WO2003076410A1 - Procede de cycloaddition asymetrique intramoleculaire [3+2] d'hydrazones - Google Patents

Procede de cycloaddition asymetrique intramoleculaire [3+2] d'hydrazones Download PDF

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Shu Kobayashi
Yasuhiro Yamashita
Haruro Ishitani
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Japan Science And Technology Agency
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Definitions

  • the invention of this application relates to an asymmetric intramolecular [3 + 2] cycloaddition reaction of a hydrazone derivative. More specifically, the invention of this application relates to a method for easily and efficiently asymmetric intramolecular [3 + 2] cyclization of a hydrazone derivative under mild conditions.
  • One useful method for constructing a nitrogen-containing five-membered ring skeleton is the [3 + 2] cycloaddition reaction, which has been studied for a long time.
  • cycloaddition reactions using highly reactive 1,3-dipoles such as ditrons have been widely studied, and examples of catalytic asymmetric reactions using asymmetric Lewis acids have also been reported.
  • the [3 + 2] cycloaddition reaction of aryl and acyl hydrazone in 1970 Hesse reported the first cycloaddition reaction of aryl and acyl hydrazone with alkene using a protonic acid as a catalyst. Furthermore, in 1979, it was reported by Griggs et al.
  • Intramolecular [3 + 2] asymmetric cycloaddition can not only efficiently construct polycycles but also induce cyclic 1,3-diamines by cleaving N-N bonds of products. Therefore, its usefulness is high.
  • the invention of this application has been made in view of the circumstances as described above, and overcomes the limitations of the prior art, and under ordinary mild conditions, has high stereoselectivity and high yield in the asymmetric intramolecular hydrazone. It is an object of the present invention to provide a method for performing a [3 + 2] cycloaddition reaction. Disclosure of the invention
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 each represent, identically or differently, a hydrogen atom or a halogen atom, and at least one of ⁇ 1 and ⁇ 2 represents a halogen atom.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently or independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent or a hetero atom
  • R 1 and R 2 , R 3 and R 4 may be linked by a hydrocarbon chain which may have a substituent or a hydrocarbon chain having a different atom to form a ring
  • X represents a substituent or It indicates a hydrocarbon chain or a hetero atom that may have a hetero atom.
  • the invention of the present application also provides, secondly, the above-described asymmetric intramolecular [3 + 2] cycloaddition reaction method carried out in the presence of a primary alcohol, and thirdly, that the primary alcohol is n-propanol. And a method for asymmetric intramolecular [3 + 2] cycloaddition reaction.
  • the invention of this application is directed to any one of the above asymmetric compounds wherein the zirconia alkoxide used in the catalyst system is Zr (0'Bu) 4 or Zr (OPr) 4. It also provides an intramolecular [3 + 2] cycloaddition reaction method.
  • the inventors of the present application have found that the use of a catalytic amount of zirconium triflate allows the intermolecular [3 + 2] addition reaction of hydrazone to proceed efficiently even under mild conditions such as at room temperature or in an organic solvent. Further, as a result of continuing intensive studies on the development of catalytic asymmetric reactions, the present invention has been achieved.
  • Y 1 and Y 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a halogen atom, and at least one of ⁇ 1 and ⁇ 2 represents a halogen atom.
  • RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent or a hetero atom. Further, R 1 and R 2 , R 3 and R 4 may be linked by a hydrocarbon chain which may have a substituent or a heteroatom to form a ring.
  • X is a hydrocarbon chain or a hetero atom which may have a substituent or a hetero atom.
  • the RR 2 , R 3, and R 4 are not particularly limited as long as they do not inhibit intramolecular [3 + 2] cyclization of the hydrazone derivative.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, and t-butyl, and aromatic groups such as phenyl and naphthyl, and halogen atoms and substitutions containing 0, N, and S are included.
  • a hydrocarbon group having a group is exemplified. Of these, lower alkyl groups such as methyl and ethyl are preferred.
  • R 1 and R 2 and R 3 and R 4 each form a ring, for example, One j one CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 —, CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 —, O CH 2 CH 2 0—, S CH 2 CH 2 S— and the like.
  • Examples of X include, for example, —CH 2 —, —CH (CH 3 ) —, —O—, and —S.
  • R 5 may be the same as R i to R 4 , but has a hetero atom such as carboxy group, nitro group, sulfonic acid group, etc.
  • Preferred examples include a hydrocarbon group and an aromatic group.
  • the human Dorazon derivatives those wherein R 5 is a Ashiru group, for example - CO_Me, - CO-E t , - CO- P r, - CO- P h, _CO- P h- N0 compounds such 2 like
  • R 5 has a benzoyl group having a 412-nitro group, a benzoyl group having no 412-nitro group, or a benzoyl group having a substituent other than a 4-nitro group are preferable. It is exemplified.
