糖尿病予防 ·治療剤
技術分野
本発明は新規糖尿病予防 ·治療剤、 詳しくは腎糖再吸収阻害剤および血糖降下 剤を組み合わせた糖尿病の予防または治療剤、 および腎糖再吸収阻害剤および血 糖降下剤を組み合わせた糖尿病の予防または治療法に関する。
背景技術
糖尿病はィンスリンの体内での量的不足あるいは作用不足に起因して、 血糖が 健常人に比べ上昇し、 その結果として腎臓、 網膜、 神経などにおける細小血管障 害や、 動脈硬化などの大血管障害により著しく健康な生活が損なわれる代謝性疾 患である。 これまでインスリン、 インスリン分泌促進剤、 インスリン抵抗性改善 剤、 α -ダルコシダーゼ阻害剤などの血糖降下剤が臨床治療法として広く適用さ れている。 しかしこれらの血糖降下剤は有用性が認められているものの、 それぞ れが多くの問題点を抱えている。 例えば、 膝臓のインスリン分泌能が著しく低下 した糖尿病患者ではィンスリン分泌促進剤ゃィンスリン抵抗性改善剤の有効性は 減少する。 また、 インスリン抵抗性が著しい糖尿病患者ではインスリンやインス リン分泌促進剤の有効性は減少する。 糖尿病患者では食後 ·食間 ·空腹時、 すな わち一日を通して健常人に比べ高血糖状態が存在するが、 この一日を通しての高 血糖状態は全体として、 できるだけ是正されるべきである。
しかし、 既存の血糖降下剤はそれぞれの血糖降下作用に特徴的なパターンがあ り、 一日を通じて異常な血糖上昇を抑制することはできない。 たとえば、 インス リンあるいはインスリン分泌促進剤は、 糖尿病患者のライフサイクルに伴う一 Β を通じての血糖変動パターンを完全に正常化することができず、 結果として糖尿 病性合併症の発症を完全には予防できないことが大規模トライアルで報告されて レヽる。
α -ダルコシダーゼ阻害剤ゃナテグリニド、 レバグリニドは食後高血糖改善剤 として使用されているが、 血糖降下作用は食後数時間たつと持続しにくい。 その
他の血糖降下剤は食事による血糖上昇を速やかに低下させる作用は期待できない。 このように既存の血糖降下剤では糖尿病患者のライフサイクルに伴う一日の血糖 変動パターンを完全に正常化することができない。 従ってこれらの問題点、 特に 一日を通じての血糖変動パターンを正常化する予防 ·治療剤や、 既存糖尿病薬の 有効性が低い患者に適用可能な予防 ·治療剤の開発が望まれているのが現状であ る。
発明の開示
本発明の目的は、 優れた糖尿病の予防 ·治療剤の開発、 詳細には従来の血糖降 下剤の使用では得られない糖尿病治療効果を奏する、 特に一日を通じての血糖変 動パターンを正常化することのできる、 糖尿病の予防 ·治療剤を提供することに ある。
本発明者らが上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 血糖降下剤と腎糖 再吸収阻害剤とを組み合わせて使用することにより、 組み合わせて使用しない場 合に比べて抗糖尿病作用、 特に血糖降下作用において著明な治療的効果が示され、 上記課題の要求を満たすことを見出し、 本発明を完成するに至った。
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。
血糖降下剤は食後の高血糖を抑制する薬剤とそうでない薬剤に分けられる。 空 腹時血糖だけでなく、 食後の高血糖を抑制することが糖尿病治療に重要であるこ とが明らかとなっているが、 本発明者らは既存血糖降下剤のうち食後高血糖抑制 作用の強い薬剤と、 そうでない薬剤をそれぞれ腎糖再吸収阻害剤と組み合わせる ことによって、 モデル動物の血糖をより厳格にコントロールできるか否かについ て調べた。 その結果、 いずれの血糖降下剤においても腎糖再吸収阻害剤との併用 によって、 単剤での投与量を増加させることでは得られない治療効果、 即ち一日 を通じての血糖変動パターンを正常化することができることを見出した。
すなわち、 上記の併用によって、 食後高血糖のモデルである糖負荷直後の高血 糖と、 糖負荷後時間が経過してからの血糖が共に低下し、 その際、 腎糖再吸収阻 害剤との併用が著明に有効であつた薬剤は一つのカテゴリーに限られるものでは
なかった。 さらに本発明者らの予防 ·治療剤が糖尿病治療における本質的なもの であることを調べる目的で、 2型糖尿病モデル動物に該併用剤を長期間施行した ところ、 糖尿病モデル動物の病態は、 腎糖再吸収阻害剤と既存の血糖降下剤とを 組み合わせた治療法によって、 組み合わせない治療法に比べて著明に改善した。 以上の結果より、 本発明が既存の血糖降下剤単独の治療よりもきわめて有効性 が高いことが明らかにされ、 本発明は完成するに至ったものである。
本発明は、 下記の通りの発明である。
[ 1 ] 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤とを組み合わせてなることを特徴とする糖 尿病予防 ·治療剤。
[2] 血糖降下剤が、 インスリン製剤、 インスリン誘導体、 インスリン分泌促進 剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン様作動薬、 a -ダルコシダーゼ阻害剤 およぴ糖新生阻害剤から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [1] の糖尿病予 防 ·治療剤。
[3] 血糖降下剤が、 スルホニルゥレア剤、 メグリチニド類およびビグアナイド 剤から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [1] の糖尿病予防 ·治療剤。
[4] 血糖降下剤が、 スルホニルゥレア剤およびビグアナイド剤から選ばれる少 なくとも一種である、 上記 [1] の糖尿病予防 ·治療剤。
[5] スルホニルゥレア剤が、 トルプタミ ド、 クロルプロパミ ド、 グリベンクラ ミド、 グリピザィド、 グリメピリドおよぴグリクラジドから選ばれる少なくとも —種であり、 ビグアナイド剤が、 メ トホルミン、 フェンホルミンおよびプホルミ ンから選ばれる少なくとも一種である、 上記 [4] の糖尿病予防 ·治療剤。
[6] 血糖降下剤がメグリチニド類である、 上記 [1] の糖尿病予防 ·治療剤。
[7] メグリチニド類が、 レパグリニド、 ナテグリニド、 メグリチニドおよぴミ チクリエドから選ばれる少なくとも一種である、 上記 [6] の糖尿病予防 ·治療 剤。
[8] 血糖降下剤がダリベンクラミドである、 上記 [1] の糖尿病予防 ·治療剤。
[9] 血糖降下剤がメ トホルミンである、 上記 [1] の糖尿病予防 ·治療剤。
[10] 血糖降下剤がレパグリニドである、 上記 [1] の糖尿病予防 '治療剤。
[1 1] 血糖降下剤がナテグリニドである、 上記 [1] の糖尿病予防 ·治療剤。
[12] 血糖降下剤がミチクリニドである、 上記 [1] の糖尿病予防 ·治療剤。
[1 3] 腎糖再吸収阻害剤が、 下記一般式 (1) および (2) で表されるピラゾ ール誘導体ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種 である、 上記 [1] 〜 [12] のいずれかの糖尿病予防 ·治療剤。
〔式中、 X は - D -ダルコピラノシノレ基 (その 1もしくは複数の水酸基がァシル 化されていてもよい) を表し、
Y は低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基またはパーフルォロ低級アルキ ル基を表し、
Z は置換されていてもよい環状アルキル基、 置換されていてもよい環状不飽和 アルキル基、 不飽和結合を有する低級アルキル基、 置換されていてもよい環状ァ ルキル基を有する低級アルキル基または置換されていてもよい環状不飽和アルキ ル基を有する低級アルキル基を表し、
R1〜R5 は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 低級アルキル基、 フルォ 口低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フルォロ 低級アルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フル ォロ低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 アルケニル基、 環状アルケニル基、 ァ ルキニル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいフエュ
ル基または低級アルコキシ力ルポ二ル基を表し、
nは 0から 3の整数を表す〕 。
[14] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1) および (2) において、 Z が置換さ れていてもよい環状アルキル基であるピラゾール誘導体ならびにそれらの医薬的 に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [1 3] の糖尿病予 防 ·治療剤。
[1 5] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1) および (2) において、 Y がトリフ ルォ口メチル基であるビラゾール誘導体ならぴにそれらの医薬的に許容しうる塩 から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [13] の糖尿病予防 ·治療剤。
[16] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1) および (2) において、 Y がトリフ ルォロメチル基であり、 n が 1であるピラゾール誘導体ならびにそれらの医薬的 に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [1 3] の糖尿病予 防 ·治療剤。
[1 7] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1) および (2) において、 Y がトリフ ルォロメチル基であり、 n が 1であり、 X力 S -ダルコビラノシル基 (この基 は炭素数 2から 20のアルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 およびべ ンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよ い) であるピラゾール誘導体ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれ る少なくとも一種である、 上記 [1 3] の糖尿病予防 ·治療剤。
[1 8] 腎糖再吸収阻害剤が、 下式 (3) 、 (3 a) 、 (4) および (4 a) で 表されるピラゾール誘導体ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる 少なくとも一種である、 上記 [13] の糖尿病予防 ·治療剤。
[19] 腎糖再吸収阻害剤が、 下記一般式 (1A) および (2A) で表されるピ ラゾール誘導体ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも 一種である、 上記 [1] 〜 [12] のいずれかの糖尿病予防 ·治療剤。
[式中、 XI は - D -ダルコビラノシル基 (その 1もしくは複数の水酸基がァシル 化されていてもよい) または i3- D-グルクロニル基 (その 1もしくは複数の水酸 基がァシル化されていてもよく、 カルボキシル基がエステル化されていてもよ
い) を表し、
Y1は低級アルキル基またはパーフルォロ低級アルキル基を表し、
Z1 は水素原子、 低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 置換されて いてもよいァラルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を表し、
R11〜R15 は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 低級アルキル基、 パー フルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルケニル基または低級アルキニル基を 表し、
nlは 0から 3の整数を表す]。
[20] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1A) および (2A) において、 Rll〜 R15 の少なくとも一つが低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォ 口低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル 基、 低級アルケニル基または低級アルキニル基であるピラゾール誘導体ならびに それらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [1 9] の糖尿病予防 ·治療剤。
[21] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1A) および (2A) において、 Rll、 R12、 R14および R15 の少なくとも一つがハロゲノ基であるピラゾール誘導体な らびにそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [19] の糖尿病予防 ·治療剤。
[22] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1A) および (2A) において、 Y1 が トリフルォロメチル基であるビラゾ一ル誘導体ならぴにそれらの医薬的に許容し うる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [ 19 ] の糖尿病予防 ·治療剤。
[23] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1A) および (2A) において、 Y1 が トリフルォロメチル基であり、 nl が 1であるピラゾール誘導体ならびにそれら の医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [1 9] の糖
尿病予防 ·治療剤。
[24] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1A) および (2A) において、 Y1 が トリフルォロメチル基であり、 nl が 1であり、 XI 力 S /3 - D -ダルコビラノシル基
(この基は炭素数 2から 20のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されて いてもよい) であるピラゾール誘導体ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩か ら選ばれる少なくとも一種である、 上記 [19] の糖尿病予防 ·治療剤。
[25] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (1A) および (2A) において、 Y1 が トリフルォロメチル基であり、 nl が 1であり、 XI 力 S )3- D -ダルクロニル基 (こ の基は炭素数 2から 20のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボュル基、 およ ぴベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていて もよく、 また、 カルボキシル基が低級アルキル基でエステル化されていてもよ い) であるビラゾール誘導体ならぴにそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれ る少なくとも一種である、 上記 [19] の糖尿病予防 ·治療剤。
[26] 腎糖再吸収阻害剤が、 下式 (3 A) 、 (4A) 、 (10— A) 、 (12 一 A) 、 (14一 A) および (16—A) で表されるピラゾール誘導体ならびに それらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なく とも一種である、 上記 [1 9 ] の糖尿病予防 ·治療剤。
[27] 腎糖再吸収阻害剤が、 下記一般式 (5) で表されるピラゾール- 0 -ダリ コシド誘導体おょぴその医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種であ る、 上記 [1] 〜 [12] のいずれかの糖尿病予防 ·治療剤。
〔式中、 X2 は /3-D -ダルコビラノシル基 (その 1もしくは複数の水酸基がァシ ル化されていてもよい) を表し、
Y2 は水素、 低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基またはパーフルォロ低 級アルキル基を表し、
Z2はハロ低級アルキル基を表し、
R21〜R25 は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲノ基、 低級アル キル基、 ハロ低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、
パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキ ルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキュル基または置換されていてもよいァラルキル基を表す〕 。
[ 2 8 ] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (5 ) において、 Z2 がハロ低級アルキル 基であり、 Y2 力 トリフルォロメチル基であり、 X2 力 S β - D -ダルコピラノシル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されて いてもよい) であるピラゾール- 0 -ダリコシド誘導体おょぴその医薬的に許容し うる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [ 2 7 ] の糖尿病予防 ·治療剤。
[ 2 9 ] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (5 ) において、 Ζ2 がフルォロ低級アル キル基であり、 Υ2 力 Sトリフルォロメチル基であり、 Χ2 力 S 3 - D -ダルコビラノシ ル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル 基、 およびべンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化さ れていてもよい) であるピラゾール -0 -ダリコシド誘導体およびその医薬的に許 容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [ 2 7 ] の糖尿病予防 ·治 療剤。
[ 3 0 ] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (5 ) において、 Z2 がハロ低級アルキル 基であり、 Y2 がメチル基であり、 X2 力 S - D -ダルコビラノシル基 (この基は炭 素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 およびべンゾ ィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であるビラゾール -0 -グリコシド誘導体およぴその医薬的に許容しうる塩から選 ばれる少なくとも一種である、 上記 [ 2 7 ] の糖尿病予防 ·治療剤。
[ 3 1 ] 腎糖再吸収阻害剤が、 一般式 (5 ) において、 Z2 がフルォロ低級アル キル基であり、 Y2 がメチル基であり、 X2 力 S β - D -ダルコビラノシル基 (この基 は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 およびべ ンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよ い) であるピラゾール- 0 -ダリコシド誘導体おょぴその医薬的に許容しうる塩か
ら選ばれる少なくとも一種である、 上記 [27] の糖尿病予防 ·治療剤。
[32] 腎糖再吸収阻害剤が、 下式 (6) および (7) で表される化合物ならぴ にそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [2 7] の糖尿病予防 ·治療剤。
[33] 腎糖再吸収阻害剤が、 下記一般式 (8) で表されるダルコピラノシルォ キシピラゾール誘導体おょぴその医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも 一種である、 上記 [1] 〜 [12] のいずれかの糖尿病予防 ·治療剤。
〔式中の R31は水素原子または低級アルキル基であり、
(ここで、 P は水素原子、 低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級ァ ルコキシカルポ二ル低級ァシル基、 低級アルコキシ力ルポニル基または低級ァル コキシ低級アルコキシカルボニル基である) で表される基であり、 他方が低級ァ
ルキル基またはハロ低級アルキル基であり、
R32 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハ口低級アルキル基またはハ口ゲン原子である〕 。
[34] 腎糖再吸収阻害剤が、 下記一般式 (10) で表されるダルコピラノシル ォキシベンジルベンゼン誘導体おょぴその医薬的に許容しうる塩から選ばれる少 なくとも一種である、 上記 [1] 〜 [12] のいずれかの糖尿病予防 ·治療剤。
〔式中の R41は水素原子またはヒドロキシ低級アルキル基であり、
R42 は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級ァ ルコキシ低級アルキルチオ基である〕 。
[35] 腎糖再吸収阻害剤が、 下記一般式 (1 1) で表される化合物およびその 医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上記 [1] 〜 [1 2] のいずれかの糖尿病予防 '治療剤。
〔式中の R51は水素、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 または
を表し、
R52は水素、 - C00-低級アルキル、
を表し、
R55はヒドロキシメチル、 - CH
2OCO0-低級アルキル、
-C¾0SO3H、 -C00Hs - COONaを表し、
mは 0または 1を表し、
n2は 0、 1、 2または 3を表し、
は以下の式の環構造
、
(ここで、 X3は酸素、 窒素またはィォゥを表し、 mが 0の時、 R53は低級アルキ ルであり、 mが 1の時、 R53 は低級アルキル、 水酸基または低級アルコキシ基で ある) を表し、 は単結合または二重結合を表す〕 。
[36] 腎糖再吸収阻害剤が、 下記一般式 (22) で表されるプロピオフエノン 誘導体おょぴその医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上 記 [1] 〜 [1 2] のいずれかの糖尿病予防 ·治療剤。
[式中、 0X4は保護されていてもよい水酸基を表し、
Y4は低級アルキル基を表し、
Z4 は 1もしくは複数の水酸基が保護されていてもよい /3-D -ダルコビラノシ ル基を表す] 。
[37] 腎糖再吸収阻害剤が、
(i) 下記一般式 (1) および (2) で表されるピラゾール誘導体ならびにそれ らの医薬的に許容しうる塩、
(ii) 下記一般式 (1A) および (2A) で表されるピラゾール誘導体ならぴ にそれらの医薬的に許容しうる塩、
〔式中、 各記号は上記 [19] の通りである〕
(iii) 下記一般式 (5) で表されるピラゾール- 0 -グリコシド誘導体おょぴそ の医薬的に許容しうる塩、 ならびに、
〔式中、 各記号は上記 [27] の通りである〕
(iv) 下記一般式 (8) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体 およびその医薬的に許容しうる塩
〔式中、 各記号は上記 [3 3] の通りである〕
から選ばれる少なくとも一種であり、
血糖降下剤が、 スルホニルゥレア剤おょぴビグアナィド剤から選ばれる少なくと も一種である、 上記 [1] の糖尿病予防 ·治療剤。
[3 8] 腎糖再吸収阻害剤が、 下記式 (3) 、 (3 a) 、 (4 a) 、 (7) 、
(1 0— A) 、 (12— A) 、 (14—A) および (1 6— A) で表されるピラ ゾール誘導体ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一 種である、 上記 [37] の糖尿病予防'治療剤。
[39] スルホニノレゥレア剤が、 トルブタミ ド、 クロルプロパミ ド、 グリベンク ラミド、 グリピザィド、 グリメピリ ドおよぴグリクラジドから選ばれる少なくと も一種であり、 ビグアナイド剤が、 メ トホルミン、 フェンホルミンおょぴプホル ミンから選ばれる少なくとも一種である、 上記 [37] または [38] の糖尿病 予防 ·治療剤。
[40] 腎糖再吸収阻害剤が、 下記一般式 (22) で表されるプロピオフエノン 誘導体おょぴその医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種であり、 血 糖降下剤がメグリチュド類である、 上記 [1] の糖尿病予防 ·治療剤。
〔式中、 各記号は上記 [36] の通りである〕
[41] 腎糖再吸収阻害剤が、 3 -(5 -べンゾ [b]フラニル) -2,一 (6-0-メ トキシカ ルポニル - - D -ダルコピラノシルォキシ) - 6, -ヒ ドロキシ _4'-メチルプロピオフ ェノンおよびその医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種である、 上 記 [40] の糖尿病予防 ·治療剤。
[42] メグリチニド類が、 レパグリニド、 ナテグリニド、 メグリチニドおよび ミチクリニドから選ばれる少なくとも一種である、 上記 [40] または [41] の糖尿病予防 ·治療剤。
[43] 哺乳動物に対して、 腎糖再吸収阻害剤の有効量と血糖降下剤の有効量と
を組み合わせて投与することを特徴とする糖尿病の予防 ·治療方法。
[ 4 4 ] 糖尿病予防 ·治療剤を製造するための、 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤 の使用。
[ 4 5 ] 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤とを組み合わせてなる併用剤と、 該併用 剤が糖尿病の予防 ·治療に使用することができる、 または使用すべきであること を記載した、 該併用剤に関する記載物を含む、 商業パッケージ。
図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 I におけるグリベンクラミ ドと腎糖再吸収阻害剤 Aの併用効 果を示すグラフである (平均値土標準偏差、 各群 N=6) 。
図 2は、 実施例 I におけるナテグリニドと腎糖再吸収阻害剤 Bの併用効果を 示すグラフである (平均値士標準偏差、 各群 N=6) 。
図 3は、 実施例 II におけるメ トホルミンと腎糖再吸収阻害剤 Aの併用効果を 示すグラフである (平均値土標準偏差、 各群 N=4) 。
図 4は、 実施例 III におけるグリベンクラミドと腎糖再吸収阻害剤 Aの併用 効果を示すグラフである (平均値土標準偏差、 各群 N=8、 *,# : Pく 0. 05、 **, : Pく 0· 01、 *, **:賦形剤群との有意差) 。
図 5は、 実施例 V におけるメ トホルミンと腎糖再吸収阻害剤 Aの併用効果を 示すグラフである (平均値土標準偏差、 各群 N=6、 **, ## ·· Pく 0. 01、 ** :賦形剤 群との有意差) 。
発明の詳細な説明
本発明の糖尿病予防 ·治療剤は、 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤とを組み合わ せてなるもの (即ち、 併用剤) であり、 投与時に腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤 とを組み合わすことができるものであればよい。 従って、 本発明の糖尿病予防' 治療剤は、 投与時に腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤とを組み合わすことができる ものであれば、 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤とを同時に製剤化して得られる単 一の製剤であっても、 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤とを別々に製剤化して得ら れる少なくとも二種の製剤を組み合わせたものであってもよい。 また、 本発明の
糖尿病予防 ·治療剤においては、 少なくとも一種の腎糖再吸収阻害剤と少なくと も一種の血糖降下剤を併用すればよく、 使用する腎糖再吸収阻害剤を二種以上と しても、 使用する血糖降下剤を二種以上としてもよい。
本発明における血糖降下剤とは、 標的組織細胞への取り込み促進、 または腸管 からの吸収抑制、 あるいは組織における合成の抑制を主たる生理作用として、 血 液中のグルコース濃度を低下させ高血糖を是正することにより、 高血糖が原因と なる諸病態を予防 ·治療するために用いられる薬剤をいい、 例えばィンスリン製 剤、 インスリン誘導体、 インスリン様作動薬、 インスリン分泌促進剤、 インスリ ン抵抗性改善剤、 α -ダルコシダーゼ阻害剤、 糖新生阻害剤などが挙げられる。 詳しくは、 インスリン製剤としては、 ΝΡΗ、 レンテ、 ウルトラレンテ、 経肺吸 収可能なインスリンなどが挙げられる。
インスリン誘導体とはィンスリンから誘導されるタンパクもしくはぺプチドで インスリン作用を保持しているものをいい、 例えばリスプ口、 B10Asp、 HOE- 901 などが挙げられる。
インスリン分泌促進剤とは、 その血糖降下作用を、 主に膝臓の 0 細胞に影響 を及ぼして、 血液中へのインスリン分泌を促進させることにより発揮するものを いい、 例えばスルホニルゥレア剤 (例えば、 トルプタミ ド、 クロルプロパミド、 ダリベンクラミド (グリプライド) 、 ダリピザィド、 グリメピリド、 ダリクラジ ドなど、 好ましくはグリペンクラミド) 、 メグリチニド類 (例えば、 レパグリ二 ド、 ナテグリニド、 メグリチニド、 ミチクリニド (KAD - 1229) など、 好ましく はナテグリニド) 、 スルホニルゥレア剤おょぴメグリチニド類以外の K+ - ATP チ ャネル阻害剤 (例えば、 BTS-67-582 など) 、 Glucagon - like peptide- 1受容体 ァゴ-スト (例えば、 Glucagon— like peptide— 1、 Exendin— 4、 NN— 2211 など) ヽ Glucagon- like peptide - 1作用増強効果を持つ Dipeptidyl peptidase - IV阻害 剤などが挙げられる。 本発明においてはスルホニルゥレア剤およびメグリチニド 類が好ましい。
インスリン抵抗性改善剤とは、 その血糖降下作用を、 標的組織におけるインス
リンの作用を増強することにより発揮するものをいい、 例えば Peroxisome proliferator activator receptor (PPAR) - y ァゴニス 卜 (例えば、 ピオグジ タゾン、 ロジグリタゾン、 シグリタゾン、 トログリタゾンなどのようなチアゾリ ジン系化合物、 あるいは GI- 262570、 JTT- 501、 YM - 440、 NN- 622、 KRP-297 など のような非チアゾリジン系化合物など) 、 PPAR- γ アンタゴニス ト、 Protein tyrosine phosphatase 阻害剤などが挙げられ、 広くはインスリン抵抗性改善作 用を有する薬剤、 例えばビグアナイド剤 (例えば、 メ トホルミン、 フェンホルミ ン、 ブホルミンなど、 好ましくはメ トホルミン) 、 PPAR- α ァゴニスト (シンフ ィプラート、 クロフィプラート、 ベザフイブラート、 クリノフイブラートなどの ようなフィプラート系あるいは非フィプラート系化合物など) 、 抗肥満薬 (例え ばシプ卜ラミンなどのような 5-hydroxytryptamine reuptake 阻害剤、 オノレリ スタツトなどのようなリパーゼ阻害剤、 AJ- 9677 などのようなアドレナリン β 受容体ァゴニストなど) なども含まれる。 本発明においてはビグアナイド剤が好 ましい。
インスリン様作動薬とは、 その血糖降下作用を、 インスリンの生理作用である、 細胞への糖取り込み促進作用をある程度ィンスリンに依存せずに発揮する、 ィン スリ ン誘導体以外のものをいい、 例えばインスリ ン受容体活性化剤 (例えば CLX- 0901、 L - 783281など) 、 バナジウムなどが挙げられる。
α -ダルコシダーゼ阻害剤とは、 その血糖降下作用を、 主に腸管内の α -グル コシダーゼを阻害することにより糖の体内への吸収を抑制することにより発揮す るものをいい、 例えばァカルボース、 ポグリポース、 ミグリ トールなどが挙げら れる。
糖新生阻害剤とは、 その血糖降下作用を、 主に糖新生を阻害することによって 発揮するものをいい、 グルカゴン分泌抑制剤 (例えば Μ&Β - 39890Α、 ォクテオタ イ ドなど) 、 脂肪酸分解阻害剤 (例えばニコチン酸誘導体、 Carnitine palmitoyltransferase- 1 阻害剤など) 、 グルコース-6-ホスファタ一ゼ阻害剤 などが挙げられる。
さらに例示した以外の血糖降下剤や抗高脂血症薬 (例えば HMG - CoA レダクタ —ゼ阻害剤、 LDL レセプター誘導剤など) 、 降圧剤 (例えばアンジォテンシン 転換酵素阻害剤、 アンジォテンシン II受容体拮抗剤、 3 受容体拮抗剤、 拮 抗剤、 カルシウム拮抗剤など) なども腎糖再吸収阻害剤と併用して血糖低下を指 標とした糖尿病予防 ·治療剤として用いられる限りは本発明に含まれる。
本発明における血糖降下剤は、 スルホニルゥレア剤、 メグリチニド類おょぴビ グァナイド剤から選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
また、 本発明の一つの態様においては、 スルホニルゥレア剤おょぴビグアナィ ド剤から選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
さらに、 本発明の別の態様においては、 メグリチニド類であることが好ましい。 本発明における腎糖再吸収阻害剤とは、 腎尿細管中のグルコースの再吸収を阻 害する作用を有するものである。 したがって、 腎糖再吸収阻害剤の主作用は標的 組織細胞への取り込み促進、 腸管からの吸収抑制、 組織による合成の抑制による 血糖降下作用に関係せず、 この点において上記血糖降下剤とは異なるものである c 腎糖再吸収阻害剤としては、 上記作用を有するものであれば特に限定されない 力 好ましくは
(i) 上記一般式 (1 ) および (2 ) で表されるピラゾール誘導体 (以下、 化合 物 (1 ) および (2 ) とも称する) ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩、
(ii) 上記一般式 (1 A) および (2 A) で表されるピラゾール誘導体 (以下、 化合物 (1 A) および (2 A) とも称する) ならびにそれらの医薬的に許容しう る塩、
(iii) 上記一般式 (5 ) で表されるピラゾール- 0 -グリコシド誘導体 (以下、 化合物 (5 ) とも称する) およびその医薬的に許容しうる塩、
(iv) 上記一般式 (8 ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体 (以下、 化合物 (8 ) とも称する) およびその医薬的に許容しうる塩、
(V) 上記一般式 (1 0 ) で表されるダルコビラノシルォキシベンジルベンゼン 誘導体 (以下、 化合物 (1 0 ) とも称する) およびその医薬的に許容しうる塩、
