WO2003041675A2 - Verwendung von sterolen und von deren derivaten in kosmetischen und dermatologischen zubereitungen zum zwecke der uva-protektion - Google Patents

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Definitions

  • Exposing human skin to prolonged exposure to the sun can lead to light or photodermatosis in a wide variety of forms. Examples include sunburn, light-induced skin aging and skin cancer.
  • the photodermatosis-triggering effect of sunlight is attributed, among other things, to the UVA radiation contained in the sunlight spectrum, which is also emitted by artificial radiation sources, for example solariums.
  • customary sunscreens contain substances to form a protective layer on the skin, which absorb and / or reflect the radiation in the range from 280 to 400 nanometers.
  • inorganic photoprotective substances are for example oxides such as titanium dioxide in the form of its natural crystal forms rutile, brookite or anatase or zinc oxide
  • organic filters are for example cinnamic acid derivatives or derivatives of dibenzoyl methane.
  • sunscreens In addition to pure absorber molecules, some of the previously known sunscreens also contain biologically active additives such as antioxidants, DNA repair enzymes or anti-inflammatories. Finally, sunscreen agents containing lanolin are also known. However, the lanolin containing cholesterol is used in these formulations only as an inert vehicle or galenic component, of which a protective effect has not become known and which, according to the knowledge of the experts consequently could only serve as a carrier for the solution or dispersion of active ingredients.
  • the object of the invention is therefore to improve the skin protection against the consequences of harmful UVA radiation in a physiological way.
  • the inventors have set themselves the task of effectively increasing the protection of the skin against the consequential damage caused by excessive UVA exposure beyond the abovementioned and already known possibilities, and of providing agents which protect the skin on a new physiologically unknown hitherto Complement the path in a valuable way.
  • one of the two bonds identified by a and b and shown in dashed lines represents a single bond and the other represents a double bond
  • the bond denoted by c can be both a double bond and a single bond
  • Ri represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched Ci to C 4 alkyl radical or together with R 2 a double bond,
  • R 2 represents a hydrogen atom or together with Ri a double bond
  • R 3 , R 4 and R5 can independently of one another be a hydrogen atom or a methyl group
  • Formula I does not take into account the actual steric conditions.
  • the above substances are excellent as sunscreens and can therefore be used to protect the skin from the harmful effects of UVA radiation.
  • alkyl radicals for R 1 are propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert. Butyl residue in question.
  • the present invention therefore relates to the use of compounds of the general formula I and of compounds of the formula I or substances which increase the cholesterol content of human skin for the production of cosmetic or dermatological preparations for protecting the Skin before UVA radiation and for the prevention and treatment of inflammation conditions which are caused or caused by increased UVA radiation.
  • Another object of the invention is consequently the use of compounds of the general formula I, and of compounds of the formula I or substances which increase the cholesterol content of human skin for the prevention and treatment of inflammatory conditions which are caused or caused by increased UVA radiation.
  • Cholesterol belongs to the family of lipids and occurs in almost all animal cells. Fish oil or wool fat are the best known representatives of the cholesterol-containing substances.
  • a lipid cholesterol is practically insoluble in water.
  • cholesterol is soluble in lower aliphatic alcohols such as ethanol and is readily soluble in nonpolar solvents such as benzene or ether.
  • methyl- or ethyl-substituted derivatives are the only ones that contain carbon atoms that do not originate from the known acetate-mevalonate pathway, and they are just as little present in the first sterol intermediates of plants (cycloartenol) as in such intermediates of animals or fungi [Nes and McKean, 1977)].
  • Lanosterol is a precursor to cholesterol synthesis.
  • Plant sterols are found in the fat-soluble fractions of plants and chemically correspond to cholesterol. They inhibit cholesterol absorption in the small intestine and are used, for example, in low-fat spreads, which are intended for this purpose are to lower total cholesterol and LDL cholesterol (Nigon et al. 2001). Plant sterols of edible oils and fatty acids from sunflower seed oil consist of 50% sitosterol esters, 25% campesterol esters, and 20% stigmasterol esters and other compounds. As one of the main sources of plant sterols, soybeans (Glycine max) were examined for their sterol composition. The following results were obtained for total sterols:
  • sitosterol 61% sitosterol, 17% stigmasterol, 5% campesterol in the seedlings and 23% sitosterol, 3% stigmasterol and 9% campesterol in the seed material (Marshall et al. 2001).
  • This distribution of plant sterols is fairly widespread and even in Arabidopsis sitosterol is the predominant plant sterol (48%) followed by campesterol 20% (Diener et al. 2000).
  • the most important plant sterols contain an alkyl substitution at the carbon atom 24, corresponding to R 1 in the general formula I, which is missing from cholesterol.
  • the invention is based on the newly found activity of the compounds I, in particular cholesterol, against human keratinocytes.
  • UVA radiation triggers the expression of certain genes in the keratinocytes [Proc.Natl. Acad.Sci 93, p.14586-14591, Biol. Che 378 (1973) p. 1231-1236].
  • the resulting gene products are largely responsible for the undesirable occurrence of light dermatoses, such as polymorphic light dermatosis, and for the occurrence of degenerative skin changes. Examples of this are e.g. Monica acne, light-induced skin aging and skin cancer, especially malignant melanoma.
  • ICAM-1 intercellular adhesion molecule 1
  • UVA intercellular adhesion molecule 1
  • Ri are hydrogen, methyl and ethyl, and a double bond formed jointly by the radicals R 1 and R 2 .
  • Particularly preferred compounds of the formula I are cholesterol, lanosterol, ⁇ -sitosterol, campesterol and stigmasterol.
  • the compounds of the general formula I themselves can be used as active according to the invention, but also a) those substances which contain compounds of the general formula I, in particular cholesterol, in a concentration which is suitable for the absorption of the compounds I through the skin ensures sufficient effect according to the invention, and b) compounds which pharmacologically enable the increase in cholesterol in human skin.
  • Group a) includes, for example, the cholesterol-containing wool wax alcohol lanolin.
  • Group b) includes, for example, docosanoic acid (or behenic acid), which occurs in mustard oil, liver oil, peanut oil and rapeseed oil, cafestol and Kahweol, diterpenes that can be isolated from coffee beans, lauric acid, myristic acid, palmitic acid and unsaturated trans fatty acids.
