WO2003051355A1 - Compositions solides refermant des composes instables a l'oxygene et procede de stabilisation de ces composes - Google Patents

Compositions solides refermant des composes instables a l'oxygene et procede de stabilisation de ces composes Download PDF

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WO2003051355A1
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compound
ring
oxygen
solid composition
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Akio Yamashita
Naoki Hirashima
Muneo Nonomura
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a solid composition containing a compound unstable to oxygen and a method for stabilizing the same.
  • Nitrogen-containing condensed heterocyclic compounds have been used as various medicines. Recently, nitrogen-containing condensed heterocyclic compounds in which a benzene ring and a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycle are condensed, particularly a benzofuran ring having a nitrogen atom. Isoindoline compounds having substituents have been studied as nerve regeneration promoters and differentiation promoters for Z or neural stem cells. The compound is receiving attention as a therapeutic drug for Alzheimer's disease and the like. As such a nitrogen-containing fused heterocyclic compound having a nerve regeneration-promoting action, for example, compounds described in WO 00/324262 are known.
  • nitrogen-containing condensed complex ring compounds especially compounds in which a benzene ring and a nitrogen-containing 7 or less-membered ring, including isoindoline compounds, are condensed with a benzene ring and a nitrogen-containing 8- or more-membered ring
  • the strain is large and unstable compared to the compound.
  • the surface area increases and the contact area with oxygen increases. This causes phenomena such as oxidation of the saturated ring in the compound to release hydrogen and change to an aromatic ring.
  • these compounds are unstable to oxygen in the solid state and also unstable to light.
  • An object of the present invention is to stabilize a solid composition containing an oxygen-labile compound.
  • an object of the present invention is to stabilize a solid composition containing a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound which is unstable to oxygen and to obtain a stable preparation.
  • the present inventors have studied the stabilization of a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound which is unstable with respect to oxygen. I found that she was stable.
  • a pharmaceutical composition containing the nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is coated with a light-shielding coating, and stability is achieved by controlling the equilibrium water content of the composition.
  • 1) ascorbic acid or It has been found that stabilization can be achieved by blending the salt and applying a film containing no light-shielding agent in advance as Z or 2 so-called anchor coating. Furthermore, they have found that it is also effective to combine these stabilization methods with stabilization in the form of packaging, and as a result of further research, they have completed the present invention.
  • ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • ring B is halo in addition to D, Gen, a substituted or unsubstituted heterocycle or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with a hydrocarbon group
  • D is a hydrogen atom
  • a heterocyclic group which may have a condensed ring or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • a salt thereof hereinafter sometimes referred to as compound (I)).
  • ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • ring B is halo in addition to D, Gen, a substituted or unsubstituted heterocycle or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with a hydrocarbon group, wherein D is a hydrogen atom, And a heterocyclic group which may have a condensed ring or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • a solid composition containing a compound represented by the formula or a salt thereof, and ascorbic acid or a salt thereof, coated with a light-shielding film without previously applying a film coating, and having an equilibrium water content of 10% or more.
  • a method comprising: packaging the solid composition in one or more packaging forms selected from oxygen-suppressed packaging, gas replacement packaging, vacuum packaging, and oxygen-containing packaging.
  • the nitrogen-containing fused heterocyclic compound has the formula:
  • ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • ring B is a ring other than D, halogen, substituted or unsubstituted, heterocyclic or substituted hydrocarbon
  • a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with a group, wherein D is a hydrogen atom, a heterocyclic group which may be substituted and may have a condensed ring, or Represents a hydrocarbon group.
  • Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound is (R)-(+)-5,6-dimethoxy-2
  • composition according to the above (13) is packaged in one or more packaging forms selected from packaging that suppresses oxygen permeation, gas displacement packaging, vacuum packaging, and oxygen-containing packaging.
  • a method for stabilizing a solid composition containing a compound unstable to oxygen comprising: [1] maintaining an equilibrium water content of the composition at 10% or more;
  • a method comprising: packaging the solid composition in one or more packaging forms selected from oxygen-suppressed packaging, gas displacement packaging, vacuum packaging, and oxygen-containing packaging. I do.
  • the nitrogen-containing fused heterocyclic compound has the formula:
  • ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 3 is a substituent.
  • the B 'ring may be substituted with a halogen or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • the C-ring is further substituted with a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted. It represents a benzene ring which may have a group.
  • the compound or a salt thereof hereinafter sometimes referred to as compound (II)
  • compound (II) wherein (18) the ring B is a 4- to 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • the compound unstable to oxygen in the present specification includes a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound unstable to oxygen.
  • Such compounds include, for example, the above-mentioned compound (I), especially compound (II). These compounds are also unstable to light.
  • Compound (II) has a nerve regeneration promoting action and a Z or neural stem cell action.
  • the ring A in the compound (I) is a “benzene ring which may have a substituent”, and the “substituent” includes, for example, (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) , (2) 0 ⁇ 3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally halogenated alkyl, (6) halogenated which may be C 2 _ 6 alkenyl, (7) optionally halogenated optionally C 2 _ 6 alkynyl, (8) optionally halogenated C 3 _ 6 a cycloalkyl, (9) C 6 _ 14 Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), (10) 6- alkoxy optionally halogenated, (11) 6-
  • alkyl which may be halogenated includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Good alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, hexyl, etc.
  • halogenated C 2 _ 6 alkenyl optionally means, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and good C 2 even - 6 alkenyl (e.g., Bulle, Ariru, isopropoxy b Bae alkenyl, Buteyuru, Isobuteyuru, sec - Buteyuru like).
  • bur aryl, isopropyl, butyr, isobutur, sec- butyl, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl, 4,4,4-trifnoroleol 1-butenyl and the like.
  • the "optionally halogenated optionally C 2 - 6 alkynyl” includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and C 2 — 6 alkynyl (eg, ethinyl, prono ⁇ . noregil, Butynyl, etc.). Specific examples include ethynyl, puparginole, butul, 1-hexynyl, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl and the like.
  • halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl includes, for example 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine) and which may be C 3 _ 6 cycloalkyl, and the like (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene).
  • cyclopropynole cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafnorolocyclopentinole, 4-chlorocyclohexyl, etc. Is mentioned.
  • the “optionally halogenated C i ⁇ alkoxy” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentinoleoxy, hexyloxy, etc.).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentinoleoxy, hexyloxy, etc.
  • Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-triphenylenoethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-triphenylolobutoxy, isobutoxy, sec -Butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • halogenated C ⁇ ealkylthio includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Good C ⁇ s alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
  • C ⁇ s alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
  • Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifinoleolomethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • E Chino less Honoré Honi Honoré C 6 _ 1 4 ⁇ reel scan Honoré Honi Le (eg, phenylalanine sulfonyl, 1- Nafuchino Resunorehoninore, 2 Nafuchirusuruhoni Le etc.), C WINCH 6 alkylsulfinyl (e.g., methylsulfinyl, etc. Echirusurufu Ininore), C 6 _ ⁇ reel sulfinyl (e.g., Hue Nils sulfide El, 1 one naphthylsulfinyl, 2 —Naphthylsulfinyl and the like).
  • Hue Nils sulfide El e.g., Hue Nils sulfide El, 1 one naphthylsulfinyl, 2 —Naphthylsulfinyl and the like.
  • “Ashiruamino” for example Horumiruamino, C ⁇ 6 alkyl Ichiriki Ruboniruamino (eg, Asechiruamino etc.), C 6 - 1 4 Ariru one carbonyl amino (e.g., phenylalanine carbonyl ⁇ Mino, naphthylcarbonyl ⁇ amino etc.), C ⁇ e alkoxy-carboxynylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarnylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C ⁇ 6 alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, Ethilsulfoni Ruamino etc.), ⁇ 6 _ 14 ⁇ reel sulfonyl ⁇ amino (e.g., phenylalanine sulfonyl ⁇ Mino, 2
  • alkyl - carbonyl O carboxymethyl eg, Asetokishi, propionyl Ruo carboxy, etc.
  • C 6 _ 14 Ariru - Karuboniruo alkoxy eg, Benzoiruokishi, naphthylcarbonyl O carboxy, etc.
  • Jii 6 an alkoxy - Carbonyloxy eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.
  • mono-C 6 alkyl-carbamoyloxy eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.
  • di CI_ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi eg, dimethylcarbamoyl O carboxymethyl, Jefferies Chi carbamoyl O carboxymethyl, etc.
  • C 6 _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi e
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include morpholino, thiomorpholino, piperazin-1-yl, piperidino, pyrrolidine-1 1-yl and the like.
  • substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino for example, C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec- Butinore, tert-butyl, pentinole, hexinole, etc.), C 6 _ 14 7 Lenore (eg, feninole, 1-naphthyl, 2_naphthinole, bifuyurinore, 2-anthrinole), 5- to 10-membered aromatic Heterocyclic groups (eg, 2- or 3_ phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-1, 3-, 4- or 5- Isoquinolyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] chenyl
  • C 6 alkyl eg, methyl,
  • the ring B of the compound (I) is a “4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring”, for example, azetidine, azetidinone, pyrrole (eg, 1H-pyrrole, etc.), dihydropyrrole (eg, 2,5-dihydro-1H— , Dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine etc.), tetrahydropyridine (eg, 1,2,3,4-tetrahydropyri Gin, etc.), azepine (eg, 1H-azepine), dihydroazepine (eg, 2,3-dihydro-1H-azepine, 2,5-dihydro-1H-azepine, 2,7-dihydro_1 4- to 7-members such as H-azepine and tetrahydroazepine (eg, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,4,
  • Ring B may be substituted with “halogen”, “optionally substituted heterocycle” or “optionally substituted hydrocarbon group” other than D.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” includes a 5- to 14-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms (An aromatic heterocyclic group, a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group) and the like.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5- to 14-membered member containing one or more (eg, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, preferably Is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group examples include those fused to one benzene ring. And a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group. Specific examples include 2-, 3-mono or 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or Examples include 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] chenyl, benzo [b] furanyl, 2- or 3-phenyl, and the like. More preferably, 2- or 3-Chenyl, 2
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3 to 8 such as oxilael, azetidinyl, oxetanyl, thieta-nore, pyrrolidini / re, tetrahydrofurinole, thiolael, piperidyl, tetrahydropyrael, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • a 5-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group).
  • each substituent may be the same or different.
  • alkyl for example, C ⁇ e alkyl (eg, methyl, ethyl, propanol, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexinole, etc.) and the like are preferable.
  • the "Arukeniru”, for example, C 2 _ 6 alkenyl (e.g., vinyl, Ariru, I Sopuro base sulfonyl, butenyl, Isobuteyuru, sec- Buteyuru etc.) and the like are preferable.
  • alkynyl for example, C 2 _ 6 alkynyl (e.g., Echuru, Puroparu Gill, Bucheru, to 1 _ Kishuru etc.) and the like are preferable.
  • Cycloalkyl for example, C 3 _ 6 cycloalkyl (e.g., Shikuropuro pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like) and the like are preferable.
  • the "Ariru”, for example, c 6 - 1 4 Ariru e.g., phenyl, 1 _ naphthyl methylphenol, 2-naphthyl, Bifue two Lil, 2-anthryl etc.
  • Ariru e.g., phenyl, 1 _ naphthyl methylphenol, 2-naphthyl, Bifue two Lil, 2-anthryl etc.
  • the same substituents as those described above for the ring A can be used.
  • the “hydrocarbon group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of the substituents is 2 or more, each substituent May be the same or different.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen, or a hydrocarbon group which may be substituted, and ring A has the same meaning as described above. And a group represented by the following formula:
  • halogen or “optionally substituted hydrocarbon group” for R 4 and R 5
  • D in compound (I) is a “hydrogen atom”, a “heterocyclic group which may be substituted and may have a condensed ring” or a “hydrocarbon group which may be substituted” It is.
  • ⁇ substituent '' and ⁇ heterocyclic group '' of the ⁇ heterocyclic group which may be substituted and optionally have a condensed ring '', the same groups as those exemplified for the ring B can be used.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by D include the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” as the “substituent” of the ring B.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 or R 2 in compound (II) includes the “optionally substituted hydrocarbon group” of ring B in compound (I). And the like.
  • aromatic group which may have a substituent represented by R 3, for example, “may have a substituent.
  • 6 _ 14 Ariru are mentioned, “C 6 _ 14 Ari the Le “, for example phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, Bifue two drill, etc. ⁇ 6 _ 14 Ariru group such as anthryl and the like.
  • substitutions optionally substituted hydrocarbon group "in the B ring in the above-mentioned compounds (I) The same number as the “group” is used.
  • Examples of B ′ in compound (II) include those similar to the ring B in compound (I).
  • Ring C in compound (II) is a benzene ring which may have a substituent other than ring B ′, and the “substituent” is the same as the substituent in ring A of compound (I) above.
  • the present invention is suitable for isoindoline compounds, for example, (R)-(+)-5,6-dimethoxy-12- [2,2,4,6,7-pentamethyl-13- (4-Methinolephenyl) -2,3-dihydro_1-benzofuran-1-5-inole] isoindoline ((R) -5,6-dimethoxy-1 2- [2,2,4,6,7 — ⁇ 1- (4-methynolepheno) benzofuran-5-inole] —2,3-dihydro-1H-isoindole), (R)-(+) — 5,6-dimethoxy-1 2 — [2,2,4,6,7-Pentamethinole 3- (1-methyl
  • the compound (I) or (II) When the compound (I) or (II) has an acidic group such as COOH, it may be a salt with a metal salt, an ammonium salt, an organic base, or the like, or a basic group such as NH 2. In the case of having an organic acid, it may be another internal salt such as a salt with an inorganic acid, an organic acid, a basic or acidic amino acid, or the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, and barium salt; and aluminum salt.
  • salts with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine. And salts with min and the like.
  • salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , P-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • an acidic functional group in a compound inorganic salt
  • an inorganic salt such as a salt with an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), a salt with an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), an ammonium salt, etc.
  • an alkali metal salt eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • an alkaline earth metal salt eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.
  • an ammonium salt etc.
  • an inorganic salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide or acetate, maleate, fumarate, Organic salts such as succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, citrate and tartrate are exemplified.
  • Compound (I) and compound (II) can be prepared by a method known per se, for example, WO 98 55454, WO 00/36262, WO 95/29907, JP-A-5-194466, USP 4, 881, 967, USP 4, 212, 865 and Tetrahedron Letters, 37, 51, 9183-9186,
  • Examples of the solid composition in the present specification include tablets, powders, fine granules, granules, capsules, and the like containing the above-mentioned oxygen-labile nitrogen-containing condensed heterocyclic compound as an active ingredient. Preparations.
  • Examples of the packaged product include a product obtained by packaging these preparations in a predetermined packaging form.
  • One of the stabilization methods of the present invention is to maintain the equilibrium water content (ERH) of the solid composition at a predetermined value.