  • the hydrazone derivative may be reacted in the presence of the catalyst system as described above, and the reaction conditions are not particularly limited.
  • the reaction yield and stereoselectivity are increased, which is preferable.
  • the type and amount of the primary alcohol added at this time are not limited.
  • n-propanol may be added in an amount of 5 to 10 equivalents to the binaphthol derivative (II).
  • the other reaction conditions are not particularly limited. It is characterized by high yield and high stereoselectivity and progress of asymmetric intramolecular [3 + 2] cycloaddition reaction.
  • the reaction solvent various organic solvents are exemplified, and preferably, dichloromethane, benzene, fluorobenzene, toluene and the like are exemplified. As described above, the addition of a primary alcohol to the reaction solvent is preferable because the reaction yield and stereoselectivity are further improved.
  • the nitrogen-containing compound produced by the method of the present invention may be further reacted and converted by various organic synthesis techniques to obtain a desired substance.
  • optically active 1,3-diamin can be induced by cleaving the N—N bond of the cyclized product.
  • general operations such as extraction, separation, filtration, washing, and drying are performed. May go.
  • the present invention will be described in more detail with reference to examples. ⁇ Obviously, the invention of this application is not limited to the following examples.
  • 4-Nitrobenzoylhydrazone is prepared by adding 1 equivalent of aldehyde ((S) -Citronel lal) to a solution of 12-trobenzylhitrazin in dimethylformamide (DMF). 7-trimethyl 6-octenal and 7-methy 6-octenal were determined by the method described in the literature), and the mixture was stirred at room temperature for several hours until the aldehyde disappeared. The reaction was stopped by adding water, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed three times with water and once with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • aldehyde ((S) -Citronel lal)
  • DMF dimethylformamide
  • Example 2 shows the results.
  • Table 3 shows the reaction time, reaction yield, and stereoselectivity.
  • the trans form was preferentially obtained from the (R) form binaphthol, and the cis form was obtained from the (S) form binaphthol.
  • the yield and selectivity were also improved with a substrate having a thioketal group at the i3 position.
  • 1,3-diamines could be used not only as chiral ligands but also for the synthesis of analogs of the anticancer drug cisplatin.
  • nitrile form was formed in the post-treatment.
  • This nitrile form can be derived not only into aminomethylcyclohexylamine by reduction of nitrile group and deprotection of benzoyl group, but also into j8-amino acid. Can be said to be useful compounds.
