WO2003049719A2 - Matrizes zur stabilisierung und kontrollierten freigabe von problemstoffen - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to carrier systems for problem active substances, such as sensitive medicinal substances, which on the one hand ensure the stability of the active substances and at the same time permit release over a period of days, weeks or months.
  • This accumulation of breakdown products results in an increased osmotic pressure within the matrix, which is 2 to 3 times higher than the osmotic pressure of the serum or an isotonic saline solution.
  • hydrogel-forming polymers In the field of natural polymers there are some substances that do not have these problems, such as collagen, gelatin or alginate as hydrogel-forming polymers, which in the presence of water form systems of increased viscosity and, in part, elasticity.
  • hydrogel-forming polymers such as cellulose ethers, polyvinyl alcohol and derivatives of polyacrylic acid.
  • synthetic hydrogel-forming polymers such as cellulose ethers, polyvinyl alcohol and derivatives of polyacrylic acid.
  • such materials have other disadvantages.
  • the incorporated active substances are released undesirably quickly. As a result, it is hardly possible to release substances over long periods of time, such as weeks or months. To achieve this, it is necessary to cross-link the polymer chains. Cross-linking substances such as aldehydes were used for this. However, the use of such substances is prohibited for protein and peptide drugs.
  • alginate When using alginate, undesirable ionic interactions with the alginate chains or the divalent metal ions used for crosslinking, such as calcium ions, may also occur.
  • Loading after crosslinking is very cumbersome.
  • the loading is usually carried out by incubating the polymer in a peptide or protein solution. The period required for this corresponds approximately to that of the release and is therefore unprofitable.
  • lipids For drug release.
  • lipids generally have a limited ability to release drugs in a controlled manner. An attempt was therefore made to control the release of the drug via the composition of the lipid matrices.
  • US 4,452,775 describes the use of different qualities of cholesterol.
  • US Pat. No. 4,610,868 describes the use of surface-active substances which bring about a “dissolution” of the matrices and thus the release control from the matrices.
  • the control of the release is achieved by processing lipids with one another and with those substances which are miscible with one another or at least partially soluble in one another. This is noticeable, for example, in that, depending on the processing of these substances, there is no separation into the individual components takes place.
  • the substances are nevertheless at least partially soluble in one another and are also distinguished by the fact that they are "less soluble” in water (less than 1 Part of the substance dissolves in 30 to 100 ' parts of water) until it is practically insoluble' (less than 1 part of the substance dissolves in 10000 parts of water).
  • No. 5,801,141 describes the production of a lipid matrix for the parenteral application of growth factors, which is loaded with 20-80% active ingredient.
  • the ratio of active ingredient to lipid is 0.7 and higher.
  • the carrier systems for problem drugs shown above thus have all serious disadvantages, which on the one hand can lead to an impairment of the stability of the active substances, and on the other hand lead to a release that is difficult to control, especially if release is sought over weeks and months.
  • an alternative to the known biodegradable polymers for the release of protein and peptide drugs should be found, which not only enables controlled release of such active ingredients in vivo over days, weeks and months, but also the matrix material itself should have sufficient stability have in vivo and at the same time form an environment for the guest molecules that does not impair the stability of the guest molecules.
  • the carrier system it should be possible with the carrier system to provide release systems for medicinal products, with which the application can also take place by means of injection.
  • a carrier system for active substances comprising at least one lipid matrix which has a water solubility of one part of the lipid matrix in at least 30 or more parts of water, and at least one release-controlling substance which is insoluble in the lipid matrix.
  • the present invention further relates to a composition comprising the carrier system according to the invention and at least one active ingredient.
  • the invention relates to such carrier systems and pharmaceutical compositions for problem active substances such as problem drugs.
  • any active substances can be introduced into biological environments, such as those present in human and animal bodies, and can be released there in a controlled manner.
  • Controlled release means that the active ingredient is released to the environment continuously or discontinuously over a desired period of time.
  • the carrier system is preferably solid at body temperature and does not melt in the body.
  • problem active substances such as problem medicinal substances are active substances or medicinal substances which have only very short half-lives in biological media and / or only have close local tolerance and / or have a narrow therapeutic index.
  • these are active substances with a half-life of less than one hour, in particular only a few minutes. It can be active ingredients that decompose easily at room temperature or the conditions of the environment and / or are subject to rapid local enzymatic degradation in vivo.
  • Narrow therapeutic scope means that the active ingredients must be dosed very precisely in order to avoid toxic effects, since the gap between the therapeutic and toxic dose is small.
  • cytostatic carmustine (BCNU) has a half-life of only about 20 minutes in plasma.
  • BMP family from the BMP family or from the IGF family and substances such as FGF, EGF, PDGF, NGF, BDNF and GDNF, erythropoietin, somtatostatin and atrial natriuretic peptide.
  • doxorubicin 4'-epi-doxorubicin, 4- or 4'-deoxydoxorubicin or a compound preferably from the group etoposide, N-bis (2-chloroethyl) -4-hydroxyaniline, 4-hydroxycyclophosphamide, vindesine, vinblastine, vincristine , Terfenadine, fexofenadine, terbutaline, fenoterol, salbutamol, muscarin, oxyphenbutazone, salicylic acid, p-aminosalicylic acid, 5-fluorouracil, methotrexate, diclofenac, flufenamic acid, 4-
  • the carrier system according to the invention has a lipid matrix composed of one or more lipids, the lipid matrix being little to practically insoluble in water. This means that one part of the lipid matrix is soluble in 30 parts water and more.
  • the carrier systems according to the invention preferably do not show any strong swelling and thus do not show any great weight gain in water.
  • the weight gain in water by swelling is preferably below 20%, in particular below 10% and particularly preferably below 5%.
  • the carrier systems according to the invention can also be used in pressure-sensitive areas of the body.
  • lipids are mono-, di- and triglycide, the esters of glycerin and fatty acids.
  • the glycerin can be esterified with the same or different fatty acids.
  • any fatty acids can be used.
  • the length of the carbon chain of the fatty acid depends on the type of carrier system desired. Low-chain fatty acids generally lead to flowable to liquid systems and correspondingly higher-chain generally lead to solid systems. Solid carrier systems are particularly desired for parenteral administration, and correspondingly higher fatty acids can be used. Suitable examples are fatty acids with C12 and more. In addition, the fatty acids should have sufficient stability. Saturated fatty acids are therefore preferred from the standpoint of stability.
  • Suitable glycerides are glyceryl trilaurinate C12, glyceryl trimyristate with C14, glyceryl tripalmitate with C16, glyceryl tristearate with C18 etc.
  • lipids such as wax alcohols, fatty acids, ceramides, cholesterol, sphingolipids, phospholipids or lecithin.
  • Waxes can also be used. Examples are vegetable and animal waxes such as camauba wax, beeswax, shellac wax or walrus. Artificial waxes can also be used, the basic chemical structure of which corresponds to that of natural waxes, such as, for example, B. artificial walrus.
  • Lipids in the sense of this invention are also synthetic or partially synthetic substances which are biocompatible and have the low water solubility required according to the invention.
  • the lipids used according to the invention can also be corresponding substances which are known from fat metabolism. Examples of such lipids are described in US 5,785,976, US 6,120,789 and US 5,888,533, to which express reference is made in this connection.
  • the advantage of the lipids used according to the invention is that, owing to their low water solubility, they form matrices which are stable over a long period in water or an aqueous biological environment or are systems which partially erode with the formation of colloidally disperse systems.
  • the lipids according to the invention are thus stable in water, but are broken down in a biological environment. Degradation in a biological environment can take place, for example, enzymatically or through natural metabolic processes. Surprisingly, it has been shown that problem active ingredients such as problem drugs can be stabilized by the lipid matrix used according to the invention.
  • the lipids used according to the invention are distinguished by the fact that they do not form any covalent bonds to the active ingredients used. Furthermore, the erosion of the lipid matrix according to the invention is not associated with an increase in the osmotic pressure or a decrease in the biological pH in or around the carrier.
  • lipids such as e.g. B. those from the series of glycerides, although they have hydrolyzable ester bonds, which in the case of poly ( ⁇ -hydroxy esters) lead to acylation of amino groups, in contrast to the polymers, neither to a significant increase in the osmotic pressure nor to a decrease in pH still lead to acylation of the proteins or increased swelling.
  • the carrier system according to the invention also contains at least one release-controlling substance which controls and controls the release kinetics for the active substance.
  • at least one release-controlling substance which controls and controls the release kinetics for the active substance.
  • a substance that is not soluble in the lipid matrix or that is not miscible with the lipid matrix is used as the release controlling substance.
  • substances which are not soluble or miscible with the lipids are particularly advantageous for controlling the release kinetics of active ingredients in lipids and thus for modifying the release of active ingredients.
  • substances are used for this with a solubility in the lipid matrix of one part substance to at least 10,000 parts lipid.