  • docosanoic acid or behenic acid
  • diterpenes that can be isolated from coffee beans
  • lauric acid myristic acid
  • palmitic acid palmitic acid
  • unsaturated trans fatty acids e.g., osteanoic acid
  • statins lovastatin, simvastatin, atorvatatin
  • statins lovastatin, simvastatin, atorvatatin
  • the cholesterol content of human cells is 0.32% on average, whereby cholesterol is found, for example, in the brain, spinal cord, in the adrenal glands or in the blood.
  • Cholesterol is either free or is esterified with higher fatty acids. It is obtained by extracting cholesterol-containing substances, for example from powdered gallstones. Technically, cholesterol is obtained from wool fat or animal spinal cord, for example.
  • Cholesterol is biosynthesized starting from acetyl-CoA via mevalonic acid, squalene and lanosterol mainly in the liver but also in the minor cortex (Römpps Chemie Lexikon, 9th edition, 1995).
  • cholesterol as an emulsifier for cosmetic and pharmaceutical preparations, textile goods, leather care products, hair restorer and as a starting material for vitamin D synthesis.
  • cholesterol is part of the cell membrane, although its mode of action and importance in this regard have not yet been fully elucidated.
  • an increase in the cholesterol content leads to an increase in the viscosity of the cell membrane and thus to a decrease in its permeability to water molecules.
  • the orientation of the molecules at the lipid / water phase boundary obviously also plays a role.
  • the change in membrane permeable speed can also influence the activity of surface-active enzymes or cell membrane-associated receptors.
  • cholesterol is an important component of the epidermal permeability barrier.
  • the divisible keratinocytes of the skin in the stratum basale contain only small amounts of lipids, which mainly belong to the group of phospholipids, cholesterols and triglycerides.
  • lipids which mainly belong to the group of phospholipids, cholesterols and triglycerides.
  • the lipids accumulate into lamellar granules, which fuse with the cell membrane when the keratinocytes of the stratum granulosum are converted into corneocytes of the stratum corneum.
  • the contents of the granules which consist of glycoproteins, glycolipids, phospholipids, free sterols and various hydrolases, pour into the intercellular space.
  • cholesterol or cholesterol-containing substances such as lanolin as an emulsifier in cosmetic or dermatological preparations.
  • DE-A 43 28 828 discloses a hand disinfectant containing cholesterol, the cholesterol having an effect such that excessive skin drainage caused by frequent disinfection of the hands is avoided.
  • Clofazamine-induced ichthiosis has also been identified as a side effect of lepratherapy, which is also a Represents the inhibition of cholesterol synthesis [J. of Der atol., Venerol and Leprology 60 (1994), pp. 130-132].
  • HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin increases the phototoxicity of UVA radiation in cultured human keratinocytes [Bioche. j. 310 (1995) pp. 305-309].
  • the thickness of the stratum corneum can be increased by means of the sulfuric acid ester of cholesterol, which acts as a protease inhibitor, and a so-called light callus, a natural obstacle to UVB rays, can be generated in this way.
  • this does not provide protection against UVA radiation.
  • Cholesterol sulfate does not accumulate in the cell membrane and is therefore fundamentally unable to inhibit the expression of UVA-induced inflammation markers in the keratocytes.
  • the active compounds according to the invention can be galenically processed in a customary manner using suitable skin-compatible and pharmaceutically acceptable additives.
  • suitable skin-compatible and pharmaceutically acceptable additives are, for example, emulsifiers, solvents, thickeners, fillers, stabilizers, preservatives, antioxidants or fragrances. If necessary, bioavailability can be improved with surface-active agents, such as polyoxyethylene sorbitan esters or salts of bile acid.
  • active ingredients can also be added. These include, for example, vitamins, anti-inflammatories, the known inorganic or organic UVA filters mentioned above to further increase the protection factor, and antibacterial, fungistatic or fungicidal agents.
  • dispersants such as e.g. Polyacrylates, lignin, tannates or their derivatives added.
  • Colloidal silicon oxide or laponite can be used as the thickening agent.
  • Hydrogels can be mixed with hydrophilic organic solvents, e.g. Prepare glycerin, glycol or with aliphatic alcohols.
  • the active compounds according to the invention for example cholesterol, in the form of microsomes or liposomes containing active compounds, and in repair systems encapsulated in microsomal or liposomes and so-called active agents, if appropriate in addition to other auxiliaries and other active compounds.
  • the active compounds according to the invention can, according to the invention, be processed into preparation forms suitable for use on human skin.
  • Such forms of preparation are, for example, tinctures, hydrogels, O / W emulsions, W / O emulsions, lotions, creams, ointments or sprays.
  • the concentration suitably depends on the activity, since no toxic or skin-irritating factors of the compounds I are known which require the concentration to be limited.
  • the most favorable concentration is in the range from 0.5 to 10% by weight.
  • the preparations contain the compounds of general formula I in a concentration of 0.1 to 20% by weight, based on the weight of the carrier material used. Concentrations of 2 to 10% by weight are preferred.
  • Cholesterol can, for example, be in a tincture consisting of propylene glycol and ethanol (in a volume ratio of 7: 3) and cholesterol in a concentration of about 25 grams per liter, e.g. with a brush, to be applied to the skin.
  • a cholesterol-containing substance consisting of cholesterol, ceramide, palmitate and oleate in a weight ratio of 3: 1: 1: 1 is dissolved in an alcohol mixture of propylene glycol and n-propanol in a volume ratio of 7: 3, the The weight fraction of the cholesterol-containing substance is 3%, based on the total mass.
  • a common petrolatum-based cream was mixed with a lanolin-alcohol mixture with a mixing ratio of 1.5 g lanolin to 100 ml ethanol.
  • Fat bases paraffin oil, amphiphilic substances such as long-chain fatty alcohols, isopropyl palmitic acid
  • Polyhydric alcohols glycerin, propanediol, sorbitol
  • Solid thickeners starch, dextrin, dextran, pectin, acacia, agar, methyl cellulose, gelatin / collagen, polyvinyl alcohol, carbopol, silica gel, diatomaceous earth.
  • Antioxidants Vitamin E, Vitamin C and their derivatives.
  • UV absorber derivatives of benzophenone; 4-aminobenzoic acid, salicylic acid ester, 4-methoxycinnamic acid ester, 3-benzylidene camphor derivatives, titanium dioxide
  • FIG. 1 shows the time-resolved expression of ICAM-1 in primary human keratinocytes in relation to the expression of ⁇ -actin after continuous UVA irradiation for 10 to 15 minutes with an energy density of 30 J / cm 2 .
  • the investigated keratinocytes were thus exposed to a radiation dose which essentially corresponds to that of sunlight around noon on a summer day in a latitude of 30-35 ° N for a period of 1 to 2 hours.
