WO2003087039A1 - Nouveau cristal de nateglinide - Google Patents

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WO2003087039A1
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nateglinide
solvent
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crystal
crystals
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Inventor
Yoshihito Koguchi
Tomoko Nakao
Michito Sumikawa
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystal of nateglinide (chemical name: N- (trans-14-isopropylcyclohexylcarbonyl) -D-phenylalanine), and a method for producing a nateglinide: B-type crystal using the same. More specifically, the present invention relates to an A-type crystal, an M-type crystal, a P-type crystal and a method for producing them, and a method for producing a B-type crystal using these crystals.
  • Nateglidide represented by the following general formula 1 has a hypoglycemic effect and is a compound used as a diabetes drug in Japan, Europe and the United States, and is described in Japanese Patent Publication No. 4-152221. ing. According to this official gazette and Japanese Patent Publication No. 2580949, it is known that the compound has B-type and H-type crystal forms.
  • the B-type crystal is obtained, for example, by crystallization from methanol-water and heating and drying, and its melting point has been confirmed to be 129-130 ° C.
  • Patent No. 25080949 describes an H-type crystal of nateglinide, and its melting point is confirmed to be 136-142 ° C.
  • An object of the present invention is to provide a useful new crystal form other than a B-type crystal and an H-type crystal of nateglinide.
  • An object of the present invention is to provide an efficient method for producing the crystal form.
  • the present inventors have conducted intensive studies on nateglinide crystals, and as a result, have found new and useful crystal forms (hereinafter referred to as A-type crystals, M-type crystals and P-type crystals) different from B-type crystals and H-type crystals.
  • A-type crystals, M-type crystals and P-type crystals new and useful crystal forms
  • the present inventors have found that, by treating these crystal forms under certain conditions, they can be converted to B-type crystals, and based on this finding, have completed the present invention.
  • the present invention provides novel nateglinide A-type crystals, M-type crystals, and P-type crystals.
  • the present invention also provides a method of dissolving nateglinide in a solvent having high solubility in nateglinide, and then adding a solvent having low solubility in nateglinide, or adding a solvent and nateglinide having high solubility in nateglinide.
  • a method for producing an A-type crystal which comprises dissolving in a solvent, and cooling a nateglinide solution to precipitate a crystal, followed by filtration and drying at 30 ° C to 80 ° C. .
  • the present invention also provides a gel substance obtained by dissolving nateglinide in a solvent having high solubility in nateglinide and then adding a solvent having low solubility in nateglinide to obtain a gel-like substance at 5 ° C or more and less than 30 ° C.
  • the present invention provides a method for producing an M-type crystal, which comprises drying at a lower temperature.
  • the present invention also relates to a method for dissolving nateglinide in a mixed solvent of a solvent having high solubility in nateglinide and a solvent having low solubility in nateglinide, and then dissolving the solvent in the nateglinide solution.
  • a method for producing a P-type crystal comprising isolating a crystal obtained by adding the same or a different soluble solution.
  • the present invention also provides a method for producing nateglinide B-type crystals, comprising treating at least one type of nateglinide A-type or P-type crystals at 60 ° C. or higher.
  • the present invention also provides a method for producing a nateglinide B-type crystal, which comprises treating a nateglinide M crystal at 40 ° C. or more and less than 100 ° C., and 60% or more and 95% or less RH.
  • Figure 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of nategrid type A crystal.
  • Figure 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of the nategrid M-type crystal.
  • Fig. 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of nategrid P-type crystal.
  • nateglinide for producing Form A, Form M and Form P can be obtained by a method described in Japanese Patent Publication No. 4-15221 or Japanese Patent No. 2508949.
  • the crystal form may be any of the B type and the H type, and may be a solvate or amorphous powder, and is not particularly limited.
  • Solvates include hydrates, methanol solvates, and ethanol solvates, and amorphous powders include, for example, those in which the solvate has lost its crystalline form by drying or the like.
  • the A-type, M-type and P-type crystals of the present invention may be used as a raw material to obtain a desired crystal form.
  • FIGS. 1-10 The powder X-ray diffraction patterns of the nateglinide A-type, M-type and P-type crystals of the present invention are shown in FIGS.
  • the main peaks of the powder X-ray diffraction pattern of the nateglinide A, M and P type crystals of the present invention are as follows.
