KR100907971B1 - 혈관 재협착 방지약 및 이 방지약이 코팅된 혈관내 매입기구 - Google Patents

혈관 재협착 방지약 및 이 방지약이 코팅된 혈관내 매입기구 Download PDF

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Abstract

혈관 재협착 방지약은 관동맥 인터벤션 후의 혈관 재협착의 발생과 관련이 있는 α1-프로테아제 저해제 및 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물을 유효성분으로 함유하며, 바람직하게는, 혈관내 매입 기구의 표면에 코팅되고, 그 혈관내 매입 기구를 협착 부위에 적용함으로써 국소적으로 투여된다.

Description

혈관 재협착 방지약 및 이 방지약이 코팅된 혈관내 매입 기구{DRUG FOR PREVENTING VASCULAR RESTENOSIS AND INSTRUMENT TO BE EMBEDDED IN VESSEL COATED WITH THE DRUG}
본 발명은 혈관 재협착 방지약 및 이 방지약이 표면에 코팅된 혈관내 매입 기구에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 관동맥 인터벤션(intervention) 후의 혈관 재협착을 방지하기 위해 사용되는 혈관 재협착 방지약 및 이 방지약이 표면에 코팅된 혈관내 매입 기구에 관한 것이다.
협심증이나 심근경색 등 관동맥의 협착이 원인이 되어 야기되는 허혈성 심질환의 치료 방법으로서, 침습도가 높은 관동맥 바이패스 수술 대신에 관동맥 인터벤션이 최근 들어 급속하게 보급되고 있다.
대표적인 관동맥 인터벤션으로서, 선단에 팽창 가능한 풍선을 설치한 카테터(catheter)를 관동맥의 협착 부위에서 팽창시켜 혈관내강을 확장시키는 경피적 관동맥 성형술(PTCA: Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)이 있다. 그러나, PTCA에 의한 치료만으로는 시술후 약 40%의 고빈도로 재협착이 발생 하고 있어 재치료가 필요하기 때문에 환자에게 주는 정신적, 육체적 고통이 컸었다.
이 문제를 해결하기 위해, 최근 금속이나 플라스틱제의, 코일 또는 망으로 이루어진 스텐트(stent)라 불리는 대략 원통형의 지지체를 확장된 협착 부위에 삽입하는, 소위 스텐트 삽입술이 널리 실시되었고, 그 결과, 혈관 재협착의 발생율은 반감하였다.
그러나, 스텐트 삽입술에서는 탄성반도(elastic recoil)나 혈관재구축(vascular remodeling)은 방지할 수 있지만, 만성기에 있어서의 혈관 재협착을 완전히 방지하기는 어렵고, 스텐트내 재협착(ISR: In-Stent Restenosis)이 시술 후 약 20%의 확률로 발생하였으며, 특히 당뇨병 환자에 있어서 ISR의 발생 빈도가 높다고 알려져 있다.
상기한 ISR은 스텐트 유치(留置)에 의해 혈관벽이 염증을 일으키고, 그 결과 평활근 세포가 내막측으로 유주(游走)하여 내막이 과형성되는 것이 원인으로 발생한다고 여겨지고 있다.
따라서, 현재 ISR 방지의 연구는 신생내막의 증식 억제에 주안을 두고 진행되고 있으며, 트라닐라스트, 파클리탁셀, 프로부콜, 실로스타졸 및 라파마이신 등의 약제의 유용성이 시사되었고, 이들을 스텐트에 코팅하여 이용하는 치료 방법도 보고되었지만(예컨대, 일본 특허 공개 공보 제2000-95706호(제 3 페이지), 일본 특허 공개 공보 제2000-249709호(제 3 페이지)참조), 이들이 현저한 ISR 방지 효과를 가지고 있다는 정해진 견해는 없다.
또한, β선 또는 γ선을 관동맥 병변부에 조사하여, 신생내막의 증식을 억제하는 방사선 치료도 실용화되어 있어 좋은 성적을 거두고 있지만, 가장자리 효과(edge effect)나 만기혈전증(late thrombosis) 등의 합병증이 존재하고, 또한 피폭량 및 방사선 소스의 관리가 어려운 문제가 있기 때문에, 대량 보급에는 이르지 못했다.
따라서, 관동맥 인터벤션 후의 혈관 재협착의 예방에 있어서, 충분히 만족할 수 있는 효과를 갖는 약제 또는 의료 기구의 개발이 기다려지는 것이 현 상태이다.
발명의 요약
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, ISR의 발생 매커니즘은 스텐트 표면에 부착한 피브린으로 혈관 평활근이 유주함에서 비롯되어, 최초의 피브린이 스텐트 표면에 부착하는 단계에서 혈청중의 α1-프로테아제 저해제, α1-안티키모트립신, α2-마크로글로불린이 관련 인자로 되어 있음을 발견하여, 그 내용을 논문 발표하기에 이르렀는데(Yuji Ikari et al, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vo1. 275, Issue 17, 12799-12805, April, 2000: Yuji Ikari et al, JOURNAL OF BIOLOGICALCHEMISTRY Vol. 276, Issue 15, 11798-11803, April, 2001), 이 논문 발표시에는 상기 관련 인자중 어떤 인자가 중요한 인자로서 ISR에 관여하고 있는지 불명확하여 결론을 얻지 못했다.
이에, 상기 지견에 기초하여, 본 발명자가 실제로 스텐트 삽입술을 시행한 증례(症例)에 있어서의 상기 여러 인자의 혈중 농도와 ISR와의 관련을 조사한 결 과, α1-프로테아제 저해제와 α2-마크로글로불린은 혈관 직경의 감소와 상관관계가 있지만, α1-안티키모트립신에 대해서는 상관 관계가 없는 점, 즉, α1-프로테아제 저해제와 α2-마크로글로불린이 ISR 관련 인자임을 규명하였다. 또한, 본 발명자는 상기 지견에 기초하여 더욱 예의 연구를 한 결과, 소정 물질을 이용하여 상기 α1-프로테아제 저해제와 α2-마크로글로불린을 불활성화시킴으로써 ISR를 유효하게 방지할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 α1-프로테아제 저해제를 불활성화하는 화합물을 유효성분으로서 함유하여 이루어진 혈관 재협착 방지약을 제공하는 것이다.