  • ICAM-1 content increases three to four times after just half an hour.
  • This influence of UVA radiation on the gene expression of the keratinocytes corresponds to the initial change that can be observed in the development of light dermatoses such as polymorphic light dermatosis and in the development of light aging and skin cancer in human skin ,
  • UVA-induced gene expression here using the example of ICAM-1 shows that it is a measure of the probability of the occurrence of polymorphic light dermatoses, skin cancer or light-induced skin aging, it could be demonstrated for the first time that preincubation of primary normal human keratinocytes with cholesterol leads to a complete inhibition of UVA-induced gene expression. It follows that cholesterol has a previously unknown photoprotective effect.
  • UVA-induced ICAM-1 expression on primary human keratinocytes (FIGS. 3 to 10) or on human skin equivalents (FIGS. 11-21) was analyzed after preincubation with sitosterol, campesterol, stigmasterol or lanosterol.
  • FIG. 3 shows that the value of the ICAM imRNA undergoes an increase after UVA irradiation of primary human keratinocytes with a dose of 30 J / cm 2 UVA.
  • FIG. 4 shows that the value of the ICAM imRNA after incubation of primary human keratinocytes with cholesterol in a concentration of 30 ⁇ M is not significantly increased.
  • FIG. 5 shows that ICAM-lmRNA expression is inhibited after incubation of primary human keratinocytes with cholesterol in a concentration of 30 ⁇ M and subsequent UVA irradiation with a dose of 30 J / cm 2 UVA.
  • FIG. 6 shows that the value of the ICAM imRNA experiences a slight increase after incubation of primary human keratinocytes with sitosterol in a concentration of 30 ⁇ M.
  • FIG. 7 shows that UVA-induced ICAM-lmRNA expression is inhibited after preincubation with sitosterol in a concentration of 30 ⁇ M and subsequent UVA irradiation with a dose of 30 J / cm 2 UVA.
  • FIG. 8 shows that the value of the ICAM imRNA experiences a slight increase after incubation of primary human keratinocytes with campesterol in a concentration of 30 ⁇ M.
  • FIG. 9 shows that ICAM-lmRNA expression is inhibited after preincubation of keratinocytes with campesterol in a concentration of 30 ⁇ M and subsequent UVA irradiation with a dosage of 30 J / cm 2 UVA.
  • FIG. 10 shows that the value of the ICAM imRNA increases after UVA irradiation of human skin equivalents with a dosage of 10 J / cm 2 UVA 1.
  • Figure: 11 shows that after treatment of human skin equivalents with cholesterol in a dosage of 30 ⁇ M, the value of ICAM-1 experiences a slight increase by a factor of 1.4 after 16 hours.
  • Figure: 12 shows that UVA-induced ICAM-1 expression in skin equivalents was prevented by a 24-hour pre-incubation with a cholesterol dosage of 30 M.
  • UVA-induced ICAM-1 expression in skin equivalents was prevented by a 24 hour pre-incubation with ß-sitosterol at a dose of 30 ⁇ M.
  • UVA-induced ICAM-1 expression in skin equivalents was prevented by a 24-hour pre-incubation with campesterol at a dose of 30 ⁇ M.
  • UVA-induced ICAM-1 expression in skin equivalents was prevented by preincubation with stigmasterol at a dose of 30 ⁇ M for 24 hours.
  • UVA-induced ICAM-1 expression in skin equivalents was prevented by a 24 hour pre-incubation with lanosterol with a dosage of 30 ⁇ M.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cholesterin, Lanosterol, Phytosterolen und verschiedenen Sterolen natürlichen und artifiziellen Ursprungs gemäß der allgemeinen Formel I zum Schutz der Haut vor den schädlichen Auswirkungen der UVA-Bestrahlung. Die genannten Stoffe sind hervorragend als Wirkstoffe für die Herstellung von Sonnenschutzmitteln geeignet. Besonders wirksam sind Cholesterin und Lanosterol sowie verschiedene Phytosterole, wie z.B. Stigmasterol.

Description

Verwendung von Sterolen und von deren Derivaten in kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen zum Zwecke der UVA- Protektion
Wird die menschliche Haut einer langandauernden Sonnenbestrahlung ausgesetzt, kann dies zu Licht- oder Photodermatosen in den unterschiedlichsten Formen führen. Beispielhaft seien hier Sonnenbrand, lichtinduzierte Hautalterung und Hautkrebs genannt. Die Photodermatosen auslösende Wirkung des Sonnenlichts wird unter anderem auf die in dem Sonnenlichtspektrum enthaltene UVA-Strahlung zurückgeführt, die darüber hinaus auch von künstlichen Strahlungsquellen beispielsweise Solarien ausgesandt wird.
Zum Schutz vor UV-Strahlung enthalten übliche Sonnenschutzmittel zur Ausbildung einer Schutzschicht auf der Haut Substanzen, welche die Strahlung im Bereich von 280 bis 400 Nanome- tern absorbieren und/oder reflektieren. Solche anorganische photoprotektive Substanzen sind beispielsweise Oxide wie Titandioxid in Form seiner natürlichen Kristallformen Rutil, Brookit oder Anatas oder Zinkoxid, organische Filter sind beispielsweise Zimtsäurederivate oder Derivate des Dibenzoyl- methans .
Neben reinen Absorbermolekülen weisen einige der vorbekannten Sonnenschutzmittel auch biologisch aktive Zusatzstoffe wie An- tioxidantien, DNS-Reparaturenzyme oder Entzündungshemmer auf. Schließlich sind auch lanolinhaltige Sonnenschutzmittel bekannt. Das Cholesterin enthaltende Lanolin wird jedoch bei diesen Formulierungen lediglich als inertes Vehikel oder gale- nischer Bestandteil eingesetzt von dem eine Schutzwirkung nicht bekannt geworden ist und der nach Kenntnis der Fachwelt folglich nur als Trägersubstanz zur Lösung oder Dispersion von Wirkstoffen dienen konnte.
Besonders im Hinblick auf die in der letzten Zeit stark zunehmende Intensität des UV-Anteils im Spektrum des Sonnenlichts ist es zur Herbeiführung eines möglichst umfassenden Hautschutzes wünschenswert, neben den obenerwähnten Strahlungsabsorbern auf Substanzen zugreifen zu können, die eine abweichende Wirkung entfalten und die bekannten physikalischen Effekte durch eine therapeutisch neuartige physiologische Wirkung verbessern.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, den Hautschutz gegenüber den Folgen schädlicher UVA-Bestrahlung auf physiologischem Weg zu verbessern.