(vi) 上記一般式 (11) で表される化合物 (以下、 化合物 (1 1) とも称す る) およびその医薬的に許容しうる塩、 ならびに
(vii) 上記一般式 (22) で表されるプロピオフエノン誘導体 (以下、 化合物 (22) とも称する) およびその医薬的に許容しうる塩などが挙げられる。 より好ましくは、 血糖降下剤との併用によって、 腎糖再吸収阻害剤あるいは血 糖降下剤それぞれの単独使用に比べて、 血糖コントロールに非常に有用であるこ とから、 上記化合物 (1) および (2) 、 化合物 (1A) および (2A) 、 化合 物 (5) 、 化合物 (8) および化合物 (22) ならびにそれらの医薬的に許容し うる塩が挙げられる。
以下、 上記好ましい腎糖再吸収阻害剤についてそれぞれ説明する。
(i) 化合物 (1) および (2) ならびにその医薬的に許容される塩
〔式中、 X は )3- D -ダルコピラノシル基 (その 1もしくは複数の水酸基がァシル 化されていてもよい) を表し、
Y は低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基またはパーフルォロ低級アルキ ル基を表し、
Z は置換されていてもよい環状アルキル基、 置換されていてもよい環状不飽和 アルキル基、 不飽和結合を有する低級アルキル基、 置換されていてもよい環状ァ ルキル基を有する低級アルキル基または置換されていてもよい環状不飽和アルキ ル基を有する低級アルキル基を表し、
R1〜R5 は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 低級アルキル基、 フルォ
口低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フルォロ 低級アルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 フル ォロ低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 アルケニル基、 環状アルケュル基、 ァ ルキュル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいフエ二 ル基または低級アルコキシ力ルポ二ル基を表し、
nは 0から 3の整数を表す〕 。
化合物 (1 ) および (2 ) における 「低級アルキル」 とは、 炭素数 1から 6の アルキノレ基を表す。
「低級アルコキシ」 とは、 炭素数 1から 6のアルコキシ基を表す。
「低級アルカノィル」 とは、 炭素数 2から 6のアルカノィル基を表す。
また、 低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パ 一フルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキル チォ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基、 低級アルコキシ力 ポニル基における 「アルキル」 、 「ァルケニル」 、 「アルキニル j は、 直鎖でも分岐してもよい。
化合物 (1 ) および (2 ) における低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 プチノレ基、 ペンチル基、 イソプロピル基、 イソプチル基、 ィ ソペンチル基等が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) におけるフルォロ低級アルキル基とは、 1もしくは 複数の水素原子 (ただし、 全水素原子ではない) がフッ素原子で置換された低級 アルキル基を意味し、 例えば、 モノフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 2 -フルォロェチル基、 2, 2-ジフルォロェチル基、 トリフルォロェチル基 (例え ば 2,2, 2-トリフルォロェチル基など) 、 トリフルォロプロピル基 (例えば 3, 3, 3-トリフルォロプロピル基、 1, 1, 1-トリフルォロ- 2-プロピル基など) 、 1, 3-ジフルォロイソプロピル基、 1, 1, 1, 3, 3, 3-へキサフルォロイソプロピル基 等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロェチル基 (例えば 2, 2, 2-トリフルォロ
ェチル基など) 、 トリフルォロプロピル基 (例えば 3, 3, 3-トリフルォロプロピ ル基、 1, 1,1 -トリフルォロ- 2-プロピル基など) が挙げられる。 また、 置換する フッ素原子の数は、 好ましくは 1〜6個である。
化合物 (1 ) および (2 ) におけるパーフルォロ低級アルキル基とは、 全水素 原子がフッ素原子で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 トリフルォロ メチル基、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロプロピル基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) における低級アルコキシ基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基等が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) におけるフルォロ低級アルコキシ基とは、 1もしく は複数の水素原子 (ただし、 全水素原子ではない) がフッ素原子で置換された低 級アルコキシ基を意味し、 例えば、 モノフルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキ シ基、 2-フルォロエトキシ基、 2, 2 -ジブルォロエトキシ基、 トリフルォロエト キシ基 (例えば 2, 2, 2-トリフルォロエトキシ基など) 、 トリフルォロプロピル ォキシ基 (例えば 3, 3, 3-トリフルォロプロピルォキシ基、 1,1, 1-トリフルォ ロ- 2-プロピルォキシ基など) 、 1, 3-ジフルォロイソプロピルォキシ基、 1, 1, 1, 3, 3, 3-へキサフルォロイソプロピルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは トリフルォロエトキシ基 (例えば 2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ基など) が挙げ られる。 また、 置換するフッ素原子の数は、 好ましくは 1〜6個である。
化合物 (1 ) および (2 ) におけるパーフルォロ低級アルコキシ基とは、 全水 素原子がフッ素原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、 例えば、 トリフル ォロメ トキシ基、 ペンタフルォロエトキシ基、 ヘプタフルォロプロピルォキシ基 等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメ トキシ基が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) における低級アルキルチオ基としては、 メチルチオ 基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基等が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) におけるフルォロ低級アルキルチオ基とは、 1もし くは複数の水素原子 (ただし、 全水素原子ではない) がフッ素原子で置換された
低級アルキルチオ基を意味し、 例えば、 モノフルォロメチルチオ基、 ジフルォロ メチルチオ基、 2-フノレォロェチノレチォ基、 2, 2 -ジブノレォロェチルチオ基、 トリ フルォロェチルチオ基 (例えば 2, 2, 2-トリフルォロェチルチオ基など) 、 トリ フルォロプロピルチオ基 (例えば 3, 3, 3-トリフルォロプロピルチオ基、 1, 1, 1 - トリフルォロ- 2-プロピルチオ基など) 、 1, 3-ジフルォロイソプロピルチオ基、 1, 1,1, 3, 3, 3-へキサフルォロイソプロピルチオ基等が挙げられ、 好ましくはト リフルォロェチルチオ基 (例えば 2, 2, 2-トリフルォロェチルチオ基など) が挙 げられる。 また、 置換するフッ素原子の数は、 好ましくは 1〜6個である。
化合物 (1 ) および (2 ) におけるパーフルォロ低級アルキルチオ基とは、 全 水素原子がフッ素原子で置換された低級アルキルチオ基を意味し、 例えば、 トリ フルォロメチルチオ基、 ペンタフルォロェチルチオ基、 ヘプタフルォロプロピル チォ基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチルチオ基が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) における低級アルキルアミノ基としては、 メチルァ ミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミ ノ基等が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) におけるハロゲノ基としては、 フッ素原子、 臭素原 子、 塩素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) における低級アルカノィル基としては、 ァセチル基、 プロピオニル基等が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) におけるアルケニル基としては、 ビュル基、 プロべ ニル基、 2-メチル- 1-プロぺニル基等の炭素数 2〜 6のアルケニル基が挙げられ る。
化合物 (1 ) および (2 ) における環状アルケニル基としては、 炭素数 5〜1 0の環状アルケニル基が挙げられ、 例えば、 シクロペンテュル基、 シクロへキセ ニル基が拳げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) におけるアルキニル基としては、 ェチュル基等の炭 素数 2〜 6のアルキニル基が拳げられる。
化合物 ( 1 ) および (2 ) における置換されていてもよいァラルキル基として は、 例えば、 ベンジル基、 ベンゼン環が 1または 2以上の置換基により置換され ていてもよいべンジル基、 フエネチル基、 ベンゼン環が 1または 2以上の置換基 により置換されていてもよいフエネチル基等の置換されていてもよい炭素数 7〜 1 0のァラルキル基が挙げられる。 ここで、 ベンジル基およぴフヱネチル基の置 換基としては、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ基、 ハロゲノ低級 アルキル基等が挙げられ、 また、 その数は、 好ましくは 1〜 3個である。
化合物 (1 ) および (2 ) における置換されていてもよいフエニル基の置換基 としては、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ基、 ハロゲノ低級アル キル基等が挙げられ、 また、 その数は、 好ましくは 1 〜 3個である。
化合物 (1 ) および (2 ) における低級アルコキシカルボニル基としては、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボニル等が挙 げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) における 「不飽和結合を有する低級アルキル基」 と しては、 不飽和結合を有する炭素数 2〜 6のアルキル基が挙げられ、 例えば、 ァ リル基、 ビニル基が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) における 「置換されていてもよい環状アルキル基」 としては、 置換されていてもよい炭素数 3〜 7の環状アルキル基が挙げられ、 例 えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシノレ 基、 シクロへプチル基等が挙げられ、 これらの環には、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が置換されていても よレ、。 また、 該環を置換する置換基の数は、 好ましくは 1〜 3個である。
化合物 (1 ) および (2 ) における 「置換されていてもよい環状不飽和アルキ ル基」 としては、 置換されていてもよい炭素数 5〜 1 0の環状不飽和アルキル基 が挙げられ、 例えば、 シクロペンテ-ル基、 シクロへキセニル基が挙げられ、 こ れらの環には、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子等が置換されていてもよい。 また、 該環を置換する置換基の数
は、 好ましくは 1〜3個である。
化合物 (1 ) および (2 ) における 「置換されていてもよい環状アルキル基を 有する低級アルキル基」 としては例えば、 シクロプチルメチル基、 シクロプチル ェチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシル メチル基、 シクロへキシルェチル基等が挙げられ、 これらの環には、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が置換 されていてもよい。 また、 該環を置換する置換基の数は、 好ましくは 1〜3個で ある。
化合物 (1 ) および (2 ) における 「置換されていてもよい環状不飽和アルキ ル基を有する低級アルキル基」 としてはシクロペンテニルメチル基、 シクロへキ セニルメチル基が挙げられ、 これらの環には、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が置換されていてもよい。 また、 該環を置換する置換基の数は、 好ましくは 1〜3個である。
化合物 (1 ) および (2 ) における水酸基をァシル化するための基としては、 ァシル基、 カーバメート基が挙げられ、 ァシル基としては、 ァセチル基、 プロピ ォュル基、 ベンゾィル基、 ピパロィル基等が挙げられ、 カーバメート基としては、 炭酸メチル基、 炭酸ェチル基、 炭酸プロピル基、 炭酸イソプロピル基、 炭酸フエ ニル基等が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) における Xで表される基としての j3 - D -ダルコビラ ノシル基は、 その 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよく、 特に、 この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 お よびべンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されてい てもよく、 例えば、 6-ァセチル- - D -ダルコビラノシル基、 6 -カルボメ トキシ- - D -ダルコビラノシル基が挙げられる。 また、 ァシル化される水酸基の数は、 好ましくは 1〜3個である。
化合物 (1 ) および (2 ) における Xで表される基としては、 特に、 ]3 - D -グ ルコピラノシル基、 6 -ァセチル- β -D-グルコピラノシル基、 6-カルポメ トキシ-
一 D—ダルコビラノシル基であるのが好ましい。 さらには、 J3 - D -ダルコピラノ シル基が好ましい。
化合物 (1 ) および (2 ) における Y で表される基としては、 炭素数 1から 6のパーフルォロ低級アルキル基が好ましく、 特に、 トリフルォロメチル基が好 ましい。
また、 化合物 (1 ) および (2 ) における Y で表される基としては、 炭素数 1から 6の低級アルキル基も好ましく、 特に、 メチル基が好ましい。
化合物 (1 ) および (2 ) における Z で表される基としては、 置換されてい てもよい環状アルキル基が好ましく、 炭素数 3〜 7の環状アルキル基がさらに好 ましく、 特にシクロプチル基、 シクロペンチル基が好ましい。
また、 Z で表される基としては、 不飽和結合を有する低級アルキル基も好まし く、 不飽和結合を有する炭素数 2〜 6のアルキル基がさらに好ましく、 特にァリ ル基、 ビュル基が好ましい。
さらに、 Z で表される基としては、 置換されていてもよい環状不飽和アルキル 基も好ましく、 炭素数 4〜 7の環状不飽和アルキル基がさらに好ましく、 特にシ クロペンテニル基、 シクロへキセニル基が好ましい。
化合物 (1 ) および (2 ) における R1〜R5 で表される基としては、 炭素数 1 から 6の低級アルキル基、 炭素数 1から 6の低級アルキルチオ基が好ましく、 特 に、 メチル基、 ェチル基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基が好ましい。
化合物 (1 ) および (2 ) における nとしては、 1の整数が特に好ましい。 化合物 (1 ) および (2 ) において、 Z が置換されていてもよい環状アルキル 基であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 ) および (2 ) において、 Y がトリフルォロメチル基である のが好ましい。
また、 化合物 (1 ) および (2 ) において、 Y がトリフルォロメチル基であり、 nが 1であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 ) および (2 ) において、 Y がトリフルォロメチル基であり、
n が 1であり、 X 力 S D -ダルコビラノシル基 (この基は炭素数 2から 20のァ ルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 およびベンゾィル基から選ばれる 基で 1もしくは複数の水酸基がァシルイ匕されていてもよい) であるのが好ましい。 また、 化合物 (1) および (2) において、 Y がトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが /3-D -ダルコビラノシル基であるのが好ましい。
また、 化合物 (1) において、 Y がトリフルォロメチル基であり、 n が 1であ り、 Xが 6-ァセチル- 3 -D -ダルコピラノシル基であるのが好ましい。
また、 化合物 (1) および (2) において、 Y がトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが 6 -カルボメ トキシ- ]3- D -ダルコピラノシル基であるのが好ま しい。
また、 化合物 (1) および (2) としては、 好ましくは以下に示される化合物 およびそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
1, -シクロプチル- 4, -[(4-ェチルフエニル)メチル ]-5, -トリフルォロメチル- 1H- ビラゾール- 3, - 0 - β - D -ダルコピラノシド
-シク口ペンチル- 4,- [(4-ェチルフエニル)メチル] - 5,-トリフルォロメチル- 1H -ピラゾール- 3, - 0 - β -D-グルコピラノシド
1, -シク口へキシル- 4' - [(4-ェチルフエニル)メチル] - 5, -トリフルォロメチル- 1H-ピラゾール- 3, -0- β -D-ダルコピラノシド
Γ -(3-シク口ペンテン- 1-ィル) -4, -[(4 -ェチルフエニル)メチル] - 5'-メチル- 1H-ピラゾール -3,— 0 - β - D-グルコピラノシド
1' -シク口ブチル -4, -[(4-ェチルフエニル)メチル] -5, -メチル- 1H-ピラゾール- 3,— 0 - β— D—グノレコピラノシド
1, -シク口ペンチル- 4' -[(4-ェチルフエニル)メチル] -5, -メチル -1H-ピラゾー ル- 3' - 0 - β -D-グルコピラノシド
-シク口へキシル -4, -[(4-ェチルフエニル)メチル] - 5' -メチル- 1H-ピラゾー ル- 3, - 0 - β -D-グルコピラノシド
1, -シク口ブチル -4' -[(4-ェチルフエニル)メチル] -5, -トリフルォロメチル- 1H -
ピラゾール -3, -0- (6-力ルポメ トキシ)- )3 - D-グルコピラノシド
1, -シク口ペンチル- 4, - [ (4-ェチルフエニル)メチル] - 5, -トリフルォロメチノレ-
1H-ピラゾール- 3' -0- (6-力ルポメ トキシ)- j3 - D -グルコピラノシド
1, -シク口へキシノレ- 4' -[ (4-ェチルフエ二ノレ)メチル] -5, -トリフルォロメチノレ-
1H-ピラゾーノレ - 3, -0- (6 -力ルポメ トキシ) - /3 - D -グルコピラノシド
1, -(3-シク口ペンテン- 1-ィノレ)- 4, - [ (4-ェチルフエニル)メチル] - 5, -メチノレ-
1H-ピラゾ一ノレ - 3, -0- (6-カルボメ トキシ)- jS -D-グルコピラノシド
1' -シク口プチル -4, - [ (4 -ェチルフエニル)メチル] -5, -メチル- 1H -ピラゾール-
3, - 0 -(6-力ルポメ トキシ)— /3— D -ダルコピラノシド
1, -シク口ペンチル- 4,- [ (4-ェチルフエニル)メチル] - 5' -メチル- 1H -ピラゾー ル- 3,— 0 - (6-力ルポメ トキシ)- - D -グルコピラノシド
1, -シク口へキシル- 4' - [ (4-ェチルフエニル)メチル] -5, -メチル- 1H -ピラゾ一 ル- 3, -0- (6-力ルポメ トキシ) - )3 -D-グルコピラノシド。
上記のうち、 特に好ましくは、 以下に示される化合物およびそれらの医薬的に 許容しうる塩が挙げられる。
化合物 (1) および (2) の製造方法の例として、 例えば、 Xが - D -ダルコ ピラノシル基である場合、 次に示す方法を用いることにより製造することができ る。
化合物 (1) に含まれる化合物 (a8) は、 例えば、 1,2—ジヒドロ- 4- [(4-ェ
チルフエニル)メチル ] -5 - (トリフルォロメチル) - 3H-ピラゾール- 3-オン (al) の水酸基を tert-プチルジメチルシリルクロライドで保護して (a2) とし、 光延 法によってシクロプチルアルコールとピラゾール上の窒素を反応させて (a3) とすることができる。 次いで、 (a3) の TBS 基を希塩酸で脱保護して (a4) と したのちに、 2, 3, 4, 6-テトラ- 0 -ァセチル - α -D -ダルコビラノシルプロマイ ド (a5) と炭酸カリウム存在下、 クロ口ホルム一水中で一晚反応させて、 クロマ トグラフィーなどを用いて精製し、 テトラ- 0-ァセチル中間体 (a6) を得、 次い で水酸化ナトリウム水溶液で脱保護することにより (a7) を得ることができる。 得られた (a7 ) の 1級水酸基にクロ口炭酸メチルを反応させることにより (a8) を得ることができる。
上記の方法により製造した化合物 (1 ) および (2 ) は、 常法の単離精製手段、 例えば溶媒による抽出、 クロマトグラフィー、 結晶化によって反応混合物から容 易に分離し、 かつ精製することができる。
また、 化合物 (1 ) および (2 ) における水酸基は、 生体内で水酸基に交換さ れる適当な置換基により置換されていてもよい。 例えば、 水酸基の置換基として は、 ァシル基、 カーバメート基が挙げられ、 ァシル基としては例えば、 炭素数 2 から 2 0のアルカノィル基、 ベンゾィル基が挙げられ、 カーバメート基としては 例えば、 低級アルコキシカルポニル基が挙げられる。
化合物 (1 ) および (2 ) が塩の形態を成し得る場合、 その塩は医薬的に許容 しうるものであればよく、 例えば、 式中に酸性基が存在する場合の酸性基に対し ては、 アンモユウム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 カルシ ゥム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩、 ト リエチルァミン、 エタノールァミン、 モノレホリン、 ピぺリジン、 ジシクロへキシ ルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギェン、 リジン等の塩基性アミノ酸との塩 が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との塩、 シユウ酸、 酢酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 グルタミン酸等の有機力
ルボン酸との塩、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸等の有機スルホン 酸との塩が挙げることができる。 塩を形成する方法としては、 化合物 (1 ) およ ぴ (2 ) と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合すること や、 他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得ら れる。
化合物 (1 ) および (2 ) にはその溶媒和物、 例えば水和物、 アルコール付加 物等も含まれる。
(ii) 化合物 (1 A) および (2 A) ならびにその医薬的に許容される塩
[式中、 XI は β - D -ダルコビラノシル基 (その 1もしくは複数の水酸基がァシル 化されていてもよい) または /3 - D -ダルクロニル基 (その 1もしくは複数の水酸 基がァシル化されていてもよく、 カルボキシル基がエステル化されていてもよ い) を表し、
Υ 1は低級アルキル基またはパーフルォロ低級アルキル基を表し、
Z1 は水素原子、 低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 置換されて いてもよいァラルキル基または置換されていてもよいフエ-ル基を表し、
R11〜! U5 は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 低級アルキル基、 パー フルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルケニル基または低級アルキニル基を 表し、
nlは 0から 3の整数を表す]。
化合物 (1 A) および (2 A) における 「低級」 とは、 炭素数 1から 6、 好ま しくは炭素数 1〜4を意味する。 アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフ ルォロ低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級 ァルケ-ル基、 低級アルキ-ル基における 「アルキル」 、 「ァルケニル」 、 「ァ ルキュル」 は、 直鎖でも分岐してもよい。
化合物 (1 A) および (2 A) において、 「ァラルキル基」 のアルキル部分は 低級アルキル基である。 「ァラルキル基」 のァリール部分は、 炭素原子で構成さ れる炭素数 5〜1 2の単環または 2環よりなる芳香族置換基である。
化合物 (1 A) および (2 A) における低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基、 ペンチル基、 イソプロピル基、 イソプチル基、 ィソペンチル基等が挙げられる。
化合物 (1 A) および (2 A) におけるパーフルォロ低級アルキル基としては、 トリフルォロメチル基等が挙げられる。
化合物 (1 A) および (2 A) における置換されていてもよいァラルキル基と しては、 ベンジノレ基、 ベンゼン環が 1または 2以上の置換基により置換されてい てもよいべンジル基、 フエネチル基、 ベンゼン環が 1または 2以上の置換基によ り置換されていてもよいフエネチル基等の置換されていてもよい炭素数 7〜1 0 のァラルキル基が挙げられる。 ここで、 ベンジル基おょぴフエネチル基の置換基 としては、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ基、 ハロゲノ低級アル キル基等が挙げられ、 また、 その数は、 好ましくは 1〜3個である。
化合物 (1 A) および (2 A) における置換されていてもよいフエニル基の置 換基としては、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ基、 ハロゲノ低級 アルキル基等が挙げられ、 また、 その数は、 好ましくは 1〜 3個である。
化合物 (1 A) および (2 A) における低級アルコキシ基としては、 メ トキシ 基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基等が挙げられる。
化合物 (1A) および (2A) におけるパーフルォロ低級アルコキシ基として は、 トリフルォロメ トキシ基等が挙げられる。
化合物 (1A) および (2A) における低級アルキルチオ基としては、 メチル チォ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基等が挙げられる。
化合物 (1 A) および (2A) におけるパーフルォロ低級アルキルチオ基とし ては、 トリフルォロメチルチオ基等が挙げられる。
化合物 (1 A) および (2A) における低級アルキルアミノ基としては、 メチ ルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチル アミノ基等が挙げられる。
化合物 (1A) および (2A) におけるハロゲノ基としては、 フッ素原子、 臭 素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
化合物 (1 A) および (2A) における低級アルカノィル基としては、 ァセチ ル基、 プロピオニル基等が挙げられる。
化合物 (1 A) および (2A) における低級アルケニル基としては、 ビュル基、 プロぺニル基、 2-メチル- 1-プロぺニル基等が挙げられる。
化合物 (1 A) および (2A) における低級アルキニル基としては、 ェチュル 基、 プロピエル基等が挙げられる。
化合物 (1A) および (2A) における水酸基をァシル化するための基として は、 ァシル基、 カーバメート基が挙げられ、 ァシル基としては、 ァセチル基、 プ 口ピオニル基、 ベンゾィル基、 ピパロィル基等が挙げられ、 カーバメート基とし ては、 炭酸メチル基、 炭酸ェチル基、 炭酸プロピル基、 炭酸イソプロピル基、 炭 酸フエニル基等が挙げられ、 カルボキシル基をエステル化するための基としては、 低級アルキル基が挙げられ、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基 等が挙げられる。
化合物 (1A) および (2A) における XI で表される基としての )3- D-グル コピラノシル基は、 その 1もしくは複数の水酸基がァシルイ匕されていてもよく、 特に、 この基は炭素数 2から 20のアルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル
基、 およびベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化さ れていてもよく、 例えば、 6-0-ァセチル - )3 - D -ダルコビラノシル基、 6-0 -メ ト キシカルボニル- /3 -D -ダルコビラノシル基が挙げられる。 また、 ァシル化され る水酸基の数は、 好ましくは 1〜 3個である。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) における XI で表される基としての - D -ダルクロニル基は、 その 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよ く、 カルボキシル基がエステル化されていてもよく、 特に、 この基は炭素数 2か ら 2 0のァ/レカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 およびベンゾィル基か ら選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよく、 また、. 力 ルボン酸が低級アルキル基でエステル化されていてもよく、 例えば、 6-0-メチ ル- /3 -D -ダルクロニル基が挙げられる。 また、 ァシル化される水酸基の数は、 好ましくは 1〜 3個である。
化合物 (1 A) および (2 A) における XI で表される基としては、 特に、 )3 - D -ダルコビラノシル基、 6-0-ァセチル- /3 - D -ダルコビラノシル基、 6 - 0-メ ト キシカルボニル- i3 -D-ダルコビラノシル基、 ダルクロニル基、 6-0-メチ ル- ]3 - D -ダルク口-ル基であるのが好ましい。 さらには、 - D -ダルコピラノシ ル基、 ]3 - D-ダルクロュル基が好ましい。 特に、 X で表される基が、 炭素数 2か ら 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルポュル基、 およびベンゾィル基か ら選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されている -ダルコピラ ノシル基であるのが好ましい。 炭素数 2〜 6のアルカノィル基または低級アルコ キシカルボニル基でァシル化されているのがより好ましい。 なかでも、 1つの水 酸基がァシル化されているのが好ましい。 とりわけ、 6位の炭素原子に連結して いる水酸基がァシル化されているのが好ましい。 具体的には、 Xで表される基が、 6-0-ァセチノレ- /3 -D-ダルコピラノシル基および 6-0-メ トキシカルポニル- -D- ダルコピラノシル基であるのが好ましい。
化合物 (1 A) および (2 A) における Y1 で表される基としては、 炭素数 1 〜 3の低級アルキル基または炭素数 1カゝら 6のパーフルォロ低級アルキル基が好
ましい。 特に、 メチル基おょぴトリフルォロメチル基が好ましい。
化合物 ( 1 A) および (2 A) における Z1 で表される基としては、 水素原子、 炭素数 1から 6の低級アルキル基が好ましい。 水素原子、 炭素数 1〜 3の低級ァ ルキル基、 無置換であるかまたはァリール部分がその 4位において置換されてい るァラルキル基おょぴ無置換のフエニル基もまた好ましい。 さらに特に、 水素原 子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 無置換であるかまたは ァリール部分がその 4位において置換されているベンジル基およぴ無置換のフェ ニル基が好ましい。 とりわけ、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基が好ましく、 特にィソプロピル基が好ましい。
化合物 (1 A) および (2 A) における R11〜R15 で表される基としては、 低 級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキルチオ基、 低 級アルキルアミノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルケニル基およ ぴ低級アルキュル基が好ましく、 炭素数 1から 6の低級アルキル基、 炭素数 1か ら 6の低級アルキルチオ基、 ハロゲノ基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基 および低級アルキニル基がより好ましい。 特に、 メチル基、 ェチル基、 メチルチ ォ基、 ェチルチオ基、 フッ素原子、 メトキシ基、 ビュル基、 プロぺニル基、 ェチ ニル基、 プロピニル基が好ましい。 さらに R11〜R15 で表される基のうちの少な くとも一つが上記の好ましい基のいずれかであるのが好ましく、 特に、 Rll〜 R15 で表される基のうちの一つまたは二つが上記の好ましい基のいずれかであり、 残りの基が水素原子であるのが好ましい。 この場合、 少なくとも R13 が上記の 好ましい基のいずれかであるのがより好ましい。 R11〜R15 のうちの二つが上記 の好ましい基のいずれかである場合、 それらの基は互いに同一でも異なっていて も良いが、 異なっているのが好ましい。 なかでも、 R13 が低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルケニル基または低級アルキュル基であるとき、 R14 また は R15 がフッ素原子であるのが好ましい。 Rll、 R12、 R14および R15 の少なく とも一つがハロゲノ基であるであるのが好ましく、 特に Rll、 R12、 R14 および