  • A-type crystal 4.4 °, 5.2 °, 15.7 °, 18.5 ° (26>)
  • M-type crystal 1 2 0, 1 2 6, 1 2 8, 1 3 7 (° C)
  • the nateglide A-type, M-type and P-type crystals of the present invention can be produced as follows.
  • the solvent having high solubility for nateglinide referred to below is a solvent which dissolves 1% by weight or more of nateglinide at 30 ° C.
  • nateglinide for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; Acetone, tetrahydrofuran, dioxane, etc .; and a solvent having low solubility in nateglinide is a solvent that dissolves less than 0.01% by weight of nateglinide at 30 ° C., for example, water, hexane, Getyl ether and the like.
  • Type A crystals dissolve nateglinide in a solvent that has high solubility in nateglinide, and then add a solvent that has poor solubility in nateglinide to precipitate crystals, or After dissolving in a mixed solvent of a highly soluble solvent and a solvent that is poorly soluble in nateglide, the nateglinide solution is cooled to precipitate crystals, and after filtration, these are filtered at 30 ° C or more and 80 ° C or less. ⁇ can be obtained by drying in
  • ethanol / water is preferable, and particularly, the ethanol content is low.
  • an aqueous solution of 1 to 99% by weight.
  • the solution may be heated at room temperature or heated.However, after dissolution, the temperature at which crystals are cooled must be less than 10 ° C, for example, cooling to below 5 ° C below ice. Good.
  • the crystals separated by filtration may be dried at the above temperature, but preferably at 40 ° C to 60 ° C. At this time, drying may be performed under reduced pressure.
  • M-type crystals dissolve nateglinide in a solvent that has high solubility in nateglinide, then add a solvent that has poor solubility in nateglinide, and dry the resulting gel-like substance at 5 ° C or more and less than 30 ° C.
  • a solvent having low solubility to 100 parts by weight of a solvent having high solubility in nateglinide.
  • the dissolution in a solvent having high solubility for nateglinide is preferably performed at 10 to 40 ° C.
  • the obtained gel-like substance may be dried at the above-mentioned temperature, but is preferably at 20 ° C .; At this time, drying may be performed under reduced pressure.
  • the P-type crystal After dissolving nateglinide in a mixed solvent of a solvent having high solubility in nateglinide and a solvent having low solubility in nateglinide, the P-type crystal is the same as the above-mentioned solvent having low solubility in nateglinide solution.
  • the crystals obtained by adding a different hardly soluble solution can be obtained by filtration and drying at 5 ° C or more and less than 30 ° C.
  • the mixed solvent a mixture of the above solvents can be used as in the case of the A-type crystal.
  • the poorly soluble solvent to be added here is preferably such that the content of the poorly soluble solvent in the solvent after the addition is 20 to 80% by weight.
  • ethanol water As a preferred example of a mixed solvent of a solvent having high solubility in nateglide and a solvent having low solubility in nateglide, ethanol water can be mentioned. In particular, it is preferable to use an aqueous solution having an ethanol content of 20 to 80% by weight. Hexane and water are preferred as the poorly soluble solvent added after dissolution.
  • the obtained crystals may be dried at the above temperature, but preferably at 20 ° C; At this time, drying may be performed under reduced pressure.
  • A-type M-type or P-type crystals can be produced effectively by adding a target seed crystal in the process.
  • the drying time can be appropriately adjusted depending on the solvent content of the crystals obtained by filtration.
  • -Nateglinide type B crystal can be produced by drying at least one of the type A or P type crystals obtained by the above method at 60 ° C or more. At this time, drying may be performed under reduced pressure.
  • the drying temperature may be 60 ° C. or higher, preferably 70 ° C., and more preferably 80 ° C. or higher. Note that the upper limit of the drying temperature is preferably 100 ° C.
  • the nateglide B-type crystal can also be produced by treating the M crystal with 40 ° C. or more and less than 100 ° C., 60% or more and 95% or less] RH.
  • the concentration is preferably 0.1 to 20% by weight, more preferably 1 to 10% by weight, in any method for producing nateglinide.
  • the precipitated crystals can be separated from the solvent by appropriately employing the most appropriate method depending on the scale such as centrifugation in addition to filtration from the solution.
