 1 5 (m， 2 H)， 3. 6 5 ( d d , 2 H), 4. 1 5 ( s , 2 H), 6. 5
0 (b s , 1 H), 6. 9 5 (d， 1 H)， 7. 0 0 (d, 1 H), 7.
45 (d, 1 H), 7. 5 5 ( d , 1 H).
《置換イサト酸無水物の合成 その 2》
[参考例 1 9]
N— （3， 4ージメチルフエニル) 一 2—ヒドロキシイミノーアセトァ ミ ドの合成
クロラ一ル （7 3. 8 g、 0. 4 1 m 0 1 ) 及び硫酸ナトリウム （ 1 0 6 6 g) の水溶液 ( 2. 5m l )、 3 , 4一ジメチルアミン ( 5 0 g、 0. 4 1 mo 1 ) 及び濃塩酸 （3 5. 4m l ) の水溶液 （ 60 0 m l ) の混合溶液にヒドロキシルァミン （ 9 0 g、 0. 4 1mmo l ) の水溶 液 （ 5 0 0m l ) を添加し、 過熱還流下 1時間攪拌する。 得られた熱溶 液を濾過し、 得られた沈殿を水、 続いてジクロロメタンにて洗浄し、 N 一 （3， 4ージメチルフエニル) — 2—ヒドロキシィミノ一ァセトアミ ドを得た。 W
407
収量 6 3 g、 収率 8 0 %
[参考例 2 0]
4， 5 _ジメチルー 1 H—インドール— 2， 3—ジオンの合成
濃硫酸 （8 5m l ) の水溶液 （ 1 7m l ) に、 N— ( 3 , 4一ジメチ ルフエニル） 一 2—ヒドロキシイミノーアセトアミド （3 0 g、 0. 1 5 6mmo 1 ) をゆっくり添加し、 8 5 °Cにて 2時間攪拌した。 得られ た溶液を氷冷水に注ぎ、 析出した橙色固体を濾取した。 得られた固体を 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、 活性炭を添加し攪拌した。 得られた溶液を濾過し、 酢酸を用いて pH3に調整にすることで、 4，
5—ジメチルー 1 H—インド一ルー 2， 3—ジオンを結晶として得た。 収量 9. 8 g、 収率 30 %
^-NMR ( 2 0 0 Mh z , DMS O- d 6) ： 2. 2 5 (s， 3 H), 2. 5 5 ( s， 3 H)， 6. 9 5 (d, 2 H), 7. 5 0 (d， 2 H), 1 0. 5 5 (b s , 1 H)
[参考例 2 1 ]
6—アミノー 2 , 3—ジメチル安息香酸の合成
4 , 5—ジメチルー 1 H—インド一ル— 2 , 3—ジオン （ 9. 8 g、 0. 0 5 6 mm o 1 ) 及び水酸化ナトリウム （ 8. l g、 0. 2 m o 1 ) の水溶液 （8 0m l ) を 8 5°Cに加熱し、 1 0 %過酸化水素水溶液 (43m l ) をゆっくり加える。 得られた溶液を 8 5 °Cにて 2時間攪拌 した後、 室温まで冷却し、 濾過する。 濾液に硫酸を用いて、 pH lに調 整することで 6—アミノー 2， 3ージメチル安息香酸を結晶として得た。 収量 3. 6 g、 収率 38 %
XH-NMR ( 2 0 0 M h z , DMS O- d 6 ) ： 2. 0 5 (s , 3 H), 2. 1 5 ( s , 3 H), 6. 5 0 (d, 2 H), 6. 92 (d, 2 H)
[参考例 2 21 5, 6-ジメチルイサト酸無水物の合成
6 _アミノー 2， 3—ジメチル安息香酸 （ 1 g、 6 mmo 1 ) を用い て参考例 1 1の方法に従い、 5， 6-ジメチルイサト酸無水物を合成じ た。
収量 5 00 mg、 収率 9 2 %
1 H- NMR ( 2 0 0 , DM S O) ： 2. 2 5 ( s , 3 H), 2. 5 5 ( s , 3 H), 6. 9 2 (d， 2 H)， 7. 5 0 (d , 2 H), 1 0. 6
5 (b s， 1 H)
以下のイサト酸無水物をそれぞれ対応する反応物を用いて、 参考例 1 9〜2 2の方法に従い、 合成した。
5ーメチルー 6—フルオローイサト酸無水物：
XH-NMR ( 2 0 0 Mh z , DMS O- d 6) ： 2. 45 ( s , 3 H);
6. 7 5 (d d, 1 H), 7. 45 (d d, 1 H), 1 1. 0 (b s , 1 H).
5—メチル— 6—ブロモーイサト酸無水物：
1 H- NMR ( 2 0 0， D M S O ) ： 2. 7 5 ( s , 3 H)， 6. 8 5 (d , 1 Η), 7. 95 (d, 1 Η), 1 0.- 7 5 (b s , 1 Η)
6一 (Ν, Ν—ジメチルアミノースルホニル) 一イサト酸無水物： XH-NMR ( 2 0 0 M h z , DMS O— d 6) : 2. 6 5 ( s , 6 H),
7. 3 5 ( d , 1 H), 8. 0 5 ( s , 1 H), 8. 1 5 (d， 1 H), 1 1. 2 (b s， 1 H)
6—メトキシー 7—メチル—イサト酸無水物：
M+ 1 = 2 0 8. 0
5—メチルー 6—メトキシ—イサト酸無水物：
M+ 1 = 2 0 8. 0
6, 7—ジメチルーイサト酸無水物： 一 NMR ( 2 0 0 , DM S O) : 2 2 4 ( s , 3 H), 2. 2 9 ( s， 3 H), 6. 9 1 ( s， 1 H), 7 6 6 ( s , 1 H), 1 0. 6 0 (b s , 1 H).
5, 7—ジメチルーイサト酸無水物：
一 NMR ( 2 0 0 M h z , DMS 0- d 6 ) : 6. 9 1 ( s , 1 H) ； 6. 7 9 ( s , 1 H) ； 2. 5 6 ( s , 3 H) ； 2. 3 2 ( s ,
3 H)
6ーェチルーイサト酸無水物：
一 NMR ( 2 0 0， DMS 0) ： 7 7 3 ( s , 1 H) ; 7 6 5
(d, 1 H) ； 7. 0 9 (d, 1 H ) ； 2 64 ( q 2 H) ; 1 1 8
( t , 3 H).
6—エトキシーイサト酸無水物：
一 NMR ( 2 0 0 Mh z , DMS O- d 6) ： 1. 3 5 ( t， 3 H),
4. 0 5 (q , 2 H)， 7. 0 5 (d， 1 H), 7. 3 5 (d, 1 H), 7. 45 (d d , 1 H)， 1 0. 5 (b s , 1 H)
5—メチルー 8—フルオローイサト酸無水物：
— NMR ( 20 0 Mh z , DMS O— d 6) : 2 5 6 ( s , 3 H), 7. 0 5 (d d , 1 H), 7. 5 5 (d d， 1 H)
5、 8—ジメチルーイサト酸無水物：
aH-NMR ( 20 0 Mh z , DMS O— d 6) : 2 2 7 ( s， 3 H) 2. 56 ( s , 3 H), 7. 0 0 (d, 1 H), 7. 45 (d 1 H) 6一イソプロピル一イサト酸無水物：
XH-NMR ( 2 0 0 , DMS O) ： 7. 7 3 ( s , 1 Η) 7. 6 5 (d, 1 Η) ； 7. 1 0 (d, 1 H) ； 2. 9 5 (h, 1 H) 1. 2 0 (d, 6 H).