상기 α1-프로테아제 저해제를 불활성화하는 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112004021391521-pct00001
〔상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, R1은 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수 있는 아릴설포닐기를 나타내며, R1은 R2와 함께 화학식 II-1, II-2, II-3 또는 II-4로 표시되는 기를 형성하고 있을 수 있다:
Figure 112004021391521-pct00002
Figure 112004021391521-pct00003
Figure 112004021391521-pct00004
Figure 112004021391521-pct00005
(상기 식에서, R3은 불포화 결합을 가질 수 있는 C1 내지 C5의 직쇄형 또는 분지쇄형의 2가의 탄화수소기 또는 결합손을 나타낸다.)〕
상기 화학식 중, X로 표시되는 "할로겐 원자"로서는, 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자이다. 또한, R1로 표시되는 "알칼리 금속"으로서는, 예컨대 리튬 원자, 나트륨 원자, 칼륨 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 나트륨 원자이다.
R2로 표시되는 "아릴설포닐기"는 치환 가능한 위치에 동일 또는 상이한 치환기를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수 있다. 상기 아릴설포닐기에는 페닐설포닐, 나프틸설포닐 등이 포함된다. 상기 치환기의 바람직한 구체예로서는, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등의 C3-10 사이클로알킬기; 예컨대, 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-옥테닐 등의 C2-10 알케닐기; 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 3-헥시닐 등의 C2-10 알키닐기; 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등의 C3-10 사이클로알케닐기; 예컨대 페닐, 나프틸 등의 C6-10 아릴기; 예컨대 벤질, 페닐에틸 등의 C7-11 아르알킬기; 니트로기; 니트로소기; 하이드록실기; 머캅토기; 시아노기; 옥소기; 티옥소기; 카바모일기; 예컨대 메틸카바모일, 다이메틸카바모일 등의 모노- 또는 다이-C1-6 알킬카바모일기; 예컨대 페닐카바모일 등의 C6-14 아릴카바모일기; 카복실기; 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등의 C1-4알콕시카보닐기; 예컨대 페녹시카보닐 등의 C6-14 아릴옥시카보닐기; 설포기; 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자; 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시 등의 C1-4 알콕시기; 예컨대 페녹시 등의 C6-10 아릴옥시기; 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오 등의 C1-4 알킬티오기; 예컨대 페닐티오 등의 C6-10 아릴티오기; 예컨대 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, 부틸설피닐, 이소부틸설피닐, s-부틸설피닐, t-부틸설피닐 등의 C1-4 알킬설피닐기; 예컨대 페닐설피닐 등의 C6-10 아릴설피닐기; 예컨대 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, s-부틸설포닐, t-부틸설포닐 등의 C1-4 알킬설포닐기; 예컨대 페닐설포닐 등의 C6-10 아릴설포닐기; 예컨대 메톡시설포닐, 에톡시설포닐, 프로폭시설포닐, 이소프로필옥시설포닐, 부톡시설포닐, 이소부틸옥시설포닐, s-부톡시설포닐, t-부톡시설포닐 등의 C1-4 알콕시설포닐기; 예컨대 페녹시설포닐 등의 C6-10 아릴옥시설포닐기; 아미노기; 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 등의 C1-11 카복실산 아실아미노기; 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 등의 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노기; 예컨대 사이클로헥실아미노 등의 C3-6 사이클로알킬아미노기; 예컨대 아닐리노 등의 C6-10 아릴아미노기; 예컨대 트라이메틸실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트라이페닐실릴, t-부틸메톡시페닐실릴 등의 트라이치환 실릴기; 예컨대 포르밀, 아세틸, 벤조일 등의 C1-11 카복실산 아실기; 예컨대 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,2,3- 또는 1,2,4-트라이아졸릴, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 트라이아지닐, 옥실라닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등의 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등의 헤테로 원자를 1 내지 5개 포함하는 3 내지 6원 복소환기 또는 그 축합환기에서 선택된 기; 예컨대, 알라닐기, β-알라닐기, 아르기닐기, 시스타티오닐기, 시스틸기, 글리실기, 히스티딜기, 호모세릴기, 이소류실기, 란티오닐기, 류실기, 라이실기, 메티오닐기, 노르류실, 노르발릴, 오르니틸기, 프롤릴기, 사르코실기, 세릴기, 트레오닐기, 티로닐기, 티로실기, 바릴기 등의 아미노산 잔기 등이 사용된다. 또한, 상기 치환기는 치환 가능한 위치에 동일 또는 상이한 추가의 치환기를 1개 내지 여러개 가질 수 있고, 그 때의 추가의 치환기는 상기 치환기와 동일하다. 2 이상의 치환기가 사용되는 경우, 이들 중 2개의 치환기가 함께, 예컨대 C1-6 알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 프로페닐렌), 3-옥사펜타메틸렌, 비닐렌, 벤질리덴, 메틸렌다이옥시, 2-티아트라이메틸렌, 옥살릴, 말로닐, 석시닐, 말레오일, 프탈로일, 산소, 황, 이미노, 아조, 하이드라조 등의 2가의 기를 형성할 수 있다. 이들 치환기가, 예컨대 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴카바모일, 아릴옥시카보닐, 아릴옥시설포닐, 아릴아미노, 사이클로알킬아미노, 카복실산 아실, 카복실산 아실아미노, 트라이치환 실릴, 복소환기, 2가의 기 등인 경우에는 추가로 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸 등의 C1-4 알킬기, 예컨대 비닐, 알릴 등의 C2-4 알케닐기, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐 등의 C2-4 알키닐기, 페닐기, 예컨대 메톡시, 에톡시 등의 C1-4 알콕시기, 페녹시기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오 등의 C1-4 알킬티오기, 페닐티오기 등으로 1 내지 5개 치환되어 있을 수 있다. 또한 치환기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬카바모일, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 아미노, 알킬아미노 등인 경우에는 추가로 상기와 같은 할로겐 원자, 하이드로실기, 니트로기, 시아노기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬티오기 등으로 1 내지 5개 치환되어 있을 수 있다.
R3로 표시되는 "불포화 결합을 가질 수 있는 C1 내지 C5의 직쇄형 또는 분지쇄형의 2가의 탄화수소기"의 "2가의 탄화수소기"로서는, 예컨대 에틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등의 C1-5 알킬렌기; 예컨대 비닐렌, 프로페닐렌 등의 C2-5 알케닐렌기 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시태양에 있어서는, 상기 화학식 I에 있어서의 할로겐 원자는 염소 원자이다.
본 발명의 일 실시태양에 있어서는, 상기 α1-프로테아제 저해제를 불활성화하는 화합물은 클로르아민 화합물 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 N-클로르석신이미드이다.
