WO2003043656A1 - Medicament pour prevenir une restenose vasculaire et instrument a inserer dans un vaisseau enrobe de ce medicament - Google Patents

Medicament pour prevenir une restenose vasculaire et instrument a inserer dans un vaisseau enrobe de ce medicament Download PDF

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WO2003043656A1
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compound
vascular restenosis
inactivates
macroglobulin
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Yuji Ikari
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Nipro Corporation
K.I.C. Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing vascular restenosis and an intravascular implantation device whose surface is coated with the agent. More specifically, the present invention relates to a drug for preventing vascular restenosis used for preventing vascular restenosis after coronary intervention, and to an intravascular implanting device coated on the surface with the drug.
  • coronary intervention has rapidly spread as a treatment method for ischemic heart disease caused by stenosis of coronary arteries such as angina pectoris and myocardial infarction instead of highly invasive coronary artery bypass surgery. .
  • a percutaneous transluminal coronary angioplasty is used to expand a catheter with an inflatable balloon at the tip at the stenosis of the coronary artery to expand the vascular lumen. ou s Tr ans 1 urn ina 1 Coronary Angioplasty).
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • treatment with PTCA alone caused restenosis at a high frequency of about 40% postoperatively, and the need for retreatment resulted in significant mental and physical distress to the patient.
  • stent placement in which a substantially cylindrical support made of metal or plastic and called a stent made of a coil or a net is placed at an expanded stenosis site, has been widely performed. As a result, the incidence of vascular restenosis has been halved.
  • ISR in-stent restenosis
  • the present inventor actually performed a stent placement As a result of examining the relationship between the blood levels of the above-mentioned factors and ISR in the examples, it was found that a1-proteinase inhibitor and ⁇ 2-macroglobulin are correlated with the decrease in blood vessel diameter. We found that there was no correlation for antichymotrypsin, ie, that 1-protease inhibitor and 2-macroglobulin were ISR-related factors. Further, as a result of further intensive studies based on the above findings, the present inventors have found that the ISR can be effectively used by inactivating the ⁇ 1-protease inhibitor and ( ⁇ ⁇ 2-microglobulin) using a predetermined substance. The present invention was completed.
  • the present invention provides a vascular restenosis preventive agent comprising, as an active ingredient, a compound that inactivates 1-protease inhibitor.
  • the compound which inactivates the protease inhibitor is represented by the following general formula:
  • X is a halogen atom, is a hydrogen atom or an alkali metal
  • R 2 represents respectively a hydrogen atom or an optionally substituted ⁇ reel sulfo also be group, the general formula combine phase and R 2:
  • R 3 represents a C 1 -C 5 linear or branched divalent hydrocarbon group or a bond which may have an unsaturated bond.
  • examples of the “halogen atom” represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and preferably a chlorine atom.
  • the “alkali metal” represented by R 1 includes, for example, a lithium atom, a sodium atom, and a potassium atom, and is preferably a sodium atom.
  • the “arylsulfonyl group” for R 2 may have 1 to 5, preferably 1 to 3, identical or different substituents at substitutable positions.
  • the arylsulfonyl groups include phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like.
  • substituents such as cyclopropyl, Shikuropuchiru, consequent opening Penchinore, C 3 of cyclohexyl etc. cyclohexylene - 1 0 cycloalkyl group; for example, vinyl, Ariru, 2- Mechiruariru, 2- Buteyuru, 3- Buteyuru, and 3-Okuparu c 2 - 1.
  • Alkenyl group e.g. Echeru, 2 _ Purobyuru, the hexynyl and the like to the 3- C 2 -, 0 Anorekiniru group; e.g. Shikuropurobe - Honoré, consequent opening Penteyuru, C 3 of cyclohexenyl, etc., to a consequent opening - 1 0 cycloalkenyl group; e.g.
  • G 6 0-alkyl groups such as phenyl, naphthyl and the like; C 7 —, i-alkyl groups such as benzyl and phenylethyl; nitro groups; nitroso groups; hydroxyl groups; mercapto groups; cyano groups; oxo groups; power Rubamoiru group; for example methylcarbamoyl, mono- and dimethyl carbamyl Moiru or di C i - 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group; for example phenyl force Rubamoiru etc.
  • C 6 - 1 4 Ariru - force Rubamoiru group a carboxyl group; methoxy for example carbonitrile - Le group - 4 alkoxy one carbo - le, C 1 such as ethoxycarbonyl Nino les; such as, for example, phenoxyethanol carbonyl C 6 - 1 4 Ryo reel O Kishi carbonyl group; a sulfo group; for example, fluorine, chlorine, bromine, ® ⁇ halogen atoms arsenide; for example main butoxy, Etokishi, propoxy, isopropoxy, butoxy, Isobutokishi, s Putokishi, t- C 6 _ such as, for example, phenoxy; single 4 alkoxy group butoxy!
  • Ariruokishi group for example, methylthio, Echiruchio, propylthio, I Sopuropinorechio, Puchiruchio, Isobuchiruchio, s- Puchiruchio, t one Puchinorechi O etc. - 4 alkylthio group; C 6 one chi 0 Ariruchi such example Fueeruchio O group; e.g.
  • Arylsulfonyl group for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsnolephonyl, isopropylinolesnorefonole, butynolesnorefonole, isobutynolesnorefonole, sbutinolesnorrehonole, t - C E one alkylsulfonyl group such as butyl sulfo Nino les; for example C 6 one 1 such as phenyl sulfonyl.
  • Arylsulfonyl groups for example, methoxysolephoninole, ethoxys / lefonyl, propoxysnolefenolene, isopropynoleoxysnolehonole, butoxysulfonyl, isobutyloxysulfonyl, sbutoxysolephoninole, t-butoxy sulfonyl such as - lambda alkoxysulfonyl; e.g. Fuenoki Shirusuruhoniru etc. C 6 one -, 0 ⁇ Li one Ruo carboxymethyl sulfonyl group; amino group; e.g.
  • the substituent may have one or more additional substituents which are the same or different at substitutable positions, and the additional substituents at that time have the same meaning as the substituents .
  • substituents use les are et al.
  • the two substituents of these phases together, for example _ 6 alkylene emissions (eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propenylene), 3 one Oxapentamethylene, hydrylene, benzylidene, methylenedioxy, 2-thiatrimethylene, oxari / re, maloninole, succil, maleoil, phthaloyl, oxygen, sulfur, imino, azo, hydrazo, etc.
  • _ 6 alkylene emissions eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propenylene
  • substituents may be, for example, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryloxy, arylthio, arylsulfiel, arylsulfoninole, arylsylvamoinole, arylinolexano Leboninole, Ali / Reoxys Rufonyl, Arylamino, Shik
  • anolekylamino acylcarboxylate, acylaminocarboxylate, trisubstituted silyl, heterocyclic group, divalent group, etc., further, for example, halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., hydroxyl group, nitro group, silicon group
  • Ano groups for example, 1- d alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl
  • 2 - 4 alkenyl group for example Echuru, C 2 2-propynyl, and the like - 4 alkynyl group, phenyl group, for example main butoxy, ethoxy, etc. - 4 alkoxy groups, Fueno alkoxy group, such as methylthio, One 4 alkylthio group such as Echiruchio And 1 to 5 phenylthio groups or the like.
  • substituent is an alkyl, alkenyl, anorekinyl, alkoxy, anoreqylthio, alkylsulfininole, anorecylsnole honinole, anorekyl rubamoinole, alkoxycanolebonyl, anorecoxisnolehoninole, amino, alkylamino, etc.
  • substituent is an alkyl, alkenyl, anorekinyl, alkoxy, anoreqylthio, alkylsulfininole, anorecylsnole honinole, anorekyl rubamoinole, alkoxycanolebonyl, anorecoxisnolehoninole, amino, alkylamino, etc.
  • halogen atom hydroxyl group, nitro group, cyano group, _ 4 alkoxy group, C i _ 4 alkylthio
  • Examples of the ⁇ divalent hydrocarbon group '' of the ⁇ C 1 to C 5 linear or branched divalent hydrocarbon group which may have an unsaturated bond '' represented by R 3 include, for example, ethylene, trimethylene, tetramethylene, etc. pentamethylene - 5 alkylene group; example if vinylene, Purobe - like C 2 one 5 Arukeeren groups Ren and the like.
  • the halogen atom in the general formula (I) is a chlorine atom.
  • the compound that inactivates the ⁇ 1-protease inhibitor is at least one selected from the group consisting of a chloramine compound and a salt thereof, and preferably is chlorosuccinimide. .
  • the present invention also provides a drug for preventing vascular restenosis, which contains, as an active ingredient, a compound that inactivates ⁇ 2-macroglobulin.
  • the compound that inactivates the 2-macroglobulin is represented by the following general formula:
  • R 4 is a hydrogen atom or an amino group
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted have good - 5 alkyl group or an optionally substituted force Rubamoiru group
  • p is the 1-3
  • Y represents an acid group, and is a general formula corresponding to R 5 :
  • n an integer of 10 to 2500.
  • the ring-opening polymerization may be performed. Or a salt thereof is preferred.
  • examples of the “amino group” represented by R 4 include a primary amino group, a secondary amino group and a secondary amino group.
  • alkyl group of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 5 examples include C t — 5 such as methylol, ethynole, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butynole, t-butyl, and pentyl. And an alkyl group.
  • alkyl and carbamoyl groups represented by R 5 may have one or more same or different substituents at substitutable positions.
  • Sile 'preferred the substituents specific examples, for example consequent opening propyl, consequent opening butyl, consequent opening pentyl, C 3 one 1 of cyclohexyl etc. cyclohexylene.
  • Cycloalkyl group for example, vinyl, Ariru, 2 Mechiruariru, 2- Buteyuru, 3 Buteyuru, 3 Okuteyuru etc. C 2 - 1 0
  • Arukeninore group e.g. Echiniru, 2 _ propynyl, C 2 one such Kishuru to 3- .
  • Alkynyl groups such Shikuropuro base sulfonyl, cyclopentenyl, xenon cyclohexane - C such as Le 3 - 1.
  • Cycloalkenyl El group for example phenyl, C 6 one naphthyl. Ariru group; for example benzyl, C etc.
  • Enoki aryloxycarbonyl like lambda Ariruokishi one carbonyl group; a sulfo group; for example, fluorine, chlorine, bromine, halogen atom such as iodine; for example main butoxy, E butoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s _ butoxy, ⁇ of t one butoxy, and the like ⁇ - 4 Alkoxy group; C 6, such as for example phenoxy - i.
  • Aryloxy group for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio O, puchinorechio, isobutinorechio, s—puchinorechio, t—butinorechio, etc.
  • alkylthio groups for example, C 6 10 thiolthio groups such as phenylthio, etc .; for example, methinoles norefinole, ethinolesulfinyl, propinoles norefinyl, isopropyls norefininole, petitzoles / Refiniru, I Seo Petit Angeles Honoré alkylsulfonyl, S- Buchirusu Norefi two Honoré, t-Petit Luz Honoré Fini _ 4 alkyl scan Honoré alkylsulfonyl groups such as Le; C 6 _ 1 0 Ryoriichi Rusurufiniru groups Hue Nino less sulfinyl, etc.
  • alkoxy sulfonyl group e.g. C 6 mono-, such as full Enoki sill sulfonyl.
  • C 3 _ 6 a cycloalkyl Kiruamino group Kishiruamino like cyclohexane; C 6, for example Ayurino etc. - E.
  • Arylamino groups for example, trisubstituted silyl groups such as trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triphenylsilyl, and t-butylmethoxyphenylenosilyl; d- 1 carboxylate groups such as formyl, acetyl, and benzoyl; For example, 2- or 3-Chenyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2_ or 3-pyrrolyl, 2-, 3_ or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- Or 5-thiazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 41- or 5-isoxazolyl, 3-, 41- or 5-isothiazolyl , 1,2,3- or 1,2,4-triazolyl, 2-, 4-mono or 5-pyrimidinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, triazinyl, oxi
  • the substituent may have one or more same or different further substituents at substitutable positions, and the further substituents at that time have the same meaning as the above substituents.