6—スルフォニルフエニル—イサト酸無水物： ^-NMR (2 0 0 M z , DMS O- d 6 ) : 7. 3 5 (d， 1 H); 7. 6 5 (m， 3 H) ; 8. 0 0 (m， 2 H) ; 8. 2 5 (d d， 1 H); 8. 3 5 (d, 1 H), 1 1. 3 0 ( s , 1 H)
[実施例 2— 2 9 0、 2 9 1、 2 9 2、 2 9 9、 3 0 2、 5 9 6、 6 0 0、 6 0 3、 6 0 4、 6 1 0、 6 1 3、 6 1 9、 6 3 6、 64 8 ] 実施例 2 - 2 8 3に従い、 参考例 2 2にて得られた、 それぞれ対応す るイサト酸無水物と 1 _ [ 1— ( 3, 5—ジクロロー 2—ヒドロキシ— ベンジル) 一 4—フルォロピペリジン一 4一ィルメチル] 一 2一メチル —イソチォゥレアを用いて、 化合物番号 2— 2 9 0、 2— 2 9 1、 2— 2 9 2、 2— 2 9 9、 2— 3 0 2、 2— 5 9 6、 2— 6 0 0、 2 - 6 0 3、 2— 6 0 4、 2 - 6 1 0 , 2— 6 1 3、 2— 6 1 9、 2 - 6 3 6、 2 - 648で表された化合物を合成した。
化合物番号 2 - 2 9 0 :収量 1 2 0mg、 収率 3 5 %、 M+ 1 = 4 7 9.
2。
XH-NMR ( 2 0 0 M h z , D M S O - d 6 ) ： 1. 8 5— 1. 9 5 (m, 4 H), 2. 1 5 ( s , 3 H), 2. 3 5— 2. 4 0 (m, 2 H),
2. 6 5 ( s , 3 H), 2. 7 5 - 2. 8 5 (m, 2 H), 3. 6 5 (d d , 2 H), 3. 7 5 ( s , 2 H), 6. 3 2 ( b s , 1 H), 7. 1 0 (d, 1 H)， 7. 1 5 (d, 1 H), 7. 3 5 (d， 1 H)， 7. 4 0 (d， 1 H), 1 0. 5 0 (b s , 1 H)
化合物番号 2 - 2 9 1 :収量 8 0mg、 収率 2 8 %、 M+ 1 = 4 7 9.
1 ,
1 H- NMR ( 2 0 0 M h z , DM S O - d 6 ) ： 1. 6 9— 1. 9 0 (m, 4 H), 2. 3 0 ( s , 3 H)， 2. 4 5 - 2. 3 3 (m， 2 H), 2. 6 3 ( s， 3 H), 2. 7 6 - 2. 8 2 (m， 2 H), 3. 5 7 ( t， 1 H), 3. 6 8 (d, 1 H), 3. 8 1 ( s , 2 H), 6. 34 (b r s , 1 H)， 6. 6 9 ( s , 1 H), 6. 9 3 ( s , 1 H)， 7. 1 5 (d, 1 H), 7. 3 9 (d， 1 H).
化合物番号 2 - 2 9 2 :収量 1 2 0mg、 収率 4 3 %、 M+ 1 = 4 7 9
1
一 NMR ( 2 0 0 Mh z , DMS O - d 6 ) : 1. 8 2— 1. 9 9 (m, 2 H), 2. 2 4 - 2. 2 7 (d, 4 H), 2. 3 9 (m， 1 H) 2. 5 0 ( s , 3 H), 2. 7 6 - 2. 8 1 (m， 2 H), 3. 5 6 ( d 1 H)， 3. 6 7 ( d , 1 H), 3. 8 0 ( s , 2 H)， 6. 3 5 (b s 1 H), 7. 1 0 ( s , 1 H)， 7. 1 5 (d， 1 H), 7. 3 9 ( d , 1 H), 7. 6 2 ( s， 1 H), 1 0. 6 0 (b s , 1 H)
化合物番号 2— 2 9 9 ：収量 9 5 mg、 収率 3 0 %、 M+ 1 = 4 8 3.
2。
— NMR ( 2 0 0 Mh z , DM S O- d 6 ) ： 1. 8 5 - 1. 9 5 (m, 4 H), 2. 3 5 - 2. 4 5 (m, 2 H)， 2. 5 5 ( s , 3 H)
2. 7 5 - 2. 8 5 (m, 2 H)， 3. 6 5 ( d d , 2 H), 3. 8 5 ( s， 2 H)， 6. 4 0 (b s , 1 H), 7. 1 0 (m， 2 H), 7. 3
5 (d, 1 H), 7. 4 (d d， 1 H), 1 0. 1 0 (b s , 1 H) 化合物番号 2— 3 0 2 ： 収量 1 1 mg、 収率 3 %、 M+ 1 =4 9 5. 1 , 1 Η - NMR ( 2 0 0 Μ h ζ , DM S Ο- d 6 ) ： 1. 8 5 - 2. 0 5
(m, 4 H)， 2. 4 9 ( s , 3 H), 3. 0 5 - 3. 2 5 (m, 2 H):
3. 2 5 - 3. 4 8 (m, 2 H), 3. 1 2 - 3. 8 6 ( s , 5 H), 4
3 4 (b s， 2 H), 7. 2 3 (d， 1 H), 7. 4 9 ( s , 1 H)， 7 ,
6 6 ( s , 1 H).
化合物番号 2— 5 9 6 ：収量 9 5 mg、 収率 2 8 %、 M+ 1 = 5 4 5. 一 NMR ( 2 0 0 Mh z , DMS O— d 6 ) : 1. 8 5 - 1. 9 5 (m, 4 H), 2. 3 5 - 2. 4 0 (m, 2 H), 2. 5 5 ( s , 3 H) 2. 7 5 - 2. 8 5 (m， 2 H), 3. 6 5 ( d d , 2 H)， 3. 8 5
( s , 2 H), 6. 5 0 (b s , 1 H), 7. 1 0 (d, 1 H)， 7. 1 5 (d， 1 H), 7. 4 5 ( d , 1 H), 7. 7 0 (d, 1 H), 1 0. 8 0 (b s， 1 H)
化合物番号 2 - 6 0 0 :収量 1 6 0mg、 収率 5 5 %、 M+ 1 = 4 8 3
XH -NMR ( 2 0 0 M h z , DMS O- d 6) : 1. 8 5 - 1. 9 5 (m， 4 H), 2. 3 5 - 2. 4 0 (m， 2 H), 2. 6 5 ( s , 3 H): 2. 7 5 - 2. 8 5 (m， 2 H), 3. 7 (d d， 2 H), 3. 8. ( s , 2 H), 6. 6 (m, 1 H), 6. 8 5 (d d, 1 H), 7. 1 5 (d , 1 H), 7. 3 5 (d d， 1 H)， 7. 4 0 (d， 1 H).
化合物番号 2— 6 0 3 ：収量 1 Ί 0 m g、 収率 6 0 %、 M+ 1 = 4 7 9
1
1 H - NM R ( 2 0 0 M h z , DMS O - d 6 ) : 1. 8 5— 1. 9 5 (m， 4 H), 2. 3 5 ( s , 3 H), 2. 3 5— 2. 4 0 (m, 2 H); 2. 6 ( s , 3 H), 2. 7 5 - 2. 8 5 (m, 2 H), 3. 7 0 (d d: 2 H), 3. 8 ( s , 2 H), 6. 4 (m， 1 H), 6. 7 5 (d , 1 H); 7. 1 5 (d , 1 H), 7. 3 5 (d， 1 H), 7. 40 (d, 1 H). 化合物番号 2— 6 0 4 :収量 5 2 mg、 収率 1 8 %、 M+ 1 = 4 9 5.
1
一 NMR ( 2 0 0 M h z , DMS O- d 6 ) ： 1. 8 5 - 2. 0 5 (m， 4 H), 2 · 0 5 ( s , 3 H)， 2. 3 5 - 2. 4 0 (m, 2 H),
2. 7 5 - 2. 8 5 (m, 2 H), 3. 6 5 (d d, 2 H)， 3. 8 0—
3. 8 7 (b r s , 5 H), 6. 2 8 (b r s , 1 H), 7. 1 3 (b r s， 2 H), 7. 3 0 ( s， 1 H), 7. 4 0 ( s , 1 H) 1 0. 6 6 (b r s， 1 H).
化合物番号 2 - 6 1 0 :収量 6 8 mg、 収率 24 %、 M+ 1 = 47 9.
1 H- NMR ( 2 0 0 M h z , DMS O- d 6 ) : l . 2 1 ( t , 3 H) ; 1. 6 5 - 2. 0 0 (m, 4 H), 2. 3 0 - 2. 5 5 (m, 2 H)， 2. 6 5 ( q， 2 H) ; 2. 7 5— 2. 9 0 (m, 2 H), 3. 7 0 (d d， 2 H), 3. 84 ( s , 2 H), 6. 3 0 (b r s， 1 H), 7. 1 3 ( s , 1 H), 7. 2 2 (d， 1 H) ; 7. 3 7 - 7. 50 (m, 2 H).