또한, 본 발명은 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물을 유효성분으로 함유하여 이루어진 혈관 재협착 방지약을 제공하는 것이다.
상기 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물로서는, 다음 화학식 III-1 또는 III-2로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
Figure 112004021391521-pct00006
Figure 112004021391521-pct00007
〔상기 식에서, R4는 수소 원자 또는 아미노기를 나타내고, R5는 수소 원자, 치환되어 있을 수 있는 C1-5의 알킬기 또는 치환되어 있을 수 있는 카바모일기를 나타내고, p은 1 내지 3의 정수를 나타내고, Y는 산 라디칼을 나타내며, R4는 R5와 함께 다음 화학식 IV으로 표시되는 기를 형성하고 있을 수 있고,
Figure 112004021391521-pct00008
(상기 식에서, m은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.) 그 경우 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물은 다음 화학식 V으로 표시되도록 개환 중합할 수 있다.
Figure 112004021391521-pct00009
(상기 식에서, n은 10 내지 2500의 정수를 나타낸다.)〕
상기 화학식에 있어서, R4로 표시되는 "아미노기"로서는, 예컨대 1차 아미노기, 2차 또는 3차 아미노기를 들 수 있다.
R5로 표시되는 "치환되어 있을 수 있는 알킬기"의 "알킬기"로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 등의 C1-5 알킬기를 들 수 있다.
또한, R5로 표시되는 알킬 및 카바모일기는 치환 가능한 위치에 동일 또는 상이한 치환기를 1개 내지 여러개 가질 수 있다. 상기 치환기의 바람직한 구체예 로서는, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등의 C3-10 사이클로알킬기; 예컨대, 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-옥테닐 등의 C2-10 알케닐기; 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 3-헥시닐 등의 C2-10 알키닐기; 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등의 C3-10 사이클로알케닐기; 예컨대 페닐, 나프틸 등의 C6-10 아릴기; 예컨대 벤질, 페닐에틸 등의 C7-11 아르알킬기; 니트로기; 니트로소기; 하이드록실기; 머캅토기; 시아노기; 옥소기; 티옥소기; 카바모일기; 예컨대 메틸카바모일, 다이메틸카바모일 등의 모노- 또는 다이-C1-6 알킬카바모일기; 예컨대 페닐카바모일 등의 C6-14 아릴카바모일기; 카복실기; 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등의 C1-4알콕시카보닐기; 예컨대 페녹시카보닐 등의 C6-14 아릴옥시카보닐기; 설포기; 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자; 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시 등의 C1-4 알콕시기; 예컨대 페녹시 등의 C6-10 아릴옥시기; 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오 등의 C1-4 알킬티오기; 예컨대 페닐티오 등의 C6-10 아릴티오기; 예컨대 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, 부틸설피닐, 이소부틸설피닐, s-부틸설피닐, t-부틸설피닐 등의 C1-4 알킬설피닐기; 예컨대 페닐설피닐 등의 C6-10 아릴설피닐기; 예컨대 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, s-부틸설포닐, t-부틸설포닐 등의 C1-4 알킬설포닐기; 예컨대 페닐설포닐 등의 C6-10 아릴설포닐기; 예컨대 메톡시설포닐, 에톡시설포닐, 프로폭시설포닐, 이소프로필옥시설포닐, 부톡시설포닐, 이소부틸옥시설포닐, s-부톡시설포닐, t-부톡시설포닐 등의 C1-4 알콕시설포닐기; 예컨대 페녹시설포닐 등의 C6-10 아릴옥시설포닐기; 아미노기; 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 등의 C1-11 카복실산 아실아미노기; 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 등의 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노기; 예컨대 사이클로헥실아미노 등의 C3-6 사이클로알킬아미노기; 예컨대 아닐리노 등의 C6-10 아릴아미노기; 예컨대 트라이메틸실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트라이페닐실릴, t-부틸메톡시페닐실릴 등의 트라이치환 실릴기; 예컨대 포르밀, 아세틸, 벤조일 등의 C1-11 카복실산 아실기; 예컨대 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,2,3- 또는 1,2,4-트라이아졸릴, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 트라이아지닐, 옥실라닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등의 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등의 헤테로 원자를 1 내지 5개 포함하는 3 내지 6원 복소환기 또는 그 축합환기에서 선택된 기; 예컨대, 알라닐기, β-알라닐기, 아르기닐기, 시스타티오닐기, 시스틸기, 글리실기, 히스티딜기, 호모세릴기, 이소류실기, 란티오닐기, 류실기, 라이실기, 메티오닐기, 노르류실, 노르발릴, 오르니틸기, 프롤릴기, 사르코실기, 세릴기, 트레오닐기, 티로닐기, 티로실기, 바릴기 등의 아미노산 잔기 등이 사용된다. 또한, 상기 치환기는 치환 가능한 위치에 동일 또는 상이한 추가의 치환기를 1개 내지 여러개 가질 수 있고, 그 때의 추가의 치환기는 상기 치환기와 동일하다. 2 이상의 치환기가 사용되는 경우, 이들 중 2개의 치환기가 함께, 예컨대 C1-6 알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 프로페닐렌), 3-옥사펜타메틸렌, 비닐렌, 벤질리덴, 메틸렌다이옥시, 2-티아트라이메틸렌, 옥살릴, 말로닐, 석시닐, 말레오일, 프탈로일, 산소, 황, 이미노, 아조, 하이드라조 등의 2가의 기를 형성할 수 있다. 이들 치환기가, 예컨대 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴카바모일, 아릴옥시카보닐, 아릴옥시설포닐, 아릴아미노, 사이클로알킬아미노, 카복실산 아실, 카복실산 아실아미노, 트라이치환 실릴, 복소환기, 2가의 기 등인 경우에는 추가로 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸 등의 C1-4 알킬기, 예컨대 비닐, 알릴 등의 C2-4 알케닐기, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐 등의 C2-4 알키닐기, 페닐기, 예컨대 메톡시, 에톡시 등의 C1-4 알콕시기, 페녹시기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오 등의 C1-4 알킬티오기, 페닐티오기 등으로 1 내지 5개 치환되어 있을 수 있다. 또한 치환기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬카바모일, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 아미노, 알킬아미노 등인 경우에는 추가로 상기와 같은 할로겐 원자, 하이드로실기, 니트로기, 시아노기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬티오기 등으로 1 내지 5개 치환되어 있을 수 있다.
Y로 표시되는 산 라디칼로서는, 예컨대 염소기, 탄산기, 탄산수소기, 황산기, 질산기, 붕산기를 들 수 있지만, 바람직하게는 황산기이다.
