WO2003084939A1 - Derivados de benzoxazinona, su preparación y su aplicación como medicamentos - Google Patents

Derivados de benzoxazinona, su preparación y su aplicación como medicamentos Download PDF

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José Aurelio CASTRILLO-PEREZ
Jordi Frigola-Constansa
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Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to new compounds of the general formula (i), as well as their physiologically acceptable salts, to the processes for their preparation, to their application as medicaments in human and / or veterinary therapeutics and to the pharmaceutical compositions they contain.
  • the new compounds object of the present invention can be used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the preparation of medicaments.
  • Neuropeptide Y (NPY), first isolated in pig brain extracts (Tatemoto et. Al. Nature 1982, 296, 659), is a 36 amino acid peptide belonging to the family of pancreatic polypeptides, and is one of the most abundant peptides in the brain and in the central nervous system. In addition, NPY is also distributed in several parts of the peripheral nervous system. Various studies suggest that NPY plays an important role in the regulation of food intake and particularly in food dysfunctions including, for example, obesity, anorexia and bulimia. Specifically, NPY is a powerful stimulant of food intake, so when injected directly into the CNS of satiated mice it causes a significant increase in appetite (Clark JT et. Al.
  • NPY can play a role in the regulation of cognitive functions, such as memory, (Flood JF et. Al. Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe JP et. Al. Brain Res. 1999 , 848, 153) and act in processes of anxiety (Hilor M. et. Al. Reg. Peptides 1992, 41, 61) and depression (Hilor M. et. Al. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465) .
  • the NPY is also distributed in the peripheral system. Some studies indicate that it may be involved, among others, in hypertension processes (Michei M. C: et. Al. J. Hypertens. 1995, 13, 153), and analgesia (Gehlert DR Life Sci. 1994, 55, 551) .
  • NPY neuropeptide Y
  • Y1 to Y6 six different receptor subtypes named from Y1 to Y6 are recognized (Hispkind PA et. Al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grunemar L. et. Al. TiPS Reviews, 15, 153). Each NPY receptor subtype is generally associated with a different biological activity. Thus, for example, the Y2 receptor is involved in the induction of seizures in rats (Dumont Y. et. Al. Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075).
  • the most recently identified receptor is Y5 (Hu et. Al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315). There is evidence that the Y5 receptor has a pharmacological profile related to food intake that is unique when compared to the other receptor subtypes.
  • the present invention comprises a series of compounds derived from benzoxazinone, the pharmaceutical formulations containing them and the synthesis intermediates used for their preparation.
  • the compounds object of the invention are ligands of the Y Y5 neuropeptide receptor (NPY5), a receptor that is associated with various dysfunctions of the central and peripheral nervous systems, as well as the cardiovascular system, and therefore are useful in the preparation of a medicine for the prevention or treatment of various disorders of the Central Nervous System, and in particular obesity, anxiety, depression, cognitive disorders, epilepsy, diabetes, arthritis, pain and other disorders mediated by the NPY5 receptor in mammals, including man.
  • the compounds object of the present invention respond to the general formula (I)
  • Ri represents hydrogen, halogen, alkoxy or a C f C alkyl radical
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl radical C- ⁇ -C 4l a phenyl radical, a benzyl radical or together with R3 may be part of a five- or six - membered;
  • R 3 represents bicyclic ring, tricyclic ring, substituted phenyl or phenyl substituted by a hydrocarbon chain which together with R 2 forms part of a five or six membered nitrogen heterocycle;
  • A represents -CHR 4 - or -CHR 4 -CH 2 -
  • R represents hydrogen, a CC alkyl radical or a phenyl radical; or one of its physiologically acceptable salts.
  • Preferred compounds of the invention are those in which R 3 represents a phenyl substituted by an alkyl radical methoxy, halogen, cyclohexyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, benzoyl, phenylamino or phenyl (CC 4 alkyl) amino.
  • R 3 represents a bicyclo consisting of a six-membered aromatic or heteroaromatic ring and a substituted or unsubstituted 5 or 6-membered cycle of general formula (II)
  • X represents CH or N
  • R 5 represents hydrogen or a CC 4 n alkyl radical represents 1 or 2.
  • R 3 represents a tricycle consisting of a substituted or unsubstituted six-membered aromatic ring, a substituted or unsubstituted 5 or 6-membered cycle and a substituted or unsubstituted six-membered aromatic ring of general formula ( III)
  • R 5 represents hydrogen or a C -, - C 4 alkyl radical;
  • R 6 represents hydrogen, alkoxy or a C 1 -C 4 alkyl radical.
  • the present invention also relates to the physiologically acceptable salts of the compounds of the general formula (I), in particular the addition salts of mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric and organic acids such as citric, maleic, fumaric, tartaric acids or their derivatives, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.
  • mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric and organic acids
  • citric, maleic, fumaric, tartaric acids or their derivatives such as citric, maleic, fumaric, tartaric acids or their derivatives, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.
  • A has the significance indicated above, E represents a halogen, a hydroxyl or O-acyl group and where B represents a halogen, preferably chlorine.
  • the reaction is carried out in inert solvents and in the presence of base or / and auxiliaries, giving rise to compounds of general formula (VI):
  • R1 has the significance indicated above, or with its corresponding salts, preferably hydrochloride, in inert solvents and in the presence of base and / or auxiliaries when necessary.
  • Ri R 2 , 3> A, B and E have the significance indicated above.
  • Suitable solvents for the process, according to the invention are common organic solvents, including ethers, preferably diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl glycol ether, or alcohols, for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sobutanol, tert-butanol, or hydrocarbons preferably benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane, petroleum ether or halogenated hydrocarbons, for example dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, trichlorethylene, chlorobenzene or / and other solvents, of ethyl, triethylamine, pyridine, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, acetonitrile, acetone or nitromethane.
  • the bases that can be used for the process, according to the invention are in general organic or inorganic bases, preferably alkali metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or other metals such as barium hydroxide or different carbonates, preferably potassium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, or alkoxides, for example sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, ethoxide potassium or potassium tert-butoxide, or organic amines, preferably triethylamine, diisopropylethylamine or heterocycles, for example 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, diamino pyridine, dimethylaminopyridine, methylpiperidine or morpholine.
  • Alkali metals such as sodium or its hydrides can also be used, for example sodium hydride.
  • auxiliaries may be dehydrating agents, including carbodiimides, for example diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, or carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole or chlorochlorochloride or chlorochloride chlorochloride or chlorochlorochlorothiochlorothiochloride or chlorohydrochloride such as chlorochlorochloride or chlorohydrochloride such as chlorochlorochloride or chlorohydrochloride such as chlorochlorochloride or chlorohydrochloride such as chlorochlorochloride or chlorohydrochloride such as chlorochlorochloride or chlorohydrochloride or chlorohydrochloride or chlorohydrochloride or chlorohydrochloride or chlorohydrochloride compounds such as methanesulfonyl, among others.
  • any of the synthetic sequences described or in the preparation of the syntheses used it may be necessary and / or desirable to protect sensitive or reactive groups in any of the molecules used. This can be accomplished through the use of conventional protecting groups such as those described in the literature [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991].
  • Protective groups can be removed at the convenient later stage by methods known in the art.