  • solubility of the release-controlling substance in the lipid matrix is also classified according to the solubility information in accordance with the commentary on the German Pharmacopoeia, 7th edition 1968, Academicliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Govi-Verlag GmbH Frankfurt pages 8 and 9.
  • the release-controlling substances used according to the invention have a water solubility of 1 part substance to 1 part water to 10 parts water and in particular 10 parts to 30 parts water, and are therefore to be classified as soluble to slightly soluble.
  • the release-controlling substances used according to the invention can be low-molecularly slightly to very easily water-soluble substances selected from electrolytes, mono- and disaccharides and amino acids such as, for. B. act glycine.
  • electrolytes mono- and disaccharides and amino acids
  • suitable electrolytes are combinations of cations and anions from the Hofmeister series, as described, for example, in "Peptide and Protein Delivery", VHL Lee (Editor), Marcel Dekker 1991, page 179.
  • Preferred examples of cations are Mg 2+ , Li 2+ , Na + , K + , NH 4+ , Zn 2+ and Ca 2+ as well as for anions (S0 4 ) 2 ' , (HPO 4 ) 2 “ , CHsCOO “ , Cl “ , (NO 3 ) “ and I “ .
  • Suitable examples of monosaccharides are glucose, fructose, galactose and mannose.
  • Suitable examples of dissaccharides are trehalose, gentiobiose, maltose, sucrose and lactose.
  • Sugar alcohols can also be used. Examples include sorbitol and mannitol.
  • Polymers have proven to be particularly suitable. Suitable polymers have the ability to swell in water and are therefore subject to an increase in volume. Polymers from the class of hydrogel-forming polymers, polysaccharides, proteins and peptides, polyethers and polyesters may be mentioned as examples.
  • the following substances can be used: gelatin, tragacanth, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, agar, alginates and the salts thereof, gum arabic, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose, hydroxympropyl cellulose, chitosan, scleroglucans, polyacrylates or methacrylates and their copolymers, polyacrylamides, pectin, starch and starch derivatives, polyvinyl alcohol and polyethylene oxide, heparin alcohol and polyethylene oxide.
  • Polyethylene glycol, hydrogel-forming polymers such as gelatin, alginate and collagen are particularly preferred.
  • non-animal polymers are also preferably used for the release-controlling substance.
  • non-animal polymers examples include cellulose derivatives such as cellulose ethers, including methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrolidone and polyvinyl alcohol.
  • the content of release-controlling substance in the carrier system according to the invention is usually in a range from 0.001 to 30% (m / m) based on the proportion of lipid matrix, preferably in a range from 0.01 to 20% (m / m) and particularly preferably from 0.1 to 10% (m / m).
  • the release rate of the carrier system for an active substance can be controlled in a simple manner via the content of release-controlling substance in the carrier system according to the invention.
  • the determination of a suitable content depending on the type of lipid matrix used and the active ingredient used can be carried out routinely and is within the ability of the person skilled in the art.
  • the polymers can first be swollen in water and the swollen gels obtained can be freeze-dried. After comminution, the polymers can then be used without further swelling.
  • the ratio of active substance content to lipid content is below 0.7 and in particular 0.5 (expressed as a weight ratio) in order to ensure adequate stabilization.
  • the carrier system preferably contains 30% by weight and less, in particular 15% by weight and less, particularly preferably less than 10% by weight of active compound and in particular 5% by weight and less (based on the carrier system).
  • the release takes place via diffusion processes, the desired release profile being able to be set particularly advantageously.
  • the erosion time of the carrier system according to the invention can additionally be shortened by adding surface-active compounds.
  • surface-active compounds are cholesterol, glycerophospholipids or sphingophospholipids.
  • These surface-active compounds can be added in a range of up to 90 (w / w) and in particular 0.5 to 50 (w / w) based on the lipid matrix.
  • the degradability of the carrier system according to the invention can thus be changed in vivo not only by the composition of the lipid matrix or the carrier system but also by suitable additives.
  • additives as are known for use in release-controlling systems, can be added.
  • Such additives can include other problem-stabilizing compounds such as electrolytes and buffering substances.
  • the active substance itself can act as a release-controlling substance and thus replace it in whole or in part in the carrier system.
  • the active ingredient content should be 1% by weight and more, in particular 2% by weight and more, based on the carrier system.
  • Suitable active substances for this are insulin, growth factors of the BMP family such as BMP-2, growth factor IGF and erythropoietin (EPO).
  • the carrier system according to the invention can be in any geometric shape for the application. Usual shapes are round, oval or cylindrical.
  • the carrier system can be a multilayer system in which a hollow or solid core is surrounded by further layers.
  • the individual layers can be loaded with the same or different active ingredients. Individual layers can also be free of active ingredients.
  • the active ingredient can be present in the individual layers in the same or different amounts.
  • the carrier system can be designed depending on the need and the desired form of application.
  • the carrier system according to the invention can be in solid to semi-solid form.
  • the carrier system can be used for injection in a semi-solid form.
  • the carrier system should not melt for use in the human or animal body.
  • the melting point of the carrier system according to the invention is therefore preferably above 40 ° C., in particular at 60 ° C. and more.
  • the carrier system and the loading can be produced using the methods known per se for this purpose. For example, the production can be carried out by extrusion of the material for the carrier system and the active ingredient.
  • the carrier system is advantageously produced and loaded by first melting the lipid or the lipid mixture.
  • the active ingredient is then stirred into the melt in solid or undiluted form to form a suspension.
  • the release-controlling substance can also be mixed in at the same time.
  • the suspension obtained can now be processed to the desired shape.
  • an organic solvent can be added to improve the homogenization of the lipids of the lipid mixture, the organic solvent being added before the addition of the active ingredient, for. B. is removed by evaporation.
  • the carrier system can thus be loaded with active substance without the active substance coming into contact with a solvent. This is particularly advantageous in the case of active substances which have low stability towards solvents such as water etc.
  • a solid active ingredient can be added in the form of particles in a suitable particle size.
  • the grain size can vary depending on requirements.
  • the average grain size is generally smaller than
  • the active ingredient in micronized form with an average grain size of ⁇ 10 ⁇ m, in particular ⁇ 5 ⁇ m to the
  • the release-controlling substance can be added in the form of particles of a suitable size.
  • the active ingredient and the release-controlling substance can be processed into particles such as microparticles of the desired size using methods which are conventional per se.
  • the comminution can be carried out by grinding in suitable mills.
  • the carrier system according to the invention can advantageously be used for the production of pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical composition can be used to release the active ingredient or drug in vitro or in vivo in living beings such as humans or animals such as horses, dogs, rabbits, cows, mice, rats, etc.
  • the stabilization of the active substance which is possible according to the invention, even over a long period of time, it is possible to provide living beings in medically underserved areas with a single application of the pharmaceutical composition by a doctor and over a longer period of time with the necessary problematic medicinal products without further involvement the doctor is required. If, for example, several administrations are required at intervals, the release can be controlled accordingly by the provision of correspondingly drug-free sections in addition to the drug-containing sections in the pharmaceutical composition.
  • Figure 1 is a diagram showing the stabilizing effect of the lipids used according to the invention on proteins
  • Figure 2 is a diagram comparing the effectiveness of BCNU in tumor-bearing nude mice for lipid matrices according to the invention and in conventional polyanhydride matrices
  • FIGS 3 and 4 diagrams with the modification of the release rate in the carrier system according to the invention depending on the content of release-controlling substance
  • FIG. 5 shows images of a carrier system according to the invention as it is obtained in vivo over a period of 15 days.
  • Figure 1 is a graph showing the activity of the enzyme hyaluronidase in a conventional carrier system made of poly (1,3-bis [carboxyphenoxypropane] - sebacic acid) with 20:80 the activity of this enzyme in a matrix of glyceryl tripalmitate as lipid. While the release of the enzyme from the conventional system leads to inactivation, the activity is obtained 100% when released in vivo from the glyceryl tripalmitate matrix. This shows that proteins are principally stabilized by lipids, as are used according to the invention for the carrier system, and also retain their activity over a longer period of time. The released amount of hyaluronase is given in percent in the y-axis and the time in hours in the abscissa.
  • the carrier systems according to the invention are also distinguished by better compatibility with numerous polymers, as are conventionally used for carrier systems, in a biological system.
  • CNS central nervous system
  • Such problems are caused, among other things, by the use of polyanhydrides. causes, such as poly (1,3- bis [carboxyphenoxypropane] cosebacic acid) at 20:80.
  • polyanhydrides are mainly used in the therapy of glioblastoma multiforme in order to protect the hydrolysis-sensitive active ingredient BCNU from inactivation by water.
  • polyanhydrides can lead to an accumulation of monomers in the CNS, which persists for months and can lead to local irritation and even edema.
  • lipids such as cholesterol are a natural component of tissues in the CNS.
  • FIGS. 3 and 4 show diagrams which illustrate the dependence of the release rate on the proportion of release-controlling substance in the carrier system according to the invention.