본 발명의 실시태양에 있어서는, α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물로서 아미노기를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노기를 갖는 화합물로서는, 예컨대, 암모니아, 아민 화합물 또는 그의 염, 요소, 하이드라진 또는 그의 염, 암모늄염, 이민 또는 그의 염, 토브라마이신, 폴리라이신, 염화 라이소자임 등을 들 수 있으며, 이들 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 사용된다. 상기 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물로서 이민을 사용하는 경우, 겔 여과법에 의한 측정에 의해 분자량 500 내지 100000을 나타내는 폴리에틸렌이민이 사용된다. 다른 실시태양에 있어서는, α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물로서 황산 암모늄이 채용된다.
상기 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물은 상기 α1-프로테아제 저해제를 불활성화하는 화합물과 조합하여 혈관 재협착 방지약을 구성할 수 있다.
다른 관점에서 보면, 본 발명은 α1-프로테아제 저해제를 불활성화하는 화합물 및/또는 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물을 유효 성분으로서 함유하여 이루어진 혈관 재협착 방지약으로 표면이 코팅된 혈관내 매입 기구를 제공하는 것이다. 상기 혈관내 매입 기구로서는 스텐트를 사용하는 것이 바람직하다.
도 1은 혈관 재협착의 정도를 나타내는 감소 지수와 혈청중의 α1-프로테아제 저해제, α2-마크로글로불린, α1-안티키모트립신의 농도와의 관계를 나타낸 도면이다.
도 2는 당뇨병군과 비당뇨병군의, 혈관 재협착의 유무와 혈청중의 α2-마크 로글로불린의 농도와의 관계를 나타낸 도면이다.
도 3는 피브린중에 있어서의 N-클로르석신이미드 농도와, 혈관 평활근의 유주 빈도와의 관계를 나타낸 도면이다.
도 4는 N-클로르석신이미드 처치군과 대조군의, 내막비후도(I/M ratio)를 나타낸 도면이다(오른쪽 총장골동맥 3회 찰과 모델).
도 5는 메틸아민, 에틸아민 및 분자량 600 및 10000의 폴리에틸렌이민, 토브라마이신, 암모니아, 염화 라이소자임, 폴리라이신이 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 효과를 나타낸 도면이다.
우선, 본 발명의 혈관 재협착 방지약에 대하여 설명한다.
본 발명에 따른 α1-프로테아제 저해제를 불활성화하는 화합물은 α1-프로테아제 저해제를 불활성화하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, α1-프로테아제 저해제의 활성 중심은 산화물로 블록되어 있다고 생각되기 때문에, 이 산화물을 공격하는 성질을 가지고 있으면 바람직하며, 다음 식으로 표시되는 부분 구조를 갖고 있는 화합물을 바람직하게 채용할 수 있다.
Figure 112004021391521-pct00010
이러한 부분 구조를 갖는 화합물로서, 예컨대 N-클로르옥살이미드, N-클로르말론이미드, N-클로르석신이미드, N-클로르프탈이미드, N-클로르말레이미드, N-클로르글루타르이미드, 이염기산의 아실기에서 유도되는 환상 이미드 또는 그의 염이나, 암모니아의 1개 이상의 수소 원자를 염소 원자로 치환한 클로르아민 화합물 또는 그의 염을 들 수 있지만, N-클로르석신이미드를 바람직하게 채용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물은 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, α2-마크로글로불린의 활성 중심에 있는 글루타민산에 아미노기가 공유 결합함으로써 α2-마크로글로불린의 활성이 상실된다고 여겨지기 때문에 아미노기를 갖는 화합물을 바람직하게 채용할 수 있다. 이러한 화합물로서, 예컨대 암모니아, 암모니아의 수소 원자가 C1-5 알킬기로 치환된 아민 화합물 또는 그의 염, 암모니아의 수소 원자 1개가 카바모일기로 치환된 요소, 암모니아의 수소 원자 1개가 아미노기로 치환된 하이드라진 또는 그의 염, 암모늄염, 암모니아의 수소 원자 2개가 2가의 탄화수소기로 치환된 환상 2차 아민, 즉 이민 또는 그의 염 등을 들 수 있다.
상기 아민 화합물로서는 1차 아민이 바람직하지만, 특히 메틸아민, 에틸아민이 바람직하고, 그 중에서도 메틸아민이 특히 바람직하다. 또한, 이들 아민은 염의 형태로도 이용할 수 있다. 또한, 암모늄염으로서는, 예컨대 염산 암모늄, 황산 암모늄, 탄산 암모늄, 탄산수소 암모늄, 질산 암모늄, 붕산 암모늄을 들 수 있지만, 황산 암모늄이 가장 바람직하다. 또한, 암모니아의 수소 원자 2개가 2가의 탄 화수소기로 치환된 환상 2차 아민은 다음 화학식으로 표시되는 이민이며, 예컨대 에틸렌이민, 피롤리딘, 피페리딘 등을 들 수 있지만, 에틸렌이민이 바람직하다.
Figure 112004021391521-pct00011
〔상기 식에서, k는 1 내지 6의 정수를 나타낸다. 〕 또한, 에틸렌이민은 개환중합하여 다음 화학식으로 표시되는 폴리에틸렌이민으로 되어 있을 수 있고,
화학식 V
Figure 112004021391521-pct00012
〔상기 식에서, n은 10 내지 2500의 정수를 나타낸다.〕 그 경우, 겔 여과법에 의한 측정에 의해 분자량 500 내지 100000을 나타내는 폴리에틸렌이민이 바람직하다. 또한, 이들 약제를 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 치환기를 가지고 있는 C1-5 알킬기가, 추가로 치환기를 가지고 있는 경우, 이러한 화합물의 구체예로서, 토브라마이신, 폴리라이신, 엘카토닌, 염화 라이소자임 등을 들 수 있다.
본 발명의 α1-프로테아제 저해제를 불활성화하는 화합물 및 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물의 투여 방법은 벌크 분말의 형태로 투여할 수 있고, 통상적으로는 다른 첨가제, 예컨대 부형제(예컨대, 탄산칼슘, 유당, 결정 셀룰로즈, 전분류, 다공성 물질 등), 붕해제(예컨대, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈칼슘 등), 결합제(예컨대, 덱스트린, 젤라틴, 풀룰란 등), 활택제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 등), 코팅제(예컨대, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈 등), 계면활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 폴리소르베이트류 등), 가소제(예컨대, 시트르산 트라이에틸, 트라이아세틴 등), 항산화제(예컨대, 시트르산, α-토코페롤 등), 보존제(예컨대, 파라벤류 등) 등 중에서 선택된 성분을 투여 형태에 따라 적절히 선택하고, 그 적량을 이용하여 원하는 제형으로 제제화한 후에 투여된다.