  • the invention provides pharmaceutical compositions comprising, in addition to a pharmaceutically acceptable excipient, at least one compound of general formula (I) or one of its physiologically acceptable salts.
  • the invention also relates to the use of a compound of general formula (I) and its physiologically acceptable salts in the preparation of a medicament with NPY5 receptor antagonist activity useful for the prevention or treatment of various disorders of the Central Nervous System, and in particular of obesity, anxiety, depression, cognitive disorders, epilepsy, diabetes, arthritis, pain and other disorders mediated by the NPY-5 receptor in mammals, including man.
  • solvents of choice are acetonitrile and dimethylsulfoxide among other polar solvents.
  • 3,1-benzoxazin-2-one alternatively named as: 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -N - (1-oxo-indan-5-yl) - acetamide [10] 1 - ⁇ 1 - [N- (1-oxoindan-5-yl) aminocarbonylmethyl] -4- (piperidinyl) ⁇ - 1, 4-dihydro- 2H-
  • benzyl alcohol derivatives are prepared by reduction with lithium aluminum hydride or other conventional methods, starting point for obtaining the various substituted 3,1-benzoxazin-2-ones, by means of a analogous procedure to the one described above.
  • the following substituted 3,1-benzoxazin-2-ones of formula Vil are not known in the prior art:
  • the final resuspension of the membrane is carried out in the buffer: 120 mM NaCI, 4.7 mM KCI, 2.2 mM CaCI 2 , 1.2 mM KH 2 PO 4 , 2 mM MgSO 4 , 25 mM NaHCO 3 , glucose 5.5 mM, 0.1% BSA, 0.05% bacitracin, pH 7.4, in a ratio of 20 ml / g of fresh tissue.
  • the radioligand used is [125 l] -PYY 3-36 at the concentration of 28 pM.
  • Incubation volume 500 ⁇ l.
  • a 1 ⁇ M concentration of BIBP 3226 is added to the incubation medium in order to saturate the Y-i receptor.
  • the incubation is carried out at 25 ° C for 120 minutes and is terminated by rapid filtration in a Harvester Brandel Cell through Schleicher & Schuell GF 3362 brand fiberglass filters pretreated with a 0, polyethyleneimine solution, 5
  • the filters are cold washed three times with two milliliters of the same buffer used in homogenization.
  • the filters are transferred to vials and 5 ml of Ecoscint H liquid scintillation cocktail is added to each vial.
  • the vials are allowed to equilibrate for several hours before being counted in a Wallac Winspectral 1414 scintillation counter.
  • Non-specific biking is determined in the presence of 1 ⁇ M of pNPY (Neuropeptide Y of porcine origin). The tests are carried out in triplicate.
  • the homogeneizaci ⁇ n is performed cold in the buffer: 120 mM NaCI, 4.7 mM KCI, CaCl 2 2.2 mM KH 2 PO 4 1, 2 mM, MgSO4 1, 2 mM, NaHCO3 25 mM, 5.5 mM glucose, pH 7.4, by an Ultra-Turrax homogenizer for 15 seconds at 13,500 rpm.
  • the relationship between the weight of fresh tissue and the volume of buffer is ten times.
  • the membrane is centrifuged for 10 min at 48,000 g. The supernatant is discarded and the pellet is washed, resuspended and recentrifuged two more times.
  • the final resuspension of the membrane is carried out in the buffer: 120 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.2 mM CaCI 2 , 1.2 mM KH 2 PO, 1.2 mM MgSO 4 , 25 mM NaHCO 3 , glucose 5 , 5 mM, 0.1% BSA, 0.05% bacitracin, pH 7.4, in a ratio of 90 ml / g of fresh tissue.
  • the radioligand employed is [ 125 I] -PYY 3 . 36 at the concentration of 28 pM.
  • Incubation volume 500 ⁇ l. The incubation is carried out at 25 ° C for 150 minutes and is terminated by rapid filtration in a Harvester Brandel Cell through Schleicher & Schuell GF 3362 glass fiber filters pretreated with a solution of polyethyleneimine at
  • the filters are cold washed three times with three milliliters of the same buffer used in homogenization.
  • the filters are transferred to vials and 5 ml of Ecoscint H liquid scintillation cocktail is added to each vial.
  • the vials are allowed to equilibrate for several hours before being counted in a Wallac Winspectral 1414 scintillation counter.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ M of pNPY (Neuropeptide Y of porcine origin). The tests are carried out in triplicate.
  • the animals used were male Wistar rats (200-270g) from Har ⁇ an, S.A.
  • the animals were housed in groups of 5 in translucent cages, with water and food ad libitum.
  • the animals were acclimatized to the individual housing, at least 24 hours before conducting the experiment.
  • the test is performed in the animal's own cage, with the purpose of minimizing the stress that the cage change would entail and that could have effects on the intake.
  • Food and water are available at all times ad libitum.
  • the animals are weighed and randomly assigned to a treatment group (vehicle or products to be studied).
  • the rats are returned to their cages in which a known amount of food will have been deposited. The next morning, the amount of food remaining in each of the cages and again the animals is weighed.
  • a treatment group vehicle or products to be studied
  • the daily dosage in human medicine is between 1 milligram and 500 milligrams of product that can be administered in one or several doses.
  • the compositions are prepared in forms compatible with the route of administration used, such as tablets, dragees, capsules, suppositories, solutions or suspensions. These compositions are prepared by known methods and comprise from 1 to 60% by weight of the active ingredient (compound of general formula I) and 40 to 99% by weight of appropriate pharmaceutical carrier and compatible with the active ingredient and the physical form of the composition used By way of example, the formula of a tablet containing a product of the invention is presented.
  • Colloidal Silica Dioxide 1 mg 1 mg magnesium stearate

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos para su preparación, a compuestos intermediarios para obtención, a la aplicación de los compuestos de fórmula general (I) como medicamentos en la prevención y tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE BENZOXAZINONA, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN
COMO MEDICAMENTOS
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (i), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que ios contienen.
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Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos.
Antecedentes de la invención
El neuropéptido Y (NPY), aislado por primera vez en extractos de cerebro porcino (Tatemoto et. al. Nature 1982, 296, 659), es un péptido de 36 aminoácidos perteneciente a ia familia de los polipéptidos pancreáticos, y es uno de los péptidos más abundantes en el cerebro y en el sistema nervioso central. Además, el NPY se encuentra distribuido también en varias partes del sistema nervioso periférico. Diversos estudios sugieren que el NPY juega un papel importante en la regulación de la ingestión de alimentos y particularmente en disfunciones alimentarias incluyendo, por ejemplo, obesidad, anorexia y bulimia. Concretamente, el NPY es un poderoso estimulante de la ingestión de alimentos.Así, cuando se inyecta directamente al SNC de ratones saciados provoca en estos un aumento significativo del apetito (Clark J. T. et. al. Endocrínology 1984, 115, 427; Levine A. S. et. al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley B. G. et. al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley B. G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Por otra parte, el NPY puede jugar un papel en la regulación de las funciones cognitivas, como por ejemplo la memoria, (Flood J. F. et. al. Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe J. P. et. al. Brain Res. 1999, 848, 153) y actuar en procesos de ansiedad (Heilig M. et. al. Reg. Peptides 1992, 41, 61) y depresión (Heilig M. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465).