  • ESH equilibrium water content
  • the present inventor's research has shown that by controlling the ERH of the solid composition so as not to be low, it is possible to suppress the oxidation of the nitrogen-containing fused heterocyclic compound unstable to oxygen. It was found that it was possible and could be stabilized.
  • the method of controlling the ERH of the solid composition is not particularly limited, and any method may be used, and the ERH of the finally obtained solid composition may be, for example, Rotronic HygrpskopDT manufactured by Rotronic. When measured under the conditions shown in Experimental Example 3 below, it may be 10% or more, preferably 20% or more, and more preferably 30% or more.
  • the control of ERH may be performed, for example, by process control when producing a solid composition, or by controlling the moisture by adding a step such as humidification after production. Good.
  • the solid composition may be packaged and humidified in a package form to reach a predetermined ERH. “Maintaining ERH” does not necessarily mean only active humidification. For example, if the ERH is equal to or higher than a desired value, it is not necessary to perform a humidifying operation.
  • Another stabilization method of the present invention is to mix an antioxidant, which is less oxidizable than the “acid-labile compound”, into the solid composition and to maintain ER ⁇ at or above a predetermined value. is there.
  • an antioxidant which is more easily oxidized than a compound which prevents acid oxidization is used. This is because the antioxidant preferentially consumes oxygen.
  • the present inventors have found that by blending a compound that is more easily oxidized than a compound that is to prevent oxidation, and by maintaining ERH at or above a predetermined value, It has been found that the oxidation of the “acid-labile compound” is prevented.
  • Less oxidizable means that the material loses less weight under normal laboratory conditions (eg, in air, at a temperature of 25 ° C and a humidity of 50%). This rate can be represented by the percentage of weight loss of the substance when left for one week under normal laboratory conditions.
  • E RH may be maintained at a value equal to or higher than the above by the same method as described above.
  • Such an antioxidant is not particularly limited as long as it is not easily oxidized than an “oxygen-unstable compound” for preventing oxidation, and a general-purpose antioxidant is used. be able to.
  • Such antioxidants include, for example, asco nolevic acid or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, basic amino acid salt, medalmine salt, etc.), sodium nitrite, L-asco Rubic acid stearic acid ester, sodium bisulfite, sodium sulfite, salt of edetic acid (sodium salt, potassium salt, calcium salt), erythorbic acid, cysteine hydrochloride, kuenoic acid, tocopherol acetate, cysteine, potassium dichlorisocyanurate, dibutylphenol Droxytoluene (BHT), soybean lecithin, sodium thioglycolate, thioglycerol, tocopherolone (vitamin E), d- ⁇ -tocopherol,
  • the antioxidant used in the present invention can be selected according to the “oxygen-unstable compound” for which oxidation is to be prevented.
  • the “oxygen-labile compound” is a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound, especially compound (I) or compound (II), as an antioxidant, more preferably, ascorbic acid or a salt thereof (eg, sodium) Salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, basic amino acid salt, meglumine salt, etc.), sodium nitrite, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, edetate (sodium salt, potassium salt, calcium salt) , Erythorbic acid, cysteine hydrochloride, citric acid, cysteine, potassium dichloroisocyanurate, sodium thioglycolate, thioglycerol, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium pyrobisulfite, 1,3-butylene glycol Yes, particularly preferably ascorbic acid or A salt (e.g., sodium salts, calcium salts, magnesium salts, potassium salts, basic amino acid salts, Medarumin salts).
  • antioxidants may be used alone or in combination of two or more. These antioxidants may be mixed with the components of the solid composition by a method known per se in an appropriate step of the preparation.
  • the compounding amount is not particularly limited, but is not less than 0.01%, preferably not less than 0.1%, more preferably not less than 1.0%, more preferably not less than 5.0% of the total weight of the solid composition. is there.
  • the antioxidant only needs to be blended in the solid composition, and its existence form may be any.
  • the “oxygen-labile compound” is a nitrogen-containing condensed heterocyclic compound, especially compound (I) or compound (II)
  • Examples of the coating base of the light-shielding coating include hydroxypropylmethylsenorellose, ethylcellulose, hydroxymethylinoreserulose, hydroxypropinoresenolellose, polyoxyethylene glycolonole, and Tween. 80, Pull nick F68, Cellulose acetate phthalate, Hydroxypropynolemethylcellulose phthalate, Hydroxymethylcenorellose Acetate succinate, Eudragit (Rohm, West Germany, Meta-Atalinoleic acid 'acrylic acid copolymer), Cetanol , Polyvinyl alcohol and zein are used.
  • Light-shielding agents for the light-shielding coating include titanium oxide and talc.
  • talc acts not only as a light-blocking agent but also as a plasticizer.
  • a film coating containing no light-blocking agent in advance, that is, by applying a so-called anchor coat, better stability against oxygen and light can be ensured.
  • an anchor coat those mentioned as the film base of the film coating can be used.
  • 0.1 to 30 mg / cm 2 preferably 1 to 20 mg Z cm 2 , more preferably 3 to 1 O mgZ is applied to the tablet surface using hydroxypropyl methylcellulose or the like. previously coated in cm 2, and then, hydroxy propyl cellulose thereon, macrogol 6 0 0 0, titanium oxide, with about 3 ⁇ 1 O mg / cm 2 extent full Ilm coating solution consisting of a dye such as a film Coating.
  • the preparation thus obtained exhibits excellent stability with little change and little decrease in the content of the active ingredient even when stored for a long period of time.
  • the film coating may also have taste masking, enteric or long-lasting purposes.
  • a formulation method known per se for example, a method described in the general rules of preparations of the Japanese Pharmacopoeia No. 10 as amended
  • It can be formulated into a dosage form suitable for oral administration such as cell, powder, granule, fine granule and the like.
  • a dosage form suitable for oral administration such as cell, powder, granule, fine granule and the like.
  • a compound unstable to oxygen, an excipient, and a disintegrant are added, mixed, a binder is added to form granules, and a lubricant is added to the granules to form tablets.
  • granules the ability to extrude and granulate in the same manner as tablets, the ability to perform fluidized bed granulation or non-barrel (white sugar 75% (W / W) and corn starch)
  • a pharmacologically acceptable carrier or additive may be used in addition to the above antioxidant.
  • Pharmaceutically acceptable carriers or additives that may be used in the production of the solid composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as solid pharmaceutical preparations. Excipients, lubricants, binders, disintegrants; solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, soothing agents and the like. If necessary, conventional additives such as preservatives, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride, and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, tanolek, and colloidal silica.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, and methylcellulose. And carboxymethylcellulose sodium.
  • Disintegrators include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarnomelose sodium, Chill starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, Mackerel gall, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • dissolution aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyl retriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate;
  • surfactants such as stearyl retriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as burpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyxetinoresenorelose, and hydroxypropylcellulose.
  • tonicity agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium salt, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservatives include, but are not limited to, esters of paraoxybenzoic acid, chlorobutanoyl, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Another stabilization method of the present invention is a packaging method for suppressing oxygen permeation, a method of replacing with a gas other than oxygen (eg, nitrogen gas, argon gas, carbon dioxide) (gas replacement packaging), vacuum packaging, A packaging form such as an oxygen-absorbing agent-enclosed packaging.
  • a gas other than oxygen eg, nitrogen gas, argon gas, carbon dioxide
  • a packaging form such as an oxygen-absorbing agent-enclosed packaging.
  • a packaging form for suppressing oxygen permeation a gas replacement packaging, and a packaging containing an oxygen scavenger can be used in combination. Further stabilization is possible by combining the above stabilization methods.
  • the “oxygen-labile compound” is compound (I) or compound (II)
  • the use of nitrogen gas replacement packaging will provide the same stability without an anchor coat as with an anchor coat. Obtained.
  • compound (II) is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, egret, cat, dog, dog, sheep, monkey, human, etc.)
  • stem cells eg, embryonic stem cells, neural stem cells, etc.
  • stem cells as growth promoters, neural progenitor cell differentiation promoters, or as neurotrophic factor-like substances, neurotrophic factor activity enhancers, neurodegenerative inhibitors, Suppresses nerve cell death and promotes regeneration of nerve tissue and function through nerve regeneration and nerve axon development.
  • neural stem cells including neural progenitor cells
  • fetal brain and patient brain tissue and embryonic stem cells which are used in transplantation therapy.
  • Neural cell engraftment Promotes differentiation and functional expression.
  • stem cells and Z or neural progenitor cell proliferation and Z or differentiation promoters containing compound (II) are useful for, for example, neurodegenerative diseases (eg, Panorezheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis) It is effective against ALS, Huntington's disease, spinocerebellar degeneration, etc., neuropsychiatric disorders (eg, schizophrenia, etc.), head trauma, spinal cord injury, cerebrovascular disorder, cerebrovascular dementia, etc. It is used as a preventive and therapeutic agent for these central nervous system diseases.
  • neurodegenerative diseases eg, Panorezheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis
  • ALS Huntington's disease
  • spinocerebellar degeneration etc.
  • neuropsychiatric disorders eg, schizophrenia, etc.
  • head trauma spinal cord injury
  • cerebrovascular disorder cerebrovascular dementia
  • cerebrovascular dementia cerebrovascular dementia
  • Compound (II) has low toxicity and can be safely orally administered as a solid composition as it is or by mixing a pharmacologically acceptable carrier as it is or by a means known per se.
  • the content of the compound (II) in the preparation of the present invention is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
  • the dosage varies depending on the administration subject, disease and the like.
  • about 0.1 to about 2 OmgZkg of compound (II) as an active ingredient The body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 1 OmgZkg body weight, can be administered once or several times a day.
  • (+) 2,2,4,6,7-pentamethyl-1- (4—methinolepheninole) -1,2,3-dihidrone 1-benzofuran-1-5-amine (6.
  • Compound A was quantified by the HP LC method under the following conditions.
  • Example 2 42.3 g of the obtained sized powder, 2.25 g of croscarmellose sodium, and 0.45 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder.
  • the mixed powder was tableted using a universal testing machine (manufactured by Shimadzu Corporation) to obtain uncoated tablets.
  • Example 2
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, 1.8 g of compound B bulk powder, 44.64 g of D-mannitol and 2.7 g of croscarmellose sodium were placed in a mortar, and a solution obtained by dissolving 1.62 g of hydroxypropyl cellulose was used. 4. 32 g was charged, and a wet mixture was obtained using a pestle. The whole amount of the obtained kneaded product was dried by a vacuum dryer (manufactured by Irie Seisakusho) to obtain a granulated powder. 45.12 g of the obtained granulated powder was pulverized with a mortar and pestle, and passed through a No. 20 sieve to obtain a sized powder.
  • a vacuum dryer manufactured by Irie Seisakusho
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, 1.8 g of compound C bulk powder, 44.64 g of D-mannitol and 2.7 g of croscarmellose sodium were placed in a mortar, and a solution of 1.62 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved. 4. 32 g was charged, and a wet mixture was obtained using a pestle. The whole amount of the obtained kneaded product was dried by vacuum drying (manufactured by Irie Seisakusho) to obtain granulated powder. 45.12 g of the obtained granulated powder was pulverized with a mortar and pestle, and passed through a No. 20 sieve to obtain a sized powder.
  • Compound A bulk powder 3.5 g, D-mannitol 970.2 g, croscarmellose sodium 52.5 g and light caustic anhydride 9.8 g were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Baurek). The mixture was preheated, and 816.7 g of a solution in which 49 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. 930 g of the obtained granulated powder was sized using a powder mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.).
  • the resulting sized powder (89 9 g), croscarmellose sodium (48.43 g) and magnesium stearate (9.57 g) were mixed using a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho) to obtain a mixed powder. 924 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.
  • a tumbler mixer manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho
  • Example 4 The uncoated tablet obtained in Example 4 was sprayed with the undercoating agent obtained in Reference Example 3 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 15 mg per tablet.
  • the coating agent obtained in step (1) was sprayed, and coated at 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.
  • Example 6
  • Compound A bulk powder (3.5 g), D-mannitol (935.2 g), croscarmellose sodium (52.5 g), light cake (9.8 g) and sodium ascorbate (35 g) were subjected to fluid granulation drying (Baurek Co., Ltd.). The mixture was preheated and mixed, and sprayed with 816.7 g of a solution of 49 g of hydroxypropyl pill cellulose to obtain granulated powder. 930 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.).
  • the uncoated tablet obtained in Example 6 was sprayed with the undercoating agent obtained in Reference Example 3 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 15 mg per tablet.
  • the coating agent obtained in step (1) was sprayed, and coated at 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.
  • 35 g was placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Bowrec), preheated and mixed, and sprayed with 816.7 g of a solution in which 49 g of hydroxypyrucellulose was dissolved to obtain a granulated powder.
  • 930 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). 899 g of the obtained sized powder and croscarmellose sodium 48.
  • Example 10 The uncoated tablet obtained in Example 8 was sprayed with the undercoating material obtained in Reference Example 3 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 15 mg per tablet. The obtained coating agent was sprayed to coat 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.
  • a film coating machine manufactured by Freund
  • Example 10 The uncoated tablet obtained in Example 10 was sprayed with the undercoating agent obtained in Reference Example 3 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 15 mg per tablet.
  • the coating agent obtained in the above was sprayed to coat 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.
  • Reference example 4
  • Example 12 600 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 5400 g of purified water to produce a coating material for an underlay.
  • Example 12 600 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 5400 g of purified water to produce a coating material for an underlay.
  • Example 13 46 g was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Works). Got 817.8 g of sized powder, 121.8 g of corn starch and 17.4 g of magnesium stearate (polyethylene bag) were mixed with a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) and mixed. The final 924 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.
  • Example 13 46 g was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Works). Got 817.8 g of sized powder, 121.8 g of corn starch and 17.4 g of magnesium stearate (polyethylene bag) were mixed with a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) and mixed. The final 924 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho
  • Example 14 The uncoated tablet obtained in Example 12 was sprayed with the undercoating agent obtained in Reference Example 5 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 15 mg per tablet. The coating obtained in Example 4 was sprayed to coat 12 mg per tablet to obtain a film coating tablet.
  • Example 14
  • Example 1 After the formulation prepared in Example 1 was stored in a glass bottle in a sealed capped state at 60 ° C. for 2 weeks, the content of compound A and the amount of related substances were measured. At the same time, the drug substance used in the drug product prepared in Example 1 was also stored under the same form and storage conditions, and then the content and the amount of related substances were measured to compare the stability with the drug product.
  • the lmg preparation containing no sodium ascorbate prepared in Example 5 and the 1 mg preparation containing sodium ascorbate prepared in Example 7 were vacuum dried and humidified in a desiccator containing a saturated potassium carbonate solution for 3 days. did.
  • the equilibrium moisture value (ERH) of each formulation was measured by the following method. The results were 3.0% and 3.4%, respectively.
  • Analogous substance A was not evaluated because it could not be separated from sodium ascorbate by measurement.