제형으로서는, 예컨대, 정제, 환제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제, 현탁제, 지방 유제, 흡입제, 연고제 등을 들 수 있고, 모두 예컨대 일본약전 등에 기재된 상법에 따라 제제화되지만, 주사제, 현탁제, 지방 유제 등, 비경구적이면서 국소적으로 투여하기에 적합한 제형이 바람직하다.
보다 바람직한 것은 약물 전달 카테터나, 혈관내 매입 기구에 코팅하여 환부에 직접 적용시키는 투여 방법이며, 가장 바람직한 것은, 후술한 바와 같이, 혈관 재협착 방지약을 코팅한 스텐트를 환부에 삽입하는 투여 방법이다. 스텐트를 이용하는 방법은 그 삽입 작업이 간단하기 때문에 특수한 기술을 필요로 하지 않고, 더구나 환부에 적용하기 위한 부착 시간이 짧게 끝난다. 또한, 혈관 재협착 방지약을 코팅한 스텐트를 환부에 국소적으로 적용하기 때문에, 보통 성인에 대한 1회의 투여량은 미량이 되고, 부작용 등의 부차적 문제가 발생하지 않는다.
또한, 본 발명의 혈관 재협착 방지약의 투여량은 투여 경로, 증상, 환자의 연령 또는 체중 등에 따라 다르지만, 예컨대, 혈관 협착 부위에 있어서의 화합물의 국소 농도가 1 내지 100mM이 되도록 투여하는 것이 바람직하다. 농도가 1mM보다 낮으면 수득되는 효과가 낮아지고, 100mM보다 높으면 부작용이 발생할 우려가 있기 때문이다. 혈관 재협착 방지약의 유효 성분의 국소 농도는 더욱 바람직하게는 70 내지 90mM, 가장 바람직하게는 80mM 전후이다. 이 국소 농도를 상기한 범위로 유지하기 위해, 혈관 재협착 방지약은 비경구적이면서 국소적으로 투여되는 것이 바람직하고, 그 구체적인 예로서는, 상술한 바와 같이 본 발명의 혈관 재협착 방지약을 코팅한 혈관내 매입 기구, 특히 스텐트를 환부에 삽입함에 따른 투여 방법이다.
본 발명에 따른 혈관 재협착 방지약의 각 성분이나 조제법 등의 상세한 것은 일본 특허 공개 공보 제2000-249709호, 일본 특허 공개 공보 제2000-95706호, 일본 특허 공보 제3146009호에 개시되어 있고, 이들은 여기에 인용되는 것으로 한다.
이상, 본 발명의 혈관 재협착 방지약에 대하여 설명해 왔지만, 관동맥 인터벤션 후에 본 발명의 혈관 재협착 방지약을, 예컨대 약물 전달 풍선이나, 코팅한 스텐트를 이용하여 국소투여함으로써 혈관 재협착이 유효하게 방지된다.
다음에, 본 발명에 따른 혈관 매입 기구를 스텐트를 예로 하여 설명한다.
본 발명의 혈관 매입 기구의 바람직한 실시 형태인 스텐트는 상기 혈관 재협착 방지약이 표면에 코팅되어 있는 것을 특징으로 한다. 일반적으로 상기 스텐트의 형상은 원통형이며, 직경 방향으로 확장 가능하도록 그 몸통부는 복수의 슬롯을 가진 망상, 또는 스프링 코일상으로 되어 있지만, 혈관의 협착부를 확장한 후에 그 혈관 내경을 유지하는 것이면 그 형상은 특별히 한정되지 않는다. 또한, 그 확장 기구는 자기확장형(self expandable)이거나, 풍선 확장형(bal1oon expandable)일 수 있다.
또한, 스텐트의 소재로서는, 스테인레스, 티탄, 탄탈, 알루미늄, 텅스텐, 니티놀(nitinol) 등의 금속 재료나, 폴리아미드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 가수분해되기 어려운 에테르계 폴리우레탄 등의 플라스틱 재료를 들 수 있지만, 생체 적합성이 있어 의료용 재료로서 사용 실적이 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
이러한 스텐트의 구체예로서, 죤슨 앤드 죤슨사의 팔맛쯔 샷쯔(Palmaz-Schatz)R 스텐트. 어드밴스드 카디오배스큘러 시스템즈사의 멀티 링크(MULTI-LINK)R 스텐트, 코디스사의 코디스R 스텐트, 매도트로닉사(Medotronic Arterial vascular Engineering, Inc.)의 마이크로스텐트-GFXR 스텐트 등을 들 수 있으며, 어느 것이나 바람직하게 채용 가능하다.
상기 스텐트에 종래 공지된 방법에 따라서, 본 발명에 따른 혈관 재협착 방지약을 포함하는 코팅 혼합물을 코팅함으로써 본 발명의 스텐트를 얻을 수 있다. 스텐트로의 코팅 방법의 상세한 것은 일본 특허 공개 공보 제2000-350786호, 일본 특허 공개 공보 제2000-51367호에 개시되어 있고, 이들은 여기에 원용할 수 있지만, 이 코팅 방법은 스텐트 이외의 다른 혈관 매입 기구에도 적용가능하다. 이하에, 스텐트로의 혈관 재협착 방지약의 코팅 방법을 구체적으로 설명한다.
혈관 재협착 방지약을 스텐트에 코팅하기 위해서는, (1) 혈관 재협착 방지약을 각종 폴리머 재료와 혼합하여 코팅 혼합물로 한 후에, 이 코팅 혼합물을 스텐트에 스프레이하거나, 스텐트를 이 코팅 혼합물에 침지하거나, (2) 스텐트 표면을 각종 폴리머 재료 등으로 친수성 코팅한 후에, 혈관 재협착 방지약을 스텐트에 스프 레이하거나, 스텐트를 혈관 재협착 방지약에 침지하여 수득된다. 혈관 재협착 방지약은 각종 폴리머 재료와 혼합하기 쉽게 하기 위해, 액체 또는 분말 등의 적당한 제형으로 제제화된 후에 사용된다. 또한, 분말상의 혈관 재협착 방지약을 폴리머 재료와 혼합하는 경우, 입도(1차 입자 및 응집체 및 집합체 등의 2차 입자)를 충분히 작게 하여, 코팅후의 표면이 매끈매끈하면서, 스텐트의 슬롯을 막지 않도록 해야 한다.