  • substituents are, for example, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, aryloxy, monothio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, arylcanolebamoyl, aryloxycarbonyl, aryloxy.
  • substituents include fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atom hydroxyl group, nitro group, Shiano group, eg if Mechinore, Echiru, propyl, isopropyl Honoré, Buchinore, Isobuchiru, s one Petit Le, e one 4 alkyl group such as a t one-butyl, for example Bininore, C etc.
  • Ariru 2 to 4 alkenyl groups for example, C 2- such as ethel, 2-propynyl, etc.
  • Hue group for example main butoxy, One 4 alkoxy group ethoxy, phenoxy group, such as methylthio, One 4 alkylthio group such as Echiruchio, Hue - with thio group or the like may be 1-5 substituents .
  • the substituent is alkyl, alkenyl, alkynole, alkoxy, anorequinolethio, alkinolesulfinole, anorecylsulfenole, anolequinolecanolebamoinole, anorecoxycarboninole, anorecoxis / rehoninore,
  • the halogen atom, hydroxyl group, Toromoto, Shiano group, C i - 4 alkoxy group may be 1-5 amino substituted by C 1 _ 4 alkylthio group.
  • Examples of the acid group represented by Y include a chlorine group, a carbonate group, a hydrogen carbonate group, a sulfate group, a nitrate group, and a borate group, and preferably a sulfate group.
  • a compound having an amino group is included as a compound that inactivates ⁇ 2-macroglobulin.
  • the compound having an amino group include ammonia, an amine compound or a salt thereof, urea, hydrazine or a salt thereof, an ammonium salt, an imine or a salt thereof, tobramycin, polylysine, and lysozyme lysozyme. At least one member selected from the group consisting of these conjugates is used.
  • imine is used as the compound that inactivates ⁇ 2-macroglobulin
  • a polyethylenimine having a molecular weight of 500 to 100000 as measured by the Genol filtration method is used.
  • ammonium sulfate is employed as the compound that inactivates 2-macroglobulin.
  • the compound that inactivates the 2-macroglobulin may be combined with the compound that inactivates the 1-proteazene inhibitor to constitute an anti-vascular restenosis drug.
  • the present invention provides a method for preventing vascular restenosis, which comprises, as active ingredients, a compound that inactivates a 1 -protease inhibitor and a compound that inactivates Z or ⁇ 2-maculoglobulin.
  • the purpose of the present invention is to provide an intravascular implantation device whose surface is coated with a drug. It is preferable to use a stent as the intravascular implantation device.
  • the compound that inactivates the protease inhibitor according to the present invention is not particularly limited as long as it inactivates the protease inhibitor, but the active center of the a1-protease inhibitor is oxidized. Since it is considered to be blocked by a substance, it only has to have the property of attacking this acid substance, and the formula:
  • a compound having a partial structure represented by the following formula can be preferably used.
  • Compounds having such a partial structure include, for example, N-chlorosuccinic acid imide, N-chloromalonic acid imide, N-chlorosuccinic acid imide, N-chlorophthalanolic acid imid, N-chloromaleic acid imid, N-chloric acid imid
  • Examples include cyclic imids derived from the dibasic acid acyl group or salts thereof, such as glutaric acid imid, and chloramine compounds or salts thereof in which at least one hydrogen atom of ammonia is substituted with a chlorine atom.
  • —Chlorosuccinimide can be preferably employed. These compounds can be used alone or in combination.
  • the compound for inactivating 2-macroglobulin according to the present invention is not particularly limited as long as it inactivates ⁇ 2-macroglobulin. It is considered that the activity of ⁇ 2 -macroglobulin is lost due to the covalent bond of an amino group to a certain glutamic acid, so that a compound having an amino group can be suitably used.
  • a compound having an amino group include ammonia, an amine compound or a salt thereof in which a hydrogen atom of ammonia is substituted with a C i- 5 alkyl group, urea in which one hydrogen atom of ammonia is substituted with a rubamoyl group, and a hydrogen atom of ammonia.
  • Examples thereof include hydrazine or a salt thereof in which one is substituted with an amino group, an ammonium salt, a cyclic secondary amine in which two hydrogen atoms of ammonia are substituted with a divalent hydrocarbon group, that is, imine or a salt thereof.
  • the amine compound is preferably a primary amine, particularly preferably methinoleamine and ethylamine, and particularly preferably methylamine. These amines can be used in the form of a salt.
  • the ammonium salt include, for example, ammonium hydrochloride, ammonium sulfate, ammonium carbonate, ammonium hydrogencarbonate, ammonium nitrate, and ammonium borate, with ammonium sulfate being most preferred.
  • the annular secondary amine in which two ammonia hydrogen atoms have been replacement divalent hydrocarbon radical of the general formula: (CH 2 ) k NH
  • k represents an integer of 1 to 6.
  • examples thereof include ethylenimine, pyrrolidine, piperidine and the like, with ethyleneimine being preferred.
  • Ethyleneimine undergoes ring-opening polymerization to form a compound of the general formula
  • n represents an integer of 10 to 250.
  • polyethyleneimine having a molecular weight of 500 to 100000 as measured by a gel filtration method is preferred.
  • These drugs may be used alone or in combination of two or more.
  • substituted 5- alkyl group further has a substituent
  • substituents include 1, bramycin, polylysine, erkatonin, Lysozyme and the like.
  • the method of administering the compound that inactivates ⁇ 1-protease inhibitor and the compound that inactivates 2-microglobulin according to the present invention may be in the form of bulk powder, but usually other additives.
  • Excipients eg, calcium carbonate, lactose, crystalline cellulose, starches, porous substances, etc.
  • disintegrants eg, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • binders eg, Dextrin, gelatin, pullulan, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, calcium stearate, etc.
  • coating agents eg, methylcellulose, ethylcellulose, etc.
  • surfactants eg, polyethoxyethylene-cured castor Oils, polysorbates, etc.
  • plasticizers for example, triethyl taenoate, Triacetin, etc.
  • antioxidants eg, quinic acid, sodium tocopherol
  • the dosage form examples include tablets, pills, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, injections, suspensions, fat emulsions, inhalants, ointments and the like.
  • it is formulated by a conventional method described in the Japanese Pharmacopoeia, etc., but dosage forms suitable for parenteral and topical administration, such as injections, suspensions, and fat emulsions, are suitable.
  • More preferable is a drug delivery catheter or an administration method in which the composition is coated on an intravascular implantation device and applied directly to an affected area.
  • the most preferable is a stent coated with a vascular restenosis preventive agent, as described later.
  • This is an administration method that is placed in the affected area.
  • the method of using a stent does not require special procedures because of its simple insertion work, and requires only a short installation time for application to an affected area.
  • a stent coated with a vascular restenosis preventive agent is applied locally to the affected area, a single dose for an adult is usually small, and there are no secondary problems such as side effects.
  • the dose of the vascular restenosis preventive agent of the present invention varies depending on the route of administration, symptoms, patient's age or body weight, etc., for example, the local concentration of the compound at the site of vascular stenosis is 1 to 10 O. It is preferable to administer to be in mM. If the concentration is lower than I mM, the obtained effect is low, and if the concentration is higher than 10 O mM, side effects may occur.
  • the local concentration of the active ingredient of the anti-restenosis drug is more preferably 70 to 90 mM, most preferably around 80 mM.
  • the anti-restenosis drug is preferably administered parenterally and locally, and specific examples thereof include the vascular restenosis of the present invention as described above.
  • This is a method of administration by intraluminal implantation with a stenosis-preventing drug coated, in particular, by releasing the stent by placing it in the affected area.
  • the anti-restenosis drug of the present invention can be used, for example, a drug delivery balloon after coronary intervention.
  • local administration using a coated stent effectively prevents vascular restenosis.
  • the stent which is a preferred embodiment of the vascular implantation device of the present invention, is characterized in that the anti-restenosis agent is coated on the surface.
  • the shape of the stent is cylindrical, and its trunk has a mesh shape having a plurality of slots or a spring coil shape so as to be expandable in the radial direction.
  • the shape is not particularly limited as long as it retains the inner diameter of the blood vessel after expansion.
  • the expansion mechanism may be a self-expansion type (selfexpan dandable) or a balloon expansion type (ba11oneonpan dandab1e).
  • the stent material examples include metal materials such as stainless steel, titanium, tantalum, aluminum, tungsten, and nitinol, and plastic materials such as polyamide, polyethylene, polypropylene, and ether-based polyurethane which is hardly hydrolyzed.
  • metal materials such as stainless steel, titanium, tantalum, aluminum, tungsten, and nitinol
  • plastic materials such as polyamide, polyethylene, polypropylene, and ether-based polyurethane which is hardly hydrolyzed.
  • the material is not particularly limited as long as it is biocompatible and has been used as a medical material.
  • a specific example of such a stent is the Palmaz-Schatz (registered trademark) stent of Johnson & Johnson.
  • Multi-link (MUL TI-LINK) (TM) stents from Advanced Cardiovascular Systems, Cordis (R) stents from Cordis, GFX (R) micro-stents from Medtronic A stent can be used, and any of them can be suitably used.
  • the stent of the present invention can be obtained by coating the stent with a coating mixture containing the anti-vascular restenosis agent of the present invention according to a conventionally known method.
  • the details of the method for coating the stent are disclosed in JP-A-2000-350786 and JP-A-2000-51367, which can be incorporated herein. Applicable to appliances.
  • a method of coating the stent with a vascular restenosis preventive agent will be specifically described.
  • vascular restenosis To coat a stent with a vascular restenosis inhibitor, (1) Prevent vascular restenosis After the drug is mixed with various polymer materials to form a coating mixture, this coating mixture is sprayed on the stent, the stent is immersed in the coating mixture, or (2) the stent surface is coated with a hydrophilic coating with various polymer materials. Can be obtained by spraying the stent with an anti-restenosis drug or dipping the stent in the anti-restenosis drug.
  • the anti-restenosis drug is used after being formulated into an appropriate dosage form such as a liquid or a powder so as to be easily mixed with various polymer materials.
  • the particle size should be sufficiently small, and the surface after coating should be smooth.
  • the slots of the stent need not be blocked.
  • the coating mixture may optionally include one or more additives, e.g., additives such as diluents, carriers, excipients, stabilizers, etc., for purposes such as controlling the release profile of the anti-restenotic agent.
  • additives such as diluents, carriers, excipients, stabilizers, etc.
  • a hydrophilic polymer selected from a biocompatible film-forming polymer may be added to a biocompatible hydrophobic coating to alter the release profile (or the hydrophobic polymer may be hydrophilic). It may be added to a coating to alter the release profile).
  • a hydrophilic polymer selected from the group consisting of polyethylene oxide, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycolone, carboxy methinoresenololose, lipophilic xmethylmethylenololose, and a combination thereof is used as the aliphatic polyester coating agent. Addition to alter the release profile.
  • An appropriate amount of the hydrophilic polymer to be added to the hydrophobic coating agent or an appropriate amount of the hydrophobic polymer to be added to the hydrophilic coating agent can be determined in vitro or in vivo for an anti-restenosis drug. Determined by the release profile at
  • the polymer used in the present invention is not particularly limited as long as it is a biocompatible substance, and includes, for example, polyamide, polyolefin (including polypropylene, polyethylene, etc.), and non-absorbable polyester (polyethylene terephthalate, etc.). And biologically absorbable aliphatic polyesters, including homopolymers and copolymers of lactic acid, glycolic acid, lactide, dalicollide, palladioxane, trimethylene carbonate, ⁇ - coprolactone, and the like, and mixtures thereof. Can be
  • a highly flexible polymer elastomer may be added to the polymer in order to impart flexibility to the coating layer.
  • various elastomers such as polystyrene, polyolefin, polyester, polyamide, silicone, urethane, fluorine resin, and natural rubber, and their copolymers or their alloys can be used.
  • a segmented polyurethane polymer film having high flexibility and high strength is most suitable.