R15 のいずれか一つがハロゲノ基であるかまたは Rll、 R12、 R14および R15 が 全て水素原子であり、 R13 が低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニ ル基または低級アルキニル基であるのが好ましい。 Rll、 R12、 R14および R15の いずれか一つがフッ素原子であり、 R13 がメチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 ビ ニル基またはェチュル基であるのもまた好ましい。
化合物 (1 A) および (2 A) における nl としては、 1の整数が特に好まし い。
化合物 (1 A) および (2 A) において、 R11〜R15 の少なくとも一つが低級 アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ低 級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキルチオ基、 低級 アルキルアミノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルケニル基または 低級アルキ-ル基であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Rl l、 R12、 R14および R15の 少なくとも一つがハロゲノ基であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Y1 力 Sトリフルォロメチル基 であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Y1 がトリフルォロメチル基 であり、 nlが 1であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Y1 がトリフルォロメチル基 であり、 nl が 1であり、 XI 力 S β - D -ダルコピラノシル基 (この基は炭素数 2か ら 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 およびベンゾィル基か ら選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であるの が好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 Α) において、 Y1 がトリフルォロメチル基 であり、 nl が 1であり、 XI が - D -ダルクロニル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 およびベンゾィル基から選 ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよく、 また、 カルボ
エル基が低級アルキル基でエステル化されていてもよい) であるのが好ましい。 また、 化合物 (1A) および (2A) において、 Y1 がトリフルォロメチル基 であり、 nl力 S 1であり、 Xが β - D -ダルコビラノシル基であるのが好ましい。 また、 化合物 (1A) および (2Α) において、 Y1 がトリフルォロメチル基 であり、 nl が 1であり、 X力 S 6 -ァセチル- 3-D -ダルコピラノシル基であるのが 好ましい。
また、 化合物 (1A) および (2A) において、 Y1 がトリフルォロメチル基 であり、 nが 1であり、 Xが 6 -カルボメ トキシ- - D -ダルコピラノシル基である のが好ましい。
また、 化合物 (1A) および (2A) において、 Y1 がトリフルォロメチル基 であり、 nl力 1であり、 Xが /3-D-グルクロ-ル基であるのが好ましい。
また、 化合物 (1A) および (2A) において、 Y1 がトリフルォロメチル基 であり、 nl が 1であり、 X力 S 6-メチル -/3-D-ダルクロニル基であるのが好まし い。
また、 化合物 (1A) および (2A) において、 XI 1S - D -ダルコピラノシ ル基 (この基は炭素数 2から 20のアルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル 基、 およびベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化さ れている) であるのが好ましい。
また、 化合物 (1A) および (2A) において、 XI 1S )3 -D -ダルコビラノシ ル基 (この基は低級アルコキシカルボニル基で 1もしくは複数の水酸基がァシル 化されている)であるのが好ましい。
また、 化合物 (1A) および (2A) において、 Y1 が炭素数 1〜 3の低級ァ ルキル基または炭素数 1〜 6のパーフルォロ低級アルキルであり、 nl が 1であ り、 XI 力 S /3-D -ダルコピラノシル基 (この基は炭素数 2から 20のアルカノィ ル基、 低級アルコキシカルポニル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基で 1も しくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Z1 が水素原子、 炭 素数 1〜 3の低級アルキル基、 無置換であるかまたはァリール部分がその 4位に
おいて置換されているァラルキル基または無置換のフエ-ル基であり、 Rll、 R12、 R14 および R15 のいずれか一つがハロゲノ基であるかまたは Rll、 R12、 R14および R15が全て水素原子であり、 R13が低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 ハロゲノ基、 低級ァルケ-ル基または低級アルキニル基であるのが好ましい。 また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Y1 がメチル基であり、 nl が 1であり、 X 力 S - D -ダルコピラノシル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアル力 ノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Z1 がイソプロ ピル基であり、 R13が低級アルキル基であり、 R14または R15がフッ素原子であ るのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Y1 がメチル基であり、 nl が 1であり、 XI 力 ]3 - D -ダルコビラノシル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアル カノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基 で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Z1 がイソプ 口ピル基であり、 R13が低級アルコキシ基であり、 R14または R15がフッ素原子 であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Y1 がメチル基であり、 nl が 1であり、 XI カ )3 - D -ダルコピラノシル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアル カノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基 で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Z1 がイソプ 口ピル基であり、 R13が低級アルキニル基であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Y1 がメチル基であり、 nl が 1であり、 XI カ ]3 - D -ダルコビラノシル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアル カノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基 で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Z1 がイソプ 口ピル基であり、 R13が低級アルキニル基であり、 R14または R15がフッ素原子 であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Y1 がメチル基であり、 nl が 1であり、 XI カ 3 - D -ダルコピラノシル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアル カノィル基、 低級ァ コキシカルボ-ル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基 で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Z1 がイソプ 口ピル基であり、 R3が低級アルケュル基であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 Α) において、 Y1 がメチル基であり、 nl が 1であり、 XI ]3 - D -ダルコビラノシル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアル カノィル基、 低級アルコキシカルポュル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基 で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Z1 がイソプ 口ピル基であり、 R13が低級アルケニル基であり、 R14または R15がフッ素原子 であるのが好ましい。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) において、 Y1 がメチル基あるいはトリ フルォロメチル基であり、 nl 力 S 1 であり、 XI 力 S - D -ダルコビラノシル基 (こ の基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 およ ぴベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていて もよい) であり、 Z1 が水素原子、 イソプロピル基、 ァラルキル基またはフエ二 ル基であり、 Rll、 R12、 R14、 R15 のいずれか一つがフッ素原子であり、 R13 が メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 ビュル基またはェチニル基であるのが好まし い。
特に、 化合物 (1 A) および (2 A) としては、 好ましくは以下に示される化 合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
4- ( (4 -メチルチオフエニル)メチル)-5 - (トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール-
3- 0- β -D-グルコピラノシド;
4 -((4-ェチルチオフエニル)メチル) - 5 -(トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール- 3-0- β -D-グルコピラノシド;
4 -((4 -プロピルチオフエニル)メチル) - 5 -(トリフルォロメチル〉 - 1H -ピラゾー ル- 3-0- β - D -ダルコピラノシド;
4- ( (4-ィソプロピルチオフエニル)メチル) -5- (トリフルォ口メチル) -1H-ピラゾ —ル- 3 - 0- β -D-ダルコピラノシド;
4 -((4 -メチルフエニル)メチル) -5- (トリフルォ口メチル) -1H-ピラゾ一ル- 3-0 - j3 -D -ダルコビラノシド;
4 -((4 -ェチルフエニル)メチル) - 5 - (トリフノレオロメチル) -1H-ピラゾール -3 - 0 - )3 - D -ダルコビラノシド;
4 -((4-プロピルフエニル)メチル)-5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール- 3- 0- β - D -ダルコピラノシド;
4- ( (4 -ィソプロピルフエニル)メチル) - 5 -(トリフルォロメチル) -1H -ピラゾー ル- 3-0 - 3 -D-グ 7レコピラノシド;
4- ( (4-ビュルフエニル)メチル) -5- (トリフルォ口メチル) - 1H-ピラゾール- 3-0- - D -ダルコビラノシド;
4- ( (4 -ェチュルフヱ-ル)メチル)- 5- (トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール- 3 - 0 - β— D—グノレコピラノシド;
4- ( (4-メチルチオフエニル)ェチル) -5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール-
3 - 0 - - D -グルコピラノシド;
4- ( (4-ェチルチオフェ二ノレ)ェチル) - 5 - (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール-
3- 0- β - D-グルコピラノシド;
4 -((4-プロピルチオフエニル)ェチル)-5 -(トリフルォロメチル) -1H-ピラゾー ル -3-0- β一 D-グノレコピラノシド;
4 -((4 -イソプロピルチオフエニル)ェチル) -5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾ 一ル- 3 - 0 - β - D-グルコピラノシド;
4 -((3 -メチルチオフエニル)ェチル)-5- (トリフルォロメチル) -1H -ピラゾール- 3-0- β -D-グルコピラノシド;
4 - ( (3-ェチルチオフエニル)ェチル) -5- (トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール-
3- 0- β - D -ダルコピラノシド;
4 -((3-プロピルチオフエニル)ェチル)-5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾー
ル- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシド;
4 -((3 -ィソプロピレチォフエニル)ェチル)-5 -(トリフルォロメチル) - 1H -ピラゾ 一ル- 3-0 - β -D-グルコピラノシド;
4,-((4,-メチノレチォフエニル)メチル) -5,-トリフルォロメチル- 3, - 0- (6- 0-力 ルポメ トキシ- /3 - D-ダルコピラノシル) - 1H-ピラゾール;
4, -((4, -ェチノレフエエル)メチル) - 5,-(トリフルォロメチル) -3,- 0- (6-0-カル ポメ トキシ- /3 -D-グルコピラノシル) -1Η-ピラゾール;
4, -((4, -メチルチオフエュル)メチル) -5,-ト リ フルォロメチノレ— 3,一 0— (2, 3, 4, 6-0-テトラァセチル- β - D -ダルコピラノシル) - 1H -ビラゾ一ル;
4'-((4' -ェチノレフエ-ル)メチル) -5, -(トリフルォロメチル)一 3, - 0- ((2, 3, 4, 6 - 0 -テトラァセチル- β - D -ダルコピラノシル) -1H-ピラゾール;
4- [(4-トリフルォロメ トキシフエニル)メチル ]_5-トリフルォロメチル- 1H -ピラ ゾ一ル- 3 - 0 - β - D -ダルコピラノシド;
4' - [(4,-トリフルォロメ トキシフエニル)メチル] -5' -トリフルォロメチル- 1H - ピラゾール- 3, - 0- (2, 3,4, 6-0-テトラァセチル)- j3- D -ダルコビラノシド;
4,- [(4'-トリフルォロメ トキシフエ-ル)メチル ]- 5'-トリフルォロメチル- 1H- ビラゾール- 3, - 0 -(6-カルボメ トキシ)- J3 - D -ダルコピラノシド;
4 - [(4 -ェチルフエ-ル)メチル] -1 -べンジル- 5-トリフルォロメチル - 1H-ピラゾ 一ルー 3—0— β— D—グノレコピラノシド;
4' -[(4-ェチノレフエ二ノレ)メチル] -1,-ベンジル- 5, -ト リフルォロメチル- 1H -ピ ラゾール -3' -0 -(2, 3, 4, 6-テトラァセチノレ) - /3 - D-ダルコピラノシド ;
4,- [(4-ェチノレフエニル)メチル] -1,-ベンジル- 5,-トリフノレオロメチ^/- 1H -ピ ラゾール- 3, - 0 -(6-力ルポメ トキシ)- )3 - D -グルコピラノシド;
4 - [(4 -ェチルフエニル)メチル] - 1 - [(4 -メトキシフエニル)メチル ]-5 -トリフル ォロメチル- 1H-ピラゾ一ルー 3—0- β— D-グルコピラノシド;
4'- [(4 -ェチルフエニル)メチル] - 1'- [(4-メ トキシフエニル)メチル ]_5'-トリ フルォロメチル- 1H-ピラゾール- 3' - 0- (2, 3, 4, 6-テトラァセチル) - j3 -D -ダルコ
ビラノシド;
4' - [ (4-ェチルフエニル)メチル] - 1,- [ (4 -メ トキシフエュル)メチル] - 5, -トリ フルォロメチル -1H-ピラゾール- 3, -0- (6-カルボメ トキシ)- jS - D-ダルコピラノ シド;
4 - [ (4-ェチルフエニル)メチル] -1 -フエエル- 5-トリフルォロメチル- 1H-ピラゾ ール- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシド;
4,- [ (4-ェチノレフエニル)メチル] - -フエニル- 5,-トリフルォロメチ Λ^— 1H -ピ ラゾール -3,一 0— (2, 3, 4, 6 -テトラァセチル)― β - D -ダルコピラノシド;
4, - [ (4-ェチルフエニル)メチル] -1, -フエニル- 5, -トリフルォロメチル- 1H -ピ ラゾール -3, - 0 -(6-力ルポメ トキシ)- )3 -D-グルコピラノシド;
4,-((3-フルォロ- 4 -メ トキシフエ-ル)メチル)-1, -ィソプロピル- 5' -メチル- 1H-ピラゾ一ル- 3, -0- (6-カルボメ トキシ) - )3 -D-グルコピラノシド;
4, -((3-フルォロ- 4 -メチルフエニル)メチル) - 1, -イソプロピル - 5, -メチル- 1H- ピラゾール- 3, - 0- (6-カルボメ トキシ)- j3 - D -ダルコビラノシド;
4,-((2-フルォロ- 4 -メ トキシフエニル)メチル)-1 ' -イソプロピル- 5' -メチル- 1H -ピラゾール- 3, - 0- (6-カルボメ トキシ) - J3 -D -ダルコビラノシド;
4, - ( (2 -フルォ口一 4一メチルフェニル)メチル) -1, -イソプロピル - 5, -メチル- 1H - ビラゾ一ル- 3' - 0- (6-カルポメ トキシ) - -D -ダルコビラノシド;
4,-((2 -フルォロ- 4 -ェチルフエニル)メチル) - 1' -ィソプロピノレ- 5, -メチル- 1H- ビラゾール -3, - 0- (6-カルボメ トキシ)- 3 - D -ダルコビラノシド;
4, - ( (3-フルォ口 -4 -ェチルフエニル)メチル) - -イソプロピル - 5, -メチル- 1H- ピラゾール- 3, - 0 -(6-力ルポメ トキシ)- -D-グルコピラノシド;
4, -((4 -ェチユルフェュル)メチル) - 1,-ィソプロピル - 5, -メチル- 1H -ピラゾー ル- 3, -0- (6-力ルポメ トキシ)- /3 -D-ダルコピラノシド;
4,-((2-フルォロ- 4-ェチュルフエュル)メチル)-1,-ィソプロピル- 5,-メチル- 1H -ビラゾ一ル- 3, -0- (6-力ルポメ トキシ)- ]3 -D-グルコピラノシド;
4, -((3-フルオロ- 4 -ェチュルフヱエル)メチル) -1,-ィソプロピル - 5' -メチル-
1H-ピラゾール -3, -0- (6-力ルポメ トキシ)- )3 - D-グルコピラノシド;
4,-((4 -(1-プロピニル) フエニル)メチル)- 1,-ィソプロピル- 5, -メチル- 1H -ピ ラゾール- 3' - 0 -(6-カルボメ トキシ)- /3 -D-グルコピラノシド;
4, - ( (3-フルォ口- 4- (1-プロビュル) フエニル)メチル) - 1, -イソプロピル - 5, -メ チル- 1H-ピラゾール- 3, -0- (6 -カルボメ トキシ)- /3 - D-ダルコビラノシド;
4, -((2-フルォロ- 4- (1-プロビュル) フエニル)メチル) - 1,-ィソプロピル- 5,-メ チル- 1H-ピラゾール- 3, - 0 -(6-力ルポメ トキシ)- - D -グルコピラノシド; 4- ( (3 -フルォロ- 4 -メ トキシフエニル)メチル) - 1 -ィソプロピノレ- 5 -メチル- 1H -ピ ラゾール- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシド;
4 - ( (3-フルォ口 -4 -メチルフエニル)メチル) -:! -ィソプロピル -5-メチル -1H -ビラ ゾール- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシド;
4- ( (2-フルォロ- 4 -メ トキシフエニル)メチル) -卜ィソプロピル - 5-メチル- 1H -ピ ラゾ一ル- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシド;
4- ( (2-フルォロ- 4 -メチルフエ-ル)メチル)-1-ィソプロピル- 5-メチル -1H-ピラ ゾール -3-0- β - D -ダルコピラノシド;
4 - ( (2-フルォ口 -4 -ェチルフェニル)メチル) - 1 -ィソプロピル - 5-メチル- 1H -ビラ ゾール- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシド;
4-((3-フルォロ- 4-ェチルフエ-ル)メチル) - 1 -ィソプロピル- 5-メチル- 1H -ピラ ゾール -3-0- β -D -ダルコピラノシド;
4 -((4 -ェチュルフエニル)メチル)-1-イソプロピル - 5-メチル -1H-ピラゾール- 3 - 0 - β— D -グ /レコピラノシド;
4 -((2-フルォ口- 4 -ェチニルフエニル)メチル) -卜イソプロピル - 5-メチル -1H-ピ ラゾ一ル- 3-0 - β - D -ダルコピラノシド;
4 -((3-フルォロ- 4 -ェチュルフエニル)メチル)-1 -ィソプロピル- 5 -メチル -1H-ピ ラゾール -3-0- β -D-グルコピラノシド;
4 - ( (4 -(卜プロビュル)フェニル)メチル) - 1 -ィソプロピル- 5-メチル- 1H -ピラゾ 一ル- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシド;
4 -((3 -フルォロ- 4 -(1-プロピニル)フエニル)メチル) -1 -ィソプロピル - 5 -メチ ル- 1H-ピラゾール- 3 - 0 - β - D -ダルコピラノシド;
4 -((2-フルォロ- 4 -(1-プロビュル)フエニル)メチル) - 1-ィソプロピル -5-メチ ル- 1H-ピラゾール- 3-0- β - D-ダルコピラノシド;
4- ( (4 -メチルチオフエニル)メチル) - 5- (トリフルォロメチル) - 1H -ピラゾール- 3—ィルー ?—D—ダルコビラノシドウ口ニックァシッド;
4 -((4 -ェチルチオフエ-ル)メチル)-5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール-
3—ィル- /3 - D-ダルコビラノシドウ口ニックァシッド;
4- ( (4 -プロピルチオフエニル)メチル)-5 -(トリフルォロメチル) -1H -ピラゾー ル- 3-ィル- β - D -ダルコビラノシドウ口ニックアシッド;
4一 ( (4-ィソプロピルチオフェニル)メチル) -5- (トリフルォ口メチル) - 1H -ビラゾ 一ノレ - 3 -ィルー β -D-グルコピラノシドウ口ニックァシッド;
4 -((4 -メチルフエュル)メチル)-5- (トリフルォロメチル) - 1H -ピラゾール- 3 -ィ ル- /3 - D -ダルコビラノシドウ口エックァシッド;
4- ( (4-ェチルフエュル)メチル)-5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール- 3 -ィ ル- β— D -ダルコピラノシドウ口ニックアシッド;
4- ( (4 -プロピルフエニル)メチル)-5 -(トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール- 3 - ィル - - D-ダルコビラノシドウ口ユックァシッド;
4 -((4 -ィソプロピルフエニル)メチル)- 5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾー ノレ— 3—ィル- β— D—グルコピラノシドウ口ニックアシッド;
4- ( (4-ビュルフェニル)メチル) -5- (トリフルォ口メチル) - 1H-ピラゾール- 3 -ィ 7レ— 3—D—グノレコピラノシドウ口ニックァシッド;
4-((4 -ェチュルフエニル)メチル)- 5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール- 3 - ィル- β - D -ダルコビラノシドウ口ニックアシッド;
4- ( (4 -メチルチオフエ-ル)ェチル) - 5 -(トリフルォロメチル) - 1H -ピラゾール- 3-ィル- -D -ダルコビラノシドウ口エックァシッド;
4 -((4-ェチルチオフエニル)ェチル) - 5 - (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール-
3—ィルー) 3 - D—ダルコビラノシドウ口ニックァシッド;
4 -((4-プロピルチオフエニル)ェチル)- 5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾー ル— 3—ィル— )3 - D—ダルコピラノシドウ口ニックァシッド;
4 -((4-ィソプロピルチオフヱニル)ェチル)-5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾ 一ル- 3-ィルー β— D-グルコピラノシドウ口ニックアシッド;
4 -((3 -メチルチオフエニル)ェチル)-5 -(トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール-
3 -ィル- 13 - D -ダルコビラノシドウロュックァシッド;
4- ( (3-ェチルチオフエュル)ェチル)-5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール-
3—ィル- )3— D—ダルコビラノシドウ口ニックァシッド;
4- ( (3-プロピルチオフエニル)ェチル)- 5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾー ル -3-ィル- β -D -グルコピラノシドウ口ユックァシッド;
4- ( (3-ィソプロピルチオフヱニル)ェチル)-5- (トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾ ール- 3-ィル- β -D-グルコピラノシドウ口ニックアシッド;
メチル 4 -((4 -メチルチオフエニル)メチル) - 5 - (トリフルォロメチル) - 1H -ビラ ゾール -3-ィル- ]3 - D-ダルコビラノウ口ネート ;および
ェチル 4 -((4-メチルチオフエュル)メチル) - 5- (ト Vフルォロメチル) - 1H -ピラ ゾール -3-ィル- β - D -ダルコピラノウロネ—ト。
上記のうち、 特に好ましくは、 以下に示される化合物おょぴそれらの医薬的に 許容しうる塩が挙げられる。
4- ( (4-メチルチオフェニル)メチル) -5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール-
3- 0- β - D-グルコピラノシド;
4 - ( (4 -ェチルフェ -ル)メチル) -5- (トリフルォ口メチノレ) - 1H -ビラゾール -3-ィ ル- /3 - D -ダルコビラノシドウ口ニックアシッド;
4 - [ (4-ェチノレフエニル)メチル ] -1 -べンジル- 5-トリフルォロメチル- 1H-ピラゾ ール- 3-0- β -D-グルコピラノシド;
4, - [ (4' -ェチルフエニル)メチル] -1, -ベンジル- 5, -トリフルォロメチル- 1H -ピ ラゾ一ル- 3, -0- (6-力ルポメ トキシ)- -D-グルコピラノシド;
4 - [(4 -ェチルフエニル)メチル] - 1-[(4 -メ トキシフエ二ノレ)メチル ]-5-トリフル ォロメチル- 1H-ピラゾール- 3-0- β - D -ダルコピラノシド;
4,- [(4-ェチルフエ-ル)メチル] - - [(4,-メ トキシフエニル)メチル ]- 5,-トリ フルォロメチル- 1H-ピラゾール- 3, -0 (6-カルポメ トキシ)- /3- D -ダルコピラノ シド;
4-[(4-ェチルフエ-ル)メチル] -1-フエ二ル- 5-トリフルォロメチル- 1H-ピラゾ ール— 3—0— β _D—グルコピラノシド;
4, -[(4, -ェチルフエニル)メチル] -1,-フエュル- 5,-トリフルォロメチル- 1H-ピ ラゾ一ル- 3' -0- (6-力ルポメ トキシ)- /3 - D -グルコピラノシド;
4一 [(3-フルォロ- 4-メ トキシフエニル)メチル ]-1 -イソプロピル - 5-メチル -1H- ピラゾール- 3-0- β - D-グノレコピラノシド;
4, - [(3,-フルォロ- 4,-メ トキシフエニル)メチル ]-1' -ィソプロピル- 5'-メチル-
1H-ピラゾール- 3, -0 -(6-カルボメ トキシ)- /3- D-グルコビラノシド;
4一 [(2 -フルォロ- 4 -メ トキシフヱニル)メチル] - 1 -ィソプロピル- 5 -メチル- 1H- ビラゾーノレ- 3—0- β _D -ダルコピラノシド;
4' - [(2-フルォロ- 4-メ トキシフエニル)メチル] - 1' -イソプロピル- 5' -メチル- 1H -ビラゾール- 3, -0- (6-力ルポメ トキシ)- )3 -D-ダルコピラノシド;
4一 [(3-フルォロ- 4 -メチルフエニル)メチル ィソプロピル - 5-メチル- 1H -ピ ラゾール- 3 - 0 - β -D-グルコピラノシド;および
4,- [(3,-フルォロ- 4,-メチルフエニル)メチル ]-1,-ィソプロピル- 5'-メチル- 1H -ピラゾール- 3, -0 -(6-カルポメ トキシ) - jS - D-ダルコピラノシド。
なかでも、 特に好ましくは、 以下に示される化合物およびそれらの医薬的に許 容しうる塩が挙げられる。
また、 以下に示される化合物おょぴそれらの医薬的に許容しうる塩も特に好ま しい。
4' - [ (4-ェチルフエニル)メチル] - -イソプロピル - 5, -メチル- 1H-ピラゾール- 3' - 0 -(6 -力ルポメ トキシ) - - D -ダルコビラノシド;および
4- [ (4-ェチルフエニル)メチル] -;!-ィソプロピル- 5' -メチル- 1H-ピラゾール- 3 - 0 - β -D-グルコピラノシド。
化合物 (1 A) および (2 Α) の製造方法の例として、 例えば、 X 力 S J3 - D -グ ルコピラノシル基もしくは /3 - D-ダルク口ニル基である場合、 次に示す方法を用
いることにより製造することができる,
式 (3 A) の化合物は、 例えば、 1,2-ジヒ ドロ- 4- [ (4-メチルチオフエニル) メチル] - 5- (トリフルォロメチル) -3H -ピラゾール- 3 -オン (bl ) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928 に記載の方法で調製) と 2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ァセチ ル- α -D -ダルコビラノシルブロマイド (b2) を炭酸カリウム存在下、 クロロホ ルム一水中でー晚反応させて、 クロマトグラフィーなどを用いて精製し、 テト ラ- 0-ァセチル中間体 (b3) を得、 この中間体を水酸化カリウム水溶液で脱保護 することにより得ることができる。
式 (4 A) の化合物は、 例えば、 1,2-ジヒ ドロ- 4 - [ (4 -ェチルフエニル)メチ ル ] -5- (トリフルォロメチル)-3H-ピラゾール- 3-オン (b4) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920- 3928 に記載の方法で調製) と 2, 3, 4-トリ- 0-ベンジル- D-グル コピラノシドウ口ニックアシッド ベンジルエステル (b5) をテトラヒ ドロフラ ン中、 トリフエ二 ホスフィン、 ァゾジ力ルポン酸ジェチル (DEAD) と 1. 5 時 間反応させて、 クロマトグラフィーなどを用いて精製し、 テトラべンジル中間体 (b6) を得、 この中間体を水素雰囲気下、 20%Pd (OH) 2で脱保護することにより 得ることができる。
03 05318
式 (bl2) の化合物は、 例えば、 1, 2-ジヒ ドロ- 4 - [ (4-ェチルフエニル)メチ ノレ] - 5- (トリフルォロメチル) - 3H -ビラゾール- 3-オン (b4) の水酸基を tert -プ チルジメチルシリルクロライドで保護して(b7)とし、 光延反応によってべンジ ルアルコールとピラゾール上の窒素を反応させて(b8)とすることができる。 次 いで、 (b8)の TBS基を希塩酸で脱保護して(b9)としたのちに、 2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ァセチル- α - D -ダルコビラノシルプロマイド (b2) と炭酸カリウム存在下、 クロ口ホルム一水中でー晚反応させて、 クロマトグラフィーなどを用いて精製し、 テトラ- 0-ァセチル中間体 (M0) を得、 次いで水酸化カリウム水溶液で脱保護 することにより(bll)を得ることができる。 得られた(bll)の 1 級水酸基にクロ 口炭酸メチルを反応させることにより(bl2)を得ることができる。
OH (b1 8)
式 (bl8) の化合物は、 例えば、 ァセト酢酸ェチルと 3-フルオロ- 4 -メ トキシ ベンズアルデヒドをァセトニトリル中、 トリメチルシリルクロライド、 ヨウ化ナ トリゥムと反応させることにより中間体 0)13)を得、 これをヒドラジンで閉環さ せることにより、 1, 2-ジヒドロ- 4- [ (3 -フルォロ- 4-メ トキシフエニル)メチル] - 5 -メチル- 3H -ピラゾール- 3-オン(bl4)を得ることができる。 次いで、 光延反応
によって 2, 3, 4, 6 -テトラべンジルダルコビラノースとピラゾール上の水酸基を 反応させて(bl5)を得、 続いてピラゾールの 1位窒素を炭酸セシウム、 ヨウ化ィ ソプロピルを用いて、 イソプロピル化して(bl6)とすることができる。 (bl6)の ベンジル保護基を水素雰囲気下、 20%Pd (0H) 2で脱保護して(bl7)として、 次いで (bl7)の 6 位水酸基にコリジン中でクロ口炭酸メチルを反応させることにより (bl8)を得ることができる。