상기 코팅 혼합물은 혈관 재협착 방지약의 방출 프로파일을 제어하는 등의 목적으로, 원한다면 하나 이상의 첨가물, 예컨대 희석제, 담체, 부형제, 안정화제 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 예컨대, 생물학적 적합성 필름 형성 폴리머에서 선택되는 친수성 폴리머를, 생물학적 적합성 소수성 코팅제에 첨가하여 방출 프로파일을 바꿀 수도 있다(또는, 소수성 폴리머를 친수성 코팅제에 첨가하여 방출 프로파일을 바꿀 수도 있다). 일례로서, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 친수성 폴리머를 지방족 폴리에스테르 코팅제에 첨가하여 방출 프로파일을 바꾸는 것을 들 수 있다. 소수성 코팅제에 대한 친수성 폴리머가 적절한 첨가량 또는 친수성 코팅제에 대한 소수성 폴리머의 적절한 첨가량은 혈관 재협착 방지약에 대한 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에 있어서의 방출 프로파일에 의해 결정된다.
본 발명에서 사용되는 폴리머는 생물학적 적합성 물질이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 폴리아미드, 폴리올레핀(폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등을 포함함.), 비흡수성 폴리에스테르(폴리에틸렌 테레프탈레이트 등을 포함함.) 및 생물학적 흡수성 지방족 폴리에스테르(락트산, 글리콜산, 락타이드, 글리콜라이드, 파라-다이옥산, 트라이메틸렌 카보네이트, ε-카프롤락톤 등 및 이들 혼합물의 호모폴리머 및 코폴리머 등을 포함함.)를 들 수 있다.
또한, 코팅층에 유연성을 갖게 하기 위해서, 폴리머에 유연성이 높은 고분자엘라스토머를 가할 수 있다. 예컨대, 폴리스티렌계, 폴리올레핀계, 폴리에스테르계, 폴리아미드계, 실리콘계, 우레탄계, 불소계 수지, 천연고무계 등의 각종 엘라스토머 및 이들의 공중합체 또는 이들의 폴리머 얼로이를 사용할 수 있다. 이들 중에서 특히, 유연성이 높고 강도도 강한, 세그먼트화 폴리우레탄계 폴리머 필름이 가장 적합하다.
본 발명에서 사용되는 세그먼트화 폴리우레탄계 폴리머 필름으로는, 소프트 세그먼트로서 유연한 폴리에테르 부분과, 하드 세그먼트로서 방향족과 우레아 결합이 풍부한 부분을 가지며, 이 소프트 세그먼트와 하드 세그먼트가 상분리하여 미세 구조를 만들고 있는 것이 바람직하다. 이러한 세그먼트화 폴리우레탄계 폴리머 필름은 충분한 강도를 가지고 있는 동시에, 항혈전성도 우수하다. 요컨대, 생체적합성이 있으며, 게다가 파단하는 일 없이 충분히 확장할 수 있다.
또한, 스텐트로의 혈관 재협착 방지약의 코팅량은 투여 경로, 증상, 환자의 연령 또는 체중 등에 따라서도 다르지만, 예컨대, 혈관 재협착 방지약의 사용량은 상기 코팅 혼합물의 전량에 대하여 약 0.001 w/v% 내지 약 70 w/v%이며, 보다 일반적으로는 약 0.001 w/v% 내지 약 60 w/v%이며, 가장 일반적으로는 약 0.001 w/v% 내지 약 45w/v%이다.
이상, 본 발명에 따른 스텐트에 대하여 설명했지만, 본 발명의 스텐트에 따르면, 관동맥 인터벤션 후에 단시간에 침습도가 낮은 혈관 재협착 방지 수단을 제공할 수 있고, 또한 혈관 재협착을 유효하게 방지할 수 있기 때문에, 환자에게 주는 정신적, 육체적 부담이 경감된다.
또한, 본 발명에 따른 혈관 재협착 방지약 및 상기 방지약이 코팅된 혈관내 매입 기구의 적용 대상이 되는, 시술후의 혈관 재협착 발생의 가능성이 있는 관동맥 인터벤션으로서는, 상기한 PTCA 및 스텐트 삽입술 이외에, 방향성 아테렉토미 관동맥 성형술(DCA: Directional Coronary Atherectomy), 흡인형 아테렉토미 관동맥 성형술(TEC: Transluminal Extraction Catheter), 회전형 아테렉토미 관동맥 성형술(로터블레이터), 레이저 관동맥 성형술(Laser Angioplasty) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
이하에 나타내는 시험예에 입각하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.
또한, 각각의 시험예의 시험 결과에 대한 유의적 차이 검정은 특별히 정하지 않는 한 사스 인스티튜트 저팬(SAS Institute Japan)사 제품, SASR 시스템 Ver.6.12를 사용하여 피어슨 검정에 의해 실시하였다. 또한, 시험예 중의 각 기호는 특별히 정하지 않는 한 다음 의미를 나타낸다. a1PI: α1-프로테아제 저해제, a2M:α2-마크로글로불린, a1ACT: α1-안티키모트립신, p: 기각률, R: 상관계수, M: mol 농도(mol/L), mM: 밀리몰 농도(mmol/L), mg: 밀리그램, w/v%: 질량대 용량 백분률, ISR: 스텐트내 재협착.
우선, 스텐트 삽입술을 시행한 증례에 있어서, α1-프로테아제 저해제 및 α2-마크로글로불린이 ISR 관련 인자임을 나타내는 시험 결과에 대하여 기재한다.
〔시험예 1〕 α1-프로테아제 저해제, α2-마크로글로불린의 혈청중 농도가 혈관 내경의 감소에 미치는 영향
관동맥 질환을 가져, 관동맥 인터벤션의 적응이 되는 증례 중, 초회 병변(de novo lesion)이면서, 스텐트 삽입술을 시행한 증례를 대상으로 하였다. 급성 및 아급성 혈전성 폐색을 방지하기 위해, 전처치로서 아스피린(81 mg 또는 162 mg) 및 티클로피딘 200mg 또는 실로스타졸 200mg을 시술 7일전부터 투여하였다. 병변 길이의 제한은 없고, 스텐트의 선택은 시술자의 재량의 범위로 하였다. 91례 110 병변에 스텐트 삽입이 성공하였고, 그 중, 107 병변에 6개월후의 팔로 업 관동맥 조영을 실시하여, 이 107 병변을 대상으로 하여 α1-프로테아제 저해제, α2-마크로글로불린의 혈중 농도와 혈관 내경의 관계를 검증하였다. 스텐트를 삽입하기 전후 및 6개월후의 혈관 내경을, CMS사 제품인 심혈관 해석 소프트웨어 QCA-CMS를 이용하여 측정하였고, 급성기 획득(acute gain)과 후기 내경 손실(late loss)로부터 혈관 재협착의 정도를 나타내는 감소 지수(loss index)를 산출하였다.