Por otro lado, el NPY se encuentra también distribuido en el sistema periférico. Algunos estudios indican que puede estar implicado, entre otros, en procesos de hipertensión (Michei M. C: et. al. J. Hypertens. 1995, 13, 153), y analgesia (Gehlert D. R. Life Sci. 1994, 55, 551 ).
Las proteínas endógenas que constituyen los receptores que se ligan al
NPY han sido ampliamente estudiadas. Varias han sido clonadas y expresadas. En la actualidad, son reconocidos seis diferentes subtipos de receptores nombrados desde Y1 a Y6, (Hispkind P. A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1 ; Grunemar L. et. al. TiPS Reviews, 15, 153). Cada subtipo de receptor del NPY está generalmente asociado a una actividad biológica diferente. Así por ejemplo, el receptor Y2 se encuentra implicado en la inducción de convulsiones en ratas (Dumont Y. et. al. Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075).
El receptor que ha sido identificado más recientemente es el Y5 (Hu et. al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315). Existen evidencias de que el receptor Y5 presenta un perfil farmacológico relacionado con la ingestión alimenticia que es único si se compara con los otros subtipos de receptores. El hecho de que el péptido [D- Trp32]NPY, un agonista selectivo del receptor Y5, que no presenta afinidad por el receptor Y1 , estimule la ingestión de alimentos en ratas (Gerald O et. al. Nature, 1996, 382, 168), favorece la hipótesis que relaciona al receptor Y5 con el consumo exagerado de alimentos. Consecuentemente, los compuestos que antagonizen el receptor Y5 deben ser efectivos inhibiendo la ingestión de alimentos y muy útiles en el control de enfermedades como la obesidad, los desordenes nutricionales como la bulimia o la anorexia.
Se han descrito diversos antagonistas no peptídicos del receptor NPY5. Así, se han preparado derivados de 2-aminoquinazolinas [PCT Int. Appl. WO 9720823, 1997 (Novartis AG)], sulfonamidas [PCT Int. Appl. WO 9719682, 1997 (Synaptic Pharmaceutical Corp.)], pirazoles [PCT Int. Appl. WO 9824768, 1998 (Banyu
Pharmaceutical Co., Ltd)], aminopiridinas [PCT Int. Appl. WO 9840356, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], N-aralquil-2-tetralinaminas [PCT Int. Appl. WO 0020376, 2000 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc.)], diversas amidas [PCT Int. Appl. WO 9835957, 1998 (Bayer Corp.)], derivados de piridina y pirimidína [PCT Int. Appl. WO 9940091 , 1999 (Amgen Inc.)], carbazoles [PCT Int. Appl. WO 0107409,
2001 (Astra Zeneca AB.)], espiroisoquinolinonas [PCT Int. Appl. WO 0113917, 2001 (Bristol-Myers Squibb Co.)].
En ningún trabajo publicado se describen derivados de benzoxazinona que presenten actividad biológica relacionada con los receptores NPY. Los únicos antecedentes de derivados de benzoxazinona con actividad biológica descritos en la bibliografía se refieren a antagonistas del receptor P2X7 útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, imunológicas o cardiovasculares [PCT Int. Appl. WO 01044213, 2001 (Astrazeneca AB)], a antagonistas del receptor de oxítocina útiles en tocología [PCT Int. Appl. WO 9725992, 1997 (Merck Co., Inc.)], a antagonistas del receptor adrenérgico α1 c [PCT Int. Appl. WO 9528397, 1995 (Merck Co., Inc.)] o a inhibidores del enzima famesilproteintransferasa [PCT Int. Appl. WO 9738665, 1997 (Merck Co., Inc.)].
Tras laboriosa investigación los inventores han sintetizado nuevos compuestos de fórmula general (I) que presentan unas interesantes propiedades biológicas y los hacen especialmente útiles para su aplicación en terapéutica humana y/o veterinaria en enfermedades para las que ningún compuesto análogo ha sido anteriormente reivindicado. Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende una serie de compuestos derivados de benzoxazinona, las formulaciones farmacéuticas que los contienen y los intermedios de síntesis utilizados para su preparación. Los compuestos objeto de la invención son ligandos del receptor del neuropéptido Y Y5 (NPY5), un receptor que está asociado a varias disfunciones de los sistemas nervioso central y periférico, así como del sistema cardiovascular, y por consiguiente son útiles en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de varios trastornos del Sistema Nervioso Central, y en particular la obesidad, la ansiedad, la depresión, los trastornos cognitivos, la epilepsia, la diabetes, la artritis, el dolor y otros trastornos mediados por el receptor NPY5 en mamíferos, incluido el hombre. Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (I)
Figure imgf000005_0001
en la cual;
Ri representa hidrógeno, halógeno, alcoxiio o un radical alquilo Cf C ; R2 representa hidrógeno, un radical alquilo C-ι-C4l un radical fenilo, un radical bencilo o junto con R3 puede formar parte de un heterociclo de cinco o seis miembros;
R3 representa anillo bicíclico, anillo tricíclico, fenilo sustituido o fenilo sustituido por una cadena hidrocarbonada que junto con R2 forma parte de un heterociclo nitrogenado de cinco o seis miembros;
A representa -CHR4- o -CHR4-CH2-
R representa hidrógeno, un radical alquilo C C o un radical fenilo; o una de sus sales fisiológicamente aceptables. Compuestos preferidos de la invención son aquellos en los cuales R3 representa un fenilo sustituido por un radical alquilo
Figure imgf000006_0001
metoxi, halógeno, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, feniltio, benzoilo, fenilamino o fenil(alquil C C4)amino.
Otros compuestos preferidos son los que R3 representa un biciclo constituido por un anillo aromático o heteroaromático de seis miembros y un ciclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido de fórmula general (II)
Figure imgf000006_0002
di)
en la cual:
X representa CH o N;
Y representa CH2, O, N-R5, CH-OH o C=O;
R5 representa hidrógeno o un radical alquilo C C4 n representa 1 o 2.
Otros compuestos preferidos son los que R3 representa un triciclo constituido por un anillo aromático de seis miembros sustituido o no sustituido, un ciclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido y un anillo aromático de seis miembros sustituido o no sustituido de fórmula general (III)
Figure imgf000006_0003
(lli)
en la cual: W representa un enlace entre los dos anillos aromáticos, CH2 , CH-OH o C=O;
Z representa CH2, O, CH-OH, C=O o N-R5; R5 representa hidrógeno o un radical alquilo C-,-C4; R6 representa hidrógeno, alcoxilo o un radical alquilo C1-C4.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los nuevos derivados de fórmula general (I), en la cual Rt a R6, A, X, Y, , Z y n tienen la significación indicada anteriormente, pueden ser preparados mediante el proceso siguiente, que consiste en la reacción de compuestos de fórmula general (IV):
H
R2'%3 <IV)
en la cual:
R2 y R3 tienen la significación indicada anteriormente, con un compuesto de fórmula general (V):
Figure imgf000007_0001
en la cual:
A tiene la significación indicada anteriormente, E representa un halógeno, un grupo hidroxilo o O-acilo y donde B representa un halógeno, preferiblemente cloro. La reacción se lleva a cabo en disolventes inertes y en presencia de base o/y auxiliares, dando lugar a compuestos de fórmula general (VI):
O
R3. / B (VI)
-N-^A I R2
en la cual: B, A, R2 y R3 tienen la significación indicada anteriormente.