  • the formulation containing sodium ascorbate did not decrease in content and no increase in related substances was observed. won.
  • both formulations use the same drug substance.Comparing the amounts of related substances immediately after manufacture, the degradation of the active drug during the manufacture of the drug product was reduced and stabilized by adding sodium ascorbate. It was confirmed that.
  • Example 5 The 1 mg formulation prepared in Example 5 was vacuum dried. Some of them were conditioned for 3 days in a desiccator containing carbonated saturates. Equilibrium moisture value for each formulation
  • the film-coated tablets coated with the ordinary film coated after applying the anchor coat manufactured in Example 13 and the film-coated tablets coated with the normal film coated manufactured in Example 14 were placed in a glass bottle and opened. After storage at 40 ° C / 75% RH for 3 months, the content and related substances were measured. The content of compound A and related substances were measured in the same manner as in Experimental Example 3. Analogous substance A was not evaluated because it could not be separated from sodium ascorbate by measurement. As a result, as shown in Table 4, the decrease in the content and the increase in related substances were reduced by applying the anchor coat.
  • Example 5 The formulation prepared in Example 5 was vacuum dried. The equilibrium moisture value (ERH) of the formulation was measured as described above. The result was 3.0%. Put the vacuum-dried formulation in a glass bottle, cap one with the cap as it is, and cap the other with the gas in the container replaced with nitrogen gas.Store in a sealed bottle at 40 ° C for one month each. After that, the content and the amount of related substances were measured. The measurement of the content of compound A and related substances was performed in the same manner as in Experimental Example 3. As a result, as shown in Table 5, the content of the nitrogen-substituted one did not decrease significantly, and the amount of related substances did not increase. Table 5
  • the formulation prepared in Example 5 was vacuum dried.
  • the equilibrium moisture value (ERH) of the formulation was measured as described above. The result was 3.0%.
  • oxygen absorber Ageless (Z-20 PT): manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.
  • After storage at 40 ° C for 1 month each the content and related substances were measured.
  • the measurement of the content of compound A and related substances was performed in the same manner as in Experimental Example 3.
  • Table 6 in the storage form in which the oxygen scavenger Ageless (Z-20 PT) was enclosed, no decrease in the content was observed and no remarkable increase in related substances was observed.
  • the lmg preparation containing sodium ascorbate prepared in Example 7 and the 10 Omg preparation containing sodium ascorbate prepared in Example 9 were dried in vacuo and placed in a desiccator containing a saturated potassium carbonate solution for 3 days. Conditioned. The equilibrium moisture value (ERH) of each formulation was measured as described above. The results were 46.2% and 44.5%, respectively. Each of these preparations was placed in a glass bottle, and an oxygen scavenger (Ageless (Z-20PT): manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company) was added. The bottle was closed, sealed, and stored at 40 ° C for 1 month. Later, the content and the amount of related substances were measured. The measurement of the content of compound A and related substances was performed in the same manner as in Experimental Example 3.
  • the 1 mg preparation without sodium ascorbate prepared in Example 5 and the 10 Omg preparation without sodium ascorbate prepared in Example 11 were dried in vacuo and prepared in a desiccator containing a saturated potassium carbonate solution for 3 days. Wet. The equilibrium moisture value (ERH) of each formulation was determined by the method described above. The results were 46.6% and 37.4%, respectively. Put each of the preparations in a glass bottle, add an oxygen scavenger (Ageless Z-2 OPT : manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company), close the cap, and keep it sealed at 40 ° C for 1 month. And related substances were measured. The measurement of the content of compound A and related substances was performed in the same manner as in Experimental Example 3.
  • an oxygen scavenger Ageless Z-2 OPT : manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company
  • hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 1350 g of purified water to prepare a coating material for the underlay.
  • Compound A bulk powder 82.6 g, D-mannite 4208.6 g, croscarmellose Sodium sodium 40.0 g, 44.8 g of light caustic anhydride and 160.0 g of sodium ascorbate were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Perek Co., Ltd.), and preheated and mixed. 37.33.3 g of a solution in which 24.0 g was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. 4495 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.).
  • Example 15 The uncoated tablet obtained in Example 15 was sprayed with the undercoating material obtained in Reference Example 7 in a film coating machine (made of Freund's clay) to coat the tablet at 15 mg per tablet.
  • the coating agent obtained in Example 6 was sprayed and coated at a rate of 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.
  • Example 17
  • Example 15 The uncoated tablet obtained in Example 15 was sprayed with the coating material obtained in Reference Example 6 in a film coating machine (made of Freund's clay), and coated with 15 mg per tablet to obtain a film-coated tablet.
  • a film coating machine made of Freund's clay
  • the film-coated tablets prepared by applying the anchor coat prepared in Example 16 and then subjected to the usual film coating and the film-coated tablets prepared by the ordinary film coating prepared in Example 17 were put into a glass bottle, and placed in the glass bottle. A small glass bottle containing a saturated sodium bromide solution is placed, the container is replaced with nitrogen gas, and the container is capped. The container is sealed and stored at 40 ° C for 2 months, then the content of compound A and the amount of related substances was measured by the HPLC method.
  • the measurement wavelength was 287 nm
  • the oven temperature was around 25 ° C
  • the solvent was a mixture of acetate nitrile Zl OmM ammonium acetate solution (7: 3).
  • related substance A can be separated into related substance G and related substance H by the new test method.
  • the equilibrium moisture value (ERH) of the preparation was measured by the following method. The results were as follows: the product manufactured in Example 16 was initial 23.3%, 53.9% after storage, the product manufactured in Example 17 was initial 25.0%, and 51.7% after storage. .
  • Nitrogen replacement 2M Enclose sodium bromide saturated salt solution, cap the container with the container replaced with nitrogen gas, and seal at 40 ° C for 2 months.
  • I-Daigo A 1313 g, D-Mannit 2297 g, Croscarmello Suna Thorium (195 g) and sodium ascorbate (130 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Perek Co., Ltd.), mixed by preheating, and dissolved in hydroxypropylcellulose (130 g). Sprayed to obtain granulated powder.
  • the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho).
  • Example 19 The preparation prepared in Example 19 was placed in a glass bottle, and a small glass bottle containing a potassium acetate saturated salt solution was placed in the glass bottle. The container was replaced with nitrogen gas, and the container was closed. After storage at 2 ° C for 2 months, the content and related substances were measured. The content and related substances were measured in the same manner as in Experimental Example 12. It was found that analog A could be separated into analog G and analog H by the new test method.
  • the equilibrium moisture value (E RH) of the preparation was measured by the following method. The results were initial 17.3% and 19.5% after storage.
  • Example 20 Disperse 90.0 g of titanium oxide, 3.60 g of yellow iron sesquioxide and 3.60 g of iron sesquioxide in 1600 g of purified water, and disperse hydroxypropylmethyl cellulose 2910 (TC-5) in 340 Og of purified water. 8 g and Macrogonore 6000 90. O g were dissolved, and 400 g of purified water was mixed with them to prepare a coating agent.
  • Compound A bulk powder 407 g, D-manet 3994 g, croscarmellose sodium 240 g and sodium ascorbate 160 g were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Perec), pre-mixed, and hydroxypropyl cellulose 160 g
  • a granulated powder was obtained by spraying 3200 g of a solution having dissolved therein.
  • 458 8 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.).
  • Example 22 The uncoated tablet obtained in Example 20 was sprayed with the coating material obtained in Reference Example 8 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 15 mg per tablet. Ilm coated tablets were obtained.
  • Example 22 The uncoated tablet obtained in Example 20 was sprayed with the coating material obtained in Reference Example 8 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 15 mg per tablet. Ilm coated tablets were obtained.
  • Compound A bulk powder (166 g), D-mannitol (2774 g), croscarmellose sodium (240 g) and sodium ascorbate (160 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (PAREC). The mixture was preheated and mixed, and 320 g of a solution in which 160 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. 4.58 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). The above operation was performed in two batches, and the obtained sized powder (8742 g), croscarmellose sodium (471 g) and magnesium stearate (93.lg) were mixed in a tumbler mixer.
  • PAREC fluidized-granulation dryer
  • Example 2 3 Showa Chemical Machinery Co., Ltd. was used to make the mixed powder, and 8976 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.
  • Example 2 3 Showa Chemical Machinery Co., Ltd. was used to make the mixed powder, and 8976 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.
  • Example 22 The uncoated tablet obtained in Example 2 was sprayed with the coating material obtained in Reference Example 8 in a film coating machine (manufactured by Freund), and 15 mg per tablet was coated. A coated tablet was obtained. Industrial applicability
  • an oxygen-labile fused nitrogen-containing heterocyclic compound According to the present invention, an oxygen-labile fused nitrogen-containing heterocyclic compound,

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Description

明 細 書 酸素に不安定な化合物を含有する固形組成物およびその安定化方法 技術分野
本発明は、 酸素に不安定な化合物を含有する固形組成物およびその安定化方法 に関する。 背景技術