化合物番号 2— 6 1 3 ：収量 1 1 6 mg、 収率 40 %、 M+ 1 = 49 3.
1 H- NMR ( 2 0 0 M z , DM S O— d 6 ) : l . 2 1 ( d , 6 H) ; 1. 6 5 - 2. 0 0 (m, 4 H), 2. 3 0 - 2. 5 5 (m, 2 H)， 2. 7 0 - 3. 0 0 (m, 3 H), 3. 7 0 (d d, 2 H), 3. 8 4 ( s， 2 H), 6. 40 (b s , 1 H), 7. 1 3 ( s , 1 H), 7 2 2 (d， 1 H) ; 7. 40 ( s , 1 H) ; 7. 5 0 (d, 1 H).
化合物番号 2— 6 1 9 ：収量 2 0 m g、 収率 4 1 %、 M+ 1 = 49 5.
1 H- NMR ( 2 0 0 Mh z , DMS O— d 6) : 1. 2 5 ( t， 3 H)
1. 8 5 - 1. 9 5 (m, 4 H)， 2. 3 5— 2. 4 5 (m, 2 H), 2
7 5 - 2. 8 5 (m, 2 H), 3. 6 0 (d d, 2 H), 3. 8 0 ( s ,
2 H), 4. 0 5 (q, 2 H) 6. 3 0 (b s , 1 H), 7. 1 5 ( s ,
1 H), 7. 2 0 (m， 2 H), 7. 2 5 (d， 1 H)， 7. 4 0 (d， 1 H) 1 0. 8 0 (b s , 1 H)
化合物番号 2 - 6 3 6 :収量 1 2 Omg、 収率 34%、 M+ 1 = 5 9 1
1 XH-NMR ( 2 0 0 M z , DM S O - d 6 ) : 1. 7 5 - 2. 0 0 (m, 4 H), 2. 3 0 - 2. 5 5 (m, 2 H), 2. 7 0— 2. 8 0 (m， 2 H), 3. 7 0 (d d， 2 H), 3. 7 5 ( s , 2 H), 6. 8
0 (b s， 1 H), 7. 1 3 ( s , 1 H), 7. 4 5 (m, 2 H) ; 7.
6 5 (m, 3 H) ; 7. 9 0 (m, 3 H)， 8. 8 5 ( s， 1 H) 化合物番号 2— 64 8 : 収量 9 5mg、 収率 3 0 %、 M+ 1 = 5 5 8. iH— NMR ( 2 0 0 M z , DM S O - d 6 ) ： 1. 8 5 - 2. 0 5
(m， 4 H), 2. 5 0 - 2. 6 0 (m, 2 H), 2. 7 5 ( s , 6 H), 2. 7 5 - 2. 9 5 (m, 2 H), 3. 6 5 ( s， 2 H), 3. 7 5 (d d， 2 H)， 6. 7 5 ( b s , 1 H), 6. 8 0 (d， 1 H), 7. 2 5
( d , 1 H), 7. 5 0 (d, 1 H), 7. 9 5 ( d , 1 H)， 8. 4 5
(d, 1 H)， 1 1. 5 0 (b s， 1 H)
《置換ィサト酸無水物の合成 その 3》
[参考例 2 3]
2 -アミノー 5—メチルスルファニル安息香酸の合成
5 _クロロー 2—二ト口安息香酸 （ 5 0 g、 0. 2 5 mm o 1 ) の水 溶液 （ 5 0 0 m l ) に 4規定水酸化ナトリウム水溶液 （4 2 m) を添加 した。 得られた溶液に N a 2 S ( 6 6 g、 0. 8 mo 1 ) の水溶液 （ 1 5 0m l ) を加え、 5 5°Cにて 2. 5時間攪拌した。 得られた溶液に 2 0 %水酸化ナトリゥム水溶液 （5 0m l ) 及びジメチル硫酸 （6 3m l 、 0. 6 6mmo 1 ) を加え、 8 0 °Cにて 1時間攪拌した。 得られた溶 液に塩酸を加え、 析出した沈殿を濾取、 エーテルにて洗浄し、 2-アミ ノー 5—メチルスルファニル安息香酸を得た。
収量 1 4 g、 収率 2 6 %
[参考例 2 4] 2—アミノー 5—メチルスルホニル安息香酸の合成
2—ァミノ— 5—メチルスルファニル安息香酸 （1 2 g、 0. 0 5 5 mo 1 ) のジクロロメタン及びアセトン溶液に、 m—クロロー過安息香 酸 （42. 7 g、 0. 1 6 5mmo 1 ) を添加し、 室温にて 3時間攪拌 した。 析出した固体を濾取、 エーテル及びジクロロメタンにて洗浄し、 2 -アミノー 5—メチルスルホニル安息香酸を得た。
収量 4 g、 収率 3 0 %
一 NMR ( 2 0 0 M h z DMS 0- d 6) ： 3. 1 5 ( s , 3 H) 6. 9 5 (d d， 1 H)， 7. 5 5 (b s， 2 H), 7 7 7 ( d d， 1 H), 8. 2 5 (d， 1 H).
[参考例 2 5]
6—メタンスルホ二ルーイサト酸無水物の合成
2 -アミノー 5—メチルスルホニル安息香酸 （2 g、 9. 6mmo 1 ) を用いて、 参考例 1 1の方法に従い、 6一メタンスルホ二ルーイサト 酸無水物を合成した。
収量 1 5 0 Omg、 収率 6 6 %
1 H- NMR ( 2 0 0 Mh z , DMS 0- d 6) ： 3. 3 5 ( s , 3 Η): 7. 3 5 ( d , 1 Η), 8. 2 5 (d d， 1 H), 8. 3 5 (d, 1 H); 9. 9 0 ( s , 1 H)
[実施例 2 - 6 2 8 ]
実施例 2— 6 0 7に従い、 参考例 2 5にて得られたイサト酸無水物 と 1 _ [ 1一 （3， 5—ジクロロ一 2—ヒドロキシ一ベンジル） 一 4一 フルォロピペリジン一 4一ィルメチル] ― 2—メチル一イソチォゥレア を用いて、 化合物番号 2 - 6 2 8で表された化合物を合成した。
収量 6 Omg、 収率 1 9 %、 M+ 1 = 5 2 9 , 3。
XH-NMR ( 2 0 0 M z , DMS O- d 6) ： 1. 8 5 - 2. 0 5 (m, 4 H), 2. 4 5 - 2. 5 5 (m, 2 H), 2. 7 5 - 2. 8 5 (m， 2 H), 3. 1 5 ( s , 3 H), 3. 7 5 ( s， 2 H), 3. 8 5 (d d， 2 H, 6. 8 0 (b s， 1 H), 7. 2 0 (m, 2 H), 7. 4 5 (d, 1 H), 8. 0 (d, 1 H)
《キナゾリン一 4一オン誘導体の合成 その 3》
[参考例 2 6]
6 _ブロモ— 2—チォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1 H—キナゾリン _ 4 一オンの合成
2—ァミノ— 5—ブロモ安息香酸 （4. 3 g、 1 9mmo l ) にチォ ニルクロリ ド （2 0m l ) を加え、 過熱還流下で 1時間攪拌した。 チォ ニルクロリ ドを減圧下除去し、 残渣にアセトン ( 5 0m l ) を加える。 得られた溶液に、 チォシアン酸アンモニゥム （2. 2 g) を加え、 室温 にて 4時間攪拌した。 析出した沈殿を濾取、 酸性水、 続いてアセトンに て洗浄し、 6—プロモー 2—チォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1 H—キナ ゾリンー 4一オンを得た。 .
収量 3. 9 5 g、 収率 8 0 %
[参考例 2 7]
6—ブロモー 2—メチルスルファニル— 3H—キナゾリン一 4一オンの 合成
6—ブロモー 2—チォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 H—キナゾリン一 4一オン （4. 3 g、 1 6. 7 mmo 1 ) の水溶液 （5 Om l ) に飽和 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 室温にて 5時間攪拌した。 析出した沈 殿を濾取、 アセトンで洗浄し、 6—プロモー 2—メチルスルファ二ルー 3 H—キナゾリンー 4—オンを得た。
収量 2. 5 g、 収率 5 5 %
XH-NMR ( 2 0 0 M z , DMS O- d 6) ： 2. 6 5 ( s， 3 H), 7. 45 (d， 1 H), 7. 8 5 (d, 1 H), 8. 0 5 ( s , 1 H) 1 1. 5 5 (b s， 1 H).