Im weitesten Sinne haben sich die Erfinder die Aufgabe gestellt, den Schutz der Haut gegenüber den Folgeschäden einer zu hohen UVA-Belastung über die oben genannten und bereits bekannten Möglichkeiten hinaus wirksam zu erhöhen und Mittel bereitzustellen, die den Hautschutz auf einem neuen physiologisch bisher nicht bekannten Weg in wertvoller Weise ergänzen.
2ur Lösung dieser Aufgabe wird vorgeschlagen, eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
in welcher eine der beiden mit a und b gekennzeichneten und gestrichelt dargestellten Bindungen eine Einfachbindung und die andere eine Doppelbindung darstellt, und die mit c bezeichnete Bindung sowohl eine Doppelbindung als auch eine Einfachbindung sein kann,
Ri ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Ci bis C4 Alkylrest oder zusammen mit R2 eine Doppelbindung bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit Ri eine Doppelbindung bedeutet und
R3, R4, und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein können,
sowie von Verbindungen der Formel I enthaltenden oder den Cho- lesteringehalt der menschlichen Haut erhöhenden Stoffen zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zum Schutz der Haut vor den schädlichen Auswirkungen der UVA-Bestrahlung zu verwenden.
In der Formel I sind die tatsächlichen sterischen Verhältnisse nicht berücksichtigt.
Die obengenannten Stoffe sind hervorragend als Sonnenschutzmittel geeignet und können daher zum Schutz der Haut vor den schädlichen Auswirkungen der UVA-Strahlung verwendet werden.
Als Alkylreste für Ri kommen ausser den obengenannten Resten der Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl- rest infrage.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von Verbindungen der Formel I enthaltenden oder den Cholesteringehalt der menschlichen Haut erhöhenden Stoffen zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zum Schutz der Haut vor UVA-Bestrahlung und zur Verhütung und Behandlung von Entzündungszuständen, die durch erhöhte UVA-Bestrahlung bedingt bzw. hervorgerufen sind.
Erfindungsgemäß ist es gelungen, mit den vorgeschlagenen Mitteln wirksam in das Entzündungsgeschehen einzugreifen, das eine Folge zu hoher UVA-Strahlenbelastung der Haut ist. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist folglich die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie von Verbindungen der Formel I enthaltenden oder den Cholesteringehalt der menschlichen Haut erhöhenden Stoffen zur Verhütung und Behandlung von Entzündungszuständen, die durch erhöhte UVA- Bestrahlung bedingt bzw. hervorgerufen sind.
Der einfachste Vertreter der Verbindungen gemäß Formel I ist Cholesterin (Ri bis R5 = Wasserstoff, a = Doppelbindung, c = Einfachbindung) .
Cholesterin (Cholesterol) ist der Familie der Lipide zuzuordnen und kommt in nahezu allen tierischen Zellen vor. Fischöl oder Wollfett sind die bekanntesten Vertreter der Cholesterin enthaltenden Substanzen.
Mit der Summenformel C27H46θ und einem Molekulargewicht von 386,64 g/mol kristallisiert Cholesterin in Form farbloser Plättchen, die unter normalen Bedingungen eine Dichte von 1,052 g/cm3, sowie einen Schmelzpunkt von 148,5 °C aufweisen. Sein Siedepunkt liegt bei 360°C. Als Lipid ist Cholesterin in Wasser praktisch nicht löslich. In niederen aliphatischen Alkoholen wie Ethanol ist Cholesterin jedoch löslich und in unpolaren Lösungsmitteln wie Benzol oder Ether liegt eine gute Löslichkeit vor.
Weitere Vertreter der Formel I sind insbesondere Lanosterol (Ri bildet mit R2 eine Doppelbindung, b = Doppelbindung C = Einfachbindung, und die Reste R3, R4 und R5 sind jeweils Methylgruppen) und Pflanzensterole (Phytosterole) , deren wichtigste Verbindungen für Ri einen Alkylsubstituenten, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe aufweisen.
Die methyl- oder ethylsubstituierten Derivate enthalten als einzige Kohlenstoffatome, die nicht aus dem bekannten Azetat- Mevalonat-Pfad stammen und sie sind in den ersten Sterol- Zwischenprodukten von Pflanzen (Cycloartenol) ebenso wenig vorhanden, wie in solchen Zwischenprodukten von Tieren oder Pilzen [Nes und McKean, 1977) ] .
Zu diesen Verbindungen gehören u. a.:
ß-Sitosterol (Ri = Ethyl, R2, R3, R4 und R5 = H, a = Doppelbindung, c = Einfachbindung), das aus Sojabohnen, Weizenkeimen, Mais, Baumwollsaat, Reiskeimen, Löwenzahnwurzeln, Kartoffeln oder der Rinde von Pinien, wie zum Beispiel der peruanischen Pinie und anderen pflanzlichen Quellen gewonnen werden kann;
Campesterol (Ri = Methyl, R2, R3, R4 und R5 = H, a = Doppelbindung, c = Einfachbindung) ,
Stigmasterol, (Ri = Ethyl, R2, R3, R4 und R5 = H, a und c sind Doppelbindungen), das aus Calabarbohnen (Früchte von Physo- stig a venenosum) und Sojabohnen gewonnen werden kann. Es dient als Ausgangsmaterial der Steroidsynthese; sowie
Lanosterol (Ri bildet mit R2 eine Doppelbindung, b = Doppelbindung, c = Einfachbindung und die Reste R3, R4 und R5 sind Methylgruppen) , das hauptsächlich aus Schafwolle gewonnen wird. Lanosterol ist ein Vorprodukt der Cholesterinsynthese.
Die Pflanzensterole finden sich in den fettlöslichen Fraktionen von Pflanzen und entsprechen chemisch dem Cholesterin. Sie hemmen die Cholesterinabsorption im Dünndarm und werden z.B. in fettarmen Brotaufstrichen verwendet, die dazu bestimmt sind, den Gesamtcholesteringehalt und den LDL-Cholesteringe- halt zu senken (Nigon et al. 2001) . Pflanzensterole von Speiseölen und Fettsäuren aus Sonnenblumenkernöl bestehen zu 50% aus Sitosterolestern, zu 25% aus Campesterolestern, und zu 20% aus Stigmasterolestern und anderen Verbindungen. Als eine der Hauptquellen für Pflanzensterole wurden Sojabohnen (Glycine max) auf ihre Sterol-Zusammensetzung untersucht. Man erhielt folgenden Befund an Gesamtsterolen:
61% Sitosterol, 17% Stigmasterol, 5% Campesterol in den Keimlingen und 23% Sitosterol, 3% Stigmasterol und 9% Campesterol im Saatmaterial (Marshall et al . 2001). Diese Verteilung von Pflanzensterolen ist ziemlich verbreitet und selbst in Arabi- dopsis ist Sitosterol das überwiegende Pflanzensterol (48%) gefolgt von Campesterol 20% (Diener et al. 2000) . Die wichtigsten Pflanzensterole enthalten eine Alkyl Substitution am Kohlenstoffatom 24, entsprechend R1 in der allgemeinen Formel I, welche beim Cholesterin fehlt.