  • a lipid matrix made of glycerol tripalmitate with different gelatin contents is used as the release-controlling substance.
  • the carrier system used has a cylindrical shape.
  • FIG. 3 shows the controlled release of pyranine, a low-molecular fluorescent dye, over a period of several weeks
  • FIG. 4 shows the release of bovine serum albumin, which is fluorescence-labeled with tetramethylrhodamine (TAMRA-BSA). In both cases it is possible to release the active substance over several weeks or months.
  • TAMRA-BSA tetramethylrhodamine
  • the proportion of gelatin in the carrier system is 0, 1, 5, 10 and 20 percent.
  • the released quantity is given in percent in the Y-axis and the time in days in the abscissa.
  • both solid carrier systems can be obtained and processed into implants or microparticles, or semisolid systems can also be produced that are particularly suitable for application, for example, with the aid of a needle. Examples are given below to further illustrate the present invention.
  • the proteins were dispersed as a solid in a melt of the lipid.
  • the lipid was heated to at least 5 ° C above the melting point (approx. 70 ° C).
  • the insulin which was present as a solid, was dispersed in the melt by means of an Ultraturrax at approx. 10,000 rpm for one minute.
  • the dispersion obtained was then sprayed with a single-component nozzle.
  • the shaped particles solidified by cooling in air.
  • the active ingredient and the release-controlling substance were first processed into an aqueous solution.
  • an approximately 5% gel (m / m) was first prepared by dissolving the active ingredient. Then the gel freeze-dried. The resulting solid was then dispersed in a lipid melt as described above and processed into particles
  • Substances that were used for release from the carrier system were dispersed in the desired amount in an aqueous 15% (m / m) gelatin solution. 100 ⁇ l of this dispersion were pipetted into each opening of a 96-well plate and freeze-dried. The lyophilisate was ground in a mortar and mixed with glyceryl trimyristate in a desired percentage. This resulted in powder mixtures with a content of up to 30% (m / m) gelatin. Cylindrical carrier systems were produced by pressing the corresponding parts by weight of gelatin with lipid granules.
  • the carrier system for example pyranine or tetramethylrhodamine-labeled bovine serum albumin (TAMRA-BSA)
  • TAMRA-BSA fluorescence-labeled bovine serum albumin
  • composition of carrier systems that have been loaded with pyranine or TAMRA-BSA.
  • Example 4 Example 4:
  • glyceryl trimyristate was processed with hyaiuronidase.
  • 25 mg neopermease a mixture of 200,000 IU hyaiuronidase and gelatin mixed with 325 mg lipid and compressed as described in Example 1 to cylindrical, 7 mg heavy carrier systems. The gelatin content of this mixture was approximately 7.1%.
  • 5 matrices were incubated with phosphate buffer as described in Example 2 and the release was measured by measuring the activity via the Morgan-Elson reaction (Muckenschnabel I., Cancer Lett. 131 (1) (1998) 13-20) certainly.
  • Figure 1 shows that all activity is released and the enzyme in the carrier system has been stabilized.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Trägersystem zur Stabilisierung und kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, insbesondere Problemarzneistoffen in biologischer Umgebung, wobei das Trägersystem eine Lipidmatrix mit einer Wasserlöslichkeit von 1 Teil Lipidmatrix auf mindestens 30 Teile Wasser und mindestens eine freigabekontrollierende Substanz, die in der Lipidmatrix unlöslich ist, enthält.

Description

Matrizes zur Stabilisierung und kontrollierten Freigabe von Problemstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft Trägersysteme für Problemwirkstoffe, wie sen- sitive Arzneistoffe, welche einerseits die Stabilität der Wirkstoffe gewährleisten und gleichzeitig eine Freigabe über einen Zeitraum von Tagen, Wochen oder Monaten gestatten.
Problemwirkstoffe, wie sensible Arzneistoffe, zum Beispiel Proteine, Peptide oder auch einige Zytostatika zeichnen sich durch sehr kurze Halbwertszeiten in biologischen Medien aus die zum Teil nur im Bereich von wenigen Minuten liegen. Bringt man solche sensiblen Arzneistoffe in den Organismus, so kann nur mit einer sehr kurzen Wirkdauer gerechnet werden. Dadurch entziehen sich sehr viele therapeutisch interessante Arzneistoffe der Verarbeitung zu wirksamen und potenten Arzneimitteln. Bereits Anfang der 70er Jahre hat man damit begonnen, solche Substanzen über die langsame Freisetzung aus einem Depot vor einem beschleunigten Abbau zu schützen und sie gleichzeitig über längere Zeit aus einer Matrix freizusetzen.
Insbesondere Polymere wurden sehr intensiv auf ihre Eignung als Matrix für die parenterale Applikation sensitiver Arzneistoffe untersucht. Gleichzeitig wurden sehr viele Verbindungen für diesen Zweck synthetisiert. Neben synthetischen Materialien wie zum Beispiel Poly(α-hydroxyestern) oder Polyanhydriden kommen auch verstärkt natürliche Materialien wie zum Beispiel Kollagen oder Alginat zum Einsatz.
Gemeinsam ist all diesen Substanzen, dass sie die zu schützenden Wirkstoffe bei parenteraler Verabreichung aus einem Depot kontrolliert freisetzen. Durch diese Entwicklungen ist es gelungen, einige therapeutisch relevante Substanzen wie zum Beispiel LH-RH-Agonisten, Somatotropin oder humanes Wachstumshormon als Arzneiform zu vermarkten. Allerdings ist dies nur ein relativ kleiner Ausschnitt an Arzneistoffen für die sich diese Technologie eignen würde. Die Gründe hierfür liegen in den Problemen, die aus der Kombination von Polymeren, insbesondere solchen die bioabbaubar sind, mit Wirkstoffen in Proteinarzneistoffen resultieren. So kommt es in den sehr weit verbreiteten Poly(α- hydroxyestern) zu Unverträglichkeitsreaktionen zwischen dem Polymer und Protein- bzw. Peptidarzneistoffen. In diesem Zusammenhang sei auf den niedrigen pH-Wert, der sich innerhalb solcher Polymermatrizes einstellen kann, hingewiesen. Es wurde berichtet, dass diese pH Werte bei 2 liegen und damit für einige Proteinarzneistoffe eine schädigende Wirkung haben, die zu einem Verlust an biologischer Aktivität führen.
Darüber hinaus wurde festgestellt, dass es beim Abbau der Polymermatrix, bei dem die entsprechenden Oligomere und Monomere freigesetzt werden, zu einer Akkumulation dieser Abbauprodukte kommt
Aufgrund dieser Akkumulation von Abbauprodukten stellt sich ein erhöhter os- motischer Druck innerhalb der Matrixes ein, der um das 2- bis 3-fache über dem osmotischen Druck des Serums bzw. einer isotonen Kochsalzlösung liegt.
Darüber hinaus wurde gerade für Poly-α-hydroxyester wie zum Beispiel Poly(milchsäure) (PLA) oder Poly(milchsäure-co-glykolsäure) (PLGA) und Poly- anhydride festgestellt, dass die im Rahmen des Polymerabbaus entstehenden Monomere kovalent an funktionelle Gruppen der Wirkstoffe, wie zum Beispiel Aminogruppen, gebunden werden. Die Reaktion mit Polymeren und/oder Polymerabbauprodukten, unphysiologische Werte für den pH und osmotischem Druck können die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Protein- und Peptidarzneistoffen beeinflussen und erheblich beeinträchtigen.
Im Bereich der natürlichen Polymere gibt es einige Substanzen, welche diese Probleme nicht aufweisen, wie zum Beispiel Kollagen, Gelatine oder Alginat als hydrogelbildende Polymere, die in Gegenwart von Wasser Systeme erhöhter Viskosität und zum Teil Elastizität bilden. Dasselbe gilt für synthetische hydrogelbildende Polymere, wie zum Beispiel Celluloseether, Polyvinylalkohol und Derivate der Polyacrylsäure. Allerdings weisen solche Materialien andere Nachteile auf.
In vielen Fällen kommt es zu einer unerwünscht raschen Freigabe der inkorporierten Wirkstoffe. Dadurch ist es kaum möglich, Substanzen über längere Zeiträume wie zum Beispiel Wochen oder Monate freizusetzen. Um dies zu erreichen, ist es erforderlich, die Polymerketten querzuvemetzen. Hierzu wurden vernetzende Substanzen wie zum Beispiel Aldehyde eingesetzt. Die Verwendung derartiger Substanzen verbietet sich jedoch für Protein- und Peptidarzneistoffe.
Bei Verwendung von Alginat kann es darüber hinaus zu unerwünschten ionischen Wechselwirkungen mit den Alginatketten oder den zur Quervernetzung eingesetzten zweiwertigen Metallionen, wie zum Beispiel Calciumionen, kommen.
