WO2003087029A1

WO2003087029A1 - Procede de production de compose d'acide $g(a)-hydroxycarboxylique

Info

Publication number: WO2003087029A1
Application number: PCT/JP2002/011033
Authority: WO
Inventors: Mitsuhiro Takeda; Wei-Guo Gao; Masami Igi
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co., Ltd.
Priority date: 2002-04-18
Filing date: 2002-10-24
Publication date: 2003-10-23
Also published as: AU2002344566A1

Description

明細書

ひ一ヒドロキシカルボン酸化合物の製造方法

技術分野

本発明は、医薬および農薬の中間体として有用なひーヒドロキシカルボン酸ィ匕合物の製造方法に関する。

背景技術

2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸のようなひ一ヒドロキシカルボン酸化合物は、医薬品および農薬、例えば頻尿治療薬であるォキシブチニンなどの中間体として有用である。ひーヒドロキシカルボン酸化合物の製造方法としては、例えば下式に示すように、ァセトフエノンを青酸ガスと反応させてシァノヒドリン（VI) を製造し、得られたシァノヒドリン（VI) を塩酸にてァミド（VII ) とした後、さらに水酸化ナトリウムで加水分解をし、ひ一ヒドロキシカルボン酸化合物であるアトロラクチン酸（VI I I) を得る方法が知られている (Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p58 ) ₀ oncHCl

上述のような製造方法では、毒性の強い青酸ガスを使わなければならず、安全上の問題がある。また、シァノヒドリン（VI) の加水分解も、酸と塩基の 2段階で行わなければならず、操作が煩雑であり、容器等の装置上の問題もあり、工業的に不利な方法であった。

マンデル酸アルキルエステルとリチウムジイソプロピルアミドとの反応後、得られた反応物をヨウ化シクロへキサンと反応させることによって 2—シクロへキシル— 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸エステルを得る方法が知られている〔J. Org. Chem.， Vol .42， No. 17, 2948 -2949( 1977)〕。この方法では、高価なリチウムジィソプロピルアミドをマンデル酸アルキルエステルに対して 2当量以上使用し、また高価でかつ不安定であるヨウ化シクロへキサンを使用しており、工業的に不利な方法である。

ベンゾィルギ酸ェチルにシクロへキシルマグネシウムブロミドを付加させて 2 ーシクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸ェチルを得、これを加水分解することによって. ひ一ヒドロキシカルボン酸化合物である.2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ— 2—フヱニル酢酸を得る方法が知られている（特開平 1 1 - 1 9 3 2 7 1号公報）。この製造方法では、沸点が 3 5 °Cのジェチルエーテルをべンゾィルギ酸ェチルに対して約 1 2倍容量使用しており、ざらにジェチルェ —テルの沸点で反応させるという危険な操作が必要である。また、ケトンの還元反応またはエステルベの付加反応等の副反応がおこるため、収率が 5 3 . 3 %と低く、工業的に不利な方法であった。 '

発明の開示

本発明の目的は、安全かつ工業的に有利な方法でひ—ヒドロキシカルボン酸ィ匕合物を製造できる方法を提供することである。

本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意研究を行った。すなわち、ひ— ケトカルボン酸エステル化合物の求核付加反応において求核剤としてグリニャ一ル試薬の代わりに 2価の有機金属化合物を用いることによって、ケトンの還元やエステルへの求核攻撃等による副反応を抑制し、ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル化合物が高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。 .，

すなわち、本発明は以下のとおりである。

[ 1 ] グリニャール試薬と 2価の金属塩とを反応させて有機金属化合物を製造し、これをひ一ケトカルボン酸エステル化合物と反応させることを特徴とする、ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル化合物の製造方法。

[ 2 ] 上記 [ 1 ] 記載の製造方法で製造されたひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物をさらに加水分解することを特徴とする、ひ一ヒドロキシカルボン酸化合物またはその塩の製造方法。

[3]有機金属化合物を、有機ルイス塩基の存在下、ひーケトカルボン酸エステル化合物と反応させることを特徴とする上記 [1]記載のひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物の製造方法。

[4]上記 [3]記載の製造方法で製造されたひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物をさらに加水分解することを特徴とする、ひーヒドロキシカルボン酸化合物またはその塩の製造方法。

[5]式（I) ：

R¹— MgX ( I )

〔式中、 R¹は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す〕で表されるグリニャール試薬〔以下、グリニャール試薬（I) ともいう〕と 2価の金属塩とを反応させて、式（II) ：

R¹— M— R¹ (II)

〔式中、 Mは金属を示し、 R¹は前記と同意義を示す〕で表される有機金属化合物〔以下、有機金属化合物（II) ともいう〕を製造し、得られた有機金属化合物 (II) を式 (III) ：

〔式中、 R²は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 5〜12の芳香族基または置換基を有していてもよい炭素数？〜 18のァラルキル基を示し、 R³は炭素数 1〜10のアルキル基または炭素数？〜 18 のァラルキル基を示す〕で表される化合物〔以下、化合物（III) ともいう〕と反応させることを特徴とする、式（IV) ：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表されるひ—ヒドロキシカルポン酸ェステル化合物〔以下、ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物（IV) ともいう

〕の製造方法。

[6]上記 [5]記載の製造方法で製造されたひ一ヒドロキシカルボン酸エステル化合物（IV) を、さらに加水分解することを特徴とする式（V) ：

〔式中、各記号は上記 [5] と同意義を示す〕で表されるひーヒドロキシカルボン酸化合物〔以下、ひ一ヒドロキシカルボン酸化合物（V) ともいう〕またはその塩の製造方法。

[7] グリニャール試薬（I) と 2価の金属塩とを反応させて、有機金属化合物 (II) を製造し、得られた有機金属化合物（Π) を有機ルイス塩基の存在下、ィ匕合物（III) と反応させることを特徴とする、ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル化合物（IV) の製造方法。

[8]上記 [7]記載の製造方法で製造されたひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物（IV) を、さらに加水分解することを特徴とするひーヒドロキシカルボン酸化合物（V) またはその塩の製造方法。

[9] R¹がシクロへキシル基、 R²がフエニル基および R³が炭素数 1〜10のアルキル基である上記 [5] または [6]記載の製造方法。 - [ 10] R¹がシクロへキシル基、 R²がフエニル基および R³が炭素数 1~ 10 のアルキル基である上記 [7] または [8]記載の製造方法。

[11]ハロゲン原子が、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子からなる群より選ばれる上記 [5] ~ [10]のいずれかに記載の製造方法。

[12] 2価の金属塩の金属が、亜鉛、ニッケルおよびマンガンからなる群より選ばれる上記 [1] ~ [10]のいずれかに記載の製造方法。

[13] 2価の金属塩の使用量が、グリニャール試薬 1モルに対して 0. 3~0. 7モルである上記 [1]〜 [10] のいずれかに記載の製造方法。

[ 14 ] 有機ルイス塩基が、ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァ二リン、 N—メチルビペリジンおよび 1， 4一ジォキサンからなる群より選ばれる上記 [3]、 [4]、 [7]、 [8] または [10] のいずれかに記載の製造方法。本発明の製造方法で使用される「グリニャール試薬」としては、特に限定はなく、例えば上記グリニャール試薬（I) が挙げられ、特にシクロへキシルマグネシゥムクロリドが好ましい。