Die Erfindung fußt auf der neu aufgefundenen Wirkung der Verbindungen I, insbesondere des Cholesterins gegenüber menschlichen Keratinozyten.
Es ist bekannt, das die UVA-Strahlung die Expression bestimmter Gene in den Keratinozyten auslöst [Proc.Natl .Acad.Sci 93, S.14586-14591, Biol.Che 378 (1973) S .1231-1236] . Die sich daraus ergebenden Genprodukte sind neben weiteren Einflussfaktoren maßgeblich verantwortlich für das unerwünschte Auftreten von Lichtdermatosen, wie der polymorphen Lichtdermatose, sowie für das Auftreten von degenerativen Hautveränderungen. Beispiele hierfür sind z.B. die Mallorca-Akne, die lichtinduzierte Hautalterung und der Hautkrebs, insbesondere maligne Melanome.
Von erhöhter Strahlenbelastung durch UVA wird beispielsweise die Expression des Entzündungsmarkers Interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (im Folgenden: ICAM-1) induziert. Es wurde nun gefunden, dass Sterole der allgemeinen Formel I, insbesondere Cholesterin oder Lanosterol, sowie solche Sterole enthaltende Substanzen oder Verbindungen, die den Cholesteringehalt der Haut erhöhen, überraschend potente photoprotektive Wirkstoffe darstellen, welche die menschliche Haut gegen unerwünschte UVA-induzierte Schädigungen in wesentlich wirksamerer Weise schützen, als das von Protektoren in Zubereitungen für die Haut bis jetzt bekannt ist. Experimentelle Untersuchungen bestätigten diesen Befund und erwiesen, dass die oben genannte Wirkung nicht nur im Grundskelett des Cholesterins, sondern auch in den durch die Formel I definierten und oben aufgelisteten natürlichen und ggf. auch artifiziellen Derivaten zu finden ist.
Für Ri bevorzugt sind Wasserstoff, Methyl und Ethyl, sowie eine von den Resten R1 und R2 gemeinsam gebildete Doppelbindung. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Cholesterin, Lanosterol, ß-Sitosterol, Campesterol und Stigmasterol.
Als erfindungsgemäß wirksam können nicht nur die Verbindungen der allgemeinen Formel I selbst eingesetzt werden, sondern auch a) solche Stoffe, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere Cholesterin, in einer Konzentration enthalten, welche die Resorption der Verbindungen I durch die Haut in für die erfindungsgemäße Wirkung ausreichender Menge sicherstellt, sowie b) Verbindungen, welche auf pharmakologischem Weg die Erhöhung des Cholesteringehalts in der menschlichen Haut ermöglichen.
Zur Gruppe a) gehört z.B der Cholesterin enthaltende Wollwachsalkohol Lanolin.
Zur Gruppe b) gehören z.B. Docosansäure (oder Behensäure) , die in Senföl, Leberöl, Erdnussöl und Rapsöl vorkommt, Cafestol und Kahweol, Diterpene die aus Kaffeebohnen isoliert werden können, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und ungesättigte Trans-Fettsäuren. Ähnlich wie cholesterinsenkende Wirkstoffe wie z.B die Statine (Lovastatin, Simvastatin, Atorva- statin) den Cholesteringehalt im Körper senken können, vermögen solche Substanzen über bestimmte Stoffwechselvorgänge die Cholesterinkonzentration im Hautgewebe zu erhöhen. Der Cholesteringehalt menschlicher Zellen beträgt im Mittel 0,32%, wobei sich Cholesterin beispielsweise im Gehirn, Rük- kenmark, in den Nebennieren oder im Blut findet. In großen Mengen ist es auch in den Gallensteinen vorhanden, aus denen es auch erstmals isoliert wurde. Cholesterin liegt entweder in freier Form vor oder ist mit höheren Fettsäuren verestert. Die Gewinnung erfolgt durch Extraktion cholesterinhaltiger Substanzen beispielsweise aus gepulverten Gallensteinen. Technisch wird Cholesterin beispielsweise aus Wollfett oder tierischem Rückenmark erhalten.
Die Biosynthese von Cholesterin erfolgt ausgehend von Acetyl- CoA über die Mevalonsäure, Squalen und Lanosterin hauptsächlich in der Leber, aber auch in der Nebenrinde (Römpps Chemie Lexikon, 9. Auflage, 1995) .
Es ist bekannt, Cholesterin als Emulgator für kosmetische und pharmazeutische Präparate, Textilwaren, Lederpflegemittel, Haarwuchsmittel und als Ausgangssubstanz für die Vitamin-D- Synthese zu verwenden.
Insbesondere ist bekannt, dass Cholesterin Bestandteil der Zellmembran ist, wobei dessen diesbezügliche Wirkungsweise und Bedeutung noch nicht vollständig aufgeklärt werden konnte. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass ein Ansteigen des Cholesterin- gehalts zu einer Erhöhung der Viskosität der Zellmembran und damit zu einer Verringerung ihrer Durchlässigkeit für Wassermoleküle führt. In diesem Zusammenhang spielt offensichtlich auch die Orientierung der Moleküle an der Lipid / Wasser- Phasengrenze eine Rolle. Die Änderung der Membrandurchlässig- keit kann weiterhin die Aktivität oberflächenaktiver Enzyme oder zellmembranassoziierter Rezeptoren beeinflussen. In der Haut stellt Cholesterin einen wichtigen Bestandteil der epidermalen Permeabilitätsbarriere dar. Die teilungsfähigen Keratinozyten der Haut im Stratum basale enthalten nur geringe Mengen an Lipiden, die hauptsächlich zu der Gruppe der Phospholipide, Cholesterine und Triglyceride gehören. Bei der Teilung und Differenzierung der Keratinozyten steigt deren Li- pidgehalt durch eine Synthese von Fettsäuren, Phospholipiden, Glucosylceramiden und Cholesterin an. Die Lipide akkumulieren zu Lamellengranula, die bei der Umwandlung der Keratinozyten des Stratum granulosum in Korneozyten des Stratum corneum mit der Zellmembran fusionieren. Hierbei ergießt sich der aus Gly- coproteinen, Glycolipiden, Phospholipiden, freien Sterolen und verschiedenen Hydrolasen bestehende Inhalt der Granula in den Interzellularraum.