Estos compuestos se hacen reaccionar con aminas de fórmula general (Vil):
Figure imgf000008_0001
en ia cual:
R1 tiene la significación indicada anteriormente, o con sus correspondientes sales, preferentemente clorhidrato, en disolventes inertes y en presencia de base y/o auxiliares cuando sea necesario.
El proceso, de acuerdo con la invención, puede ser ilustrado a modo de ejemplo por el siguiente esquema de reacción: R2'
Figure imgf000009_0001
(IV) (V) (VI)
Figure imgf000009_0002
en el cual: Ri R2, 3> A, B y E tienen la significación indicada anteriormente.
Los disolventes adecuados para el proceso, de acuerdo con la invención, son disolventes orgánicos habituales, entre los que se incluyen éteres, preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glycol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, ¡sobutanol, tert- butanol, o hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo o hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenzeno o/y otros disolventes , preferiblemente acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetílsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrílo, acetona o nitrometano. También pueden utilizarse mezclas de los disolventes mencionados.
Las bases que pueden utilizarse para el proceso, de acuerdo con la invención, son en general bases orgánicas o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o de otros metales como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos, preferiblemente carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de calcio, o alcóxidos, por ejemplo metoxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico, etóxido potásico o tert-butóxido potásico, o aminas orgánicas, preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o heterociclos, por ejemplo 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, píridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También pueden utilizarse metales alcalinos como el sodio o sus hidruros por ejemplo hidruro sódico.
Las bases mencionadas anteriormente pueden ser utilizadas para el proceso como auxiliares cuando se considere apropiado. Otros auxiliares pueden ser agentes deshidratantes entre los que se incluyen las carbodiimidas, por ejemplo diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, o N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida clorhidrato, o compuestos carbonílicos, por ejemplo carbonildiímidazol o compuetos como ¡sobutilcloroformiato o cloruro de metansulfonilo, entre otros. Estos reactivos se emplean en general en una cantidad comprendida entre 0.5 y 3 mol respecto a 1 mol de los correspondientes ácidos carboxílicos. En general, las bases se emplean en una cantidad comprendida entre
0.05 y 10 mol respecto a 1 mol de los compuestos de la invención.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los sintones utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en alguna de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables. La invención también se refiere al empleo de un compuesto de fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables en la elaboración de un medicamento con actividad antagonista del receptor NPY5 útiles para la prevención o el tratamiento de varios trastornos del Sistema Nervioso Central, y en particular de la obesidad, la ansiedad, la depresión, los trastornos cognitivos, la epilepsia, la diabetes, la artritis, el dolor y otros trastornos mediados por el receptor NPY-5 en mamíferos, incluido el hombre.
A continuación se indica la metodología para la preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también la afinidad por el receptor así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la invención. Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.
EJEMPLO 1. Preparación de 1-{1-[N-(9-oxo-9H-fluoren-2- il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato.
Una mezcla de 1-(4-pipehdinii)-1 ,4-dihídro-2 -/-3,1 -benzoxazinona clorhidrato (2.68 g, 10 mmol), Λ/-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-2-cloroacetamida (2.99 g, 11 mmol) y
K2CO3 (5.53 g, 40 mmol) en DMF (40 mL) se mantuvieron en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se añadió H2O (100 mL) y el precipitado formado se recogió por filtración. El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente, se lavó con agua, se decantó, se secó evaporó a sequedad. El residuo disuelto en EtOH se llevó a pH=3 con una disolución 1 M de cloruro de hidrógeno en EtOH y se filtró para dar el clorhidrato deseado en forma cristalina (3.73 g, 74%).
Otros disolventes de elección son acetonitrilo y dimetilsulfóxido entre otros disolventes polares.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos de fórmula general (I) objeto de la presente invención, preparados con el método descrito para el ejemplo 1 , se indican en la tabla siguiente
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(t,
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Los compuestos preparados según el ejemplo 1 , que responden a la fórmula general I, son:
[1] 1-{1-[N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)aminocarbonílmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como: 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-
¡l)-acetamida [2] 1 -{1 -[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como: 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3- il)-acetamida
[3] 1 -{1 -[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como: 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3- il)-acetamida clorhidrato [4] 1-{1-[N-(4-benzoilfenil)aminocarbonilmetii]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como: N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida [5] 1-{1-[N-(4-benzoilfenil)aminocarbonilmetii]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida clorhidrato [6] 1-{1-[N-(1 -oxo-1 , 2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-il)aminocarbonilmetil]-4-
(piperidinil)}-1 ,4-dih¡dro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida clorhidrato [7] 1 -{1 -[N-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como: 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-4- il)-acetamida clorhidrato [8] 1-{1-[N-(3-benzoilfenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como: N-(3-benzoil-fenii)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-pipehdin-1 -il]- acetamida clorhidrato [9] 1 -{1 -[N-(1 -oxoindan-5-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidin¡l)}-1 ,4-dihidro-2H-
3,1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como: 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-5-il)- acetamida [10] 1 -{1 -[N-(1 -oxoindan-5-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro-2H-
3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][ ,3]oxazin-1 -il)-pipehdin-1 -il]-N-(1 -oxo-indan-5-il)- acetamida clorhidrato
[11] 1-{1-[N-(5-indanil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-lndan-5-il-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato [12] 1 -{1 -[N-(2-metoxidibenzofuran-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(2-Metoxi-dibenzofuran-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- píperidin-1-il]- acetamida clorhidrato [13] 1 -{1 -[N-(4-ciclohexilfenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidin¡l)}-1 ,4-dihidro-2H-
3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato [14] 1 -{1 -[(1 -quinolinil)carbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro-2H-3,1 - benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
1-{1-[2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]pipehdin-4-il}-1 ,4-dihidro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona clorhidrato [15] 1 -{1 -[1 -fenil-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3- il)-2-fenil-acetamida clorhidrato [16] 1-{1-[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilet-1-il]-4-(piperidinii)}-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3- il)-propionamida clorhidrato
[17] 1 -{1 -[N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como:
N-(9-Etil-9H-carbazol-3-¡I)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-ll)-piperidin-
1-il]-acetamida [18] 1 -{1 -[N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-pipehdin-
1-il]-acetamida clorhidrato [19] 1 -{1 -[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-6-metil-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida [20] 1 -{1 -[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-6-metil-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato [21] 1-{1-[N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-6-metil- 1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(9-Etil-9H-carbazoI-3-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato [22] 1 -{1 -[N-(4-ciclohexilfenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-6-metil-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como:
N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida [23] 1 -{1 -[N-(4-ciclohexilfenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-6-metil-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato
[24] 1 -{1 -[N-(4-benzoilfenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-6-metil-1 ,4-dihidro-
2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-
1-il]- acetamida clorhidrato [25] 1 -{1 -[N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinii)}-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(9-Met¡l-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato [26] 1 -{1 -[N-(2-anthraquinoil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro-2H-
3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(9, 10-Dioxo-9, 10-dihidro-antracen-2-il)-2-[4-(2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato [27] 1 -{1 -[N-(4-(N-etil-N-fenilamino)fenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-[4-(Etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato [28] 1-{1-[N-(4-(N-etil-N-fenilamino)fenil)aminocarbonilmetil]-4-(pipehdinil)}-6- metil-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-[4-metil-fenil- amino)-fenil]-acetamida clorhidrato [29] 1-{1-[N-(4-feniloxifenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-[4-fenoxi-fenil)- acetamida clorhidrato [30] 1 -{1 -[N-(4-(N-isopropil-N-fenilamino)fenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-
