WO2003028716A1 - Aqueous ecabet sodium solution preparation - Google Patents

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Shinji Narisawa
Kayo Sugaya
Takahiro Ito
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Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • Hydrate Chemical name: (+)-(lR, 4aS, 10aR)-1,2,3,4,4a, 9,10,10a—Octahydro-1,4a Sulfodehydroabietic acid or its salt, which is a form that exists in an aqueous solution of —dimethyl-17- (1-methylethyl) -16-sulfo-11-phenanthrene, sulfonic acid 6-sodium salt pentahydrate).
  • the present invention relates to an aqueous solution preparation which is stable, has little irritation and is easy to administer. Background art
  • Inflammatory bowel disease refers to inflammatory diseases of the large intestine and small intestine caused by various intractable etiologies, mainly ulcers that are diffuse nonspecific inflammation of unknown cause that mainly invades the colonic mucosa and forms erosions and ulcers It includes colitis, Crohn's disease, a nonspecific granulomatous inflammatory disease with unexplained delicate or ulcers, and the intestinal tract in Bechett's disease, a chronic systemic inflammatory disease. Lesions are also included.
  • the sulfodehydroabietic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by is developed, and this compound has an acid and pepsin secretion inhibitory action, etc., and prevents peptic ulcer (gastric ulcer, duodenal ulcer) or gastritis. It is useful as a therapeutic agent (JP-A-58-77814, JP-A-63-165361, JP-A-2-167258) or a prophylactic / therapeutic agent for dry eye and the like (Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-1136832) is known. Recently, it has been found that this compound has an excellent effect on the prevention and treatment of inflammatory bowel disease (WO 01/34143 pamphlet). '
  • sodium phosphate or sodium dihydrogen phosphate is blended, and the pH is adjusted to 5-7.
  • An aqueous solution containing 0.05% or 0.5% W / V% of sodium (tonadium) is used.
  • a solid preparation containing sodium beet is crushed and suspended in water. A cloudy one is used. Disclosure of the invention
  • aqueous solution containing a relatively high concentration of vitreous sodium it is preferable to use an aqueous solution containing a relatively high concentration of vitreous sodium, but maintain the pH close to the body fluid to reduce irritation to the site of inflammation.
  • water solubility is low at pH less than 7, and its water solubility changes greatly with temperature change.Therefore, it is stable if high concentration of water is dissolved without proper pH adjustment. It has been found that it is difficult to obtain an aqueous preparation.
  • the present inventors have solved the above-mentioned problems, and have proposed an aqueous solution of sodium hydroxide.
  • Various studies were carried out to obtain a stable aqueous drug formulation containing sulfodehydroabietic acid or its salt ion, which is stable and has little irritation to the site of inflammation when administered.
  • p is selected from polycarboxylic acid salts and polyphosphoric acid salts while containing sulfodehydroabietic acid or a salt thereof at a ratio of I WZVO / O or more in terms of sodium hydroxide.
  • Aqueous solution of vietnam sodium that contains at least one H buffer and an inorganic base and is adjusted to have a pH of 7 to 8.5 is suitable for the treatment of inflammatory bowel disease. They found that they could be used and completed the present invention.
  • FIG. 1 is a sectional view showing a flexible container for enema.
  • FIG. 2 is a sectional view showing another flexible container for enema.
  • the concentration of sulfodehydroabietic acid or its salt ion which is a form present in the aqueous solution of vitreous sodium, is high, but the temperature change, It does not cause the precipitation of the crystal of iron hydroxide due to the generation of a local concentration gradient.
  • the pH is close to that of body fluids, the pH change during storage is small, and the concentration of sulfodehydroabietic acid or its salt is high, but the osmotic pressure due to pH adjustment and stabilization Since the rise is suppressed and the aqueous solution can be made to be near isotonic, there is little irritation to the inflammatory site at the time of administration.
  • the aqueous solution preparation of the present invention contains sulfodehydroabietic acid or a salt thereof at a concentration of 1 W / V% or more in terms of sodium hydroxide and contains ions, and contains a salt of polycarboxylic acid and a salt of polyphosphoric acid.