含窒素縮合複素環化合物は種々の医薬として用いられており、 最近、 ベンゼン 環と 4〜 7員含窒素飽和複素環とが縮合した含窒素縮合複素環化合物、 特に、 ベ ンゾフラン環を窒素原子の置換基として有するイソインドリン化合物が神経再生 促進薬および Zまたは神経幹細胞等の分化促進薬等として研究されている。 該化 合物は、 アルツハイマー病等の治療薬として注目をあびている。 このような神経 再生促進作用を有する含窒素縮合複素環化合物としては、 例えば、 WO 0 0 / 3 4 2 6 2などに記載された化合物が知られている。 しかしながら、 含窒素縮合複 素環化合物、 特に、 イソインドリン化合物を含め、 ベンゼン環と含窒素 7員環以 下の環が縮合した化合物は、 ベンゼン環と含窒素 8員環以上の環が縮合した化合 物と比較して歪が大きく不安定である。 例えば、 製薬工程や製剤工程での粉砕な どの過程では、 表面積が大きくなり、 酸素との接触面積が大きくなる。 これによ り、 化合物中の飽和環が酸化され水素を放出して芳香環に変化するなどの現象が 生じる。 このように、 これらの化合物は、 固体状態では酸素に対して不安定であ り、 また光に対しても不安定である。
一方、 一般的には、 製剤 (例、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤) で は、 製剤処方中の他成分との強い相互作用により、 化合物単独以上に化合物の安 定性が低くなる。 このため、 製造時および経日的な含量低下、 着色変化が著しく なることが通常である。 これらの不安定性を解消するために、 製剤化検討におい て配合性試験等を行い、 より適合性の良好な賦形薬が選択して、 適切な安定化が 図られる。 しかしながら、 これらの手法は一般的であるものの、 適切な B武形薬の 組み合わせによる処方および安定化策は、 化合物特有の物性に支配されるため、 特異的に検討を実施し取捨選択する必要があり、 当業者といえども容易に得られ るものではない。 発明の目的
本発明は、 酸素に不安定な化合物を含有する固形組成物を安定化することを目 的とする。 特に、 本発明は、 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を含有する 固形組成物を安定化し、 安定な製剤を得ることを目的とする。 発明の概要
本宪明者らは、 上記のような事情に鑑み、 酸素に対して不安定な含窒素縮合複 素環化合物の安定化について検討した結果、 該含窒素縮合複素環化合物のバルタ が製剤化により安定ィ匕することを見出した。 また、 該含窒素縮合複素環化合物を 含有する医薬組成物に遮光コーティングを施し、 組成物の平衡水分をコントロー ノレすることによって安定ィヒが達成され、 さらに、 必要に応じて、 ①ァスコルビン 酸もしくはその塩を配合すること、 および Zまたは②いわゆるアンカーコーティ ングとして遮光剤を含まないフィルムを予め施すことにより安定化できることを 見出した。 さらに、 これらの安定化法と包装形態での安定化と組み合わせること も有効であることを見出し、 さらに研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至つ た。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を含有する固形組成物であって 、 [ 1 ] 平衡水分量が 1 0 %以上に保持すること、 および/または [ 2 ] ァスコ ルビン酸もしくはその塩を配合することにより安定化された固形組成物、
( 2 ) 含窒素縮合複素環化合物が、 式:
Figure imgf000004_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は D以外に、 ハロ ゲン、 置換されていてもょレ、複素環または置換されていてもょレ、炭化水素基で置 換されていてもよい 4〜7員含窒素複素環を示し、 Dは水素原子、 置換されてい てもよく、 力、つ縮合環を有していてもよい複素環基または置換されていてもよい 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩 (以下、 化合物 (I) と称 する場合がある) である上記 (1) 記載の固形組成物、
( 3 ) 含窒素縮合複素環化合物がィソインドリン化合物である上記 ( 1 ) 記載 の固形組成物、
(4) 含窒素縮合複素環化合物が (R) — ( + ) —5, 6—ジメトキシ— 2— [2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチノレ一 3_ (4—メチノレフエニル) - 2, 3 - ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5 Tル] イソインドリン (以下、 化合物 Aと称 する場合がある) 、 (R) ― (+) —5, 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7_ペンタメチル一 3— (1 _メチルェチルフエニル) 一2, 3—ジヒ ドロ — 1一べンゾフラン _5_ィル] イソインドリン (以下、 化合物 Bと称する場合 がある) 、 (R) — ( + ) — 5, 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7— ペンタメチル一 3— (4—プロモフエニル) ー2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフ ラン一5—ィル] イソインドリン (以下、 化合物 Cと称する場合がある) または その塩である上記 (3) 記載の固形組成物、
(5) 遮光フィルムコーティングされている上記 (2) 記載の固形組成物、
(6) 遮光剤を含まないフィルムコーティングを予め施されている上記 (5) 記載の固形組成物、
(7) 上記 (1) 〜 (6) いずれか 1項記載の固形組成物を、 酸素透過を抑制 した包装、 ガス置換包装、 真空包装および脱酸素剤封入包装から選択される 1ま たは 2以上の包装形態で包装してなる包装製品、
(8) 式
化 5
Figure imgf000005_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は D以外に、 ハロ ゲン、 置換されていてもょレ、複素環または置換されていてもょレ、炭化水素基で置 換されていてもよい 4〜 7員含窒素複素環を示し、 Dは水素原子、 置換されてい てもよく、 かつ縮合環を有していてもよい複素環基または置換されていてもよい 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩、 およびァスコルビン酸ま たはその塩を含有し、 フィルムコーティングを予め施すことなしに遮光フィルム コーティングされてあり、 平衡水分量が 10%以上である固形組成物が、 窒素置 換包装されてなる包装製品、
( 9 ) 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を含む固形組成物の安定化方法 であって、
[ 1 ] 該固形組成物の平衡水分量を 10 %以上に保持すること、
[2] 該固形組成物にァスコルビン酸もしくはその塩を配合すること、 および/ または
[3] 該固形組成物を、 酸素透過を抑制した包装、 ガス置換包装、 真空包装およ び脱酸素剤封入包装から選択される 1もしくは 2以上の包装形態で包装すること を含む方法、
(10) 含窒素縮合複素環化合物が、 式:
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は D以外に、 ハロ ゲン、 置換されていてもょレ、複素環または置換されていてもょ 、炭化水素基で置 換されていてもよい 4〜 7員含窒素複素環を示し、 Dは水素原子、 置換されてい てもよく、 かつ縮合環を有していてもよい複素環基または置換されていてもよい 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩である上記 (9) 記載の方 法、
(1 1) 含窒素縮合複素環化合物がイソインドリン化合物である上記 (9) 記 載の方法、
(1 2) 含窒素縮合複素環化合物が (R) ― (+) —5, 6—ジメ トキシー 2
- [2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチル一 3— (4—メチルフエニル) 一2, 3 —ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィル] イソインドリン、 (R) — (+) — 5, 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチノレ一 3— (1—メ チノレエチノレフェニノレ) 一 2, 3—ジヒ ドロ _ 1一べンゾフラン一 5—ィノレ] イソ インドリ ン、 (R) - ( + ) —5, 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7 —ペンタメチノレー 3— (4—ブロモフエ二ノレ) 一2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾ フラン一 5—ィル] イソインドリンまたはその塩である上記 (9) 記載の安定化 方法、
(13) [1] 酸素に不安定な化合物、 および [2] 該化合物よりも酸化され 難い酸化防止剤を含有し、 平衡水分量が 10%以上に保持されている、 安定化さ れた固形組成物、
(14) 上記 (13) 記載の組成物を、 酸素透過を抑制した包装、 ガス置換包 装、 真空包装および脱酸素剤封入包装から選択される 1もしくは 2以上の包装形 態で包装してなる包装製品、 および
(15) 酸素に不安定な化合物を含有する固形組成物の安定化方法であって、 [ 1 ] 該組成物の平衡水分量を 10 %以上に保持すること、
[2] 該組成物に該化合物よりも酸化され難い酸ィ匕防止剤を配合することし、 お よび/または
[3] 該固形組成物を、 酸素透過を抑制した包装、 ガス置換包装、 真空包装およ び脱酸素剤封入包装から選択される 1もしくは 2以上の包装形態で包装すること を含む方法を提供する。
さらに本発明は、
(16) B環が 4〜 5員含窒素複素環である上記 (2) 記載の医薬固形組成物、
(1 7) 含窒素縮合複素環化合物が、 式:
Figure imgf000007_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 R1および R2はそれぞ れ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R3は置換基を有し ていてもよい芳香族基を、 B' 環はハロゲンまたは置換基を有していてもよい炭 化水素基で置換されていてもよい 4〜 7員含窒素複素環を、 C環はさらに置換基 を有していてもよいベンゼン環を示す。 〕 で表される化合物またはその塩 (以下、 化合物 (I I) と称する場合がある) である上記 (1) 記載の医薬固形組成物、 (18) B環が 4〜 5員含窒素複素環である上記 (9) 記載の方法、 および
(1 9) 含窒素縮合複素環化合物が化合物 (I I) である上記 (9) 記載の方法 も提供する。 発明の詳細な説明
本明細書における酸素に不安定な化合物には、 酸素に不安定な含窒素縮合複素 環化合物が包含される。 かかる化合物としては、 例えば、 上記した化合物 (I) 、 とりわけ、 化合物 (I I) が挙げられる。 これらの化合物は、 光にも不安定であ る。 化合物 (I I) は神経再生促進作用および Zまたは神経幹細胞作用等を有す る。
化合物 (I) における A環は 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 であり、 その 「置換基」 としては、 例えば (1)ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 (2)0^3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジ ォキシ等) 、 (3)ニトロ、 (4)シァノ、 (5)ハロゲン化されていてもよい アル キル、 (6)ハロゲン化されていてもよい C2_6アルケニル、 (7)ハロゲン化されて いてもよい C2_6アルキニル、 (8)ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアル キル、 (9)C6_14ァリール (例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 ビフ ェニリル、 2—アンスリル等) 、 (10)ハロゲン化されていてもよい 6アルコ キシ、 (11)ハロゲン化されていてもよい〇 6アルキルチオまたはメルカプト、 (12)ヒ ドロキシ、 (13)ァミノ、 (14)モノ一 Ci— 6アルキルアミノ (例、 メチルァ ミノ、 ェチルァミノ等) 、 (15)モノ一 C614ァリールァミノ (例、 フエニルァ ミノ、 1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等) 、 (16)ジ一 Ci— 6アルキル ァミノ (例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等) 、 (17)ジ一C614ァリール ァミノ (例、 ジフエニルァミノ等) 、 (18)ァシル、 (19)ァシルァミノ、 (20)ァシ ノレォキシ、 (21)置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 (22)5 ないし 1 0員芳香族複素環基 (例、 2—または 3—チェニル、 2—, 3—または 4—ピリジル、 2—, 3—, 4—, 5—または 8—キノリル、 1—, 3—, 4— または 5—イソキノリル、 1—, 2—または 3 _インドリル、 2—ベンゾチアゾ リル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 ベンゾ [ b ] フラニル等) 、 (23)スノレホ、 (24) C 61 4ァリールォキシ (例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ等) 等が挙 げられる。 A環は、 これらの置換基を置換可能な位置に 1ないし 4個 (好ましく は 1または 2個) 有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同 一または異なっていてもよい。
上記 「ハロゲン化されていてもよい アルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等) を有していてもよい アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-プチノレ、 ペンチノレ、 へ キシル等) 等が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォ 口メチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオ口メチル、 ェチル、 2—ブロモェチノレ、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3 , 3 ,
3—トリフルォロプロピル、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 4 , 4 , 4 _トリフノレオ口 プチノレ、 イソプチ/レ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチノレ、 5, 5, 5—トリフノレオ口ペンチノレ、 へキシル、 6, 6 , 6—トリ フルォ口へキシル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C 2_ 6アルケニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) を有していてもよい C 26アルケニル (例、 ビュル、 ァリル、 イソプ ロぺニル、 ブテュル、 イソブテュル、 sec-ブテュル等) 等が挙げられる。 具体例 としては、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテュル、 イソブテュル、 sec-ブ テュル、 3 , 3 , 3—トリフルオロー 1 —プロぺニル、 4 , 4 , 4—トリフノレオ ロー 1—ブテニル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C 26アルキニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) を有していてもよい C 26アルキニル (例、 ェチニル、 プロノヽ。ノレギル、 プチニル、 1 一へキシュル等) 等が挙げられる。 具体例としては、 ェチニル、 プ 口パルギノレ、 ブチュル、 1 —へキシニル、 3 , 3, 3—トリフルォロ一 1—プロ ピエル、 4, 4 , 4一トリフルオロー 1—ブチニル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C 3_ 6シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等) を有していてもよい C 3_ 6シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等) 等が挙げられる。 具体例と しては、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 4 , 4—ジクロロシクロへキシル、 2, 2 , 3 , 3—テトラフノレォロシクロペンチノレ、 4 _クロロシクロへキシル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C i ^アルコキシ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) を有していてもよい アルコキシ (例、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチノレ ォキシ、 へキシルォキシ等) 等が挙げられる。 具体例としては、 例えばメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 ト リ フルォロメ トキシ、 エ トキシ、 2 , 2 , 2— ト リ フノレ ォロエトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4 , 4 , 4—トリフノレ ォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ 等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C ^ eアルキルチオ」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) を有していてもよい C ^ sアルキルチオ (例、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 sec-プチルチオ、 tert-ブチ ルチオ等) 等が挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチ ォ、 トリフノレオロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ィソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4 , 4, 4一トリフルォロブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチ ォ等が挙げられる。
上記 「ァシル」 としては、 例えばホルミル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 C i _6アルキル一カルボニル (例、 ァセチル、 プロピオニル等) 、 C 3— ンクロアル キノレーカノレボニノレ (例、 シクロプロピノレカノレボニノレ、 シクロペンチノレカノレボニノレ、 シクロへキシノレ力ノレボニル等) 、 C i - 6ァノレコキシ一カルボ二ノレ (例、 メ トキシ カルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカル ボニル等) 、 C 61 4ァリール一カルボニル (例、 ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル等) 、 C 7_ 1 6ァラルキル一カルボニル (例、 フエ二ルァセチル、 フエ-ルプロピオニル等) 、 C 61 4ァリールォキシ—カルボニル (例、 フエノ キシカルボニル等) 、 C 7_ i 6ァラルキルォキシ一カルボニル (例、 ベンジルォ キシカルボニル、 フエネチルォキシカルボニル等) 、 5または 6員複素環カルボ ニル (例、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 2—テノィル、 3—テノィル、 2 —フロイル、 3—フロイル、 モルホリノカノレポニル、 チオモルホリノカノレボニル、 ピペリジノカルボニル、 1 _ピロリジニルカルボニル等) 、 モノ— C i - 6アルキ ルー力ルバモイル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等) 、 ジ— C i _6アルキル一力ルバモイル (例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイ ル、 ェチルメチルカルバモイル等) 、 C 6_ 1 4ァリール一力ルバモイル (例、 フ ェニルカルバモイノレ、 1 _ナフチルカノレバモイル、 2 _ナフチノレカルバモイノレ 等) 、 チォカルバモイル、 5または 6員複素環力ルバモイル (例、 2—ピリジル 力ルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4 _ピリジルカルバモイル、 2—チ ェニノレ力ルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイノレ等) 、 じ丄— 6アルキルスルホ二 ル (例、 メチノレスノレホニノレ、 ェチノレスノレホニノレ等) 、 C 6_ 1 4ァリールスノレホニ ル (例、 フエニルスルホニル、 1—ナフチノレスノレホニノレ、 2—ナフチルスルホニ ル等) 、 C卜 6アルキルスルフィニル (例、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフ ィニノレ等) 、 C 6_ ァリールスルフィニル (例、 フエニルスルフィエル、 1 一 ナフチルスルフィニル、 2—ナフチルスルフィニル等) 等が挙げられる。
上記 「ァシルァミノ」 としては、 例えばホルミルァミノ、 C ^6アルキル一力 ルボニルァミノ (例、 ァセチルァミノ等) 、 C 61 4ァリール一カルボニルアミ ノ (例、 フエニルカルボニルァミノ、 ナフチルカルボニルァミノ等) 、 C ^eァ ルコキシ一カルボキニルァミノ (例、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカル ボニルァミノ、 プロポキシカルニルァミノ、 プトキシカルボニルァミノ等) 、 C ぃ6アルキルスルホニルァミノ (例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニ ルァミノ等) 、 〇6_14ァリールスルホニルァミノ (例、 フエニルスルホニルァ ミノ、 2 _ナフチルスルホニルァミノ、 1—ナフチルスルホニルァミノ等) 等が 挙げられる。