本発明の製造方法で使用される「2価の金属塩」としては、特に限定はなく、例えば亜鉛塩、ニッケル塩、マンガン塩が挙げられ、好ましくは亜鉛塩が挙げられる。亜鉛塩としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等が挙げられ、ニッケル塩としては、例えば塩化ニッケル等が挙げられ、マンガン塩としては例えば塩化マンガンが挙げられる。 ' 本発明における「有機金属化^^物」としては、グリニャール試薬と 2価の金属. 塩との反応で製造され得るものであれば特に限定はなく、例えば上記有機金属化合物（Π) が挙げられ、特にジシクロへキシル亜鉛が好ましい。

本発明の製造方法で使用される「有機ルイス塩基」としては、特に限定はなく、分子内に非共有電子対を 1〜5個有するものが好ましく、 1または 2個有するものがより好ましい。非共有電子対を分子内に 1個有する有機ルイス塩基としては、例えば脂肪族第 3級ァミン類（例えばトリメチルァミン、トリヱチルァミン、トリブチルァミン等）、芳香族第 3級ァミン（例えば N， N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン等）、脂肪族環状アミン（例えば N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン等）、芳香族複素環ァミン（例えばピリジン、 2—ピコリン、 3 _ピコリン、 4 _ピコリン、 2, 3—ルチジン、 2, 4—ルチジン、 2， 6—ルチジン、キノリン等）等が挙げられる。非共有電子対を分子内に 2個以上有する有機ルイス塩基としては、例えば脂肪族ジァミン類（例えば N， N , N，， N，一テトラメチルエチレンジァミン、 N， N , N，， N，一テトラメチルー 1 ， 3—プロパンジァミン等）、脂肪族環状ジァミン類（例えば 1 , 4—ジメチルビペラジン等）、芳香族ジァミン（例えば 2 , 2，一ジピリジル、 N， N， N，， N， —テトラメチルー 1 , 2 —フエ二レンジアミン等）、その他の有機ルイス塩基（例えば 1 ， 4—ジォキサン、 N—メチルモルフオリン等）等が挙げられる。有機ルイス塩基の好適な例としては、ピリジン、トリェチルァミン、 N , N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジンまたは 1 ， 4 一ジォキサン等が挙げられ、特にピリジンが好ましい。

本発明の製造方法で使用される「ひーケトカルボン酸エステル化合物」としては、上記有機金属化合物と反応してひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物を製造し得るものであれば、特に限定はなく、例えば上記化合物（III ) が挙げられ、特にべンゾィルギ酸エステルが好ましい。

本発明の製造方法で製造される「ひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物」としては、特に限定はなく、例えば上記ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物（IV) が挙げられ、特に、頻尿治療薬であるォキシブチンの中間体であることから、 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸エステルが好ましい。

本発明の製造方法で製造される「ひ—ヒドロキシカルボン酸化合物」としては、特に限定はなく、例えば上記ひ—ヒドロキシカルボン酸化合物 ( V) が挙げられ、特に、頻尿治療薬であるォキシブチンの中間体であることから、 2—シクロへキシル一 2 -ヒドロキシ一 .2—フエニル酢酸が好ましい。

上記 R ¹および R ²で示される「置換基をしていてもよい炭素数 1〜 2 0のァルキル基」における「炭素数 1〜 2 0のアルキル基」としては、炭素数 1 ~ 2 0 の直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —プチル、ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン夕デシル、へキサデシル、ヘプ夕デシル、ォク夕デシル、ノナデシル、ィコサニル等が挙げられ、好ましくは炭素数 1〜8の直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙げられる。当該「置換基」としては、炭素数 1〜10の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。該置換基の数は 1〜 5個が好ましく、それらは同一または異なっていてもよい。「置換基を有していてもよい炭素数 1 〜20のアルキル基」の好適な例としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル、プチル、イソプチル、メトキシメチル、 2—メトキシェチル等が挙げられる。

上記 R¹および R²で示される「置換基を有していてもよい炭素数 3〜8のシク口アルキル基」における「炭素数 3〜 8のシクロアルキル基丄としては、炭素数 3〜 8の単環系または 2環系のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、.ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル等が挙げられ、好ましくは炭素数 3〜7のシクロアルキル基が挙げられる。当該「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい炭素数 1~20のアルキル基」の置換基として例示された炭素数 1〜10の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基の他、炭素数 1〜10の直鎖または分枝鎖のアルキル基（例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル等）、炭素数 1〜 10のァリール基（例えばフエニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル等）等が挙げられる。該置換基の数は 1〜5個が好ましく、それちは同一または異なっていてもよい。「置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基」の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロへキシル等が挙げられ、 R¹としては、特にシクロへキシルが好ましい。

上記 R¹で示される「置換基を有していてもよいァリール基」における「ァリ —ル基」としては、炭素数 6〜 14のァリール基、例えばフエニル、 .1一ナフチル、 2—ナフチル、 1一アントリル、 2—アントリル、 9—アントリル等挙げられ、好ましぐはフエニル等が挙げられる。当該「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基」の置換基と同様のものが挙げられる。該置換基の数は 1〜5個が好ましく、それらは同一または異なつていてもよい。「置換基を有していてもよいァリール基」の好適な例としては、例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 4—トリル等が挙げられる。

上記 R ¹で示される「置換基を有していてもよいァラルキル基」における「ァラルキル基」としては、.そのァリール部は上記のァリール基と同様であり、その. アルキル部が炭素数 1〜 1 0、好ましくは炭素数 1〜 5の直鎖または分枝鎖のァルキル基であるァラルキル基が挙げられ、例えばベンジル、フエネチル、 1ーフェニルェチル、ジフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2 , 2—ジフエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、 5— フエ二ルペンチル等が挙げられ、好ましくはべンジル等が挙げられる。当該「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい炭素数 3〜8のシクロアルキル基」の置換基と同様のものが挙げられる。該置換基の数は 1〜 5個が好ましく、それらは同一または異なっていてもよい。「置換基を有していてもよいァラルキル基」の好適な例としては、例えばベンジル、フエネチル等が挙げられる。

Xで示される「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子または臭素原子である。

R ²における「置換基を有していてもよい炭素数 5〜1 2の芳香族基」における「炭素数 5〜 1 2の芳香族基」としては、例えば炭素数 6〜 1 2の芳香族炭化水素基または炭素数 5〜1 2の芳香族複素環基が挙げられる.。炭素数 6〜1 2の芳香族炭化水素基としては、例えばフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等が挙げられる。炭素数 5〜1 2の芳香族複素環基としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上（例えば 1〜3個、好ましくは 1〜2個）を含む単環または縮合環式芳香族複素環基が挙げられ、例えば 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 2—ベンゾフラニル、 2—べンゾチアゾリル、 2 —ベンズイミダゾリル等が挙げられる。当該「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい炭素数 3〜&のシクロアルキル基」の置換基と同様のものが . 挙げられる。該置換基の数は 1〜 5個が好ましく、それらは同一または異なっていてもよい。「置換基を有していてもよい炭素数 5〜1 2の芳香族基」の好適な例としては、例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4 一ピリジル等が挙げられ、なかでもフエニルが好ましい。