  • One or more pH buffers selected from the following salts and an inorganic base are blended, and 1> ⁇ 1 is adjusted to a range of 7 to 8.5.
  • Sulfodehydroabietic acid and the like are known, for example, JP-A-58-77814, JP-A-63-165361, JP-A-2-1677258 It can be produced by the method described in the publication or a method analogous thereto.
  • the concentration of sulfodehydroabietic acid or a salt thereof is 1 W / V% or more, preferably 1 to 5 WZV%, more preferably 2 to 4 WZV% in terms of ethanol. .
  • the aqueous solution preparation In the aqueous solution preparation, the water molecules contained in sodium hydroxide are taken up by water as a solvent, and the compound itself is also a sulfodehydroabietic acid monosodium salt and a sulfodehydroabietic acid monophenate. Although dianion and the like coexist, they do not exist in the state of sodium hydroxide, but the content in the 7-solution is indicated by the content as sodium sodium.
  • the aqueous solution preparation of the present invention is not limited to a solution in which sodium hydroxide is dissolved in an aqueous medium, and an aqueous solution formulation having the same composition as that in which sodium sodium is dissolved is dissolved in a seven-medium medium.
  • aqueous solution preparation of the present invention It is included in the aqueous solution preparation of the present invention irrespective of the type of the component.
  • free sulfodehydroabietic acid is added to an aqueous solution containing natrimion to obtain the same composition as the aqueous solution preparation of the present invention.
  • Formulations are also included in the aqueous solution formulations of the present invention.
  • the salt of a polycarboxylic acid used as a pH buffer in the preparation of the present invention means a salt of an organic acid having a plurality of carboxyl groups in one molecule.
  • the organic acid include malonic acid, Saturated or unsaturated dicarboxylic acids such as succinic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, mesaconic acid, and dartaric acid; and tricarboxylic acids such as citric acid.
  • Examples of such polycarboxylic acid salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
  • Preferred salts of polycarboxylic acids include sodium malate, sodium fumarate, sodium maleate, sodium tartrate, sodium citrate, and most preferably trisodium citrate.
  • the salt of polyphosphoric acid used as a p H buffers of the present ⁇ formulation the general formula: (P n 0 3n + i ) (n + 2) ": linear represented by (n 2 or more integer)
  • a salt composed of a condensed phosphoric acid anion and a conjugated cation for example, a salt of a diphosphate, triphosphate or tetraphosphate anion with an alkali metal ion (eg, sodium ion, potassium ion).
  • Preferred salts of polyphosphoric acid include alkali metal salts of diphosphate, triphosphate or tetraphosphate, and particularly preferred is sodium salt of triphosphate.
  • pH buffer IJs are blended in a range of 0.01 to 2 W / V%, preferably 0.01 to 1.5 W / V%, but in the case of polycarboxylic acid salts, 0.5 to 1.5 W / V%, In the case of a polyphosphoric acid salt, it is preferred to be blended in the range of 0.01 to 0.5 W / V%.
  • Examples of the inorganic base used in the preparation of the present invention include alkali metal hydroxides such as sodium heptaoxide and hydroxide hydroxide, and alkali metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide. Sodium oxide is preferred.
  • the inorganic base is added in an amount required to bring the pH of the 7-solution formulation to a range of 7-8.5, preferably 7.2-8.2.
  • the addition is carried out by adding or dissolving the other components to the zk-based medium, and then adding an aqueous solution of an inorganic base with stirring while monitoring the H of the aqueous solution preparation with a pH meter.
  • L0WZV% preferably 1 to 1
  • the method for preparing the aqueous solution preparation of the present invention is not particularly limited, and a predetermined amount of sodium hydrate is added or dissolved in an aqueous medium (for example, distilled water for injection or purified water) with heating. To the mixture is added a predetermined amount of pH buffer and, if desired, the following other additives, and then an inorganic base: Adjust H to a range of 7-8.5 to make a stable solution.
  • an aqueous medium for example, distilled water for injection or purified water
  • sodium ecabet, 1> ⁇ 1 buffer, and other additives are simultaneously added to an aqueous medium or dissolved by heating, and then the pH is adjusted with an inorganic base to obtain a stable solution. Can be done.