Eine Beladung nach der Quervernetzung ist dagegen sehr umständlich. Üblicherweise erfolgt die Beladung durch Inkubation des Polymers in einer Pep- tid- oder Proteinlösung. Der hierfür erforderliche Zeitraum entspricht ungefähr demjenigen der Freigabe und ist damit unrentabel lang.
Viele der vorstehend genannten Materialien haben zudem den Nachteil, dass sie erheblich quellen, was ihren Einsatz in vielen Geweben, wie zum Beispiel dem Gehirn, welches ein besonders druckempfindliches Gewebe darstellt, stark behindert und beschränkt.
Es war bekannt, Lipide für die Freigabe von Arzneistoffen einzusetzen. Lipide besitzen jedoch im Allgemeinen eine nur beschränkte Fähigkeit zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen. Es wurde daher versucht, die Freigabe des Arzneistoffs über die Zusammensetzung der Lipidmatrizes zu steuern.
So beschreibt US 4 452 775 die Verwendung unterschiedlicher Qualitäten von Cholesterol. US 4 610 868 beschreibt die Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen, die eine .Auflösung' der Matrizes bewirken und damit die Freigabe aus den Matrizes steuern. Die Steuerung der Freigabe wird bei diesen Systemen durch die Verarbeitung von Lipiden untereinander und mit solchen Substanzen erreicht, die miteinander mischbar oder zumindest teilweise ineinander löslich sind, Dies macht sich beispielsweise dadurch bemerkbar, dass je nach Verar- beitung dieser Substanzen keine Trennung in die Einzelkomponenten stattfindet. Ist eine räumliche Trennung der Einzelkomponenten durch die Art der Verarbeitung, wie zum Beispiel die Verpressung von Pulvern zwingend gegeben, so sind die Substanzen dennoch zumindest teilweise ineinander löslich und zeichnen sich zusätzlich dadurch aus, dass sie in Wasser .wenig löslich' (weniger als 1 Teil Substanz löst sich in 30 bis 100' Teilen Wasser) bis praktisch unlöslich'(weniger als 1 Teil Substanz löst sich in 10000 Teilen Wasser) sind.
Verwendet man, wie bisher in der Literatur beschrieben, Substanzen mit einer teilweisen Löslichkeit in Lipiden für die Modifizierung der Freigabe aus Lipid- matrizes, ist dies mit einigen gravierenden Nachteilen verbunden. So kommt es beispielsweise zu einer Veränderung der Lipideigenschaften, wie zum Beispiel einer Veränderung physikalischer Eigenschaften, wie der Verschiebung des Schmelzpunktes. Darüber hinaus bietet diese Art der Modifizierung der Freigabe nur eingeschränkt die Möglichkeit die Freigabe zu variieren, ohne das System von Grund auf zu ändern.
US 4 610 868 beschreibt zum Beispiel die Verwendung von Tensiden, die sich jedoch nachteilig auf die Struktur der Proteine, wie zum Beispiel deren Tertiärstruktur bis hin zur Entfaltung, auswirken können.
Nachteilig an vielen der bekannten Systemen ist der hohe Arzneistoffgehalt. So beschreibt US 5 801 141 die Herstellung einer Lipidmatrix für die parenterale Applikation von Wachstumsfaktoren, die mit 20-80% Wirkstoff beladen ist. Das Verhältnis Wirkstoffanteil zu Lipidanteil liegt hierbei bei 0,7 und höher.
In US 4 985 404 werden Systeme beschrieben bestehend aus Ölen mit einem Polypeptidgehalt von mindestens 10%. Eine derart hohe Beladung ist für viele Applikationen nicht erforderlich und nicht ökonomisch. Weiter ist bei sehr hohen Beladungen mit Wirkstoff die gewünschte kontrollierte Freigabe nicht mehr gewährleistet.
Die oben dargestellten Trägersysteme für Problemarzneistoffe weisen somit alle gravierenden Nachteile auf, die einerseits zu einer Beeinträchtigung der Stabilität der Wirkstoffe führen können, andererseits zu einer schwer kontrollierbaren Freigabe, vor allem bei angestrebten Freigaben über Wochen und Monate.
Es war Aufgabe der Erfindung, ein biologisch verträgliches, bioabbaubares und bioerodierbares Trägersystem für die kontrollierte Verabreichung von Problemwirkstoffen, insbesondere Problemarzneistoffen, zur Verfügung zu stellen. Insbesondere war es Aufgabe ein derartiges Trägersystem für die parenterale Verabreichung zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß sollte insbesondere eine Alternative zu den bekannten bioabbaubaren Polymeren für die Freigabe von Protein- und Peptidarzneistoffen gefunden werden, die nicht nur eine kontrollierte Freigabe von derartigen Wirkstoffen in vivo über Tage, Wochen und Monaten ermöglicht, sondern zudem sollte das Matrixmaterial selbst eine ausreichende Stabilität in vivo aufweisen und gleichzeitig für die Gastmoleküle eine Umgebung bilden, die die Stabilität der Gastmoleküle nicht beeinträchtigt. Weiter sollte es mit dem Trägersystem möglich sein, Freigabesysteme für Arzneimittel bereit zu stellen, mit denen die Applikation auch mittels Injektion erfolgen kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Trägersystem für Wirkstoffe, insbesondere Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Lipidmatrix, die eine Wasserlöslichkeit von einem Teil Lipidmatrix in mindestens 30 oder mehr Teilen Wasser aufweist, und mindestens eine Freigabe kontrollierende Substanz, die in der Lipidmatrix unlöslich ist.
Weiter betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung enthaltend das erfindungsgemäße Trägersystem sowie mindestens einen Wirkstoff. Insbesondere betrifft die Erfindung derartige Trägersysteme und pharmazeutische Zusammensetzungen für Problemwirkstoffe wie Problemarzneistoffe.
Mit dem erfindungsgemäßen Trägersystem können beliebige Wirkstoffe in biologischen Umgebungen, wie sie in Körpern von Mensch und Tier vorliegen, eingebracht und dort kontrolliert freigesetzt werden.
Kontrollierte Freigabe bedeutet, dass der Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum kontinuierlich oder diskontinuierlich an die Umgebung freigegeben wird.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Trägersystem bei Körpertemperatur fest und schmilzt im Körper nicht.
Problemwirkstoffe wie Problemarzneistoffe sind im Rahmen der Erfindung Wirk- stoffe oder Arzneistoffe, die nur sehr kurze Halbwertszeiten in biologischen Medien aufweisen und/oder nur enge lokale Verträglichkeit besitzen und/oder eine enge therapeutische Breite haben. Insbesondere sind dies Wirkstoffe mit einer Halbwertszeit von weniger als einer Stunde, insbesondere von lediglich wenigen Minuten. Es kann sich um Wirkstoffe handeln, die sich bereits bei Raumtemperatur oder den Bedingungen der Umgebung leicht zersetzen und/oder einem raschen lokalen enzymatischen Abbau in vivo unterliegen.
Enge therapeutische Breite bedeutet, dass die Wirkstoffe sehr genau dosiert werden müssen, um toxische Effekte zu vermeiden, da der Abstand zwischen therapeutischer und toxischer Dosis gering ist.
Beispiele für derartige Problemarzneistoffe sind Proteine, Peptide, Antisens- Oligonucleotide, Bisphosphonate oder auch einige Zytostatika. So weist das Zytostatikum Carmustin (BCNU) im Plasma eine Halbwertszeit von lediglich circa 20 Minuten auf .