  • the invention of this application provides a method for performing intramolecular [3 + 2] cycloaddition of hydrazone with high stereoselectivity and yield under ordinary mild conditions.
  • Such asymmetric intramolecular [3 + 2] cycloaddition is highly useful as a simple method for stereoselectively synthesizing nitrogen-containing compounds often found in natural products and the like.

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Description

明 ヒドラゾンの不斉分子内 [ 3 + 2 ] 環化付加反応方法 技術分野
この出願の発明は、 ヒドラゾン誘導体の不斉分子内 [ 3 + 2 ] 環化付 加反応に関するものである。 さらに詳しくは、 この出願の発明は、 穏和 な条件下でヒドラゾン誘導体を簡便かつ高効率に不斉分子内 [ 3 + 2 ] 環化する方法に関するものである。 背景技術
自然界においては、 タンパク質などをはじめとする多くの物質が光学 活性物質であり、 その立体構造に応じて特異的な生理活性を発現するこ とが知られている。 また、 天然物には、 窒素原子を含む化合物が多く見 られ、 中でも五員環骨格中に窒素原子を含むものの多くは分子機能の発 現に大きく寄与していると考えられている。
したがって、 医薬、 農薬、 香料等の分野で課題となっている生理活性 物質の全合成では、 含窒素化合物の立体選択的合成法を確立することが 重要であるといえる。
含窒素五員環骨格の構築に有用な方法の つとして、 [ 3 + 2 ] 付加 環化反応があり、 古くから研究がなされてきた。 中でも二トロンなどの 反応性の高い 1 , 3—双極子を用いる付加環化反応は広く研究されてお り、不斉ルイス酸を用いる触媒的不斉反応の例も報告されている。一方、 ァリールもしくはァシルヒドラゾンの [ 3 + 2 ] 付加環化反応について は、 1970年に Hesseによりプロトン酸を触媒とするァリールもしくはァ シルヒドラゾンとアルケンの付加環化反応が初めて報告された。 さらに， 1979年にはこの反応が熱的にも進行することが Gr iggs らによって報告 された。 その後、 同種の反応がいくつか報告されているが、 いずれも強 酸性の条件下、 あるいは熱的条件下での反応を要するものであり、 ルイ ス酸を用いた穏和な条件下での反応はこれまで知られていなかった。 一方、 この出願の発明者らは、 これまでにキラルジルコニウム触媒を 用いる不斉 Mannicli型反応、 ァザ Die l s-Alder反応、 不斉 Strecker反 応などの様々な含窒素化合物の触媒的不斉合成反応について報告して いる。 また、 最近になって、 10 mol¾という触媒量のジルコニウムトリ フラートを用いることにより穏和な条件下でも高収率、 高ジァステレオ 選択性でヒドラゾンの分子間 [ 3 + 2 ] 環化付加反応が起こることを明 らかにし、 報告している。
しかし、 ヒドラゾンの分子内不斉環化付加反応を穏和な条件下で行う 簡便な方法については実現していなかつたのが実情である。 分子内 [ 3 + 2 ] 不斉付加環化反応は、 多環を効率的に構築できるだけでなく、 生 成物の N— N結合を切断することにより環状の 1， 3—ジァミンへと誘 導することができることからもその有用性が高いといえる。
この出願の発明は、 以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり , 従来技術の限界を克服し、 通常の緩和な条件下において、 高い立体選択 性と収率でヒドラゾンの不斉分子内 [ 3 + 2 ] 環化付加反応を行う方法 を提供することを課題としている。 発明の開示
この出願の発明は、以上のとおりの課題を解決するものとして、まず、 第 1には、 次式 （ I )
Z r ( O R ) 4 ( I )
(ただし、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるジルコニウムアルコキシドと、 次式 （I I)
Figure imgf000005_0001
(ただし、 Υ1および Υ2は、 各々、 同一または別異に、 水素原子または ハロゲン原子を示し、 Υ1および Υ 2の少なくとも一方はハロゲン原子を 示す。）
で表されるビナフトール誘導体を混合して得られる不斉触媒系の存在 下で、 次式 （III)
Figure imgf000005_0002
(ただし、 R1 R2、 R3、 R4および R5は、 各々、 同一または別異に、 水素原子または置換基もしくは異種原子を有していてもよい炭化水素 基を示し、 R1および R2、 R3および R4は、 置換基を有していてもよ い炭化水素鎖あるいは異種原子を有する炭化水素鎖により結合して環 を形成していてもよく、 Xは、 置換基または異種原子を有していてもよ い炭化水素鎖あるいは異種原子を示す。）
で表されるヒドラゾン誘導体を反応させることを特徴とするヒドラゾ ンの不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法を提供する。
また、 この出願の発明は、 第 2には、 一級アルコールの共存下で行う 前記の不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法を、 第 3には、 一級アル コールが n—プロパノールのである不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応 方法を提供する。
さらに、 この出願の発明は、 第 4には、 次式 （IV)
Figure imgf000006_0001