각 증례의 혈청을 시술로부터 24시간 후에 채취하고, 그 α1-프로테아제 저해제, α2-마크로글로불린 및, 대조 물질로서 α1-안티키모트립신을 네펠로메트리법으로 측정하였다. 측정은 α1-프로테아제 저해제 및 α2-마크로글로불린은 데이드 베링 마르부르그(Dade Behring Marburg)사 제품을, α1-안티키모트립신은 훽스트 저팬(Hoechst Japan)사 제품의 측정 키트를 각각 이용하여 소정 방법에 따라 실시하였다.
결과를 도 1에 나타내었다. 도 1의 A는 α1-프로테아제 저해제의 혈청중 농도와 감소 지수와의 관계를, B는 α2-마크로글로불린의 혈청중 농도와 감소 지수와의 관계를, C는 α1-안티키모트립신의 혈청중 농도와 감소 지수와의 관계를 나타낸다. 각각의 그래프에 있어서, 종축은 감소 지수를, 횡축은 여러 인자의 혈청중 농도를 나타내고 있다.
도 1에 도시한 바와 같이, 각 증례에 있어서의 α1-프로테아제 저해제, α2-마크로글로불린, α1-안티키모트립신의 혈청중 농도의 평균치는 모두 정상 범위였지만, 상기 도 1에 도시한 결과로 부터 분명한 바와 같이, α1-프로테아제 저해제, α2-마크로글로불린과 감소 지수와의 사이에 대해서는 양(positive)의 상관이 보였지만, α1-안티키모트립신과 감소 지수와의 사이에 대해서는 상관 관계가 보이지 않았다. 즉, α1-프로테아제 저해제, 2-마크로글로불린과 ISR과의 사이에 통계학적으로 관련성이 있음이 확인되었다.
또한, 증례를 당뇨병군과 비당뇨병군으로 군을 나누었을 때의, α2-마크로글로불린의 혈청중 농도와 ISR와의 관계를 도 2에 나타내었다. 도면 중, 검은 동그라미는 ISR 있음을, 흰 동그라미는 ISR 없음을 각각 나타낸다. 또한, 혈관 내경의 정량적 관동맥 조영법을 이용한 측정에 따라 IRS의 유무를 결정하였으며, 50% 이상 의 협착률을 가지면 ISR 있음으로 하였다.
도 2에 도시한 바와 같이, α2-마크로글로불린의 혈청중 농도는 당뇨병군이 비당뇨병군보다 높았다. 또한, 비당뇨병군에서는 α2-마크로글로불린의 혈청중 농도와 ISR에 상관이 보이지 않지만, 당뇨병군에서는 α2-마크로글로불린의 혈청중 농도가 높으면 ISR의 발생율이 높아지는 경향이 있어, 분명히 상관이 보였다. 예컨대 당뇨병군에서는 α2-마크로글로불린의 혈청중 농도의 정상 상한치인 0.35×10-5M 이상의 경우 ISR 발증률이 75%인 데 반해, 0.35×10-5M 미만의 경우 ISR 발증률은 0%이며, α2-마크로글로불린의 혈청중 농도는 당뇨병군에 있어서의 ISR 발증률과 매우 강한 상관관계가 있음이 밝혀졌다.
즉, 본 발명에 따른 혈관 재협착 방지약은 당뇨병 환자에게 있어서 매우 유효한 약제라 할 수 있다.
따라서, α1-프로테아제 저해제와 α2-마크로글로불린을 저해함으로써, 혈관 재협착의 방지가 기대됨을 알 수 있다.
또한, 전세계의 연구자가 혈관 재협착과 관련이 있는 혈청 인자를 조사하고 있지만, 이러한 상관을 인정하는 혈청 인자에 대해서는 아직 보고되지 않았다.
이어서, 화합물 I의 약리 효과를 나타내는 시험 결과에 대하여 기재한다.
〔시험예 2〕 피브린중에 있어서의 N-클로르석신이미드가 혈관 평활근의 유주 빈도에 미치는 영향
혈관 평활근은 인간 대동맥으로부터 채취되어, 세포주(cell line)로서 확립 되어 있는 HNB18E6E7를 사용하였다. 혈관 평활근을 6 웰 플레이트 중에서 합류 단계(confluent)까지 배양한 후, 그 상청을 데운 인산 완충 생리식염 용액(PBS)으로 3회 세정하고, 3mg/mL의 피브리노겐과 10w/v% 인간 혈청을 포함하는 웨이마우스(Waymouth) 배양액 0.8mL를 조용히 가하여, 최종 농도가 0.08mM, 0.8mM, 8mM, 80mM이 되도록 N-클로르석신이미드를 가한 후, 추가로 트롬빈을 가하여 상청을 겔화시켰다. 이어서, 겔화된 상청을 37℃에서 24 시간 배양하고, 겔 중에 유주한 평활근 세포의 수를 위상차 현미경으로 카운트하였다. 각 농도에 대하여 n=3이 되도록 시험하였다. 결과를 도 3에 나타내었다. 종축은 혈관 평활근이 피브린중에서 유주하는 빈도를, 횡축은 N-클로르석신이미드의 농도를 각각 나타내고 있다.
도 3에 도시한 바와 같이, 유주된 혈관 평활근의 수는 N-클로르석신이미드의 농도가 높아짐에 따라 분명히 혈관 평활근의 유주 빈도가 감소하였고, 80mM에서는 완전히 소실되었다. 이 결과로부터 α1-프로테아제 저해제의 저해약인 N-클로르석신이미드는 혈관 재협착 예방에 유효함이 나타났다.
또한, 본 시험예에서는 N-클로르석신이미드를 사용했지만, α1-프로테아제 저해제의 활성 중심은 산화물에 의해 보호되어 있기 때문에, 이 산화물을 공격하기위해, 염소기를 가지고 있으면서 산화 작용을 갖고 있는 다음 화학식과 같은 부분 구조를 갖고 있는 화합물이면 임의로 채용 가능하다:
Figure 112004021391521-pct00013
또한, 화합물 I의 약리 효과를 나타내는 시험 결과에 대해서 기재한다.