Im Hinblick auf eine hautbezogene Verwendung ist es lediglich bekannt, Cholesterin oder cholesterinhaltige Substanzen wie Lanolin, als Emulgator in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen einzusetzen.
Aus der DE-A 43 28 828 ist beispielsweise ein Cholesterin enthaltendes Händedesinfektionsmittel bekannt, wobei das Cholesterin eine dahingehende Wirkung aufweist, dass eine durch häufiges Desinfizieren der Hände verursachte starke Entwässerung der Haut vermieden wird.
Aus [Arch. Dermatol. Res. 123 (1987) S.1535-1538] ist es ferner bekannt, dass die Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln wie Fluvastatin und Lovastatin zu Hyperplasie mit Abschälen und Entschuppung der Epidermis führt . Dabei hemmen die cholesterinsenkenden Mittel die HMG-CoA-Reductase als Leitenzym der Cholesterin-Synthese.
Es wurde auch eine clofazamininduzierte Ichthiose als Nebenwirkung einer Lepratherapie festgestellt, die ebenfalls eine Folge der Hemmung der Cholesterinsynthese darstellt [J. of Der atol., Venerol and Leprology 60 (1994), S. 130 -132 ].
Weiterhin ist es bekannt, die Nebenwirkungen an der Haut, die von typischen Cholesterinsenkern wie z.B. Lovastatin verursacht sind, durch topische Zugabe von Cholesterin zu behandeln [J. Invest. Dermatol. 96 (1991), S. 201 bis 209 und 98 (1992), S. 209 bis 219 ] .
Es ist auch beschrieben, dass bei älteren Menschen die Reparaturfähigkeit der Haut auf Grund einer abnehmenden Syntheserate gestört ist [J. Clin. Invest. 95 (1995) S. 2281- 2290] und dass Lipidzubereitungen mit einem hohen Cholesteringehalt die Reparaturfähigkeit der Haut bei älteren Menschen erhöhen [J. Am. Acad. Dermatol. 37 (1997) S.403-408].
Beschrieben ist ferner, dass der HMG-CoA-Reductase-Hemmstoff Lovastatin die Phototoxizität von UVA-Strahlung in kultivierten humanen Keratinozyten erhöht [Bioche . j. 310 (1995) S. 305-309] .
Es ist aus WO 00/45786 auch bekannt, dass mittels dem als Pro- teaseinhibitor wirkenden Schwefelsäureester des Cholesterins die Dicke des Stratum corneum erhöht werden und auf diese Weise eine sogenannte Lichtschwiele, ein natürliches Hindernis für UVB-Strahlen, erzeugt werden kann. Hierdurch wird jedoch kein Schutz vor UVA-Strahlung erreicht. Cholesterinsulfat lagert sich auch nicht in die Zellmembran ein und ist somit grundsätzlich nicht in der Lage, die Expression von UVA- induzierten Entzündungsmarkern in den Keratocyten zu hemmen.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Substanzen auf die Haut oder die Epidermis sollte sich nach der jeweiligen Zweckmäßigkeit richten und ist in diesem Sinne beliebig, solange nur die Wechselwirkung zwischen dem erfindungsgemäßen Wirkstoff und den Keratinozyten sichergestellt ist und der Wirkstoff durch die gewählte Galenik nicht von den Keratinozyten isoliert wird. Allgemein können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe unter Einsatz geeigneter hautverträglicher und phar akologisch unbedenklicher Zusatzstoffe in üblicher Weise galenisch verarbeitet werden. Solche Zusätze sind z.B. Emulgatoren, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Füllstoffe, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Antioxidantien oder Duftstoffe. Mit oberflächenaktiven Mitteln, wie Polyoxyethylen-sorbitansäureestern oder Salzen der Gallensäure kann ggf. die Bioverfügbarkeit verbessert werden.
Es können aber auch weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Hierzu gehören beispielsweise Vitamine, Entzündungshemmer, die oben erwähnten bekannten anorganischen oder organischen UVA- Filter zur weiteren Erhöhung des Schutzfaktors, sowie antibakterielle, fungistatische oder fungizide Mittel.
Zur Einarbeitung unlöslicher Stoffe, wie z.B. der genannten anorganischen Oxide, werden gewünschtenfalls Dispersionsmittel, wie z.B. Polyacrylate, Lignin, Tannate oder deren Derivate zugesetzt. Als Verdickungsmittel können kolloidales Siliziumoxid oder Laponit verwendet werden. Hydrogele lassen sich mit hydrophilen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Glyzerin, Glykol oder mit aliphatischen Alkoholen herstellen.
Weiterhin ist es im Rahmen der Erfindung auch möglich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, beispielsweise Cholesterin, in Form wirkstoffhaltiger Mikrosome oder Liposome, und in ikro- somal oder liposomal verkapselten Reparatursystemen und so genannten Actives ggf. neben anderen Hilfs-und weiteren Wirkstoffen, zu verwenden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können er indungsgemäß zu für die Anwendung an der menschlichen Haut geeigneten Zubereitungsformen, verarbeitet werden. Solche Zubereitungsformen sind beispielsweise Tinkturen, Hydrogele, O/W-Emulsionen, W/O- Emulsionen, Lotios, Cremes, Salben oder Sprays. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I richtet sich die Konzentration zweckmäßig nach der Wirksamkeit, da toxische oder die Haut irritierende Faktoren der Verbindungen I nicht bekannt sind, die eine Limitierung der Konzentration erfordern. Für Cholesterin z.B. liegt die günstigste Konzentration im Bereich von 0,5 bis 10 Gew. %.
Die Zubereitungen enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von 0,1 bis 20 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten Trägermaterials. Bevorzugt sind Konzentrationen von 2 bis 10 Gew.%.