で表される化合物を合成する不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法を 提供する。
そして、 この出願の発明は、 第 5には、 触媒系において使用されるジ ルコニゥムアルコキシドが Z r (0 ' B u) 4または Z r (OP r) 4で ある前記いずれかの不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法をも提供す る。 発明を実施するための最良の形態
この出願の発明者らは、 触媒量のジルコニウムトリフラートを用いる ことにより室温、 有機溶媒中等の穏和な条件下でもヒドラゾンの分子間 [3 + 2] 付加反応が効率的に進行することを見出した。 そして、 触媒 的不斉反応への展開についてさらなる鋭意研究を続けた結果、 本願発明 に至ったものである。
すなわち、 この出願の発明の不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応の方 法においては、 触媒系として、 次式 （I)
Z r (OR) 4 ( I )
(ただし、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素基である） で表されるジルコニウムアルコキシドと、 次式 （II)
Figure imgf000006_0002
(ただし、 Y1および Y2は各々、 同一または別異に、 水素原子またはハ ロゲン原子を示し、 Υ1および Υ 2の少なくとも一方はハロゲン原子を示 す。）
で表されるビナフトール誘導体を混合して得られるものを使用するこ とにより、 ヒドラゾン誘導体の分子内 [3 + 2] 環化が立体選択的に起 こるのである。
ヒドラゾンには、 一般に、 RR， C = NNH2で表されるケトンヒド ラゾンと R CH = NNH2で表されるアルデヒドヒドラゾンがあるが、 この出願の発明の不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法では、 ヒドラ ゾン誘導体はどのようなものであってもよく、 RR ' C =N-NH- R〃 のケトンヒドラゾン誘導体や R CH = N— NH— R〃 のアルデヒ ドヒドラゾン誘導体等の各種のものが考慮されてよい。 例えば、 次式 (III)
Figure imgf000007_0001
で表される化合物が好ましく例示される。 このとき、 R R2、 R 3、 R4および R5は、 同一または別異に水素原子、 または置換基もしくは異 種原子を有していてもよい炭化水素基である。 また、 R1および R2、 R 3および R 4は、置換基あるいは異種原子を有していてもよい炭化水素鎖 により結合して環を形成していてもよい。 そして Xは置換基あるいは異 種原子を有していてもよい炭化水素鎖もしくは異種原子である。
前記の R R2、 R3および R4としては、 ヒドラゾン誘導体の分子 内 [3 + 2] 環化を阻害しないものであればとくに限定されないが、 具 体的には、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i一プロピル、 t—ブチル 等のアルキル基やフエニル、 ナフチル等の芳香族基、 さらには、 ハロゲ ン原子や 0、 N、 Sを含有する置換基を有する炭化水素基が例示される。 なかでも、 メチル、 ェチル等の低級アルキル基が好ましく挙げられる。 R1および R2と R3および R4が各々環を形成する場合には、 例えば、 - し
Figure imgf000008_0001
一 j 一 C H 2 CH (CH3) CH2CH2— , CH2CH2OCH2CH2 -， O CH2 C H20—， S CH2 CH2 S—等が例示される。
Xについては、 例えば、 — CH2—， - CH (CH3) — ， — O—， - S一等の形態が例示される。
一方、 R5についても、 R i〜R4と同様のものであってもよいが、 な かでもカルボ二ル基、 ニトロ基、 スルホン酸基等 0、 N、 S等のへテロ 原子を有する炭化水素基や芳香族基が好ましく例示される。 例えば、 ヒ ドラゾン誘導体としては、 R 5がァシル基のもの、例えば— CO_Me， - CO-E t , — CO— P r , — CO— P h, _CO— P h— N02等 の化合物が挙げられる。 より具体的には、 例えば R5が 4一二トロ基を 有するベンゾィル基や 4一 二トロ基を有さないベンゾィル基、 4—ニト 口基以外の置換基を有するベンゾィル基を有するものが好ましく例示 される。
以上のとおりのこの出願の発明の不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応 方法では、 目的とする含窒素化合物の構造に応じてこれらの置換基を適 宜選択すればよい。
この出願の発明の不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法によれば、 たとえば次式 （IV)
Figure imgf000009_0001
の光学活性含窒素環状化合物が得られることになる。
このような化合物の合成を可能にするこの出願の発明反応方法では、 以上のとおりの触媒系の存在下でヒドラゾン誘導体を反応させればよ く、 その反応条件は、 とくに限定されない。 しかし、 とくに反応系に一 級アルコールが共存する場合には、 反応収率や立体選択性が高くなり、 好ましい。 このとき添加される一級アルコールの種類や量は限定されな い。 例えば、 n—プロパノールを前記 （I I) のビナフトール誘導体に対 して 5〜1 0当量添加すればよい。
この出願の発明の不斉分子内 [ 3 + 2 ] 環化付加反応では、 その他の 反応の条件はとくに限定されないが、 室温付近の反応温度ゃジクロロメ タン等の有機溶媒中という穏和な条件下でも収率および立体選択性高 く不斉分子内 [ 3 + 2 ] 環化付加反応が進行する点が特徴的である。 反 応溶媒としては、 各種の有機溶媒が例示されるが、 好ましくは、 ジクロ ロメタン、 ベンゼン、 フルォロベンゼン、 トルエンなどが例示される。 前記のとおり、 反応溶媒中に一級アルコールを添加することにより反応 収率や立体選択性がより向上し、 好ましい。