  • nateglinide H-type crystals were added to 95 g of a mixed solvent of ethanol / water (60/40 (v / v)) and dissolved by stirring at room temperature. This solution was cooled to 5 ° C at 5 ° C / hr. The crystals precipitated by filtration were filtered and dried under reduced pressure at 45 ° C. for 8 hours to obtain type A crystals.
  • nateglinide H-type crystal To 0.3 g of nateglinide H-type crystal was added 1.5 ml of methylene chloride, and the mixture was stirred and dissolved at room temperature. A gel substance obtained by adding 6.2 ml of hexane thereto was dried under reduced pressure at room temperature for 12 hours to obtain an M-type crystal.
  • the M-type nateglinide crystals were allowed to stand for 20 days under heating and humidification (60 ° C, 85% RH). The powder X-ray of the left crystal was measured and found to be consistent with the B-type.
  • the A-, M-, or P-type nateglinide crystals of the present invention are industrially useful because they can be easily converted to useful B-type crystals.

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Description

新規ナテグリニド結 S曰曰 発明の背景
本発明は、 ナテグリニド （化学名 N— (トランス一 4—イソプロピルシク 口へキシルカルボニル） 一 D—フエ二ルァラニン） の新規結晶、 並びにそれらを 用いたナテグリニド: B型結晶の製造方法に関する。 さらに詳しくは、 A型結晶、 M型結晶、 P型結晶及びそれらの製造法、 並びにこれらの結晶を用いた B型結晶 の製造方法に関するものである。
下記一般式 1で示されるナテグリ二ドは血糖降下作用を有し、 日本を始めとし て欧米等において糖尿病薬として用いられている化合物であり、 特公平 4— 1 5 2 2 1号に記載されている。 この公告公報および特許第 2 5 0 8 9 4 9号公報に よると該化合物は B型および H型の結晶形が存在することが知られている。 B型 結晶は例えばメタノール一水より結晶化、 加熱乾燥するこ^:により得られ、 その 融点は 1 2 9— 1 3 0 °Cと確認されている。 一方、 特許第 2 5 0 8 9 4 9号には 、 ナテグリニドの H型結晶が記載されており、 その融点は 1 3 6— 1 4 2 °Cと確 認されている。
Figure imgf000003_0001
C Hi 発明の開示
本発明は、 ナテグリニドの B型結晶や H型結晶以外の有用な新規結晶形を提供 することを目的とする。
本発明は、 該結晶形の効率的な製造法を提供することを目的とする。
本発明者らは、 ナテグリニドの結晶について鋭意研究を重ねた結果、 B型結晶 や H型結晶とは異なる、 新規で有用な結晶形 （以下、 本結晶を A型結晶、 M型結 晶及び P型結晶と称する。 ） を見いだすとともに、 これらの結晶型をある条件下 で処理する事により、 B型結晶に変換できることを見いだし、 これの知見に基づ いて本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 新規ナテグリニド A型結晶、 M型結晶及び P型結晶を提供す る。
本発明は、 又、 ナテグリニドを、 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に 溶解後、 ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加するか、 又は、 ナテグリニ ドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒の混合 溶媒に溶解後、 ナテグリニド溶液を冷却して結晶析出させ、 濾過後 3 0 °C以上 8 0 °C以下で乾燥することを含む A型結晶の製造方法を提供する。