[参考例 28]
6—ブロモー 2—メチルスルフィ二ルー 3H—キナゾリン一 4_オンの 合成
6—ブロモー 2—メチルスルファニル— 3 H—キナゾリン— 4一オン (2. 5 g、 9. 2 mmo 1 ) のジクロロメタン （2 0 0m l ) 溶液に 、 m—クロ口—過安息香酸 （ 3. 3 g、 1 9 mm o 1 ) を添加し、 室温 にて 24時間攪拌した。 得られた溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄、 そ の後濃縮し、 析出した固体を濾取、 塩酸水溶液にて洗浄し、 6—ブロモ 一 2ーメチルスルフィ二ルー 3 H—キナゾリン— 4一オンを得た。
収量 0. 4 g、 収率 1 5 %
1 H - N M R ( 2 0 0 Mh z , DM S O - d 6 ) ： 2. 9 5 ( s , 3 H),
7. 45 (d, 1 H), 8. 0 0 (d, 1 H), 8. 2 5 ( s， 1 H) 1 1. 5 5 (b s , 1 H).
[実施例 2— 27 5 ]
2— （ 4ーァミノメチルー 4一フルオローピぺリジン一 1—ィルメ チル） 一 4， 6ージクロロフエノ一ル （0. 43 g、 1. 4 mm o 1 ) の DM F溶液に、 6—プロモー 2—メチルスルフィ二ルー 3 H—キナゾ リン— 4一オン （0. 4 g、 1. 3 9 mmo 1 ) を加え、 加熱還流下で 8時間攪拌した。 得られた溶液に水を加え、 析出した沈殿を濾取し、 メ 夕ノールから再結晶することで、 化合物番号 2— 27 5で表された化合 物を合成した。
収量 22 6mg、 収率 3 0 %、 M+ 1 = 52 9. 2。
^-NMR ( 2 0 0 M h z , D M S O - d 6 ) ： 1. 8 0— 1. 9 0 (m, 4 H )， 2. 3 5 - 2. 4 0 (m, 2 H), 2. 8 0 (m, 2 H), 3. 6 5 (d d, 2 H), 3. 8 0 ( s , 2 H), 6. 6 5 (b s , 1 H)， 7. 1 5 (d, 1 H), 7. 2 0 (d， 1 H)， 7. 42 (d, 1 H), 7. 70 (d , 1 H)， 7. 9 5 (d， 1 H)
《ベンゾチアジアジン一 1， 1ージオン誘導体の合成〉〉
[参考例 2 9 ]
7 _フルオロー 2 H, 4H—ベンゾ [e] 1 , 2， 4—チアジアジン— 1 , 1， 3 _トリオンの合成
ク口ロスルホニルイソシアナ一ト (3. 2 9 m L , 3 7. 8 mmo 1 ) をニトロェタン （45mL) に溶解し、 _ 8 0°Cに冷却した。 これに 、 4—フルォロアニリン （3. 5 0 g , 3 1. 5 mmo 1 ) のニトロメ タン溶液 （5mL) を、 1 0分間で滴下した。 反応液を 0°Cまで昇温し 、 塩化アルミニウム （ 5. 3 3 g， 40. 0 mm o 1 ) を加えた。 3 0 分間加熱還流した後に、 室温まで冷却してから、 反応液を氷水 （ 1 2 0 mL) に注いだ。 析出した結晶を濾取、 乾燥して、 7—フルオロー 2 H , 4 H—べンゾ [ e ] 1， 2， 4ーチアジアジン一 1， 1， 3—卜リオ ンを得た。
収量 3. 7 2 g、 収率 5 5 %、 M+ 1 = 2 1 7. 0。
参考例 2 9に従い、 以下の 2 H， 4 H—べンゾ [ e ] 1 , 2， 4ーチ アジアジン一 1 , 1 , 3—トリオン誘導体を合成した。
7ーメチルー 2 H, 4 H _ベンゾ [ e ] 1， 2 , 4—チアジアジン— 1 ， 1， 3—トリオン：収量 4. 24 g、 収率 6 7 %、 M+ 1 = 2 1 3. 0。
[参考例 3 0]
2—ァミノ一 5—フルォロベンゼンスルホンアミ ドの合成
7一フルオロー 2 H, 4 H—べンゾ [ e ] 1 , 2， 4—チアジアジン 一 1 , 1 , 3—トリオン （3. 0 0 g, 1 3. 9mmo l ) を、 50 % 硫酸 （9 0mL) に懸濁し、 1 3 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷浴 で冷却しながら、 40 %水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。 こ の水溶液を 20 OmLまで減圧濃縮し、 析出物を濾取した。 これを酢酸 ェチル （ 1 O OmL) に懸濁させて、 不溶物を濾別した。 濾液を減圧濃 縮、 乾燥して 2—アミノー 5—フルォロベンゼンスルホンアミドを得た 収量 2. 2 7 g、 収率 8 6 %、 M+ 1 = 1 9 1. 0。
参考例 3 0に従い、 以下の 2—アミノーベンゼンスルホンアミド誘導 体を合成した。
2 _アミノー 5—メチルベンゼンスルホンアミ ド ：収量 9 5 8 mg、 収 率 5 5 %、 M+ 1= 1 8 7. 0。
[参考例 3 1]
2—プロモー 4, 5ージメチルニトロベンゼンの合成
磁気撹拌子を備えた 3 0 OmLなすフラスコに、 4， 5—ジメチルー 2 _二トロア二リン 1 0. 0 2 g (6 0. 3 mm o 1 ) を量り取り、 48 %臭化水素酸水溶液 3 OmLと水 3 OmLを加えて、 激しく撹拌し た。 サスペンジョンは橙色であった。 橙色サスペンジョンのまま、 氷水 —食塩浴上で冷却し、 液温が 5°Cを上回らないように、 亜硝酸ナトリウ ム 4. 42 2 g (64. 1 mmo 1 ) を 24 m Lの水に溶解した水溶液 を、 サスペンジョンに滴下した。 滴下が完了したとき、 反応液は茶褐色 溶液になった。 氷水浴上でそのまま撹拌した。
磁気撹拌子を備えた 1 L三角フラスコへ、 48 %臭化水素酸水溶液 3 OmL、 臭化銅 （ I ) 1 1. 8 5 g (8 2. 6 mmo 1 ) を入れて、 氷 水浴上で冷却し、 撹拌しながら、 上で得られた茶褐色溶液を 5分間かけ て滴下した。 滴下終了後、 氷水浴上で 2 0分間撹拌した後、 8 0°Cの油 浴上で激しく撹拌しながら加熱した。 1時間後に加熱を止め、 室温で終夜撹拌した反応混合物を、 酢酸ェチ ル ( 30 0 mL X 2回) で抽出し、 抽出した有機層を合わせて、 5規定 塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順に有機層を洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥム上で乾燥させた後、 乾燥剤を減圧濾過により除去して、 濾液を濃縮し、 黄褐色固体を得た。 この黄褐色固体をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （H e x— E t OA c/ 1 0 ： 1) で精製し、 茶褐 色針状晶を得た。 この茶褐色針状晶をへキサンから再結晶し、 黄色針状 晶として得ることができた。 収量 6. 6 37 ^， 収率47. 9 %
1 H - N M R ( 2 7 0 MH z , C D C 1 3) ： 6 2. 2 9 ( 3 H , s ) , 2. 3 1 ( 3 H, s ), 7. 49 ( 1 H, s ), 7. 6 9 ( 1 H， s )
[参考例 3 2]
2—ブロモー 4, 5—ジメチルァニリンの合成
磁気撹拌子を備えた 1 0 OmLなすフラスコに、 2 _ブロモ— 4, 5 —ジメチルニト口ベンゼン 1. 0 0 6 g (4. 3 7 5 mm o 1 ) を量り 取り、 2—メトキシエタノール 1 0 mLと水 1 0 mLを加えて撹拌し、 懸濁させた。 懸濁液にハイ ドロサルフアイ トナトリウム 2. 7 9 9 g ( 1 0. 0 7mmo 1 ) を加えて、 1 0 0 tの油浴上で激しく撹拌しな がら加熱した。 2. 5時間後、 得られた薄黄色サスペンジョンを加熱撹 拌したまま、 水 1 OmLを加えると不溶物が消失し、 薄黄色溶液となつ た。 この薄黄色溶液に濃塩酸 1 OmLを 5分間かけて滴下し、 滴下後 2 0分間還流させた。
つづいて室温まで反応液の温度を下げ、 炭酸ナトリゥムを粉末で加え て反応液を中和すると、 pH 7〜 8付近で薄茶色〜白色の沈殿物が析出 した。 集めた沈殿物を乾燥させ、 白色固体として目的物を得た。
収量 0. 8 32 g、 収率 9 5. 0 %。
1 H- NMR ( 2 7 0 MH z , C D C 1 3) ： δ 2. 1 3 ( 6 Η, s )， 6. 5 9 ( 1 H, s ), 7. 1 6 ( 1 H, s )
[参考例 3 3 ]
5 _ブロモ _ 7 , 8一ジメチルー 2 Η, 4Η—ベンゾ [e] 1 , 2， 4 —チアジアジン一 1 , 1， 3—トリオンの合成
参考例 2 9に従い、 表題化合物を得た。
収量 5. 2 7 g、 収率 8 3 %、 M+ 1 = 3 04. 9。
1 H- NMR (2 7 0 MH z , CD3OD) ： δ 7 6 9 ( 1 H, s )， 2. 5 5 ( 3 H, s ), 2. 3 1 ( 3 H, s )
[参考例 34]
7 , 8一ジメチルー 2 Η, 4 Η—べンゾ [ e ] 1， 2 , 4ーチアジアジ ン— 1 , 1， 3 _卜リオンの合成