もちろん、 この出願の発明の方法により製造された含窒素化合物を、 さらに各種の有機合成手法により反応、 変換させ、 所望の物質を得ても よい。 例えば環化体の N— N結合を切断して光学活性な 1， 3—ジアミ ンを誘導することもできる。 また、 この出願の発明の不斉分子内 [ 3 + 2 ]環化付加反応方法を実施した後に、生成物を精製するために、抽出、 分離、 ろ過、 洗浄、 乾燥等の一般的な操作を行ってもよい。 以下、 実施例を示してこの出願 発明についてさらに詳細に説明する < もちろん、 この出願の発明は、 以下の実施例に限定されるものではない ことはいうまでもない。 実 施 例
<実施例 1 >
次の反応式 （A) に従って、 表 1に示す各種の不斉触媒系を用いての 不斉分子内 〔3 + 2〕 付加環化反応を行った。 . . _ (A)
Figure imgf000010_0001
4—ニトロベンゾィルヒドラゾンは、 4一二トロべンゾィルヒトラジ ンのジメチルホルムアミド （D M F ) 溶液に対し、 1当量のアルデヒド ( (S) -C i t ronel lalは市販のものをそのまま、 3, 3， 7- Tr ime thy卜 6- oc te nalおよび 7-Mehy卜 6-octenalについては、 文献に記載の方法により求 めた） を加え、 室温下、 アルデヒドが消失するまで数時間攪拌した。 水 を加えて、 反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を合わせ て水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナ.トリウムで乾燥した 。 ろ過後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチルーへキサン （5 ： 1 ) から再結晶した。 原料のアルデヒドが残っている場合には、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより、 精製した後、 再結晶した。
反応収率および立体選択性を表 1に示した。 1
Zr(OR)4/mol% BINOし/ mol% Additive / mol% 収率 （％) ee 1 %
7r tR、 1 Π
Figure imgf000011_0001
82 71 .r(U DU)4 / 1U iR)-33'-Br BINOL 120 86
(R)-3,3'-Br2BINOL / 20 PrOH 120 90 72
Figure imgf000011_0002
(R)-3,3'-Br2BINOL / 20 PrOH 150 80 90
ΖΓ(οιΒω4/ιο (R)-3,3'-Br2BINOL/20 PrOH/ 100 90 92
Zr(OlBu)4/10 (R)-3,3'-Br2BINOL/20 CF3CH2OH 150 55 89
Zr(OtBu)4/10 (R)-3,3'-Br2BINOL/12 PrOH 150 92 93
ΖΓ(Ο¾υ)4/10 (R)-3,3'-Br2BINOL/12 PrOH 150, H20 / 20 70 78
Zr(OnPr)4/10 (R)-3,3'-Br2BINOL/12 82 92
表 1より、 ZrO^Bu と前記式 （II) において Y1が B r (臭素） であ つて Y2が水素原子である 3 3'-Br2BINOL を混合して得られる触媒系を 用いることにより、 高い収率と立体選択性でヒドラゾンの不斉分子内
[3 + 2] 環化付加反応が進行することが確認された。 とくに、 アルコ ールを Zr(0lBu)4に対して 5 10当量添加した系では、 収率および立 体選択性が顕著に向上した。
<実施例 2>
実施例 1において、 触媒系を変更し、 同様に次の反応式 （B) に従つ て不斉付加環化反応を行った。 その結果を表 2に示した。
表 2から明らかなように、 前記式 （II) において Y1および Y2が共に B rまたは Iである BIN0L誘導体を用いた触媒系では、 一級アルコール を添加した場合にとくに高い反応収率と選択性が得られた。
Figure imgf000011_0003
g 2
BINOL/mol% Additive / mol% 時間 収率 （％) ee 1 %
(R)-3,3',6，6'"Br4BINOL 6h 82 71
(R)-3，3'，6，6'-l4BINOL 6h 86 75
(R)-3,3'，6,6'"Br4BINOL PrOH 150 4h 90 72
(R)-3，3'，6,6'"l4BINOL PrOH 150 4h 80 90
(R)-3,3',6,6H4BINOL PrOH / 50 11 h 90 92
<実施例 3>
次式 （C) に従って、 各種ヒドラゾン誘導体の不斉分子内 〔3 + 2〕 環化付加反応を行った。
Figure imgf000012_0001
反応時間、 反応収率、 および立体選択性を表 3に示した,
3
Hydrazone
反応 Time 収率 （c is/trans) ee/%
R1 R2 R3
1 Me Me Me 4.5 h 99 (<11 >99) -99
2 Me Me Me 12h 87 (<1 />99) -/90
3 Me Me H 20 h 70 (17/ 83) dr cis: 99/1 trans: 98/2
4 Me Me H 24 h 77 (84 / 16) dr cis: 8/92 trans: 73/27
5 Me H H 64 h 62(29/71) 13/92
12h 91 (<11 >99) -97
Figure imgf000012_0002
表 3より、 ）3位に置換基を有するもので高い反応収率と立体選択性が 得られることが確認された。 また、 位に置換基を有さないものでは、 反応性が若干低かったものの、 3, 3'， 6, 6' - I4BIN0L をビナフトール源と して調製した触媒系を用いることにより トランス体のェナンチォ選択 性が高くなることが示された。
一方、 /3位に置換基を 1つのみ有するヒドラゾン誘導体では、 （R) 体のビナフトールからはトランス体が、 （S) 体のビナフトールからは シス体が優先して得られた。 さらに、 i3位にチオケタール基を有する基 質でも、 収率および選択性が高くなることが確認された。