Weitere Beispiele sind das Enzym Hyaluronidase und D-Arginyl-L-arginyl-L- prolylglycyl-3-(2-thienyl)-L-alanyl-L-seryl-(3R)-1 ,2,3-tetrahydro-3- isochinolincarbonyl-(2S,3aS,7aS)-octahydro-1H-indo-1-2-carbonyl-L-arginin, auch "HOE140" genannt, Insulin, Wachstumsfaktoren und Zytokine, z. B. aus der BMP-Familie oder aus der IGF-Familie und Substanzen wie FGF, EGF, PDGF, NGF, BDNF und GDNF, Erythropoetin, Somtatostatin und atriales natriuretisches Peptid. Weitere Beispiele sind Doxorubicin, 4'-epi-Doxorubicin, 4- oder 4'- Desoxydoxorubicin oder eine Verbindung vorzugsweise aus der Gruppe Etoposide, N-Bis(2-chlorethyl)-4-hydroxyanilin, 4-Hydroxycyclophosphamid, Vindesin, Vinblastin, Vincristin, Terfenadin, Fexofenadine, Terbutalin, Fenoterol, Salbutamol, Muscarin, Oxyphenbutazon, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 5- Fluorouracil, Methotrexat, Diclofenac, Flufenaminsäure, 4-
Methylaminophenazon, Theophyllin, Nifedipin, Mitomycin C, Mitoxantron, Camptothecin und Camptothecinderivate, m-AMSA, Taxol, Docetaxel, Nocodaxol, Colchicin, Cyclophosphamid, Rachelmycin, Cisplatin, Melphalan, Bleomycin, Stickstoff-Senfgas, Phosphoramid-Senfgas, Verrucarin A, Neocarzinostatin, Calicheamicin, Dynemicin, Esperamicin A, Quercetin, Genistein, Erbstatin, Tyrphostin, Rohitukin-dervivat, Retinolsäure, Buttersäure, Phorbolester, Dimethylsulfoxid, Aclacinomycin, Progesteron, Buserelin, Tamoxifen, Mifepriston, Onapriston, N-(4-aminobutyi)-5-chloro-2-napthalen- sulfonamid, Pyridinyloxazol-2-on, Quinolyl-, lsoquinoIyloxazol-2-one, Staurosporin, Ethanolamin, Verapamil, Forskolin, 1 ,9-Dideoxyforskolin, Quinin, Quinidin, Reserpin, Ramipril, Teicoplanin, Risedronat, Irinotecan, Glat amer Acetat, Riluzol, Glimeperid, 18-O-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)-reserpat, Lonidamin Buthioninsulfoximin, Diethyldithiocarbamat, Cyclosporin A, Rapamycin, Azathioprin, Chlorambucil, Hydroxycrotonsäureamid-Derivat-2, Leflunomid, 15-Deoxyspergualin, FK 506, Ibuprofen, Indomethacin, Aspirin, Sulfasalazin, Penicillamin, Chloroquin, Dexamethason, Prednisolon, Mefonamidsäure, Paracetamol, 4-Aminophenazon, Muskosin, Orciprenalin, Isoprenanilin, Amilorid und p-Nitrophenyl-guanidinbenzoat.
Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die vorstehend genannten Beispiele beschränkt ist, sondern allgemein auf Wirkstoffe angewandt werden kann, insbesondere für Wirkstoffe die die vorstehend genannte Problematik bei der Verabreichung zeigen. Das erfindungsgemäße Trägersystem weist eine Lipidmatrix aus einem oder mehreren Lipiden auf, wobei die Lipidmatrix in Wasser wenig bis praktisch unlöslich ist. Dies bedeutet, dass ein Teil der Lipidmatrix in 30 Teilen Wasser und mehr löslich ist.
Erfindungsgemäß wird für die Definition der Wasserlöslichkeit auf die entsprechenden Angaben in dem Europäischen Arzneibuch, Band 1 , Allgemeiner Teil, 4. Ausgabe, Grundwerk 2002, Deutscher Apothekerverlag Stuttgart, Govi-Verlag- Pharmazeutischer Verlag GmbH Eschborn, Seite 6 zurückgegriffen. Entspre- chend der dort gegebenen Einstufung bedeutet wenig bis praktisch unlöslich, dass ein Teil der Lipidmatrix in 30 Teilen Wasser und mehr, insbesondere in 30 Teilen bis 10.000 Teilen Wasser löslich ist.
Vorzugsweise zeigen die erfindungsgemäßen Trägersysteme keine starke Quellung, und damit keine starke Gewichtszunahme in Wasser. So liegt die Gewichtszunahme in Wasser durch Quellung vorzugsweise unter 20%, insbesondere unter 10% und besonders bevorzugt unter 5%.
Aufgrund der geringen Quellung können die erfindungsgemäßen Trägersysteme auch in druckempfindlichen Bereichen des Körpers eingesetzt werden.
Beispiele für Lipide sind Mono-, Di- und Triglycehde, die Ester von Glycerin und Fettsäuren. Das Glycerin kann hierbei mit den selben oder verschiedenen Fettsäuren verestert sein.
Prinzipiell können beliebige Fettsäuren eingesetzt werden. Die Länge der Kohlenstoffkette der Fettsäure richtet sich nach der Art des gewünschten Trägersystems. Niederkettige Fettsäuren führen i. a. zu fließfähigen bis flüssigen Systemen und entsprechend höherkettige i. a. zu festen Systemen. Für die parenterale Verabreichung sind insbesondere feste Trägersysteme gewünscht, wobei entsprechend höhere Fettsäuren eingesetzt werden können. Geeignete Beispiele hierfür sind Fettsäuren mit C12 und mehr. Zudem sollten die Fettsäuren eine hinreichende Stabilität aufweisen. Unter dem Gesichtspunkt der Stabilität sind daher gesättigte Fettsäuren bevorzugt.
Beispiele für geeignete Glyceride sind Glyceryltrilaurinat C12, Glyceryltπmyristat mit C14, Giyceryltripalmitat mit C16, Glyceryltristearat mit C18 etc.
Weitere Beispiele für geeignete Lipide sind Substanzen, die laut Literatur dem Fachmann insgesamt als Lipide bekannt sind, wie Wachsalkohole, Fettsäuren, Ceramide, Cholesterol, Sphingolipide, Phospolipide oder Lecithin. Auch können Wachse eingesetzt werden. Beispiele sind pflanzliche und tierische Wachse wie Camaubawachs, Bienenwachs, Schellackwachs oder Walrat. Es können auch künstliche Wachse verwendet werden, deren chemisches Grundgerüst dem der natürlichen Wachse entspricht wie z. B. künstlicher Walrat.
Lipide im Sinne dieser Erfindung sind auch synthetische oder partialsynthetische Substanzen, die bioverträglich sind und die erfindungsgemäß geforderte geringe Wasserlöslichkeit aufweisen. Die erfindungsgemäß eingesetzten Lipide können auch entsprechende Substanzen sein, die aus dem Fettstoffwechsel bekannt sind. Beispiele für derartige Lipide sind in US 5,785,976, US 6,120,789 und US 5,888,533 beschrieben, auf die in diesem Zusammenhang ausdrücklich verwiesen wird.
Vorteil der erfindungsgemäß eingesetzten Lipide ist, dass sie aufgrund ihrer geringen Wasserlöslichkeit Matrizes bilden, die über längere Zeit in Wasser bezie- hungsweise einem wässhgen biologischen Milieu stabil sind beziehungsweise Systeme darstellen, die zum Teil unter Bildung von kolloiddispersen Systemen erodieren.
Die erfindungsgemäßen Lipide sind damit in Wasser stabil, werden jedoch in biologischer Umgebung abgebaut. Der Abbau in biologischer Umgebung kann zum Beispiel enzymatisch oder durch natürliche Stoffwechselvorgänge erfolgen. Überraschend hat sich gezeigt, dass sich Problemwirkstoffe wie Problemarzneistoffe durch die erfindungsgemäß eingesetzten Lipidmatrixen stabilisieren lassen.
So zeichnen sich die erfindungsgemäß eingesetzten Lipide im Gegensatz zu bioabbaubaren Polymeren dadurch aus, dass sie keine kovalenten Bindungen zu den eingesetzten Wirkstoffen ausbilden. Weiter ist die Erosion der erfindungsgemäßen Lipidmatrix nicht mit einer Erhöhung des osmotischen Drucks oder einem Absinken des biologischen pH-Wertes in oder um den Träger verbunden.
Überraschend hat sich gezeigt, dass Lipide wie z. B. solche aus der Reihe der Glyceride, obwohl sie hydrolysierbare Esterbindungen aufweisen, die im Fall der Poly(σ-hydroxyester) zur Acylierung von Aminogruppen führen, im Gegensatz zu den Polymeren, weder zu einem signifikanten Anstieg des osmotischen Druckes noch zu einem Abfall des pH-Wertes noch zu einer Acylierung der Proteine oder zu verstärkter Quellung führen.
Das erfindungsgemäße Trägersystem enthält zudem mindestens eine Freigabe kontrollierende Substanz, die die Freigabekinetik für den Wirkstoff steuert und kontrolliert. Durch Zugabe der mindestens, einen Freigabe kontrollierenden Substanz ist es möglich, auch in Lipiden ein gewünschtes Freigabeprofil über einen Zeitraum von Tagen, Wochen oder Monaten zu ermöglichen.
Erfindungsgemäß wird als Freigabe Kontrollierende Substanz eine Substanz ein- gesetzt, die in der Lipidmatrix nicht löslich beziehungsweise mit der Lipidmatrix nicht vermischbar ist. Überraschend wurde festgestellt, dass sich Substanzen, die mit den Lipiden nicht löslich bzw. mischbar sind, besonders vorteilhaft für die Kontrolle der Freigabekinetik von Wirkstoffen in Lipiden und damit zur Modifizierung der Wirkstofffreigabe eignen. Erfindungsgemäß werden hierfür Substanzen eingesetzt mit einer Löslichkeit in der Lipidmatrix von einem Teil Substanz auf mindestens 10.000 Teilen Lipid. Die Einstufung der Löslichkeit der Freigabe kontrollierenden Substanz in der Lipidmatrix erfolgt ebenfalls nach den Löslichkeitsangaben gemäß dem Kommentar zum Deutschen Arzneibuch, 7. Ausgabe 1968, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Govi-Verlag GmbH Frankfurt Seiten 8 und 9.