' 5—ブロモー 7， 8ージメチル— 2 H, 4H—べンゾ [ e] 1, 2， 4ーチアジアジン— 1， 1， 3—トリオン （5. 2 7 g , 1 7. 3 mm o 1 ) をメタノール （6 OmL) に懸濁し、 ギ酸アンモニゥム （5. 4 5 g, 86. 5mmo 1 , 5 e q) を加えて、 窒素置換した。 これに 1 0 %パラジウム一カーボン粉末 （ 1. 84 g , 1. 7 3 mmo 1， 1 0 mo 1 %) を加えて、 4時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 セライ トを通じて濾過した。 濾液を氷冷して、 析出した結晶を濾取、 乾 燥して表題化合物を得た。
収量 3. 6 6 g、 収率 94 %、 M+ 1 = 2 2 7 · 0。
XH-NMR (2 7 0MHz , C D 3 O D ) ： δ 7. 1 9 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ), 6. 7 8 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ), 2. 5 7 (3 H, s )， 2. 2 6 ( 3 H, s )
[参考例 3 5]
2—ァミノ一 5、 6ージメチルベンゼンスルホンアミドの合成
参考例 3 0に従い、 表題化合物を得た。 収量 1. 9 8 g、 収率 6 1 %、 M+ 1 = 2 0 1. 1。
1 H- NMR ( 2 7 0 MH z , DM S O - d 6 ) : δ 7. 2 0 ( 2 H, s )， 6. 9 8 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z ), 6. 5 5 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ), 5. 9 8 ( 2 H, s ), 2. 3 9 ( 3 H, s )， 2. 1 0 ( 3 H， s )
参考例 3 0〜 3 5に従い、 4ーメチルー 2—ニトロァニリンを原料に して、 2—ァミノ一 6—メチルベンゼンスルホンアミドを合成した。 収量 5 5 5 mg、 収率 45 %。
1 H- NMR ( 2 7 0 MH z , DM S O) δ 2 , 48 ( 3 H， s ), 6 1 2 ( 2 Η, s ), 6. 40 ( 1 Η, d , J = 7 0 H z ), 6. 6 2 ( 1Η， d, J = 8. 1 Η ζ ), 6. 9 9 - 7 04 ( 1 H, d d, J = 8. Ι Η ζ , J = 7. 0Η ζ)， 7. 1 9 ( 2 Η, s )
[参考例 3 6 ]
4—フルオロー 4 - {[(7一フルォロ— 1 , 1 -ジォキソ— 4 H—ベン ゾ [ e ] 1， 2, 4—チアジアジン— 3—ィル) ァミノ] メチル } ピぺ リジンカルボン酸 t e r。 tブチルエステルの合成
参考例 3にて合成した 4一 （アミノメチル） — 4一フルォロピベリジ ンカルボン酸 t e r tブチルエステル （ 1. 0 g , 4. 3 0 mm ο 1 ) を、 ァセトニトリル （3 0. 0 mL) に溶解し、 0°Cに冷却した。 これ に 1, 1 ' 一チォカルポニルジイミダゾール （ 844 mg, 4. 7 3 mmo 1 ) 及びィミダゾール （88mg， 1. 3 0 mm o 1 ) のァセト 二トリル溶液 （ 1 0mL) を滴下して、 室温で 2時間攪拌した。 反応液 に 2—アミノー 5—フルォロベンゼンスルホンアミド (9 8 1 mg， 5 . 1 6mmo 1 ) 及びジメチルァミノピリジン （63 Omg, 5. 1 6 mmo 1 ) を加え、 8 0°Cで 1晚攪拌した。 これにジイソプロピルカル ポジイミド （0. 6 6 2mL, 4. 3 0 mm o 1 ) を加えて、 1時間攪 拌した。 反応液を室温に冷却した後に減圧濃縮して'、 残渣を酢酸ェチル (5 0 mL) に溶解.した。 これを水 （2 0mL) 及び飽和食塩水 （2 0 mL) で洗浄した後に、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 減圧濃縮後 の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェ チル = 3 ： 2→2 ： 3) で精製して、 4一フルオロー 4一 {[(7—フル オロー 1， 1 -ジォキソ _ 4 H _ベンゾ [ e ] 1 , 2 , 4ーチアジアジ ンー 3—ィル） ァミノ] メチル } ピペリジンカルボン酸 t e r tプチル エステルを得た。
収量 1. 2 7 g、 収率 6 9 %、 M— B o c + 2 H= 3 3 1. 1。
参考例 3 6に従い、 対応する 2—アミノベンゼンスルホンアミ ド誘 導体を用いて以下の化合物を合成した。
4—フルオロー 4 - {[(7 _メチル一 1， 1—ジォキソ一 4 H—べンゾ [ e ] 1 , 2 , 4 _チアジァジン— 3 _ィル) ァミノ] メチル } ピペリ ジンカルボン酸 t e r tブチルエステル：収量 1 3 3mg、 収率 5 6 % 、 M+ 1 = 32 7. 1。
4一フルオロー 4一 {[(8—メチルー 1 , 1ージォキソー 4H—ベンゾ [e ] 1， 2, 4ーチアジアジン— 3—ィル） ァミノ] メチル } ピペリ ジンカルボン酸 t e r tブチルエステル：収量 9 8 9 mg、 収率 54 % 、 M— B o c + 2 H= 32 7. 0。
4一フルオロー 4 _ {[( 7、 8一ジメチルー 1 , 1ージォキソー 4 H— ベンゾ [ e ] 1 , 2 , 4—チアジアジン一 3—ィル) ァミノ] メチル } ピペリジンカルポン酸 t e r tブチルエステル：収量 1 2 1 mg、 収率 42 %、 M+ 1 = 34 1. 1。
[参考例 3 7]
7—フルオロー 3— {[(4—フルオロー 4ーピペリジルメチル） ァミノ ] 一 4H—ベンゾ [ e ] 1 , 2 , 4 _チアジァジン一 1 , 1ージオン塩 酸塩の合成
参考例 5に従い、 4—フルオロー 4— {[( 7—フルオロー 1 , 1—ジ ォキソ一 4 H—ベンゾ [e] 1 , 2, 4—チアジアジン _ 3—ィル） ァ ミノ] メチル } ピぺリジンカルボン酸 t e r tブチルエステルから表題 化合物を得た。
収量 6 8 9 mg、 収率 5 8 %、 M+ 1 = 3 3 1. 0。
参考例 3 7に従い、 以下の化合物を合成した。
7—メチル— 3— [(4 _フルオロー 4—ピペリジルメチル） ァミノ] — 4H—ベンゾ [e] 1， 2， 4—チアジアジン— 1 , 1—ジオン塩酸 塩：収量 1 3 6mg、 収率 9 8 %、 M+ 1 = 32 7. 1。
8—メチルー 3— [(4—フルオロー 4—ピペリジルメチル） ァミノ] — 4H—ベンゾ [e] 1， 2， 4—チアジアジン— 1， 1—ジオン塩酸 塩：収量 7 3 Omg、 収率 7 9 %、 M+ 1 = 32 7. 0。
7 , 8 -ジメチルー 3— [(4一フルオロー 4一ピペリジルメチル) ァ ミノ] — 4H—ベンゾ [e] 1， 2， 4ーチアジアジン— 1 , 1ージォ ン塩酸塩：収量 6 2 mg、 収率 6 7 %、 M+ 1 = 34 1. 1。
[実施例 3— 5、 3— 6、 3— 8、 3— 9、 3— 22 0、 3— 2 3 5、 3— 3 6 8、 3— 5 07、 3— 5 1 9、 及び 3— 5 5 1 ]
化合物番号 3— 5、 3— 6、 3— 8、 3— 9、 3— 22 0、 3— 2 3 5、 3— 36 8、 3— 5 0 7、 3— 5 1 9、 及び 3 - 5 5 1の化合物を 、 参考例 3 7で得られた 3— { [ (4一フルオロー 4ーピベリジルメチ ル） ァミノ] _ 4H—ベンゾ [e] 1 , 2， 4—チアジアジン一 1 , 1 ージオン塩酸塩誘導体に対し、 それぞれ対応する反応物を用いて、 実施 例 1の方法に従い、 合成した。 結果を表 1 1に示す。
表 1 1
化合物 No.3- 収量 (mg) 収率（％) MW +1 5 33.5 97 501.4 501.0
6 18.4 57 467.0 467.1
8 30.4 89 505.4 505.0
9 24.9 78 470.9 471.1
220 22.0 35 501.4 501.1
235 16.6 41 467.0 467.1
368 4.3 21 481.0 481.1
507 20.0 33 485.0 485.1
519 10.0 34 488.9 489.0
551 36.0 75 499.0 499.1
[実施例 4]
ェォタキシンにより惹起される C CR 3発現細胞の細胞内カルシウム濃 度上昇に対する被験化合物の阻害能の測定
C C R 3レセプ夕一を安定して発現する K 5 6 2細胞を用いて、 細胞 内カルシウム濃度上昇に対する、 本発明の化合物の阻害能を次の方法に て測定した。