式 (b24) の化合物は、 例えば、 ァセト酢酸ェチルと 3-フルォロ- 4-メチルぺ
ンズアルデヒドをァセトエトリル中、 トリメチルシリルクロライド、 ヨウ化ナト リゥムと反応させることにより中間体 0)19)を得、 これをヒドラジンで閉環させ ることにより、 1, 2 -ジヒドロ- 4- [ (3-フルォロ- 4-メチルフエニル)メチル ]-5-メ チル- 3H -ピラゾール- 3-オン(b20)を得ることができる。 次いで、 炭酸銀によつ て 2, 3, 4, 6-0 -テトラァセチル- α - D-グルコピラノシルブ口マイドとビラゾール 上の水酸基を反応させて 0)21)を得、 続いてピラゾールの 1位窒素を炭酸セシゥ ム、 ヨウ化イソプロピルを用いて、 イソプロピル化して(b22)とすることができ る。 (b22)のァセチル保護基を IN LiOHで脱保護して(b23)とし、 次いで(b2
3)の 6 位水酸基にコリジン中でクロ口炭酸メチルを反応させることにより(b24)を得 ることができる。
上記の方法により製造した化合物 (1 A) および (2 A) は、 常法の単離精製 手段、 例えば溶媒による抽出、 クロマトグラフィー、 結晶化によって反応混合物 から容易に分離し、 かつ精製することができる。
また、 化合物 (1 A) および (2 A) における水酸基は、 生体内で水酸基に交 換される適当な置換基により置換されていてもよい。 例えば、 水酸基の置換基と しては、 アシ^^基、 カーバメート基が挙げられ、 ァシル基としては例えば、 炭素 数 2から 2 0のアルカノィル基、 ベンゾィル基が挙げられ、 カーバメート基とし ては例えば、 低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。 特に、 ダルコビラノシ ル基の水酸基の置換基としては、 低級アルコキシカルボニル基であるカーパメー ト基が好ましく、 特にメ トキシカルポニル基が好ましい。 本発明化合物における カルボキシル基は、 生体内でカルボキシル基に交換される適当な置換基により置 換されていてもよレ、。 例えば、 カルボキシル基の置換基としては、 低級アルキル 基が挙げられ、 メチル基、 ェチル基等が拳げられる。
化合物 (1 A) および (2 A) が塩の形態を成し得る場合、 その塩は医薬的に 許容しうるものであればよく、 例えば、 式中に酸性基が存在する場合の酸性基に 対しては、 アンモユウム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 力 ルシゥム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩、
トリェチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 ジシクロへキ シルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性アミノ酸との 塩が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との塩、 シユウ酸、 酢酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 グルタミン酸等の有機力 ルボン酸との塩、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸等の有機スルホン 酸との塩が挙げることができる。 塩を形成する方法としては、 化合物 (1 A) お よび (2 A) と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合する ことや、 他の塩の形より陽ィォン交換または陰ィオン交換を行うことによっても 得られる。
化合物 (1 A) および (2 A) にはその溶媒和物、 例えば水和物、 アルコール 付加物等も含まれる。
(i i i) 化合物 (5 ) およびその医薬的に許容しうる塩
〔式中、 X2 は /3 -D -ダルコビラノシル基 (その 1もしくは複数の水酸基がァシ ル化されていてもよい) を表し、
Y2 は水素、 低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基またはパーフルォロ低 級アルキル基を表し、
Z2はハロ低級アルキル基を表し、
R21〜R25 は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲノ基、 低級アル キル基、 ハロ低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキ ルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級ァルケ-ル基、 低
級アルキニル基または置換されていてもよいァラルキル基を表す〕 。
化合物 (5 ) における 「低級アルキル」 とは、 炭素数 1から 6 (好ましくは 1 ~ 3 ) のアルキル基を表す。
「低級アルケニル」 とは、 炭素数 2から 6 (好ましく 2〜4 ) のアルケニル基 を表す。
「低級アルキニル」 とは、 炭素数 2から 6 (好ましく 2〜4 ) のアルキ-ル基 を表す。
「低級アルコキシ」 とは、 炭素数 1から 6 (好ましくは 2〜 4 ) のアルコキシ 基を表す。
「低級アルカノィル」 とは、 炭素数 2から 6 (好ましくは 2〜4 ) のアルカノ ィル基を表す。
化合物 (5 ) において、 低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフル ォロ低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基における 「アルキル」 、 「ァルケニル」 、 「アル キニル」 は、 直鎖でも分岐してもよい。
化合物 (5 ) における低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 プチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 イソプロピル基、 イソプチル基、 ィ ソペンチル基、 イソへキシル等が挙げられる。
化合物 (5 ) におけるハロ低級アルキル基とは、 1もしくは複数の水素原子が ハロゲノ基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 フルォロ低級アルキ ル基、 クロ口低級アルキル基、 プロモ低級アルキル基が挙げられ、 例えば、 フル ォロメチル基、 フルォロェチル基、 フルォロプロピル基、 フルォロブチル基、 フ ルォロペンチル基、 フノレオ口へキシル基、 クロロメチ /レ基、 クロ口ェチル基、 ク ロロプロピノレ基、 クロロブチノレ基、 クロ口ペンチノレ基、 クロ口へキシノレ基、 プロ モメチノレ基、 ブロモェチル基、 ブロモプロピノレ基、 ブロモプチノレ基、 ブロモペン チル基、 プロモへキシル基等が挙げられる。 また、 置換するハロゲノ基の数は、
好ましくは 1〜 5個である。
化合物 (5 ) におけるフルォロ低級アルキル基とは、 1もしくは複数の水素原 子 (ただし、 全水素原子ではない) がフッ素原子で置換された低級アルキル基を 意味し、 例えば、 モノフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 2 -フルォロェ チル基、 2, 2 -ジフルォロェチル基、 2, 2, 2-トリフルォロェチル基、 3, 3, 3-トリ フルォロプロピル基、 1, 3-ジフルォロイソプロピル基、 1, 1, 1-トリフルオロ- 2- プロピル基、 1, 1, 1, 3, 3, 3 -へキサフルォロイソプロピル基等が挙げられる。 ま た、 置換するフッ素原子の数は、 好ましくは 1〜5個である。
化合物 (5 ) におけるパーフルォロ低級アルキル基とは、 全水素原子がフッ素 原子で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチル基、 ぺ ンタフルォロェチ 基、 ヘプタフルォロプロピル基等が挙げられる。
化合物 (5 ) における低級アルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基等が挙げられる。 化合物 (5 ) におけるパーフルォロ低級アルコキシ基とは、 全水素原子がフッ 素原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、 例えば、 トリフルォロメトキシ 基、 ペンタフルォロエトキシ基、 ヘプタフルォロプロピルォキシ基等が挙げられ る。
化合物 (5 ) における低級アルキルチオ基としては、 メチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 プロピルチオ基等が挙げられる。
化合物 (5 ) におけるパーフルォロ低級アルキルチオ基とは、 全水素原子がフ ッ素原子で置換された低級アルキルチオ基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチ ルチオ基、 ペンタフルォロェチルチオ基、 ヘプタフルォロプロピルチオ基等が挙 げられる。
化合物 (5 ) における低級アルキルアミノ基としては、 メチルァミノ基、 ェチ ルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソ プロピルアミノ等が挙げられる。
化合物 (5 ) における低級アルカノィル基としては、 ァセチル基、 プロピオ二
ル基等が挙げられる。
化合物 (5 ) における低級アルケニル基としては、 ビュル基、 プロぺニル基、 2 -メチル -1 -プロぺニル基等が挙げられる。
化合物 (5 ) における低級アルキニル基としては、 ェチニル基、 2-メチルェ チュル等が挙げられる。
化合物 (5 ) における置換されていてもよいァラルキル基としては、 ベンゼン 環が置換されていてもよいべンジル基、 ベンゼン環が置換されていてもよいフエ ネチル基等が挙げられる。 ここで、 置換基としては、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基等が挙げられ、 また、 その数は、 好ましくは 1〜3個である。
化合物 (5 ) におけるハロゲノ基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョゥ素原子が挙げられる。
化合物 (5 ) における水酸基をァシル化するための基としては、 ァシル基、 力 ーパメート基が挙げられ、 ァシル基としては、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ベ ンゾィル基、 ピパロィル基等が挙げられ、 カーバメート基としては、 炭酸メチル 基、 炭酸ェチル基、 炭酸プロピル基、 炭酸イソプロピル基、 炭酸フエニル基等が 挙げられる。
化合物 (5 ) における X2 で表される基としての /3 -D -ダルコピラノシル基は、 その 1もしくは複数の水酸基がァシル化あるいはカーバメート化されていてもよ く、 特に、 この基は炭素数 2から 2 0 (好ましくは 2〜6 )のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 およびベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは 複数の水酸基がァシル化されていてもよく、 例えば、 6-ァセチル - i3 - D -ダルコ ビラノシル基、 6 -力ルポメ トキシ - /3 -D -ダルコビラノシル基が挙げられる。 ま た、 ァシル化される水酸基の数は、 好ましくは 1〜3個である。
X2で表される基としては、 特に、 - D -ダルコビラノシル基、 6 -ァセチル- - D-グルコピラノシル基、 6-カルポメ トキシ- β - D-グルコピラノシル基、 6-力ル ポェトキシ- β - D -ダルコピラノシル基が好ましい。
Y2 で表される基としては、 低級アルキル基おょぴパーフルォロ低級アルキル 基が好ましく、 特にトリフルォロメチル基ならぴにメチル基が好ましい。
Ζ2 で表される基としては、 ハロ低級アルキル基の炭素数が 2〜6であるのが 好ましく、 該アルキル基が分岐しているのがより好ましい。 ハロゲノ基による置 換は 1置換でも多置換でもよいが、 好ましくは 1〜3置換である。 また、 ハロゲ ノ基による置換位置は特に限定されない。 特に、 フルォロ低級アルキル基が好ま しく、 モノフルォロェチル、 モノフルォロプロピル、 モノフルォロイソプロピル、 ジフルォロイソプロピル、 トリフルォロイソプロピルがより好ましく、 さらに特 に 1, 3 -ジフルォロイソプロピル基が好ましい。 また、 Ζ2 で表される基は、 パー フルォロ低級アルキル基でないのが好ましい。
R21〜R25 で表される基としては、 炭素数 1から 6の低級アルキル基、 炭素数 1から 6の低級アルキルチオ基、 炭素数 1から 6の低級アルコキシ基、 ハロゲノ 基、 が好ましく、 特に、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 フッ素 が好ましい。 中でも、 R23がこれらの基であるのが最も好ましい。
化合物 (5 ) において、 X2 が /3 - D -ダルコビラノシル基 (この基は炭素数 2 から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 およびベンゾィル基 から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Y2 がトリフルォロメチル基であり、 Z2 がハロ低級アルキル基であるのが好まし い。
化合物 (5 ) において、 X2 力 S - D -ダルコビラノシル基 (この基は炭素数 2 から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシ力ルポ-ル基、 およびベンゾィル基 から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Y2 力 トリフルォロメチル基であり、 Z2 がフルォロ低級アルキルであるのが好ま しい。
化合物 (5 ) において、 X2 ]3 - D -ダルコビラノシル基 (この基は炭素数 2 から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 およびベンゾィル基 力 ら選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、
Y2がメチル基であり、 Ζ2がハロ低級アルキル基であるのが好ましい。
また、 化合物 (5 ) において、 Χ2 力 S /3 -D -ダルコビラノシル基 (この基は炭 素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 およびべンゾ ィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい) であり、 Υ2 がメチル基であり、 Ζ2 がフルォロ低級アルキルであるのが好ましい c また、 化合物 (5 ) において、 X2 力 S 6-ァセチル- /3 -D -ダルコビラノシル基で あり、 Y2 がトリフルォロメチル基であり、 Z2 がフルォロ低級アルキルであるの が好ましい。
また、 化合物 (5 ) において、 X2 カ 6 -カルボメ トキシ- - D -ダルコビラノシ ル基であり、 Y2 力 Sトリフルォロメチル基であり、 Z2 がフルォロ低級アルキルで あるのが好ましい。
また、 化合物 (5 ) において、 X2 力 S 6-ァセチル- 3 -D -ダルコビラノシル基で あり、 Y2がメチル基であり、 Z2がフルォロ低級アルキルであるのが好ましい。 また、 化合物 (5 ) において、 X2 が 6 -力ルポメ トキシ- ) 3 -D -ダルコビラノシ ル基であり、 Y2 がメチル基であり、 Z2 がフルォロ低級アルキルであるのが好ま しい。
また、 化合物 (5 ) としては、 好ましくは以下に示される化合物およびそれら の医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
4 -((4-ェチルフエ-ル)メチル)-1- (1, 3 -ジブルォロ -2-プロピル)- 5- (トリフル ォロメチル) -1H-ピラゾール- 3-0- β -D-グルコピラノシド;
4,― ( (4, -ェチルフエニル)メチル) - - (1, , 3,-ジブルォ口- 2' -プロピル) -5, - (トリフルォロメチル) - 1H -ピラゾール- 3, -0 -(6-0 -ァセチル- β - D -グルコピラノ シド) ;
4, -((4,-ェチルフエニル)メチル) - 1,-(1,, 3,-ジフルォロ- 2,-プロピル) - 5,- (トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール -3, - 0- (6-0-メ トキシカルポ二ル- ) 3 -D-グ ルコピラノシド) ;
4- ( (4-ェチルフエニル)メチル) -1- (1, 3 -ジブルォ口- 2 -プロピル)- 5 -メチル-
1H -ピラゾール- 3 - 0- β - D-ダルコピラノシド;
4, -((4, -ェチノレフエ-ル)メチル) - 1, -(1, , 3, -ジフルォロ- 2, -プロピル)- 5, -メ チル - 1H-ビラゾール -3, -0 -(6-0 -ァセチル- β - D-ダルコビラノシド) ;
4, - ( (4' -ェチルフェ -ル)メチル) - 1, - (1,, 3, -ジフルォロ- 2, -プロピル) -5, -メ チル- 1H -ビラゾーノレ- 3' - 0-(6 - 0 -メ トキシカルボニル- /3 -D -ダルコビラノシ ド) ;
4 -((4-ェチルフエニル)メチル)-1-(2-モノフルォロェチル) - 5- (トリフルォロメ チル) - 1H-ピラゾール- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシド;
4, - ( (4' -ェチノレフェニル)メチル) -1'一 (2-モノフルォロェチル) -5, - (トリフルォ ロメチル) -1H -ビラゾール -3' -0- (6-0 -ァセチル- β - D -グルコピラノシド) ;
4, -((4, -ェチルフエュル)メチル)-1,-(2,-モノフルォロェチル) - 5,-(トリフル ォロメチル) - 1H-ピラゾール- 3, -0 -(6 - 0 -メ トキシカルボニル- /3 - D -ダルコビラ ノシド) ;
4- ( (4-ェチルフエニル)メチル) -1 -(2-モノフルォロェチル) - 5 -メチル- 1H -ビラ ゾ一ル- 3 - 0- β -D-ダルコピラノシド;
4, -((4, -ェチノレフエニル)メチル) -1, -(2, -モノフルォロェチル) - 5,ーメチル- 1H -ピラゾール- 3, -0- (6-0-ァセチル- β - D -ダルコビラノシド) ;
4, - ( (4, -ェチルフエュル)メチル) -1, - (2' -モノフルォ口ェチル) -5'一メチル- 1H -ピラゾール- 3,- 0 -(6 - 0-メ トキシカルボニル- ]3 - D -ダルコピラノシド) ; 4- ( (4-ェチルフヱニル)メチル) - 1- (3-モノフルォロプロピル)- 5- (トリフルォロ メチル) - 1H -ピラゾール- 3 - 0 - β - D -ダルコビラノシド;
4,-((4,-ェチルフエ-ル)メチル)- 1,-(3,-モノフルォロプロピル) -5,-(トリフ ルォロメチル) -1H -ピラゾール- 3, -0- (6-0-ァセチル- β - D -ダルコビラノシド) ; 4, -((4,-ェチルフエニル)メチル)-1,-(3,-モノフルォロプロピル) - 5, -(トリフ ルォロメチル) -1Η-ピラゾール- 3' -0 -(6-0-メ トキシカルポニル- β - D-グルコピ ラノシド) ;
4— ( (4-ェチルフエニル)メチル)一 1一 (3-モノフルォ口プロピル) -5-メチル -1H -ピ
ラゾール- 3 - 0- β - D -ダルコビラノシド;
4,- ( (4,-ェチルフエニル)メチル)-1,-(3, -モノフルォロプロピル) - 5,-メチル- 1H -ビラゾール -3' - 0 -(6-0-ァセチル- β -D-グルコピラノシド) ;
4, -((4, -ェチルフエニル)メチル)- 1,-(3,-モノフルォロプロピル) - 5' -メチル- 1H -ピラゾール- 3' - 0 -(6 - 0-メ トキシカルボニル- 3 -D -ダルコピラノシド) ; 上記のうち、 特に好ましくは、 以下に示される化合物おょぴそれらの医薬的に 許容しうる塩が挙げられる。
化合物 (5 ) の製造方法の例として、 例えば、 Χ2 が /3 - D-ダルコビラノシル 基である場合、 次に示す方法を用いることにより製造することができる。
化合物 (5 ) は、 例えば、 1, 2 -ジヒドロ- 4 - [ (4-ェチルフエニル)メチル ] _5 -(ト リフルォロメチル) -3H-ピラゾール— 3—オン (cl) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920 - 3928に記載の方法で調製) を出発原料として得ることができる。 具体的に は(cl)の水酸基を TBS 基で保護し、 (c2)とした後に、 ピラゾール上の窒素を光 延反応により、 選択的にアルキルィヒして(c3)を得る。 続いて、 (c3) の TBS 基 を脱保護して (c4) を得る。 (c4) とァセトプロモグルコース (c5) を炭酸力 リウム存在下、 室温で反応させてグリコシド(c6)を得る。 グリコシド (c6) の ァセチル保護基を IN LiOHaq で脱保護してピラゾールダルコシド (6 ) を得る ことができる。 (6 ) をコリジンに溶かし、 クロ口炭酸メチルと - 10°Cで反応さ せることによりグルコースの 6 位が炭酸メチル化された (7 ) を得ることがで きる。
上記の方法により製造した化合物 ( 5 ) は、 常法の単離精製手段、 例えば溶媒
による抽出、 クロマトグラフィー、 結晶化によって反応混合物から容易に分離し、 かつ精製することができる。
また、 化合物 (5 ) における水酸基は、 生体内で水酸基に交換される適当な置 換基により置換されていてもよい。 例えば、 水酸基の置換基としては、 ァシル基、 カーバメート基が挙げられ、 ァシル基としては例えば、 炭素数 2から 2 0のアル カノィル基、 ベンゾィル基が挙げられ、 カーバメート基としては例えば、 低級ァ ルコキシカルボニル基が挙げられる。
化合物 (5 ) が塩の形態を成し得る場合、 その塩は医薬的に許容しうるもので あればよく、 例えば、 式中に酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、 アンモ ニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネ シゥム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩、 トリェチルアミ ン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 ジシクロへキシルァミン等の 有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げること ができる。 式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との塩、 シユウ酸、 酢酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 グルタミン酸等の有機カルポン酸と の塩、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が 挙げることができる。 塩を形成する方法としては、 化合物 (5 ) と必要な酸また は塩基とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合することや、 他の塩の形より陽ィ オン交換または陰イオン交換を行うことによつても得られる。
化合物 (5 ) にはその溶媒和物、 例えば水和物、 アルコール付加物等も含んで いる。
(iv) 化合物 (8 ) ならびにその医薬的に許容しうる塩
〔式中の R31は水素原子または低級アルキル基であり
およぴ^はどちらか一方が式 (9 )
(ここで、 P は水素原子、 低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級ァ ルコキシカルポニル低級ァシル基、 低級アルコキシ力ルポニル基または低級アル コキシ低級アルコキシ力ルポ-ル基である) で表される基であり、 他方が低級ァ ルキル基またはハロ低級アルキル基であり、
R32 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハ口低級アルキル基またはハ口ゲン原子である〕 。
化合物 (8 ) における低級アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec -プチル基、 tert-プチル基、 ぺ ンチル基、 ィソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 へキシル基等 の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。
低級アルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボ キシ基、 プトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、 ぺ ンチルォキシ基、 ィソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 tert-ペンチ ルォキシ基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のァ ノレコキシ基をいう。
低級アルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 ィ ソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 sec -プチルチオ基、 tert -プチ/レチォ基、 ペンチノレチォ基、 イソペンチノレチォ基、 ネオペンチノレチォ 基、 tert-ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝 分かれ状のアルキルチオ基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。 ハロ低級アルキル基とは、 異種または同種の 1〜 3個の上記ハロゲン原子で置換
された上記低級アルキル基をいう。
低級ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル 基、 ピパロイル基、 へキサノィル基、 シクロへキシルカルポニル基等の炭素数 2 〜 7の直鎖状、 枝分かれ状または環状のァシル基をいう。
低級アルコキシ低級ァシル基とは、 上記低級アルコキシ基で置換された上記低 級ァシル基をいう。
低級アルコキシ力ルポ-ル基とは、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポ二 ル基、 イソプロピルォキシカノレポ二ノレ基、 イソプチレオキシカルボエル基、 シク 口へキシルォキシ力ルポニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状、 枝分かれ状または環 状のアルコキシ力ルポニル基をいう。
低級アルコキシカルボ-ル低級ァシル基とは、 3— (エトキシカルボニル) プ 口ピオ-ル基等の上記低級アルコキシカルポニル基で置換された上記低級ァシル 基をレヽう o
低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基とは、 2—メ トキシェトキシカノレ ボニル基等の上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルコキシカルボニル をレヽう。
化合物 (8 ) における置換基 R31 においては、 好ましくは水素原子または炭 素数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基であり、 さらに好ましくは水 素原子、 ェチル基、 プロピル基またはイソプロピル基である。 置換基 R32 にお いては、 好ましくは炭素数 1〜4の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基、 炭素 数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基または炭素数 1〜 3の直鎖状 または枝分かれ状のアルキルチオ基であり、 さらに好ましくはェチル基、 ェトキ シ基、 イソプロポキシ基またはメチルチオ基である。 置換基 およぴ におい ては、 好ましくはどちらか一方が炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアル キル基であり、 さらに好ましくはどちらか一方がメチル基である。
化合物 (8 ) の医薬的に許容しうる塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水 素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホ
ン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 p-トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハ 酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナト リゥム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
化合物 ( 8 ) およびその医薬的に許容しうる塩と しては、 好ましく は W001/16147 の実施例 1 7 0に記載される化合物おょぴその医薬的に許容しう る塩が挙げられる。
化合物 (8 ) は、 例えば、 TO01/16147 に記載される方法により製造すること ができる。 また、 化合物 (8 ) は、 常法により、 その医薬的に許容しうる塩とす ることができる。
(v) 化合物 (1 0 ) ならびにその医薬的に許容しうる塩
〔式中の R41は水素原子またはヒ ドロキシ低級ァルキル基であり、
R42 は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒ ドロキシ 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級ァ ルコキシ低級アルキルチオ基である〕 。
化合物 (1 0 ) における低級アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 sec-プチル基、 tert -プチル基、 ペンチノレ基、 イソペンチノレ基、 ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 へキシレ基 等の炭素数 1 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、 低級アルコキ シ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 プトキ シ基、 イソブトキシ基、 sec-プトキシ基、 tert-プトキシ基、 ペンチルォキシ基、
イソペンチ/レオキシ基、 ネオペンチノレォキシ基、 tert -ペンチレオキシ基、 へキ シルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、 低級アルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソ プロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチノレチォ基、 sec-プチルチオ基、 tert - プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 ィソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 tert-ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分か れ状のアルキルチオ基をいう。 ヒドロキシ低級アルキル基とは、 ヒドロキシメチ ル基、 2-ヒ ドロキシェチル基、 1-ヒ ドロキシェチル基、 3-ヒ ドロキシプロピル 基、 2-ヒドロキシプロピル基、 1-ヒドロキシプロピ^"基、 2-ヒ ドロキシ- 1-メチ ルェチル基、 4 -ヒドロキシブチル基、 3 -ヒ ドロキシプチル基、 2- 1 ドロキシブ チル基、 1-ヒ ドロキシプチル基、 5-ヒ ドロキシペンチル基、 4-ヒ ドロキシペン チル基、 3-ヒ ドロキシペンチル基、 2-ヒ ドロキシペンチノレ基、 1-ヒ ドロキシぺ ンチル基、 6-ヒ ドロキシへキシル基、 5-ヒ ドロキシへキシル基、 4-ヒ ドロキシ へキシル基、 3-ヒドロキシへキシル基、 2-ヒ ドロキシへキシノレ基、 1-ヒ ドロキ シへキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のヒ ドロキシアルキル 基をいい、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基とは、 2 -ヒ ドロキシエトキシ基、 3-ヒ ドロキシプロポキシ基、 2 -ヒ ドロキシプロポキシ基、 2 -ヒ ドロキシ -1 -メチルェ トキシ基、 4-ヒ ドロキシプトキシ基、 3-ヒ ドロキシプトキシ基、 2-ヒ ドロキシ プトキシ基、 5-ヒ ドロキシペンチルォキシ基、 4-ヒ ドロキシペンチルォキシ基、 3-ヒ ドロキシペンチ 7レオキシ基、 2-ヒ ドロキシペンチノレォキシ基、 6-ヒ ドロキ シへキシ /レオキシ基、 5-ヒ ドロキシへキシノレォキシ基、 4-ヒ ドロキシへキシノレ ォキシ基、 3-ヒ ドロキシへキシルォキシ基、 2-ヒ ドロキシへキシルォキシ基等 の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のヒ ドロキシアルコキシ基をいい、 ヒ ドロキシ低級アルキルチオ基とは、 ヒ ドロキシメチルチオ基、 2 -ヒ ドロキシェ チルチオ基、 1-ヒ ドロキシェチルチオ基、 3 -ヒ ドロキシプロピルチオ基、 2 -ヒ ドロキシプロピルチオ基、 1-ヒ ドロキシプロピルチオ基、 2-ヒ ドロキシ- 1-メチ ルェチルチオ基、 4 -ヒ ドロキシプチルチオ基、 3 -ヒ ドロキシプチルチオ基、 2-
ヒドロキシプチノレチォ基、 1 -ヒドロキシブチノレチォ基、 5 -ヒ ドロキシペンチル チォ基、 4-ヒ ドロキシペンチルチオ基、 3-ヒ ドロキシペンチノレチォ基、 2-ヒ ド ロキシペンチノレチォ基、 1-ヒ ドロキシペンチルチオ基、 6-ヒ ドロキシへキシル チォ基、 5-ヒ ドロキシへキシルチオ基、 4-ヒドロキシへキシルチオ基、 3-ヒド ロキシへキシノレチォ基、 2 -ヒドロキシへキシノレチォ基、 1-ヒ ドロキシへキシノレ チォ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のヒドロキシアルキルチオ基 をいう。 低級アルコキシ低級アルキル基とは、 上記低級アルキル基で 0-アルキ ル化された上記ヒドロキシ低級アルキル基をいい、 低級アルコキシ低級アルコキ シ基とは、 上記低級アルキル基で 0 -アルキル化された上記ヒドロキシ低級アル コキシ基をいい、 低級アルコキシ低級アルキルチオ基とは、 上記低級アルキル基 で 0-アルキル化された上記ヒドロキシ低級アルキルチオ基をいう。
化合物 (1 0 ) における水酸基の保護基とは、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基等の一般的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。 化合物 (1 0 ) において、 置換基 R41 においては、 好ましくは水素原子また は炭素数 1〜 3のヒドロキシアルキル基であり、 置換基 R42 においては、 好ま しくは低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはヒドロキシ低級アルキル基であ り、 さらに好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基 または炭素数 1〜 3のヒドロキシアルキル基である。