  • the segmented polyurethane-based polymer film used in the present invention includes a soft polyether portion as a soft segment and a portion rich in aromatic and urea bonds as a hard segment. Are preferably those which form a microstructure by phase separation. Such a segmented polyurethane-based polymer film has sufficient strength and also has excellent antithrombotic properties. In other words, it is biocompatible and can be expanded sufficiently without breaking.
  • the amount of the stent coated with the anti-restenotic agent varies depending on the route of administration, symptoms, age or weight of the patient, and the like.
  • the amount of the anti-restenotic agent used is based on the total amount of the coating mixture. From about 0.001 wZ V% to about 70 w / V%, more typically from about 0.001 w / V% to about 60 w / V%, and most commonly about 0.001 w / V%. / V% to about 45 w / V%.
  • the stent according to the present invention has been described. According to the stent of the present invention, a method for preventing vascular restenosis with low invasiveness in a short time after coronary artery intervention can be provided. Can reduce the mental and physical burden on the patient.
  • the anti-vascular restenosis agent according to the present invention and the intravascular implanting device coated with the anti-restenosis agent are applicable to the coronary artery intervention which may cause post-operative vascular restenosis.
  • DCA Directi on al Coronary At herect omy
  • Suction type atherectomy coronary angioplasty T EC: Transl uminal ex traction Ca
  • Rotational atherectomy coronary angioplasty rotabrator
  • laser coronary angioplasty laser coronary angioplasty
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the decrease index indicating the degree of vascular restenosis and the concentration of ⁇ 1 -protease inhibitor, ⁇ 2 -macroglobulin, and ⁇ 1 -antichymotrypsin in serum.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the presence / absence of vascular restenosis and the concentration of serum 2-macroglucin in the diabetic group and the non-diabetic group.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the concentration of chlorosuccinimide in fibrin and the frequency of migration of vascular smooth muscle.
  • FIG. 4 is a graph showing the intimal hyperplasia (I / M ratio) of the ⁇ -chlorsuccinimide-treated group and the control group (right common iliac artery three-time abrasion model).
  • Figure 5 is a diagram showing Mechiruamin, Echiruamin and molecular weight 600 and 1 0000 poly Echirenimin, tobramycin, ammonia, Shioi ⁇ lysozyme, the effect of polylysine is inactive I inhibit the alpha _ 2 macroglobulin.
  • a SAS (registered trademark) system Ver. 6.1 manufactured by SAS Institute Japan, was used for a significant difference test for the test results of each test example. 2, using the Pearson test.
  • Each symbol in the test examples has the following meaning unless otherwise specified.
  • a 1 PI a 1-protease inhibitor
  • a 2M ⁇ 2 _ macroglobulin
  • a 1 ACT ⁇ 1-antichymotrypsin
  • ⁇ rejection rate
  • R correlation coefficient
  • ⁇ molar concentration (m ⁇ 1 ZL)
  • MMm millimolar (mmo1 / L)
  • mg miligram
  • wZv% mass to volume percentage
  • ISR in-stent restenosis.
  • the serum of each case was collected 24 hours after the operation, and its ⁇ 1 -protease inhibitor, 2_macroglobulin, and ⁇ 1 -antichymotribcin as a control substance were measured by a nephrometry method.
  • the assay was performed using a 1-protease inhibitor and 2-macroglobulin manufactured by Dide Behring Marburg, Inc., and 1-antichymotrypsin was purchased from Hoechst Japan. apan)
  • the measurement was performed by a predetermined method using each of the measurement kits. +
  • FIG. 1 shows the relationship between the serum concentration of ⁇ 1-protease inhibitor and the decrease index
  • B shows the relationship between the serum concentration of a2-macroglobulin and the decrease index
  • C shows the relationship between a1-antichymotrypsin.
  • the relationship between serum concentration and reduction index is shown.
  • the vertical axis indicates the decrease index
  • the horizontal axis indicates the serum concentrations of various factors.
  • spike 1_ protease inhibitor spike 2 - Mak port globulin
  • alpha 1-average value of the serum concentration of antichymotrypsin is been filed at even Re Izu normal range, as is clear from the results shown in FIG. 1, ⁇ ⁇ - flop port Te-ase inhibitors, a A positive correlation was observed between 2-macroglobulin and the reduction index, but no correlation was found between 1-antichymotrypsin and the reduction index. That is, it was confirmed that there was a statistically related 1 "life between 1-protease inhibitor, 2-macroglobulin and ISR.
  • Fig. 2 shows the relationship between the serum concentration of ⁇ 2-macroglobulin and ISR when the cases were divided into diabetic and non-diabetic groups.
  • black circles indicate the presence of ISR, and white circles indicate the absence of ISR.
  • the stenosis rate of 50% or more measured by quantitative coronary angiography of the vessel inner diameter was defined as ISR.
  • the serum concentration of spike 2-macroglobulin was higher in the diabetic group than in the non-glycemic group.
  • the incidence of ISR tends to increase when the serum concentration of a2-macroglobulin is high.
  • the ISR incidence rate is 75%, whereas 0.3%. If ISR incidence of less than 5 X 1 0- 5 M is 0%, alpha 2 - serum levels of macro Gros pudding, it became clear that there is a very strong not correlated with ISR incidence in diabetics .
  • the vascular restenosis preventive drug according to the present invention is a very effective drug for diabetic patients.
  • vascular smooth muscle was cultured in a 6-well plate to the confluence stage (conf 1 uent), the supernatant was washed three times with warm phosphate-buffered saline (PBS), and 3 mgZmL of fibrinogen and 10 w / Apply 0.8 mL of a culture medium containing v% human serum to 0.8 mL of N-chlorosuccinimide so that the final concentrations are 0.08 mM, 0.8 mM, 8 mM, and 80 mM. Then, thrombin was further added to gel the supernatant. Subsequently, the gelled supernatant was cultured at 37 ° C.
  • PBS warm phosphate-buffered saline
  • a Boston-Scientific hide-mouthed flicked balloon was immersed in 8 OmM N-chlorosuccinimide as an N-chlorosuccinimide treatment group, compared to a control.
  • Each group was immersed in PBS and dilated in the right common iliac artery, and the drug was locally administered to the injury site.