C C R 3発現 K 5 6 2細胞を、 1 0mM HEP E S (N_ [ 2 - h y d r o x y e t h y l ] p i p e r a z i n e— N ― [ 2— e t h a n e s u l f o n i c a c i d]) 含有 H B S S溶液 （H a n k s ' B a l a n c e d S a l t S o l u t i o n、 ギブコ BRL社 ；) に懸濁したものに、 ImM F u r a 2ァセトキシメチルエステル （ 同仁化学社製） を加え、 3 7 °Cにて 3 0分間インキュベートした。 これ を 340 nmと 38 0 nmで励起し、 340 / 38 0比をモニタ一する ことにより、 細胞内カルシウム濃度を測定した。 ァゴニストとしてヒト ェォタキシン （ゼンザィム ·テクネ社製） （0. 5 gZm l ) を用い 、 被験化合物の阻害能は、 ェォタキシンで刺激する 5分前に CCR 3発 現 K 5 62細胞を被験化合物で処理した時の細胞内カルシウム濃度を測 定し、 下記の式により抑制率 （％) を算出した。
抑制率 （％) = { 1 - (A- B) / (C一 B)} X 1 0 0
(A：被験化合物で処理した後ェォタキシンで刺激したときの細胞内力 ルシゥム濃度、 B ：無刺激のときの細胞内カルシウム濃度、 C ：被験化 合物で処理せずにェォタキシンで刺激したときの細胞内カルシウム濃 度）
本発明の環状アミン誘導体の阻害能を測定し、 2 /Mの濃度で 8 0 % 以上の阻害能を有する化合物を以下に示した。
化合物番号 N 0. 1一 ： 1〜 6
化合物番号 N o. 2— ：!〜 3 2 1 0 2 1 1 2 2 7 2 2 8 2 7 5、 2 8 3、 2 9 0 2 9 1 2 9 9 3 0 2 5 1 1 5 1 3 5 9 6、 6 0 0、 6 04 6 0 7 6 1 0 6 1 3 6 1 9 6 2 8 6 3 6、 64 8
化合物番号 N o. 3— 5、 6、 8、 9、 2 2 0、 2 3 5、 3 6 8、 5 0 7、 5 1 9、 5 5 1
[実施例 5]
C CR 3発現細胞膜画分へのェォタキシンの結合に対する阻害能の測定 ヒト C C R 3発現 L 1. 2細胞を、 アツセィバッファー [R PM I 1 6 4 0 (p h e n o l r e d f r e e ), 2 5 mM H E P E S ( p H 7. 4), 0 % N a N 0. 1 % g e 1 a t n 0. 0 8
% CHAP S] に懸濁し、 5 X 1 05/mLの細胞懸濁液とした。 被験 化合物をアツセィバッファーで希釈した溶液を、 被験化合物溶液とした
[1 25 I ] 標識ヒトェォタキシン (アマシャム社製) を、 1 μ C i Z m Lになるようにアツセィバッファ一で希釈した溶液を標識リガンド溶 液とした。 0. 5 %B S Aで被覆した 9 6ウェルマイク口プレート （フ アルコン社製） に、 1ゥエルあたり、 被験化合物溶液 2 5 μ L、 標識 リガンド溶液 2 5 μ L、 膜画分懸濁液 5 0 μ Lの順番に分注し、 撹拌 後 （反応溶液 1 0 0 μ L)、 2 5°Cで 9 0分間インキュべ一卜した。
反応終了後、 あらかじめ 0. 5 %ポリエチレンィミン溶液にフィルタ —を浸漬した 9 6ゥエルフィルタープレート （ミリポア社製） で、 反応 液をフィルター濾過し、 フィルタ一を冷洗浄バッファー （アツセィバッ ファー + 0. 5 M N a C 1 ) 1.5 0 p Lで、 4回洗浄した （冷洗浄 バッファー 1 5 0 μ Lを加えた後、 濾過した）。 フィル夕一を風乾後、 液体シンチレ一夕一 （M i c r o S c i e n t _0、 パッカード社製） を、 1ゥエルあたり 2 5 μ Lずつ加え、 フィルター上の膜画分が保持 する放射能をトップカウント （パッカード社製） にて測定した。
被験化合物の代わりに非標識ヒトェォタキシン 1 0 0 n gを添加した 時のカウントを非特異的吸着として差し引き、 被験化合物を何も添加し ない時のカウントを 1 0 0 %として、 ヒトェォタキシンの C CR 3膜画 分への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率 （％) = { 1 - (A— B) / (C一 B)} X 1 0 0
(A ：被験化合物添加時のカウント、 B ：非標識ヒトェォ夕キシン 1 0 0 n g添加時のカウント、 C ： C125 I ] 標識ヒトェォタキシンのみ添 加した時のカウン卜）
[実施例 6]
ェォタキシンにより惹起される C C R 3発現細胞の細胞細胞遊走に対す る被験化合物の阻害能の測定
C CR 3レセプ夕一を安定して発現する L 1. 2細胞を用いて、 細胞 遊走能に対する本発明における化合物の阻害能を次の方法にて測定した < 被検化合物を 0. 5 %B S A含有 RPM I 1 640 (ギブコ B R L社 製） 溶液に懸濁したものに、 ァゴニストとしてヒトェォタキシン （ゼン ザィム ·テクネ社製) (2 0 n g/mL) を加えたものをケモタキシス •チャンバ一 （ニューロ ' プローブ社製） の下層に入れ、 専用フィルタ 一を上層チャンバ一ではさみこむようにしてセットした。 上層チャンバ 一にも同じ被検化合物及び C CR 3発現 L 1. 2細胞を添加したのち、
3 7 で 2時間インキュベートした。
反応終了後、 鑑別用血液染色液 （ディフ ， クイック、 国際試薬社製） で専用フィルターを染色し、 5 5 0 nmの吸光度の測定を行い、 下記の 式にて抑制率 （％) を算出した。
抑制率 ( %) = { 1一 （A— B) / (C - B)} X 1 00
(A ：被験化合物で処理された C CR 3発現 L 1. 2細胞を、 ェォタキ シンで刺激したときの細胞遊走能、 B ：無刺激状態における細胞遊走能. C ：被験化合物で処理せずにェォタキシンで刺激したときの細胞遊走 能）
実施例 5及び 6において、 本発明の化合物のいくつかで抑制率を測定 したところ、 その阻害能は、 それぞれ実施例 4のものと本質的におなじ であった。 産業上の利用可能性
本発明の式 （ I ) で表わされる化合物は、 ェォタキシン等の CCR 3 のリガンドが標的細胞に結合することを阻害する活性、 及び、 ェォタキ シン等の C CR 3のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する活性 を有し、 CCR 3拮抗剤、 例えば、 ェォタキシン等の C CR 3のリガン ドが標的細胞上の C C R 3に結合することが病因の一つである疾患の治 療剤及びノ又は予防剤として利用可能である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （ I )
(CH2),
Figure imgf000431_0001
(I)
[式中、 R1はフエニル基、 。3~(：8シクロアルキル基、 又は芳香族複 素環基 （ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素原子からなる 群から選ばれる原子を 1〜3個有する。） を表わし、
R 1におけるフ： nニル基又は芳香族複素環基は、 ベンゼン環又は芳香族 複素環基 （ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素原子からな る群から選ばれる原子を 1〜 3個有する。） と縮合して縮合環を形成し てもよく、
R1におけるフエニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基, 又は縮合環は、 無置換或いはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 二トロ基、 力ルポキシル基、 Cェ〜（： 6アルキル基、 C 3〜 C 8シクロア ルキル基、 C2〜C6アルケニル基、 C Csアルコキシ基、 C i Ce アルキルチオ基、 c3〜c5アルキレン基、 c 2〜c 4アルキレンォキシ 基、 C 〜じ 3アルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フ ェニルチオ基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァミノ基、 ホルミル基、 C 2〜 C 7ァルカノィル基、 c 2〜c 7アルコキシカルボ二 ル基、 c 2〜c 7アルカノィルォキシ基、 c 2〜c 7アルカノィルァミノ 基、 C 〜じ 6アルキルスルホニル基、 c3〜c8 (アルコキシカルボ二 ル） メチル基、 アミノ基、 モノ （C^ C eアルキル） アミノ基、 ジ (Cェ〜。 fiアルキル) アミノ基、 力ルバモイル基、 C 2〜C7N—アル キル力ルバモイル基、 C4〜C 9N—シクロアルキル力ルバモイル基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 ピペリジルカルポニル基、 モルホリニル カルボニル基、 ピロリジニルカルポニル基、 ピペラジニルカルポニル基， N—メトキシカルバモイル基、 （ホルミル） アミノ基、 及びウレイ ド基 からなる群から選ばれる 1個以上の置換基で置換されてもよぐ、