<実施例 4>
次式 （D) の反応に従って、 不斉分子内 〔3 + 2〕 環化付加反応を行 つた。
Figure imgf000013_0001
まず、 4—ニトロベンゾィルヒドラゾン （l a) (R^R^R^ R4=Me， X =— CH2—） を、 各種のキラル B I NO Lの触媒系のも とに反応を行った。 その結果を表 4に示した。
反応は、 CH2 C 12溶媒中において、 室温で 4〜 1 1時間行った。 な お、 表中の bは 1 Omol¾であることを、 cは 5 Omo であることを、 d は、 ベンゼンが溶媒とされたこと、 eは、 トルエンが溶媒とされたこと を示している。 表 4
Figure imgf000014_0001
3 Zr(O u)4 2b/12 PrOHc 92 93
4 Zr(OPr)4 2b/12 82, 56ゴ.8 92.93rf,95e
5 Zr(OPr)4 2c/12 86 92
6 Zr(OPr)4 2d/12 PrOHc 99 96 また、 次に、 Z r (OP r ) 4 (1 Omol%), (R) -2 d (1 2 ol%) および P rOH (5 Omol%) の触媒系を用い、 室温において各種ヒドラ ゾン化合物の不斉分子内環化付加反応を行った。 その結果を表 5に示し た。
なお、 entry5および 6では、 B I NO Lと O
ooして （R) — 2 Cが用い
V V
られている。また、表中の表示 Λ
bは、触媒が 5mol¾ Λであることを、 Cは、
Λ
V
'触媒が 2 Omol¾であることを、 dは、 未精製であるあることを、 eは、 収率が、 出発原料化合物（4)を基準に算出されたことが、 f は、 40 の反応温度であることが、 gは、 60での反応温度であることが示され ている。
表 5 yield/% ee/% entry hydrazone solvent, time (cis/trans) {trans)
1 la CH2C12, 4.5 h 96
2b la CH2C12, 12 h 87 (<l/>99) 90
3b la benzene, 28 h 95
4C lb benzene-CH2Cl2.64 h 62 (29/71) 92
5C lc CH2C12, 12 h 91 (<l/>99) 97
6 lfd benzene, 1 h 72
ig benzene, 21 h 81
8c'g lh benzene, 1 h 73 (11/89) 90
Figure imgf000014_0002
反応の対象 されたヒドラゾン化合物に対応して次の同定値で示さ れる不斉環状化合物が得られている。
(3aS,7a5)-3,3,6,6-Tetramethyl-2-0-nitrobenzoyl)indazolidine (3a): [a]D 2940.5 (c 1.01, CHC13, 99% ee (after recrystallization)). IR [cm"1] (KBr) 3466, 2905, 2870, 1636, 1601, 1518, 1466, 1397, 1385, 1345, 1310. ¾ NMR (CDC13) δ = 0.92-1.02 (m, IH), 0.96 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.21-1.28 (m 2H), 1.43 (ddd, 1Η, / = 12, 12, .6Hz), 1.47 (s， 3H)， 1.61 (m, 2H)， 1.65 (s, 3H), 1.75 (dd, 1Η, / = 12， 3.4 Hz), 2.84 (ddd, 1Η, / = 13, 12, 3.4 Hz), 3.28 (d, lH, / = 13 Hz), 7.33 (d, 2H, / = 8.6 Hz), 8.19 (d， 2H, J = 8.6 Hz); I3C NMR (CDCI3) 5 = 19.6, 20.4, 25.6, 25.9， 31.9, 32.7, 38.8， 41.3, 57.7, 60.9, 65.3, 122.8, 128.8, 143.8, 147.8, 165.5. MS (m/z) 331 (M+). Anal, calcd for (：18¾^303 : C, 65.23; H， 7.60; N, 12.68, found： C， 65.24; H， 7.79; N， 12.72. HPLC： Daicel Chiralpak AD, hexane/'PrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min： iR = 20.8 min (3aS,7aS , tR = 39.4 min (3ai?,7aR).
ir ns-3,3-Dimethyl-2-^-nitrobenzoyl)indazolidine (3b): JR [cm—1] (KBr) 3107, 1630, 1600, 1523, 1455, 1405, 1384, 1344. ¾ NMR (CDC13) trans isomer: δ = 1.05 (m, IH),
1-20-1.35 (m， 4H), 1.44 (s, 3H), 1.64 (s， 3H), 1.75 (m, IH), 1.85-1.90 (m， 2H), 2.05 (m, IH), 2.62 (br, IH), 3.79 (br, 0.8H), 7.72 (d, IH, 7 = 8.8 Hz), 8.19 (d, IH, 7 = 8.8 Hz); 13C NMR (CDCI3) trans isomer; 5 = 19.5, 24.2, 24.4, 25.5, 26.0, 28.7, 60.3, 60.8, 65.4, 122.9, 128.8, 143.9, 147.9, 165.6. MS (m/z) 303 (M+). Anal, calcd for CI6H21N303 : C, 63.35; H， 6.98; N, 13.85, found： C, 63.41 ; H， 6.93; N, 13.58. HPLC： Daicel Chiralcel OJ, hexane/'PrOH = 19/1, flow rate = 1.0 mL/min-: ¾ = 44.5 min (minor), iR = 54.2 min (major).