上記 「ァシルォキシ」 としては、 例えば アルキル—カルボニルォキシ (例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等) 、 C6_14ァリール—カルボニルォ キシ (例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシ等) 、 じぃ6アルコキ シ—カルボニルォキシ (例、 メ トキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォ キシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ等) 、 モノ一 C ト6アルキル—力ルバモイルォキシ (例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカ ルバモイルォキシ等) 、 ジー Ci_6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 ジメチ ルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等) 、 C6_14ァリール一 力ルバモイルォキシ (例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイル ォキシ等) 、 ニコチノィルォキシ等が挙げられる。
上記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えばモルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラジ ン一 1—ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1—ィル等が挙げられる。 該 「置換基 を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 としては、 例え ば C 6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチル、 ペンチノレ、 へキシノレ等) 、 C6_147リー ノレ (例、 フエ二ノレ、 1—ナフチル、 2 _ナフチノレ、 ビフエユリノレ、 2—アンスリ ノレ等) 、 5ないし 10員芳香族複素環基 (例、 2—または 3_チェニル、 2—, 3—または 4_ピリジル、 2-, 3-, 4—, 5—または 8_キノリル、 1一, 3—, 4—または 5—イソキノリル、 1—, 2—または 3—インドリル、 2—ベ ンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェニル、 ベンゾ [b] フラニル等) 等が 1 ないし 3個挙げられる。
化合物 (I) の B環は 「4〜7員含窒素複素環」 であり、 例えば、 ァゼチジン、 ァゼチジノン、 ピロール (例、 1H—ピロール等) 、 ジヒドロピロール (例、 2, 5—ジヒドロー 1 H—ピロ一ル等) 、 ジヒドロピリジン (例、 1, 2—ジヒドロ ピリジン等) 、 テトラヒドロピリジン (例、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロピリ ジン等) 、 ァゼピン (例、 1 H—ァゼピン等) 、 ジヒドロアゼピン (例、 2 , 3 —ジヒドロー 1 H—ァゼピン、 2 , 5—ジヒ ドロ一 1 H—ァゼピン、 2 , 7—ジ ヒドロ _ 1 H—ァゼピン等) 、 テトラヒ ドロアゼピン (例、 2 , 3, 6, 7—テ トラヒドロ一 1 H—ァゼピン、 2 , 3, 4, 7—テトラヒドロ一 1 H—ァゼピン 等) 等の 4〜 7員含窒素複素環等が挙げられる。
B環は、 D以外に 「ハロゲン」 、 「置換されていてもよい複素環」 または 「置 換されていてもょレ、炭化水素基」 で置換されていてもよい。
該 「ハロゲン」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙げられ る。
「置換されていてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 炭素原子以外に 窒素原子, 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員複素環基 (芳香族複素環基、 飽和または不飽和の非芳香族複素環 基) 等が挙げられる。
該 「芳香族複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子お よび酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上 (例えば 1ないし 4個) を含む 5ないし 1 4員、 好ましくは 5ないし 1 0員の芳香族複素環基等が挙げられる。 具体的には、 チォフェン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンズイミダゾー ノレ、 ベンズォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンズイソチアゾール、 ナフト [ 2, 3 - b ] チォフェン、 フラン、 イソインドリジン、 キサントレン、 フエノ キサチイン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ィンドール、 イソインドール、 1 H—ィンダゾール、 プリ ン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾーノレ、 ]3—カルボリン、 フエ ナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 チアゾール、 イソチアゾール、 フエノ チアジン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 フラザン、 フエノキサジン等の芳 香族複素環、 またはこれらの環 (好ましくは単環) が 1ないし複数個 (好ましく は 1または 2個) の芳香環 (例、 ベンゼン環等) と縮合して形成された環から任 意の水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」 の好ましい例としては、 1個のベンゼン環と縮合していて もよい 5または 6員芳香族複素環基等が挙げられる。 具体例としては、 2—, 3 一または 4—ピリジル、 2—, 3—, 4—, 5 _または 8—キノリル、 1—, 3 一, 4—または 5 _イソキノリル、 1—, 2—または 3—インドリル、 2—ベン ゾチアゾリル、 2 _ベンゾ [ b ] チェニル、 ベンゾ [ b ] フラニル、 2—または 3—チェニル等が挙げられる。 さらに好ましくは、 2—または 3—チェニル、 2
―, 3—または 4—ピリジル、 2—または 3—キノリル、 1—イソキノリル、 1 —または 2—インドリル、 2—べンゾチアゾリル等である。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラエル、 ァゼチジニル、 ォキセ タニル、 チエタ-ノレ、 ピロリジ二/レ、 テトラヒドロフリノレ、 チォラエル、 ピペリ ジル、 テトラヒ ドロピラエル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル 等の 3ないし 8員 (好ましくは 5または 6員) の飽和あるいは不飽和 (好ましく は飽和) の非芳香族複素環基 (脂肪族複素環基) 等が挙げられる。
該 「置換されていてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 上記 A環の 「置 換基」 と同様のものが置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個 用いられ、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよ レ、。
「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、 鎖 状または環状炭化水素基 (例、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアル キル、 ァリール等) 等が挙げられる。 このうち、 炭素数 1ないし 1 6個の鎖状ま たは環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」 としては、 例えば C ^eアルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピ ノレ、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシノレ等) 等が好ましい。
「ァルケニル」 としては、 例えば C 2_6アルケニル (例、 ビニル、 ァリル、 ィ ソプロべニル、 ブテニル、 イソブテュル、 sec-ブテュル等) 等が好ましい。
「アルキニル」 としては、 例えば C 2_6アルキニル (例、 ェチュル、 プロパル ギル、 ブチェル、 1 _へキシュル等) 等が好ましい。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C 3_6シクロアルキル (例、 シクロプロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等) 等が好ましい。 「ァリール」 としては、 例えば c 61 4ァリール (例、 フエニル、 1 _ナフチ ル、 2—ナフチル、 ビフエ二リル、 2—アンスリル等) 等が好ましい。
「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 としては上記 A環の置換基 と同様なものを用いることができる。 例えば、 該 「炭化水素基」 は上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置 換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
式:
Figure imgf000015_0001
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される基としては、 より具体的 は式:
Figure imgf000015_0002
〔式中、 R 4および R 5は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲンまたは置 換基されていてもよい炭化水素基を、 A環は上記と同意義を示す。 〕 で表される 基等が挙げられ、 好ましくは式:
Figure imgf000016_0001
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される基等、 さらに好ましくは 式:
Figure imgf000016_0002
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される基等であり、 中でも式
Figure imgf000016_0003
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される基等が特に好ましい。 イソインドリル化合物、 すなわち、 イソインドリンを部分構造としてい有する 化合物が本発明に適用される代表的な化合物として挙げられる。
R 4および R 5で示される 「ハロゲン」 または 「置換されていてもよい炭化水 素基」 としては、 上記 B環の 「置換基」 としての 「ハロゲン」 または 「置換され ていてもよい炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
化合物 (I ) における Dは、 「水素原子」 、 「置換されていてもよく、 かつ縮 合環を有していてもよい複素環基」 または 「置換されていてもよい炭化水素基」 である。
「置換されていてもよく、 かつ縮合環を有していてもよい複素環基」 の 「置換 基」 および 「複素環基」 としては、 上記 B環に関して例示したと同様な基が使用 でき、 「縮合環」 としては、 例えば、 芳香族複素環が 1ないし複数個 (好ましく は 1または 2個) の芳香環 (例、 ベンゼン環等) と縮合して形成された環から任 意の水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。 具体例としては、 2_、 3 ―、 4一、 5_または 8_キノリル、 1_、 3_、 4_または 5 _イソキノリル、 1一、 2—または 3 _インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2_ベンゾ [b] チ ェニノレ、 ベンゾ [b] フラニル等が挙げられる。
また、 Dで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 上記 B環 の 「置換基」 としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様なものが挙げ られる。
化合物 (I I) における A環としては、 化合物 (I) における A環と同様なも のが挙げられる。
化合物 (I I) における R1または R 2で示される 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」 としては、 化合物 (I) における B環の 「置換されていてもよい 炭化水素基」 と同様なものが挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 としては、 例えば、 「置換基を有していてもよい。6_14ァリール」 が挙げられ、 「C6_14ァリー ル」 としては、 例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二リル、 アンスリル等の〇6_14ァリール基等が挙げられる。 該 「置換基を有していても よい C6_147リール」 の 「置換基」 としては、 上記した化合物 (I) における B環の 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものが同個数 用いられる。
化合物 (I I) における B' 澴としては、 上記化合物 (I) における B環と同 様なものが挙げられる。
化合物 (I I) における C環は、 B' 環以外に置換基を有していてもよいベン ゼン環であり、 該 「置換基」 としては、 上記化合物 (I) の A環における置換基 と同様なものが挙げられる。 特に、 本発明は、 イソインドリン化合物に対して好適であり、 例えば、 (R) 一 (+ ) —5, 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチル一 3 - (4ーメチノレフエニル) -2, 3—ジヒ ドロ _ 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ] イソインドリン ( (R) —5, 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7—ぺ ンタメチノレ一 3— (4—メチノレフエ二ノレ) ベンゾフラン一 5—ィノレ]— 2, 3— ジヒ ドロ一 1 H—イソインドール) 、 (R) - ( + ) — 5, 6—ジメ トキシ一 2 — [2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチノレー 3— ( 1—メチルェチルフエニル) ― 2, 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン一 5—ィル] イソインドリン、 (R) — (+) ー5, 6—ジメ トキシー 2— [2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチル一 3— (4—ブロモフエ二ノレ) 一2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ] 'ィ ソィンドリ ンまたはその塩に好適である。
上記化合物 (I) および (I I) の塩としては、 一 COOH等の酸性基を有す る場合には例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基等との塩、 一 NH2等の塩 基性基を有する場合には例えば無機酸、 有機酸、 塩基性または酸性アミノ酸等と の塩等の他分子内塩であってもよい。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリ ゥム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリ ゥム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。 有機塩基との 塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジ シクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げら れる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸酸、 硝酸、 硫 酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ 酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 ク ェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—ト ルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例とし ては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ 酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が 挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合には、 アルカリ金属塩 (例、 ナトリウム塩, カリウム塩等) 、 アル カリ土類金属塩 (例、 カルシウム塩, マグネシウム塩, バリウム塩等) との塩等 の無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官^基を有する場合には 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 臭化水素酸酸塩等の無機塩または、 酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン 酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。
化合物 (I) および化合物 (I I) は、 自体公知の方法、 例えば、 WO 98 55454、 WO 00/36262、 WO 95/29907, 特開平 5— 1 94466号公報、 USP 4, 881, 967、 US P 4, 212, 865および テトラへドロン レターズ (Tetrahedron Letters)、 37巻、 51号、 9183-9186頁、
1996年等に記載の方法、 またはこれらに準じた方法により製造することができる。 本明細書における固形組成物としては、 例えば、 上記のような酸素に不安定な 含窒素縮合複素環化合物を有効成分として含有する、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒 剤、 カプセル剤等のような製剤が挙げられる。
包装製品としては、 例えば、 これらの製剤を所定の包装形態で包装した製品が 挙げられる。
以下、 本発明の固形組成物、 包装製品および安定化方法を説明する。
本発明の安定化方法の 1つは、 固形組成物の示す平衡水分量 (ERH) を所定 の値に保持することである。 通常、 固形組成物の水分値が高くなると成分が不安 定になるため、 低水分化による安定化を図ることが常である。 ところが、 予想外 にも、 本発明者の研究により、 固形組成物の示す ERHが低くならないようにコ ントロールすることで、 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物の酸化を抑制す ることが可能であり、 安定ィ匕できることが見出された。 固形組成物の ERHをコ ントロールする方法は特に限定されるものではなく、 いかなる方法をもってして もかまわず、 最終的に得られる固形組成物の示す ERHが、 例えば、 ロ トロニッ ク社の Rotronic HygrpskopDTを用いて下記実験例 3に示す条件で測定したとき、 10%以上、 好ましくは 20%以上、 さらに好ましくは 30%以上であればよい。 ERHのコントローノレは、 例えば、 固形組成物を製するときのプロセスコント口 ールで行ってもよいし、 製造後に加湿等の工程を加え水分をコントロールしても よい。 また、 固形組成物を包装し、 包装形態中で加湿させて、 所定の E R Hに到 達させてもよい。 「E R Hを保持する」 とは、 必ずしも積極的に加湿することの みを意味するものではない。 例えば、 E R Hが所望の ί直以上であれば、 加湿操作 を行う必要はない。
本発明の安定化方法のもう 1つは、 「酸に不安定な化合物」 よりも酸化され難 い酸化防止剤を固形組成物に配合し、 かつ E R Ηを所定の値以上に保持すること である。 通常、 酸化防止剤としては、 酸ィヒを防止しょうとする化合物よりも酸ィ匕 され易い化合物が用いられる。 これは、 酸化防止剤に優先的に酸素を消費させる ためである。 し力、し、 驚くべきことに、 本発明者らは、 酸ィ匕を防止しょうとする 化合物よりも酸化され易い化合物を配合し、 かつ E R Hを所定の値以上に保持す ることにより、 「酸に不安定な化合物」 の酸化が防止されることを見出した。
「より酸化され難い」 とは、 通常の研究室の環境下 (例、 大気下、 温度 2 5 °C、 湿度 5 0 %) において、 その物質の重量の低下速度がより低いことをいう。 この 速度は、 通常の研究室の環境下で、 1週間放置した場合にその物質の重量が減少 したパーセンテージによって表すことができる。
E R Hは上記の方法と同様の方法により、 上記と同様の値以上に保持すればよ レ、。
このような酸化防止剤としては、 酸化を防止しようとする 「酸素に不安定な化 合物」 よりも酸化され難い酸化防止剤であれば、 特に限定されず、 汎用の酸化防 止剤を用いることができる。 このような酸化防止剤としては、 例えば、 ァスコノレ ビン酸もしくはその塩 (例、 ナトリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 力 リウム塩、 塩基性アミノ酸塩、 メダルミン塩等) 、 亜硝酸ナトリウム、 L-ァスコ ルビン酸ステアリン酸エステル、 亜硫酸水素ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム、 ェ デト酸の塩 (ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩) 、 エリソルビン酸、 塩 酸システィン、 クェン酸、 酢酸トコフエロール、 システィン、 ジクロルイソシァ ヌール酸カリウム、 ジブチルヒ ドロキシトルエン (B H T) 、 大豆レシチン、 チ ォグリコール酸ナトリウム、 チォグリセロール、 トコフェローノレ (ビタミン E ) 、 d— δ —トコフエロール、 ナトリウムホルムアルデヒ ドスルホキシレート、 ノヽ。ノレ ミチン酸ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 プチルヒ ドロキシァ二ソール ( B HA) 、 1,3-ブチレングリコール、 ベンゾトリァゾール、 ペンタエリスリチ ルーテトラキス [ 3— ( 3 , 5—ジ一 t—ブチノレ一 4ーヒドロキシフエニル) プ 口ピオネート]、 没食子酸プロピル、 2-メルカプトべンズィミダゾールが挙げら れる。
本発明で用いられる酸化防止剤は、 上記から明らかなように、 酸化を防止しよ うとする 「酸素に不安定な化合物」 に応じて、 選択することができる。