  • the artery was excised and fixed with 10 w / V% neutral buffered formalin to prepare an arterial ring tissue section.
  • EVG Elastic Van Gieson
  • N-chlorosuccinimide-administered group extremely clearly suppressed neointimal proliferation and was shown to be effective for vascular restenosis.
  • ⁇ --2 macroglobulin to inhibit trypsin and trypsin to decompose the chromogenic substrate S 2222 to give yellow color, methylamine, ethylamine, polyethyleneimine with molecular weight 600 and 10,000 molecular weight, tobramycin
  • ammonia, lysozyme chloride and polylysine on the inactivation of ⁇ -2 macroglobulin were examined. The specific method is described below.
  • methylamine, ethylamine, polyethyleneimine having a molecular weight of 600 and 10,000, tobramycin, ammonia, lysozyme chloride, and polylysine were diluted to give 0.0001 w / v%, 0.001 w / v%, 0.01 w / v%. %, 0.
  • a dilution series of lwZv% and 1 w / v% was prepared and used as a sample solution. For each sample solution takes 50 ⁇ L, 2. 5 X 10- 4 to w / ⁇ % ⁇ - 2 Makurogu Roblin 50 / _i L was added, and left at room temperature for 5 minutes.
  • the anti-vascular restenosis drug and the intravascular implanting device coated with the anti-restenosis agent according to the present invention are a factor closely related to the occurrence of vascular restenosis, ⁇ 1-protease inhibitor and 2-macroglobulin.
  • vascular restenosis ⁇ 1-protease inhibitor
  • 2-macroglobulin 2-macroglobulin.

Description

明 細 書 血管再狭窄防止薬及ぴ該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具 技術分野
本発明は、 血管再狭窄防止薬及び該防止薬で表面をコーティングされた血管内 埋め込み器具に関する。 さらに詳しくは、 本発明は、 冠動脈インターベンション 後の血管再狭窄を防止するために用いられる血管再狭窄防止薬及び該防止薬で表 面をコーティングされた血管内埋め込み器具に関する。 背景技術
狭心症や心筋梗塞など冠動脈の狭窄が原因となって引き起こされる虚血性心疾 患の治療方法として、 侵襲度の高い冠動脈パイパス手術に代わり、 冠動脈インタ 一べンションが近年急速に普及している。
代表的な冠動脈ィンターペンションとして、 先端に膨張可能なバルーンを設け たカテーテルを、 冠動脈の狭窄部位で膨張させて血管内腔を拡張する、 経皮経管 的冠動脈开成術 (PTCA : P e r c u t a n e ou s Tr a n s 1 urn i n a 1 Co r o n a r y An g i o p l a s t y) があ 。 し力 し、 PTCA による治療のみでは、 術後約 40 %という高頻度で再狭窄が発生しており、 再治 療が必要なことから、 患者に与える精神的及び肉体的苦痛が大きかった。
この問題を解決するため、 近年、 金属やプラスチック製の、 コイル又は網から なるステントと呼ばれる略円筒状の支持体を、 拡張した狭窄部位に留置する、 所 謂ステント留置術が広く行われるようになり、 その結果、 血管再狭窄の発生率は 半減した。
し力 し、 ステント留置術では、 弾性反跳 （e l a s t i c r e c o i l) や 血管再構築 （v a s c u l a r r emo d e l i n g) は防止できるものの、 慢性期における血管再狭窄を完全に防ぐことは難しく、 ステント内再狭窄 （I S R : I n-S t e n t Re s t e n o s i s) が術後約 20 %の確率で生じて おり、 特に糖尿病患者において I SRの発生頻度が高いことが知られている。 前記した I SRは、 ステント留置によって血管壁が炎症を起こし、 その結果、 平滑筋細胞が内膜側に遊走して内膜が過形成されることが原因で発生すると考え られている。
従って、 現在 I SR防止の研究は新生内膜の増殖抑制に主眼をおいて進められ ており、 トラニラスト、 パクリタキセノレ、 プロプコール、 シロスタゾーノレ、 ラ Λ マイシンなどの薬剤の有用性が示唆されており、 それらをステントにコーティン グして用いる治療方法も報告されているが （例えば、 特開 2000— 95706 号公報 （第 3頁） 、 特開 2000— 249709号公報 （第 3頁） 参照。 ） 、 そ れらが顕著な I SR防止効果を有しているという定まった見解はない。
また、 線あるいは γ線を冠動脈病変部に照射し、 新生内膜の増殖を抑制する 放射線治療も実用化されており好成績を納めているが、 エッジ効果 （e d g e e f f e c t) ゃ晚期血栓症 （l a t e t h r omb o s i s) といった合併 症が存在し、 また被爆量及び線源の管理が難しいという問題があるため、 多く普 及するには至っていない。
従って、 冠動脈インターペンション後の血管再狭窄の予防において、 十分に満 足できる効果を有する薬剤又は医療器具の開発が待たれているのが現状である。 発明の開示
本発明者は、 前記課題を解決するべく鋭意研究した.結果、 I SRの発生機序は、 ステント表面に付着したフイブリンに血管平滑筋が遊走することから始まり、 最 初のフイブリンがステント表面に付着する段階において血清中の α 1一プロテア ーゼィンヒビター、 a 1—アンチキモトリプシン、 α 2—マクログロブリンが関 連因子となっていることを知見し、 その内容を論文発表するに至ったが（Yuji Ikari et al, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol. 275, Issue 17， 12799- 12805， April, 2000: Yuji Ikari et al, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
Vol. 276, Issue 15, 11798-11803， April, 2001)、 この論文発表時においては、 前記関連因子のうちどの因子が重要な因子として I SRに関与しているのか不明 であり、 結論は得られていなかった。
そこで、 前記知見に基づいて、 本発明者が実際にステント留置術を施行した症 例における前記諸因子の血中濃度と I S Rとの関連を調べた結果、 a 1一プロテ ァーゼインヒビターと、 α 2—マクログロブリンは血管径の減少と相関関係があ るが、 α 1—アンチキモトリブシンについては相関関係がないこと、 即ち、 ひ 1 一プロテアーゼインヒビターと、 ひ 2—マクログロブリンが I S R関連因子であ ることをつきとめた。 また、 本発明者は、 前記知見に基づいてさらに鋭意研究を した結果、 所定の物質を用い前記 α 1—プロテアーゼインヒビターと、 （χ 2—マ クログロブリンを不活性ィ匕することにより I S Rを有効に防止できることを見出 し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 ひ 1—プロテアーゼインヒビターを不活性ィ匕する化合物を有 効成分として含有してなる血管再狭窄防止薬を提供するものである。
前記 1一プロテアーゼインヒビターを不活性ィ匕する化合物は、 一般式：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Xはハロゲン原子を、 は水素原子又はアルカリ金属を、 R 2 は水素 原子又は置換されていてもよいァリールスルホニル基をそれぞれ示し、 は R 2 と相あわさって一般式：
Figure imgf000005_0002
( 1- 1 ) (1 -2) ( 1-3) または、 C O— Rs— C O- ( 1-4) (式中、 R 3 は不飽和結合を有していてもよい C 1〜C 5の直鎖状もしくは分枝 状の 2価の炭化水素基又は結合手を示す。 ) で表わされる基を形成していてもよ レ、。 〕 で表わされる化合物又はその塩である。
前記一般式中、 Xで示される 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられ、 好ましくは塩素原子である。 また、 R 1 で示される 「アルカリ金属」 としては、 例えばリチウム原子、 ナトリウム原 子、 カリウム原子が挙げられ、 好ましくはナトリウム原子である。
R 2 で示される 「ァリールスルホニル基」 は、 置換可能な位置に同一又は相異 なる置換基を 1〜5個、 好ましくは 1〜3個有していてもよい。 前記ァリ一ルス ルホニル基には、 フエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル等が含まれる。 前記 置換基の好ましい具体例としては、 例えばシクロプロピル， シクロプチル， シク 口ペンチノレ， シクロへキシル等の C 3 ― 1 0 シクロアルキル基；例えば、 ビニル， ァリル， 2—メチルァリル， 2—ブテュル， 3—ブテュル， 3—ォクテニル等の c 2 - 1 。 アルケニル基；例えばェチェル, 2 _プロビュル， 3—へキシニル等 の C 2 ― , 0 ァノレキニル基；例えばシクロプロべ-ノレ, シク口ペンテュル, シク 口へキセニル等の C 3 ― 1 0 シクロアルケニル基；例えばフエエル， ナフチル等 の G 6 _丄 0 了リール基；例えばベンジル， フエニルェチル等の C 7 —， i ァラ ルキル基；ニトロ基；ニトロソ基；水酸基；メルカプト基；シァノ基；ォキソ 基；チォキソ基；力ルバモイル基；例えばメチルカルバモイル, ジメチルカルバ モィル等のモノー又はジー C i ― 6 アルキル一力ルバモイル基；例えばフエニル 力ルバモイル等の C 6 ― 1 4 ァリール—力ルバモイル基；カルボキシル基；例え ばメトキシカルボ-ル， エトキシカルボニノレ等の C 1 ― 4 アルコキシ一カルボ- ル基；例えばフエノキシカルボニル等の C 6 ― 1 4 了リールォキシーカルボニル 基；スルホ基；例えばフッ素， 塩素， 臭素， ョゥ素等のハロゲン原子；例えばメ トキシ， ェトキシ, プロポキシ， イソプロポキシ， ブトキシ， ィソブトキシ, s ープトキシ， t—ブトキシ等の 一 4 アルコキシ基；例えばフエノキシ等の C 6 _ ！ 0 ァリールォキシ基；例えばメチルチオ， ェチルチオ， プロピルチオ， ィ ソプロピノレチォ， プチルチオ， ィソブチルチオ， s—プチルチオ， t一プチノレチ ォ等の ― 4 アルキルチオ基；例えばフエェルチオ等の C 6 一 χ 0 ァリールチ ォ基；例えばメチノレスノレフィニル， ェチルスルフィニル， プロピルスノレフィ二ノレ， イソプロピルスルフィニル, ブチノレスルフィニル, ィソブチルスルフィニル, s ーブチルスルフィニル， tーブチノレス/レフィニル等の C t 一 Λ アルキルスルフィ エル基；例えばフエニルスルフィエル等の C 6 一 1 。 ァリールスルブイ二ル基； 例えばメチルスルホニル, ェチルスルホニル， プロピルスノレホニル, イソプロピ ノレスノレホニノレ, ブチノレスノレホニノレ， イソブチノレスノレホュノレ、 sーブチノレスノレホニ ノレ、 t—ブチルスルホニノレ等の Cェ 一 4 アルキルスルホニル基；例えばフエニル スルホニル等の C 6 一 1 。 ァリ一ルスルホニル基；例えばメ トキシスノレホニノレ， ェトキシス/レホニル， プロポキシスノレホェノレ， イソプロピノレオキシスノレホュノレ， ブトキシスルホニル, ィソブチルォキシスルホニル, sーブトキシスノレホニノレ, tーブトキシスルホニル等の ― Λ アルコキシスルホニル基；例えばフエノキ シルスルホニル等の C 6 一— , 0 ァリ一ルォキシスルホニル基；アミノ基；例えば ァセチルァミノ， プロピオニルァミノ, ベンゾィルァミノ等の 一 1 1 カルボ ン酸ァシノレアミノ基；例えばメチルァミノ， ェチルァミノ， プロピルァミノ， ィ ソプロピノレアミノ， ブチルァミノ， ジメチルァミノ， ジェチルァミノ等のモノー 又はジー C 一 4 アルキルァミノ基；例えばシク口へキシルァミノ等の C 3 一 6 シクロアルキルアミノ基；例えばァニリノ等の C 6 一 x 0 ァリールアミノ基；例 えばトリメチルシリル、 t一ブチルジメチルシリル， トリフエニルシリル, t一 プチルメ トキシフエニルシリル等のトリ置換シリル基；例えばホルミル， ァセチ ル， ベンゾィル等の C t _ 1 ± カルボン酸ァシル基； 例えば 2—又は 3—チェ