  • the aqueous solution preparation of the present invention may optionally contain a preservative, a thickening agent, a solubilizing agent, a tonicity agent, and the like.
  • the preservative is added to suppress the growth of various bacteria during storage of the aqueous solution preparation, but is preferably nonionic so as not to greatly affect the osmotic pressure of the aqueous solution.
  • Lower phenolic esters of p-hydroxybenzoic acid that can effectively suppress reproduction metalhinoleestenole, ethinoleestenole, propinoleestenole, petitnole) Ester
  • dehydroacetic acid and the like can be used.
  • Preferred preservatives include methyl p-hydroxybenzoate, ethyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate and the like. If necessary, two or more of these preservatives may be mixed. You may use it.
  • the amount of these preservatives is usually in the range of 0.05 to 0.2 W / V%, preferably 0.07 to 0.15 W / V%.
  • the viscous agent is added to add viscosity to the aqueous solution preparation of the present invention so that the aqueous solution preparation can easily stay near the affected part when the solution preparation of the present invention is intestinal-administered.
  • xanthan gum Rhone Poulin
  • carboxymethylcellulose sodium salt eg, carboxymethylcellulose sodium manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol (polyethylene glycol manufactured by Katayama Chemical Co., Ltd., Macguchi Gall manufactured by NOF Corporation), sucrose fatty acid ester (such as Ryoto Sugar Ester manufactured by Mitsubishi Kasei), and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol.
  • a water-soluble inorganic base such as sodium chloride and a saccharide such as D-mannitol can be used as appropriate.
  • the aqueous solution preparation of the present invention is particularly useful for the prevention and / or treatment of inflammatory bowel disease.
  • Inflammatory bowel disease is not limited to inflammatory bowel disease in a narrow sense, such as Crohn's disease and ulcerative colitis. It refers to a broad range of inflammatory bowel diseases, including hematologic enteritis, drug-induced colitis, radioactive enteritis, and infectious enteritis.
  • prevention refers to the improvement of symptoms, prevention of severe symptoms, maintenance of remission, prevention of relapse, prevention of gastrointestinal stenosis, and prevention of recurrence after surgery.
  • enema administration is preferable, and for example, a method such as rectum to sigmoid colon administration, or direct administration from a colostomy to the intestine is employed.
  • the dosage varies depending on the method of administration, the age, weight, and condition of the patient, and the disease to be treated, but the preferred daily dose for an adult is usually from 10 to 100 mg / kg in terms of sodium sodium. 3 0 O m g kg body weight, more preferably in the range of 2 0 ⁇ 1 5 O mg / kg body weight.
  • aqueous solution preparation of the present invention is sterilized by filtering with a membrane filter before filling the container, and filling the container, and then heating the container as necessary. Processing can be performed.
  • the aqueous solution preparation of the present invention can be filled into a rigid container (eg, a glass container, a plastic bottle, etc.) and administered at the time of use using an enema device (eg, an enema).
  • a rigid container eg, a glass container, a plastic bottle, etc.
  • an enema device eg, an enema
  • it can be filled into a flexible container suitable for enema administration, and can be administered enema directly from the container.
  • a container body portion for filling the aqueous solution preparation of the present invention and an enema nozzle portion (having a backflow prevention function, etc.
  • the material of the flexible container main body suitable for enema administration is a thermoplastic resin having a certain degree of heat resistance (for example, low-density polyethylene, high-density polyethylene, polypropylene, polymethinolebutene, poly- ene).
  • the aluminum intermediate layer is made of a polymer such as polyethylene, polypropylene, nylon, ethylene copolymer, polystyrene, cellophane, etc.
  • a film laminated with a sheet, or a polymer sheet such as polyethylene, polypropylene, nylon, or ethylene-bulcohol copolymer with aluminum vapor-deposited, or light-shielded to finolem or polyethylene, polypropylene, nylon, ethylene-vinyl alcohol copolymer, etc.
  • the outer packaging may be performed with a light-shielding film such as a film formed by kneading the agent.