R1のフエニル基、 C3〜C8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 又は 縮合環の置換基は、 無置換或いは C 1〜C6アルキル基、 C2〜C 6アル ケニル基、 C 2〜C 6アルキニル基、 フエニル基、 C3〜C 5アルキレン 基、 （：3〜〇8シクロアルキル基、 C 3〜C 8シクロアルケニル基、 〜C 6アルコキシ基、 C 〜◦ 6アルキルチオ基、 アミノ基、 モノ (C , 〜C6アルキル） アミノ基、 ジ （C i Ceアルキル） アミノ基、 ピロリ ジニル基、 ピペリジル基、 C3〜C7ラクタム基、 力ルバモイル基、 C2 〜C 7N—アルキル力ルバモイル基、 C 2〜C 7アルコキシカルボニル基, カルボキシル基、 ヒドロキシ基、 ベンゾィル基、 シァノ基、 トリフルォ ロメチル基、 ハロゲン原子、 及び t e r t—ブトキシカルポニルアミノ 基からなる群から選ばれる 1個以上の置換基によって置換されていても よい。
ただし、 R 1が C 3〜C 8シクロアルキル基の場合、 その置換基として アミノ基、 モノ （ ^ C eアルキル） アミノ基、 又はジ （C i Cs ルキル） アミノ基を含まない。
pは、 1〜6の整数を表す。
R2及び R3は、 同一又は異なって、 それぞれ独立に、 水素原子、 〜C6アルキル基、 又はフエ二ル基を表わし、
R2及び R3における C 1〜C 6アルキル基又はフエニル基は、 無置換或 いはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C i〜C 6アルキル基、 C 2〜C7ァ ルコキシカルポニル基、 アミノ基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 シァノ基、 及び C i C eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1個以 上の置換基によって置換されてもよい。
Xは、 一 C O—、 一 S〇2—、 CH?- 一 C S—、 又は単結合を 表す。
qは、 0又は 1を表す。
rは、 0又は 1を表す。
Yは、 一 （R4) C = C (R5) S一、 又は— NR8—を表す。
R4、 R5、 R6及び R7は、 同一又は異なって、 それぞれ独立に、 水 素原子、 ハロゲン原子、 ヒド dキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルポキ シル基、 C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 C 2〜C 6 アルケニル基、 C^ C eアルコキシ基、 C 〜じ 6アルキルチオ基、 C 3〜C 5アルキレン基、 C 2〜C 4アルキレンォキシ基、 C 〜C 3アルキ レンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フエ二ルチオ基、 フエ二 ルスルフォニル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァミノ 基、 ホルミル基、 C 2〜C 7アルカノィル基、 C 2〜C 7アルコキシカル ポニル基、 C 2〜C 7アルカノィルォキシ基、 C 2〜C 7アルカノィルァ ミノ基、 C 4〜C丄。シクロアルカノィルァミノ基、 C 3〜C 7アルケノ ィルァミノ基、 C 〜。 6アルキルスルホニル基、 C 〜（： 6アルキルス ルホニルァミノ基、 C 3〜 C 8 (アルコキシ力ルポニル) メチル基、 ァ ミノ基、 モノ （C i C eアルキル） アミノ基、 ジ （C i C eアルキ ル） アミノ基、 力ルバモイル基、 C 2〜C 7N_アルキル力ルバモイル 基、 C4〜C 9N—シクロアルキル力ルバモイル基、 N—フエニルカル バモイル基、 N_ (C 7〜C i 2フエニルアルキル） 力ルバモイル基、 ピ ペリジルカルポニル基、 モルホリニルカルボニル基、 ピロリジニルカル ポニル基、 ピペラジニルカルポニル基、 N—メトキシカルバモイル基、 スルファモイル基、 C 〜。 6N—アルキルスルファモイル基、 （ホルミ ル） アミノ基、 （チォホルミル） アミノ基、 ウレイ ド基、 又はチォウレ ィド基を表し、
R4、 R5、 R6及び R7の前記基は、 それぞれ独立に、 無置換或いは C 〜。 6アルキル基、 C2〜C 6アルケニル基、 C 2〜C6アルキニル基、 フエニル基、 C3〜C 5アルキレン基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 C 3〜C 8シクロアルケニル基、 ^ C eアルコキシ基、 （（^〜（^アル コキシ） (C丄〜じ 6アルコキシ) 基、 フエニル (C 〜。 6アルコキシ) 基、 Cェ〜じ 6アルキルチオ基、 アミノ基、 モノ (C 〜じ 6アルキル) アミノ基、 ジ （C i C eアルキル） アミノ基、 ピロリジニル基、 ピぺ リジル基、 （C2〜C7アルカノィル） ピペリジル基、 C3〜C7ラクタム 基、 力ルバモイル基、 C 2〜C 7N—アルキル力ルバモイル基、 C4〜C 9N—シクロアルキル力ルバモイル基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 N - (C7〜C i 2フエニルアルキル) 力ルバモイル基、 C 2〜 C 7アル カノィルァミノ基、 c 2〜c 7アルコキシカルボ二ル基、 力ルポキシル 基、 ヒドロキシ基、 ベンゾィル基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 t e r t—ブトキシカルポニルァミノ基、 C じ 6ァ ルキルスルホニル基、 及び複素環若しくは芳香族複素環 （複素環若しく は芳香族複素環は、 ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素原 子からなる群から選ばれる原子を 1〜 3個有し、 C 〜（： 6アルキル基 で置換されてもよい。） からなる群から選ばれる 1個以上の置換基によ つて置換されていてもよい。
R8は、 水素原子又は C 6アルキル基を表わし、
R8における C i Ceアルキル基は、 無置換或いはハロゲン原子、 ヒド ロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 メ ルカプト基、 グァニジノ基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 C i C eT ルコキシ基、 Cェ〜。 6アルキルチオ基、 フエニル基 （フエニル基は、 無置換或いはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ^ Ceアルキル基、 （：ェ 〜C6アルコキシ基、 及びべンジルォキシ基からなる群から選ばれる 1 個以上の置換基によって置換されていてもよい。）、 フエノキシ基、 ベン ジルォキシ基、 ベンジルォキシカルポニル基、 C2〜C 7アルカノィル 基、 C 2〜C 7アルコキシカルポニル基、 C 2〜C 7アルカノィルォキシ 基、 C 2〜C 7アルカノィルァミノ基、 C 2〜C 7N—アルキルカルバモ ィル基、 C 2〜C 6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 モノ (C i〜C 6 アルキル） アミノ基、 ジ （C t C eアルキル） アミノ基、 及びウレィ ド基からなる群から選ばれる 1個以上の置換基によって置換されていて もよい。]
で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的 に許容される C i〜C 6アルキル付加体。
2. 前記式 （ I ) において、 Xがー S 02—である請求の範囲第 1項に 記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許 容される C 〜（： 6アルキル付加体。
3. 前記式 （ I ) において、 Xがー CO—である請求の範囲第 1項に記 載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容 される C i〜C 6アルキル付加体。
4. 前記式 （ I ) において、 Xがー CH2—である請求の範囲第 1項に 記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許 容される C〗〜（： 6アルキル付加体。
5. 前記式 （ I ) において、 Xがー C S—である請求の範囲第 1項に記 載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容 される C 〜〇 6アルキル付加体。
6. 前記式 （ I ) において、 Xが単結合である請求の範囲第 1項に記載 の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容さ れる C i Ceアルキル付加体。