該 「酸素に不安定な化合物」 が含窒素縮合複素澴化合物、 なかでも化合物 ( I ) または化合物 (I I ) である場合、 酸化防止剤として、 より好ましくは、 ァスコルビン酸もしくはその塩 (例、 ナトリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシゥ ム塩、 力リゥム塩、 塩基性ァミノ酸塩、 メグルミン塩等) 、 亜硝酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリゥム、 亜硫酸ナトリゥム、 ェデト酸塩 (ナトリゥム塩、 力リウ ム塩、 カルシウム塩) 、 エリソルビン酸、 塩酸システィン、 クェン酸、 システィ ン、 ジクロルイソシァヌ一ル酸カリウム、 チォグリコール酸ナトリウム、 チォグ リセロール、 ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、 ピロ亜硫酸ナトリ ゥム、 1,3-ブチレングリコールであり、 特に好ましくはァスコルビン酸もしくは その塩 (例、 ナトリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 カリウム塩、 塩基 性アミノ酸塩、 メダルミン塩等) である。
これらの酸化防止剤は、 単独で用いてもよく、 2種以上を併用してもよい。 これらの酸化防止剤は、 製剤の適当な工程において、 自体公知の方法により固 形組成物の配合成分と混和すればよい。 その配合量は、 特に限定されないが、 固 形組成物全重量の 0 . 0 1 %以上、 好ましくは 0 . 1 %以上、 さらに好ましくは 1 . 0 %以上、 より好ましくは 5 . 0 %以上である。 また、 酸化防止剤は固形組 成物中に配合されていればよく、 その存在形態等は如何ようであってもよい。 「酸素に不安定な化合物」 が含窒素縮合複素環化合物、 なかでも化合物 (I ) または化合物 (I I ) である場合、 自体公知の方法で、 遮光コーティングを施す ことが好ましい。 遮光コーティングのコーティング基剤としては、 例えばヒドロ キシプロピルメチルセノレロース、 ェチルセルロース、 ヒ ドロキシメチノレセルロー ス、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ポリオキシエチレングリコーノレ、 ツイーン 8 0、 プル口ニック F 6 8、 セルロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロ ピノレメチルセルロースフタレート、 ヒ ドロキシメチルセノレロースアセテートサク シネート、 オイドラギット(ローム社製、 西ドイツ、 メタアタリノレ酸'アクリル 酸共重合物)、 セタノール、 ポリビニルアルコール、 ゼインが用いられる。 遮光 コーティングの遮光剤としては、 酸化チタン、 タルクが挙げられる。 コーティン グに用いられる他の素材としては、 黄色三二酸化鉄、 三二酸化鉄、 ポリエチレン グリコール、 リボフラビン、 カルボキシビ二ルポリマー、 ヒ ドロキシェチルセル ロース、 酢酸セノレロース、 ゼラチン、 マルチトーノレ、 セラックが挙げられる。 な お、 タルクは遮光剤として作用する他、 可塑剤等の用途でも用いられる。
さらに、 それに先立って遮光剤を含まないフィルムコーティングを予め施す、 いわゆるアンカーコートを施すことで酸素と光に対してさらに良好な安定性を確 保することができる。 このようなアンカーコートには、 上記したフィルムコーテ イングのフィルム基剤として挙げたものを用いることができる。 例えば、 錠剤の 場合、 錠剤表面に対して、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を用いて 0 . l〜 3 0 m g / c m2、 好ましくは 1〜 2 0 m g Z c m 2、 より好ましくは 3〜 1 O m gZ c m2のコーティングを予め施し、 次いで、 その上にヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 マクロゴール 6 0 0 0、 酸化チタン、 色素等からなるフ イルムコーティング液を約 3〜 1 O m g / c m 2程度用いてフィルムコーティン グする。 このようにして得られた製剤は、 長期間保存しても、 変化は少なく、 有効成分の含量の低下もほとんどない優れた安定性を示す。
フィルムコーティングは、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性の目的もま た有していてもよい。
一般に、 酸素に対して不安定な含窒素縮合複素環化合物は、 単独でも、 酸素存 在下において速やかに酸ィ匕されてしまう。 また、 上記したように、 通常、 固形組 成物での化合物の安定性は、 化合物単独の場合の安定性よりも低くなる。 ところ が予想外にも、 本発明者らの研究により、 ここのような化合物の酸化が、 常法に よる製剤化によって抑制できることが見出された。
本発明の固形組成物の製造には、 自体公知の製剤化方法 (例えば、 第 1 0改正 日本薬局方の製剤総則に記載されている方法) を用いることができ、 錠剤、 カブ セル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤などの経口投与に適した剤形に製剤化することが できる。 例えば、 錠剤の場合は、 酸素に不安定な化合物と賦形剤、 崩壊剤を加え、 混合し、 結合剤を加えて顆粒とし、 これに滑沢剤を加えて打錠して錠剤とする。 また、 顆粒剤においても錠剤とほぼ同様な方法の押出造粒を行なう力、 流動層造 粒を行う力 \ あるいはノンバレル (白糖 7 5 % (W/W) およびコーンスターチ
2 5 % (W/W) を含む) に、 水または、 白糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液 (濃度:約 0 . 5 ~ 7 0 % (W/V) を噴霧しながら酸素に不安定な化合物、 および添加剤 (例、 白糖、 コ ーンスターチ、 結晶セノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 メチルセル口 ース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン等) を含有してな る粉状散布剤をコーティングすることにより得られる。 力プセル剤の場合は単に 混合して充填すればよい。
本発明の固形組成物には、 上記の酸化防止の他に、 薬理学的に許容される担体 または添加剤を用いてもよい。 本発明の固形組成物の製造に用レ、られてもよい薬 理学的に許容される担体または添加剤としては、 製剤素材として慣用の各種有機 あるいは無機担体物質が挙げられ、 例えば、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤;液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩 衝剤、 無痛化剤等が挙げられる。 また、 必要に応じて、 通常の防腐剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーン スターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシゥ ム、 タノレク、 コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、 例えば、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキス トリン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリビュルピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カル ボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。
崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキ シメチルセルロースカルシウム、 クロスカノレメロースナトリウム、 カルボキシメ チルスターチナトリゥム、 Lーヒ ドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。 溶剤としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マク 口ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコー ノレ、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノーノレアミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム 等が挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えば、 ステアリノレトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸 ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリ ビエルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレ ロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、 例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩ィヒナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液 等が挙げられる。
無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステノレ類、 クロロブタノ一ノレ、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸等が挙 け'られる。
本発明の安定化方法のもう一つは、 酸素透過を抑制する包装形態や、 酸素以外 の気体 (例、 窒素ガス、 アルゴンガス、 二酸化炭素) で置換する方法 (ガス置換 包装) 、 真空包装、 脱酸素剤封入包装などの包装形態にすることである。 これに より、 固形組成物に直接接触する酸素量が低減され、 安定化が図れる。 脱酸素剤 を封入する場合は、 酸素が透過する材料で固形組成物を包装したのち、 その包装 品とともに新たな包装を施すことでもよい。 可能な限りにおいて、 上記の包装形 態は、 併用することができる。 例えば、 酸素透過を抑制する包装形態と、 ガス置 換包装と、 脱酸素剤封入包装とは、 併用することができる。 上記した安定化方法を組み合わせることにより、 さらなる安定化が可能になる。 ただし、 「酸素に不安定な化合物」 が化合物 (I) または化合物 (I I) であ る場合、 窒素ガス置換包装を採用すると、 アンカーコート無しでも、 アンカーコ ート有りの場合と同等の安定性が得られた。
本発明で用いる含窒素縮合複素環化合物のうち、 例えば、 化合物 (I I) は、 哺乳動物 (例、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッ ジ、 サル、 ヒト等) に対して、 幹細胞 (例、 胚性幹細胞、 神経幹細胞等) 増殖促 進物質、 神経前駆細細胞分化促進物質として、 または神経栄養因子様物質、 神経 栄養因子活性増強物質、 神経変性抑制物質として、 神経細胞死を抑制し、 神経新 生および神経軸索進展により神経組織 ·機能の再生を促進する。 さらに移殖治療 に用いられる、 神経幹細胞 '神経細胞 (神経前駆細胞を含む) の胎児脳 ·患者脳 組織および胚性幹細胞からの調製にも有用であると同時に、 移殖後の神経幹細 胞 ·神経細胞の生着 ·分化および機能発現を促進する。
したがって、 化合物 (I I) を含有してなる幹細胞および Zまたは神経前駆細 胞の増殖および Zまたは分化促進剤は、 例えば、 神経変性疾患 (例、 ァノレツハイ マー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 、 ハンチントン病、 脊 髄小脳変性症等) 、 精神神経疾患 (例、 精神分裂症等) 、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳血管障害、 脳血管性痴呆、 等に対して有効であり、 これらの中枢神経系疾患の 予防 ·治療剤として用いられる。
化合物 (I I) は、 毒性が低く、 そのままあるいは自体公知の手段に従って、 薬理学的に許容される担体を混合して上記の固形組成物として経口的に安全に投 与することができる。
化合物 (I I) の本発明製剤中の含有量は、 製剤全体の約 0. 01〜約 100 重量%である。
該投与量は、 投与対象、 疾患等によっても異なるが、 例えばアルツハイマー病 治療剤として、 成人に対し、 経口剤として投与する場合、 化合物 (I I) を有効 成分として約 0. 1〜約 2 OmgZk g体重、 好ましくは約 0. 2〜約 10m g /k g体重、 さらに好ましくは約 0. 5〜約 1 OmgZk g体重であって、 1日 1ないし数回に分けて投与することができる。 実施例
以下に参考例、 実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは、 本発明を限定するものではない。
参考例 1 (化合物 A)
(R) - ( + ) — 5, 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7—ペンタメ チノレ一 3— (4一メチルフエ二ノレ) 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5 一ィル] イソインドリン
アルゴン雰囲気下で、 (+ ) —2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチル一 3— (4 —メチノレフエ二ノレ) 一 2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ァミン (6.
O O g, 20. 3mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (5 OmL) 溶液に 4, 5— ジメ トキシフタル酸無水物 (4. 43 g, 2 1. 3mmo 1 ) を加え、 3時間加 熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、 1 _ェチル— 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル) カルボジイミド (WSC) 塩酸塩 (4. 6 7 g, 24. 4mmo 1 ) と 1—ヒドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾール (HOB t) —水和物 (3.
74 g, 24. 4mmo 1 ) を加えた。 混合物を 14時間加熱還流した後、 室温 まで冷却した。 反応混合物に水、 8規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 生成物 を酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 硫酸マグネシウム上で乾燥、 ろ過、 減圧濃縮して、 (+ ) - 5, 6—ジメ トキシ — 2— [2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチノレ一 3— (4—メチノレフエ二ノレ) 一2,
3—ジヒ ドロ一 1 _ベンゾフラン一 5—ィル] — 1 H—イソインドーノレ一 1 , 3 (2H) —ジオンの粗生成物 8. 40 gを得た。 塩ィヒアルミニウム (1 3. 6 g, 1 0 2mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (60mL) 溶液に水素化アルミニウム リチウム (3. 87 g, 1 02mmo 1) を加え、 10分間撹拌した。 これに前 述の粗生成物のテトラヒドロフラン (30mL) 溶液を加え、 混合物を 3時間加 熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 水を加え、 生成物を酢酸ェチル で 2回抽出した。 抽出液を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 硫酸マグネ シゥム上で乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフ ィー (へキサン—酢酸ェチル 8 : 1) に供し目的物 6. 23 g (収率 6 8%) を得た。 融点 1 5 7— 1 5 9°C。 [ひ] D = + 6 2. 3° (c = 0. 4 8 8, メタノール)
Ή-NMR (CDCI3) δ 1.02 (3Η, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70-7.15 (6H, m)。 実験例 1
化合物 A原末およびァスコルビン酸ナトリゥムをそれぞれ 40°C、 7 5%RH、 大気下で 1ヶ月間放置した後、 それらの残存率を測定した。 その結果、 化合物 A の残存率は 8 9. 7% (W/W) 、 ァスコルビン酸ナトリウムの残存率は 9 9. 0% (W/W) であった。
化合物 Aの定量は、 下記の条件により、 HP LC法によって行った。
溶媒:ァセトニトリル
測定波長: 2 8 7 n m
カラム : CH I RALCE L O J— R 4. 6 x 1 50 mm (ダイセル社 製)
移動相: ァセトニトリノレ /1 OmM齚酸アンモニゥム水溶液混液 ( 1 6 :
9)
オーブン温度: 25°C付近
ァスコルビン酸ナトリウムの定量はヨウ素滴定法によって行った (溶媒:メタ リン酸溶液 ( 1→ 50) 、 指示薬:デンプン試液) 。 実施例 1
化合物 A原末 1. 8g、 D—マンニット 44. 64 gおよびクロス力ノレメロー スナトリウム 2. 7 gを乳鉢に入れ、 ヒドロキシプロピルセルロース 1. 6 2 g を溶解した溶液 4. 3 2 gを投入し、 乳棒を用いて、 湿練合物を得た。 得られた 練合物の全量を真空乾 « (入江製作所製) で乾燥し、 造粒末を得た。 得られた 造粒末 4 5. 1 2 gを乳鉢、 乳棒で粉砕し、 2 0号篩を通して整粒末を得た。 得 られた整粒末 4 2. 3gとクロスカルメロースナトリウム 2. 2 5gおよびステ アリン酸マグネシウム 0. 4 5 gをポリエチレン袋内で混合し、 混合末とした。 この混合末を万能試験機 (島津製作所製) を用い打錠し、 素錠を得た。 実施例 2
実施例 1と同様にして、 化合物 B原末 1. 8g、 D—マンニット 44. 64 g およびクロスカルメロースナトリウム 2. 7 gを乳鉢に入れ、 ヒドロキシプロピ ルセルロース 1. 62 gを溶解した溶液 4. 32 gを投入し、 乳棒を用いて、 湿 練合物を得た。 得られた練合物の全量を真空乾■ (入江製作所製) で乾燥し、 造粒末を得た。 得られた造粒末 45. 12 gを乳鉢、 乳棒で粉砕し、 20号篩を 通して整粒末を得た。 得られた整粒末 42. 3 gとクロスカルメロースナトリウ ム 2. 25 gおよびステアリン酸マグネシウム 0. 45 gをポリエチレン袋内で 混合し、 混合末とした。 この混合末を万能試験機 (島津製作所製) を用い打錠し、 素錠を得た。 実施例 3
実施例 1と同様にして、 化合物 C原末 1. 8g、 D—マンニット 44. 64 g およびクロスカルメロースナトリウム 2. 7 gを乳鉢に入れ、 ヒドロキシプロピ ルセルロース 1. 62 gを溶解した溶液 4. 32 gを投入し、 乳棒を用いて、 湿 練合物を得た。 得られた練合物の全量を真空乾, (入江製作所製) で乾燥し、 造粒末を得た。 得られた造粒末 45. 12 gを乳鉢、 乳棒で粉砕し、 20号篩を 通して整粒末を得た。 得られた整粒末 42. 3 gとクロスカルメロースナトリウ ム 2. 25 gおよびステアリン酸マグネシウム 0. 45 gをポリエチレン袋内で 混合し、 混合末とした。 この混合末を万能試験機 (島津製作所製) を用い打錠し、 素錠を得た。 参考例 2
精製水 1800 gに酸化チタン 90 g、 黄色三二酸化鉄 3. 6 gおよび三二酸 化鉄 3. 6 gを分散させ、 精製水 360 Ogにヒドロキシプロピルメチルセル口 ース 2910 (TC- 5) 412. 8 gおよびマクロゴーノレ 6000 90 gを 溶解し、 それらを混合して、 被覆剤を製した。 参考例 3
精製水 5400 gにヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC- 5) 600 gを溶解し、 下掛けの被覆剤を製した。 実施例 4
化合物 A原末 3. 5 g、 D—マンニット 970. 2 g、 クロスカルメロースナ トリウム 52. 5 gおよび軽質無水ケィ酸 9. 8 gを流動造粒乾燥機 (バウレツ ク社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキシプロピルセルロース 49 gを溶解した 溶液 816. 7 gをスプレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末 930 gをパ ヮーミル (昭和化学機械工作所製) を用いて整粒末とした。 得られた整粒末 89 9 gとクロスカルメロースナトリウム 48. 43 gおよびステアリン酸マグネシ ゥム 9. 57 gをタンブラ一混合機 (昭和化学機械工作所製) を用いて混合末と し、 この混合末 924 gを打錠機 (菊水製作所製) により打錠し、 素錠を得た。 実施例 5
実施例 4で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中で、 参考例 3で得られた下掛け被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15 mgの被覆を行い、 参考例 2で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15 m gの被覆を行レ、、 フィル ムコーティング錠を得た。 実施例 6
化合物 A原末 3. 5 g、 D—マンニット 935. 2 g、 クロスカルメロースナ トリウム 52. 5 g、 軽質無水ケィ酸 9. 8 gおよびァスコルビン酸ナトリウム 35 gを流動造粒乾 (バウレック社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース 49 gを溶解した溶液 816. 7 gをスプレーして、 造粒末を 得た。 得られた造粒末 930 gをパワーミル (昭和化学機械工作所製) を用いて 整粒末とした。 得られた整粒末 899 gとクロスカルメロースナトリゥム 48. 43 gおよびステアリン酸マグネシウム 9. 57 gをタンブラ一混合機 (昭和化 学機械工作所製) を用いて混合末とし、 この混合末 924 gを打錠機 (菊水製作 所製) により打錠し、 素錠を得た。 実施例 7
実施例 6で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中で、 参考例 3で得られた下掛け被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15 m gの被覆を行い、 参考例 2で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15 m gの被覆を行レ、、 フィル ムコーティング錠を得た。
実施例 8
化合物 A原末 350 g、 D—マンニット 588. 7 g、 クロスカルメロースナ トリウム 52. 5 g、 軽質無水ケィ酸 9. 8 gおよびァスコルビン酸ナトリウム
35 gを流動造粒乾燥機 (バウレック社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース 49 gを溶解した溶液 816. 7 gをスプレーして、 造粒末を 得た。 得られた造粒末 930 gをパワーミル (昭和化学機械工作所製) を用いて 整粒末とした。 得られた整粒末 899 gとクロスカルメロースナトリゥム 48.