-ル， 2—又は 3—フリル， 1一， 2—又は 3—ピロリル， 2—， 3—又は 4— ピリジル， 2—， 4一又は 5—ォキサゾリル, 2—, 4一又は 5—チアゾリル, 1一， 3一， 4一又は 5—ピラゾリル， 1—, 2—, 4一又は 5—ィミダゾリル, 3—' 4—又は 5—ィソォキサゾリル, 3—， 4一又は 5—ィソチアゾリル， 1 , 2 , 3—又は 1 , 2 , 4一トリァゾリル, 2—， 4一又は 5—ピリミジ -ル， ベ ンゾチアゾリル, ベンゾォキサゾリル， トリアジニル， ォキシラニル， アジリジ ニル， ピロリジ -ル， ピペリジエル， モルホリエル， ベンゾイミダゾリル， キノ リル， イソキノリル等の酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などのへテロ原子を 1〜 5個含む 3〜 6員複素環基又はその縮合環基から選ばれる基；例えば、 ァラニル 基， /3—ァラエル基， アルギニル基， シスタチォ-ル基， シスチル基， グリシル 基， ヒスチジル基， ホモセリノレ基， イソロイシル基， ランチォニル基， ロイシル 基， リシル基， メチォニル基， ノルロイシル基， ノルバリル基， オルニチル基， プロリル基， サルコシル基， セリル基， トレオニル基， チロニノレ基， チロシル基， バリル基等のアミノ酸残基などが用いられる。 また、 前記置換基は、 置換可能な 位置に同一又は相異なる更なる置換基を 1個ないし複数個有していてもよく、 そ のときの更なる置換基は前記置換基と同意義である。 二つ以上の置換基が用レ、ら れる場合、 これらのうち二つの置換基が相あわさって、 例えば _ 6 アルキレ ン (例、 メチレン， エチレン, トリメチレン， テトラメチレン, プロぺニレン） 、 3一ォキサペンタメチレン、 ヒ"二レン、 ベンジリデン、 メチレンジォキシ、 2— チアトリメチレン、 ォキザリ/レ、 マロ二ノレ、 スクシエル、 マレオイル、 フタロイ ル、 酸素、 硫黄、 ィミノ、 ァゾ、 ヒドラゾ等の二価の基を形成していてもよい。 これらの置換基が、 例えばァリール、 ァラルキル、 シクロアルキル、 シクロアル ケニル、 ァリールォキシ、 了リ一ルチオ、 ァリールスルフィエル、 ァリールスル ホニノレ、 ァリール力ルバモイノレ、 ァリーノレォキシカノレボニノレ、 ァリー/レオキシス ルホニル、 ァリールァミノ、 シクロアノレキルァミノ、 カルボン酸ァシル、 カルボ ン酸ァシルァミノ、 トリ置換シリル、 複素環基、 二価の基等である場合にはさら に例えばフッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素等のハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 例えばメチル, ェチル， プロピル, イソプロピル， ブチル， イソブチル， s—ブチル， t一ブチル等の 一 d アルキル基、 例えばビニノレ， ァリル等の C
2 ― 4 アルケニル基、 例えばェチュル， 2—プロピニル等の C 2 ― 4 アルキニル 基、 フエニル基、 例えばメ トキシ， エトキシ等の ― 4 アルコキシ基、 フエノ キシ基、 例えばメチルチオ, ェチルチオ等の 一 4 アルキルチオ基、 フエニル チォ基等で 1〜 5個置換されていてもよい。 また置換基がアルキル、 アルケニル、 ァノレキニル、 アルコキシ、 ァノレキルチオ、 アルキルスルフィニノレ、 ァノレキルスノレ ホニノレ、 ァノレキル力ルバモイノレ、 アルコキシカノレボニル、 ァノレコキシスノレホニノレ、 ァミノ、 アルキルアミノ等である場合にはさらに前記のようなハロゲン原子、 水 酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 _ 4 アルコキシ基、 C i _ 4 アルキルチオ基等 で:！〜 5個置換されていてもよい。 R3 で示される 「不飽和結合を有していてもよい C 1〜C 5の直鎖もしくは分 枝上状の 2価の炭化水素基」 の 「2価の炭化水素基」 としては、 例えばエチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン等の ― 5 アルキレン基；例 えばビニレン、 プロべ-レン等の C2 一 5 ァルケエレン基等が挙げられる。
本発明の一実施態様においては、 前記一般式 （I) 於けるハロゲン原子は塩素 原子である。
本発明の一実施態様においては、 前記 α 1—プロテアーゼインヒビターを不活 性化する化合物は、 クロラミン化合物及びその塩からなる群から選ばれた少なく とも一種、 好ましくは、 Ν—クロルコハク酸イミドである。
また、 本発明は、 α 2—マクログロプリンを不活性ィ匕する化合物を有効成分と して含有してなる血管再狭窄防止薬を提供するものである。
前記ひ 2—マクログロプリンを不活性化する化合物としては、 一般式：
R 4
Η Ν (1-1 )
R 5
ーヽ Ρ
または、 （ΝΗ4)Ρ(Υ一） (夏- 2)
〔式中、 R4 は水素原子又はアミノ基を、 R5 は水素原子、 置換されていてもよ い — 5 のアルキル基又は置換されていてもよい力ルバモイル基を、 pは 1〜 3の整数を、 Yは酸根をそれぞれ示し、 は R5 と相あわさって一般式：
(CH2) m (I)
(式中、 mは 1〜 6の整数を示す。 ) で表わされる基を形成していてもよく、 そ の場合 ο; 2—マクログロプリンを不活性ィヒする化合物は一般式： 一（CH2CH2NH)n— (V)
(式中、 nは 10〜2500の整数を示す。 ) に表されるように開環重合してい てもよい。 〕 で表わされる化合物又はその塩が好適である。
前記一般式において、 R4 で示される 「ァミノ基」 としては、 例えば第一アミ ノ基、 第二又は第三アミノ基が挙げられる。
R5 で示される 「置換されていてもよいアルキル基」 の 「アルキル基」 として は、 メチノレ， ェチノレ， プロピル， イソプロピル, ブチル， イソブチル， s—ブチ ノレ， tーブチル， ペンチル等の Ct _ 5 アルキル基が挙げられる。
また、 R5 で表わされるアルキル及ぴカルバモイル基は、 置換可能な位置に同 一又は相異なる置換基を 1個ないし複数個有していてもよい。 前記置換基の好ま しレ、具体例としては、 例えばシク口プロピル， シク口ブチル， シク口ペンチル， シクロへキシル等の C3 一 1 。 シクロアルキル基；例えば、 ビニル， ァリル， 2 ーメチルァリル， 2—ブテュル， 3—ブテュル， 3—ォクテュル等の C 2 ― 1 0 アルケニノレ基；例えばェチニル， 2 _プロピニル， 3—へキシュル等の C2 一 。 アルキニル基；例えばシクロプロべニル， シクロペンテニル， シクロへキセ- ル等の C3 ― 1 。 シクロアルケエル基；例えばフエニル， ナフチル等の C6 一 , 。 ァリール基；例えばベンジル， フエニルェチル等の C7 ― x x ァラルキル基； ニトロ基；ニトロソ基；水酸基；メルカプト基；シァノ基；ォキソ基；チォキソ 基；力ルバモイル基；例えばメチルカルバモイル， ジメチルカルバモイル等のモ ノー又はジ一 一 6 アルキル一力ルバモイル基；例えばフエ-ルカルバモイル 等の c6 ― 1 4 ァリール一力ルバモイル基；カルボキシル基；例えばメ トキシカ ルポ-ノレ， エトキシカルボニル等の ― 4 アルコキシ一カルボニル基；例えば フエノキシカルボニル等の c6 _ , Λ ァリールォキシ一カルボニル基；スルホ 基；例えばフッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素等のハロゲン原子；例えばメ トキシ， ェ トキシ， プロポキシ， イソプロポキシ， ブトキシ， イソブトキシ， s _ブトキシ， t一ブトキシ等の〇 丄 ― 4 アルコキシ基；例えばフエノキシ等の C 6 — i 。 ァリ ールォキシ基；例えばメチルチオ， ェチルチオ， プロピルチオ， イソプロピルチ ォ， プチノレチォ， イソブチノレチォ， s—プチノレチォ， t—ブチノレチォ等の ―
4 アルキルチオ基；例えばフェ二ルチオ等の C 6 一 1 0 了リ一ルチオ基；例えば メチノレスノレフィ二ノレ， ェチノレスルフィニル， プロピノレスノレフィニル， イソプロピ ルスノレフィニノレ， プチゾレス/レフィニル, ィソプチルスノレフィニル， S—ブチルス ノレフィ二ノレ, t—プチルスノレフィニル等の _ 4 アルキルスノレフィニル基；例 えばフエニノレスルフィニル等の C 6 _ 1 0 了リ一ルスルフィニル基；例えばメチ ノレスノレホニノレ, ェチノレスノレホニル， プロピノレスノレホニノレ， イソプロピノレスノレホニ ル， ブチノレスノレホニノレ， ィソブチノレスノレホニノレ、 S—ブチノレスノレホニル、 tーブ チルスルホニル等の c i ― 4 アルキルスルホニル基；例えばフエュルスルホュノレ 等の C 6一 , 0 了リ一ルスルホニル基；例えばメ トキシスルホニル, ェトキシス ノレホニノレ， プロポキシスノレホニノレ, ィソプロピルォキシスルホニル, ブトキシス ルホニル， ィソブチノレオキシスルホニル, S—ブトキシスルホニル, t—ブトキ シスルホニル等の ― 4 アルコキシスルホニル基；例えばフエノキシルスルホ ニル等の C 6 一 , 。 ァリールォキシスルホニル基；ァミノ基；例えばァセチルァ ミノ， プロピ才ニノレアミノ， ベンゾィルァミノ等の 一 , , カルポン酸ァシル アミノ基；例えばメチルァミノ , ェチルァミノ， プロピルァミノ， イソプロピル ァミノ， ブチルァミノ， ジメチルァミノ， ジェチルァミノ等のモノ一又はジ一 C
, ― 4 アルキルアミノ基；例えばシクロへキシルァミノ等の C 3 _ 6 シクロアル キルァミノ基；例えばァュリノ等の C 6 — ェ 。 ァリールァミノ基；例えばトリメ チルシリル、 t -ブチルジメチルシリル, トリフエニルシリル， t―プチルメ ト キシフエニノレシリル等のトリ置換シリル基；例えばホルミル, ァセチル， ベンゾ ィル等の d ― 1 カルボン酸ァシル基； 例えば 2—又は 3—チェニル, 2— 又は 3—フリル， 1—, 2 _又は 3—ピロリル， 2—， 3 _又は 4一ピリジル， 2 -, 4一又は 5—ォキサゾリル, 2—, 4—又は 5—チアゾリル, 1—, 3—， 4一又は 5 _ピラゾリル， 1—, 2 -, 4一又は 5—イミダゾリル， 3—, 4一 又は 5—ィソォキサゾリル, 3—, 4一又は 5—ィソチアゾリル， 1， 2 , 3— 又は 1 , 2 , 4—トリァゾリル， 2—， 4一又は 5—ピリミジニル， ベンゾチア ゾリル， ベンゾォキサゾリル, トリアジニル， ォキシラニル， アジリジニル， ピ 口リジニル, ピぺリジニル， モルホリ -ル, ベンゾィミダゾリル' キノリル， ィ ソキノリル等の酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などのへテロ原子を 1〜 5個含む 3〜 6員複素環基又はその縮合環基から選ばれる基；例えば、 ァラニル基， β— ァラエル基， アルギニル基， シスタチォニル基， シスチル基， グリシル基， ヒス チジル基， ホモセリノレ基， イソロイシル基， ランチォニル基， ロイシル基， リシ ル基， メチォニル基， ノルロイシル基， ノルバリル基， オル-チル基， プロリノレ 基， サルコシル基， セリル基， トレオニル基， チロニル基， チロシル基， ノ リル 基等のアミノ酸残基などが用いられる。 また、 前記置換基は、 置換可能な位置に 同一又は相異なる更なる置換基を 1個ないし複数個有していてもよく、 そのとき の更なる置換基は前記置換基と同意義である。 二つ以上の置換基が用いられる場 合、 これらのうち二つの置換基が相あわさって、 例えば ― 6 アルキレン （例、 メチレン, エチレン， トリメチレン， テトラメチレン， プロぺニレン） 、 3一才 キサペンタメチレン、 ビニレン、 ベンジリデン、 メチレンジォキシ、 2—チアト リメチレン、 ォキザリノレ、 マロニル、 スクシ二ノレ、 マレオイノレ、 フタロイノレ、 酸 素、 硫黄、 ィミノ、 ァゾ、 ヒドラゾ等の二価の基を形成していてもよい。 これら の置換基が、 例えばァリール、 ァラルキル、 シクロアルキル、 シクロアルケエル、 ァリールォキシ、 一ルチオ、 ァリールスルフィニル、 ァリ一ルスルホニル、 ァリールカノレバモイル、 ァリールォキシカルボニル、 了リ一ルォキシスルホニノレ、 ァリールァミノ、 シクロアノレキノレアミノ、 カルボン酸ァシル、 カルボン酸アシノレ ァミノ、 トリ置換シリル、 複素環基、 二価の基等である場合にはさらに例えばフ ッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素等のハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 例 えばメチノレ， ェチル， プロピル, イソプロピノレ, ブチノレ， ィソブチル, s一プチ ル， t一ブチル等の ェ 一 4 アルキル基、 例えばビニノレ， ァリル等の C 2 ― 4 了 ルケ-ル基、 例えばェチェル， 2—プロピニル等の C 2 ― 4 アルキニル基、 フエ ニル基、 例えばメ トキシ， エトキシ等の 一 4 アルコキシ基、 フエノキシ基、 例えばメチルチオ， ェチルチオ等の 一 4 アルキルチオ基、 フエ-ルチオ基等 で 1〜5個置換されていてもよい。 また置換基がアルキル、 アルケニル、 アルキ 二ノレ、 アルコキシ、 ァノレキノレチォ、 アルキノレスルフィ二ノレ、 ァノレキルスルホェノレ、 ァノレキノレカノレバモイノレ、 ァノレコキシカルボニノレ、 ァノレコキシス/レホニノレ、 ァミノ、 アルキルアミノ等である場合にはさらに前記のようなハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 シァノ基、 C i — 4 アルコキシ基、 C 1 _ 4 アルキルチオ基等で 1〜 5 個置換されていてもよい。
Yで表わされる酸根としては、 例えば塩素基、 炭酸基、 炭酸水素基、 硫酸基、 硝酸基、 ホウ酸基が挙げられるが、 好ましくは硫酸基である。
本発明の実施態様においては、 α 2—マクログロプリンを不活性ィ匕する化合物 として、 アミノ基を有する化合物を含む。 アミノ基を有する化合物としては、 例 えば、 アンモニア、 ァミン化合物又はその塩、 尿素、 ヒドラジン又はその塩、 ァ ンモニゥム塩、 ィミン又はその塩、 トブラマイシン、 ポリリジン及ぴ塩ィ匕リゾチ ーム等が挙げられ、 これらのィ匕合物からなる群から選ばれた少なくとも一種が使 用される。 前記 α 2—マクログロブリンを不活性ィヒする化合物としてイミンを使 用する場合、 ゲノレ濾過法による測定により分子量 5 0 0〜 1 0 0 0 0 0を示すポ リエチレンィミンが使用される。 他の実施態様においては、 ひ 2—マクログロブ リンを不活性化する化合物として硫酸アンモニゥムが採用される。
前記ひ 2—マクログロプリンを不活性ィ匕する化合物は、 前記ひ 1—プロテア一 ゼィンヒビターを不活性ィ匕する化合物と組み合わせて血管再狭窄防止薬を構成し ていてもよい。
他の観点からみれば、 本発明は、 a 1 _プロテアーゼインヒビターを不活性ィ匕 する化合物及び Z又は α 2—マク口グロプリンを不活性化する化合物を有効成分 として含有してなる血管再狭窄防止薬で表面をコーティングされた血管内埋め込 み器具を提供するものである。 前記血管内埋め込み器具としては、 ステントを使 用するのが好適である。