irans-6,6-Ethylenedithio-3,3-Dimethyl-2-^7-nitrobenzoyl)indazoIidine (3c): JR [cm" '] (KBr) 3438, 3206, 1625, 1596, 1524, 1422, 1345. 'H NMR (CDC13) 5 = 1.33 (dt, IH, J = 12, 3.1 Hz), 1.47 (s， 3H), 1.55 (m, 1H)， 1.67 (s， 3H), 1.64-1.86 (m, 2H), 1.97 (td, 1H, / =13, 3.8 Hz), 2.31 (ddd, 1Η, / = 14， 5.1, 3.2 Hz), 2.49 (ddd, 1H, 7 = 12, 3.1, 1.7 Hz), 3.33 (s, 4H), 3.88 (d, 1Η, / = 13 Hz), 7.73 (d， 2H, / = 8.8 Hz), 8.20 (d, 2H, / = 8.8 Hz); I3C NMR (CDC13) 5 = 19.5, 23.5, 26.0, 38.3, 39.4, 42.3, 44.7, 59.3, 60.2, 65.3, 66.4, 122,9, 128.9， 143.6, 147.9, 165.6. MS (m/z) 393 (M+). Anal, calcd for
C16H23N3S2: C， 54.94; H, 5,89; N, 10.68, found, C, 54.87; H, 6.01; N, 10.66. HPLC： Daicel Chiralpak AD, hexane/'PrOH = 4/1, flow rate = 1.0 mL/min： iR= 20.7 min (major), fR = 44 min (minor).
•(jourur) urai 8'If '(JofBui) urui 6·££ = ： urai/TUi o'l = SJBJ Aog ' g = H0 ,/3irexsq 'αγ 3tBdtBJ 3 porea： (jauiosi su i) ^η^Η ΌΟ'ΖΙ 'N '·£0'9 'H -£5'89 Ό : PUNOJ '96' Π 'Ν ·Ζ0'9 'Η -9£'29 Ό : ΕΟΕΝ'¾°¾ュ。; Ρ。ΙΒΟ 'ΐΒΐιν - Ιξ£ (z/ui) SH Ύ991 '6'Ltl ' i '8'½ΐ Ό'££Ι 'U6ZI '9'6ΖΙ '8·8Ζΐ '9'9^ΐ 'Y9ZI '6 3ΐ 'S9 '8Ά£ '£·9£ Τεε '9SZ '£-9Ζ 'ん ·6Ι = S (£IDaD) ¾WN Οει： (ΖΗ 5' -/ 'ΗΖ 'Ρ) 0Γ8 '(ΖΗ 9·8 =/"ΗΖ: 'Ρ) 9し 'し '(H Z'L_\'L '( Ζΐ =/ 'HI qp) W '( Υξ 'ξ\ =/ 'Ηΐ 'ΡΡ) 0Γ£ '(Ηΐ ZV£ '(ΖΗ 9·£ '91 =/'ΗΙ 'ΡΡ) 16 '(Ηΐ 6て ' Η Ιΐ =/ 'Ηΐ 'ΡΡ) 5Τ '(ΖΗ Υξ 'ΖΙ 'ΖΙ =/'Ηΐ 'ΡΡΡ) Ζ,δ'ΐ '(Η£ 's) 9LI '(HE 's) 8 ΐ = 2 (¾)CD) W
H, -06ZI '8ΐ£Ι '6 £ΐ '£8£1 '8£^ΐ 'ΡΒΠ 'ίΖςΐ '06£ΐ 'Ζ.ΐ9ΐ '561£ [t™。] m :(¾£)
Figure imgf000017_0001
•(jouita) ιριι =¾ '(Jofeui) una 9· =¾： UTUI/TUI ΟΊ = 3ΪΈュ ΟΠ Ί/6Ι = H0¾,/SUB 3li 'αθ
popii 3 ρつ a '(+Η) £ （zm) '9'59ΐ Ό'δΦΊ '^E l '6て 'S'lL '9't9
'8Ό9 '6-6£ '£Ί£ '£'9Ζ 'β'ΖΖ '8"61 = 9 (¾)(1っ） WN D∑I： (ΖΗ 9'8 = 'H3 'Ρ)
6Γ8 '(ΖΗ 8'8 =/'Η2 'Ρ) ZL'し '(HI 8·ε '( Ι Ίΐ =/ 'Ηΐ 'ΡΡ) W£ '( Π 'Π = r 'HI 'ΡΡ) ε9·ε '(ΗΙ ο·ε X //ε τι =/'ΗΙ 'ΡΡ) WI '(Ηε ' ιυι '(m 6·ε 'π 'π
= /'ΗΙ 'ΡΡΡ) 9 ΐ '(Η£ 's) 8Π '(Η£ 's) 6Ζ '(Ηΐ '∞) ε'ΐ-Γΐ '(Η£ 's) ½ = S D D) WJN¾ Έΐεΐ '8^£1 8£ΐ Όεャ I '0 η ιΖΖς\ 'S6SI I9l 'L6I£(JSS) ¾Ι ： (§£) aiozEafdfj-jr'^ouBJidoj i jad-^ozuaqoj^ra-i^-^-iiCqjauiBJja - ' 'C'C-*"^
•(jofeur) unn '(ourar) uraiャ ·6Ι =¾： urai/qui ΟΊ = si^-i Λο 'χ/ψ-