7. 前記式 （ I ) において、 Yがー （R4) C = C (R5) —である請 求の範囲第 1項〜第 6項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に 許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される Cェ〜じ 6アルキル 付加体。
8. 前記式 （ I ) において、 Yが— S—である請求の範囲第 1項〜第 6 項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される Cェ〜じ 6アルキル付加体。
9. 前記式 （ I ) において、 Yがー NR8—である請求の範囲第 1項〜 第 6項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加 体、 又はその薬学的に許容される C 〜（ 6アルキル付加体。
1 0. 前記式 （ I ) において、 R1が置換もしくは無置換のフエニル基 である請求の範囲第 1項〜第 9項のいずれか 1項に記載の化合物、 その 薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される C 〜（： 6 アルキル付加体。
1 1. 前記式 （ I ) において、 R2が水素原子である請求の範囲第 1項 〜第 1 0項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸 付加体、 又はその薬学的に許容される Cェ〜（ 6アルキル付加体。
1 2. 前記式 （ I ) において、 R3が水素原子である請求の範囲第 1項 〜第 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸 付加体、 又はその薬学的に許容される Cェ〜。 6アルキル付加体。
1 3. 前記式 （ I ) において、 Q = 0であり、 かつ r = 0である請求の 範囲第 1項〜第 1 2項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許 容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される C i〜C 6アルキル付 加体。
14. 前記式 （ I ) において、 d= lであり、 かつ r = 0である請求の 範囲第 1項〜第 1 2項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許 容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される C i〜C 6アルキル付 加体。
1 5. 前記式 （ I ) において、 d = 0であり、 かつ r = lである請求の 範囲第 1項〜第 1 2項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許 容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される C i〜C 6アルキル付 加体。
1 6. 前記式 （ I ) において、 p = 1である請求の範囲第 1項〜第 1 5 項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される C i Ceアルキル付加体。
1 7. 前記式 （ I ) において、 Yが— （R4) C = C (R 5) —であり , R 1が置換もしくは無置換のフエニル基であり、 R 2が水素原子であり、 R 3が水素原子であり、 Q= 0であり、 r = 0であり、 p = lである請 求の範囲第 2項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又 はその薬学的に許容される Cェ〜 C 6アルキル付加体。
1 8. 前記式 （ I ) において、 Yが— （R4) C = C (R 5) —であり, R 1が置換もしくは無置換のフエニル基であり、 R 2が水素原子であり， R 3が水素原子であり、 Q = 0であり、 r = 0であり、 p= lである請 求の範囲第 3項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又 はその薬学的に許容される Cェ〜。 6アルキル付加体。
1 9. 前記式 （ I ) において、 Yがー （R4) C = C (R5) —であり' R 1が置換もしくは無置換のフエニル基であり、 R 2が水素原子であり ' R 3が水素原子であり、 Q= 0であり、 r = 0であり、 p= lである請 求の範囲第 4項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又 はその薬学的に許容される C 〜（： 6アルキル付加体。
2 0. 前記式 （ I ) において、 Yが— （R4) C = C (R5) —であり, R 1が置換もしくは無置換のフエニル基であり、 R 2が水素原子であり、 R 3が水素原子であり、 QL= 0であり、 r = 0であり、 p = lである請 求の範囲第 6項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又 はその薬学的に許容される C i Ceアルキル付加体。
2 1. 前記式 （ I ) において、 R4及び R5が、 同一または異なって、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 C i C eアルキル基、 C i Ceアルコキ シ基、 C 2〜 C 7アルコキシカルボニル基、 C2〜C7アルカノィルアミ ノ基、 Cェ〜 C 6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 力ルバモイル基、 C 2〜C 7N—アルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 又は（： 〜 C 6N—アルキルスルファモイル基である請求の範囲第 1 7項〜第 2 0 項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬学的に許容される C t〜C 6アルキル付加体。
2 2. 前記式 （ I ) において、 R4及び R 5が、 同一または異なって、 それぞれ独立に、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 Cェ〜じ 6アルキル基、 C i〜C 6アルコキシ基、 C2〜C7アルコキシ力 ルポニル基、 C i〜C 6アルキルスルホニル基、 又は C ^CeN -アル キルスルファモイル基、 である請求の範囲第 1 7項〜第 2 0項のいずれ か 1項に記載の化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその薬 学的に許容される C 〜（： 6アルキル付加体。
2 3. 前記式 （ I ) において、 R1が、 同一または異なって、 それぞれ 独立に水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 C i〜C 6アルキル基、 又は C 6アルコキシ基である請求の範囲第
1 7項〜第 2 2項のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬学的に許容さ れる酸付加体、 又はその薬学的に許容される Cェ〜じ 6アルキル付加体
2 4. 請求の範囲第 1項〜第 2 3項のいずれか 1項に記載の前記式 ( I ) で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその 薬学的に許容される Cェ〜じ 6アルキル付加体を有効成分とする、 C C R 3拮抗作用を有する医薬組成物。
2 5 . 請求の範囲第 1項〜第 2 3項のいずれか 1項に記載の前記式 ( I ) で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 又はその 薬学的に許容される C 〜（： 6アルキル付加体を有効成分とする、 C C
R 3が関与する疾患の予防及び/又は治療用組成物。
2 6 . 前記疾患がアレルギー性疾患である請求の範囲第 2 5項に記載の 予防及び 又は治療用組成物。
2 7 . 前記アレルギー性疾患が、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アト ピ一性皮膚炎、 蓴麻疹、 接触皮膚炎、 又はアレルギー性結膜炎である請 求の範囲第 2 6項に記載の予防及び/又は治療用組成物。
2 8 . 前記疾患が、 炎症性腸疾患である請求の範囲第 2 5項に記載の予 防及び/又は治療用組成物。
2 9 . 前記疾患が、 エイズ （後天性免疫不全症候群） である請求の範囲 第 2 5項に記載の予防及び Z又は治療用組成物。
3 0 . 前記疾患が、 好酸球増加症、 好酸球性胃腸炎、 好酸球増加性腸症、 好酸球性筋膜炎、 好酸球性肉芽腫、 好酸球性膿疱性毛包炎、 好酸球性肺 炎、 又は好酸球性白血病である請求の範囲第 2 5項に記載の予防及び Z 又は治療用組成物。
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