発明を実施するための最良の形態
まず、 本発明の血管再狭窄防止薬について説明する。
本発明に係る 1一プロテアーゼィンヒビタ一を不活性化する化合物は、 a 1 一プロテアーゼィンヒビターを不活性化するものであれば特に限定されないが、 a 1—プロテアーゼインヒビターの活性中心は、 酸化物でブロックされていると 考えられているため、 この酸ィヒ物を攻擊する性質を有していればよく、 式：
Figure imgf000014_0001
で表わされる部分構造を有している化合物が好適に採用可能である。 このような 部分構造を有する化合物として、 例えば N—クロルシユウ酸イミ ド、 N—クロル マロン酸イミド、 N—クロルコハク酸イミ ド、 N—クロルフタノレ酸イミ ド、 N— クロルマレイン酸イミ ド、 N—クロルグルタル酸イミ ド等、 二塩基酸のァシル基 から誘導される環状ィミ ド又はその塩や、 アンモニアの少なくとも一つの水素原 子を塩素原子で置換したクロラミン化合物又はその塩が挙げられるが、 N—クロ ルコハク酸イミドが好ましく採用可能である。 なお、 これらの化合物は単独で、 又は組み合わせて使用することができる。
また、 本発明に係るひ 2—マクログロプリンを不活性ィヒする化合物は、 α 2 - マクログロブリンを不活性化するものであれば特に限定されないが、 α 2—マク 口グロブリンの活^中心にあるグルタミン酸にァミノ基が共有結合することによ り α 2 _マクログロブリンの活性が失われると考えられるため、 アミノ基を有す る化合物が好適に採用可能である。 このような化合物として、 例えばアンモニア、 アンモニアの水素原子が C i ― 5 アルキル基で置換されたァミン化合物又はその 塩、 アンモニアの水素原子 1個が力ルバモイル基で置換された尿素、 アンモニア の水素原子 1個がアミノ基で置換されたヒドラジン又はその塩、 アンモニゥム塩、 アンモニアの水素原子 2個が 2価の炭化水素基で置換された環状第 2ァミン、 即 ちィミン又はその塩等が挙げられる。
前記ァミン化合物としては第 1アミンが好ましいが、 とりわけメチノレアミン、 ェチルァミンが好ましく、 中でもメチルァミンが特に好ましい。 なお、 それらの アミンは塩の形でも用いることができる。 また、 アンモニゥム塩としては、 例え ば塩酸アンモニゥム、 硫酸アンモニゥム、 炭酸アンモ-ゥム、 炭酸水素アンモニ ゥム、 硝酸アンモニゥム、 ホウ酸アンモニゥムが挙げられるが、 硫酸アンモユウ ムが最も好適である。 また、 アンモニアの水素原子2個が2価の炭化水素基で置 換された環状第 2アミンは、 一般式： ( C H 2 )k N H
〔式中、 kは 1〜6の整数を示す。 〕 で表わされるィミンであり、 例えばェチレ ンィミン、 ピロリジン、 ピぺリジン等が挙げられるが、 エチレンィミンが好適で ある。 またエチレンイミンは開環重合して一般式：
( C H 2 C H 2 N H )n (V)
〔式中、 nは 1 0〜2 5 0 0の整数を示す。 〕 で表わされるポリエチレンィミン となっていてもよく、 その場合、 ゲル濾過法による測定により分子量 5 0 0〜1 0 0 0 0 0を示すポリエチレンィミンが好適である.。 なお、 これらの薬剤を単独 でも 2種類以上組み合わせて使用しても構わない。
また、 置換基を有しているじ丄 ― 5 アルキル基が、 さらに置換基を有していて いる場合、 このような化合物の具体例として、 1、ブラマイシン、 ポリリジン、 ェ ルカトニン、 塩ィ匕リゾチーム等が挙げられる。
本発明の α 1一プロテアーゼィンヒビターを不活性化する化合物及ぴひ 2—マ クログロブリンを不活性ィ匕する化合物の投与方法は、 原末のままでもよいが、 通 常は他の添加剤、 例えば賦形剤 （例えば、 炭酸カルシウム、 乳糖、 結晶セルロー ス、 澱粉類、 多孔性物質等） 、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等) 、 結合剤 （例えば、 デキ ス トリン、 ゼラチン、 プルラン等) 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 ステアリン酸カルシウム等) 、 コーティング剤 （例えば、 メチルセルロース、 ェチルセルロース等） 、 界面活性剤 （例えば、 ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油 類、 ポリソルベート類等） 、 可塑剤 （例えば、 タエン酸トリエチル、 トリァセチ ン等） 、 抗酸化剤 （例えば、 クニン酸、 ひ一トコフェロール等） 、 保存剤 （例え ば、 パラベン類等） 等の中から選ばれた成分を投与形態に応じて適宜選択し、 そ の適量を用いて所望の剤形に製剤化した後に投与される。
剤形としては、 例えば、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シ ロップ剤、 注射剤、 懸濁剤、 脂肪乳剤、 吸入剤、 軟膏剤等が挙げられ、 いずれも 例えば日本薬局方などに記載された常法により製剤化されるが、 注射剤、 懸濁剤、 脂肪乳剤等、 非経口的かつ局所的に投与するのに適した剤形が好適である。
より好ましいのはドラッグデリバリ一カテーテルや、 血管内埋め込み器具にコ 一ティングして患部に直接適用させる投与方法であり、 最も好ましいのは、 後述 するように、 血管再狭窄防止薬をコーティングしたステントを患部に留置する投 与方法である。 ステントを用いる方法は、 その挿入作業が簡易であるため特殊な 手技を必要とせず、 しかも患部に適用するための取り付け時間が短くて済む。 ま た、 血管再狭窄防止薬をコーティングしたステントを患部に局所的に適用するた め、 通常成人に対する 1回の投与量は微量となり、 副作用等の副次的問題が生じ ない。
また、 本発明の血管再狭窄防止薬の投与量は、 投与経路、 症状、 患者の年齢あ るいは体重等によっても異なる力 S、 例えば、 血管狭窄部位における化合物の局所 濃度が 1〜1 0 O mMになるように投与することが好ましい。 濃度が I mMより も低いと得られる効果が低くなり、 1 0 O mMよりも高いと副作用が生じるおそ れがあるからである。 血管再狭窄防止薬の有効成分の局所濃度は、 さらに好まし くは 7 0〜 9 0 mM、 最も好ましくは 8 0 mM前後である。 この局所濃度を前記 した範囲に保っため、 血管再狭窄防止薬は、 非経口的かつ局所的に投与されるこ とが好ましく、 その具体的な例としては、 前述したように本発明の血管再狭窄防 止薬をコーティングした血管内埋め込み器具、 とりわけステントを患部に留置す ることによる除放による投与方法である。
本発明に係る血管再狭窄防止薬の各成分や調製法等の詳細は、 特開 2 0 0 0—
2 4 9 7 0 9号公報、 特開 2 0 0 0— 9 5 7 0 6号公報、 特許第 3 1 4 6 0 0 9 号公報に開示されており、 これらはここに援用されるものとする。
以上、 本発明の血管再狭窄防止薬について説明してきたが、 冠動脈インターべ ョン後に本発明の血管再狭窄防止薬を、 例えばドラッグデリパリ一バルーン や、 コーティングしたステントを用いて局所投与することにより、 血管再狭窄が 有効に防止される。
次に、 本発明に係る血管埋め込み器具を、 ステントを例にとって説明する。 本発明の血管埋め込み器具の好ましい実施形態であるステントは、 前記血管再 狭窄防止薬が表面にコーティングされていることを特徴とする。 一般に前記ステ ントの形状は円筒状であり、 径方向に拡張可能なように、 その胴部は複数のスロ ットを有した網状、 又はスプリングコイル状となっているが、 血管の狭窄部を拡 張した後にその血管内径を保持するものであれば、 その形状は特に限定されなレ、。 また、 その拡張機構は、 自己拡張型 (s e l f e x p a n d a b l e) であつ てもバルーン拡張型 （b a 1 1 o o n e x p a n d a b 1 e ) であってもよい。 また、 ステントの素材としては、 ステンレス、 チタン、 タンタル、 アルミユウ ム、 タングステン、 ニチノールなどの金属材料や、 ポリアミ ド、 ポリエチレン、 ポリプロピレン又は加水分解されにくいエーテル系ポリウレタンなどのプラスチ ック材料が挙げられるが、 生体適合性があり医療用材料として使用実績のあるも のであれば特に限定されない。
このようなステントの具体例として、 ジョンソン ·ェンド ·ジョンソン社のパ ルマッツーシャッッ （Pa l ma z— S c h a t z) (登録商標） ステント。 ァ ドバンスド ·カーディオパスキユラ一 ·システムズ社のマルチ一リンク (MUL T I—L I NK) (商標） ステント、 コーデイス社のコーデイス （登録商標） ス テント、 メ ドトロニック社のマイクロステント一 GFX (登録商標) ステントな どが挙げられ、 いずれも好適に採用可能である。
前記ステントに従来公知の方法に従って、 本発明に係る血管再狭窄防止薬を含 むコーティング混合物をコーティングすることにより本発明のステントが得られ る。 ステントへのコーティング方法の詳細は、 特開 2000— 350786号、 特開 2000— 51367号に開示されており、 これらはここに援用することが できるが、 このコーティング方法はステント以外の他の血管埋め込み器具にも適 用可能である。 以下に、 ステントへの血管再狭窄防止薬のコーティング方法を具 体的に説明する。
血管再狭窄防止薬をステントにコーティングするには、 （ 1 ) 血管再狭窄防止 薬を各種ポリマー材料と混合しコーティング混合物とした後に、 このコーティン グ混合物をステントにスプレーしたり、 ステントをこのコーティング混合物に浸 漬するか、 （ 2 ) ステント表面を各種ポリマー材料等で親水性コーティン.グした 後に、 血管再狭窄防止薬をステントにスプレーしたり、 ステントを血管再狭窄防 止薬に浸漬して得られる。 血管再狭窄防止薬は、 各種ポリマー材料と混合し易く するために、 液体又は粉体等の適当な剤形に製剤化された後に用いられる。 なお、 粉末状の血管再狭窄防止薬をポリマー材料と混合する場合、 粒度 （1次粒子並び に凝集体及び集合体等の 2次粒子） を十分に小さくし、 コーティング後の表面が 滑らかで、 かつステントのスロットを塞がないようにする必要がある。
前記コーティング混合物は、 血管再狭窄防止薬の放出プロフィールを制御する 等の目的で、 所望により 1以上の添加物、 例えば希釈剤、 キャリア、 賦形剤、 安 定化剤等の添加剤を含んでもよい。 例えば、 生物学的適合性フィルム形成ポリマ 一から選択される親水性ポリマーを、 生物学的適合性疎水性コーティング剤に添 加して放出プロフィールを変えてもよい （又は、 疎水性ポリマーを親水性コーテ イング剤に添加して放出プロフィールを変えてもよい） 。 一例として、 ポリェチ レンオキサイド、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリエチレングリコーノレ、 カルボキシ メチノレセノレロース、 ヒド口キシメチルセノレロース及びこれらの組み合わせからな る群から選択される親水性ポリマーを脂肪族ポリエステルコーティング剤に添加 して放出プロフィールを変えることが挙げられる。 疎水性コーティング剤に対す る親水性ポリマーの適切な添加量又は親水性コーティング剤に対する疎水性ポリ マーの適切な添加量は、 血管再狭窄防止薬についてのインビトロ （i n V i t r o ) 又はインビボ （i n v i v o ) における放出プロフィールにより決定さ れる。
本発明で用いられるポリマーは、 生物学的適合性物質であれば特に限定されな いが、 例えばポリアミド、 ポリオレフイン （ポリプロピレン、 ポリエチレンなど を含む。 ） 、 非吸収性ポリエステル （ポリエチレンテレフタレートなどを含 む。 ） 及び生物学的吸収性脂肪族ポリエステル （乳酸、 グリコール酸、 ラクチド、 ダリコリ ド、 パラージォキサン、 トリメチレンカルボネート、 ε一力プロラクト ンなど及びこれらの混合物のホモポリマー及びコポリマーなどを含む。 ） が挙げ られる。
さらに、 コーティング層に柔軟性を持たせるために、 ポリマーに柔軟性の高い 高分子エラストマ一を加えてもよい。 例えば、 ポリスチレン系、 ポリオレフイン 系、 ポリエステル系、 ポリアミド系、 シリコーン系、 ウレタン系、 フッソ系樹脂、 天然ゴム系などの各種エラストマ一及びそれらの共重合体又はそれらのポリマー ァロイを用いることができる。 それらの中で特に、 柔軟性が高くて強度も強い、 セグメント化ポリウレタン系ポリマーフィルムが最適である。
本発明で用いられるセグメント化ポリゥレタン系ポリマーフィルムとは、 ソフ トセグメントとして柔軟なポリエーテル部分と、 ハードセグメントとして芳香族 とゥレア結合とが豊富な部分とを有し、 このソフトセグメントとハードセグメン トが相分離して微細構造を作っているものであるのが好ましい。 このようなセグ メント化ポリウレタン系ポリマーフィルムは十分な強度を持っていると共に、 抗 血栓性にも優れている。 つまり生体適合性があり、 しかも破断することなく十分 に拡張できる。
また、 ステントへの血管再狭窄防止薬のコーティング量は、 投与経路、 症状、 患者の年齢あるいは体重等によっても異なるが、 例えば、 血管再狭窄防止薬の使 用量は前記コーティング混合物の全量に対して約 0. 001 wZ V %〜約 70 w / V %であり、 より一般的には約 0. 001 w/ V %〜約 60 w/ V %であり、 最も一般的には約 0. 001 w/ V %〜約 45 w/ V %である。
以上、 本発明に係るステントについて説明してきたが、 本発明のステントによ れば、 冠動脈インターペンション後に、 短時間で侵襲度の低い血管再狭窄防止手 段を提供でき、 かっ血管再狭窄を有効に防止できるため、 患者に与える精神的及 ぴ肉体的負担が軽減される。
なお、 本発明に係る血管再狭窄防止薬及ぴ該防止薬がコーティングされた血管 内埋め込み器具の適用対象となる、 術後の血管再狭窄発生の可能性がある冠動脈 インターペンションとしては、 前記した PTC A及ぴステント留置術以外に、 方 向个生ァテレクトミ一冠動脈形成術 (DCA : D i r e c t i on a l Co r o n a r y At h e r e c t omy) 、 吸引型ァテレクトミー冠動脈形成術 (T EC : T r a n s l umi n a l ex t r a c t i o n Ca t h e t e rノ 、 回転型ァテレクトミー冠動脈形成術 （ローターブレーター） 、 レーザー冠動脈形 成術 （L a s e r An g i o p l a s t y) などが挙げられるが、 これらに限 定されるものではない。 図面の簡単な説明