Cholesterin kann beispielsweise in einer Tinktur, bestehend aus Propylenglykol und Ethanol (im Volumenverhältnis von 7:3) und Cholesterin in einer Konzentration von etwa 25 Gramm pro Liter, z.B. mit einem Pinsel, auf die Haut aufgetragen werden.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung wird eine cholesterinhaltige Substanz bestehend aus Cholesterin, Cera- mid, Palmitat und Oleat im Gewichtsverhältnis von 3:1:1:1 in einem Alkoholgemisch aus Propylenglykol und n-Propanol im Volumenverhältnis von 7:3 gelöst, wobei der Gewichtsanteil der cholesterinhaltigen Substanz 3%, bezogen auf die gesamte Masse, beträgt.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel wurde eine übliche Creme auf Petrolatum-Basis mit einer Lanolin-Alkohol-Mischung mit einem Mischungsverhältnis von 1,5 g Lanolin zu 100 ml Ethanol versetzt.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel wurden 100 ml einer Lotion mit 1 g Lanolin versetzt. Foπαulierungsbeispiele:
1. Sonnenschutzmilch auf Basis Cholesterin:
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2. Sonnenschutzcreme auf Basis Cholesterin:
Figure imgf000015_0002
3.Sonnenschutzcreme auf Basis Lanosterol:
Figure imgf000015_0003
4. Sonnenschutzcreme auf Basis Sitosterol:
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Fettgrundlagen: Paraffinöl, amphiphile Stoffe wie langkettige Fettalkohole, Palmitinsäure-isopropylester
Mehrwertige Alkohole: Glycerin, Propandiol, Sorbit
Feste Verdickungsmittel: Stärke, Dextrin, Dextran, Pectin, Gummi arabicum, Agar, Methylcellulose, Gelatine/ Kollagen, Po- lyvinylalkohol, Carbopol, Kieselgel, Kieselgur.
Konservierungsstoffe: 4-Hydroxybenzoesäure-methyl-oder propy- lester
Antioxidantien: Vitamin E, Vitamin C und deren Derivate.
Parfümöl
UV-Absorber: Derivate des Benzophenons; 4-Aminobenzoesäure, Salicylsäurester, 4-Methoxyzimtsäureester, 3-Benzyliden- kampfer-derivate, Titandioxid
Unter Verwendung üblicher Herstellungsverfahren für Cremes und Sonnenmilch-Zubereitungen werden die Hifsstoffe gemäß den obengenannten Beispielen in geeigneten Gefäßen gemischt und emulgiert und ggf. in Tuben, Flaschen oder Dosen abgefüllt. Experimentelle Ergebnisse:
Figur: 1 zeigt die zeitaufgelöste Expression des ICAM-1 in primären humanen Keratinozyten im Verhältnis zur Expression von ß-Actin nach einer kontinuierlichen 10 bis 15 Minuten langen UVA-Bestrahlung mit einer Energiedichte von 30 J/cm2. Die untersuchten Keratinozyten waren somit einer Strahlendosis ausgesetzt, die derjenigen des Sonnenlichtes um die Mittagszeit an einem Sommertag in 30-35° nördlicher Breite über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden hinweg im Wesentlichen entspricht.
Es ist erkennbar, dass bereits nach einer halben Stunde der ICAM- 1-Gehalt um das drei- bis vierfache zunimmt. Diese Einflussnahme der UVA-Strahlung auf die Genexpression der Keratinozyten, hier beispielhaft für ICAM-1 dargestellt, entspricht der initialen Veränderung, die bei der Entstehung von Lichtdermatosen wie der polymorphen Lichtdermatose sowie bei der Entstehung von Lichtalterung und Hautkrebs in der menschlichen Haut zu beobachten ist.
Figur: 2
zeigt die auf ß-Actin bezogene Expression von ICAM-1 in primären humanen Keratinozyten, die vor einer entsprechenden UVA- Bestrahlung in Cholesterin präinkubiert wurden. Durch den Zusatz von Cholesterin konnte auch nach einer halben Stunde keine Zunahme der Expression von ICAM-1 nachgewiesen werden. Bei längerem Zuwarten ergab sich sogar ein Rückgang der ICAM-1-Expression. Da die UVA-induzierte Genexpression, hier am Beispiel von ICAM-1 ge- zeigt, ein Maß für die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von po- lymorphen Lichtdermatosen, Hautkrebs oder lichtinduzierter Hautalterung ist, konnte somit erstmals nachgewiesen werden, dass eine Präinkubation von primären normalen humanen Keratinozyten mit Cholesterin zu einer völligen Hemmung der UVA-induzierten Genexpression führt. Daraus folgt, dass Cholesterin eine bislang unbekannte photoprotektive Wirkung entfaltet.
In Übereinstimmung mit obigem Modell neben Cholesterin wurde auch die UVA-induzierte ICAM-1 Expression an primären menschlichen Keratinozyten (Figuren 3 bis 10) oder an menschlichen Hautäquivalenten (Figuren 11-21) nach der Praeinkubation mit Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol oder Lanosterol analysiert.
Figur: 3 zeigt, dass der Wert der ICAM-lmRNA nach UVA-Bestrahlung primärer menschlicher Keratinozyten mit einer Dosis von 30 J/cm2 UVA eine Erhöhung erfährt.
Figur: 4 zeigt, dass der Wert der ICAM-lmRNA nach Inkubation primärer menschlicher Keratinozyten mit Cholesterin in einer Konzentration von 30 μM keine signifikante Erhöhung erfährt.
Figur: 5 zeigt, dass die ICAM-lmRNA Expression nach Inkubation primärer menschlicher Keratinozyten mit Cholesterin in einer Konzentration von 30 uM und nachfolgender UVA-Bestrahlung mit einer Dosis von 30 J/cm2 UVA eine Hemmung erfährt.
Figur: 6 zeigt, dass der Wert der ICAM-lmRNA nach Inkubation primärer menschlicher Keratinozyten mit Sitosterol in einer Konzentration von 30 uM eine schwache Erhöhung erfährt. Figur : 7 zeigt, dass die UVA-induzierte ICAM-lmRNA Expression nach Praeinkubation mit Sitosterol in einer Konzentration von 30 uM und nachfolgender UVA-Bestrahlung mit einer Dosis von 30 J/cm2 UVA eine Hemmung erfährt.
Figur : 8 zeigt, dass der Wert der ICAM-lmRNA nach Inkubation primärer menschlicher Keratinozyten mit Campesterol in einer Konzentration von 30 uM eine schwache Erhöhung erfährt.
Zu den Figuren 9 bis 20:
Um das Konzept der Photoprotektion mittels Sterolbehandlung weiter zu untersuchen, wurde die Induktion entzündungsfördernder Moleküle z.B. ICAM-1 auch an menschlichen Hautäquivalenten getestet (Vgl. die folgenden Figuren 9 bis 20). Dieses Konzept erscheint sinnvoll, denn ein dreidimensionales Hautmodell kommt dem menschlichen Gewebe besonders nahe, weil es die Basal-Lamina und die Epidermis mit dem Stratum corneum einschließt. Dieses Hautmodell wird als Testmodell für kosmetische und pharmazeutische Produkte anerkannt (Noll et al. 1999).