Die erfindungsgemäß eingesetzten freigabekontrollierenden Substanzen haben eine Wasserlöslichkeit von 1 Teil Substanz auf 1 Teil Wasser bis 10 Teile Wasser und insbesondere 10 Teile bis 30 Teile Wasser, und sind damit als löslich bis leicht löslich einzustufen.
Bei den erfindungsgemäß eingesetzten freigabekontrollierenden Substanzen, kann es sich um niedermolekulare leicht bis sehr leicht wasserlösliche Substanzen ausgewählt unter Elektrolyten, Mono- und Disaccharide sowie Aminosäuren wie z. B. Glycin handeln. Beispiele von geeigneten Elektrolyten sind Kombinationen von Kationen und Anionen aus der Hofmeister-Reihe wie sie zum Beispiel in „Peptide and Protein delivery", V. H. L. Lee (Herausgeber), Marcel Dekker 1991 , Seite 179 beschrieben sind. Bevorzugte Beispiele für Kationen sind Mg2+, Li2+, Na+, K+, NH4+, Zn2+ und Ca2+ sowie für Anionen (S04)2', (HPO4)2", CHsCOO", Cl", (NO3)" und I".
Geeignete Beispiele für Monosaccharide sind Glucose, Fructose, Galactose und Mannose. Geeignete Beispiele für Dissaccharide sind Trehalose, Gentiobiose, Maltose, Sacharose und Lactose. Zudem können Zuckeralkohole verwendet werden. Beispiele hierfür sind Sorbitol und Mannitol.
Als besonders geeignet haben sich Polymere erwiesen. Geeignete Polymere haben die Fähigkeit, in Wasser zu quellen und damit einer Volumenzunahme zu unterliegen. Beispielhaft seien Polymere aus der Klasse der hydrogelbildenden Polymere, der Polysaccharide, der Proteine und Peptide, der Polyether und Polyester genannt. Unter anderem lassen sich folgende Substanzen einsetzen: Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginate und deren Salze, Gummi arabicum, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Hydroxympropylcellulose, Chitosan, Scleroglucane, Polyacrylate oder Methycrylate sowie deren Copolymere, Polyacrylamides, Pectin, Stärke und Stärkederivate, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid, Dextran und Heparin.
Insbesondere bevorzugt sind Polyethylenglykol, hydrogelbildende Polymere wie Gelatine, Alginat und Kollagen.
Bevorzugt werden erfindungsgemäß auch nicht-tierische Polymere für die freigabekontrollierende Substanz eingesetzt.
Beispiele für nicht-tierische Polymere sind Cellulosederivate wie Celluloseether, unter anderem Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrolidon und Polyvinylalkohol.
Der Gehalt an freigabekontrollierender Substanz in dem erfindungsgemäßen Trägersystem liegt üblicherweise in einem Bereich von 0,001 bis 30 % (m/m) bezogen auf den Anteil an Lipidmatrix, vorzugsweise in einem Bereich von 0,01 bis 20 % (m/m) und besonders bevorzugt von 0,1 bis 10 % (m/m).
Über den Gehalt an freigabekontrollierender Substanz in dem erfindungsgemäßen Trägersystem kann auf einfache Art und Weise die Freigabegeschwindigkeit des Trägersystems für ein Wirkstoff gesteuert werden. Die Bestimmung eines geeigneten Gehalts in Abhängigkeit der Art der eingesetzten Lipidmatrix sowie des verwendeten Wirkstoffes kann routinemäßig erfolgen und liegt innerhalb des fachmännischen Könnens.
Um die gewünschte geringe Gewichtszunahme und damit Quellung des erfindungsgemäßen Trägersystems in Wasser einzustellen, kann es bei der Verwendung von stark quellenden Polymeren erforderlich sein, diese entweder nur zu einem geringen Anteil einzusetzen bzw. die Polymere in einer Form einzusetzen, die keiner starken Quellung unterliegt. Hierzu können zum Beispiel die Polymere zunächst in Wasser ausgequollen und die erhaltenen ausgequollenen Gele gefriergetrocknet werden. Die Polymere können dann nach entsprechender Zerkleinerung eingesetzt werden, ohne dass eine weitere Quellung erfolgt.
Das Verhältnis von Gehalt an Wirkstoff zu Gehalt an Lipid liegt erfindungsgemäß bei unter 0,7 und insbesondere 0,5 (ausgedrückt als Gewichtsverhältnis) um eine ausreichende Stabilisierung zu gewährleisten. Vorzugsweise enthält das Trägersystem 30 Gew% und weniger, insbesondere 15 Gew% und weniger, besonders bevorzugt weniger als 10 Gew.% Wirkstoff und insbesondere 5 Gew.% und weniger (bezogen auf das Trägersystem). Insbesondere bei niedrigen Wirkstoffgehalten von weniger als 10 Gew% erfolgt die Freisetzung über Diffusionsvorgänge, wobei das gewünschte Freigabeprofil besonders vorteilhaft eingestellt werden kann.
Die Erosionsdauer des erfindungsgemäßen Trägersystems kann bei Bedarf zusätzlich durch Zugabe von oberflächenaktiven Verbindungen verkürzt werden. Beispiele für derartige oberflächenaktive Verbindungen sind Cholesterol, Glycerophospholipide oder Sphingophospholipide. So lässt sich z. B. durch einen Zusatz von Phospholipiden zu einer Matrix aus Triglycerid die Erosion der Matrix in vivo beschleunigen.
Diese oberflächenaktiven Verbindungen können mit einem Gehalt in einem Bereich von bis zu 90 (w/w) und insbesondere 0,5 bis 50 (w/w) bezogen auf die Lipidmatrix zugesetzt werden.
Damit kann die Abbaubarkeit des erfindungsgemäßen Trägersystems in vivo nicht nur durch die Zusammensetzung der , Lipidmatrix beziehungsweise des Trägersystems sondern auch durch geeigneten Zusätze verändert werden.
Es versteht sich, dass bei Bedarf weitere Zusatzstoffe, wie sie für den Einsatz in freigabekontrollierenden Systemen bekannt sind, zugesetzt werden können. Solche Zusatzstoffe können unter anderem sein weitere Problemarzneistoffe stabilisierende Verbindungen wie Elektrolyte und puffernde Substanzen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Wirkstoff selbst als freigabekontrollierende Substanz wirken und damit diese ganz oder teilweise in dem Trägersystem ersetzen. In diesem Fall sollte der Gehalt an Wirkstoff 1 Gew% und mehr, insbesondere 2 Gew% und mehr bezogen auf das Trägersystem betragen.
Beispiele für hierfür geeignete Wirkstoffe sind Insulin, Wachstumsfaktoren der BMP-Familie wie BMP-2, Wachstumsfaktor IGF und Erythropoetin (EPO).
Das erfindungsgemäße Trägersystem kann für die Applikation in einer beliebigen geometrischen Gestalt vorliegen. Übliche Formen sind rund, oval oder zylinder- förmig.
Das Trägersystem kann ein Mehrschichtsystem sein, bei dem ein hohler oder fester Kern von weiteren Schichten umgeben ist. Die einzelnen Schichten können mit demselben oder verschiedenen Wirkstoffen beladen sein. Einzelne Schichten können auch wirkstofffrei sein. Der Wirkstoff kann in den einzelnen Schichten in gleicher oder unterschiedlicher Menge vorhanden sein.
Die Ausgestaltung des Trägersystems kann hierbei je nach Bedarf und gewünschter Applikationsform erfolgen.
In Abhängigkeit der Applikationsform kann das erfindungsgemäße Trägersystem in fester bis halbfester Form vorliegen. Beispielsweise kann das Trägersystem für die Injektion in halbfester Form eingesetzt werden.
Für den Einsatz im menschlichen oder tierischen Körper sollte das Trägersystem nicht schmelzen. Der Schmelzpunkt des erfindungsgemäßen Trägersystems liegt daher vorzugsweise über 40 °C, insbesondere bei 60°C und mehr. Die Herstellung des Trägersystems und Beladung kann mit den hierfür an sich bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann die Herstellung mittels Extrusion des Materials für das Trägersystem und des Wirkstoffs durchgeführt werden.
Vorteilhafterweise erfolgt die Herstellung und Beladung des Trägersystems in dem zunächst das Lipid bzw. die Lipidmischung aufgeschmolzen wird. In der Schmelze wird dann der Wirkstoff in fester bzw. unverdünnter Form unter Ausbildung einer Suspension eingerührt. Gegebenenfalls kann zugleich die freigabekontrollierende Substanz mit eingemischt werden. Die erhaltene Suspension kann nunmehr zu der gewünschten Gestalt verarbeitet werden.