43 gおよびステアリン酸マグネシウム 9. 57 gをタンブラ一混合機 (昭和化 学機械工作所製) を用いて混合末とし、 この混合末 924 gを打錠機 (菊水製作 所製) により打錠し、 素錠を得た。 実施例 9
実施例 8で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中で、 参考例 3で得られた下掛け被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15mgの被覆を行い、 参考例 2で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15mgの被覆を行レ、、 フィル ムコーティング錠を得た。 実施例 10
化合物 A原末 350 g、 D—マンニット 623. 7 g、 クロスカルメロースナ トリウム 52. 5 gおよび軽質無水ケィ酸 9. 8 gを流動造粒乾燥機 (パゥレツ ク社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース 49 gを溶解した 溶液 816. 7 gをスプレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末 930 gをパ ヮーミル (昭和化学機械工作所製) を用いて整粒末とした。 得られた整粒末 89 9 gとクロスカノレメロースナトリウム 48. 43 gおよびステアリン酸マグネシ ゥム 9. 57 gをタンブラ一混合機 (昭和化学機械工作所製) を用いて混合末と し、 この混合末 924 gを打錠機 (菊水製作所製) により打錠し、 素錠を得た。 実施例 1 1
実施例 10で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中 で、 参考例 3で得られた下掛け被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15mgの被覆を行 い、 参考例 2で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15m gの被覆を行い、 フ イルムコーティング錠を得た。 参考例 4
精製水 1440 gに酸化チタン 48 g、 黄色三二酸化鉄 1. 44 gを分散させ、 精製水 2880 gにヒ ドロキシプロピルメチルセノレロース 2910 (TC- 5)
358. 56 gおよびマクロゴール 6000 72 gを溶解し、 それらを混合し て、 被覆剤を製した。 参考例 5
精製水 5400 gにヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC- 5) 600 gを溶解し、 下掛けの被覆剤を製した。 実施例 12
化合物 A原末 3. 5 g、 D—マンニット 847 g、 クロス力ノレメロースナトリ ゥム 52. 5 gおよびァスコルビン酸ナトリウム 52. 5 gを流動造粒乾燥機 (パゥレック社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキシプロピルセルロース 31. 5 gを溶解した溶液 525 gをスプレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末 8
46 gをパワーミル (昭和化学機械工作所製) を用いて整粒末とした。 得られた 整粒末 817. 8 gとトウモロコシデンプン 121. 8 gおよびステアリン酸マ グネシゥム 17. 4 gを (ポリエチレン袋) タンブラ一混合機 (昭和化学機械工 作所製) を用いて混合末とし、 この混合末 924 gを打錠機 (菊水製作所製) に より打錠し、 素錠を得た。 実施例 13
実施例 12で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中 で、 参考例 5で得られた下掛け被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15m gの被覆を行 レ、、 参考例 4で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 12m gの被覆を行い、 フ イルムコ一ティング錠を得た。 実施例 14
実施例 12で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中 で、 参考例 4で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 12 m gの被覆を行レ、、 フ イルムコーティング錠を得た。 実験例 2
実施例 1で製造した製剤をガラス瓶に入れキャップをした密栓状態で 60°Cに 2週間保存した後に、 化合物 Aの含量および類縁物質量を測定した。 同時に実施 例 1で製造した製剤に使用した原薬も同様の形態および保存条件で保存した後に、 含量および類縁物質量を測定し、 製剤との安定性の比較をおこなつた。
化合物 Aの含量および類縁物質の測定は、 下記の条件で、 HP LC法によって 行った。
溶媒:水 Zァセトニトリル混液 (4 : 6)
測定波長: 287 n m
カラム: XTe r r a MS C 18 3. 5 μ m . 6 mm x 150 mm (Wa t e r s社製)
移動相: 1 OmM酢酸アンモニゥム溶液/ァセトニトリル混液 (4 : 3) 及 びァセトニトリル Zl OmM酢酸アンモニゥム溶液混液 (9 : 1) によるグラジ ユント
オーブン温度: 40°C付近
その結果、 表 1に示すように、 製剤化することにより、 含量変化には大きな差 は認められないが、 類縁物質の増加が顕著に抑制され、 安定性が向上することが 確認された。
Figure imgf000033_0001
initial:製造直後、 60°C 2 W: 60°C 2週間保存後
実験例 3 '
実施例 5で製造したァスコルビン酸ナトリゥムを含有しない lmg製剤および 実施例 7で製造したァスコルビン酸ナトリゥムを含有する 1 mg製剤を真空乾燥 し、 炭酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で 3日間調湿した。 それぞれ の製剤の平衡水分値 (ERH) を以下の方法で測定した。 その結果は、 それぞれ 3. 0%、 3. 4%であった。
(製剤平衡水分の測定方法)
5錠〜 30錠の素錠またはフィルムコーティング錠を使い、 20〜25°Cの環 境下で Rotronic Hygroskop DT (ロトロニック社製) を用いて測定した。
これらの製剤をガラス瓶に入れ、 キャップをし、 密栓状態で 40°Cに 1ヶ月間 保存した後に、 含量および類縁物質量を測定した。 化合物 Aの含量の測定は、 溶 媒に水 アセトニトリル混液 (4 : 6) を用いたことを除き、 実験例 2における 測定方法と同じ方法で行った。 また、 類縁物質の測定は、 実験例 3における測定 方法と同じ方法で行った。
なお類縁物質 Aについては、 測定上ァスコルビン酸ナトリゥムと分離できなか つたため、 評価しなかった。 その結果、 表 2に示すように、 ァスコルビン酸ナト リウムを配合した製剤は、 含量の低下もなく、 また類縁物質の増加も認められな かった。 さらに、 両製剤は同一の原薬を使用しており、 製造直後の類縁物質量の 比較から、 製剤製造中の主薬の分解もァスコルビン酸ナトリゥムを配合すること で低減し、 安定化が図られていることが確認された。
表 2
Figure imgf000034_0002
initial:製造直後、 40°C1M : 40°C1ヶ月保存後 使用した原薬の類縁物質 Aから Fの量は、 下記のとおりであった。
類縁物質 A : 0. 31%、 類縁物質 B : 0. 08%、 類縁物質 C : 0. 40% 類縁物質 D : 0. 43%、 類縁物質 E : 0. 08%、 類縁物質 F : 2. 69% 実験例 4
実施例 5で製造した 1 m g製剤を真空乾燥した。 その一部は炭酸力リゥム飽和 塩溶液を含んだデシケータ内で 3日間調湿した。 それぞれの製剤の平衡水分値
(ERH) を上記の方法で測定した。 その結果は、 真空乾燥品は 3. 0%、 調湿 品は 46. 6%であった。 このものをそれぞれガラス瓶に入れ、 キャップをし、 密栓状態で 40°Cに 1ヶ月保存した後に含量および類縁物質を測定した。 化合物 Aの含量および類縁物質の測定は、 実験例 3と同じ方法で行った。 なおその結果、 表 3に示すように ERH10%以下の製剤に比較して ERH 10 %以上の製剤で は、 含量の低下が少なく、 類縁物質の増加も少なかった。
表 3
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000034_0001
実験例 5
実施例 1 3で製造したアンカーコートを施した後に通常のフィルムコーティン グをしたフィルムコーティング錠および実施例 1 4で製造した通常のフィルムコ 一ティングしたフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、 開栓状態で 40°C/ 7 5 % R H、 3力月間保存した後、 含量および類縁物質量を測定した。 化合物 A の含量および類縁物質の測定は、 実験例 3と同じ方法で行った。 なおなお、 類縁 物質 Aについては、 測定上ァスコルビン酸ナトリゥムと分離できなかったため、 評価しなかった。 その結果、 表 4に示すように、 アンカーコートを施すことによ つて、 含量の低下が少なく、 類縁物質の増加も少なくなつた。
表 4
Figure imgf000035_0001
initial:製造直後、 4 50/0RH3M: 40°C、 7 5%RHで 3ヶ月保 存後 実験例 6
実施例 5で製造した製剤を真空乾燥した。 その製剤の平衡水分値 (ERH) を 上記の方法で測定した。 その結果は、 3. 0%であった。 真空乾燥した製剤をガ ラス瓶に入れ、 一種はそのままキャップをし、 もう一種はさらに容器内を窒素ガ スで置換した状態でキヤップをし、 密栓状態でそれぞれ 40°C、 1力月間保存し た後に、 含量および類縁物質量を測定した。 化合物 Aの含量および類縁物質の測 定は、 実験例 3と同じ方法で行った。 なおその結果、 表 5に示すように、 窒素置 換したものは有意に含量の低下はなく、 また類縁物質量の増加は認められなかつ た。 表 5
Figure imgf000036_0001
initial:製造直後、 40°C 1 M 40°C 1ヶ月保存後
実験例 7
実施例 5で製造した製剤を真空乾燥した。 その製剤の平衡水分値 (ERH) を 上記の方法で測定した。 その結果は、 3. 0%であった。 真空乾燥した製剤をガ ラス瓶に入れ、 一種はそのままキャップをし、 もう一種はさらに脱酸素剤 (エー ジレス (Z— 20 PT) :三菱ガス化学社製) を入れ、 キャップをし、 密栓状態 でそれぞれ 40°C 1力月間保存した後に、 含量および類縁物質を測定した。 化 合物 Aの含量および類縁物質の測定は、 実験例 3と同じ方法で行った。 なおその 結果、 表 6に示すように、 脱酸素剤エージレス (Z— 20 PT) を同封した保存 形態では含量の低下を認めず、 顕著な類縁物質の増加も認めなかった。
表 6
Figure imgf000036_0002
initial:製造直後、 40°C 1 M: 40°C 1ヶ月保存後
実験例 8
実施例 1 2で製造した素錠およぴ実施例 1 3で製造したアンカーコートを施し た後に通常のフィルムコーティングをしたフィルム ティング錠ならびにアル ミ箔で覆い遮光した両製剤を、 耐光試験機 (スガ試験機社製) を用い、 キセノン ランプ 1 0万ルクスの照度で 1 2時間光を照射 (積算で 1 20万ルックス -時 間) した後、 含量および類縁物質量を測定した。 化合物 Aの含量および類縁物質 の測定は、 実験例 2と同じ方法で行った。 なお類縁物質 Aについては、 測定上ァ スコルビン酸ナトリウムと分離できなかったため、 評価しなかった。 その結果、 表 7に示すようにフィルム錠とすることで, 含量の低下および類縁物質量の増加 が抑制された。
表 7
Figure imgf000037_0001
実験例 9
実施例 7で製造したァスコルビン酸ナトリゥムを含有する lmg製剤および実 施例 9で製造したァスコルビン酸ナトリゥムを含有する 10 Omg製剤を真空乾 燥し、 炭酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で 3日間調湿した。 それぞ れの製剤の平衡水分値 (ERH) を上記の方法で測定した。 その結果は、 それぞ れ 46. 2%、 44. 5%であった。 それらの製剤をそれぞれガラス瓶に入れさ らに脱酸素剤 (エージレス (Z— 20PT) :三菱ガス化学社製) を入れ、 キヤ ップをし、 密栓状態で、 40°C、 1ヶ月間保存した後に、 含量および類縁物質量 を測定した。 化合物 Aの含量および類縁物質の測定は、 実験例 3と同じ方法で行 つた。 保存後の平衡水分値 (ERH) はそれぞれ 65. 3%、 65. 1 %であつ た。 その結果、 表 8に示すように含量の低下および類縁物質量の増加はほとんど 認められず安定であった。 また、 それぞれの製剤を、 ガラス瓶に入れ、 キャップ をし、 密栓状態とし、 室温で保管 (23〜28°C) し、 毎日開栓し、 1錠ずつ取 り出し、 再度キャップを施こす操作を 21日間おこなった。 21 S目に取り出し た製剤の含量および類縁物質量を測定した。 このときの平衡水分値 (ERH) は それぞれ 42. 0%、 38. 3%であった。 その結果、 表 9に示すように、 含量 の低下および類縁物質量の増加はわずかであり、 開栓後も安定な製剤であること が確認された。 なお、 これら評価では顕著な変化を示す類縁物質 C、 D、 Fにつ いて評価した。 表 8
Figure imgf000038_0001
表 9
Figure imgf000038_0002
initial:製造直後
実験例 10
実施例 7で製造したァスコルビン酸ナトリゥムを含有する lmg製剤および実 施例 9で製造したァスコルビン酸ナトリゥムを含有する 10 Omg製剤を真空乾 燥し、 炭酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で 3日間調湿した。 それぞ れの製剤の平衡水分値 (ERH) を上記の方法で測定した。 その結果は、 それぞ れ 46. 2%、 44. 5%であった。 それらの製剤をそれぞれガラス瓶に入れさ らに容器内を窒素ガスで置換した状態でキヤップをし、 密栓状態でそれぞれ 40°C、 1ヶ月保存した後に、 含量および類縁物質を測定した。 化合物 Aの含量 および類縁物質の測定は、 実験例 3と同じ方法で行った。 その結果、 表 10に示 すように保存後の含量および類縁物質の変化はほとんどなく安定であることが確 認された。 なお、 この評価では顕著な変化を示す類縁物質 C、 D、 Fについて評 価した。 表 1 o
検体 保存条件 残存率 類縁物質 (%)
(%) C D F
実施例 7 uiiual 100.0 0.36 0.57 4.69
40°C1M 98.3 0.57 0.63 3.30 実施例 9 initial 100.0 0.39 0.23 3.51
40°C1M 106.3 0.39 0.25 4.02 initial:製造直後、 40°C 1 M: 40°C 1ヶ月保存後
実験例 11
実施例 5で製造したァスコルビン酸ナトリウム無添加の 1 m g製剤および実施 例 11で製造したァスコルビン酸ナトリゥム無添加の 10 Omg製剤を真空乾燥 し、 炭酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で 3日間調湿した。 それぞれ の製剤の平衡水分値 (ERH) を上記の方法で測定した。 その結果は、 それぞれ 46. 6%、 37. 4%であった。 それらの製剤をそれぞれガラス瓶に入れ、 さ らに脱酸素剤 (エージレス Z— 2 OPT :三菱ガス化学社製) を入れ、 キャップ をし、 密栓状態で、 40°C、 1ヶ月保存した後に、 含量および類縁物質を測定し た。 化合物 Aの含量および類縁物質の測定は、 実験例 3と同じ方法で行った。 保 存後の平衡水分値 (ERH) はそれぞれ 65. 2%、 66. 9%であった。 その 結果、 表 11に示すように保存後の含量および類縁物質の変化はほとんどなく安 定であることが確認された。 なお、 この評価では顕著な変化を示す類縁物質 C、 D、 Fについて評価した。 検体 保存条件 残存率 (%)
C D F
実施例 5 initial 100.0 1.40 1.74 9.29
40°C1M 99.8 1.73 1.86 6.77 実施例 11 initial 100.0 2.30 0.39 4.43
40°C1M 103.0 0.30 0.40 3.97 initial:製造直後、 40°C 1 M: 40°C 1ヶ月保存後
実験例 12
実施例 5で製造したァスコルビン酸ナトリゥム無添加の 1 m g製剤および実施 例 1 1で製造したァスコルビン酸ナトリゥム無添加の 10 Omg製剤を真空乾燥 し、 炭酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で 3日間調湿した。 それぞれ の製剤の平衡水分直 (ERH) を上記の方法で測定した。 その結果は、 それぞれ 46. 6%、 37. 4%であった。 それらの製剤をそれぞれガラス瓶に入れさら に容器内を窒素ガスで置換した状態でキャップをし、 密栓状態でそれぞれ 40°C、 1ヶ月保存した後に、 含量および類縁物質を測定した。 化合物 Aの含量および類 縁物質の測定は、 実験例 3と同じ方法で行つた。 その結果、 表 12に示すように 保存後の含量および類縁物質の変化はほとんどなく安定であることが確認された。 なお、 この評価では顕著な変化を示す類縁物質 C, D, Fについて評価した。 表 12