本発明は、 又、 ナテグリニドを、 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に 溶解後、 ナテグリ二ドに対し難溶性を示す溶媒を添加し得られるゲル状物質を 5 °C以上 3 0 °C未満で乾燥することを含む M型結晶の製造方法を提供する。
本発明は、 又、 ナテグリニドを、 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及 びナテグリ二ドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、 上記ナテグリ二ド 溶液に対し難溶性を示す溶媒と同一又は異なる ίΐ溶性溶液を添加して得られる結 晶を単離することを含む P型結晶の製造方法を提供する。
本発明は、 又、 ナテグリニド A型、 又は P型結晶の少なくとも一種類の結晶を 6 0 °C以上で処理することを含むナテグリニド B型結晶の製造方法を提供する。 ' 本発明は、 又、 ナテグリニド M結晶を 40°C以上 100°C未満、 60%以上 9 5 %以下 RHで処理することを含むナテグリ二ド B型結晶の製造方法を提供する
図面の簡単な説明
図 1は、 ナテグリ ド A型結晶の粉末 X線回折パターンを示す c
図 2は、 ナテグリ ド M型結晶の粉末 X線回折パターンを示す c
図 3は、 ナテグリ ド P型結晶の粉末 X線回折パターンを示す c 発明を実施するための最良の形態
本発明において A型、 M型及び P型を製造する為のナテグリニドは、 特公平 4 - 15221号や特許第 2508949号公報に記載されている方法で入手でき る。 なお、 その結晶型は B型、 H型のいずれでもよく、 また溶媒和物や不定形粉 末でも構わず、 特に限定はされない。 溶媒和物としては水和物、 メタノール和物 、 エタノール和物などが挙げられ、 不定形粉末としては、 例えば前記の溶媒和物 が乾燥などにより結晶形を消失したようなものが挙げられる。 また、 本発明の A 型、 M型及び P型結晶を 料として、 目的とする結晶形を得るために用いても何 ら構わない。
本発明のナテグリニド A型、 M型及び P型結晶の粉末 X線回折パターンを図 1 〜3に示す。
本発明のナテグリニド A型、 M型及び P型結晶の粉末 X線回折パターンの主な ピークは下記の通りである。
A型結晶 4. 4°、 5. 2°、 15. 7°、 18. 5° (26>) M型結晶 6. 0°ヽ 14. 2°、 15. 2°ヽ 18. 8° (2の
P型結：旦 ^ 4· 8°ヽ 5. 3°、 14. 3°、 15. 2° (2 また、 本発明のナテグリニド A型、 M型及び P型結晶の D S C (示差走査熱量 測定） の主なピークは下記の通りである。
A型結晶 1 3 0 (° C )
M型結晶 1 2 0、 1 2 6、 1 2 8、 1 3 7 (° C )
P型結晶 9 5、 1 0 0、 1 3 0 (° C ) 本発明のナテグリ二ド A型、 M型及び P型結晶は次のようにして製造すること ができる。 なお、 本発明において以下に言うナテグリニドに対し高い溶解性を示 す溶媒とは、 3 0 °Cにおいて 1重量％以上ナテグリニドを溶解させる溶媒であり '、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ァセト ン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等があげられ、 また、 ナテグリニドに対し 難溶性を示す溶媒とは、 3 0 °Cにおいて 0 . 0 1重量％未満ナテグリニドを溶解 させる溶媒であり、 例えば水、 へキサン、 ジェチルエーテル等があげられる。
A型結晶はナテグリ二ドを、 ナテグリ二ドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解 後、 ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加放置して結晶を析出させるか、 又は、 ナテグリ二ドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリ二ドに対し難溶性 を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、 ナテグリニド溶液を冷却して結晶析出させ、 こ れらを濾過後 3 0 °C以上 8 0 °C以下で乾燥させることによって得ることができる ο
ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、 ナテグリニドに対し難溶 性を示す溶媒を添加放置して結晶を析出させる場合の溶媒としては、 上記のもの を使うことができるが、 高い溶解性を示す溶媒として、 エタノール、 ジォキサン 、 アセトンが、 難溶性を示す溶媒として水が好ましい。 ここで、 ナテグリニドに 対し高い溶解性を示す溶媒 1 0 0重量部当たり、 難溶性を示す溶媒 1〜 1 0 0重 量部を添カ卩するのがよい。 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒への溶解は
、 0 ~ 4 0 °Cで行うのがよく、 難溶性を示す溶媒を添加後、 — 1 0〜 3 0。Cで放 置するのがよい。