Bei Bedarf kann zur Verbesserung der Homogenisierung der Lipide der Lipidmischung ein organisches Lösungsmittel zugesetzt werden, wobei das organische Lösungsmittel vor Zusatz des Wirkstoffes z. B. durch Verdampfen entfernt wird.
Anders als bei bekannten Verfahren, bei denen zunächst der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst wird, kann damit erfindungsgemäß die Beladung des Trägersystems mit Wirkstoff erfolgen, ohne dass der Wirkstoff mit einem Lösungsmittel in Berührung kommt. Dies ist insbesondere von Vorteil bei Wirkstoffen, die eine geringe Stabilität gegenüber Lösungsmittel wie Wasser etc. aufweisen.
Ein fester Wirkstoff kann in Form von Teilchen in einer geeigneten Korngröße zugesetzt werden. Je nach Bedarf kann die Korngröße verschieden sein.
Üblicherweise ist die durchschnittliche Korngröße im Allgemeinen kleiner als
1000 μm.
Besonders vorteilhaft ist der Zusatz des Wirkstoffes in mikronisierter Form mit einer durchschnittlichen Korngröße von < 10 μm, insbesondere < 5 μm bis in den
Nanometerbereich. Ebenso kann der Zusatz an freigabekontrollierender Substanz in Form von Teilchen in geeigneter Größe erfolgen.
Die Verarbeitung des Wirkstoffes und der freigabekontrollierenden Substanz zu Teilchen wie Mikropartikeln mit der gewünschten Größe kann mit an sich hierfür üblichen Methoden erfolgen. Beispielsweise kann die Zerkleinerung durch Vermählen in geeigneten Mühlen durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Trägersystem kann vorteilhaft für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
Je nach Wahl des eingesetzten Wirkstoffes oder Arzneimittels kann die pharmazeutische Zusammensetzung zur Freisetzung des Wirkstoffes oder Arzneimittel in vitro oder in vivo in Lebewesen wie Menschen oder Tieren wie Pferd, Hund, Kaninchen, Kuh, Maus, Ratte etc. verwendet werden.
Durch die erfindungsgemäß mögliche Stabilisierung des Wirkstoffes auch über einen langen Zeitraum, ist es möglich, Lebewesen auch in medizinisch unterversorgten Gebieten durch eine einmalige Applikation der pharmazeutischen Zusammensetzung durch einen Arzt und über einen längeren Zeitraum mit notwendigen Problemarzneistoffen zu versorgen, ohne dass eine weitere Mitwirkung durch den Arzt erforderlich ist. Sind beispielsweise mehrere Verabreichungen in zeitlichen Abständen notwendig, kann die Freisetzung durch das Vorsehen entsprechend wirkstofffreier Abschnitte neben wirkstoffhaltigen Abschnitten in der pharmazeutischen Zusammensetzung entsprechend gesteuert werden.
Die Funktion und Wirkweise des erfindungsgemäßen Trägersystems wird anhand der in den Abbildungen gezeigten Ausführungsformen besonders deutlich.
Es zeigen:
Figur 1 ein Diagramm, aus dem die stabilisierende Wirkung der erfindungsgemäß eingesetzten Lipide auf Proteine hervorgeht;
Figur 2 ein Diagramm, in dem die Effektivität von BCNU in tumortragenden Nacktmäusen für erfindungsgemäße Lipidmatrixes und in herkömmlichen Polyanhydridmatrixes gegenübergestellt ist
Figuren 3 und 4 Diagramme mit der Modifikation der Freigabegeschwindigkeit im erfindungsgemäßen Trägersystem in Abhängigkeit des Gehalts an freigabekontrollierender Substanz; und
Figur 5 Abbildungen eines erfindungsgemäßen Trägersystems wie es über einen Zeitraum von 15 Tagen in vivo erhalten wird.
Figur 1 ist ein Diagramm, in dem die Aktivität des Enzyms Hyaluronidase in einem herkömmlichen Trägersystem aus Poly(1 ,3-bis[carboxyphenoxypropan]- Sebacinsäure) mit 20:80 der Aktivität dieses Enzyms in einer Matrix aus Glyceryltripalmitat als Lipid gezeigt ist. Während die Freigabe des Enzyms aus dem herkömmlichen System zu einer Inaktivierung führt, wird die Aktivität bei in vivo Freigabe aus der Glyceryltripalmitat-Matrix zu 100% erhalten. Dies zeigt, dass Proteine prinzipiell durch Lipide, wie sie erfindungsgemäß für das Trägersystem eingesetzt werden, stabilisiert werden und auch über einen längeren Zeitraum ihre Aktivität beibehalten. In der y-Achse ist die freigegebene Menge an Hyaluronase in Prozent und in der Abzisse die Zeit in Stunden angegeben.
Neben der Stabilisierung von Problemwirkstoffen zeichnen sich die erfindungs- gemäßen Trägersysteme auch durch eine bessere Verträglichkeit gegenüber zahlreichen Polymeren wie sie herkömmlicherweise für Trägersysteme verwendet Werden, in einem biologischen System aus. In diesem Zusammenhang sei auf die Ablagerung von Monomeren, den Abbauprodukten von Trägersystemen auf Polymerbasis, und die Bildung von Ödemen nach Applikation zytostatikahaltiger Polymerimplantate im zentralen Nervensystem (ZNS) hingewiesen. Solche Probleme werden unter anderem durch die Verwendung von Polyanhydriden . verursacht, wie zum Beispiel Poly(1 ,3- bis[Carboxyphenoxypropan]-cosebacinsäure) mit 20:80.
Polyanhydride werden im Bereich des ZNS hauptsächlich in der Therapie des Glioblastoma multiforme verwendet, um den hydrolyseempflindlichen Wirkstoff BCNU vor einer Inaktivierung durch Wasser zu schützen. Der Einsatz von Polyanhydriden kann jedoch zu einer Anreicherung von Monomeren im ZNS führen, die über Monate bestehen bleibt und zu einer lokalen Reizung und sogar zu Ödemen führen kann.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass durch die Verwendung von Lipiden ähnlich wie mit den herkömmlichen Polyanhydriden, die Diffusion von Wasser in eine Matrix verlangsamt und die Stabilität des Wirkstoffs in vivo gewährleistet werden kann. So ist die Effektivität von BCNU in tumortragenden Nacktmäusen (U78 MG Tumore Subcutan inokkuliert) für eine erfindungsgemäße Lipidmatrix und eine herkömmliche Polyanhydridmatrix die selbe wie in Figur 2 gezeigt.
In Figur 2 ist in der y-Achse die Tumorfläche in nm2 und in der Abzisse die Zeit in Tagen aufgetragen.
Dies zeigt, dass neben der bereits beschriebenen Stabilisierung von Problemarzneistoffen die schädliche Wirkung von Polymeren auf Gewebe vermieden werden kann. Lipide wie zum Beispiel Cholesterol sind im Gegensatz zu den herkömmlicherweise verwendeten Polymeren wie den Polyanhydriden natürlicher Bestandteil von Geweben im ZNS.
Andere Materialien aus der Gruppe der Lipide können im biologischen System auf natürliche Weise im Stoffwechsel um- oder abgebaut werden, ohne, dass physicochemische Parameter wie der pH oder osmotische Druck beeinflusst werden.
In Hinblick auf die vorstehend genannten Erkenntnisse bezüglich der Effektivität der erfindungsgemäß eingesetzten Lipide ist es beispielsweise möglich, Polyanhydride in Implantaten wie sie zum Beispiel in US 6,086,908 beschrieben sind, oder in Mikropartikeln oder Inplantaten zum Einsatz in ZNS zu ersetzen.
In Figuren 3 und 4 sind Diagramme gezeigt, die die Abhängigkeit der Freigabegeschwindigkeit von dem Anteil freigabekontollierender Substanz in dem erfindungsgemäßen Trägersystem verdeutlichen. In der in den Figuren 3 und 4 gezeigten Ausführungsform wird eine Lipidmatrix aus Glyceroltripalmitat mit unterschiedlichen Gehalten an Gelatine als freigabekontollierende Substanz eingesetzt. Das eingesetzte Trägersystem zeigt eine zylindrische Form. Es wird hierbei in Figur 3 die kontrollierte Freigabe von Pyranin, einem niedermolekularen Fluoreszenzfarbstoff, über einen Zeitraum von mehreren Wochen gezeigt, und in Figur 4 die Freigabe von bovinem Serumalbumin, welches mit Tetramethylrhodamin (TAMRA-BSA) fluoreszenzmarkiert ist. In beiden Fällen ist es möglich, den Wirkstoff über mehrere Wochen beziehungsweise Monate freizusetzen.
Der Anteil an Gelatine in dem Trägersystem ist 0, 1 , 5, 10. und 20 Prozent. In der Y-Achse ist die freigegebene Menge in Prozent und in der Abzisse die Zeit in Tagen angegeben.