図 1は血管再狭窄の度合いを示す減少指数と血清中の α 1—プロテアーゼィン ヒビター、 ひ 2—マクログロブリン、 α 1—アンチキモトリブシンの濃度との関 係を示す図である。
図 2は糖尿病群と非糖尿病群の、 血管再狭窄の有無と血清中のひ 2 _マクログ 口プリンの濃度との関係を示す図である。
図 3は フイブリン中における Ν—クロルコハク酸イミド濃度と、 血管平滑筋 の遊走頻度との関係を示す図である。
図 4は Ν—クロルスクシンイミド処置群と対照群の、 内膜肥厚度 (I/M r a t i o) を示す図である （右総腸骨動脈 3回擦過モデル） 。
図 5はメチルァミン、 ェチルァミン並びに分子量 600及び 1 0000のポリ エチレンィミン、 トブラマイシン、 アンモニア、 塩ィ匕リゾチーム、 ポリリジンが α_ 2マクログロブリンを不活性ィヒする効果を示す図である。
実施例
以下に示す試験例に則して本発明を具体的に説明する。
なお、 各々の試験例の試験結果に対する有意差検定は、 特に断らない限りサ ス ·インスティチュート ·ジャパン （S AS I n s t i t u t e J a p a n) 社製、 SAS (登録商標） システム Ve r . 6. 1 2を用い、 ピアソン検 定によって行った。 また、 試験例中の各記号は特に断らない限り次の意味を表わ す。 a 1 P I ： a 1一プロテアーゼインヒビター、 a 2M： α 2 _マクログロブ リン、 a 1 ACT： α 1—アンチキモトリプシン、 ρ ：棄却率、 R：相関係数、 Μ：モル濃度 （m ο 1 ZL) 、 mM： ミリモル濃度 （mm o 1 /L) 、 m g ： ミ リグラム、 wZv%：質量対容量百分率、 I SR ： ステント内再狭窄。
まず、 ステント留置術を施行した症例において、 α 1一プロテアーゼインヒビ ター及ぴ α 2—マクログロブリンが I SR関連因子であることを示す試験結果に ついて記載する。
〔試験例 1〕 1—プロテアーゼインヒビター、 ひ 2—マクログロプリンの 血清中濃度が血管内径の減少におよぼす影響
冠動脈疾患を持ち、 冠動脈ィンターべンションの適応となる症例のうち、 初回 病変 （d e n o v o 1 e s i o n) で、 かつステント留置術を施行した症例 を対象とした。 急性及び亜急性血栓性閉塞を防止するため、 前処置としてァスピ リン （ 8 1 m g又は 1 6 2 m g ) 及ぴチク口ビジン 200 m g又はシロスタゾー ル 20 Omgを施術の 7日前より投与した。 病変長の制限はなく、 ステントの選 択は術者の裁量の範囲とした。 9 1例 1 1 0病変にステント留置が成功し、 その うち、 1 0 7病変に 6力月後のフォローアップ冠動脈造影を行い、 この 1 0 7病 変を対象として、 α 1—プロテアーゼインヒビター、 α 2—マクログロブリンの 血中濃度と血管内径の関係を検証した。 ステントを留置する前後及び 6力月後の 血管内径を、 CMS社製、 心血管解析ソフトウェア QCA— CMSを用いて測定 し、 急性期獲得 （a c u t e g a i n) と後期内径損失 （l a t e 1 o s s) とから血管再狭窄の度合いを示す減少指数 （l o s s i n d e x) を算出 した。
各症例の血清を施術から 24時間後に採取し、 その α 1—プロテアーゼインヒ ビター、 2 _マクログロブリン及ぴ、 対照物質として α 1—アンチキモトリブ シンをネフエロメ トリ一法にて測定した。 測定は、 a 1一プロテアーゼインヒビ ター及びひ 2—マクログロブリンはディド · ベーリング ·マーノレブルダ (D a d e B e h r i n g M a r b u r g ) 社製を、 ひ 1一アンチキモトリブシンは へキスト ·ジャパン （Ho e c h s t J a p a n) 社製の測定キットをそれぞ れ用い所定の方法によって行った。 +
結果を図 1に示す。 図 1の Aは α 1一プロテアーゼィンヒビターの血清中濃度 と減少指数との関係を、 Bは a 2—マクログロプリンの血清中濃度と減少指数と の関係を、 Cは a 1—アンチキモトリプシンの血清中濃度と減少指数との関係を 示す。 それぞれのグラフにおいて、 縦軸は減少指数を、 横軸は諸因子の血清中濃 度を示している。
図 1に示したように、 各症例におけるひ 1 _プロテアーゼインヒビター、 ひ 2 —マク口グロブリン、 α 1—アンチキモトリプシンの血清中濃度の平均値はいず れも正常範囲であつたが、 前記図 1に示した結果から明らかなように、 α ΐ—プ 口テアーゼインヒビター、 a 2—マクログロプリンと減少指数との間については 正の相関が認められたが、 ひ 1—アンチキモトリプシンと減少指数との間につい ては相関関係が認められなかった。 すなわち、 1一プロテアーゼインヒビター、 2—マクログロプリンと I S Rとの間に統計学的に関連 1"生があることが確認さ れた。
また、 症例を糖尿病群と非糖尿病群に群分けしたときの、 α 2—マクログロブ リンの血清中濃度と I S Rとの関係を図 2に示す。 図中、 黒丸は I S Rありを、 白丸は I S Rなしをそれぞれ示す。 なお、 血管内径を定量的冠動脈造影法を用い た測定による 5 0 %以上の狭窄率をもって I S Rありとした。
図 2に示したように、 ひ 2—マクログロプリンの血清中濃度は糖尿病群が非糖 尿病群よりも高かった。 また、 非糖尿病群ではひ 2—マクログロプリンの血清中 濃度と I S Rに相関が認められないものの、 糖尿病群では、 a 2 _マクログロブ リンの血清中濃度が高いと I S Rの発生率が高くなる傾向にあり、 明らかに相関 が認められた。 例えば糖尿病群では、 a 2 _マクログロブリンの血清中濃度の正 常上限値である 0 . 3 5 X 1 0 - 5 M以上の場合 I S R発症率が 7 5 %である のに対し、 0 . 3 5 X 1 0— 5 M未満の場合 I S R発症率は 0 %であり、 α 2 —マクログロプリンの血清中濃度は、 糖尿病群における I S R発症率と極めて強 い相関関係があることが明らかとなった。
すなわち本発明に係る血管再狭窄防止薬は、 糖尿病患者にとって、 大変有効な 薬剤であるといえる。
従って、 α; 1—プロテアーゼインヒビターと α 2—マクログロプリンを阻害す ることで、 血管再狭窄の防止が期待されることがわかる。
なお、 世界中の研究者が血管再狭窄と関連のある血清因子を調べているが、 こ のような相関を認める血清因子については未だ報告されていない。
次いで、 化合物 （I ) の薬理効果を示す試験結果について記載する。
〔試験例 2 ] フイブリン中における Ν—クロルコハク酸イミドが血管平滑筋 の遊走頻度におよぼす影響 血管平滑筋はヒト大動脈より採取され、 細胞株 (c e l l 1 i ne) として 確立されている HNB 18E6E 7を用いた。 血管平滑筋を 6ゥヱルプレート中 で合流段階 （c o n f 1 u e n t) まで培養した後、 その上清を温めたリン酸緩 衝生理食塩溶液 （PBS) で 3回洗い、 3mgZmLのフイブリノ一ゲンと 10 w/v%ヒト血清を含むウェイマウス （Wa ymo u t h) 培養液 0. 8mLを 静カに力 Dえ、 最終濃度が 0. 08mM、 0. 8 mM、 8mM、 80mMとなるよ うに N—クロルコハク酸イミドを加えた後、 さらにトロンビンを加え上清をゲル 化させた。 次いで、 ゲルィヒした上清を 37 °Cにて 24時間培養し、 ゲル中に遊走 した平滑筋細胞の数を位相差顕微鏡にて力ゥントした。 各濃度につき n = 3とな るよう試験した。 結果を図 3に示す。 縦軸は血管平滑筋がフイブリン中で遊走す る頻度を、 横軸は N—クロルコハク酸イミドの濃度をそれぞれ示している。 図 3に示したように、 遊走する血管平滑筋の数は N—クロルコハク酸イミドの 濃度が高くなるにつれて、 明らかに血管平滑筋の遊走頻度が減少し、 80mMに おいては、 完全に消失した。 この結果からひ 1—プロテアーゼィンヒビターの阻 害薬である N—クロルコハク酸ィミドは血管再狭窄予防に有効であることが示さ れた。
なお、 本試験例では N—クロルコハク酸イミドを用いたが、 α ΐ—プロテア一 ゼインヒビターの活性中心は酸ィ匕物によって保護されているため、 この酸化物を 攻撃するために、 塩素基を持っておりかつ酸化作用を有している式：
Figure imgf000023_0001
のような部分構造を有している化合物であれば任意に採用可能である。
さらに、 化合物 (I) の薬理効果を示す試験結果について記載する。
〔試験例 3〕 Ν—クロルコハク酸イミドが、 血管内傷害モデルにおける新生 内膜形成におよぼす影響 動物は 2力月齢の N 2 W系雄性ゥサギ一群 5匹を使用した。 ペントバルビター ル麻酔下、 動脈塞栓除去用バルーン力テーテノレである、 バクスター （B a X t e r ) 社製、 フォガティー'カテーテル、 型式 e— 060— 2Fを右大腿動脈より 右総腸骨動脈に揷入し、 バルーンを膨らませた状態 レ レーン圧： 0. 5〜1. 0 a tm) で右総腸骨動脈を 3回擦過し、 血管内傷害モデルを作成した。 内皮傷 害後、 ボストン 'サイェンティフィック （B o s t o n S c i e n t i f i c) 社製、 ハイド口フィーリックバルーンを、 N—クロルコハク酸イミド処置群 として 8 OmMの N—クロルコハク酸ィミドに浸したものと、 対照群として PB Sに浸したものを、 それぞれを右総腸骨動脈で拡張し薬剤を傷害部位に局所投与 した。 4週間後、 動脈を摘出し 10 w/ V %中性緩衝ホルマリンで固定し、 動脈 リング組織切片を作成した。 EVG (E l a s t i c Va n G i e s o n) 染色によって弾性繊維染色組織標本を作成後、 内膜面積 (I) 及び中膜面積
(M) を測定し、 両者の比 （I/M) を算出し、 内膜肥厚度とした。 結果を図 4 に示す。 縦軸は内膜肥厚度 (I/M r a t i o) を、 横軸は処置群名を示して いる。
図 4に示したように、 N—クロルコハク酸イミド投与群では極めて明らかに新 生内膜の増殖を抑制し、 血管再狭窄に有効であることが示された。
次いで、 化合物 (III- 1) の薬理効果を示す試験結果について記載する。
〔試験例 4〕 メチルァミン、 ェチルァミン並びに分子量 600及び分子量 1 0000のポリエチレンィミン、 トブラマイシン、 アンモエア、 塩ィ匕リゾチーム、 ポリ リジンのひ一 2マクログロプリンの不活性化効果
. α— 2マクログロプリンがトリプシンを阻害させることと、 トリプシンが発色 基質 S 2222を分解し黄色く発色させることを利用して、 メチルァミン、 ェチ ルァミン並びに分子量 600及び分子量 10000のポリエチレンィミン、 トブ ラマイシン、 アンモニア、 塩化リゾチーム、 ポリリジンが α— 2マクログロブリ ンを不活性ィヒする効果を検証した。 以下に具体的方法を示す。
まず、 メチルァミン、 ェチルァミン並びに分子量 600及ぴ分子量 10000 のポリエチレンィミン、 トブラマイシン、 アンモニア、 塩化リゾチーム、 ポリリ ジンを希釈し、 0. 0001w/v%、 0. 001w/v%、 0. 01 w/v%, 0. lwZv%、 1 w/v %の希釈系列を作成し、 試料溶液とした。 それぞれの 試料溶液について 50 μ Lをとり、 2. 5 X 10- 4 w/ ν % α— 2マクログ ロブリンを 50 /_i L加え、 室温で 5分間放置した。 次いで 5 w/v%トリプシン E D T A溶液を 50 μ L加え室温で 5分間放置し、 発色基質 S 2222を 10 L加えた。 さらに室温で 20分間放置した後、 10 w/ V %酢酸溶液を 50 μ L 加え反応を停止させ、 ρΗ8. 0の 50πιΜトリス緩衝液をブランクとして波長 405 n mにおける吸光度を測定した。 試料及び試薬の希釈には全て p H 8. 0 の 50 mMトリス緩衝液を使用した。 結果を図 5に示す。 なお、 縦軸は α— 2マ ク口グロブリンの不活性率を、 横軸は種々のィ匕合物の濃度を示している。
図 5に示したように、 いずれの化合物もその濃度が高くなるにつれて、 α— 2 マクログロプリンを不活性化することがわかる。 ポリリジン及ぴ塩化リゾチーム は、 濃度 0. 1 wZ V %でほぼ 100 %の α 2—マクログロブリン不活性化率を 示し、 メチルァミンは、 濃度が 1 w/v %でほぼ 100 %の α _ 2マクログロブ リン不活†生ィ匕率を示した。 また、 分子量 10000のポリメチレンイミンは、 濃 度が 0. 1 w/ Vのとき約 60 %のひ一 2マクログロブリン不活性化率を示した。 いずれの化合物もアミノ基を有しており、 そのアミノ基が α— 2マクログロプリ ンの活 '1生中心に共有結合することにより、 ひ一 2マクログロプリンを不活性化し ていると考えられる。
本発明に係る血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーテイングされた血管内埋め 込み器具は、 血管再狭窄の発生と密接に関連している因子である α 1—プロテア ーゼインヒビター及びひ 2—マクログロプリンを不活性化し、 冠動脈インターべ ンションにより血管の拡張が行われた後の血管再狭窄を有効に予防及び治療する ことができる。 なお、 前記防止薬は、 低濃度でも十分な効果を発揮し、 副作用も ほとんどなく、 特に糖尿病患者に対して有効に作用する。 また、 前記防止薬を血 管内埋め込み器具、 特にステントにコーティングして局所的に適用することによ り、 効果は増大し、 副作用のおそれはさらに少なくなる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. a 1一プロテアーゼインヒビターを不活性化する化合物を有効成分とし て含有してなる血管再狭窄防止薬。
2. a 1一プロテアーゼインヒビターを不活性化する化合物が一般式：
R
X N
R 2
〔式中、 Xはハロゲン原子を、 は水素原子又はアルカリ金属を、 R2 は水素 原子又は置換されていてもよいァリールスルホニル基をそれぞれ示し、 は、 R。 と相あわさって一般式：
Figure imgf000026_0001
(1-1 ) (1-2) (1-3) または、 一 CO— R3— CO— (1-4)
(式中、 R3 は不飽和結合を有していてもよい C 1〜C 5の直鎖もしくは分枝状 の 2価の炭化水素基又は結合手を示す。 ) で表わされる基を形成していてもよ レ、。 〕 で表わされる化合物又はその塩である請求項 1に記載の血管再狭窄防止薬。
3. ハロゲン原子が塩素原子である請求項 2に記載の血管再狭窄防止薬。