また、 混合溶媒としてはエタノール/水が好ましく、 特にエタノール含有量が
1〜9 9重量％の水溶液を用いるのがよい。 混合溶媒で溶角 する場合、 室温でも 加熱しても良いが溶解後、 結晶を析出させる時に冷却する温度は 1 0 °C未満が必 要であり、 例えば氷零下 5 °Cまで冷却するのがよい。 濾過を行って分離した結晶 は上記温度で乾燥すれば良いが、 好ましくは 4 0 °C〜6 0 °Cである。 このとき、 減圧下に乾燥を行っても良い。
M型結晶はナテグリニドを、 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解 後、 ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加し得られるゲル状物質を 5 °C以 上 3 0 °C未満で乾燥させることによって得ることができる。 ここで、 ナテグリニ ドに対し高い溶解性を示す溶媒 1 0 0重量部当たり、 難溶性を示す溶媒 1〜1 0 0 0重量部を添加するのがよい。 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒への 溶解は、 1 0〜4 0 °Cで行うのがよい。
ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、 ナテグリニドに対し難溶 性を示す溶媒を添加放置して結晶を析出させる場合の溶媒としては、 A型結晶同 様、 上記のものを使うことができるが、 高い溶解性を示す溶媒として、 ジクロル メタンが、 難溶性を示す溶媒としてへキサンが好ましい。 得られたゲル状物質は 上記温度で乾燥すれば良いが、 好ましくは 2 0 °C；〜 2 5 °Cである。 このとき、 減 圧下に乾燥を行っても良い。
P型結晶は、 ナテグリニドを、 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及び ナテグリ二ドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、 上記ナテグリ二ド溶 液に対し難溶性を示す溶媒と同一又は異なる難溶性溶液を添加して得られる結晶 を、 濾過後 5 °C以上 3 0 °C未満で乾燥させることによって得ることができる。 混合溶媒としては、 A型結晶同様、 上記の溶媒を組み合わせたものを使うこと ができ、 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒 1 0 0重量部当たり、 難溶性 を示す溶媒 1 0〜5 0 0重量部を混合した混合溶媒を用いるのが好ましい。 又、 ここに添加する難溶性を示す溶媒は、 添加後の溶媒中における難溶性を示す溶媒 の含有量が 2 0〜8 0重量％となるようにするのがよい。
尚、 ナテグリ二ドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリ二ドに対し難溶性 を示す溶媒の混合溶媒の好ましい例としてェ夕ノ一ル 水をあげることができる 。 特にエタノール含有量が 2 0〜8 0重量％の水溶液を用いるのがよい。 また、 溶解後に添加する難溶性を示す溶媒としてへキサンや水が好ましい。 得られた結 晶は上記温度で乾燥すれば良いが、 好ましくは 2 0 °C；〜 2 5 °Cである。 このとき 、 減圧下に乾燥を行っても良い。
上言 3、 A型 M型又は P型結晶の製造において、 その過程で目的とする種晶を 加えると効果的に製造することができる。 また、 乾燥時間は濾過により得られた 結晶の溶媒含量によって適宜調整することができる。 - ナテグリニド B型結晶は上記の方法で得られた A型、 又は P型結晶の少なくと も一つの結晶型を 6 0 °C以上で乾燥処理することにより製造する事ができる。 こ のとき、 減圧下に乾燥を行っても良い。 乾燥温度は 6 0 °C以上であればよいが、 好ましくは 7 0 °C、 更に好ましくは 8 0 °C以上である。 尚、 乾燥温度の上限は 1 0 0 °Cとするのが好ましい。
また、 ナテグリ二ド B型結晶は M結晶を 4 0 °C以上 1 0 0 °C未満、 6 0 %以上 9 5 %以下] R Hで処理することによつても製造することができる。
ナテグリニドを溶解するいずれの結晶型の製造方法においても濃度は 0 . 1〜 2 0重量％であるのが好ましく、 より好ましくは 1〜1 0重量％である。 また析 出した結晶は、 溶液中から濾過の他、 遠心分離などそのスケールによって適宜最 適の方法を採用することによって溶媒と分離することができる。
次に、 実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。 参考例 1 (B型結晶の製造）
ナテグリニド H型結晶 5 gにエタノール （濃度 97重量％) 60ml, 水 40 mlを加え、 30°Cにて溶解後、 撹拌しながら 5°Cまで徐々に冷却した。 析出し た結晶を濾取し、 得られた結晶を減圧下 90 °Cにて一晩乾燥させて B型結晶を得
/ c
実施例 1 ( A型結晶の製造）
ナテグリニド H型結晶 5 gをエタノール/水 (60/40 (v/v)混合溶媒 95 g中に加え室温下撹拌溶解させた。 この溶液を 5°C/hrで 5°Cまで冷却す る事により析出した結晶を濾過し、 45°Cにて 8時間減圧乾燥して A型結晶を得 た。