上記 R ²で示される「置換基を有していてもよい炭素数 7〜 1 8のァラルキル基」の「炭素数 7〜1 8のァラルキル基」としては、例えばそのァリール部は上記のァリール基と同様であり、そのアルキル部が炭素数 1〜 1 0、好ましぐは炭素数 1〜5の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、総炭素数が？〜 1 8であるァラルキル基が挙げられ、例えば上記 R ¹における「ァラルキル基」と同様のものが例示される。当該「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基」の置換基と同様のものが挙げられる。該置換基の数は 1〜5個が好ましく、それらは同一または異なっていてもよい。「置換基を有していてもよい炭素数？〜 1 8のァラルキル基」の好適な例としては、例えばベンジル、フエネチル等が挙げられる。

上記 R ³で示される「炭素数 1〜 1 0のアルキル基」としては、炭素数 1〜1 0の直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル、ブチル、ィソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—プチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、好ましくは炭素数 1〜 5の直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙げられる。

上記 R ³で示される「炭素数？〜 1 8のァラルキル基」としては、例えば上記 R ²における「炭素数 7〜1 8のァラルキル基」と同様のものが挙げられる。

Mで示される「金属」としては、例えば亜鉛、ニッケル、マンガン等が挙げられ、好ましくは亜鉛が挙げられる。

ひーヒドロキシカルボン酸化合物の塩は、例えばカルボン酸と無機塩基または有機塩基との塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン等との塩が挙げられる。

本発明のひ—ヒドロキシカルボン酸化合物の製造方法について以下に説明する本発明のひ—ヒドロキシカルボン酸化合物の製造方法は、下記反応スキームに示すように、グリニャール試薬と 2価の金属塩とを反応させて有機金属化合物を. 製造する工程（a ) 、工程（a ) で製造された有機金属化合物をひ—ケトカルボン酸エステル化合物と反応させてひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物を製造する工程（b ) およびひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物を加水分解する工程（c ) を含む製造方法である。グリニャール試薬

2価の金属塩工程 (a:

有機金属化合物

ひ一ケトカルボン酸工程 (b) (有機ルイス塩基:

エステル化合物

ひ一ヒドロキシカルボン j

エステル化合物

工程 (c)

ひ一ヒドロキシ

カルボン酸化合物工程（a ) ：

工程（a ) においては、有機金属化合物は、グリニャール試薬と、 2価の金属塩との金属交換反応によって製造することができる。工程（b ) で使用されるひ一ケトカルボン酸エステル化合物に対する求核剤として該有機金属化合物を使用することにより、グリニャール試薬を求核剤とする場合と比べ、ひーケトカルボン酸エステル化合物のケトンの還元、エステルに対する求核付加等の副反応が抑制され、収率が向上する利点がある。

2価の金属塩およびグリニャール試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に 2価の金属塩を添加後、グリニャール試薬を添加、好ましくは滴下することによっても；溶媒中のグリニャール試薬に、 2価の金属塩を添加することによつても該金属交換反応が進行する。

工程（a ) で原料として使用されるグリニャール試薬は、例えば式、 R i X 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物とマグネ.シゥムから公知の方法により製造することができ、または、市販のものを使用することもできる。

工程（a ) で使用する 2価の金属塩は、グリニャール試薬と金属交換し得るものであれば特に限定はなく、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化ニッケルまたは塩化マンガン等が挙げられ、経済性および入手容易であることから塩化亜鉛が好ましい。

2価の金属塩の使用量は、グリニャール試薬 1モルに対して、通常 0 . 3モル〜0 . 7モル、好ましくは 0 . 4モル〜 0 . 6モル、さらに好ましくは 0 . 4 5 モル〜 0 . 5 5モルである。 2価の金属塩の使用量が上記範囲未満であ^と、ひ —ケトカルボン酸エステル化合物のケトンの還元反応等の副反応が抑制されず、' 収率が低下する傾向がある。また、 2価の金属塩の使用量が上記範囲を越えた場合も、その他の副反応がおこり易くなり、収率が低下する傾向がある。

工程（a ) における反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、テトラヒドロフラン（T H F ) 、 t e r t—プチルメチルェ一テル、 1 , 4一ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（d i g 1 y m e ) 等のエーテル類が挙げられ、 T H Fが好ましい。これらは、 1種または 2 種以上を併用してもよい。反応溶媒は、実質的にエーテル類が好ましいが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類またはヘプタン、へキサン、ォク夕ン等の脂肪族炭化水素類（以下、芳香族炭化水素類と脂肪族炭化水素類を併せて、炭化水素類ともいう）を、当該反応を阻害しない範囲で上記エーテル類と混合して使用することもできる。工程（a) における使用溶媒をエーテル類と炭化水素類の混合溶媒とする場合、炭化水素類の混合率はエーテル類に対して 4 0% (v/v) 以下、好ましくは 20% (v/v) 以下、より好ましくは 10% (v/v) 以下である。炭化水素類の混合率が上記範囲を越えると、反応が阻害され収率が低下する傾向があり好ましくない。

当該溶媒の使用量は、グリニャール試薬 1 kgに対して、通常 1L〜50L、好ましくは 1 L〜 10 L、さらに好ましくは 2 L〜 6 Lである。

工程（a) における反応温度および反応時間は、用いる試薬などに依存するが、反応温度は通常一 80 ° (〜 110 °C、好ましくは一 20 °C〜 70 °C、さらに好ましくは 0°C〜40°Cであり、反応時間は通常数分間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 12時間である。 .

有機金属化合物は、常法によって単離することができるが、通常単離すること無しに反応混合物が次の工程（b) に付される。

工程（b) ：

工程（b) では、ひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物は、ひーケトカルボン酸エステル化合物のカルボニル基に対する工程（_a) で製造される有機金属化合物の求核付加反応により製造することができる。

有機金属化合物およびひ—ケトカルボン酸ステル化合物の添加順序に特に限定はなく、例えば有機金属化合物の溶液中に、ひ—ケトカルボン酸エステル化合物またはその溶液を添加、好ましくは滴下することによつても；ひ一ケトカルボン酸エステル化合物の溶液中に、有機金属化合物の溶液を添加、好ましくは滴下することによつても該求核付加反応が進行する。

工程（b) で原料として使用されるひ—ケトカルボン酸エステル化合物は、公知の方法〔例えば、 Synthetic Communication, 11(12)， 943 -946(1981)に記載の方法〕により製造することができ、あるいは、例えばべンゾィルギ酸エステルの場合は市販のものを用いることもできる。

工程（b) におけるひーケトカルボン酸エステル化合物の使用量は、有機金属化合物 1モルに対して、通常 1モル〜 3モル、経済性の観点からは、 1. 5モル〜2. 5モルが好ましく、 1. 8モル〜 2. 2モルがさらに好ましい。ひーケトカルボン酸エステル化合物の使用量が有機金属化合物 1モルに対して上記範囲未満であると、有機金属化合物が一部未反応で残るため経済的に好ましくない。また、ひ—ケトカルボン酸エステル化合物の使用量が有機金属化合物 1モルに対して上記範囲を越えた場合、反応に関与しないひーケトカルボン酸エステル化合物が大量に存在することになり、経済的に好ましくない。

工程（b) における反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、工程（a) において挙げられた反応溶媒と同様のものを使用することができ、エーテル類と炭化水素類との混合溶媒とする場合の炭化水素類の好ましい混合率も工程（a) の場合と同様である。

工程（a) の反応混合物とひ一ケトカルボン酸エステル化合物とを反応させる場合、ひーケトカルボン酸エステル化合物またはその上記溶媒の溶液を工程

(a) の反応混合物に添加すればよく、溶液を添加する場合の溶媒の使用量は、ひ—ケトカルボン酸エステル化合物 lkgに対して、通常 50L以下、好ましくは 10L以下、さらに好ましくは 1L以下である。 .