Die erfindungsgemäß mögliche Freisetzung in vivo auch über lange Zeiträume aus den erfindungsgemäßen Trägersystemen wird auch dadurch sichergestellt, da die Trägersysteme an sich in vivo ebenfalls über lange Zeiträume stabil sind. So zeigen Versuche mit Nacktmäusen, dass nach subkutaner Implantation von Trägersystemen auf Basis von Glycehltrimyristat selbst nach 15 Tagen keine signifikante Änderung der Geometrie des Trägersystems feststellbar ist (Figur 5). Die Abbildungen in Figur 5 zeigen das Trägersystem nach 0, 1 , 3, 8 und 15 Tagen, wobei die Ziffern über den Figuren die Anzahl der Tage wiedergibt.
Wie vorstehend gezeigt, können durch Kombination von Lipiden mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften sowohl feste Trägersysteme erhalten und zu Implantaten oder Mikropartikeln verarbeitet werden oder es können auch halbfeste Systeme hergestellt werden, die sich insbesondere für eine Applikation zum Beispiel mit Hilfe einer Nadel eignen. Nachfolgend werden Beispiele gegeben, die die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen sollen.
Beispiel 1 :
Herstellung eines mit Insulin beladenen Trägersystems:
Zur Herstellung von insulinbeladenen Lipidmikropartikeln auf der Basis von Glyceryltripalmitat wurden die Proteine als Feststoff in einer Schmelze des Lipids dispergiert.
Dazu wurde das Lipid auf mindestens 5 °C über den Schmelzpunkt erwärmt (ca. 70 °C). Das als Feststoff vorliegende Insulin wurde mittels eines Ultraturrax bei ca. 10000 U/min über eine Minute in der Schmelze dispergiert. Anschließend wurde die erhaltene Dispersion mit einer Einstoffdüse versprüht. Hierbei erstarrten die geformten Partikel durch Abkühlung an der Luft.
Zur Beeinflussung der Wirkstofffreigabe mittels einer freigabekontrollierenden Substanz wurden der Wirkstoff und die freigabekontrollierende Substanz zunächst zu einer wässrigen Lösung verarbeitet. Bei Verwendung von Gelatine als freigabekontrollierende Substanz wurde zunächst ein ca. 5%iges Gel (m/m) hergestellt, indem der Wirkstoff gelöst wurde. Anschließend wurde das Gel gefriergetrocknet. Der resultierende Feststoff wurde anschließend, wie oben beschrieben, in einer Lipidschmelze dispergiert und zu Partikeln verarbeitet
Beispiel 2:
Substanzen, die zur Freigabe aus dem Trägersystem eingesetzt wurden (zum Beispiel Pyranin oder Tetramethylrhodamin-markiertes Bovines Serumalbumin (TAMRA-BSA)), wurden in gewünschter Menge in einer wässhgen 15% (m/m) Gelatinelösung dispergiert. Jeweils 100μl dieser Dispersion wurden in jede Öff- nung einer 96-Lochplatte pipettiert und gefriergetrocknet. Das Lyophilisat wurde in einem Mörser zerkleinert und in einem gewünschten Prozentsatz mit Glyceryltrimyristat gemischt. Dadurch entstanden Pulvermischungen mit einem Gehalt bis zu 30% (m/m) Gelatine. Die Herstellung von zylindrischen Trägersystemen erfolgte durch Verpressen der entsprechenden Gewichtsanteile Gelatine mit Lipidgranulat. Dazu wurden 7mg Substanz in einem 2mm Presswerkzeug bei Anwendung einer Presskraft von 250 N über 10 Sekunden hergestellt. Mit Pyranin oder fluoreszenzmarkiertem Bovinem Serumalbumin (TAMRA-BSA) beladene Trägersysteme wurden so in der Zusammensetzung wie nie in Tabelle 1 gezeigt ist, hergestellt.
Table 1 :
Zusammensetzung von Trägersystemen , die mit Pyranin bzw. TAMRA-BSA beladen wurden.
Figure imgf000023_0001
Beispiel 3:
Zur Testung der Freigabe von Modellsubstanzen aus Trägersystemen in Abhängigkeit vom Gehalt an freigabekontrollierender Substanz wurden die nach Beispiel 1 erhaltenen Zylinder bei 37°C in 40 ml Phosphatpuffer pH 7,4 inkubiert. Die Freigabe der Substanzen wurde über Messung der Fluorezenzintensität verfolgt. Dazu wurde Pyranin bei 407 nm angeregt und die Emission über 436 nm gemessen. Der Gehalt von TAMRA-BSA wurde unter Anregung bei 541 nm bei einer Wellenlänge von 572 nm bestimmt. Figur 3 zeigt die Freigabe von Pyranin (Mittelwerte für n=5), Figur 4 die Freigabe von TAMRA-BSA (Mittelwerte für n=4). Beide Abbildungen belegen, dass sich über den Gelatinegehalt die Freigabe der Substanzen optimal steuern lässt. Beispiel 4:
Zur Testung der stabilisierenden Eigenschaften der Trägersysteme, wurde Glyceryltrimyristat mit Hyaiuronidase verarbeitet. Dazu wurden 25 . mg Neopermease ein Gemisch aus 200.000 IU Hyaiuronidase und Gelatine mit 325 mg Lipid gemischt und wie in Beispiel 1 beschrieben zu zylindrischen, 7 mg schweren Trägersysteme verpresst. Der Gelatinegehalt dieser Mischung war ca. 7.1%. Zur Bestimmung der Freigabe des Enzyms wurden 5 Matrizes wie in Beispiel 2 beschrieben mit Phosphatpuffer inkubiert und die Freigabe durch Messung der Aktivität über die Morgan-Elson-Reaktion (Muckenschnabel I., Cancer Lett. 131 (1 ) (1998) 13-20) bestimmt. Abbildung 1 zeigt, dass die gesamte Aktivität freigesetzt wird und damit das Enzym in dem Trägersystem stabilisiert wurde.

Claims

Patentansprüche
1. Trägersystem für die Stabilisierung und kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen enthaltend mindestens eine Lipidmatrix, die eine Wasserlöslichkeit von 1 Teil Lipidmatrix in mindestens 30 Teilen und mehr Wasser aufweist, und mindestens eine freigabekontrollierende Substanz, die in der Lipidmatrix unlöslich ist, und gegebenenfalls mindestens einen Wirkstoff.
2. Trägersystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Trägersystem in biologischer Umgebung nicht schmilzt.
3. Trägersystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Löslichkeit der freigabekontrollierenden Substanz 1 Teil Substanz auf mindestens 10.000 Teile Lipidmatrix beträgt.
4. Trägersystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die freigabekontrollierende Substanz eine Wasserlöslichkeit von 1 Teil Substanz auf 30 Teile Wasser oder weniger als 30 Teile Wasser aufweist.
5. Trägersystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die freigabekontrollierende Substanz ausgewählt ist unter Polymeren aus der Klasse der hydrogelbildenden Polymere, der Polysaccharide, der Proteine und Peptide, der Polyether und Polyester, einem Elektrolyten und Mono- und Disacchariden und Aminosäuren sowie Kombinationen davon.
6. Trägersystem nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine freigabekontrollierende Substanz ausgewählt ist unter Polyethylenglycol und einem hydrogelbildenden Polymer.
7. Trägersystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine freigabekontrollierende Substanz nicht tierischen Ursprungs ist.
8. Trägersystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einem Gehalt von weniger als 10 Gew% in dem Trägersystem vorliegt.
9. Trägersystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Problemwirkstoff ist.
10. Trägersystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewichtszunahme des Trägersystems bei Quellung in Wasser unter 20% liegt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Trägersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 10, und mindestens einen Problemwirkstoff.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Problemwirkstoff ein Arzneistoff auf Basis von Proteinen, Peptiden und Antisense-Oligonucleotiden ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff ausgewählt ist unter einem Zytokin, Wachstumsfaktor, einem Zytostatikum, Insulin, Hyaiuronidase und Erythropoetin.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff D-Arginyl-L-arginyl-L-prolylglycyl-3-(2-thienyl)-L-alanyl-L- seryl-(3R)-1 ,2,3-tetrahydro-3-isochinolincarbonyl-(2S,3aS,7aS)-octahydro- 1H-indo-1-2-carbonyl-L-arginin ist.
15. Verwendung eines Trägersystems nach einem der Ansprüche 1 bis 10, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen Applikation von Wirkstoffen.
16. Verwendung eines Trägersystems nach einem der Ansprüche 1 bis 10, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Applikation eines Wirkstoffes mittels Injektion.
17. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Problemwirkstoff ist.
18. Verwendung eines Trägersystems nach einem der Ansprüche 1 bis 10, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur in vitro oder in vivo Freisetzung von Problemwirkstoffen.
19. Verwendung von Lipiden mit einer Wasserlöslichkeit von 1 Teil Lipid auf mindestens 30 Teilen und mehr Wasser zur Stabilisierung von Problemwirkstoffen.
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