  • Example 1 aqueous solution preparation of the present invention and its effects will be further described with reference to Examples and Experimental Examples. Although specifically described, the present invention is not limited to these.
  • Example 1
  • Example 5 Sodium hydroxide (2 g), methyl p-hydroxybenzoate (0.1 g), propyl p-hydroxybenzoate (0.02 g) and sodium sodium citrate (1 g) in purified water (8 Oml) It was heated and dissolved. This aqueous solution was adjusted to pH 7.4 with an aqueous solution of sodium hydroxide, and purified water was added thereto to add an aqueous solution of sodium hydroxide (100m2). 1) was prepared.
  • Example 5 Sodium hydroxide (2 g), methyl p-hydroxybenzoate (0.1 g), propyl p-hydroxybenzoate (0.02 g) and sodium sodium citrate (1 g) in purified water (8 Oml) It was heated and dissolved. This aqueous solution was adjusted to pH 7.4 with an aqueous solution of sodium hydroxide, and purified water was added thereto to add an aqueous solution of sodium hydroxide (100m2). 1) was prepared.
  • Example 5 Example 5
  • Methyl p-hydroxybenzoate (0.1 g), xanthan gum (0.175 g, Mouth-Pouleun Rodigel 200, average molecular weight: 2,000,000) was added to polyethylene glycol (1.5 g, Katayama Chemical polyethylene glycol 400). , Average molecular weight: 400).
  • sodium hydroxide (4 g) and sodium triphosphate (0.2 g) were added to purified water (8 Oml).
  • a polyethylene glycol solution was added to the mixture under stirring, the pH was adjusted to 8 with an aqueous sodium hydroxide solution, and purified water was further added to prepare an aqueous sodium hydroxide solution (100 ml).
  • Butyl p-hydroxybenzoate (0.005 g) and sodium carboxymethylcellulose sodium salt (1.4 g, carboxymethylcellulose sodium 1260 manufactured by Daicel Chemical Industries, average degree of etherification: 0.91) were combined with polyethylene glycol (1. 5 g, dissolved in Katayama Chemical's polyethylene glycol 400, average molecular weight: 400). Meanwhile, sodium hydroxide (4 g) and sodium triphosphate (0.2 g) were added to purified water (80 ml). A polyethylene glycol solution was added to the mixture with stirring, and then the pH was adjusted to 8 with an aqueous sodium hydroxide solution, and purified water was further added to prepare an aqueous solution of ethanol (100 ml).
  • the aqueous solution of sodium hydroxide obtained in Example 1-8 can be used, for example, by filling a flexible container as shown in FIG. 1 or FIG. Comparative example
  • Two sets of the aqueous solutions of Examples 1 and 2 and the comparative example filled in glass sample bottles were prepared. One set was stored at 60 ° C for one week and the other set was stored at 5 ° C for one month.
  • aeruginosa (ATCC 9027) was suspended at a concentration of 10 7 to 10 8 ⁇ / ⁇ 1 to prepare a bacterial suspension. 1 ml of the bacterial suspension was inoculated into a sample bottle filled with the above aqueous solution, mixed, and stored in a thermostat at 25 ° C.
  • the aqueous sodium salt solution of the present invention may be prepared by adding a specific pH buffer and adjusting the pH to a range of 7 to 8.5 with an inorganic base to obtain sulfodehydroabietic acid or Despite its high concentration of salt ions, it can be stored stably for a long period of time, and can exert the desired preventive and therapeutic effects on inflammatory bowel disease.