工程（b) における反応温度および反応時間は、用いる試薬などに依存するが、反応温度は通常一 80 °C〜 100 °C、好ましくは— 40 °C〜 40 °C、さらに好ましくは一 10°C〜10°Cである。反応温度が上記範囲より低い'と反応が遅くなる傾向があり、上記範囲を越えると副反応が抑制されにくい傾向がある。反応時間は通常数分間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 12時間である。

工程（b) においては、有機ルイス塩基存在下に行うことが好ましい。工程

(b) を有機ルイス塩基の存在下に行うことによって、副反応をさらに抑制することができるため、収率が向上し、高純度のひ—ヒドロキシカルボン酸化合物を製造することができる。

また、有機ルイス塩基を使用しない場合においては副反応を抑制するため、低温（例えば— 10〜0°C) で反応を行う必要があつたが、有機ルイス塩基の存在下では、常温（例えば 0~25°C) で行い得るため、工業的に有利である。

有機ルイス塩基存在下に行う工程（b) において、有機ルイス塩基の添加時期に特に制限はなく、例えば工程（a) の反応混合物に有機ルイス塩基を添加後に、ひ—ケトカルボン酸エステル化合物またはその溶液を添加、好ましくは滴下してもよいし、あるいは、工程（a) の反応混合物に、有機ルイス塩基とひ—ケトカルボン酸エステル化合物の混合物を添加、好ましくは滴下してもよい。

有機ルイス塩基存在下に行う工程（b) において、有機ルイス塩基の使用量は、有機ルイス塩基の分子内に存在する非共有電子対の数に依存する。非共有電子対を分子内に 1.個有する有機ルイス塩基の場合、工程（a) で使用した 2価の金属塩 1モルに対して、 .通常 0. 2モル〜 4. 0モルであり、 0. 7モル〜 3. 0モルが好ましく、 1. 0モル〜 2. 0モルがより好ましい。非共有電子対を分子内に 2個以上有する有機ルイス塩基の場合、 2価の金属塩 1モルに対して、通常 0. 1モル〜 2. 0モルであり、 0'. 4モル〜 1. 5モルが好ましく、 0. 5モル〜 1. 0モルがさらに好ましい。有機ルイス塩基の使用量が 2価の金属塩 1モルに対して上記範囲未満であると、ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物の収率および純度が低下する傾向がある。また、有機ルイス塩基の使用量が 2価の金属塩 1モルに対し上記範囲を越えた場合、製造されるひ—ヒドロキシカルボン酸ェステル化合物の純度は高いが、収率が低下する傾向がある。 , 有機ルイス塩基存在下に行う工程（b) における反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、工程（a) において挙げられた反応' 溶媒と同様のものを使用することができるが、有機ルイス塩基を使用しない場合に比べ炭化水素類によって反応が阻害されにくいため、安価な炭化水素類の混合率を高くすることができ、工業的に有利である。

有機ルイス塩基存在下に行う工程（b) において使用溶媒をエーテル類と炭化水素類の混合溶媒とする場合、炭化水素類の混合率はエーテル類に対して 60% (v/v) 以下、好ましくは 40% (v/v) 以下、より好ましくは 20% (v /V) 以下である。炭化水素類の混合率が上記範囲を越えると、反応が阻害され収率が低下する傾向があり好ましくない。

有機ルイス塩基存在下に行う工程（b) における反応温度および反応時間は、用いる試薬などに依存するが、反応温度は通常一 80°C〜100° 好ましくは —4 0 °C〜4 0 °C；、さらに好ましくは一 1 0 °C〜2 0 °Cである。反応温度が上記範囲より低いと反応が遅くなる傾向があり、上記範囲を越えると副反応が抑制されにくい傾向がある。上述のように有機ルイス塩基存在下に行う工程（b ) では、反応を常温付近で行い得るため、工業的に有利である。反応時間は通常数分間〜 2 4時間、好ましくは 1時間〜 1 2時間である。

ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を塩酸水溶液にあけるか、または、水にあけた後、酸性とし、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル化合物を単離することができる。単離後、例えば蒸留またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル化合物は精製することなく、次の工程（c ) に用いることもできる。

工程（ c ) _:

工程（c ) では、ひ一ヒドロキシカルボン酸化合物は、ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物を加水分解することにより製造することができる。

ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物の加水分解は常法で行えばよく、例えば溶媒中、ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物とアル力リ金属化合物を反応させることによりひーヒドロキシカルボン酸化合物の塩が得られ、その後、必要に応じて酸で中和することにより、ひ—ヒドロキシカルボン酸化合物を得ることができる。また、溶媒中、ひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物を無機酸と反応させることによつても、ひ一ヒドロキシカルボン酸化合物を得ることができる。

工程（C ) で用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、水など；およびこれらの混合溶媒が挙げられ、メ夕ノールと水との混合溶媒、エタノールと水との混合溶媒が好ましい。

工程（C ) における当該溶媒の使用量は、ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物 l k gに対して、通常 1 L〜5 0 L、好ましくは 5 L〜2 0 Lである。工程（c ) で用いるアルカリ金属化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。当該アルカリ金属化合物の使用量は、ひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物 1モルに対して、通常 1モル〜 4モルであり、経済的には 1モル〜 2モルが好ましい。アルカリ金属化合物は、そのまま反応系に添加してもよいが、水溶液またはアルコール溶液として添加するのが好ましい。アルカリ金属化合物を溶解するための溶媒の使用量も、上記溶媒の使用量に含まれる。

工程（c) で用いる無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などが挙げられ、塩酸、硫酸が好ましい。無機酸の使用量は、ひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物 1モルに対して、通常 0. 01モル〜 5モル、好ましくは 0. 1モル〜5モル、より好ましくは 0. 1モル〜 2モル、さらに好ましくは 1モル〜 2モルである。

アルカリ金属化合物を用いた工程（c) において、中和のために用いる酸としては、例えば上記の無機酸と同様なものが挙げられ、その使用量は反応液の pH が通常 7以下、好ましくは 4以下となる量であればよい。酸での中和を行わない場合、ひ—ヒドロキシカルボン酸化合物のアルカリ金属塩が得られる。 .