= H0¾/3lreX3lI 'αθ POIBJPD P^rea ' '8 'N -9£'9 ¾： f6'6£ 'D 'P™oj Z.'8 'N :63-9 'H '96-6£ 'D： ¾03N°¾9TD ·Κ¾Ρ。ΙΒΟ ΊΒΐιγ 0Z£ (z/∞) SH Ό-99ΐ '99Ί£1 '9·6Π
'6·Ζ ΐ '9·ん Π '0 6 '£Τ9 'Ζ 9 'S'Zt 'S'6 '9'2Ζ ζΖ 'O'SZ ΎΡΖ= 2 (¾) ：) ΉΗΜ D£T -(ΉΖ 9^L-ZS-L '(Η£ '∞) ZYL-ZZ-L '(ΗΖ '^) S6'£ '(Ηΐ '™) ΟΖ/ε '(ΗΙ 8 £ '(ΖΗ 8 'Π=/ 'Ηΐ 'Ρϊ) ξΥ£ '(Ηΐ '∞) 69τ-Ρ5τ '(HS VZ-8'l '(Ηΐ '™) 89' ΐ '(ΕΖ '∞) ·Ι- ·ΐ '(ΖΗ 8·£ 'ΖΙ '31=/ 'HI 'ΡΡΡ) ΟΓΐ = δ (¾¾D) ΉΗΝ Η, '£0W 'ん Ζ9ΐ '£81£ 'Z 83) [ι-∞3】 ΉΙ ： (ίε) auipilozBpmdfozuaqoj^ra-^-j-oiq^r auaiiiqja-e'g-SMDj/
Z98Z0/C0df/X3d 0 9 0 OAV <参考例 > 生成物の誘導
以上のとおりの [ 3 + 2 ] 付加環化反応において得られる環化体は、 そのもの自体も興味深い化合物であるが、 次式 （E ) のように、 N— N 結合を切断することにより、 光学活性な 1， 3—ジァミンに変換するこ とが可能であると考えられる。
Figure imgf000018_0001
これらの 1， 3 —ジァミンはキラルリガンドとして用いることができ る可能性があるだけでなく、 抗癌剤シスブラチンの類縁体合成にも応用 できると考えられる。
発明者らの研究によれば、 例えば次の環化体 aにヨウ化サマリゥム (SMI2) を作用させたところ、 後処理において二トリル体が生成するこ とがわかった。 この二トリル体は、 二トリル基の還元およびベンゾィル 基の脱保護によりアミノメチルシクロへキシルァミンへと誘導するこ とができるだけでなく、 j8—アミノ酸へも誘導可能であると考えられる < したがって、 非常に有用な化合物であるといえる。 産業上の利用可能性
以上詳しく説明したとおり、 この出願の発明により、 通常の穏和な条 件下において、 高い立体選択性と収率でヒドラゾンの分子内 [ 3 + 2 ] 環化付加反応を行う方法が提供される。このような不斉分子内 [ 3 + 2 ] 環化付加反応は、 天然物等に多く見られる含窒素化合物を立体選択的に 合成する簡便な方法として有用性が高い。

Claims

請求の範囲
1. 次式 （ I)
Z r (OR) 4 ( I )
(ただし、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素基である） で表されるジルコニウムアルコキシドと、 次式 （II)
Figure imgf000019_0001
(ただし、 Υ1および Υ2は、 各々、 同一または別異に、 水素原子または ハロゲン原子を示し、 Υ1および γ 2の少なくとも一方はハロゲン原子を 示す。）
で表されるビナフトール誘導体を混合して得られる不斉触媒系の存在 下で、 次式 （III)
Figure imgf000019_0002
(ただし、 R R2、 R3、 R4および R5は、 各々、 同一または別異に、 水素原子または置換基もしくは異種原子を有していてもよい炭化水素 基を示し、 R1および R2、 R3および R4は、 置換基を有していてもよ い炭化水素鎖あるいは異種原子を有する炭化水素鎖により結合して環 を形成していてもよく、 Xは、 置換基または異種原子を有していてもよ い炭化水素鎖あるいは異種原子を示す。）
で表されるヒドラゾン誘導体を反応させることを特徴とするヒドラゾ ンの不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法。
2. —級アルコールの共存下で行う請求項 1の不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法。
3. 級アルコールは、 n—プロパノールのである請求項 2の不斉分 子内 [3 + 2] 環化付加反応方法。
4. 次式 （IV)
Figure imgf000020_0001
で表される不斉環状化合物を合成する請求項 1ないし 3のいずれかの 不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法。
5. 触媒系において使用されるジルコニウムアルコキシドは Z r (O 1 B u) 4または Z r (OP r) 4である請求項 1ないし 4のいずれかの 不斉分子内 [3 + 2] 環化付加反応方法。
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