実施例 2 (M型結晶の製造）
ナテグリニド H型結晶 0. 3gに塩ィ匕メチレン 1. 5mlを加え、 室温にて撹 拌溶解させた。 これにへキサン 6. 2 mlを加えて得られるゲル状物質を室温で 12時間減圧乾燥して M型結晶を得た。
実施例 3 , (P型結晶の製造）
ナテグリニド H型結晶 4 gにエタノール 50ml、 水 50mlをカ卩え、 47°C にて加熱溶解させた。 これに、 予め 53°Cに加温しておいた水 25mlを 50分 かけて加え、 析出した結晶を 40 °Cで 12時間撹拌して熟成させ、 結晶を濾過し て P型結晶を得た。
実施例 4 (A型、 及び P型結晶より B型結晶の製造）
ナテグリニドの A型結晶、 及び P型結晶をそれぞれ 90°Cで、 3時間減圧乾燥 を行った。得られた結晶の粉末 X線を測定したところ、 B型のものと一致した。 実施例 5 ( M結晶より B型結晶の製造）
ナテグリニドの M型結晶を加温加湿下 （60°C、 85%RH) 20日放置した 。放置した結晶の粉末 X線を測定したところ、 B型のものと一致した。 本発明のナテグリニドの A型、 M型又は P型結晶は有用な B型結晶に容易に変 換できる結晶であるため、 産業上有用である。

Claims

請求の範囲
1. ナテグリニド A型、 M型又は P型いずれかの結晶。
2. 次の粉末 X線回折ビークを有するナテグリニド A型結晶。
4. 4°、 5. 2° 、 15. 7°、 18. 5° (2 (9)
3. 次の粉末 X線回折ビークを有するナテグリニド M型結晶。
6. 0°、 14. 2° 、 15. 2° s 18. 8。 (2 Θ)
4. 次の粉末 X線回折ビークを有するナテグリニド P型結晶。
4. 8°、 5. 3° 、 14. 3° 、 15. 2° (2
5. ナテグリニドを、 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、 ナテ グリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加するか、 又は、 ナテグリニドに対し高い 溶解性を示す溶媒及びナテグリ二ドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後 、 ナテグリニド溶液を冷却して結晶析出させ、 濾過後 30°C以上 80°C以下で乾 燥することを含む A型結晶の製造方法。
6. ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒が、 エタノール、 ジォキサン又は アセトンであり、 難溶性を示す溶媒が水である請求項 5記載の製造方法。
7. ナテグリニドを、 エタノール Z水混合溶媒に溶解後、 ナテグリニド溶液を 1 0°C以下に冷却して結晶析出させ、 濾過後 30°C以上 80°C以下で乾燥させる請 求項 5記載の製造方法。
8. 40-60 °Cで乾燥する請求項 7記載の製造方法。
9. ナテグリニドを、 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、 ナテ グリ二ドに対し難溶性を示す溶媒を添力)]し得られるゲル状物質を 5 °C以上 30 °C 未満で乾燥することを含む M型結晶の製造方法。
10. ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒がジクロルメタンであり、 難溶 性を示す溶媒がへキサンである請求項 9記載の製造方法。
11. ナテグリニドを、 ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリ 二ドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、 上記ナテグリニド溶液に対し 難溶性を示す溶媒とは異なる難溶性溶液を添カ卩して得られる結晶を単離すること を含む P型結晶の製造方法。
12. ナテグリニドを、 エタノール /τΚ混合溶媒に溶解後、 水又はへキサンを添 加して得られる結晶を単離する請求項 1 1記載の製造方法。
13. 単離した結晶を 5 °C以上 3 0 °C未満で乾燥する請求項 1 2記載の製造方法
14. ナテグリニド A型又は P型結晶の少なくとも一種類の結晶を 6 0 °C以上で '処理することを含むナテグリニド B型結晶の製造方法。
15. 乾燥温度が 7 0 °C以上である請求項 1 4記載の製造方法。
16. 乾燥温度が 8 0 °C以上である請求項 1 4記載の製造方法。
17. 減圧下で乾燥する請求項 1 4記載の製造方法。
18. ナテグリニド M結晶を 4 0 °C以上 1 0 0 °C未満、 6 0 %以上 9 5 %以下 R Hで処理することを含むナテグリ二ド B型結晶の製造方法。 .
19. 温度が 5 0 °C以上 7 0 °C未満、 湿度が Ί 0 %以上 9 0 %以下 R Hで処理す ることを含む請求項 1 8記載の製造方法。
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