1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-[4-(lsopropil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato
[31] 1-{1-[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarboniletil]-4-(piperidin¡l)}-1 ,4-dihidro-
21-1-3,1 -benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
3-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-
3-il)-propionamida clorhidrato [32] 1 -{1 -[N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-6-cloro-
1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-etil-9H- carbazol-3-il)-acetamida clorhidrato [33] 1 -{1 -[N-(4-clorofenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 - benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida clorhidrato [34] 1 -{1 -[N-(4-clorofenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-6-cloro-1 ,4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4-cloro- fenil)-acetamida clorhidrato [35] 1 -{1 -[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-8-metil-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato [36] 1 -{1 -[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(pipehdinil)}-6-cloro-1 ,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato [37] 1-{1-[N-(1-hidroxi-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-8-metil-
1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(8-met¡l-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato
[38] 1-{1-[N-(1-hidroxi-9H-fluoren-2-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1 ,4- dihidro- 21-1-3,1 -benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato
[39] 1-{1-[N-(1-hidroxi-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmet¡l]-4-(piperidinil)}-6-cloro-
1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-hidroxi- 9H-fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato
[40] 1 -{1 -[N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-8-metil-
1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como:
N-(9-Etil-9H-carbazol-3-ll)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato
[41] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4- trifluorometil-fenil)-acetamida clorhidrato, [42] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-ρiperidin-1-il]-N-fenil- acetamida clorhidrato, [43] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4-trifluorometil- fenil)-acetamida clorhidrato, [44] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-fenil- acetamida clorhidrato, [45] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4- trifluorometil-fenil)-acetamida clorhidrato,
[46] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-pipehdin-1-il]-N-fenil-acetamida clorhidrato, [47] N-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 - il]-acetamida clorhidrato, [48] N-(4-Ciano-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida clorhidrato, [49] N-(4-Ciano-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 - il]-acetamida clorhidrato, [50] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-ciano- fenil)-acetamida clorhidrato, [51] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-pipehdin-1-il]- acetamida clorhidrato, [52] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4-fenoxi- fenil)-acetamida clorhidrato,
[53] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 - il]-acetamida clorhidrato, [54] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 - il]-acetamida clorhidrato, [55] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4-fenoxi-fenil)- acetamida clorhidrato, [56] N-(4-Benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -i!)-piperidin-
1-il]-acetamida clorhidrato, [57] N-(4-Benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin- 1-il]-acetamida clorhidrato,
[58] N-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 - il]-acetamida, [59] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2- trifluorometil-fenii)-acetamida, [60] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil- acetamida, [61] N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [62] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-pipehdin-1-il]-N-(4- ciclohexil-fenil)-acetamida clorhidrato,
[63] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida clorhidrato, [64] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-
1-il]-acetamida clorhidrato, [65] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-
1-il]-acetamida clorhidrato, [66] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-
1-il]-acetamida, [67] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi- fenil)-acetamida clorhidrato, [68] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida clorhidrato, [69] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[70] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-2-ll)-acetamida clorhidrato, [71] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato, [72] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato, [73] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -ll)-piperidin-1 -il]-N-(9-hldroxi-
9H-fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato, [74] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- pipe ridin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[75] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- pipe ridin-1-il]-acetamida clorhidrato, [76] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [77] N-(4-Clclohexil-fenil)-2-[4-(7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [78]. N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [79] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- pipe ridin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[80] N-(9-Etil-9H-carbazoi-3-il)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [81] 2-[4-(5-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H- carba zol-3-il)acetamida clorhidrato, [82] 2-[4-(5-FIuoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -ll)-piperidin-1 -il]-N-(4-fenoxi- fenil)-acetamida clorhidrato, [83] 2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida, [84] N-Dibenzofuran-2-il-2-[4-(8-metoxi2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1-il]- acetamida, [85] 2-[4-(7-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -ll)-piperidin-1 -il]-N- dibenzofuran-2-il-acetamida, [86] 2-[4-(6-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- flúor en-3-il)- acetamida,
[87] 2-[4-(7-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-hidroxi-
9H-fluoren-3-il)-acetamida, [88] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida, [89] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida, [90] N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida, [91] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- pipe ridin-1-ir]-acetamida,
[92] 2-[4-(5-Metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4-fenoxi- fenil)-acetamida, [93] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- pipe ridin-1-il]-acetamida, [94] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1- il)-piperidin-1 -il]-acetamida, [95] N-Dibenzofuran-2-il-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1-il]- acetamida, [96] N-[4-(Etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- pipehdin-1-il]-acetamida,
[97] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(8-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida, [98] N-[4-(Etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 - il)-pipehdin-1 -il]-acetamida, [99] N-(9-Hidrox¡-9H-fluoren-4-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1-il]-acetamida, [100] N-[4-(Hidroxi-fenil-metil)-fenil-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida,
Los intermedios de fórmulas generales (VI) y (Vil) se preparan mediante métodos convencionales de química orgánica. A modo de ejemplo y sin que sirva de limitación para la presente invención se muestra a continuación la preparación de algunos de los intermedios de fórmula general (Vil).
Figure imgf000052_0001
Etapa a) 1 -(íert-Butiloxicarbonil)-4-[4-cloro-(2-hidroximetilfenilamino)] piperidina
Una disolución de 1-(ferf-but¡loxicarbonil)-4-piperidinona (20 g, 0.10 mol), alcohol 2-amino-5-clorobenzílico (17.34 g, 0.11 mol) y ácido acético (14 mL, 0.22 mol) en tolueno seco (500 L) se calentó a la temperatura de reflujo, eliminando el agua mediante destilación del azeótropo con un Dean-Stark, durante 6 horas. A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró al vacio hasta la mitad de volumen. A la disolución resultante se adicionó NaBH3CN (20 g, 0.32 mol) y THF seco (300 mL). Seguidamente, se adiciono gota a gota durante una hora ácido acético (10 mL, 0.17 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución saturada da NaHCO3 (4 x 250 mL) y con una disolución saturada de NaCI (250 mL), se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con una mezcla de acetato de etilo: éter de petróleo (1 :3). De esta forma se obtuvo el producto deseado como un aceite (32.7 g, 96%). 1H RMN (CDCI3): 1.32 (d, J = 1 1.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.10 (s, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.75 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
Etapa b) 1-(1-ferí-Butiloxicarbonil-4-piperidinil)-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona
A una disolución de 1-(terí:-Butiloxicarbonil)-4-[(4-cloro-(2-hidroximetil)fenil- amino)]plperidina (27.0 g, 79 mmol) en THF seco (250 mL) enfriada a 0 °C, se adicionó Λ/,Λ/-diísopropiletilamina (DIEA) (43 mL, 0.25 mol) y trifosgeno (8.65 g, 29.2 mmol). La reacción se mantuvo en agitación a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió éter etílico y la mezcla se enfrió a 0 °C durante 3 h y a continuación se filtró el clorhidrato de la DIEA. La disolución filtrada se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución al 5% de ácido cítrico (2 x 500 mL), agua (250 mL) y disolución saturada de NaHCO3 (2 x 500 mL). La disolución de acetato de etilo se secó (MgSO4), filtró y evaporó a presión reducida. El residuo se llevó a ebullición con éter etílico hasta que todo el sólido se disolvió y se enfrió durante una noche para proporcionar el compuesto deseado en forma cristalina ( 28.9 g, 67%). Punto de fusión: 177-179 °C H RMN (CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.79 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 2.54 (m, 2H), 2.78 (m, 2H),
3.96 (m, 1 H), 4.28 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H).