化合物 (1 0 ) の医薬的に許容しうる塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩 等の無機塩基との塩を挙げることができる。
化合物 (1 0 ) には、 水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒と の溶媒和物も含まれる。
化合物 ( 1 0 ) およびその医薬的に許容しうる塩としては、 好ましくは W001/68660 の実施例 1〜1 2に記載される化合物おょぴその医薬的に許容しう る塩が挙げられる。
なかでも、 特に、 2- (4-ェチルベンジル) - 5 -ヒドロキシメチルフエニル - )3 - D-ダルコピラノシドおよびその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
化合物 (1 0 ) は、 例えば、 W001/68660 に記載される方法により製造するこ とができる。 また、 化合物 (1 0 ) は、 常法により、 その医薬的に許容しうる塩 とすることができる。
(vi) 化合物 (1 1 ) ならびにその医薬的に許容しうる塩
〔式中の R51は水素、 ヒドロキシ基、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 または
を表し、
R52は水素、 - C00-低級アルキル、
を表し、
R55はヒ ドロキシメチル、 - CH
2OCO0 -低級アルキル、
- CH2OS03H、 — C00H、 - COONaを表し、
mは 0または 1を表し、
n2は 0、 1、 2または 3を表し、
(ここで、 X3は酸素、 窒素またはィォゥを表し、 mが 0の時、 R53は低級アルキ ルであり、 mが 1の時、 R53 は低級アルキル、 水酸基または低級アルコキシ基で ある) を表し、 は単結合または二重結合を表す〕 。
化合物 (1 1 ) における低級アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 sec -プチル基、 tert-プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert-ペンチル基等の炭素数 1 〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。
化合物 (1 1 ) における低級アルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec -ブトキシ 基、 tert-ブトキシ基、 ペントキシ基、 イソペントキシ基、 ネオペントキシ基、 tert-ペントキシ基等の炭素数 1〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基 をレヽぅ o
化合物 (1 1 ) の医薬的に許容しうる塩としては、 無機塩基の塩としてナトリ ゥム塩、 カリウム塩等が挙げられる。 がピリジン塩基を含む場合は、 無機酸の 塩や有機酸の塩が挙げられる。 無機酸の塩としては塩酸や硫酸との塩が、 有機酸 の塩としては酢酸、 コハク酸、 フマル酸との塩が挙げられる。
化合物 (1 1 ) としては、 好ましくは特開 2001-288178 号公報の化合物番号 1〜5 8に記載される化合物おょぴその医薬的に許容しうる塩が挙げられる。 なかでも、 特に 3- (ベンゾ [b]フラン- 5-ィル) -3,-(6-0-メ トキシカルボ-ル- /3 - D -ダルコピラノシル) - 6,-ヒドロキシ- 4,-メ トキシプロピオフエノン (同公 報化合物番号 5 ) およびその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
化合物 (1 1 ) は、 例えば、 特開 2001-288178 号公報に記載される方法によ
り製造することができる。 また、 化合物 (1 1 ) は、 常法により、 その医薬的 許容しうる塩とすることができる。
(vi i) 化合物 (2 2 ) ならびにその医薬的に許容しうる塩
Z4
[式中、 0X4は保護されていてもよい水酸基を表し、
Y4は低級アルキル基を表し、
Z4 は 1もしくは複数の水酸基が保護されていてもよい - D -ダルコビラノシ ル基を表す] 。
化合物 (2 2 ) において、 0X4が保護された水酸基の場合、 保護基としては、 フエノール性水酸基の保護基となり うるものであればよい。 具体的にはメトキシ メチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基;ァリル基;低級アルカノィル基、 低級アルコキシ低級アル力ノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルコ キシ低級アルコキシカルポニル基、 ァリール力ルポニル基 (例えばベンゾィル 基) 等のァシル基等があげられるが、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ低級 アルカノィル基、 低級アルコキシカルポュル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ カルボニル基等のァシル基が好ましく、 とりわけ低級アル力ノィル基、 低級アル コキシカルポニル基が好ましい。
また、 化合物 (2 2 ) において、 Ζ4 が 1もしくは複数の水酸基が保護された 3 -D -ダルコビラノシル基である場合、 保護基としては、 酸処理、 加水分解、 還 元等の常法により容易に除去できるような慣用の水酸基の保護基を用いることが できる。 そのような基で 1もしくは複数の水酸基が保護された )3 - D-ダルコピラ ノシル基としては、 [ 1 ] 1もしくは複数の水酸基がァシル化された - D -ダル コピラノシル基、 [ 2 ] 2つの水酸基がその保護基とともに 1-低級アルコキシ 低級アルキリデンジォキシ基、 ベンジリデンジォキシ基、 ホスフィニコジォキシ
基、 カルボ二ルジォキシ基等を形成している /3 - D-ダルコビラノシル基、 あるい は [ 3 ] 1もしくは 2つの水酸基がァシルイ匕されており、 かつ、 2つの水酸基が その保護基とともに 1 -低級アルコキシ低級アルキリデンジォキシ基、 ベンジリ デンジォキシ基、 ホスブイニコジォキシ基または力ルポ二ルジォキシ基を形成し ている -D -ダルコピラノシル基等があげられる。 しかしながら、 /3 -D -ダルコ ピラノシル基の水酸基の保護基としてはこれらに限定されず、 生体内へ投与後脱 保護され水酸基を与えるような機能、 生体内への吸収または生体内への投与が容 易になるような機能、 あるいは、 脂溶性または水溶性を上げるような機能を有す るものであればいずれも好適に用いることができる。
β -Ό-ダルコピラノシル基の水酸基がァシル化された場合、 ァシル基としては、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ低級アルカノィル基、 低級アルコキシカル ボ-ル基、 低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基、 ァリールカルボニル基 (例えば、 ベンゾィル基) 等を好適に用いることができる。 また、 ァシル基とし て、 アミノ酸から一つの力ルポキシル基の水酸基を除いた残基 (当該残基中に存 するアミノ基、 カルボキシル基および/または水酸基は保護されていてもよい) を用いてもよい。 アミノ酸から一つの力ルポキシル基の水酸基を除いた残基とし ては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 グルタミン、 セリン、 ザルコシ ン、 プロリン、 フエ二ルァラニン、 ロイシン、 イソロイシン、 グリシン、 トリプ トフアン、 システィン、 ヒスチジン、 チロシン、 またはパリン等の天然ァミノ酸、 その対掌体もしくはラセミ体から一つのカルボキシル基の水酸基を除いた残基を あげることができる。
また、 2つの水酸基がその保護基とともに 1-低級アルコキシ低級アルキリデ ンジォキシ基、 ベンジリデンジォキシ基、 ホスフイエコジォキシ基、 カルボニル ジォキシ基等を形成している J3 -D -ダルコビラノシル基である場合とは、 例えば、 )3 -D -ダルコビラノシル基の 4および 6位水酸基がその保護基とともに、 1 -低級 アルコキシ低級アルキリデンジォキシ基、 ベンジリデンジォキシ基、 ホスフィニ コジォキシ基、 力ルポ二ルジォキシ基等を形成している - D -ダルコビラノシル
基である場合、 即ち、 下式
(式中、 Raおよび Rbは、 一方が水素原子もしくは低級アルキル基、 他方が低級 アルコキシ基であるか、 または一方が水素原子、 他方がフエニル基であるか、 あ るいは、 Raおよび Rbがー緖になってォキソ基を形成していることを表す。 ) で 示される構造を形成している場合があげられる。
/3 -D-ダルコビラノシル基の 2つの水酸基がその保護基とともに 1 -低級アルコ キシ低級アルキリデンジォキシ基を形成している場合、 1 -低級アルコキシ低級 アルキリデンジォキシ基としては 1-低級アルコキシェチリデンジォキシ基が好 ましく、 とりわけ 1-メ トキシェチリデンジォキシ基、 1-エトキシェチリデンジ ォキシ基等を好適に用いることができる。
さらに、 化合物 (2 2 ) における Y4 としては炭素数 1〜4のアルキル基が好 ましく、 とりわけ、 メチル基おょぴェチル基が好ましい。
化合物 (2 2 ) の具体的な化合物としては、 Z4 が低級アルカノィル基、 低級 アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシ低級アルカノィル基おょぴ低級アルコ キシ低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァ シル化されていてもよい j3 - D -ダルコビラノシル基である力、 あるいは 2つの水 酸基がその保護基とともに 1-低級アルコキシ低級アルキリデンジォキシ基また はホスフィニコジォキシ基を形成している /3 -D -ダルコピラノシル基である化合 物があげられる。
より具体的な化合物としては Z4 が低級アルカノィル基、 低級アルコキシカル ポニル基、 低級アルコキシ低級アル力ノィル基および低級アルコキシ低級アルコ キシカルポニル基から選ばれる基で 2位、 2および 3位、 4位または 6位水酸基 がァシル化されていてもよい ]3 - D -ダルコビラノシル基である力 あるいは 4お
ょぴ 6位水酸基がその保護基とともに 1 -低級アルコキシ低級アルキリデンジォ キシ基またはホスフィニコジォキシ基を形成している β - D -ダルコピラノシル基 である化合物があげられる。
化合物 (2 2 ) のうち、 好ましい化合物としては、 0X4 が水酸基、 低級アル力 ノィルォキシ基または低級アルコキシカルボ-ルォキシ基であり、 Ζ4 が )3 - D- ダルコピラノシル基、 2 - 0 -(低級アルカノィル) - /3 -D-ダルコピラノシル基、 2, 3 -ジ- 0- (低級アル力ノィル)- i3 - D -ダルコピラノシル基、 4 - 0 -(低級アルコキ シカルボニル) - /3 - D-ダルコピラノシル基、 6-0 -(低級アル力ノィル)- - D-グル コピラノシル基、 6-0- (低級アルコキシ力ルポュル) - 3 -D-グルコピラノシル基、 6-0- (低級アルコキシ低級アル力ノィル) - )3 - D-ダルコピラノシル基、 6-0- (低級 アルコキシ低級アルコキシカルボ二ル)- -D -ダルコビラノシル基、 4, 6-0- ( 1 - 低級アルコキシ低級アルキリデン) - /3 -D -ダルコピラノシル基または、 4, 6-0 -ホ スフィニコ- - D -ダルコビラノシル基である化合物があげられる。
化合物 (2 2 ) のうち、 より好ましい化合物としては、 0X4 が水酸基または低 級アルカノィルォキシ基、 Ζ4 力 S D -ダルコピラノシル基、 2, 3 -ジ- 0- (低級ァ ルカノィル) - /3 - D -グルコピラノシル基、 4-0 - (低級アルコキシカルポニル) - β - D -ダルコピラノシル基、 6 - 0 -(低級アルコキシカルボニル) - -D-ダルコビラノ シル基、 4, 6- 0- (1-低級アルコキシ低級アルキリデン)- /3 -]) -ダルコピラノシル 基または 4, 6 - 0 -ホスフィニコ- j3 -D -ダルコピラノシル基である化合物があげら れる。
化合物 (2 2 ) のうち、 さらにより好ましい化合物としては、 0X4 が水酸基、 Y4がメチル基またはェチル基、 Z4が β - D -ダルコピラノシル基、 4-0- (低級アル コキシカルポニル)- /3 - D-ダルコビラノシル基、 6 - 0- (低級アルコキシ力ルポ二 ル) - β -D-ダルコピラノシル基、 4, 6-0- (1 -低級アルコキシ低級アルキリデン) - J3 -D -ダルコビラノシル基または 4, 6 - 0-ホスフィニコ- j3 -D-ダルコビラノシル 基である化合物があげられる。
とりわけ好ましい化合物としては、 Z4 力 S /3 -D -ダルコビラノシル基または 6-
0305318
0 -(低級アルコキシ力ルポニル) - j3 -D -ダルコピラノシル基である化合物があげ られる。
化合物 (22) は、 遊離の形でもまたその医薬的に許容しうる塩の形でも本発 明の目的に用いることができる。 その医薬的に許容しうる塩としては、'ナトリウ ム塩等のアルカリ金属塩、 塩酸塩等の鉱酸塩、 トシル酸塩等の有機酸塩等があげ られる。
また、 化合物 (22) およびその医薬的に許容しうる塩としては、 その分子内 塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
化合物 (22) としては、 好ましくは特開平 10-237089 号公報の実施例 1〜 22に記載される化合物おょぴその医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
なかでも、 特に、 3- (5-ベンゾ [b]ブラニル) - 2, -(6-0 -メ トキシカルポ二ル- - D -ダルコピラノシルォキシ) -6'-ヒ ドロキシ -4'-メチルプロピオフエノン (同公報実施例 2) およびその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
化合物 (22) は、 例えば、 特開平 10-237089 号公報に記載される方法によ り製造することができる。 また、 化合物 (22) は、 常法により、 その医薬的に 許容しうる塩とすることができる。
本発明の糖尿病予防 ·治療剤において、 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤の組み 合わせとしては、 好ましくは腎糖再吸収阻害剤が
(i) 化合物 (1) および (2) ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩、
(ii) 化合物 (1 A) および (2A) ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩、
(iii) 化合物 (5) およびその医薬的に許容しうる塩、 ならびに
(iv) 化合物 (8) およびその医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも 一種であり、
血糖降下剤がスルホニルゥレア剤おょぴビグアナィド剤から選ばれる少なくとも 一種である組み合わせが挙げられ、
より好ましくは、 腎糖再吸収阻害剤が上記式 (3) 、 (3 a) 、 (4 a) 、 (7) 、 (10— A) 、 (12— A) 、 (14— A) および (16 _A) で表さ
れるピラゾール誘導体ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる少な くとも一種であり、 血糖降下剤がスルホニルゥレア剤おょぴビグアナィド剤から 選ばれる少なくとも一種である組み合わせが挙げられる。
かかる組み合わせである場合、 食後高血糖を抑制できないスルホニルウレァ剤 あるいはビグアナィド剤単独療法よりも食後高血糖を抑制できることで優れてお り、 さらには腎糖再吸収阻害剤単独療法に比べ薬効持続性が増強され、 血糖コン ト口ールに非常に有用である。
また、 別の好ましい腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤の組み合わせとしては、 腎 糖再吸収阻害剤が化合物 (2 2 ) およびその医薬的に許容しうる塩から選ばれる 少なくとも一種であり、 血糖降下剤がメグリチニド類である組み合わせが挙げら れ、 より好ましくは腎糖再吸収阻害剤が 3- (5-ベンゾ [b]フラニル) -2, - (6 - 0 -メ トキシカルポニル- ]3 -D -ダルコピラノシルォキシ) -6' -ヒ ドロキシ- 4' -メチルプ 口ピオフエノンおょぴその医薬的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも一種で あり、 血糖降下剤がメグリチ二ド類である組み合わせが挙げられる。
かかる組み合わせである場合、 薬効持続性の短いメグリチ二ド類単独使用より 食後高血糖抑制が達成されやすく、 血糖コントロールに非常に有用である。
本発明の糖尿病予防 ·治療剤は、 従来の血糖降下剤単独使用より著しい抗糖尿 病作用を有し、 哺乳動物 (例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒ ト等) に対して、 糖尿病 (例えば、 1型糖尿病、 2型糖尿病等の真性糖尿病) 、 高血糖に起因する諸症状 (例えば糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症などの糖尿病性合併症) の予防 ·治療剤とし て有用である。
本発明の糖尿病予防 ·治療剤は、 上記の通り腎糖再吸収阻害剤からなる 1有効 成分と血糖降下剤からなる 1有効成分を少なくとも含有する製剤であればよく、 また、 それぞれを混合して含有していてもよいが、 それぞれを単独に含有する製 剤の組み合わせでも本発明の糖尿病予防 ·治療剤に含まれる。 さらに、 本発明の 有効成分を含む限り、 他の糖尿病薬等 (第三、 第四の医薬成分) を含む製剤も当
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然本発明に含まれる。
本発明の糖尿病予防 ·治療剤における腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤の割合に ついては、 多くの因子、 例えば所望の投与量おょぴ使用される医薬的に許容され る担体に依存しており、 広範囲に変わり得るが、 両者を合わせて単一製剤とする 場合、 別個の製剤とする場合のいずれにおいても、 腎糖再吸収阻害剤の含量 (重 量) 1に対して、 血糖降下剤は 0. 01〜100程度であることが好ましい。 また、 本発明の糖尿病予防 ·治療剤に含まれる腎糖再吸収阻害剤および血糖降下剤以外 の成分は、 腎糖再吸収阻害剤の含量 (重量) 1に対して、 0. 001〜1000程度であ ることが好ましく、 より好ましくは 0. 01〜100程度である。 本発明の糖尿病予 防 ·治療剤を単一製剤として患者に適応する場合、 それぞれの成分が上記範囲に なるように投与することができる。 また、 それぞれの有効成分を別個の製剤とし て投与する場合は、 平均的な比率として上記比率を採用することができる。
本発明のための 1製剤あたりでは、 好ましくは腎糖再吸収阻害剤を 0. 01〜 1000 mg程度を含有することができる。
本発明の糖尿病予防 ·治療剤の投与形態は特に制限されず、 静脈内、 動脈内、 皮下および筋肉内投与、 輸液による投与により、 安全かつ必要な量を、 一気にま たは点滴等により投与できる。 また、 本発明の糖尿病予防 ·治療剤の投与形態は 非経口おょぴ経口投与のいずれも可能であるが、 患者への苦痛等を考慮すると、 インスリン製剤以外は経口投与が望ましいが、 別々の投与形態を有するものの組 み合わせであってもよい。
本発明の糖尿病予防 ·治療剤は、 例えば経口剤であれば、 種々の剤型、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤、 液剤等の投与製剤とすることが できる。 これらの製剤化は、 それ自体公知の方法によって行い得る。 本発明の有 効成分、 製剤のいずれにおいても医薬的に許容される担体、 希釈剤、 賦形剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 流動性向上剤、 その他製剤として必要な物質を含有してよく、 こ れらを適宜組み合わせて処方することにより製剤を製造することができる。
本発明の糖尿病予防 ·治療剤においては、 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤は同
時にあるいはいずれかの順序で逐次的に投与することもできる。 実際に好ましい 投与方法、 順序および間隔は、 使用される個々の薬剤の製剤、 薬効発現時間、 処 置される個々の患者の状態などに応じて、 慣用技術を駆使して、 および本明細書 に記載の情報を考慮して適宜選択され得る。 例えば、 [1] 腎糖再吸収阻害剤と 血糖降下剤とを含有する組成物、 即ち、 単一の製剤としての投与、 [2] 腎糖再 吸収阻害剤と血糖降下剤とを別々に製剤化して得られる二種の製剤の同一投与経 路での同時投与、 [ 3 ] 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤とを別々に製剤化して得 られる二種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与 (例えば腎糖再吸収 阻害剤、 血糖降下剤の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与) 、 [4] 腎糖 再吸収阻害剤と血糖降下剤とを別々に製剤化して得られる二種の製剤の異なる投 与経路での同時投与、 [5] 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤とを別々に製剤化し て得られる二種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 (例えば腎糖 再吸収阻害剤、 血糖降下剤の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与) 等が挙 げられる。
実際に好ましい治療単位は、 使用される腎糖再吸収阻害剤や血糖降下剤などの 個々の製剤、 処置される個々の患者の状態、 すなわち血糖値、 血中脂質濃度、 血 中ダリコへモグロビン濃度など慣用の指標によって変えることができる。 所定の 条件について最適な治療単位は、 慣用の指標、 治療単位を用いて、 およぴ本明細 書中に記載する情報を考慮して適宜選択することができる。 例えば、 腎糖再吸収 阻害剤である上記一般式 (または式) (1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) 、 (3 a) 、 (4 a) 、 ( 1 A) 、 (2 A) 、 (3 A) 、 (4 A) 、 (10— A) 、 (12 - A) 、 (14一 A) 、 (16— A) 、 (5) 、 (6) 、 (7) 、· (8) 、 (10) 、 (1 1) および (22) で示される化合物およびそれらの医薬的に許 容しうる塩は、 約 1~500 mg/日程度を投与することが望ましい。 したがって、 この場合の血糖降下剤の投与量は、 例えば、 約 0.01〜50,000 mg/日程度とする ことができる。 また、 他剤の併用にあたっては、 両者同時投与、 腎糖再吸収阻害 剤の前投与および後投与並びにこれらの複数の組み合わせによる投与形式等いず
れも可能であるが、 それぞれの薬剤について 1日 3回までの投与が好ましく、 低 血糖症状または他の副作用が禁忌症を与えない限り治療を繰り返すとよい。
また、 本発明においては、 腎糖再吸収阻害剤と血糖降下剤とを組み合わせてな る併用剤と、 該併用剤が糖尿病の予防 ·治療に使用することができる、 または使 用すべきであることを記載した、 該併用剤に関する記載物を含む、 商業パッケ一 ジが含まれる。
次に、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施 例により何ら限定されるものではない。
なお、 以下の実施例においては、 腎糖再吸収阻害剤として、 上記式 (3 ) で示 される腎糖再吸収阻害剤 A :
1, -シクロブチル- 4' - [ (4-ェチルフエニル)メチル] - 5' -トリフルォロメチル -1H- ビラゾール -3' - 0 - β - D -ダルコビラノシド
および上記一般式 (2 2 ) で示されるプロピオフエノン誘導体に含まれる腎糖再 吸収阻害剤 Β :
3- (5 -べンゾ [b]フラニル) - 2,-(6-0-メ トキシカルポニル - jS - D -ダルコビラノシ ルォキシ) - 6' -ヒ ドロキシ- 4' -メチルプロピオフエノン
を使用した。
(実施例 I)
Wi star ラット (7週齢、 雄性) を体重に差がでないように群分けし、 17時間 絶食後、 グルコースを 1 g/kg経口投与した。 その直後に腎糖再吸収阻害剤 Aま たは腎糖再吸収阻害剤 B (Aについては 30 mg/kg または 60 mg/kg、 Bについ ては 30 mg/kgまたは 80 mg/kg) あるいはダリベンクラミ ド (1 mg/kgまたは 2 mg/kg) またはナテグリニド (50 mg/kg または 80 mg/kg) を経口投与した。 さ らに両者を併用した群も設けた。 対照群にはグルコース投与後に賦形剤を経口投 与した。
経時的に血糖を測定した結果、 図 1から明らかなように、 ダリベンクラミ ド (1 mg/kg) はグルコース負荷直後 (30分) の高血糖は抑制せず、 グルコース負
荷 120分以後の血糖を Vehi cle投与群に比べ低下させ、 その血糖抑制パターン は投与量を増やしても (2 mg/kg) 変化しなかった。 腎糖再吸収阻害剤 A ( 30 mg/kg) はグレコース負荷直後 (30 分) の Vehi cle 群に認められる高血糖を抑 制したが、 グルコース負荷 120 分以後の血糖についてはダリベンクラミドほど 低下させず、 この血糖抑制パターンは投与量を増やしても (60 mg/kg) 変化し なかった。 ダリベンクラミ ド (1 mg/kg) と腎糖再吸収阻害剤 A (30 mg/kg) を 併用した場合にはグルコース負荷直後 (30分) と 120分以後の血糖が共に賦形 剤群に比ぺ低下した。
図 2から明らかなように、 ナテグリニド (50 mg/kg) はグルコース負荷直後 (30 分おょぴ 60 分) の高血糖を賦形剤投与群に比べ抑制し、 グルコース負荷 120分以後の血糖は低下させなかった。 また、 その血糖抑制パターンは投与量を 増やしても (80 mg/kg) 変化しなかった。 腎糖再吸収阻害剤 B (30 mg/kg) 投 与群ではグルコース負荷 30分後の高血糖はナテグリニドほど低下せず、 60分後 の血糖は賦形剤投与群と同様であつたが、 グルコース負荷 180 分以後の血糖は 賦形剤群より低く、 この血糖抑制パターンは投与量を増やした群 (80 mg/kg) でも同様であった。 ナテグリニド (50 mg/kg ) と腎糖再吸収阻害剤 B ( 30 mg/kg) を併用した場合にはグルコース負荷直後 (30分および 60分) と 180分 以後の血糖が共に賦形剤群に比べ低下した。 この事から、 既存血糖降下剤では得 られない厳格な血糖コントロールが、 腎糖再吸収阻害剤と既存血糖降下剤併用に よって得られることが、 グルコース負荷ラットを用いた試験から明らかとなった。 (実施例 Π)
市販繁殖用高カロリー飼料 (CMF:オリエンタル酵母) を供与した KK マウス (25 週齢、 雄性) を体重に差がでないように群分けし、 17 時間絶食後、 ダルコ ースを l g/kg経口投与した。 その直後に腎糖再吸収阻害剤 A (30 mg/kgまたは 45 mg/kg) あるいはメ トホルミン (200 mg/kg または 300 mg/kg) を経口投与 した。 さらに腎糖再吸収阻害剤 A (30 mg/kg) とメ トホルミン (200 mg/kg) を 併用した群も設けた。 対照群にはグルコース投与後に賦形剤を経口投与した。
経時的に血糖を測定した結果、 図 3から明らかなように、 メ トホルミン投与 (200 mg/kg) はグルコース投与 30 分後のマウスの血糖上昇を抑制せず、 投与 60分以後に抑制し、 この血糖抑制パターンは投与量を増やしても (300 mg/kg) 変化しなかった。 腎糖再吸収阻害剤 A (30 mg/kg) の単独投与ではグルコース 投与 30分おょぴ 60分の高血糖を対照群に比ぺ抑制できたが、 2時間以降の血糖 は抑制できなかった。 またこの血糖抑制パターンは投与量を増やしても (45 mg/kg) 変化しなかった。 一方、 腎糖再吸収阻害剤 A (30 mg/kg) とメ トホルミ ン (200 mg/kg) を併用した群は、 全ての測定時間において血糖は対照群に比べ 抑制された。 この事から、 既存血糖降下剤では得られない厳格な血糖コントロー ルが、 腎糖再吸収阻害剤と既存血糖降下剤併用によって得られることがダルコ一 ス負荷マウスを用いた試験から明らかとなった。
以上、 実施例における図 1、 図 2乃至図 3の結果から、 本発明の腎糖再吸収阻 害剤と既存血糖降下剤を組み合わせて使用する方法により、 摂食後高血糖のモデ ルである糖負荷動物において、 糖負荷直後および糖負荷後に厳格な血糖コント口 ールが達成され、 単独使用に対して有効性が著しく改善した。
(実施例 III)
2型糖尿病モデル GK ラット (7 週齢、 雄性) を血糖値、 体重に差がでないよ うに群分けを行い、 腎糖再吸収阻害剤 Aを 30 mg/kg, またはダリベンクラミ ド を 3 または 6 mg/kg で 1日 1回経口投与した。 さらに、 腎糖再吸収阻害剤 A30 mg/kgとダリベンクラミド 3 mg/kgを併用した群も設け、 単独投与群と同じ時間 に 1日 1回経口投与した。 対照群の動物には Vehicle のみを経口投与した。 投 与開始後 25 日目に随時血糖を測定して群間で比較を行った結果を図 4に示した。 図 4に示されたように、 Vehicle投与群では高血糖が認められたが、 ダリベン クラミド単独投与群 (3 mg/kg) では Vehicle投与群と血糖値に差はなく、 また 投与量を増やしても (6 mg/kg) Vehicle 投与群と血糖値に差は認められず、 こ の糖尿病モデル動物においてダリベンクラミ ドの有効性は認められなかった。 腎 糖再吸収阻害剤単独投与群 (30 mg/kg) の血糖は Vehicle 投与群に比べて有意
に低下しており、 このモデル動物において腎糖再吸収阻害剤単独投与の有効性が 認められた。 一方、 ダリベンクラミ ドと腎糖再吸収阻害剤の併用群 (それぞれ 3 mg/kg、 30 mg/kgを投与) では、 Vehicle投与群およぴグリベンクラミド単独投 与群のみならず、 腎糖再吸収阻害剤単独投与群に比べても有意に血糖が低下して いた。 すなわち、 ダリベンクラミドには有効性が認められなかったのにも関わら ず、 併用群で腎糖再吸収阻害剤単独投与群に比べて著明な糖尿病状態の改善が認 められ、 既存血糖降下剤と腎糖再吸収阻害剤の併用によって、 糖尿病状態におい て単独投与では得られない相乗的な治療効果が示された。
(実施例 IV)
2型糖尿病モデル db/dbマウス (6週齢) を午前 9時から 1時間おょぴ午後 3 時から 1時間の 1 日 2回給餌に 1週間慣らした後、 血糖値、 体重に差がでない ように群分けを行った。 その後、 腎糖再吸収阻害剤 B を 80 mg/kg, またはナテ グリニドを 80 mg/kg、 1 日 2 回給餌の直前に経口投与した。 対照群の動物には Vehicle のみを 1日 2回給餌の直前に経口投与した。 投与開始 25 日目に各実験 群のマウスを 17時間絶食後グルコース (1 g/kg) とナテグリニド (50 mg/kg) を経口投与し、 投与前後の血糖を測定してナテグリニドによる血糖降下作用が認 められるかどうかを調べた (ナテグリニド負荷試験) 。 その結果を表 I に示し た。 ナテグリニド負荷試験時の血糖値 (mg/dl)
平均値土標準偏差、 賦形剤群以外 N=5。 ; Pく 0. 05、 賦形斉 IJ群との差、 #;pく 0. 05、 ナテグリ ニド群との差 に示されたように、 ナテグリニド負荷試験直前の血糖は群間で差がなか
つたがグルコースおよぴナテグリニド負荷 30分後では、 Vehicle投与群おょぴ ナテグリニド投与群に比べ腎糖再吸収阻害剤 B 投与群において、 ナテグリニド はグルコース負荷による高血糖を著明に抑制した。 すなわち、 腎糖再吸収阻害剤 長期投与によつて糖尿病モデル動物のナテダリエド感受性が著明に亢進しており、 単独使用では予想できない効果が腎糖再吸収阻害剤とナテグリニド併用によって 得られる事が見出された。
(実施例 V)
2型糖尿病モデル Zucker Diabetic Fattyラット (15週齢) を血糖値、 体重 に差がでないように群分けを行い、 腎糖再吸収阻害剤 Aを 30 mg/kg、 またはメ トホルミンを 200 mg/kg で 1日 2回経口投与した。 さらに、 腎糖再吸収阻害剤 A (30 mg/kg) とメ トホルミン (200 mg/kg) を併用した群も設け、 単独投与群 と同じ時間に 1 日 2回経口投与した。 対照群の動物には Vehicle のみを 1日 2 回経口投与した。 投与開始 39 日目に 18 時間絶食後に動物から膝臓を摘出し、 脖臓ホモジネート中インスリンを ELISA 法で測定し、 脾臓中ィンスリン含量を 群間で比較した結果を図 5に示した。
図 5に示されたように、 Vehicle投与群と腎糖再吸収阻害剤 A投与群、 メトホ ルミン投与群の間には脬臓中ィンスリン含量に差は認められなかったが、 腎糖再 吸収阻害剤 Aとメ トホルミンの併用群では他群に比べ著明に高値であった。 Zucker Diabetic Fatty ラットは高血糖状態が持続する事により血中糖化へモ グロビン濃度が高値となり、 加齢と共に脾臓中インスリン含量が低下していく 2 型糖尿病モデル動物である。 すなわち、 それぞれの単独投与では得られない相乗 的な糖尿病治療効果 ·糖尿病進行の防止効果が、 腎糖再吸収阻害剤とメ トホルミ ンの併用によって示された。
(製造例 1 )
1,-シクロプチル- 4,- [ (4-ェチルフエニル)メチル] - 5,-トリフルォロメチル- 1H- ピラゾール -3, - 0 - β - D -ダルコビラノシドの合成
工程 1
4- [(4-ェチルフエニル)メチル ]-5-トリフルォロメチル- 3-0- 1-プチルジメチル シリル- 1H-ピラゾールの合成
1, 2—ジヒ ドロ- 4— [(4-ェチルフエエル)メチル) -5-トリフルォロメチル— 3H— ピラゾール- 3—オン 4.76 g (17.6 顏 ol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920 - 3928に記載の方法で調製) 、 イミダゾ—ル 1.57 g (23.1 讓。1)をジメチルホル ムアミ ド 20 ml に溶かし、 t-プチルジメチルシリルクロライ ド 2.98 g (19.8 mmol)を加えて室温で 30分攪拌した。 水 100 mlを加えて、 酢酸ェチルーへキサ ン (2 : 1の混合溶媒) で 3 回抽出した。 有機相を水洗し、 硫酸ナトリウムで 乾燥させて、'濃縮し目的物 6.9 gを得た。 (17.9 讓 ol,定量的)
JH-NMR (300MHz, CDC13) δ: 0.21 (6Η, s), 0.93 (9Η, s), 1.19 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.74 (2H, s), 7.09 (4H, m) . ESI - MS( m/z) 269 [(M- TBS)-].