〔시험예 3〕 N-클로르석신이미드가 혈관내 상해 모델에 있어서의 신생내막 형성에 미치는 영향
동물은 2개월령의 N2W계 웅성 토끼군 5마리를 사용했다. 펜토바르비탈 마취하에, 동맥 색전 제거용 풍선 카테터인 박스터사(Baxter Corporation)가 제조한 포가티 카테터(Fogarty catheter; 형식 e-060-2F)를 오른쪽 대퇴 동맥으로부터 오른쪽 총장골 동맥에 삽입하고, 풍선을 부풀린 상태(풍선 압력: 0.5 내지 1.0atm)에서 오른쪽 총장골 동맥을 3회 찰과하여 혈관내 상해 모델을 작성하였다. 내피 상해후, 보스턴 사이언티픽(Boston Scientific)사가 제조한 하이드로필릭 벌룬을, N-클로르석신이미드 처치군으로서 80mM의 N-클로르석신이미드에 담근 것과, 대조군으로서 PBS에 담근 것을, 각각을 오른쪽 총장골 동맥에서 확장하여 약제를 상해 부위에 국소 투여하였다. 4주일 후, 동맥을 적출하여 10w/v% 중성 완충 포르말린으로 고정하여, 동맥 링 조직 절편을 작성하였다. EVG(Elastic Van Gieson) 염색에 의해 탄성 섬유 염색 조직 표본을 작성한 후, 내막 면적(I) 및 중막 면적(M)을 측정하고, 양자의 비(I/M)를 산출하여 내막비후도로 하였다. 결과를 도 4에 나타내었다. 종축은 내막비후도(I/M ratio)를, 횡축은 처치군명을 나타내고 있다.
도 4에 도시한 바와 같이, N-클로르석신이미드 투여군에서는 극히 명확히 신생내막의 증식을 억제하여 혈관 재협착에 유효함이 보였다.
이어서, 화합물 III-1의 약리 효과를 나타내는 시험 결과에 대해서 기재한다.
〔시험예 4〕 메틸아민, 에틸아민 및 분자량 600 및 분자량 10000의 폴리에틸렌이민, 토브라마이신, 암모니아, 염화 라이소자임, 폴리라이신의 α2-마크로글로불린의 불활성화 효과
α2-마크로글로불린이 트립신을 저해시키는 점과, 트립신이 발색 기질 S 2222를 분해하여 노랗게 발색시키는 점을 이용하여, 메틸아민, 에틸아민 및 분자량600 및 분자량 10000의 폴리에틸렌이민, 토브라마이신, 암모니아, 염화 라이소자임, 폴리라이신이 α2-마크로글로불린을 불활성화하는 효과를 검증하였다. 이하에 구체적 방법을 나타낸다.
우선, 메틸아민, 에틸아민 및 분자량 600 및 분자량 10000의 폴리에틸이민, 토브라마이신, 암모니아, 염화 라이소자임, 폴리라이신을 희석하고, 0.0001 w/v%, 0.001 w/v%, 0.01 w/v%, 0.1 w/v%, 1 w/v%의 희석 계열을 작성하여 시료 용액으로 하였다. 각각의 시료 용액에 대하여 50μL을 취해, 2.5×10-4 w/v% α2-마크로글로불린을 50μL 가하여 실온에서 5분간 방치하였다. 이어서, 5 w/v% 트립신 EDTA 용액을 50μL 가하여 실온에서 5분간 방치하고, 발색 기질 S2222를 10μL 가하였다. 추가로, 실온에서 20분간 방치한 후, 10 w/v% 아세트산 용액을 50μL 가하여 반응을 정지시키고, pH 8.0의 50mM 트리스 완충액을 블랭크로 하여 파장 405nm에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시료 및 시약의 희석에는 모두 pH 8.0의 50mM 트리스완충액을 사용하였다. 결과를 도 5에 나타내었다. 또한, 종축은 α2-마크로글로불린의 불활성율을, 횡축은 여러 화합물의 농도를 나타내고 있다.
도 5에 도시한 바와 같이, 어느 화합물도 그 농도가 높아짐에 따라 α2-마크로글로불린을 불활성화한다는 것을 알 수 있다. 폴리라이신 및 염화 라이소자임은 농도 0.1 w/v%로 거의 100%의 α2-마크로글로불린 불활성화율을 나타내며, 메틸아민은 농도가 1 w/v%로 거의 100%의 α2-마크로글로불린 불활성화율을 나타내었다. 또한, 분자량 10000의 폴리메틸렌이민은 농도가 0.1 w/v일 때 약 60%의 α2-마크로글로불린 불활성화율을 나타내었다. 어느 화합물도 아미노기를 갖고 있으며, 그 아미노기가 α2-마크로글로불린의 활성 중심에 공유 결합함으로써 α2-마크로글로불린을 불활성화하고 있다고 생각된다.
본 발명에 따른 혈관 재협착 방지약 및 상기 방지약이 코팅된 혈관내 매입 기구는 혈관 재협착의 발생과 밀접하게 관련되어 있는 인자인 α1-프로테아제 저해제 및 α2-마크로글로불린을 불활성화하여, 관동맥 인터벤션에 의해 혈관의 확장이 이루어진 후의 혈관 재협착을 유효하게 예방 및 치료할 수 있다. 또한, 상기 방지약은 저농도로도 충분한 효과를 발휘하며, 부작용도 거의 없고, 특히 당뇨병 환자에 대하여 유효하게 작용한다. 또한, 상기 방지약을 혈관내 매입 기구, 특히 스텐트에 코팅하여 국소적으로 적용함으로써 효과는 증대하며, 부작용의 우려는 더욱 감소하게 된다.

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  7. α2-마크로글로불린을 불활성화하는 화합물을 유효성분으로서 함유하여 이루어진 당뇨병 환자에 유효한 혈관 재협착 방지약으로서,
    상기 α2-마크로글로불린 불활성화 화합물이 토브라마이신, 염화 라이소자임 및 폴리에틸렌이민으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 혈관 재협착 방지약.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 α2-마크로글로불린 불활성화 화합물이 토브라마이신인 혈관 재협착 방지약.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 α2-마크로글로불린 불활성화 화합물이 염화 라이소자임인 혈관 재협착 방지약.
  10. 삭제
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 α2-마크로글로불린 불활성화 화합물이 겔 여과법에 의해 측정한 분자량 500 내지 100000을 갖는 폴리에틸렌이민인 혈관 재협착 방지약.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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