Etapa c) 6-Cloro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato
Una disolución de 1-[(1-terí-Butiloxicarbonil)-4-piperid¡nil]-6-cloro-1 ,4- dihidro-2fV-3,1-benzoxazin-2-ona (24 g, 65 mmol) en acetato de etilo (500 mL) se enfrió a 0 °C. A continuación se adicionó una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en éter etílico (500 mL) y la mezcla resultante se mantuvo en agitación 4 h a 0 °C. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al vacio para dar el producto deseado como un sólido (16.95 g, 97%). Punto de fusión: 254-257 °C 1H RMN (CD3OD): 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.24 (m, 1 H), 5.16 (s, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H).
A partir de los ácidos antranílicos correspondientes, se prepara por reducción con hidruro de litio y aluminio u otros métodos convencionales, los derivados de benzilalcohol, punto de partida para la obtención de las diversas 3,1- benzoxazin-2-onas sustituidas, mediante un procedimiento análogo al descrito anteriormente. Las siguientes 3,1-benzoxazin-2-onas sustituidas de fórmula Vil no son conocidas en el estado de la técnica:
6-metil-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2/-/-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 7-metil-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2/-/-3, 1 -benzoxazín-2-ona, 8-metil-1-(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-cloro-1-(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-cloro-1-(píperidín-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-cloro-1-(piperidin-4-íl)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-fluoro-1 -(piperidin-4-íl)-1 ,4-dihidro-2/-/-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 5-metoxi-1 -(pipehdin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona,
6-metoxi-1-(pipehdin-4-il)-1 ,4-díhidro-2/-/-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-hidroxi-1 -(pipehdin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 6-hidroxi-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona, y 8-h¡droxi-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2/-/-3, 1 -benzoxazin-2-ona La desprotección de los correspondientes 5-metoxi-1-(piperidinil)-1 ,4- dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 8-metoxi-1 -(piperidinil)-l ,4-dihidro-2H-3, 1 - benzoxazin-2-ona y 6-metoxi-1-(piperidiníl)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona mediante métodos convencionales tales como BBr3 en un disolvente orgánico inerte conduce a los correspondientes derivados 5-hidroxi-1-(piperidinil)-1 ,4-dihidro- 2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 8-hidroxi-1 -(piperidinil)-l ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2- ona y 6-hidroxi-1-(piperidinil)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. La benzoxazin- 2-ona sin sustituir, 1-(piperid¡n-4-il)-1 ,4-dihidro-2r -3,1-benzoxazin-2-ona, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (J. Med. Chem. 1995, 38, 4634) y {J.Med.Chem. 1998, 41 ,2146 ).
Reducción de los antranílicos sustituidos:
La reducción de los ácidos antranílicos sustituidos se efectuó en condiciones estándar empleando LiAIH4 como agente reductor, en THF anhidro y en atmósfera inerte El proceso es muy eficiente y se obtienen en la mayoría de los casos los correspondientes 2-aminobenzilalcoholes con buenos rendimientos. Datos experimentales:
En un matraz de tres bocas, equipado con agitación mecánica y atmósfera de nitrógeno se introdujeron 100 mL de THF anhidro y 116,6 mmoles de LÍAIH4 la suspensión se enfrió a 0 °C. Se adicionó sobre ésta una disolución de 58,3 mmoles del antranílico sustituido correspondiente en 150 mL de THF anhidro. La mezcla de reacción se calienta a t° ambiente y se agitó durante una hora. Se adicionó con precaución y enfriando exteriormente a 0o C, 4,7 mL de agua , 4,7 mL de NaOH 15%, y finalmente 14 mL de agua. La suspensión se filtró, se lavó el precipitado con acetato de etilo . La fase orgánica se lavó con agua , secó y evaporó. En la mayoría de los casos se puede emplear el crudo sin posterior purificación.
Ensayos Biológicos
Binding al Neuropeptido Y5
El protocolo experimental sigue el método de M. Gobbi y col. [M. Gobbi, T. Mennini, A. Vezzani: Autoradiographic Reevaluation of the Binding Properties of
[125l][Leu31, Pro34]Peptide YY and [125l]Peptide YY3-36 to Neuropeptide Y Receptor Subtypes in Rat Forebrain. The Journal of Neurochemistry, 1999, 72, 1663-1670] con modificaciones. Ratas Wistar macho se sacrifican por decapitación, los cerebros son extraídos rápidamente y disecado el cortex. La homogeneización se lleva a cabo en frío en el tampón: NaCI 120 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 2,2 mM,
KH2PO4 1 ,2 mM, MgSO4 1 ,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucosa 5,5 M, pH 7,4, mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La relación entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de veinte veces. La membrana se centrifuga durante 10 min a 48.000 g. El sobrenadante es descartado y el pellet se lava, resuspende y recentrifuga tres veces más. La resuspensión final de membrana se realiza en el tampón: NaCI 120 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 2,2 mM, KH2PO4 1 ,2 mM, MgSO4 1 ,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA 0,1 %, bacitracina 0,05%, pH 7,4, en una relación de 20 ml/g de tejido fresco. El radioligando empleado es [125l]-PYY3-36 a la concentración de 28 pM.
Volumen de incubación: 500 μl. En el medio de incubación se adiciona una concentración 1 μM de BIBP 3226 con el fin de saturar el receptor Y-i. La incubación se lleva a cabo a 25°C durante 120 minutos y se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0,5
%. Los filtros se lavan en frío tres veces con dos mililitros del mismo tampón utilizado en la homogeneización. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 mi de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El bínding no específico se determina en presencia de 1 μM de pNPY (Neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
Binding al Neuropeptido Y2 El protocolo experimental sigue el método de Y. Dumont y col. [Y. Dumont,
A. Fournier, S. St-Pierre, R. Quirion: Characterization of Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparatíons Using [125l][Leu31, Pro3 ]Peptide YY and [125l]Peptide YY3-36 as Selective Y1 and Y2 Radioligands. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995, 272, 673-680] con ligeras modificaciones. Ratas Wistar macho se sacrifican por decapitación, los cerebros son extraídos rápidamente y disecado el hipocampo. La homogeneizaciόn se lleva a cabo en frío en el tampón: NaCI 120 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 2,2 mM, KH2PO4 1 ,2 mM, MgSO4 1 ,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La relación entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de diez veces. La membrana se centrifuga durante 10 min a 48.000 g. El sobrenadante es descartado y el pellet se lava, resuspende y recentrifuga dos veces más. La resuspensión final de membrana se realiza en el tampón: NaCI 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCI2 2,2 mM, KH2PO 1,2 mM, MgSO4 1 ,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA 0,1%, bacitracina 0,05%, pH 7,4, en una relación de 90 ml/g de tejido fresco. El radioligando empleado es [125I]-PYY3.36 a la concentración de 28 pM. Volumen de incubación: 500 μl. La incubación se lleva a cabo a 25°C durante 150 minutos y se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al
0,5 %. Los filtros se lavan en frío tres veces con tres mililitros del mismo tampón utilizado en la homogeneización. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 mi de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El bindíng no específico se determina en presencia de 1 μM de pNPY (Neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
Figure imgf000058_0001
Medición de la ingesta en modelos animales.