工程 2
1ーシクロプチル- 4一 [(4-ェチルフエニル)メチル] - 5-トリフルォロメチル- 3 - 0 - t -プチルジメチルシリル- 1H-ピラゾールの合成
4- [(4-ェチルフエニル)メチル] -5-トリフルォロメチル- 3 - 0 - -プチルジメチノレ シリル- 1H—ピラゾール 2.5 g (6.5 mmol) , ト リ フエ-ルホスフィン 1.9 g (7.2 mmol)、 シクロブタノ一ノレ 0.71 g (9.8 歷 ol)を無水テトラヒ ドロフラン 15 ml に溶かし、 室温で攪拌した。 ァゾジカルボン酸ジェチルの 40%トルエン溶 液 3.4 ml (7.5 腿 ol)をゆつく りと加えた。 20 分後、 濃縮してへキサン 20 ml を加え、 沈殿を濾別後、 濃縮した。 シリカゲルカラム(へキサン→5%酢酸ェチル /へキサン)で精製して目的物 1.4 g (3.3 讓 ol)を得た。 (51%)
—NMR (300MHz, CDC13) δ: 0.27 (6Η, s), 0.96 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.26-2.34 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.54-2.67 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.67 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz). ESI- MS ( m/z) [323 (M- TBS)— ].
工程 3
18
1ーシクロプチル- 4- [ (4-ェチルフエニル)メチル] -5-トリフルォ口メチル -1H-ピ ラゾールの合成
1—シクロブチ^/ -4一 [(4-ェチルフエ二ノレ)メチル ]-5-トリフルォロメチ Λ^- 3 - 0-t -プチルジメチルシリル- 1H -ピラゾール 1.4 g (3.3 mmol)をテトラヒドロフ ラン 25 ml, メタノール 5 mlに溶かした後、 1M - HC1水溶液を 5 ml加えて、 室 温で 1晚攪拌した。 水 100 mlを加え、 酢酸ェチル 10 mlで 3回抽出した。 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム (へキサン→5%酢酸ェチル / へキサン) で精製して目的物 0.84 g (2.6 mmol)を得た。 (78%)
一 NMR (300MHz, CDC13) δ: 1.20 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.70-1.90 (2H, m), 2.28-2.36 (2H, m) , 2.59 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.55-2.68 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.75 (1H, pseudo quint, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz). ESI— MS (m/z) [325 (M+H)+], [323 (M-H)-].
工程 4
-シク口プチル- 4,- [(4-ェチルフエニル)メチル ]- 5,-トリフルォロメチル- 1H - ビラゾール -3, -0- (2, 3, 4, 6-テトラァセチル)- /3-D -ダルコピラノシドの合成
1—シク口プチル- 4- [(4-ェチルフエ-ル)メチル ]-5-トリフルォロメチル- 1H - ピラゾール 0.84 g (2.6 mmol) 2, 3, 4, 6-0-テトラァセチル - o; -D-ダルコピラノ シルプロマイ ド 1.5 g (3.7 mmol) , 塩化べンジルトリ- η-プチルアンモニゥム 0.10 g (0.32 mmol) , 炭酸カリウム 3.23 g (23 讓 ol)に水 2 mLおよびクロ口 ホルム 10 mLを加え、 室温で 18時間撹拌した。 有機層をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ-(へキサン—へキサン:酢酸ェチル =10:1〜2:1) により精製し、 目的物を主に含む粗精製物 2.1 gを得て、 次の反応に用いた。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ·· 1.19 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.72—1.84 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.29-2.38 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.58—2.68 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.88 (1H, ddd, J = 9.9, 4.9, 2.3 Hz), 4.11—4.17 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J =
12.3, 9.4 Hz), 4.70—4.76 (1H, m), 5.15-5.22 (1H, m), 5.28-5.32 (2H, m), 5.64-5.66 (1H, m), 7.06 (4H, s) . ESI - MS (m/z) [655 (M+H)+].
工程 5
1, -シク口プチル- 4, -[(4-ェチルフエ-ル)メチル ] -5' -トリフルォロメチル- 1H - ビラゾ一ル- 3,—0— β - D -ダルコピラノシドの合成
1, -シクロプチル- 4,—[ (4-ェチノレフエ二ノレ)メチル]—5'—トリフルォロメチル- 1H -ビラゾール- 3, - 0 -(2, 3, 4, 6-テトラァセチル) - /3 - D-ダルコピラノシドの粗精 製物 2.1 gをェタノール 20 mlに溶かし、 4N NaOH水溶液 4 mlを加えて室温で 攪拌した。 1時間後、 飽和食塩水 50 ml、 水 10 mlを加え酢酸ェチル 20 mlで 3 回抽出した。 濃縮後、 シリカゲルカラム(ジクロロメタン— 10%メタノール/ジク ロロメタン)で精製して目的物 0.63gを得た (1.3mmol) 。 (50%)
^-NMR (300MHz, CD30D) δ= 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.79— 1.89 (2H, m),
2.28-2.36 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.60-2.72 (2H, m) , 3.37 -
3.45 (4H, m), 3.65—3.71 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.81-3.86 (1H, m), 5.39- 5.41 (1H, m), 7.06 (4H, s). MS (ESI) m/z [487 (M+H) +], [485 (M - H)一].
(製造例 2 )
-シクロブチル- 4, -[(4-ェチルフエニル)メチル ]-5, -トリフルォロメチル - 1H- ピラゾ一ル- 3, -0- (6-力ルポメ トキシ)- - D-グルコピラノシドの合成
1, -シク口ブチル -4, -[ (4 -ェチルフエニル)メチル] - 5, -トリフルォロメチル- 1H—ピラゾール— 3, -0- β— D—ダルコビラノシド 0.18 g (0.32 mmol)を 2, 4, 6—コ リジン 2.0 ml に溶かし、. - 50°Cに冷却した。 クロ口炭酸メチル 0.035 ml (0.45 mmol)を加え 0.5 時間掛けて室温に戻した。 27 時間後、 酢酸ェチル 20 ml, 1M HCl水溶液 20 mlを加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル カラム (へキサン:酢酸ェチル =1:1〜1:3→酢酸ェチル) で精製して、 目的物 0.12 g (0.20 mmol)を得た。 (62%)
ー丽 R(300MHz, CDC13) δ : 1.20 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.71—1.86 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.60-2.68 (2H, m), 2.60
(2H, q, J = 7.6 Hz), 2.68 (1H, s), 2.72 (1H, s), 3.49-3.65 (4H, m), 3.72 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.79 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 12.0, 4.1 Hz), 4.74 (1H, pseudo quint, J = 8.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (4H, s). MS (ESI) m/z[545 (M+H)+], [543 (M- H)-].
(製造例 3 )
1, -シクロペンチル- 4,-[ (4-ェチルフエニル)メチル] -5, -トリフルォロメチル- 1H -ピラゾール -3, -0- /3 - D -ダルコピラノシドの合成
工程 1
1—シク口ペンチノレ- 4ー [(4-ェチルフエ-ル)メチル] - 5-トリフルォロメチノレ -3-
0- t-プチルジメチルシリル- 1H-ピラゾールの合成
製造例 1の工程 2 と同様にシクロブタノールの代わりにシクロペンタノール を用いて目的物を得た。 (86%)
画 R (300MHz, CDC13) δ:0.23 (6H, s), 0.94 (9H, s), 1.20 (3H, t, J=7.6Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-2.05 (6H, m), 2.59 (2H, q, J=7.6Hz), 3.72 (2H, s), 4.54-4.66 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.11 (2H, d, J=8.4Hz) ,
工程 2
1—シク口ペンチル- 4 - [(4-ェチルフエニル)メチル] -5-トリフルォロメチル- 1H- ピラゾールの合成
製造例 1の工程 3と同様に、 1—シクロペンチル- 4ー[ (4 -ェチルフエニル)メ チル ]_5 -トリフルォロメチル- 3-0- 1 -プチルジメチルシリル- 1H-ピラゾールょり 目的物を得た。 (95%)
讓 R(300MHz, CDCI3) δ:1.20 (3H, t, J=7.6Hz) , 1.50-1.70 (2H, m), 1.80—2.10 (6H, m), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz) , 3.79 (2H, s), 4.53—4.68 (1H, m), 7.09 (2H, d, J=8.1Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz) , 10.1-10.2 (1H, br). MS (ESI) m/z 339[(M+H)+], [337 (M - H) -].
工程 3
1, -シク口ペンチル- 4, -[(4-ェチノレフエニル)メチル] -5' -トリフルォロメチル- 1H-ピラゾール- 3, - 0- (2, 3, 4, 6-テトラァセチル) - )3 - D-グルコビラノシドの合成 製造例 1の工程 4と同様に、 1—シクロペンチル- 4- [(4 -ェチルフエ-ル)メチ ル]- 5-トリフルォロメチル- 1H-ピラゾールょり目的物の粗精製物を得た。
丽 R(300MHz, CDC13) 6: 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.02 (3H, s) , 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.98-2.0 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.80-3.85 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.5, 3.8 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 12.5, 4,8 Hz), 4.65 (1H, pseudo quint, J = 7.0 Hz), 5.14-5.20 (1H, m), 5.24—5.30 (2H, m), 5.56-5.59 (1H, m), 7.06 (4H, s). MS (ESI) m/z[669 (M+H)+〕.
工程 4
1, -シク口ペンチル- 4, -[(4-ェチルフエニル)メチル] -5, -トリフルォロメチル- 1H -ピラゾール- 3, - 0 - /3 - D-ダルコビラノシドの合成
製造例 1の工程 5と同様に、 1,-シクロペンチル- 4,- [(4 -ェチルフエ-ル)メ チル] - 5, -トリフルォロメチル- 1H-ピラゾール - 3, - 0-(2, 3, 4, 6-テトラァセチ ル )-/3 - D -ダルコビラノシドの粗精製物を加水分解することにより、 目的物を得 た。 (90%)
-NMR (300MHz, CD30D) δ = 1.19 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 1.87-2.04 (6H, m) , 2.57 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.32-3.45 (3H, m), 3.67 (1H, dd, J = 12.0, 5.0Hz), 3.78—3.82 (3H, m), 4.70 (1H, pseudo quint, J = 6.9 Hz), 5.30-5.37 (1H, m), 7.06 (4H, s). MS (ESI) m/z[501 (M+H)+], [499 (M- H)-].
(製造例 4 )
Γ-シク口ペンチル- 4,- [(4-ェチルフエニル)メチル ]- 5,-トリフルォロメチル- 1H-ピラゾ一ノレ - 3, - 0 -(6-力ルポメ トキシ)- /3 - D-グルコピラノシドの合成
製造例 1の工程 6と同様に、 -シクロペンチル- 4,- [(4 -ェチルフエニル)メ
チル] -5' -トリフルォ口メチル- 1H-ピラゾール- 3' - 0 - β -D-グルコピラノシドと クロ口炭酸メチルを反応させることにより目的物を得た。 (67%)
JH-NMR (300MHz, CDC13) δ: 1.20 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.70 (2H, m),
1.84-1.94 (2H, m), 1.98-2.04 (4H, m), 2.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.60
(2H, q, J = 7.5 Hz), 2.75 (1H, d, J = 2.1 Hz), 2.85 (1H, d, J = 2.6
Hz), 3.47-3.63 (4H, m), 3.72 (1H, dd, J = 15.8, 1.2 Hz), 3.78 (3H, s),
3.87 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 12.0, 1.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 12.0, 4.1 Hz), 4.66 (1H, pseudo quint, J = 6.9 Hz), 5.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (4H, s) MS (ESI) m/z[559 (M+H)+], [557 (M— H)一]. 製造例 1〜 4で得られた化合物の構造を下記に示す。
(試験例 1 )
ラット尿糖排出作用の評価
5週齢の雄性 Wistar ラット(日本チヤ一ルスリパー株式会社より購入)を約-
週間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。 被験化合物をオリープオイル に懸濁して、 ラットの体重 l kg あたり 5ml の投与量となるように 20 mg/ml溶 液を作製した。
ラットを 4時間絶食後、 午前 11時に被験化合物をラットに lOOmg/kg経口投 与した。 投与直後から投与 24 時間後までの尿を採集し、 尿量を測定後、 ダルコ ースォキシダーゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あたり、 個体あたり の尿へのグルコース排泄量を計算した。
結果を表 1に示す。
上記から明らかのごとく、 得られたピラゾール誘導体は優れた尿糖排泄作用を 示した。
(製造例 1一 A)
4 -((4-メチルチオフエニル)メチル) - 5 -(トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール- 3-0- β - D -ダルコピラノシドの合成
工程 1
4, -((4, -メチルチオフェニル)メチル) -5 (トリフルォ口メチル) - 1H -ピラゾ一 ル- 3' -0- (2, 3, 4, 6-0 -テトラァセチル) - - D-グルコビラノシドの合成
1, 2 -ジヒ ドロ- 4- ( (4 -メチルチオフエニル)メチル) - 5- (トリフルォロメチル) - 3Η—ピラゾール—3—オン 519 mg (1. 80 mmol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920 - 3928 に記載の方法で調製) 、 2, 3, 4, 6-0-テトラァセチル- - D -ダルコビラノシ ルプロマイド 1. 258 g (3. 06 mmol) N 塩化べンジルトリ- n-ブチルアンモ -ゥム 112 mg (0, 36 mmol)、 炭酸カリゥム 1. 244 g (9. 0 mmol)に水 0. 1 mL および クロ口ホルム 4 mL を加え、 室温で 21 時間撹拌した。 反応終了後、 1 0 %塩酸
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で pH 7に調整し、 クロ.口ホルム 5 mL を加えた後、 水層を除去し、 有機層を飽 和重曹水 4 mL、 飽和食塩水 4 mLの順で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム :メタノール二 20: 1 (V/V) ) により精製し、 4,-((4,-メチルチオフエ-ル)メチル )_5,-(トリフ ルォロメチル) - 1H-ピラゾール- 3, -0- (2, 3, 4, 6-0 -テトラァセチル)- ]3 -D -グル コピラノシドの淡黄色油状物 870m g (1.41 mmol)を得た。
JH-NMR (300MHz, DMSO— d6) δ: 1.92 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.21 (1H, dd, J=2.4, 12.6Hz),
4.28 (1H, dd, J=4.2, 12.6Hz), 5.19—5.28 (4H, m), 5.41 (1H, d, J=6.3Hz) , 7.09 (2H, d, J=8.1Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz) . ESI- MS(m/z) :619[ (M+H)+],
617[(M-H) -].
工程 2
4- ((4-メチルチオフエニル)メチル) - 5- (トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール- 3-0- β - D -ダルコビラノシドの合成
4, -((4, -メチルチオフエ-ル)メチル) - 5, -(トリフルォロメチル) -1H -ピラゾー ル- 3,- 0- (2, 3, 4, 6-0 -テトラァセチル) - - D -ダルコビラノシドの淡黄色オイル 804m g (1.30 脑 ol)をエタノール 6 mL に溶解し、 50 %水酸化力リゥム水溶液 0.8 mLを滴下し、 室温で 10分間撹拌した。 反応終了後、 1 0%塩酸で pH7に 調整した後、 24時間撹拌した。 析出した結晶を濾別し、 エタノール 5 mL で洗 浄した。 母洗液を濃縮し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム : メタノール =10: 1(V/V)) により精製し、 4- ((4 -メチルチ オフェニル)メチル) - 5 - (トリフルォロメチル) _1H-ピラゾール- 3 - 0- 3- D -グルコ ピラノシドの白色結晶 321m g (0.71 mmol)を得た。
¾一 NMR (300MHz, DMSO- d6) δ: 2.43 (3Η, s), 3.15-3.25 (4H, m), 4.39 (1H, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.67 (1H, d, J=12.0), 3.75(2H, s), 4.92 (1H, br - s),
5.04 (1H, br-s), 5.12 (1H, br— s), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.7Hz) . ESI— MS (m/z): 449 [ (M— H)一] .
(製造例 2— A)
4 -((4 -ェチルフエ-ル)メチル)-5- (トリフルォロメチル) -1H-ピラゾール- 3 -ィ ル- β - D-グルコピラノシドウ口ニックァシッドの合成
工程 1
ベンジル 4'- [ (4,-ェチルフエニル)メチル ]- 5,-(トリフルォロメチル) - 1H-ピラ ゾール- 3, -ィル -2, 3, 4-0-トリベンジル-/ 3-D-グルコビラノゥロネートの合成
2, 3, 4-トリ -0-ベンジルー D -ダルコピラノシドウ口ニックァシッド ベンジル エステル (SIGMA) 199 mg (0.359 mmol)、 1,2-ジヒ ドロ- 4- ( (4 -ェチルフエ二 ル)メチル) - 5- (トリフルォロメチル)-3H-ピラゾール- 3-オン 99 mg (0.367 mmol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928 に記載の方法で調製) 、 トリフ ェ-ルホスフィン 109 mg (0.416 mmol)を乾燥 THF (安定剤不含) 0.5 ml に溶 解し、 氷冷下、 ァゾジ力ルポン酸ジェチル 40%トルエン溶液 0.18 ml (0.40 mmol)を加えて 1.5 時間室温で撹拌した。 反応液を直接、 シリカゲルクロマトグ ラフィー (へキサン〜酢酸ェチル:へキサン =1: 10〜1 : 5)により精製後、 減 圧濃縮して、 ベンジル 4,- [ (4,-ェチルフエニル)メチル] - 5,-(トリフルォロメ チル) - 1H-ピラゾール- 3, -ィル- 2, 3, 4-0-トリベンジル- β -D-グルコピラノウ口 ネートの淡黄色油状物 127 mg (0.157 mmol) を得た。
- NMR (300MHz, DMS0- d6) δ : 1.12 (3H, t, J=7.8Hz), 2.50 (2H, q, J=7.8Hz), 3.64-3.86 (4H, m), 3.90—4.02 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.40-4.58 (3H, m), 4.65-4.82 (3H, m), 5.10 (1H, d, J=12.1Hz), 5.15 (1H, d, J=12.1Hz), 5.20-5.30 (1H, br), 6.90-7.35 (24H, m).
工程 2
4 - ( (4 -ェチルフェニル)メチル) -5- (トリフルォ口メチル) - 1H-ピラゾーノレ- 3 -ィ ル- β - D -グルコピラノシドウ口ニックァシッドの合成
ベンジル 4' -[(4, -ェチルフエ-ル)メチル ]- 5'- (トリフルォロメチル) - 1H -ピ ラゾール- 3, -ィル- 2, 3, 4-0-トリベンジル- β -D-グルコビラノウ口ネート 122 mg (0.151 mmol)を酢酸ェチル 4 ml、 メタノール 4 mlに溶解し、 20°/。-水酸化パ
ラジウム-炭素 (50% wet、 Aldrich) 204mg存在下、 常圧の水素雰囲気下で 8時 間、 室温で撹拌した。 20% -水酸化パラジウム-炭素を濾別し、 ジクロロメタン: メタノール (4:1〉 100 ml で洗浄後、 濾液を減圧乾固した。 固体を蒸留水に懸 濁させ、 SepPack カラム (水: メタノール = 1: 0〜0: 1) により精製後、 パス 温 40。C以下で減圧乾固して、 4- [(4-ェチルフエュル)メチル ]-5- (トリフルォロ メチル) -1H-ピラゾ一ル- 3 -ィルー β - D -ダルコビラノシドウ口ニックァシッドの アモルファス状白色固体 22 mg (0.050 mmol) を得た。
NMR (300MHz, DMSO— d6) δ 1.19 (3H, t, J=7.5Hz) , 2.58 (2H, q, J-7.5Hz) , 3.35-3.51 (2H, m), 3.52—3.65 (1H, m), 3.70—3.90 (3H, m), 5.00-5.20 (1H, br), 7.06 (2H, d, J=8. Hz) , 7.09 (2H, d, J=8.4Hz) . ESI-MS (m/z) 445 [(M-H) +], 447 [(M+H) +].
(製造例 3— A)
4, - [(4' -ェチルフエニル)メチル] - 1, -ベンジル- 5, -トリフルォロメチル- 1H -ピ ラゾール- 3, -0- β - D -ダルコビラノシドの合成
工程 1
4 - [(4-ェチルフエニル)メチル ]-5-トリフルォロメチル- 3 - 0-t-ブチルジメチル シリル- 1H-ピラゾールの合成
1, 2—ジヒ ドロ- 4- [(4 -ェチルフエニル)メチル) - 5 -トリフルォロメチル- 3H— ピラゾールー 3—オン 4.76 g (17.6 mmol) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920- 3928に記載の方法で調製) 、 イミダゾール 1.57 g (23.1 應 ol)をジメチルホル ムアミ ド 20 ml に溶かし、 t -プチルジメチルシリルクロライ ド 2.98 g (19.8, mmol)を加えて室温で 30分攪拌した。 水 100 mlを加えて、 酢酸ェチル—へキサ ン (2 : 1の混合溶媒) で 3 回抽出した。 有機相を水洗し、 硫酸ナトリウムで 乾燥させて、 濃縮し目的物 6.9 gを得た。 (17.9 mmol,定量的)
¾ - NMR(300MHz, CDC13) δ : 0.21 (6Η, s), 0.93 (9H, s), 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.59 (2H, q, J= 7.6Hz), 3.74 (2H, s), 7.09 (4H, pseudo ABq). ESI-MS (m/z) 269 [ (M- TBS)一].
PC謂 3/05318
工程 2
4 - [(4-ェチルフエニル)メチル] - 1-ベンジノレ- 5_トリフルォロメチル- 3-0- 1-ブチ ルジメチルシリル- 1H -ピラゾールの合成
4 - [(4-ェチルフエニル)メチル] - 5-トリフノレオロメチル- 3 - 0-t-プチルジメチル シリル- 1H—ピラゾール 0.39 g (1.0 mmol)、 トリフエニルホスフィン 0.30 g (1.1 mmol) , ベンジルアルコール 0.14 ml (1.4匪 ol)を無水テトラヒ ドロフ ラン 2.0 ml に溶かし、 室温で攪拌した。 ァゾジカルボン酸ジェチルの 40%トル ェン溶液 0.50 ml (1.1 mmol)をゆつくりと加えた。 20分後、 濃縮してへキサン 1 ml を加え、 析出した沈殿を濾別後、 濃縮した。 シリカゲルカラム(へキサン →5%酢酸ェチル /へキサン)で精製して目的物 0.40 g (0.83 脑 ol)を得た。 (83%)
JH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 0.22 (6Η, s) , 0.92 (9Η, s), 1.20 (3Η, t, J=7.5 Hz), 2.59 (2H, q, J= 7.5Hz), 3.74 (2H, s), 5.19 (2H, s〉, 7.06 (4H, pseudo ABq), 7.11-7.33 (5H, m) .
工程 3
4 - [(4 -ェチルフエニル)メチル] -1 -べンジル- 5-トリフルォロメチル -1H-ピラゾ ールの合成
4- [(4—ェチルフエ-ル)メチル] -卜ベンジル— 5—トリフルォロメチル -3-0— t -ブ チルジメチルシリル- 1H-ピラゾール 0.40 g (0.83 mmol)をテトラヒ ドロフラン 2 ml, メタノール 0.5 mlに溶かした後、 1M - HC1水溶液を 1 ml加えて、 室温で 7時間攪拌した。 水 5 mlを加えて酢酸ェチル 5 mlで 3回抽出した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム (へキサン→10%酢酸ェチル /へキ サン) で精製して目的物 0.27 g (0.74匪 ol)を得た。 (89%)
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.21 (3Η, t, J=7.6 Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.77 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.07-7.31 (9H, m). ESI-MS (m/z) [361 (M+H)+], [359 (M - H) -].