工程（c) における反応温度と反応時間は、ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル化合物とアル力リ金属化合物との反応の場合は、アルカリ金属化合物の種類や使用量などに依存するが、反応温度は通常 0°C以上、好ましくは 60°C以上；通常 180°C以下、好ましくは 150°C以下、より好ましくは 120°C以下、さらに好ましくは 100°C以下で、反応時間は通常数分以上、好ましくは 2時間以上；通常 15時間以内、好ましくは 8時間以内、より好ましくは 6時間以内である。

ひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物と無機酸との反応の場合は、無機酸の種類や使用量などに依存するが、反応温度は通常 0°C〜120^aC、好ましくは 60°C〜100°Cであり、反応時間は通常 10分間〜 24時間、好ましくは 4時間〜 10時間である。

工程（c) で得られるひ—ヒドロキシカルボン酸化合物の単離、精製は、常法により行うことができる。例えば、反応後に生じた結晶を、必要によって熟成後、濾取、洗浄および乾燥することにより単離、精製することができ、あるいは反応液を溶媒で抽出し、洗浄および濾過に付し、得られた抽出液から晶析させることにより、単離、精製することもできる。

α—ヒドロキシカルボン酸化合物は、抽出溶媒から晶析させることによって単離、精製することが好ましい。抽出溶媒としては、例えばトルエン、クロ口ベンゼン、キシレン、酢酸ェチル等が挙げられ、好ましくはトルエンである。当該晶析において、抽出溶媒の使用量は、得られるひーヒドロキシカルボン酸化合物の回収率または純度を良くするためには、ひーヒドロキシカルボン酸ィ匕合物 1 k gに対し、 5L〜15Lが好ましく、 7L〜10Lがより好ましい。また、晶析を円滑に行うために晶析を始める範囲内に少量の種結晶を接種することが好ましレヽ o

晶析温度においては、適度な平均粒径（43 m〜60 / m) の結晶を得るために接種温度および接種後の冷却温度を制御することが好ましい。例えば接種温度は 90°C〜95°Cが好ましく、接種後の冷却は、例えば 90°C〜95°Cから — 5°C〜5°Cまで 8時間〜 31時間かけて冷却し、その後— 5°C〜5°Cで 1時間〜10時間熟成することが好ましい。また、前記冷却中に昇温と冷却を繰り返し行うことにより平均粒径を制御することもできる。

本発明のひーヒドロキシカルボン酸化合物（V) の製造方法は、下記反応スキームに示すように、グリニャール試薬（I) と 2価の金属塩とを反応させて有機金属化合物（II) を製造する工程（a' )、工程（a' ) で製造された有機金属化合物（II) を化合物（III) と反応させてひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物 (IV) を製造する工程（b， ) およびひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物（IV) を加水分解する工程（c' ) を含む製造方法である。 ' R¹― MgX ( I )

M 2+ 工程 (a， )

R¹— M— R^J

1/2 工程 (b， )

(有機ルイス塩基:

(III)

工程 (c， )

〔M²⁺は、 2価の金属塩を示し、他の各記号は上記と同意義を示す〕

' 上記の反応スキームに示されるひーヒドロキシカルボン酸化合物（V) の製造方法は、上記のひ—ヒドロキシカルボン酸化合物の製造方法において、グリ二ヤール試薬としてグリニャール試薬（I ) を、有機金属化合物として有機金属化合物（II) を、ひーケトカルボン酸エステル化合物として化合物（III) を、ひ一ヒドロキシカルボン酸エステル化合物としてひ一ヒドロキシカルボン酸ェステル化合物（IV) をそれそれ適用したものである。従って、工程（a，）、

( b，）、（c，）の反応条件は、上述の工程（a ) 、 ( b ) 、 ( c ) のそれとそれぞれ同様である。 ' 上記ひーヒドロキシカルボン酸化合物（V) の製造方法において製造される R ¹がシクロへキシルであり、 R ²がフエニルであるひ一ヒドロキシカルボン酸化合物（V) 〔2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ— 2—フエニル酢酸〕は、 WOO 0/234 14記載の方法に従って、頻尿治療薬として有用なォキシプチニンに誘導することができる。

実施例

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例 1 ： 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸メチル〔グリニヤール試薬（I) に対して塩化亜鉛 0. 5モル比の場合〕

窒素雰囲気下、 2， 00 OmLのフラスコに THF ( 164mL) とマグネシゥム（48. 6 g, 2mo 1) を仕込み、攪拌下 20°Cでヨウ素（200mg) を添加してヨウ素の色が消失した後、プロモシクロへキサン（8. 15 g， 0. 05 Omo 1) を滴下した。反応温度が 45°Cまで昇温し、反応の進行を確認した。 THF ( 657mL) を流入し、 60°Cに加温した。クロロシクロへキサン (290. 6 g, 2. 45mo l) を 60〜70°Cで滴下した。滴下後 70~7 3 °Cで 1時間攪拌し、シクロへキシルマグネシウムクロリドの T H F溶液を得た _c l O O OmLフラスコに THF ( 164mL) を仕込み、塩化亜鉛（68. 2 S, 0. 5mo 1) を加えた。先のグリニャール溶液の半分量（ 535mL， 1 mo 1相当分）を 20〜35°Cで滴下した。この反応液の部を採取し、 J. 0 rganome t a l . Chem. ， Vo l . 14， 13— 19' (1 968) に記載の方法により得られるジシクロへキシル亜鉛と同一であることを確認した。室温で 10分間攪拌後、冷却し、ベンゾィルギ酸メチル（82. l g、 0. 5m o 1 ) を 0〜 5 °Cで滴下した。滴下終了後、 5〜 20 °Cで一晩攪拌した。

2 , O O OrnLのフラスコに水（ 164mL) と 35%塩酸（88mL) を仕込んだ中に、反応溶液を 1 5〜45°Cで滴下した。 65°Cに昇温し、静置分液した。有機層に温水（ 164ml) を加えて 65 °Cで 30分間攪拌し、静置分液した。

水層と先の水層とを合一し、トルエン（246mL) を加えて 65°Cで抽出した。有機層と先の有機層と合一し、減圧濃縮して濃縮残渣として表題化合物（ 1 3 1. 8 g) を得た。純分収率 94% (HPLC法、 HPLC条件 1) カラム： I ne rt s i l ODS— 2, 5 ju , 15 c mx 4. 6 τηπι 検出器： UV (λ = 2 20 nm)

分析時間： 4 Omi n.

^-NMR (40 OMH z , CDC 1₃) δ= 1 02 - 1. 48 (7H, m) 1. 58- 1. 70 (2H, m) , 1. 75 - 1 83 ( 1 H， m) , 2. 18 — 2. 27 ( 1 H， m) ， 3. 68 ( 1 H， s) 3. 77.(3 H, s) ， 7. 23 - 7. 28 ( l H， m) ， 7. 30- 7. 36 (2H, m) ， 7. 62 -7. 65 (2H, m) ppm

実施例 2 ： 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸

実施例 1で得た 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシ— 2—フエニル酢酸メチノレ（ 1 3 1. 8 g) とメタノール（ 1 64mL) を仕込み、 6 0〜75°Cで 2 6%水酸化ナトリウム水溶液（ 77 g, 0. 5 mo 1) を滴下した。 70~7 5°Cで 30分間攪袢し、 HP LCで反応をチェックしたところ、未反応物が 4. 4%残っていたので、更に 26%水酸化ナトリウム水溶液（38. 5 g, 0. 2 5mo 1) を追カ卩し、同温で 1 時間攪拌した。 H P LCで未反応物が消失したことを確認したので、トルエン（575 mL) 、水（82mL) を加え、 60〜7 5°Cで 1 8%硫酸（408. 4 g) を攪拌下、滴下した。静置分液し、有機層に温水（ 164mL) を加えて 70〜75°Cで 25分間攪拌した。静置分液した後、常圧でトルエン（82mL) を留去した。 95 °Cまで冷却し、種結晶を少量加え、晶析させた。 95°Cから 5°Cまで 9時間かけて冷却した。 0〜5°Cで 1時間熟成し、 0〜5°Cで濾過、冷トルエン（ 123mL) で 2回結晶を洗浄した。 70°C で 3時間減圧乾燥し、表題化合物（97. ί g) を得た。収率 82. 9%、純度 99. 9%, (HPLC法、 HPLC条件 2)