Los animales utilizados fueron ratas Wistar macho (200-270g) procedentes de Harían, S.A. El período de aclimatación en nuestro estabulario, antes de su utilización en las pruebas experimentales, fue como mínimo de 5 días. Durante este tiempo, los animales fueron estabulados en grupos de 5 en jaulas translúcidas, con agua y comida ad líbitum. Los animales fueron aclimatados a la estabulación individual, como mínimo 24 horas antes de realizar el experimento.
Test de la ingesta nocturna.
El test se realiza en la propia jaula del animal, con el propósito de minimizar el stress que supondría el cambio de jaula y que podría tener efectos sobre la ingesta . La comida y el agua se encuentran en todo momento disponibles ad líbitum. Inmediatamente antes de que se apaguen las luces de la sala, los animales son pesados y asignados, de manera aleatoria, a un grupo de tratamiento (vehículo o productos a estudiar). Inmediatamente después de la administración, las ratas son devueltas a sus jaulas en las que se habrá depositado una cantidad conocida de comida. A la mañana siguiente, se pesa la cantidad de comida restante en cada una de las jaulas y nuevamente a los animales. Referencias Bibliográficas: Ants Kask et al., Journal of Pharmacology, 414 (2001 ) 215-224; Andrew V. Turnbull et al., Diabetes, Vol.51 , AUGUST 2002
Efecto de algunos compuestos de la invención sobre la ingesta nocturna en ratas macho Wistar (administración intra-peritoneal)
Figure imgf000059_0001
Posología
La posologia diaria en medicina humana está comprendida entre 1 miligramo y 500 miligramos de producto que puede ser administrada en una o varías tomas. Las composiciones son preparadas bajo formas compatibles con la vía de administración utilizada, como por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, disoluciones o suspensiones. Estas composiciones se preparan medíante métodos conocidos y comprenden de 1 a 60% en peso del principio activo (compuesto de fórmula general I) y 40 a 99% en peso de vehículo farmacéutico apropiado y compatible con el principio activo y la forma física de la composición utilizada. A título de ejemplo se presenta la fórmula de un comprimido que contiene un producto de ia invención.
Ejemplo de fórmula por comprimido:
Ejemplo 18 5 mg
Lactosa 60 mg
Celulosa cristalina 25 mg
Povidona K 90 5 mg
Almidón pregelatinizado 3 mg
Dióxido de sílice coloidal 1 mg Estearato de magnesio 1 mg
Peso total por comprimido 100 mg

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto derivado de benzoxazinona de fórmula general (I)
Figure imgf000061_0001
en la cual:
Ri representa hidrógeno, halógeno, alcoxiio o un radical alquilo C C4;
R2 representa hidrógeno, un radical alquilo Cι-C , un radical fenilo, un radical bencilo, o junto con R3 puede formar parte de un heterociclo de cinco o seis miembros;
R3 representa anillo bicíclíco, anillo tricíclico, fenilo sustituido o fenilo sustituido por una cadena hidrocarbonada que junto con R2 forma parte de un heterociclo nitrogenado de cinco o seis miembros;
A representa -CHR4- o -CHR4-CH2-, y
R4 representa hidrógeno, un radical alquilo C C o un radical fenilo; o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R3 representa un fenilo sustituido por un radical alquilo C C4, metoxi, halógeno, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, feniltio, benzoilo, fenilamino o fenil(alquil C C4)amino.
3. Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R3 representa un biciclo constituido por un anillo aromático o heteroaromático de seis miembros y un ciclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido de fórmula general (II)
Figure imgf000062_0001
(ll)
en la cual:
X representa CH o N;
Y representa CH2, O, N-R5, CH-OH o C=O;
R5 representa hidrógeno o un radical alquilo Cι-C4, y n representa 1 o 2.
4. Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R3 representa un triciclo constituido por un anillo aromático de seis miembros sustituido o no sustituido, un ciclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido y un anillo aromático de seis miembros sustituido o no sustituido de fórmula general (III)
Figure imgf000062_0002
(III)
en la cual:
W representa un enlace entre los dos anillos aromáticos, CH2, CH-OH o C=O;
Z representa CH2, O, CH-OH, C=O o N-R5;
R5 representa hidrógeno o un radical alquilo C C4; y
R6 representa hidrógeno, alcoxilo o un radical alquilo d-C4.