工程 4
4, - [(4 -ェチルフエニル)メチル] -1,-ベンジル- 5'-トリフルォロメチル- 1H-ピ ラゾール -3, -0- (2, 3, 4, 6 -テトラァセチル) - β - D -ダルコピラノシドの合成 4- [(4-ェチルフエニル)メチル] -卜ベンジル- 5-トリフルォロメチル- 1H -ピラゾ ール 0.22 g (0.62 mmol) 、 2, 3, 4, 6-0-テトラァセチル -α-D -ダルコビラノシ ルプロマイ ド 0.39 g (0.94 mmol) N 塩化べンジルトリ- n-プチルアンモニゥム 0.055 g (0.18 mmol) 炭酸カリウム 0.79 g (5.7 mmol)に水 1 mL およぴク 口口ホルム 10 mLを加え、 室温で 1晚撹拌した。 塩化べンジルトリ - n-プチルァ ンモユウムを 0.1 g 程度追加してさらに 1晚撹拌した。 有機層をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル:へキサン = 10:1) により精製し、 目的物 を主に含む粗精製物 0.39 gを得て、 次の反応に進んだ。
-丽 R (300MHz, CDC13) δ : 1.19 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.86 (3H, s), 2.015 (3H, s), 2.019 (3H, s), 2, 03 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.81 (1H, ddd, J=9.5, 4.2, 2.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J=12.5, 2.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.5, 4.2 Hz), 5.16-5.28 (3H, m), 5.24 (2H, s), 5.58-5.63 (1H, m), 7.05 (4H, s), 7.16-7.35 (5H, m). ESI-MS (m/z) [691 (M+H) +] .
工程 5
4- [(4 -ェチルフエニル)メチル] -卜ベンジル- 5-トリフルォロメチル- 1H -ピラゾ 一ルー 3 - 0 - β - D -グノレコピラノシドの合成
4'- [ (4,-ェチルフエニル)メチル] -1,-ベンジル- 5,-トリフルォロメチル- 1H -ピ ラゾール- 3, - 0-(2, 3, 4, 6 -テトラァセチル) - - D -ダルコビラノシドの粗精製物 0.28gをエタノール 5 mlに溶かし、 4N NaOH水溶液 5 mlを加えて室温で攪拌し た。 1時間後、 水 50 mlを加え酢酸ェチル 5 mlで 5回抽出した。 濃縮後、 シリ 力ゲル力ラム(ジクロ口メタン→10%メタノール /ジクロロメタン)で精製して目 的物 0.11 gを得た (0· 21匪 ol) 。
-丽 R (300MHz, CD30D) 6 : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.34-3. 6 (4H, m) , 3.68 (1H, dd, J=12.0, 4.7 Hz), 3.81 (1H, dd,
J=12.0, 2.1 Hz), 3.83 (2H, s) , 5.32 (2H, s), 5.34-5.37 (1H, m), 7.07 (4H, s), 7.10—7.12 (2H, m), 7.25-7.33 (3H, m).
(製造例 4— A)
4' -[(4' -ェチルフエ二ノレ)メチル] -1' -ベンジル- 5,-トリフルォロメチル- 1H-ピ ラゾール- 3, -0- (6 -カルボメ トキシ)- /3 - D -グルコピ、ラノシドの合成
4,- [ (4,-ェチルフエニル)メチル] - 1, -ベンジル- 5,-トリフルォロメチル- 1H -ピ ラゾール—3, -0- β— D -ダルコビラノシド 0.11 g (0.21 mmol)をピリジン 1.5 ml に溶かし、 氷浴で冷却した。 クロ口炭酸メチル 0.020 ml (0.26 mmol)を加え 0.5 時間掛けて室温に戻した。 2時間後、 19時間後にそれぞれクロ口炭酸メチ ル 0.020 ml (0.26 mmol)を追加し、 さらに室温で 6時間撹拌した。 酢酸ェチル 5 ml, 1M HCl水溶液 10 ml、 水 20 ml を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム (酢酸ェチル) で精製して、 目的物 0.059 g (0.10 mmol)を得た。 (47%)
-丽 R (300MHz, CDC13) δ : 1.18 (3Η, t, J=7.6 Hz), 2,57 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.48-3.60 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.74 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.82 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.34 (2H, s), 5.22 (1H, d, J=4. Hz), 5.23 (2H, s), 7.07 (4H, s), 7.12 (2H, d, J-6.4 Hz), 7.21-7.32 (3H, m). ESI- MS (m/z) [581 (M+H)+], [579 (M- H)— ].
(製造例 5— A)
4 - [(4-ェチルフエニル)メチル] - 1- [(4-メ トキシフエ-ル)メチル] - 5 -トリフル ォロメチルー 1H—ピラゾールー 3ー0- β— D-ダルコビラノシドの合成
工程 1
4 - [(4-ェチルフエニル)メチル] - 1 - [(4 -メ トキシフエニル)メチル ]-5-トリフル ォロメチル- 3 - 0 - 1 -プチルジメチルシリル- 1H-ビラゾールの合成
製造例 3— Aの工程 2と同様に、 ベンジルブ口マイドの代わりに 4 -メ トキシ ベンジルプロマイドを用いて目的物を得た。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ : 0.22 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.19 (3H, t,
J=7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J=.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.78 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (4H, pseudo ABq), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) .
工程 2
4- [(4 -ェチルフエニル)メチル] -:! - [(4 -メ トキシフエニル)メチル ]-5- (トリフ ルォロメチル) -1H-ピラゾールの合成
製造例 3— Aの工程 3と同様に、 4 - [(4-ェチルフヱニル)メチル] - 1 - [(4 -メ トキシフエニル)メチル ]-5- (トリフルォロメチル) - 3 - 0-t -プチルジメチルシリ ル- 1H -ビラゾールより目的物を得た。 (82%)
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.21 (3Η, t, J=7.5 Hz), 2.60 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.77 (5H, s), 5.10 (2H, s), 6.81-6.84 (2H, m), 7.07-7.19 (6H, m). ESI-MS (m/z) [391 (M+H)+], [389 (M- H)-].
工程 3
4,- [(4'-ェチルフエニル)メチル] - 1, - [(4 -メ トキシフエニル)メチル ]- 5,-トリ フルォロメチル- 1H-ピラゾール- 3, -0- (2, 3, 4, 6-テトラァセチル) - )S -D -ダルコ ピラノシドの合成
製造例 3— Aの工程 4と同様に、 4 - [(4 -ェチルフエ-ル)メチル] - 1 - [(4-メ トキシフエニル)メチル ]-5 -(トリフルォロメチル) -1H-ピラゾールょり 目的物の 粗精製物を得た。
JH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.19 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.86 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.73 (2H, s), 3.75- 3.84 (1H, m), 4.24-4.30 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.19-5.28 (3H, m), 5.56-5.60 (1H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (4H, s), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) . ESI-MS (m/z) [721 (M+H)+].
工程 4
4- [(4 -ェチルフエ二ノレ)メチル] - 1 - [(4-メ トキシフエ-ル)メチル ]-5 -トリフル ォロメチル- 1H -ピラゾール- 3 - 0- β -D -ダルコビラノシドの合成
製造例 3— Aの工程 5と同様に、 4,- [(4, -ェチルフエニル)メチル] -1,- [(4- メ トキシフエ-ル)メチル] -5,-トリフルォロメチル- 1H-ピラゾール- 3'- 0- (2, 3,4, 6-テトラァセチル)- ]3- D -ダルコビラノシドより目的物を得た。 (91% in 2 steps) ^-NMR (300MHz, CD30D) δ : 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.36-3.44 (4H, m), 3.66-3.82 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.33-5.36 (1H, m) , 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.07 (4H, s), 7.12 (2H, d, J=8.5 Hz). ESI-MS (m/z) [553 (M+H) +], [551 (M - H)- ].
(製造例 6— A)
4, - [ (4' -ェチノレフエ-ル)メチル] - 1'_[(4'-メ トキシフエエル)メチル ]-5' -ト リフルォロメチル- 1H-ピラゾール- 3, -0- (6-カルボメ トキシ)- /3- D -ダルコビラ ノシドの合成
4 - [ (4-ェチルフエニル)メチル] -1- [(4-メ トキシフエ二ル)メチル] - 5-トリフル ォロメチル- 1H-ピラゾール -3-0- β - D -ダルコピラノシド 0.18 g (0.32 mmol)を 2, 4, 6-コリジン 2 ml に溶かし、 - 50°Cに冷却した。 クロ口炭酸メチル 0.035 ml (0.45 mmol)を加え 1時間掛けて室温まで昇温した。 2 7時間後、 酢酸ェチル 20 ml, 1M HCl 水溶液 20 ml を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム (へキサン→酢酸ェチル) で精製して、 目的物 0.12 g (0.20 mmol)を得た。 (62%)
丽 R (300MHz, CDC13) δ : 1.21 (3Η, t, J=7.6 Hz), 2.26 (1H, d, J=2.3 Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.69 (1H, s), 2.86 (1H, s), 3.45—3.61 (4H, m), 3.73 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.88 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.37 (1H, d, J=12.3 Hz), 4. 9 (1H, dd, J=12.3, 3.0 Hz), 5.19 (2H, s), 5.20 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (4H, s), 7.16 (2H, d, J=8.5 Hz).
(製造例 7— A)
4- [(4-ェチルフエ-ル)メチル] -1-フエエル- 5-トリフルォロメチル- 1H-ピラゾ
5318
ール- 3 - 0 - β - D-グルコビラノシドの合成
工程 1
4 - [(4-ェチルフエエル)メチル] -1 -フエニル- 5-トリフルォロメチル- 3-0 - 1-プチ ルジメチルシリル- 1H-ビラゾールの合成
4 - [(4-ェチルフヱニル)メチル] -5-トリフルォロメチル- 3-0- 1-ブチルジメチル シリル- 1H -ピラゾール 0.079 g (0.21 mmol) , フエ二ルポロン酸 0.049 g (0.40 mmol) 無水酢酸銅(II) 0· 057 g (0.32 mmol)、 乾燥ジクロロメタン 5 ml に溶解し、 モレキュラーシーブズ 4A粉末 0· 15g、 ピリジン 0.032 ml (0.40 賺 ol)を加えて、 室温で一晩撹拌した。 反応液をシリカゲルカラム (へキサン→ へキサン: ジクロロメタン = 5 : 1〜3 : 1) で精製、 主生成物を分取して、 目 的物を得た。 0.074 g (0.16 mmoDo (80%)
-丽 R(300MHz, CDC13) δ : 0.27 (6Η, s), 0.96 (9H, s), 1.21 (3H, t, J=7.6Hz) , 2.61 (2H, q, J=7.6Hz) , 3.84 (2H, s), 7.11 (2H, J=8.3Hz), 7.18 (2H, J=8.3Hz), 7.35-7.45 (5H, m). ESI-MS (m/z) [461 (M+H) +] , [459 (M-H)- ].
工程 2
4 - [(4 -ェチルフエニル)メチル] -1 -フエ二ル- 5-トリフルォロメチル- 1H-ピラゾ —ルの合成
製造例 3— Aの工程 3と同様に、 4- [(4-ェチルフエ-ル)メチル] - 1-フエ二 ル- 5- (トリフルォロメチル) -3 - 0-t -プチルジメチルシリル -1H-ピラゾールを用 いて目的物を得た (95%) 。
JH-NMR (300MHz, CDC1
S) δ : 1.22 (3Η, t,
, 2.62 (2Η, q, J=7.6Hz) , 3.81 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8. lHz), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 10.40-10.80 (1H, br- s). ESI-MS (m/z) [347 (M+H)
+], [345 (M-H) -] .
工程 3
4, - [(4, -ェチルフエニル)メチル] - -フエニル- 5,-トリフルォロメチル -1H -ピ
ラゾール- 3, -0-(2, 3, 4, 6-テトラァセチル)- ]3 - D -ダルコビラノシドの合成 製造例 3— Aの工程 4と同様に、 4- [(4 -ェチルフエニル)メチル] -卜フエ- ル- 5-トリフノレオ口メチル- 1H-ピラゾールを用いて、 目的物の粗精製物を得た。 XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.21 (3Η, t, J=7.6Hz) , 1.90 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.61 (2H, q, J=7.6Hz), 3.80—3.90 (2H, s and 1H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 5.15-5.36 (3H, m), 5.68 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.38-7.47 (5H, m). ESI-MS (m/z) [677 (M+H)+].
工程 4
4- [(4 -ェチルフエニル)メチル] -:! -フエ二ル- 5-トリフルォロメチル- 1H -ピラゾ ール- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシドの合成
製造例 3— Αの工程 5 と同様にと同様に、 4, - [(4'-ェチルフエニル)メチ ル] -1'-フエニル- 5,-トリフルォロメチル- 1H-ピラゾール- 3'- 0-(2,3, 4, 6 -テ トラァセチル)- -D -ダルコピラノシドの粗精製物を用いて、 目的物を得た。 (84% in 2steps)
-丽 R (300MHz, DMSO- d6) δ : 1.19 (3Η, t, J=7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 3.15-3.35 (4H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=ll.4, 5.7Hz) , 3.85 (1H, d, J=15.6Hz), 3.92 (1H, d, J=15.6Hz), 4.55 (1H, t, J=5.7Hz), 5.03 (1H, d, J=4.5Hz) , 5.13 (1H, d, J=3.9Hz) , 5.35 (1H, d, J=7.5Hz), 5.41 (1H, d, J=4.5Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.47-7.62 (5H, m). ESI-MS (m/z) [509 (M+H)+], [507 (M - H)一]. (製造例 8— A)
4, - [(4, -ェチルフエニル)メチル] -1,-フエニル- 5,-トリフルォロメチル- 1H -ピ ラゾール- 3, - 0- (6 -力ルポメ トキシ) - - D-ダルコビラノシドの合成
製造例 4一 Αと同様に、 4- [(4-ェチルフエニル)メチル] -1 -フエニル- 5-トリ フルォ口メチル- 1H-ピラゾール -3 - 0 - j3 -D -ダルコビラノシドを用いて、 目的物 を得た。 (71%)
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.22 (3H, t, J二 7.6Hz), 2.18 (1H, br), 2.62 (2H, q, J=7.6Hz) , 2.72 (1H, br), 2.89 (1H, br), 3.45-3.63 (4H, m), 3.78 (3H, s〉, 3.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.98 (1H, d, J=15.6Hz), 4.37 (1H, dd, 12.0, 1.7Hz), 4.49 (1H, dd, 12.0, 3.6Hz), 5.32 (1H, d, J=7.2Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.39-7.47 (5H, m). ESI-MS (m/z) [567 (M+H) +] , [565 (M— H)—].
(製造例 9一 A)
4一 [(3-フルォロ- 4 -メ トキシフエ-ル)メチル] - 1 -ィソプロピル- 5-メチル -1H- ビラゾール -3-0- β - D -ダルコビラノシドの合成
工程 1
ェチル 2- [(3-フルォロ- 4-メ トキシ) ベンジル] - 3-ォキソプチレートの合成 ァセト酢酸ェチル 1.69 g (13.0 雇 ol)、 ョゥ化ナトリウム 9.6 g (65 mmol) をァセ卜二トリノレ 100 ml に溶かし、 0°Cに冷却した。 次いで、 トリメチルシリ ルクロライド 8.2 ml (65 mmol)をゆつくりと加えた。 10 分後、 3-フルオロ- 4- メ トキシベンズアルデヒド 2.0 g (13.0 mmol)を 3 回に分けて加えた。 10分後、 室温に戻して攪拌を続けた。 6 時間後に 60でのパスに移して一晚攪拌した。 反 応液を冷却後、 水 250 ml, 酢酸ェチル 250 ml,飽和食塩水 50 ml を加えて、 分 液ろうとを用いて、 酢酸ェチル層を抽出した。 得られた有機層を飽和亜硫酸ナト リウム水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 濃縮後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(EtOAc - Hex;l:4)で精製して、 目的物 2.54 g (9.5 腿 ol) を得た。 収率 73%
¾一匪 R (300MHz, CDC13) 6 :6.82-6.96 (3H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.71 (1H, t, J=7.8), 3.08 (2H, d, J=8.1), 2.20 (3H, s), 1.23 (3H, t, J-7.2) .
工程 2
1,2-ジヒ ドロ- 4- [(3 -フルォロ- 4 -メ トキシフエニル)メチル ]-5-メチル - 3H -ビラ ゾール -3-オンの合成
ェチル 2-[(3-フルォロ- 4-メ トキシ) ベンジル ]-3 -ォキソプチレート 2.54 g (9.5脑 ol)をトルエン 50 mlに溶力 し、 含水ヒドラジン 0.72 g (14.2腿 ol)を 加えて、 100°Cでー晚攪拌した。 反応液を冷却し、 析出す白色固体を濾別した。 真空ポンプで乾燥させて目的物 1.86 g (7.9 mmol)を得た。 収率 83%
匪 R (300MHz, DMS0-d6) δ:7.00 (1Η, t, J=8.4) , 6.86-6.94 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.46 (2H, s), 1.98 (3H, s). ESI-MS (m/z) : 237[(M+H)+], 235 [(M-H) -].
工程 3
4, - [ (3, -フルォロ- 4' -メ トキシフエニル)メチル] -5' -メチル- 1H-ピラゾ一ル- 3, -0- (2, 3, 4, 6-テトラベンジル)- /3- D -ダルコビラノシドの合成
2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジルー D -ダルコピラノシド 2, 3 g (4.2 mmol)、 1, 2 - ジヒ ドロ- 4- [(3-フルォロ- 4 -メ トキシフエニル)メチル ]-5 -メチル- 3H-ピラゾー ル- 3 -オン 1.0 g (4.2 mmol), トリフエニルホスフィン 1.1 mg (4.2 mmol)を 乾燥 THF (安定剤不含) 40 ml に溶解し、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル 40%トルエン溶液 1.9 ml (4.2 mmol)を加えてー晚室温で撹拌した。 反応液を濃 縮後、 直接、 シリカゲルク口マトグラフィー (へキサン〜酢酸ェチル:へキサ ン =2: 3)により精製後、 減圧濃縮して目的物 2.2 g (2.9 mmol) を得た。 収率 70%
JH-匪 R (300MHz, CDC13) δ :7.10-7.32 (20Η, m), 6.78-6.92 (2H, m), 6.67 (1H, t , J=8.1), 5.51 (1H, d, J=7.5), 4.46-4.92 (10H, m), 3.60-3.76 (6H, m), 3.71 (3H, s), 2.07 (3H, s) , ESI-MS (m/z) : 759 [(M+H) +], 757 [(M-H)"].
工程 4
4' - [(3'-フルォロ- 4'-メ トキシフエュル)メチル ィソプロピル- 5'-メチル- 1H-ピラゾ一ル- 3, - 0 - (2, 3, 4, 6-テトラベンジル) - β - D -グルコピラノシドの合成 4, - [ (3' -フルォロ- 4' -メ トキシフエニル)メチル] -5, -メチル- 1H-ピラゾール- 3' -0- (2, 3, 4, 6-テトラべンジル)-)3- D -ダルコビラノシド 2.2 g (2.9 mmol)を
ジメチルホルムアミ ド 44 ml に溶かし、 炭酸セシウム 9.6 g (29.5舰 ol)、 ョ ゥ化イソプロピル 2.5 g (14.8 mmol)を加えて、 室温でー晚攪拌した。
水 200 ml,飽和食塩水 50 ml, ジクロロメタン 300 mlを加えて、 分液ろうと で有機層を抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 シリカゲルクロマ トグラフィ一 (へキサン〜酢酸ェチル:へキサン =1: 3)により精製後、 減圧濃 縮して目的物 1.7 g (2.2腿。1) を得た。 収率74%
— NMR (300MHz, CDC13) δ :7.12- 7.32 (20Η, m), 6.80—6.92 (2H, m), 6.68 (1H, t, J=8.4), 5.47 (1H, d, J=7.2), 4.74-4.94 (5H, m), 4.44-4.64 (5H, m), 4.24-4.32 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.60—3.72 (6H, m), 2.06 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7.5). ESI - MS(m/z) : 801[(M+H)+].
工程 5
4一 [(3-フルォロ- 4 -メ トキシフエニル)メチル] - 1 -ィソプロピル - 5 -メチル- 1H - ビラゾール -3-0- β - D -ダルコビラノシドの合成
4, - [ (3,-フルォロ- 4,-メ トキシフエニル)メチル ]-1,-ィソプロピル- 5,-メチル- 1H -ビラゾール -3, -0- (2, 3, 4, 6 -テトラベンジル) - β - D-グルコピラノシド 1.7 g (2.2 mmol)をエタノール 70 mlに溶かし、 20%水酸化パラジウム -カーボン 1.0g を加えた。 水素雰囲気下、 2 時間攪拌した。 反応液をフィルターセルで濾過し、 濾液を濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー (15%メタノール:ジクロロメタ ン) により精製後、 減圧濃縮して目的物 828 mg (1.9 讓 ol) を得た。 収率88% JH-NMR (300MHz, DMS0 - d6) δ :6.92-7.04 (3Η, m), 5.20 (1Η, d, J=4.5) , 5.11 (1Η, d, J=7.2), 5.02 (1Η, d, J=3.6), 4.93 (1H, d, J=4.5) , 4.41 (1H, t, J=5.7), 4.28-4.40 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.56—3.66 (1H, m), 3.42—3.52 (1H, m), 3.08-3.24 (4H, m), 2.07 (3H, s), 1.24-1.30 (3H, m). ESI-MS (m/z) : [441(M+H)+].
(製造例 10— A)
4,- [(3,-フルォロ- 4,-メ トキシフエニル)メチル ]- 1'-ィソプロピル- 5,-メチル- 1H-ピラゾール -3, -0- (6-力ルポメトキシ) - -D-ダルコピラノシドの合成
4一 [(3-フルォロ- 4 -メ トキシフエニル)メチル ]-1 -ィソプロピル - 5-メチル- 1H -ピラゾ一ル- 3- 0- 3- D -ダルコピラノシド 820 mg (1.9 mmol)をコリジン 8 mlに溶かし、 0°Cに冷却した。 10分後、 クロ口炭酸メチル 0.22 ml を加えて、 7 時間攪拌した。 2N HC1 で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥させた。 濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル) により精製し、 減圧濃縮して目的物 303 mg (0.61 讓 ol) を得た。 収率33% JH-NMR (300MHz, CDC13) δ: 6.80—6.92 (3Η, m), 5.02 (1H, d, J=8.1), 4.40 (2H, s), 4.22—4.34 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.44— 3.66 (6H, m), 2.08 (3H, s), 1.38 (6H, d, J=6.6) . ESI— MS(m/z) :
[499(M+H)+].
(製造例 1 1— A)
4一 [(2-フルォロ- 4-メ トキシフエニル)メチル] - 1 -ィソプロピル- 5-メチル- 1H - ピラゾール -3 - 0 - β -D-グルコピラノシドの合成
工程 1
ェチル 2- [(2 -フルォロ- 4-メ トキシ) ベンジル] -3 -ォキソブチレ一トの合成 製造例 9工程 1と同様にして、 2 -フルオロ- 4-メ トキシベンズアルデヒ ド 3.0g を用いて、 目的物 3.4 g (12.7 mmol)を得た。 収率 65%
^-NMR (300MHz, CDC13) δ: 7.07 (1Η, t, J=8.7), 6.40—6.62 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 3.79 (1H, t, J=7.8), 3.77 (3H, s), 3.04—3.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.21 (3H, t, J=7.2) .
工程 2
1,2-ジヒ ドロ- 4 - [(2-フルォロ- 4 -メ トキシフエ二ル)メチル ]-5-メチル -3H -ビラ ゾール -3-オンの合成
製造例 9— Aの工程 2と同様にして、 ェチル 2- [(2-フルォロ _4 -メ トキシ) ベンジル] - 3-ォキソプチレート 3.4g を用いて、 目的物 2.46 g (10.4 mmol)を 得た。 収率 83%
一 NMR (300MHz, CDC13) δ: 7.02 (1Η, t, J=8.7), 6.72 (1H, dd, J=2.4,
12.0), 6.66 (1H, d, J=2.7, 8.4), 3.71 (3H, s), 3.47 (2H, s), 1.99 (3H, s). ESI-MS (m/z) : 237 [(M+H) +], 235[(M- H广].
工程 3
4, - [(2,-フルォロ- 4, -メ トキシフエニル)メチル] -5, -メチル- 1H-ピラゾール- 3'一 0— (2, 3,4, 6 -テトラベンジル) -J3-D-ダルコビラノシドの合成
製造例 9— Aの工程 3と同様にして、 1,2 -ジヒ ドロ- 4- [(2-フルオロ- 4-メ ト キシフエニル)メチル] - 5 -メチル -3H -ピラゾール- 3 -オン 1.0 g (4.2 龍 ol)を用 いて、 目的物 2.6 g (3.46 mmol) を得た。 収率 82%
JH-NMR (300MHz, DMSO— d6) δ: 7.12-7.32 (20Η, m), 6.99 (1H, t, J=9.0), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 11.7), 6.42 (1H, dd, J=2.7, 8.4), 5.54 (1H, d, J=7.2), 4.44-4.92 (8H, m), 3.60—3.76 (8H, m), 3.62 (3H, s), 2.09 (3H, s). ESI-MS (m/z) : 759 [ (M+H) +], 757[(M- H)一].
工程 4
4, - [(2, -フルォロ- 4, -メ トキシフエニル)メチル] - 1,-ィソプロピル- 5' -メチル- 1H-ピラゾール- 3,- 0 -(2, 3,4, 6 -テトラベンジル) - -D-グルコビラノシドの合成 製造例 9— Aの工程 4と同様にして、 4,- [(2,-フルオロ- 4,-メ トキシフエ二 ル)メチル ]- 5,-メチル- 1H ピラゾール- 3,- 0- (2, 3, 4, 6-テトラベンジル) - - D - ダルコビラノシド 212 mg (0.28 mmol)を用いて、 目的物 157 mg (0.19 ramol) を得た。 収率 70%
NMR (300MHz, CDC13) 6:7.14-7.30 (20Η, m), 6.99 (1H, t, J=8.7), 6. 9 (1H, dd, J=2.4, 11.7), 6.41 (1H, dd, J=2.4, 8.7), 5.50 (1H, d, J=7.5), 4.74-4.96 (5H, m), 4.46-4.66 (5H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.60-3.74 (6H, m) , 2.08 (3H, s), 1.37 (6H, t, J=6.6) - ESI- MS (m/z) : 801 [(M+H) +],
工程 5
4一 [(2-フルォロ- 4-メ トキシフエニル)メチル] - 1-ィソプロピル- 5' -メチル -1H- ピラゾール -3-0- β -D-ダルコピラノシドの合成
製造例 9— Aの工程 5と同様にして、 4,- [(2,-フルォロ- 4,-メ トキシフエ二 ル)メチル ]- 1,-ィソプロピル- 5,-メチル- 1H -ピラゾール- 3' - 0- (2, 3, 4, 6-テト ラベンジル)- i3_D -ダルコピラノシド 150 mg (0.19 mmol)を用いて、 目的物 80 mg (0, 18 mmol) を得た。 収率 97%
^-NMR (300MHz, DMS0 - d6) 8 ·· 7.09 (1H, t, J=9.0), 6.73 (1H, dd, J=2.7, 12.3), 6.66 (1H, dd, J=2.7, 8.7), 5.18 (1H, d, J=4.8) , 5.11 (1H, d, J=7.5), 5.01 (1H, d, J=4.2) , 4,91 (1H, d, J=4.2), 4.42 (1H, t, J=6.0), 4.30-4.38 (1H, m), 3.72 (3H, s) , 3.53 (2H, s), 3.42-3.66 (2H, m), 3.06—3.24 (4H, m), 2.07 (3H, s), 1.28 (3H, d, J=2.7), 1.26 (3H, d, J=2.7) . ESI-MS (m/z) : 441[(M+H)+], 439 [(M-H)—].
(製造例 1 2— A)
4,— [(2,—フルォロ— 4,ーメ トキシフエニル)メチル] —1,-イソプロピル- 5'-メチ ル- 1H-ピラゾ一ル- 3,— 0 - (6 -力ルポメ トキシ)一 β -D-グルコピラノシドの合成
4一 [(2-フルォロ- 4-メ トキシフエ二ル)メチル ィソプロピル- 5'-メチル- 1H-ピラゾール -3-0- )3- D -ダルコビラノシド 1.1 g (2.42 龍 ol)を用いて、 目的 物 380 mg (0.76 mmol)を得た。 収率 31%
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ·· 7.08 (1Η, t, J=8.4) , 6.52-6.62 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=7.8), 4.64 (1H, brs), 4.40 (2H, d, J=2.4), 4.24—4.33 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.10—3.66 (6H, m) , 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s).