4. α 1—プロテアーゼインヒビターを不活性化する化合物が、 クロラミン 化合物及びその塩からなる群から選ばれた少なくとも一種、 好ましくは、 N—ク ロルコハク酸ィミ ドである請求項 1に記載の血管再狭窄防止薬。
5. 請求項 1に記載された血管再狭窄防止薬がコーティングされた血管内埋 め込み器具。
6. 血管内埋め込み器具が、 ステントである請求項 5に記載の血管内埋め込 ¾^。
7. ひ 2—マクログロプリンを不活性ィヒする化合物を有効成分として含有し てなる血管再狭窄防止薬。
8. ひ 2—マクログロプリンを不活个生ィ匕するィ匕合物が一般式：
R 4
H N (1-1 )
R 5
一 ヽ P
または、 （NH4)P(Y一） (1-2)
〔式中、 R4 は水素原子又はアミノ基を、 R5 は水素原子、 置換されていてもよ い Ci — 5 アルキル基又は置換されていてもよい力ルバモイル基を、 pは 1〜3 の整数を、 Yは酸根をそれぞれ示し、 R,, は!^ と相あわさって式：
(CH2) m (I)
(式中、 mは 1〜6の整数を示す。 ） で表わされる基を形成していてもよく、 そ の場合 α 2—マク口グロプリンを不活性ィ匕する化合物は、 一般式： — (CH2CH2NH)n— (V)
(式中、 nは 1 0〜2500の整数を示す。 ) に表されるように開環重合してい てもよい。 〕 で表わされる化合物又はその塩である請求項 7に記載の血管再狭窄 防止薬。
9. a 2—マクログロプリンを不活性ィ匕する化合物がアンモニア、 メチルァ ミン、 ェチルァミン、 それらの塩、 尿素、 トブラマイシン、 ポリリジン、 及び塩 ィ匕リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも一つである請求項 8に記載の血 管再狭窄防止薬。
1 0. α 2—マクログロプリンを不活性ィ匕する化合物がゲル濾過法による測 定により分子量 500〜1 00000を示すポリエチレンィミンである請求項 8 に記載の血管再狭窄防止薬。
1 1. a 2—マク口グロブリンを不活性ィ匕する化合物が硫酸アンモニゥムで ある請求項 8に記載の血管再狭窄防止薬。
1 2. a 1—プロテアーゼインヒビターを不活性ィ匕する化合物を組み合わせ てなる請求項 7に記載の血管再狭窄防止薬。
1 3. 請求項 7又は 1 2のいずれかに記載された血管再狭窄防止薬がコーテ ィングされた血管内埋め込み器具。
14. 血管内埋め込み器具が、 ステントである請求項 1 3に記載の血管内埋 め込み器具。
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WO (1) WO2003043656A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ574597A (en) * 2006-07-03 2011-11-25 Hemoteq Ag Stent coated with a biodegradable polymer and rapamycin
US20100324645A1 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 John Stankus Drug coated balloon catheter and pharmacokinetic profile
CA2764835A1 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Amgen Inc. Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof
US20110105960A1 (en) * 2009-10-06 2011-05-05 Wallace Michael P Ultrasound-enhanced Stenosis therapy
US11039845B2 (en) 2009-10-06 2021-06-22 Cardioprolific Inc. Methods and devices for endovascular therapy
US9375223B2 (en) 2009-10-06 2016-06-28 Cardioprolific Inc. Methods and devices for endovascular therapy

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057414A (en) * 1987-07-03 1991-10-15 Behringwerke Aktiengesellschaft Method for the determination of the activity of serine proteases or serine protease inhibitors
WO1994026291A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
WO1994026303A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
WO1996040098A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
DE19712565A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Thomas W Dr Stief Arzneimittel auf der Basis eines Singulett-Sauerstoff erzeugenden Agenzes
WO1998047948A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 California Institute Of Technology Multifunctional polymeric tissue coatings
JP2000095706A (ja) * 1998-07-21 2000-04-04 Ajinomoto Co Inc 経皮的冠動脈形成術後再狭窄防止用薬剤
WO2001045862A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Plasma-deposited coatings, devices and methods
JP2001213983A (ja) * 2000-02-01 2001-08-07 Ion Engineering Research Institute Corp 高分子材料表面への抗血栓性付与方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5413694A (en) * 1977-07-01 1979-02-01 Sumitomo Electric Industries Composite blood vessel prosthesis and method of producing same
US5073487A (en) * 1989-01-30 1991-12-17 Athens Research And Technology, Inc. Rapid assay for functional human α1 -proteinase inhibitor
US5376633A (en) * 1992-09-30 1994-12-27 Lezdey; John Method for deactivating viruses in blood component containers
US5340813A (en) * 1992-11-09 1994-08-23 Cell Therapeutics, Inc. Substituted aminoalkyl xanthine compounds
US6749868B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
AP9400632A0 (en) * 1993-04-29 1995-10-07 Zeneca Ltd Ether derivatives.
US5422362A (en) 1993-07-29 1995-06-06 Quadra Logic Technologies, Inc. Method to inhibit restenosis
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5562652A (en) * 1994-10-07 1996-10-08 Davis; William M. Antiseptic medical apparatus
US5672638A (en) * 1995-08-22 1997-09-30 Medtronic, Inc. Biocompatability for solid surfaces
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
JP2000249709A (ja) 1999-02-26 2000-09-14 Maruha Corp 冠血管インターベンション施行後の再狭窄の予測方法
BR9901540C1 (pt) 1999-05-17 2001-12-18 Fundacao Zerbini Dispositivo para desobstrução de lesõesateroscleróticas que englobam a origem de ramoslaterais ou localizadas em bifurcações dacirculação coronária, e respectivo processointervencionista para colocação do referidodispositivo
DE19950386A1 (de) * 1999-10-19 2001-05-10 Miladin Lazarov Biokompatibler Gegenstand
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
DE10065710A1 (de) * 2000-12-29 2002-07-04 Bayer Ag Arzneimittel enthaltend ein Polyamin als Wirksubstanz

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057414A (en) * 1987-07-03 1991-10-15 Behringwerke Aktiengesellschaft Method for the determination of the activity of serine proteases or serine protease inhibitors
WO1994026291A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
WO1994026303A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
WO1996040098A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
DE19712565A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Thomas W Dr Stief Arzneimittel auf der Basis eines Singulett-Sauerstoff erzeugenden Agenzes
WO1998047948A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 California Institute Of Technology Multifunctional polymeric tissue coatings
JP2000095706A (ja) * 1998-07-21 2000-04-04 Ajinomoto Co Inc 経皮的冠動脈形成術後再狭窄防止用薬剤
WO2001045862A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Plasma-deposited coatings, devices and methods
JP2001213983A (ja) * 2000-02-01 2001-08-07 Ion Engineering Research Institute Corp 高分子材料表面への抗血栓性付与方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOHL K.S. ET AL.: "Nitric oxide-generating polymers reduce platelet adhesion and smooth muscle cell proliferation", BIOMATERIALS, vol. 21, no. 22, 2000, pages 2273 - 2278, XP004210284 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 136, 2001, Columbus, Ohio, US; abstract no. 241367, STIEF T.W. ET AL.: "Singlet oxygen inhibits agonist-induced P-selectin expression and formation of platelet aggregates" XP008092244 *
IKARI YUJI: "alpha1-Proteinase inhibitor, alpha1-antichymotrypsin and alpha2-macroglobulin are the antiapoptotic factors of vascular smooth muscle cells", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 276, no. 15, 13 April 2001 (2001-04-13), pages 14798 - 11803, XP002980198 *
See also references of EP1459763A4 *
STIEF T.W. ET AL: "SINGLET OXYGEN INHIBITS AGONIST-INDUCED P-SELECTIN EXPRESSION AND FORMATION OF PLATELET AGGREGATES", CLINICAL AND APPLIED THROMBOSIS/HEMOSTASIS, vol. 7, no. 3, 2001, pages 219 - 224, XP001030458 *

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