5. Un compuesto, según la reivindicación 1 , seleccionado del grupo formado por: [1] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-
¡l)-acetamida, [2] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazín-1 -il)-piperidin-1 -íl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3- il)-acetamida, [3] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3- il)-acetamida clorhidrato, [4] N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-i!)-piperidin-1-il]- acetamida, [5] N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida clorhidrato,
[6] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida clorhidrato, [7] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-4- il)-acetamida clorhidrato, [8] N-(3-benzoíl-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida clorhidrato, [9] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-índan-5-il)- acetamida, [10] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-íl]-N-(1-oxo-indan-5-il)- acetamida clorhidrato,
[11] N-lndan-5-il-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamída clorhidrato, [12] N-(2-Metoxi-dibenzofuran-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato, [13] N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato, [14] 1 -{1 -[2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1 -il)-2-oxo-etil]piperidin-4-il}-1 ,4-dihidro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona clorhidrato, [15] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3- il)-2-fenil-acetamida clorhidrato,
[16] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-íl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3- il)-propionamida clorhidrato, [17] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin- 1-il]-acetamída, [18] N-(9-Etíl-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidín-
1-¡l]-acetamida clorhidrato, [19] 2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida, [20] 2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato, [21] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-íl)-2-[4-(6-metii-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -íl]-acetamida clorhidrato, [22] N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1-il]-acetamida,
[23] N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [24] N-(4-benzoii-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-
1-il]- acetamida clorhidrato, [25] N-(9-Metil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamída clorhidrato, [26] N-(9, 10-Dioxo-9, 10-dihidro-antracen-2-il)-2-[4-(2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidín-1 -il]-acetamida clorhidrato, [27] N-[4-(Etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[28] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-[4-metil-fenil- amino)-fenil]-acetamida clorhidrato, [29] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-[4-fenoxi-fenil)- acetamida clorhidrato, [30] N-[4-(lsopropil-fenil-amino)-fen¡l]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [31] 3-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-íl)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-
3-il)-propionamida clorhidrato, [32] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-etil-9H- carbazol-3-il)-acetamída clorhidrato,
[33] N-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida clorhidrato, [34] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-íl]-N-(4-cloro- fenil)-acetamida clorhidrato, [35] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren~3-il)-acetamida clorhidrato, [36] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperídin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato, [37] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [38] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-2-ll)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [39] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-hidroxi- 9H-fluoren-3-¡I)-acetamida clorhidrato,
[40] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-ll)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [41] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4- trifluorometiI-fenil)-acetamida clorhidrato, [42] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-fenil- acetamida clorhidrato, [43] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-p¡peridin-1-il]-N-(4-trifluorometil- fenii)-acetamida clorhidrato, [44] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-píperidin-1 -il]-N-fenil- acetamida clorhidrato,
[45] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-píperidin-1 -il]-N-(4- trifluorometil-fenil)-acetamida clorhidrato, [46] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -irj-N-fenil-acetamida clorhidrato, [47] N-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida clorhidrato, [48] N-(4-Ciano-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida clorhidrato, [49] N-(4-Ciano-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida clorhidrato,
[50] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4-ciano- fenil)-acetamida clorhidrato, [51] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato, [52] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi- fenil)-acetamida clorhidrato, [53] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperid¡n-1- il]-acetamida clorhidrato, [54] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida clorhidrato, [55] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -íl)-piperidin-1 -il]-N-(4-fenoxi-fenil)- acetamida clorhidrato, [56] N-(4-Benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin- 1-¡l]-acetamida clorhidrato,
[57] N-(4-Benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidín-
1-il]-acetamida clorhidrato, [58] N-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida, [59] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2- trifluorometil-fenil)-acetamida, [60] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidín-1 -il]-N-fenil- acetamida, [61] N-(4-Ciclohexíl-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamída clorhidrato,
[62] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4- ciclohexil-fenil)-acetamida clorhidrato, [63] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]- acetamida clorhidrato, [64] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-
1-il]-acetamida clorhidrato, [65] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-
1-il]-acetamida clorhidrato, [66] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin- 1-il]-acetamida,
[67] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-píperidin-1-il]-N-(4-fenoxi- fenil)-acetamida clorhidrato, [68] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -íl)-piperidin-1 - il]-acetamida clorhidrato, [69] N-(9-H¡droxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -ll]-acetamida clorhidrato, [70] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-2-íl)-acetamida clorhidrato, [71] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato, [72] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-2-ll)-acetamida clorhidrato, [73] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidín-1 -il]-N-(9-hidroxi- 9H-fluoren-2-il)-acetamída clorhidrato,
[74] N-(9-Hídroxi-9H-fluoren-2-íl)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- pipe ridin-1-il]-acetamida clorhidrato, [75] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- pipe ridin-1-irj-acetamida clorhidrato, [76] N-(9-Hldroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperídin-1 -il]-acetamida clorhidrato, [77] N-(4-Cíclohexil-fenil)-2-[4-(7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1 -íl]-acetamida clorhidrato, [78] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -ιϊ)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[79] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- pipe ridin-1-il]-acetamida clorhidrato, [80] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazín-1 -il)- piperidín-1-il]-acetamida clorhidrato, [81 ] 2-[4-(5-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-píperidin-1 -il]-N-(9-etil-9H- carba zol-3-il)acetamida clorhidrato, [82] 2-[4-(5-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4-fenoxi- fenil)-acetamida clorhidrato, [83] 2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -íl)-piperidin-1 -ii]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamída,
[84] N-Dibenzofuran-2-il-2-[4-(8-metox¡2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidín-1-il]- acetamida, [85] 2-[4-(7-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- dibenzofuran-2-il-acetamida, [86] 2-[4-(6-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-¡l]-N-(9-oxo-9H- fluor en-3-ll)- acetamida, [87] 2-[4-(7-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-
9H-fluoren-3-il)-acetamida, [88] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1 -il]-acetamida, [89] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][ ,3]oxazin-1 -il)- píperidin-1 -íl]-acetamída, [90] N-(9H-carbazol-3-íl)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida,
[91] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- pipe ridin-1-il]-acetamida, [92] 2-[4-(5-Metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-N-(4-fenoxi- fenil)-acetamida, [93] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-íl)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- pipe ridin-1-il]-acetamida, [94] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-íl)-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -
¡l)-piperidin-1 -il]-acetamida, [95] N-Dibenzofuran-2-il-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin-1-il]- acetamída,
[96] N-[4-(Etil-fenil-amíno)-fenil]-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- piperidin- -il]-acetamida, [97] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(8-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -íl)- piperidin-1 -il]-acetamida, [98] N-[4-(Etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1- il)-piperidin-1 -íl]-acetamida, [99] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-4-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -íl)- piperidín-1-il]-acetamida, y [100] N-[4-(Hidroxi-fenil-metil)-fenil-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- p¡perídin-1-¡l]-acetamida,
6. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV), H
.N. (IV)
R2' 'R3
en la cual:
R2 y R3 tienen la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I), en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula general (V),
Figure imgf000069_0001
en la cual: A tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I), en la reivindicación 1 , E representa un halógeno, un grupo hidroxilo o O-acilo y B representa un halógeno, preferiblemente cloro; en el seno de un disolvente inerte y en presencia de una base o/y auxiliares, dando lugar a un compuesto de fórmula general (VI),
Figure imgf000069_0002
en la cual:
B, A, R2 y R3 tienen la significación indicada anteriormente; y caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VI) con una amina de fórmula general (Vil)
Figure imgf000070_0001
en la cual:
R1 tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I), en la reivindicación 1 , o con sus correspondientes sales, preferentemente clorhidrato, en disolventes inertes y en presencia de base y/o auxiliares cuando sea necesario.
7. Compuesto de fórmula general Vil, seleccionado del grupo formado por: 6-metíl-1 -(píperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2 -/-3, 1 -benzoxazín-2-ona,
7-metil-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-díhidro-2/-/-3, 1 -benzoxazín-2-ona, 8-metil-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazín-2-ona, 5-cloro-1 -(piperidin-4-íl)-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 6-cloro-1-(piperidin-4-¡l)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-cloro-1 -(piperidín-4-il)-1 ,4-díhidro-2H-3, 1 -benzoxazín-2-ona, 6-fluoro-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2/-/-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 7-fluoro-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 5-metoxi-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 6-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-hidroxi-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 6-hidroxi-1 -(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2/-/-3, 1 -benzoxazin-2-ona, 8-hidroxi-1-(piperidin-4-il)-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
8. Uso de los compuestos según la reivindicación 7 en la preparación de los compuestos de fórmula general (I).
9. Procedimiento para la preparación de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) con un ácido mineral o con un ácido orgánico en el seno de un disolvente apropiado.
10. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas por el hecho de contener, además de los excipientes farmacéuticamente aceptables, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según las reivindicaciones 1 a 5.
11. Empleo de un compuesto de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de varios trastornos del Sistema Nervioso Central, y en particular la obesidad, la ansiedad, la depresión, los trastornos cognitivos, la epilepsia, la diabetes, la artritis, el dolor y otros trastornos mediados por el receptor
NPY5 en mamíferos, incluido el hombre.
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