(製造例 1 3— A)
4— [ (3-フルォロ- 4-メチルフエニル)メチル] - 1 -ィソプロピル- 5 -メチル- 1H -ピ ラゾール- 3-0- β - D -ダルコビラノシドの合成
工程 1
ェチル 2 - [(3-フルォロ- 4-メチル) ベンジル] -3 -ォキソプチレートの合成
製造例 9一 Αの工程 1と同様にして、 3-フルォロ- 4 -メチルベンズアルデヒ ド 3.0 g (21.7 mmol)を用いて、 目的物 4.5 g (17.9 雇 ol)を得た。 収率 82%
¾-NMR (300MHz, CDC13) δ : 7.06 (1H, t, J=8.1), 6.78—6.88 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=6.9), 3.73 (1H, t, J=7.8), 3.10 (1H, d, J=7.8), 2.22 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.22 (3H, t, J=6.9).
工程 2
1, 2-ジヒド口 -4 - [ (3-フルォ口 -4 -メチルフエニル)メチル] -5 -メチル- 3H-ピラゾ ール- 3-オンの合成
製造例 9一 Aの工程 2と同様にして、 ェチル 2- [ (3-フルォロ- 4-メチル) ベ ンジル ]-3-ォキソプチレート 2.84 g (11.3 匪 ol)を用いて、 目的物 2.3 g (10.5 mmol)を得た。 収率 93%
一 NMR (300MHz, DMSO- d6) δ : 7.11 (1Η, d, J=8.4) , 6.81-6.89 (2H, m), 3.49 (2H, s), 2.13 (3H, s), 1.98 (3H, s). ESI-MS (m/z) : 221 [(M+H) +] 工程 3
4, -[(3' -フルオロ- 4' -メチルフエニル)メチル] -5,ーメチル- 1H -ピラゾール- 3, - 0 -(2, 3, 4, 6-テトラァセチル)一 β - D -ダルコピラノシドの合成
2, 3, 4, 6-0 -テトラァセチル - a- D-ダルコピラノシルプロマイ ド 2.1 g (5.0 mmol), 1, 2 -ジヒ ドロ- 4- [(3-フルォロ- 4-メチルフエニル)メチル ]_5 -メチル- 3H-ピラゾール- 3-オン 1.1 g (5.0 匪 ol)、 炭酸銀 1.38 g (5 mmol)を乾燥 THF (安定剤不含) 50 ml に溶解し、 遮光下、 65°Cでー晚撹拌した。 反応液をフィル ターセルで濾過し、 ジクロロメタンを加え、 水洗した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させて濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン〜酢酸ェ チル:へキサン = 1 : 3)により精製した。 減圧濃縮して目的物 1.1 g (2.0 mmol) を得た。 収率 40%
ー丽 R (300MHz, CDC13) δ :7.03 (1H, t, J=7.5) , 6.82 (1H, dd, J=l.2, 7.8), 6.74 (1H, dd, J=l.5, 10.8), 5.59 (1H, d, J=8.1), 5.16-5.30 (3H, m), 4.31 (1H, dd, J=3.9, 12.3), 4.12 (1H, , dd, J=2.1, 12.3), 3.82- 3.88 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=15.9), 3.54 (1H, d, J=15.9), 2.20 (3H, d, J=l.5), 2.11 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.91
(3H, s). ESI-MS (m/z) : 551[(M+H)+], 549 [(M—H)—].
工程 4
4, - [ (3, -フルォ口- 4, -メチルフエニル)メチル] - -イソプロピル - 5, -メチル- 1H-ピラゾール- 3, -0- (2, 3, 4, 6 -テトラァセチル) - β - D -ダルコビラノシドの合成 4, -[(3' -フルォロ- 4, -メチルフエニル)メチル ]_5' -メチル- 1H-ピラゾール- 3' - 0- (2, 3, 4, 6-テトラァセチル) - -D -ダルコビラノシド 290 mg (0.53 mmol)をジ メチルホルムアミ ド 6 ml に溶かし、 炭酸セシウム 1.7 g (5.2 mmol)、 ヨウ化 イソプロピル 447 mg (2.6 mmol)を加えて、 室温でー晚攪拌した。
水、 飽和食塩水、 ジクロロメタンを加えて、 分液ろうとで有機層を抽出し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 シリカゲルク口マトグラフィー (へキサ ン〜酢酸ェチル:へキサン =1 : 3)により精製後、 減圧濃縮して目的物 165 mg (0.28 mmol) を得た。 収率 53%
一 NMR (300MHz, CDC13) δ:7.02 (1Η, t, J=7.8), 6.82 (1H, d, J=7.8) , 6.74 (1H, d, J=10.8), 5.79 (1H, d, J=8.1), 5.12-5.34 (3H, m), 4.18- 4.32 (2H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 3.48-3.64 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.93 (3H, s). ESI-MS (m/z) : 593 [M+] .
工程 5
4— [(3 -フルォロ- 4-メチルフエニル)メチル ]-1 -ィソプロピル- 5-メチル- 1H -ピ ラゾール -3-0- β - D -ダルコピラノシドの合成
4' - [ (3, -フルォロ- 4,-メチルフエニル)メチル] - 1, -イソプロピル- 5' -メチル- 1H-ピラゾール -3, - 0 - (2, 3, 4, 6 -テトラァセチル)一 β - D-グルコピラノシド 56 mg (0.09 mmol)をメタノール 0.2 ml, テトラヒ ドロフラン 0.4 ml に溶かし、 1N LiOH 0.38 ml を 0°Cで加えた。 1時間攪拌して、 水、 酢酸ェチルを加えて、 有 機層を抽出した。 乾燥濃縮して、 シリカゲルクロマトグラフィー (15%メタノー ル:ジクロロメタン) により精製後、 減圧濃縮して目的物 34 mg (0.08 mmol) を得た。 収率 85%
JH-NMR (300MHz, DMSO— d6) δ: 7.11 (1H, t, J=8.4), 5.19 (1H, d, J=4.8) ,
5.09 (1H, d, J=7.5), 4.99 (1H, d, J=3.9) , 4.91 (1H, d, 4.2), 4.41 (1H, t, J=5.7) , 4.28-4.38 (1H, m), 3.56 (2H, m), 3.54—3.64 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.06-3.24 (4H, m), 2.13 (3H, s) , 2.05 (3H, s), 1.26 (3H, d, J=3.0), 1.24 (3H, d, J=3.0) . ESI-MS (m/z) : 425 [(M+H) +], 423[(M-H) -].
(製造例 14—A)
4'一 [(3,—フルォロ— 4,—メチルフエニル)メチル] - -ィソプロピル- 5,-メチル- 1H -ピラゾ一ル- 3' - 0- (6 -カルボメ トキシ)十 D-ダルコビラノシドの合成
製造例 1 2— Aと同様にして、 4ー [(3 -フルォロ- 4-メチルフエニル)メチル] - トイソプロピル- 5-メチル - 1H-ピラゾ一ル- 3-0 - β -D-グルコピラノシド 334 mg
(0.787 應 ol) を用いて、 目的物 283 mg (0.59 mmol) を得た。 収率 75°/0。
^-NMR (300MHz, DMSO— d6) δ: 1·26(3Η, d, J=6.3Hz) , 1.28 (3H, d, J=6.3Hz), 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.09-3.41 (4H, m), 3.56 (2H, s), 4.10 (1H, dd, J=6.0, 11.4Hz), 4.29 (1H, dd, J=l.8, 11.7Hz), 4.34 (1H, m),
5.10 (1H, d, J=7.8Hz), 5.13 (1H, d, J=5.1Hz), 5.24 (1H, d, J=5.1Hz), 5.31 (1H, d, J=5.1Hz), 6.89 - 7.13 (3H, m) . ESI-MS (m/z) : 483 [M+H] + 481 [(M-H) -]
(製造例 15— A)
4一 [(4 -ェチルフエニル)メチル ]- 1-ィソプロピル -5-メチル- 1H -ピラゾール- 3 - 0- β - D -ダルコピラノシドの合成
工程 1
ェチル 2 -(4 -ェチルベンジル) - 3-ォキソプチレートの合成
製造例 9一 Αの工程 1と同様にして、 4 -ェチルベンズアルデヒド 3.0 g を用 いて、 目的物 3, 9 g (15.7 mmol)を得た。 収率 70%
— NMR (300MHz, CDC13) δ :4.15 (2H, q, J=7.2), 3.76 (1H, t, J=7.5), 3.12 (2H, d, J=8.1), 2.60 (2H, q, J=7.8) , 2.19 (3H, s), 1.21 (6H, t,
1=7.2).
工程 2
1, 2-ジヒ ドロ- 4 - [(4-ェチルフエニル)メチル] - 5 -メチル- 3H -ピラゾール- 3 -オン の合成
製造例 9—Aの工程 2と同様にして、 ェチル 2- (4-ェチルベンジル) -3-ォキ ソプチレート 3.9g を用いて、 目的物 3.1 g (14.3 龍 ol)を得た。 収率 91% JH - NMR (300MHz, DMSO— d6) 6: 7.06 (4Η, s), 3.49 (2H, s), 2.52 (2H, q, J=7.8) , 1.99 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7.5). ESI -MS (m/z) : 217 [(M+H) +], 215[(M- H) -].
工程 3
4' - [(4 -ェチルフエニル)メチル] -5,ーメチル- 1H-ピラゾール- 3' - 0- (2, 3, 4, 6 -テ トラベンジル) - /3 -D -ダルコビラノシドの合成
製造例 9一 Aの工程 3 と同様にして、 1, 2 -ジヒ ドロ- 4-[(4_ェチルフエ二 ル) )メチル] - 5 -メチル- 3H-ピラゾール- 3-オン 1.0 g (4.6 mmol)を用いて、 目 的物 2.3 g (3.1 mmol) を得た。 収率 62%
匪 R (300MHz, CDC13) δ : 7.10—7.34 (20Η, m), 7.07 (2H, d, J=8.4),
6.97 (2H, d, J=8.4), 5.23 (1H, d, J=6.9), 4. 4-5.00 (8H, m), 3.56—
3.80 (8H, m), 2.50 (2H, q, J=7.5), 2.08 (3H, s), 1.13 (3H, t, J=7.5) .
ESI— MS (m/z) :739 [(M+H) +], 737[(M— H)一].
工程 4
4' - [(4-ェチルフエ-ル)メチル] - 1, -イソプロピル - 5' -メチル- 1H -ピラゾール- 3, - 0- (2, 3, 4, 6 -テトラベンジル) - β -D-グルコビラノシドの合成
製造例 9— Αの工程 4と同様にして、 4,- [(4-ェチルフエ二ノレ)メチル ]- 5'-メ チル- 1H-ピラゾール -3,—0 - (2, 3,4, 6—テトラベンジル)一 β - D-グルコピラノシド 1.9 g (2.6 mmol)を用いて、 目的物 1.6 g (2.0 腿 ol) を得た。 収率 79%
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ:7.14-7.38 (20Η, m), 7.07 (2H, d, J=8.1), 6.97 (2H, d, J=8.1) , 5.47 (1H , d ,J=7.5), 4.20-5.00 (9H, m), 3.60-
3.76 (8H, m), 2.52 (2H, q j=7.8), 2.07 (3H, s), 1.37 (6H, t, J=6.9) , 1.14 (3H, t, J=8.1): 781[(M+H)+].
工程 5
4— [(4 -ェチルフエニル)メチル] - 1 -ィソプロピル- 5'-メチル -1H-ピラゾール- 3 - 0-/3 - D -ダルコピラノシドの合成
製造例 9一 Aの工程 5と同様にして、 4,- [(4 -ェチルフエニル)メチル ]-1,-ィ ソプロピル- 5, -メチノレ- 1H -ピラゾール- 3, - 0- (2, 3, 4, 6-テトラべンジル) - ]3 - D- ダルコビラノシド 1.6 g (2.0 mmol)を用いて、 目的物 743 mg (1.8 mmol) を 得た。 収率 87%
NMR (300MHz, DMSO— d6) 6: 7.09 (2H, d, J— 7.8), 7.03 (2H, d, J=7.8), 5.18 (1H, brd, J=4.5) , 5.11 (1H, d, J=6.9) , 4.84-5.02 (2H, m), 4.26- 4.44 (3H, m), 3.40 3.64 (3H, m), 3.04-3.26 (4H, m), 2.51 (2H, q, J=7.5), 2.06 (3H, s), 1.25 (6H, d, J=6, 6), 1.14 (3H, t, J=5.7) : 421[(M+H)+], 419 [(M-H)-].
(製造例 16— A)
4, - [(4_ェチルフエニル)メチル] - 1,-イソプロピル- 5,-メチル- 1H-ピラゾール- 3' -0- (6 -力ルボメ トキシ)- j3 -D-ダルコピラノシドの合成
製造例 1 0— Aと同様にして 4— [(4-ェチルフエニル)メチル ]_1 -イソプロピ ル- 5, -メチル- 1H-ピラゾール- 3-0 - β - D-グノレコピラノシド 702 mg (1.67 mmol) を用いて、 目的物 570 mg (1.2 讓 ol)を得た。 収率 71%
-丽 R (300MHz, CDC13) δ: 7.08 (4Η, s), 4.99 (1H, d, J=7.5), 4.24- 4.48 (4H, m), 3.77 (3H, s) , 3.44-3.68 (6H, m), 2.94-3.16 (2H, m), 2.58 (2H, q, J=7.8), 2.09 (3H, s), 1.36 (6H, d, J=6.6) , 1.20 (3H, t, J=7.8) ESI-MS (m/z) : 479[(M+H)+], 477 [(M-H)"].
製造例 1一 A〜 16— Aの化合物の構造を下記に示す。
製造例 3— Aの化合物 製造例 4一 Aの化合物
製造例 5— Aの化合物 製造例 6— Aの化合物
物
製造例 9— Aの化合物 製造例 1 0— Aの化合物 合物
製造例 1 3— Aの化合物 製造例 1 4— Aの化合物
製造例 1 5— Aの化合物 製造例 1 6— Aの化合物
(参考製造例 1 ) (W001/16147の実施例 35)
4— [ (4-ィソプロポキシフエニル)メチル] -5-メチル- 1H-ピラゾール- 3-0- β -D- ダルコピラノシドの合成
製造例 9一 Αに記載の方法によって合成した。 収量 253 mg
¾一匪 R (300MHz, DMS0-d6) δ: 7.07 (1Η, d, J=8.4), 6.75 (1H, d, J二 8.4), 5.12-5.20 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=3.9), 4.92 (1H, d, J=3.9), 4.42- 4.56 (2H, m), 3.58—3.68 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.42-3.54 (1H, m), 3.06-3.24 (4H, m), 2.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J=6.3) ESI-MS (m/z) : 409[(M+H)+], 407 [(M-H) -].
参考製造例 1の化合物の構造を下記に示す。
(試験例 1 A)
糖取り込み阻害作用の評価
被試験化合物を 100 mM Mannitol-10 mM HEPES/Tris (ρΗ7·4)に溶かして 種々の濃度の溶液を調製した。
ラット腎臓より腎刷子縁膜を調製し、 被試験化合物の溶液を添加して 37°Cで 30分間インキュベートした。 次いで "C-D-グルコースを添カ卩して 1分間インキ ュペートした。 1 mM のフロリジンを含む溶液で糖取り込み反応を停止させ、 腎 刷子縁膜内に取り込まれた "C-D-グルコースの
14Cの比活性を液体シンチレーシ ョンカウンターで測定した。 阻害強度はナトリゥムに依存しない糖取り込み量を 対照群おょぴ検体群の糖取り込み量から減じて算出した。 結果を表 1 Aに示す。
表 1 A
(試験例 2 A )
ラット尿糖排出作用の評価
5週齢の雄性 Wi star ラット(日本チヤ一ルスリパー株式会社より購入)を約一 週間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。 被験化合物をオリープオイル に懸濁して、 ラットの体重 l kgあたり 5 mlを投与した。
ラットを 4時間絶食後、 午前 11時に被験化合物をラットに経口投与した。 投与 直後から投与 24 時間後までの尿を採集し、 尿量を測定後、 グルコースォキシダ ーゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あたり、 個体あたりの尿へのダル コース排泄量を計算した。 結果を表 2 Aに示す。
表 2 A
上記から明らかのごとく、 得られたピラゾール誘導体は優れた糖取り込み阻害 活性ならびに尿糖排泄作用を示した。
製造例 1 B
工程 1
3 - 1-ブチルジメチルシリルォキシ -4- ((4-ェチルフエニル)メチル)-5 -(トリフル ォロメチル) - 1H-ピラゾールの合成
1,2-ジヒドロ- 4- ((4-ェチルフエエル)メチル))- 5_(トリフルォロメチル) - 3H- ピラゾール -3 -オン (4) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920- 3928に記載の方法で 調製) 15.0 g (55.6 匪 ol)をジメチルホルムアミ ド ΙδΟ ml に溶かし、 0°Cに冷 却した。 tーブチルジメチルシリルクロライド 9.3 g (61.1 mmol)を分割して 加え、 次いでイミダゾール 4.2 g (61.1 mmol)を分割して加えた。 室温に戻し て 3 時間攪拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有機相 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して、 目的物 21.4 g (55.6 mmol)を得た。 (収率 100%)
工程 2
3-t-プチルジメチノレシリルォキシ- 4 - ( (4-ェチルフエニル)メチル) - 1 -(1, 3 -ジフ ルォ口- 2-プロピル) - 5 - (トリフルォロメチル)ピラゾールの合成
3 - 1 -プチルジメチルシリルォキシ - 4- ((4 -ェチルフエニル)メチル) - 5 - (トリフ ノレオ口メチノレ) -1H-ピラゾーノレ 2.0 g (5.2 mmol)をテトラヒ ドロフラン 20 ml に溶力 し、 トリフエニルホスフィン 1.6 g (6.25 mmol) s 1, 3—ジフルォロ— 2—プ ロパノール 0.48 ml (6.25 mmol)を加えた。 この溶液を 0°Cに冷却し、 40%ジェ チルァゾジカルボキシレート /トルエン溶液 2· 84 ml (6.25 mmol)を反応液の温 度が 10°Cを超えないようにゆつくりと加えた。 室温に戻し、 2 時間反応させた 後、 濃縮した。 濃縮液に酢酸ェチル -へキサン 1:10 の溶媒を加えてトリフエ二 ルホスフィンを析出させて、 濾別した。 濾液を濃縮し、 シリカゲルカラム(酢酸 ェチル -へキサン 1:4)で精製して目的のジフルォロイソプロピル体 1.95 g (4.22 mmol)を得た。 (収率 81%)
- NMR (300MHz, DMS0- d6) 6: 0.22 (6Η, s), 0.91 (9H, s), 1.13 (3H, t, J二 7.5), 2.53 (2H, q, J=7.5) , 3.70 (2H, s), 4.65 (2H, brs), 4.81 (3H, brs), 7.02 (2H, d, J=8.4), 7.11 (2H, d, J=8.7) . ESI-MS (m/z): 347 [(M - TBS)-]
工程 3
1, 2-ジヒ ドロ- 4-((4-ェチルフエ-ル)メチ^^- 1- (1, 3-ジフルォロ -2-プロピ ル) - 5- (トリフルォ口メチル) - 3H-ピラゾール -3-オンの合成
3- 1-プチルジメチルシリルォキシ- 4-((4 -ェチルフエ-ル)メチル) - 1- (1, 3-ジ フルオロー 2_プロピノレ)— 5— (トリフルォロメチル)ビラゾーノレ 1.95 g (4.22 mmol)をテトラヒドロフラン 30 ml, 0°Cに冷却した。 1Mテトラプチルアンモェ ゥムフルオラィ ド―テトラヒドロフラン溶液 6.33 ml (6,33 mmol)をゆつく り と 加えて、 室温で 30分攪拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラム(酢酸ェチ ル-へキサン 1:4)で精製して目的物 4 mg (1.96 匪 ol)を得た。 (収率 46°/0) NMR (300MHz, DMS0-d6) δ: 1.18 (3Η, t, J=7.5), 2.58 (2H, q, J=7.5), 3.74 (2H, s) , 4.70 (2H, s) , 4.86 (3H, brs), 7.08 (2H, d, J=7.8) , 7.15 (2H, d, J=8.4), 10.75 (1H, brs). ESI-MS (m/z): 347[(M- H)一]
工程 4
4, -((4, -ェチルフェニル)メチル) - 1, -(1, , 3, -ジフルォロ- 2, -プロピル)- 5, - (トリフルォロメチノレ) -1H-ピラゾール -3'— 0 -(2, 3, 4, 6 - 0 -テトラァセチル)- - D -ダルコビラノシドの合成
1, 2 -ジヒドロ- 4- ((4-ェチルフエニル)メチル) - 1- (1, 3 -ジフルォロ- 2-プロピ ル)- 5- (トリフルォロメチル) -3H-ピラゾール -3-オン 684 mg (1.96匪 ol)をク ロロホルム 10 ml に溶かし、 炭酸カリウム 2.2 g (15.7 mmol), ベンジルトリ プチルアンモニゥムクロライ ド 153 mg (0.49 mmol)を加えた。 さらに、 室温で 攪拌しながら、 2, 3, 4, 6-テトラァセチル- α-D -ダルコビラノシルプロマイ ド 1.2 g (2.94 mmol)をくわえた。 反応液を室温でー晚攪拌した。 1N塩酸水で中 和し、 飽和食塩水を加えて、 ジクロロメタンで 3 回抽出した。 有機相を乾燥、 濃縮し、 シリカゲルカラム(酢酸ェチル -へキサン 1:2)で精製して目的物 2.51 g (3.7 mmol)を得た。 (ァセトプロモグ^^コースとの混合物)
JH-NMR (300MHz, DMS0— d6) δ: 1.13 (3H, t, J=7.5), 1.89 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.53 (2H, q, J=7.5), 3.69 (2H,
s), 3.98-4.04 (1H, m), 4.11—4.19 (3H, m), 4.69 (1H, t, J=5.7), 4.84 (1H, t, J=6.6) , 4.96-5.11 (3H, m), 5.46 (1H, t, J=9.6) , 5.85 (1H, d, J=8.1), 6.98 (2H, d, J=8.1), 7.09 (2H, d, J=8.1), ESI— MS(m/z): 679[(M+H)+]
工程 5
4 -((4-ェチルフエニル)メチル)-l-(l, 3-ジフルォロ- 2-プロピル)- 5 -(トリフル ォロメチル) -1 H-ビラゾール- 3-0- β -D-グルコピラノシドの合成
4, -((4,-ェチルフエニル)メチル)- 1,-(1, , 3' -ジフルオロ- 2, -プロピル) - 5, - (トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール- 3'- 0- (2, 3, 4, 6 - 0—テトラァセチル) - - D -ダルコビラノシド 1.33 g (1.96 mmol)をテトラヒ ドロフラン 2 ml,メタ ノール 2 mlに溶かし、 IN水酸化リチウムを加えて室温で攪拌した。 30分後、 1N塩酸水で中和して飽和食塩水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥させた。 濃縮後、 シリカゲルカラム(メタノール-ジクロロメタン 1:10)で精製して目的物 1.52 g (2.98匪。1)を得た。
NMR (300MHz, DMSO— d6) δ: 1.14 (3Η, t, J=7.5), 2.54 (2H, q, J=7.5), 3.19-3.25 (4H, m), 3.47 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.47 (1H, t, J=6.0), 4.66 (1H, t, J=4.8) , 4.82 (1H, t, J=4.8), 4.83— 4.97 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=3.0), 5.08 (1H, d, J=4.2) , 5.23 (1H, d, J=7.5), 5.36 (1H, d, J=4.8) , 7.09 (4H, s), ESI-MS (m/z): 509[(M— H)一] 製造例 2 B
4, -((4,-ェチルフエニル)メチル) - 1, -(1, , 3, -ジフルォロ- 2, -プロピル)- 5, - (トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール- 3, -0- (6 - 0-メ トキシカルボ二ル- - D-グ ルコピラノシド)の合成
4 -((4-ェチルフエニル)メチル) - 1_(1, 3 -ジフルォロ -2-プロピル)_5 - (トリフル ォロメチル) -1H -ピラゾール- 3 - 0- /3- D -ダルコビラノシド 700 mg (1.37 mmol) を 2, 4, 6 -コリジン 10 ml にとかし、 - 10°Cに冷却した。 この溶液にクロ口炭酸 メチル 0.13 ml (1.64 mmol)を加えて、 - 10°Cでー晚反応させた。 2N塩酸で中和
し、 飽和塩化ナトリウム水を加えて、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有機相を 1N 塩酸、 飽和炭酸ナトリウム水、 塩化ナトリウム水、 の順に洗浄し、 乾燥、 濃縮し た。 シリカゲルカラム(5% MeOH- CH2C12)で精製して目的物 52β mg を得た。 (68%)
^-NMR (300MHz, DMSO— d6) δ:1.14 (3Η, t, J=7.5), 2.53 (2H, q, J=7.5) , 3.15—3.30 (4H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.75 (2H, s), 4.12 (1H, d, J=ll.7), 4.32 (1H, d, J=11.7), 4.64—4.68 (2H, m), 4.80—4.83 (2H, m), 4.91 (1H, m), 5.21 (1H, d, J=4.2) , 5.22 (1H, d, J=7.8), 5.31 (1H, d, J=5.7), 5.46 (1H, d, J=4.8) , 7.08 (4H, s). ESI-MS (m/z): 569 [ (M+H) +] , 567[(M-H)-].
製造例 1 Bおよび 2 Bの化合物の構造を下記に示す。
(試験例 1 Β)
ラット尿糖排出作用の評価
5週齢の雄性 Wistar ラット(日本チヤ一ルスリパー株式会社より購入)を約一 週間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。 被験化合物をォリーブオイル に懸濁して、 ラットの体重 lkgあたり 5 mlの投与量となるように投与液を作製 した。 ラットを 4時間絶食後、 午前 11時に被験化合物をラットに 10、 30およ ぴ 100 mg/kg経口投与した。 投与直後から投与 24時間後までの尿を採集し、 尿 量を測定後、 グルコースォキシダーゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日
あたり、 個体あたりの尿へのグルコース排泄量を計算した。 陽性対象として 3 - (5 -べンゾ [b]フラニル) - 2, -(6 - 0-メ トキシカルボ二ル-) 3-D -ダルコピラノシル ォキシ) - 6'-ヒ ドロキシ- 4'-メチ プロピオフエノン 〔別名 : 3- (ベンゾ [b]フラ ン- 5-ィル)-2,, 6, -ジヒ ドロキシ- 4,-メチルプロピオフエノン 2, _0 -(6 - 0 -メ ト キシカルポ-ル- i3-D -ダルコビラノシド)〕 を用いた。 結果を表 1 Bに示す。
*化合物名 : 3- (5 -べンゾ [b]フラニル) - 2'- (6-0-メ トキシカルボニル- /3-D- グルコピラノシルォキシ) -6' -ヒ ドロキシ- 4' -メチルプ口ピオフエノン
〔別名 : 3 -(ベンゾ [b]フラン - 5-ィル) - 2,, 6,-ジヒ ドロキシ- 4, -メチルプロピ オフェノン 2, -0- (6-0 -メ トキシカルボニル- β - D -グルコビラノシド)〕 上記から明らかのごとく、 得られたピラゾール- 0-グリコシド誘導体は経口投 与で、 かつ低用量で優れた尿糖排泄作用を示した。
産業上の利用可能性
本発明の糖尿病予防 ·治療剤によって、 従来の血糖降下剤の使用では得られな い糖尿病治療効果、 詳細には、 従来の血糖降下剤の使用では得られない血糖降下 パターンおよび長期投与後にも従来の抗糖尿病薬投与よりも著しい抗糖尿病作用 が得られることから、 本発明は血糖を指標として判断される疾患の予防または治 療に極めて有用である。
本出願は、 日本で出願された特願 2002- 1 27691号を基礎としており、 その内容は本明細書中に全て包含されるものである。