HPLC条件 2：

カラム Z o rbax SB— CN, 5 ju , 250 mmx 4. 6 mm^ 検出器 UV (λ = 2 20 nm)

分析時間 40 m i n. 一 NMR (400MHz, CDC 1₃) 6 = 0. 99— 1. 48 (6H, m) ， 1. 58 - 1. 68 (3H， m) ， 1. 78 - 1. 83 ( 1 H, m) ， 2. 22 - 2. 30 ( l H, m) ， 3. 25 - 3. 60 ( 1 H， b r) , 7. 26-7. 37 (3H， m) ， 7. 63-7. 66 (2 H, m) ppm

実施例 3 〔グリニャール試薬（I) に対して塩化亜鉛 0. 55モル比の場合〕

窒素雰囲気下、 1， 00 OmLのフラスコに THF (82mL) とマグネシゥム（24. 3 g, lmo 1) を仕込み、攪拌下 20°Cでヨウ素（ 10 Omg) を添加してヨウ素の色が消失した後、プロモシクロへキサン（4. 10 g, 0. 0 25 mo 1) を滴下した。反応温度が 40°Cまで昇温し、反応の進行を確認した。 THF (328mL) を流入し、 60°Cに加温した。クロロシクロへキサン（ 1 45. 3 g, 1. 23 mo 1) を 60〜67°Cで滴下した。滴下後 70〜7 1°C で 1時間攪袢した。

50 OmLフラスコに THF (82mL) を仕込み、塩化亜鉛（37. 48 ：， 0. 275 mo l) を加えた。先のグリニャール溶液の半分量（ 270 mL , 0. 5mo l相当分）を 3. 5〜7°Cで滴下した。 26〜 30 °Cで 1 0分間攪拌後、冷却し、ベンゾィルギ酸メチル（4 1. 04 g、 0. 25mo 1) を 0〜5°Cで滴下した。滴下終了後、 5〜20°Cで一晩攪拌した。

1 , 00 OmLのフラスコに水（82mL) と 35 %塩酸（44mL) を仕込んだ中に、反応溶液を 5〜36°Cで滴下した。 5 1°Cに昇温し、静置分液した。有機層に温水（ 123mL) を加えて 5 1°Cで 30分間攪拌し、静置分液した。水層と先の水層とを合一し、トルエン（ 10 OmL).を加えて 50°Cで抽出した。有機層と先の有機層と合一し、減圧濃縮して濃縮残渣として 2—シクロへキシル— 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸メチル（76. 8 g) を得た。純分収率 90. 85%，（HPLC法、 HPLC条件 1)

上記で得た 2—シクロへキシル _ 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸メチル ( 76. 80 g) とメタノール（82mL) を仕込み、 68〜73°Cで 26%水酸化ナトリウム水溶液（57. 7 g, 0. 375mo 1) を滴下した。 Ί 0〜7 5°Cで 1時間攪拌し、 HPLCで反応が終了したことを確認した。トルエン（2 83mL) 、水（82mL) を加え、 60〜70。Cで 18 %硫酸（ 1 2 2. 5 g) を攪拌下、滴下した。 70。Cで静置分液し、有機層に温水.（82mL) を加えて 70〜75°Cで 1 5分間攪拌した。静置分液した後、常圧でトルエン（4 1 mL) を留去した。 92°Cまで冷却し、種結晶を少量加え、晶析させた。 92°C から 5°Cまで 6時間かけて冷却した。 0〜5°Cで 1時間熟成し、 0〜5°Cで濾過、冷却トルエン（ 123mL) で 2回結晶を洗浄した。 7◦ °Cで 3時間減圧乾燥し、 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸（46. 0 g) を得た。収率 78. 54%、純度 99. 5%，（H P L C法、 H P L C条件 1 ) .

実施例 4 〔グリニャール試薬（I) に対して塩化亜鉛 0. 45モル比の場合〕

塩化亜鉛を 30. 66 g (0. 225mo 1) 使用した以外は、実施例 3と同様の方法で 2—シクロべキシル— 2—ヒドロキシ— 2—フエニル酢酸メチル 74. 72 g (純分収率 90. 62%) を得、これを同様に加水分解して 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ— 2—フエニル酢酸 47. 16 g (収率 80. 52%, 純度 99. 5%) を得た。（HPLC法、 HPLC条件 1) - 実施例 5 〔グリニャール試薬（ I) に対して塩化亜鉛 0. 35モル比の場合〕 . 塩化亜鉛を 23. 85 g (0. 1 75mo 1) 使用した以外は、実施例 3と同様の方法で 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸メチル 64. 0 g (純分収率 8 1. 87%) を得、これを同様に加水分解して' 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ— 2—フエニル酢酸 43. 24 § (収率73. 82 %，純度 99. 1%) を得た。（HPLC法、 HPLC条件 1) .

実施例 6 ： 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸メチル〔グリニヤール試薬（ I) に対して塩化亜鉛 0. 5モル比、ピリジン 1 モル比の場窒素雰囲気下、 50 OmLフラスコに THF (29mL) とマグネシウム（9. 12 g, 0. 375mo 1) を仕込み、攪拌下 20°Cで触媒量のヨウ素（ 2 Om g) を添加してヨウ素の色が消失した後、プロモシクロへキサン（0. 8 g， 0. 005mo 1) を滴下した。反応熱によって内温が 34°Cに加温し、クロロシク口へキサン（46. 8 g, 0. 39 5mo 1) を 6 1〜70°Cで滴下した。滴下後 65〜70°Cで 1時間攪拌した後、 20〜30°Cまで冷却し、シクロへキシルマグネシウムクロリドの T H F溶液を得た。

l O O OmLフラスコにトルエン（82mL) を仕込み、塩化亜鉛（2 5. 6 g, 0. 188mo 1) を加えた。先に調整したグリニャール溶液（0. 375 mo 1相当分）を 24〜45°Cで滴下した。 32〜 40 °Cで 5分間攪拌し、ジシクロへキシル亜鉛溶液を得た。次いで、ピリジン（ 29. 66 g， 0. 375m o 1) を 32〜34 °Cで滴下した。 THF (20. 5ml) で洗い込みをし、約 10°Cに冷却した。 10〜： L 6。Cでべンゾィルギ酸メチル（4 1. 04 g, 0. 25mo 1) を約 2時間で滴下した。 THF (20. 5ml) で洗い込みをし、 10〜 15 °Cの温度で一晩攪拌した。

ベンゾィルギ酸メチル滴下終了直後と一晩攪拌後にそれぞれサンプリングを行い、生成物（ 2—シクロへキシ'ルー 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸メチル）と原料（ベンゾィルギ酸メチル）の面積百分率を HPLC (HPLC条件 1) で測定した。滴下終了直後で 89. 1 5 : 0. 94、一晚攪袢後で 90. 18 : 0. 4 1であった。 .