Figure imgf000040_0001
参考例 6
精製水 800 gに酸ィヒチタン 45. O g、 黄色三二酸化鉄 1. 80 gおよび三 二酸化鉄 1 · 80 gを分散させ、 精製水 170 Ogにヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910 (TC- 5) 206. 4 gおよびマクロゴール 6000 4 5. O gを溶解し、 それらと精製水 200 gを混合して、 被覆剤を製した。 参考例 7
精製水 1350 gにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC- 5) 150 gを溶解し、 下掛けの被覆剤を製した。
実施例 15
化合物 A原末 82. 6 g、 D—マンニッ ト 4208. 6 g、 クロスカルメロ一 スナトリウム 2 40. 0 g、 軽質無水ケィ酸 44. 8 gおよびァスコルビン酸ナ トリウム 1 60. 0 gを流動造粒乾燥機 (パゥレック社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 2 24. 0 gを溶解した溶液 3 7 3 3. 3 gをス プレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末 44 9 5 gをパワーミル (昭和化学 機械工作所製) を用いて整粒末とした。 得られた整粒末 4 1 8 5 gとクロスカル メロースナトリウム 2 2 5. 5 gおよびステアリン酸マグネシウム 44. 6 gを タンブラ一混合機 (昭和化学機械工作所製) を用いて混合末とし、 この混合末 4 20 7. 5 gを打錠機 (菊水製作所製) により打錠し、 素錠を得た。 実施例 1 6
実施例 1 5で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイントネ土製) 中 で、 参考例 7で得られた下掛け被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 1 5mgの被覆を行 レ、、 参考例 6で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 1 5mgの被覆を行い、 フ ィルムコーティング錠を得た。 実施例 1 7
実施例 1 5で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイントネ土製) 中 で、 参考例 6で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 1 5m gの被覆を行い、 フ イルムコーティング錠を得た。 実験例 1 3
実施例 1 6で製造したアンカーコートを施した後に通常のフィルムコーティン グをしたフィルムコーティング錠および実施例 1 7で製造した通常のフィルムコ 一ティングしたフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、 そのガラス瓶内に臭 化ナトリゥム飽和塩溶液を含んだ小型ガラス瓶を入れ、 容器内を窒素ガスで置換 した状態でキャップをし、 密栓状態で 40°Cに 2ヶ月間保存した後に、 化合物 A の含量および類縁物質量を H P L C法で測定した。
化合物 A及び類縁物質 B〜Fの測定には、 カラム: XT e r r a MS C I 8 3. 5 μπι 4. 6 mm x 1 5 0 mm (Wa t e r s社製) 、 移動相: 1 OmM酢酸アンモ-ゥム溶液/ァセトニトリル混液 (4 : 3) 及びァセトニトリ ノレ/ 1 OmM酢酸アンモニゥム溶液混液 (9 : 1) によるグラジェントを用いた。 類縁物質 G及び Hの測定には、 カラム: CAP CELL PAK C 18 M G 5/xm 4. 6 mm x 150 mm (資生堂製) 、 移動相: 10 mM酢酸ァ ンモニゥム溶液/ァセトニトリル混液 (50 : 1) 及びァセトニトリノレ Zl Om M酢酸アンモニゥム溶液混液 (9 : 1) によるグラジェントを用いた。
いずれも、 測定波長: 287 nm、 オーブン温度: 25°C付近、 溶媒はァセト 二トリル Zl OmM酢酸アンモユウム溶液混液 (7 : 3) を用いて行った。
類縁物質 Aについては、 新試験法により類縁物質 Gと類縁物質 Hに分離できる ことが判った。
製剤の平衡水分値 (ERH) を以下の方法で測定した。 その結果は、 実施例 1 6で製造した製剤が initial 23. 3 %、 保存後 53. 9 %、 実施例 17で製造し た製剤が initial 25. 0 %、 保存後 51. 7 %であつた。
(製剤平衡水分の測定方法)
5錠〜 30錠の素錠またはフィルムコーティング錠を使い、 20〜25°Cの環 境下で Rotronic Hygroskop DT (ロト口ニック社製) を用いて測定した。
その結果、 表 1 3に示すように、 アンカーコートの有無による残存率、 類縁物質 増减の差は認められなかった。
表 1 3
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0001
40°CZ窒素置換 2M:臭化ナトリゥム飽和塩溶液を内封し、 容器内を窒素ガ スで置換した状態でキヤップ密栓して 40 °C 2ヶ月間 実施例 18
ィ匕合物 A原末 1315 g、 D—マンニット 2297 g、 クロスカルメロースナ トリウム 1 9 5 gおよびァスコルビン酸ナトリウム 1 3 0 gを流動造粒乾燥機 (パゥレック社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 3 0 gを溶解した溶液 2 6 0 0 gをスプレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末を パワーミル (昭和化学機械工作所製) を用いて整粒末とした。 得られた整粒末 9 3 0 gとクロスカノレメロースナトリウム 5 0 . 1 gおよびステアリン酸マグネシ ゥム 9 . 9 gを混合し、 この混合末全量を打錠機 (菊水製作所製) により打錠し、 素錠を得た。 実施例 1 9
実施例 1 8で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中 で、 参考例 6で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 1 5 m gの被覆を行レ、、 フ イルムコーティング錠を得た。 実験例 1 4
実施例 1 9で製造した製剤をガラス瓶に入れ、 そのガラス瓶内に酢酸カリウム 飽和塩溶液を含んだ小型ガラス瓶を入れ、 容器内を窒素ガスで置換した状態でキ ヤップをし、 密栓状態で 4 0 °Cに 2ヶ月間保存した後に、 含量および類縁物質量 を測定した。 含量および類縁物質の測定は、 実験例 1 2と同じ方法で行った。 類 縁物質 Aについては、 新試験法により類縁物質 Gと類縁物質 Hに分離できること が判った。
製剤の平衡水分値 (E R H) を以下の方法で測定した。 その結果は、 initial 1 7. 3 %、 保存後 1 9 . 5 %であった。
(製剤平衡水分の測定方法)
5錠〜 3 0錠の素錠またはフィルムコーティング錠を使い、 2 0〜 2 5 °Cの環 境下で Rotronic Hygroskop DT (ロトロニック社製) を用いて測定した。
その結果、 表 1 4に示すように、 含量の低下、 類縁物質の増加は、 認められな 力つた。 表 14
Figure imgf000044_0001
initial:製造直後、
40°CZ窒素置換 2M:酢酸力リゥム飽和塩溶液を内封し、 容器内を窒素ガス で置換した状態でキヤップ密栓して 40 °C 2ヶ月間 参考例 8
精製水 1600 gに酸化チタン 90. 0 g、 黄色三二酸化鉄 3. 60 gおよび 三二酸化鉄 3. 60 gを分散させ、 精製水 340 Ogにヒドロキシプロピルメチ ノレセルロース 2910 (TC- 5) 412. 8 gおよびマクロゴーノレ 6000 90. O gを溶解し、 それらと精製水 400 gを混合して、 被覆剤を製した。 実施例 20
化合物 A原末 407 g、 D—マンエツト 3994 g、 クロスカルメロースナト リウム 240 gおよびァスコルビン酸ナトリウム 160 gを流動造粒乾燥機 (パ ゥレック社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキシプロピルセルロース 160 gを 溶解した溶液 3200 gをスプレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末 458 8 gをパワーミル (昭和化学機械工作所製) を用いて整粒末とした。 以上の操作 を 2バッチ実施し、 得られた整粒末 8742 gとクロスカルメロースナトリウム 471 gおよびステアリン酸マグネシウム 93. 1 gをタンブラ一混合機 (昭和 化学機械工作所製) を用いて混合末とし、 この混合末 8976 gを打錠機 (菊水 製作所製) により打錠し、 素錠を得た。 実施例 21
実施例 20で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中 で、 参考例 8で得られた被覆剤を噴霧し、 1錠当たり 15m gの被覆を行い、 フ イルムコーティング錠を得た。 実施例 2 2
化合物 A原末 1 6 2 6 g、 D—マンニット 2 7 7 4 g、 クロスカルメロースナ トリウム 2 4 0 gおよびァスコルビン酸ナトリゥム 1 6 0 gを流動造粒乾燥機 (パゥレック社製) に入れ、 予熱混合し、 ヒドロキシプロピルセルロース 1 6 0 gを溶解した溶液 3 2 0 0 gをスプレーして、 造粒末を得た。 得られた造粒末 4 5 8 8 gをパワーミル (昭和化学機械工作所製) を用いて整粒末とした。 以上の 操作を 2バッチ実施し、 得られた整粒末 8 7 4 2 gとクロスカルメロースナトリ ゥム 4 7 1 gおよびステアリン酸マグネシウム 9 3 . l gをタンブラ一混合機
(昭和化学機械工作所製) を用いて混合末とし、 この混合末 8 9 7 6 gを打錠機 (菊水製作所製) により打錠し、 素錠を得た。 実施例 2 3
実施例 2 2で得られた素錠に、 フィルムコーティング機 (フロイント社製) 中 で、 参考例 8で得られた被覆剤を嘖霧し、 1錠当たり 1 5 m gの被覆を行い、 フ イルムコーティング錠を得た。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物、 特に上記の化合物
( I ) または (I I ) を安定化した安定な製剤を得ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を含有する固形組成物であって、 [1] 平衡水分量が 10%以上に保持すること、 および または [2] ァスコル ビン酸もしくはその塩を配合することにより安定化された固形組成物。
2. 含窒素縮合複素環化合物が、 式:
Figure imgf000046_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は D以外に、 ハロ ゲン、 置換されていてもょレ、複素環または置換されていてもょレ、炭化水素基で置 換されていてもよい 4〜7員含窒素複素環を示し、 Dは水素原子、 置換されてい てもよく、 かつ縮合環を有していてもよ 、複素環基または置換されていてもよい 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩である請求項 1記載の固形 組成物。
3. 含窒素縮合複素環化合物がィソインドリン化合物である請求項 1記載の固 形組成物。
4. 含窒素縮合複素環化合物が (R) - ( + ) —5, 6—ジメトキシ— 2_ [ 2, 2, 4, 6, 7 _ペンタメチノレー 3— (4—メチノレフエ二ノレ) —2, 3—ジ ヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5 Tル] イソインドリン、 (R) ― (+) —5, 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7_ペンタメチル一 3— (1—メチノレ ェチルフエニル) 一2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィル] イソイン ドリン、 (R) - (+) —5, 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7—ぺ ンタメチル一 3— (4—ブロモフエニル) - 2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラ ン一 5—ィル] イソインドリンまたはその塩である請求項 3記載の固形組成物。
5. 遮光フィルムコーティングされている請求項 2記載の固形組成物。
6. 遮光剤を含まないフィルムコーティングを予め施されている請求項 5記載 の固形組成物。
7. 請求項 1〜6いずれか 1項記載の固形組成物を、 酸素诱過を抑制した包装 、 ガス置換包装、 真空包装および脱酸素剤封入包装から選択される 1または 2以 上の包装形態で包装してなる包装製品。
8 . 式:
Figure imgf000047_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は D以外に、 ハロ ゲン、 置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置 換されていてもよい 4〜 7員含窒素複素環を示し、 Dは水素原子、 置換されてい てもよく、 かつ縮合環を有していてもよい複素環基または置換されていてもよい 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩、 およびァスコルビン酸ま たはその塩を含有し、 フィルムコーティングを予め施すことなしに遮光ブイルム コーティングされてあり、 平衡水分量が 1 0 %以上である固形組成物が、 窒素置 換包装されてなる包装製品。
9 . 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を含む固形組成物の安定化方法で あって、
[ 1 ] 該固形組成物の平衡水分量を 1 0 %以上に保持すること、
[ 2 ] 該固形組成物にァスコルビン酸もしくはその塩を配合すること、 および Z または
[ 3 ] 該固形組成物を、 酸素透過を抑制した包装、 ガス置換包装、 真空包装およ び脱酸素剤封入包装から選択される 1もしくは 2以上の包装形態で包装すること を含む方法。
1 0 . 含窒素縮合複素環化合物が、 式:
Figure imgf000047_0002
〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は D以外に、 ハロ ゲン、 置換されていてもょレ、複素環または置換されていてもょレ、炭化水素基で置 換されていてもよい 4 ~ 7員含窒素複素環を示し、 Dは水素原子、 置換されてい てもよく、 かつ縮合環を有していてもよい複素環基または置換されていてもよい 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩である請求項 9記載の方法。
1 1. 含窒素縮合複素環化合物がイソインドリン化合物である請求項 9記載の 方法。
12. 含窒素縮合複素環化合物が (R) ― ( + ) _5, 6—ジメ トキシー 2—
[2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチル一 3— (4—メチノレフエ-ル) 一2, 3— ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィル] イソインドリン、 (R) - ( + ) —5 , 6—ジメ トキシ一 2— [2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチル一 3 _ ( 1—メチ ノレェチルフエニル) 一2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィル] イソィ ンドリン、 (R) - ( + ) —5, 6—ジメ トキシー 2— [2, 2, 4, 6, 7— ペンタメチノレ一 3 _ (4—ブロモフエ二ノレ) -2, 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフ ラン一 5—ィル] イソインドリンまたはその塩である請求項 9記載の安定化方法
13. [1] 酸素に不安定な化合物、 および [2] 該化合物よりも酸化され難 い酸化防止剤を含有し、 平衡水分量が 10%以上に保持されている、 安定化され た固形組成物。
14. 請求項 13記載の組成物を、 酸素透過を抑制した包装、 ガス置換包装、 真空包装および脱酸素剤封入包装から選択される 1もしくは 2以上の包装形態で 包装してなる包装製品。
15. 酸素に不安定な化合物を含有する固形組成物の安定ィヒ方法であって、
[ 1 ] 該組成物の平衡水分量を 10 %以上に保持すること、
[2] 該組成物に該化合物よりも酸ィヒされ難い酸ィヒ防止剤を配合すること、 およ び/または
[3] 該固形組成物を、 酸素透過を抑制した包装、 ガス置換包装、 真空包装およ び脱酸素剤封入包装から選択される 1もしくは 2以上の包装形態で包装すること を含む方法。
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