Figur: 9 zeigt, dass die ICAM-lmRNA Expression nach Praeinkubation von Keratinozyten mit Campesterol in einer Konzentration von 30 uM und nachfolgender UVA-Bestrahlung mit einer Dosierung von 30 J/cm2 UVA eine Hemmung erfährt.
Figur: 10 zeigt, dass der Wert der ICAM-lmRNA nach UVA-Bestrahlung menschlicher Hautäquivalente mit einer Dosierung von 10 J/cm2 UVA 1 eine Erhöhung erfährt.
Figur: 11 zeigt, dass der Wert der ICAM-1 nach Behandlung menschlicher Hautäquivalente mit Cholesterin in einer Dosierung von 30 uM nach 16 Stunden eine schwache Erhöhung um den Faktor 1,4 erfährt . Figur: 12 zeigt, dass die UVA-induzierte ICAM-1 Expression in Hautäquivalenten durch eine 24 stündige Praeinkubation mit einer Cho- lesterindosierung von 30 M verhindert wurde.
Figur: 13
Die Präinkubation mit ß-Sitosterol in einer Dosierung von 30 uM ergibt eine schwach erhöhte ICAM-1 Induktion bis zu einem Faktor von 1,4 nach 16 Stunden.
Figur: 14
Die UVA-induzierte ICAM-1 Expression in Hautäquivalenten wurde durch eine 24 stündige Praeinkubation mit ß-Sitosterol mit einer Dosierung von 30 uM verhindert.
Figur: 15
Die Behandlung von Hautäquivalenten mit Campesterol in einer Dosierung von 30 μM ergibt eine schwach erhöhte ICAM-1 Induktion bis zu einem Faktor von 1,4 nach 16 Stunden.
Figur: 16
Die UVA-induzierte ICAM-1 Expression in Hautäquivalenten wurde durch eine 24 stündige Praeinkubation mit Campesterol mit einer Dosierung von 30 μM verhindert.
Figur: 17
Die Behandlung von Hautäquivalenten mit Stigmasterol in einer Dosierung von 30 uM ergibt eine schwach erhöhte ICAM-1 Induktion bis zu einem Faktor von 1,4 nach 16 Stunden.
Figur : 18
Die UVA-induzierte ICAM-1 Expression in Hautäquivalenten wurde durch eine 24 stündige Praeinkubation mit Stigmasterol mit einer Dosierung von 30 μM verhindert.
Figur: 19
Die Behandlung von Hautäquivalenten mit Lanosterol in einer Dosierung von 30 uM ergibt eine schwach erhöhte ICAM-1 Induktion bis zu einem Faktor von 1,4 nach 16 Stunden. Figur: 20
Die UVA-induzierte ICAM-1 Expression in Hautäquivalenten wurde durch eine 24 stündige Praeinkubation mit Lanosterol mit einer Dosierung von 30 μM verhindert.

Claims

Patentansprüche
Verwendung von Sterolderivaten der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000022_0001
in welcher eine der beiden mit a und b gekennzeichneten und gestrichelt dargestellten Bindungen eine Einfachbindung und die andere eine Doppelbindung darstellt, und die mit c bezeichnete Bindung sowohl eine Doppelbindung als auch eine Einfachbindung sein kann,
Ri ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Ci bis C4 Alkylrest oder zusammen mit R2 eine Doppelbindung bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit Ri eine Doppelbindung bedeutet und
R3 R4, und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein können, sowie von Verbindungen der Formel I enthaltenden und/oder den Cholesteringehalt der menschlichen Haut erhöhenden Stoffen zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zum Schutz vor oder zur Behandlung von Hautschäden, die durch UV-Bestrahlung bewirkt sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ri ein Wasserstoffatom, einen Methyl oder Ethylrest oder zusammen mit R∑ eine Doppelbindung bildet, R2 ein Wasserstoffatom darstellt oder zusammen mit R1 eine Doppelbindung bildet und die Reste R3, R4 und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Sterol- derivat Cholesterin ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Sterol- derivat Lanosterol ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1 und 2, wobei der choleste- rinhaltige Stoff Lanolin ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1 und 2, wobei das Sterolde- rivat ein Pflanzensterol ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Pflanzensterol ß-Sitosterol, Camposterol, Stigmasterol oder Lanosterol ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1 bis 7, wobei es sich bei den Hautschäden um Lichtdermatosen, insbesondere polymorphe Lichtdermatosen, lichtinduzierte Hautalterung oder Hautkrebs handelt.
9. Verwendung nach Anspruch 1 bis 8, wobei die kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung eine aus üblichen Hilfsstoffen zusammengesetzte Tinktur, Lotion, O/W-Emulsion, W/O-Emulsion, Creme, Salbe oder ein Hydrogel oder Spray ist.
10. Verwendung nach Anspruch 1 bis 9, wobei die kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung eine übliche UVA-absorbierende Wirkstoffe enthaltende Sonnenschutzzubereitung ist.
11. Verwendung nach Anspruch 1 bis 10, wobei die kosmetische oder dermatologische Zubereitung eine Salbe, Creme, oder Lotion ist, die wirkstoffhaltige flexible Liposome aufweist.
12. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, wobei die kosmetische oder dermatologische Zubereitung eine Salbe, Creme, oder Lotion ist, die mikrosomal verkapselten Wirkstoff enthält.
13, Verwendung von Sterolderivaten der Formel I,
Figure imgf000024_0001
in welcher eine der beiden mit a und b gekennzeichneten und gestrichelt dargestellten Bindungen eine Einfachbindung und die andere eine Doppelbindung darstellt, und die mit c bezeichnete Bindung sowohl eine Doppelbindung als auch eine Einfachbindung sein kann,
Ri ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Ci bis C4 Alkylrest oder zusammen mit R2 eine Doppelbindung bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit Ri eine Doppelbindung bedeutet und
R3, R4, und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein können,
sowie von Verbindungen der Formel I enthaltenden und/oder den Cholesteringehalt der menschlichen Haut erhöhenden Stoffen gemäß den vorgehenden Ansprüchen 2 bis 12, zum Schutz vor oder zur Behandlung von Hautschäden, die durch UV-Bestrahlung bewirkt sind.
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