100 OmLフラスコに水（82mL) と.3 5 %塩酸（55mL) を仕込んだ中に、反応溶液を 15〜50°Cで滴下した。 5 5〜60°Cに昇温し、静置分液した。有機層に温水 (82mL) を加えて 53°Cで攪拌し、静置分液した。有機層は 30〜80°Cで減圧濃縮し、濃縮残渣として表題化合物（62. 5 g) を得た。純分収率 88. 3%, (HPLC法、 HPLC条件 1)

実施例 7 ： 2—シクロへキシル— 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸

実施例 6で得た 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸メチル（62. 5 g) をメ夕ノール（82 mL) に溶解し、 66〜70°(で26%水酸化ナトリウム水溶液（57. 7 g, 0. 375mo 1) を滴下した。 70〜7 3°Cで 1時間攪拌し、 HPLCで未反応物の消失を確認した。トルエン（205 mL) と水（82mL) を加え、 64〜70°Cで 18 %硫酸（ 122. 5 g, 0. 225mo 1) を攪拌下、滴下した。 70°Cで 40分間攪拌後、静置分液した。有機層にトルエン（ 164mL) と温水 (82mL) を加えて 70〜 74 °Cで 5 0分間攪拌した。静置分液し、トルエン層と容器をトルエン（4 lmL) で洗浄したものを合一し、 85〜 1 13 °Cで常圧下でトルエン（82mL) を留去した。 9 1°Cまで冷却し、種結晶（0. 24 g) を加え、晶析させた。 9 1°C.から 7 5°Cまで 2時間 40分かけて冷却し、 75°Cから 5°Cまでは 8時間かけて冷却した。 0〜5°Cで 1時間以上熟成し、 2〜5°Cで濾過、冷却トルエン（ 1 23m L) で分割洗浄した。 .70°Cで 3時間減圧乾燥し、表題化合物（48..6 g) を得た。収率 83. 0%、純度99. 67% (HPLC法、 HPLC条件 3)

HPLC条件 3 ：

カラム： Z o rbax S B-CN, 5 μ,πι, 25 c mx 4. 6 mm<^ 検出器： UV (λ = 220 nm)

分析時間： 3 Omi n.

実施例 8 ： 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸メチル〔グリニヤール試薬（ I) に対して塩化亜鉛 0. 5モル比、ピリジン 2モル比の場 , ^_

窒素雰囲気下、フラスコに THF (82ml) 、塩化亜鉛（25. 6 g， 0. , 1 88mo 1 ) を加え、先に調整したシクロへキシルマグネシウムクロリドの T HF溶液（ 170ml , 0. 375mo 1相当分）を 29〜44°Cで滴下した。 44〜40°Cで 1時間攪拌し、ピリジン（59. 3 g, 0. 75mo l) を 40 〜43°C、 20分で滴下した。約 2°Cに冷却し、 2〜3°Cでべンゾィルギ酸メチル（4 1. 04 g， 0. 25 mo 1) を約 1時間で滴下した。 10〜15°Cの温度で一夜攪拌した。 ―

ベンゾィルギ酸メチル滴下終了 3時間後と一晚攪拌後にそれぞれサンプリングを行い、生成物（ 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸メチル）と原料（ベンゾィルギ酸メチル）の面積百分率を HPL C (HPL C条件 4) で測定した。滴下終了 3時間後で 82. 6 1 : 2. 79、一晩攪拌後で 84. 03 : 0. 96であった。

HPLC条件 4 ：

カラム： Z o rbax SB— CN， 5〃m, 25 c mx 4. 6 mm^ 検出器： UV (λ = 220 nm)

分析時間： 5 Omi n.

フラスコに水（ 122mL) と 35 %塩酸（ 132mL) を仕込んだ中に、反応溶液を 10〜43°Cで滴下し、 THF (2 Oml) で反応容器を洗いこんだ。 55°Cに昇温し、静置分液した。有機層に温水（ 1 22mL) を加えて 55°Cで 1 5分間攪拌し、静置分液した。有機層は 30〜60°Cで減圧濃縮し、濃縮残渣として表題化合物（60. 87 g) を得た。純分換算収率 78. 09% (HPL C法、 HPLC条件 3)

実施例 9 ： 2—シクロへキシル— 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸

実施例 8で得た 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸メチル（60. 87 g) をメタノール（82mL) に溶解し、 66〜7 1°Cで 26% 水酸化ナトリウム水溶液（57. 7 g, 1. 44mo 1) を 10分間で滴下した c 7 1〜72°Cで 1時間攪拌した。 HP LCでエステル体の消失を確認し、トルェン（328mL) と水（82mL) を加え、約 70°Cで 18 %硫酸（ 122. 5 g) を攪拌下で滴下した。約 70°Cで 20分間攪拌、静置分液した。有機層に温. 水（82mL) を加えて約 70°Cで 25分間攪拌した。静置分液し、トルエン層と容器をトルン（4 l mL) で洗浄したものを合一し、 84〜 1 1 3 °C、大気圧下で濃縮した（留出分：トルエン 82ml、 τΚ 10 m 1 ) 。

90°Cまで冷却し、種結晶を少量加え、晶析させた。 90°Cから 76°Cまで 2 時間 15分かけて冷却し、 75°Cから 5°Cまでは 8時間かけて冷却した。約 5 °C で 1時間熟成し、 2〜5°Cで濾過、冷却トルエン（ 123mL) で 2分割洗浄した。結晶を約 70°Cで 2時間減圧乾燥し、 2—シクロへキシル— 2—ヒドロキシ —2—フエニル酢酸（42. 7 g) を得た。収率 72. 9%、純度 9 9. 95 % (HPLC法、 HPLC条件 3)

実施例 10 ： 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ— 2—フヱニル酢酸の晶析化方法（ 1 )

ベンゾィルギ酸メチル（0. 25mo l) を用い、実施例 6および 7と同様の方法で調整した 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸のトルェン溶液（287mL) に 92°Cで種結晶を加え、 3 °C/h rの速度で 75。Cまで冷却し、その後 45°Cまで 10時間、 5°Cまで 2時間かけて冷却した。濾過、洗浄、乾燥して 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸（48. 97 g) を得た。収率 83. 6%、純度 99. 74% (HPLC法、 HPLC条件 3)

実施例 1 1 ： 2—シクロへキシル _ 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸の晶析化方法（2)

ベンゾィルギ酸メチル（0. 25mo l) を用い、実施例 6および 7と同様の方法で調整した 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸のトルェン溶液（287mL) に 92 °Cで種結晶を加え、結晶析出後に 94°Cまで昇温し、 30分間熟成した.。 12°C/hrの冷却速度で 90°Cまで冷却した後、再び 12°C/hrの昇温速度で 94°Cまで昇温した。この後、 ① 12°CZhrの冷却速度で 10°Cだけ冷却し、 12°C/hrの昇温速度で 5°Cだけ昇温し、 ③ 30 分間熟成した。この①から③までを 1サイクルとして 3回繰り返し、 75°Cま.で冷却した。 75°Cから 5°Cまでは 7時間かけて均一に（約 10°CZhr) 冷却した。 0〜5°Cで 1時間熟成して、濾過、洗浄、乾燥して 2—シクロへキシルー 2 —ヒドロキシ— 2—フエニル酢酸（48. 84 g) を得た。収率 83. 4 %、純度 99. 72% (HPLC法、 HPLC条件 3)

比較例 1 〔グリニャール試薬（I) に対して塩化亜鉛 0. 15モル比の場合:！塩化亜鉛を 10.22 g (0. 075mo 1) 使用した以外は、実施例 3と同様の方法で 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸メチル 62.

96 g (純分収率 65. 6%) を得、これを同様に加水分解して 2—シクロへキシル— 2—ヒドロキシ一 2—フエニル酢酸 33. 68 § (収率57. 5%，純度

98. 7%) を得た。（HPLC法、 HPLC条件 1)

比較例 2 〔塩化亜鉛を使用しない場合〕

窒素雰囲気下、 THF ( 73 g) にマグネシウム（15. 8g， 0. 288m o 1) およびヨウ素（20 Omg) を加えて、約 25°Cで 30分間攪拌した。ブ口モシクロへキサン（4. 1 g, 0. 025mo 1) を滴下した後、 THF (2 91. 9 g) をカロえ、 60〜70°Cでクロロシクロへキサン（86 g， 0. 72 5mo 1) を滴下した。 60〜75°Cで 2時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーにて分析すると、クロロシクロへキサンの残量が 0. 1%であった。 20~3 0°Cに冷却し、グリニャール溶液をべンゾィルギ酸メチル（82. 1 g, 0. 5 OOmo l) と THF ( 82 mL ) の混合液に 6〜 14 °Cで滴下した。滴下は 1 時間で終了した。同温度で 1時間攪拌し、 HPLCで分析した結果、ベンゾィルギ酸メチルは検出されなかった。減圧下、 65〜80°Cで THFを留去した。留去量は 345mLであった。トルエン（164mL) を加え、 5〜38°Cで 7N 塩酸（215mL) 中に滴下し、静置分液した。有機層中の 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシー 2—フヱニル酢酸メチルの純分収率を、 HP LC法で算出したところ、 58% (42%は目的物以外の副生物）であった。.

有機層にメタノール（82mL) を加え、 65〜75°Cで 27重量％水酸化ナトリウム水溶液（242 g) を滴下した後、同温度で 3時間攪拌した _b HPLC でエステル体（ 2—シクロへキシル一 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸メチル）が消失したことを確認し、減圧下、 65〜85°Cで THFとメタノールを留 , 去し、さらにトルエン（41 OmL) を流入し、 60〜70°(で71^塩酸（21 5mL) を滴下し、水層の pHを 1以下とした。 70〜80°Cで静置分液し、有機層を 0〜5°Cに冷却した。同温度で 2時間熟成後、濾過し、冷トルエン（20 OmL) で洗浄した。減圧下、 65〜75°Cで乾燥し、 2—シクロへキシル—2 —ヒドロキシ— 2—フエ二ル齚酸（51. 6 g) を得た。収率 44. 0%、純度 98. 6% (HPLC法、 11?1^(条件1) 。

産業上の利用可能性

本発明の方法により、医薬や農薬の中間体として有用な 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸で代表されるひーヒドロキシカルボン酸化合物を、安全で、安価で、簡便かつ効率のよい工業的に有用な方法によって高品質に製造することができる。さらに、本発明の方法により、ひ—ヒドロキシカルボン酸化合物の中間体であるひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物を、安全で、安価で、簡便かつ効率のよい工業的に有用な方法によって製造することができる < 本発明の方法では、毒性の強い青酸ガスを使用する必要がない。また、ひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物に対する求核剤としてグリニャール試薬の代わりに有機金属化合物を使用することによりひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物およびひ—ヒドロキシカルボン酸化合物を安全で、安価で、簡便かつ効率のよい工業的に有用な方法によって高品質に製造することができる。本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 2 - 1 1 6 8 6 4を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。 .

Claims

請求の範囲

1 . グリニヤール試薬と 2価の金属塩とを反応させて有機金属化合物を製造し、これをひーケトカルボン酸エステル化合物と反応させることを特徴とする、ひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物の製造方法。

2 . 請求項 1記載の製造方法で製造されたひ—ヒドロキシカルボン酸エステル化合物をさらに加水分解することを特徴とする、ひ一ヒドロキシカルボン酸化合物またはその塩の製造方法。

3 . 有機金属化合物を、有機ルイス塩基の存在下、ひ—ケトカルボン酸エステル化合物と反応させることを特徴とする請求項 1記載のひ一ヒドロキシカルボン酸エステル化合物の製造方法。

4 . 請求項 3記載の製造方法で製造されたひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物をさらに加水分解することを特徴とする、ひーヒドロキシカルボン酸化合物またはその塩の製造方法。

5 . 式（ I ) ：

R¹— MgX ( I )

〔式中、 R ¹は置換基を有していてもよい炭素数 1〜 2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す〕で表されるグリニャール試薬と 2価の金属塩とを反応させて、式 (II) ：

R¹— M— R¹ ( I I)

〔式中、 Mは金属を示し、 R ¹は前記と同意義を示す〕で表される有機金属化合物を製造し、得られた有機金属化合物を式（III) ：

〔式中、 R ²は置換基を有していてもよい炭素数 1〜 2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 5〜 1 2の芳香族基または置換基を有していてもよい炭素数 7〜 1 8のァラルキル基を示し、 R ³は炭素数 1〜 1 0のアルキル基または炭素数 7 ~ 1 8 のァラルキル基を示す〕で表される化合物と反応させることを特徴とする、式（ IV) ：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表されるひーヒドロキシカルボン酸ェステル化合物の製造方法。

6 . 請求項 5記載の製造方法で製造された式（IV) で表されるひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物を、さらに加水分解することを特徴とする式. (V ) . :

〔式中、各記号は請求項 5と同意義を示す〕で表されるひーヒドロキシカルボン酸化合物またはその塩の製造方法。 '

7 . 式（I ) ：

R¹— MgX ( I )

〔式中、 R ¹は置換基を有していてもよい炭素数 1〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリ一ル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、. Xはハロゲン原子を示す〕で表されるグリニャール試薬と 2価の金属塩とを反応させて、式 ( II) ：

R¹— M— R¹ (I I )

〔式中、 Mは金属を示し、 R ¹は前記と同意義を示す〕で表される有機金属化合物を製造し、得られた有機金属化合物を有機ルイス塩基の存在下、式（III) ：

〔式中、 R²は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 5〜 12の芳香族基または置換基を有していてもよい炭素数 7〜 18のァラルキル基を示し、 R³は炭素数 1〜10のアルキル基または炭素数 7〜 18 のァラルキル基を示す〕で表される化合物と反応させることを特徴とする、式（ IV) ：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表されるひ—ヒドロキシカルボン酸ェステル化合物の製造方法。

8. 請求項 7記載の製造方法で製造された式（IV) で表されるひーヒドロキシカルボン酸エステル化合物を、さらに加水分解することを特徴とする式（V) ： .

〔式中、各記号は請求項 7と同意義を示す〕で表されるひ—ヒドロキシカルボン酸化合物またはその塩の製造方法。

9. R¹がシクロへキシル基、 R²がフエニル基および R³が炭素数 1〜10のアルキル基である請求項 5または 6記載の製造方法。

10. R¹がシクロへキシル基、 R²がフエニル基および R³が炭素数 1〜 10 のアルキル基である請求項 7または 8記載の製造方法。

11. ハロゲン原子が、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子からなる群より選ばれる請求項 5〜 10のいずれかに記載の製造方法。

12. 2価の金属塩の金属が、亜鉛、ニッケルおよびマンガンからなる群より選ばれる請求項 1 ~ 10のいずれかに記載の製造方法。

13. 2価の金属塩の使用量が、グリニャール試薬 1モルに対して 0. 3〜0 . 7モルである請求項 1〜10のいずれかに記載の製造方法。

14. 有機ルイス塩基が、ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァ二リン、 N—メチルビペリジンおよび 1， 4—ジォキサンからなる群より選ばれる請求項 3、 4、 7、 8または 10のいずれかに記載の製造方法。