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Description

明 細 書 ェ力べトナトリゥム水性溶液製剤 技術分野
本発明は、 ェ力べトナトリウム水性溶液製剤、 更に詳しくは、 炎症性腸疾患の 予防 ·治療剤として有用なことで知られているェ力べトナトリゥム（=スルホデ ヒドロアビエチン酸 ·モノナトリウム ' 5水和物；化学名： (+) - ( l R, 4 a S , 1 0 a R) - 1 , 2 , 3 , 4， 4 a , 9， 1 0 , 1 0 a—ォクタヒドロー 1 , 4 a—ジメチル一 7—（1一メチルェチル）一 6—スルホ一1一フエナントレン力 ルボン酸 6—ナトリウム塩 5水和物）の水溶液中における存在形態であるスルホ デヒドロアビエチン酸またはその塩.イオンを高濃度で含有する、 安定でしかも 刺激が少なく、 投与し易い水性溶液製剤に関する。 背景技術
炎症性腸疾患は、 難治性の種々の病因によって生じる大腸 ·小腸の炎症性疾患 をさし、 主として大腸粘膜を侵し、 びらんや潰瘍を形成する原因不明のびまん性 非特異性炎症である潰瘍性大腸炎、 原因不明で繊锥化あるいは潰瘍を伴う非特異 性の肉芽腫性炎症性疾患であるクローン病などを含むものであり、 また、 慢性の 全身性炎症性疾患であるべーチエツト病における腸管の病変も含まれる。
潰瘍性大腸炎、 クローン病、 ベーチェット病の病因はいずれも、 未だ明らかに はされていないが、 最近では免疫学的機序が注目されている。 これら炎症性腸疾 患の薬物治療には、 免疫抑制薬、 ステロイド剤、 サラゾスルフアビリジン、 5 _ アミノサリチル酸等が用いられているが、 充分な効果が得られない患者も認めら れ、 また、 副作用の面でも改善の余地があり、 より効果的かつ安全性の高い医薬 品の開発が望まれている。
一方、 下記式：
Figure imgf000003_0001
で示されるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬理的に許容しうる塩が開発 され、 この化合物が酸およびペプシン分泌抑制作用等を有し、 消化性潰瘍（胃潰 瘍、 十二指腸潰瘍）もしくは胃炎の予防■治療剤として有用であること（特開昭 5 8-77814号公報、 同 63— 165361号公報、 特開平 2— 167258 号公報)またはドライアイ等の予防 ·治療剤として有用であること（特開平 9一 1 36832号公報)が知られている。 最近、 この化合物が炎症性腸疾患の予防 · 治療にも優れた効果を有することがわかってきている（WO 01/34143 パンフレット）。 '
しかし、 ドライアイ等の予防 ·治療には、 齚酸ナトリウムまたはリン酸二水素 ナトリウムを配合し、 pHを 5〜 7に調整したスルホデヒドロアビエチン酸 ·モ ノナトリゥム塩 · 5水和物（ェ力べトナトリゥム）を 0.05または 0.5W/V% の濃度で含む水溶液が使用されており、 また、 炎症性腸疾患の予防'治療にはェ 力べトナトリウムを含有する固形製剤を粉砕して水に懸濁したものが使用されて いる。 発明の開示
炎症性腸疾患の治療には、 比較的高濃度にェ力べトナトリゥムを溶解した水性 溶液を使用することが好ましいが、 炎症部位への刺激を緩和するため、 体液に近 い p Hに維持すると共に、 水性溶液の浸透圧を等張付近以下に抑える必要がある。 また、 ェ力べトナトリゥムは p H 7未満では水溶性が低く、 温度変化により水 溶性が大きく変化するため、 適切な pH調整を行わないまま、 ェ力べトナトリウ ムを高濃度に溶解すると安定な水性製剤が得られ難いことがわかってきた。
本発明者らは、 上記課題を解決した、 ェ力べトナトリゥムの水性溶液中におけ る存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩 ·イオンを含有し、 安定でかつ投与した場合に炎症部位への刺激が少なく適用し易いェ力べトナトリ ゥム水性製剤を得るべく、 種々研究を重ねた結果、 ェ力べトナトリウムに換算し て I WZVO/O以上の割合でスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩'イオンを 含有すると共に、 ポリカルボン酸の塩およびポリリン酸の塩から選ばれる、 p H 緩衝剤の 1種以上および無機塩基を含有し、 p H力 S 7〜 8. 5の範囲になるよう に調整されたェ力べトナトリゥム水性溶液製剤が、 炎症性腸疾患の治療に好適に 使用できることを見出し、 本発明を完成した。 図面の簡単な説明
第 1図は注腸用可撓性容器を示す断面図である。
第 2図は他の注腸用可撓性容器を示す断面図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の水性溶液製剤では、 ェ力べトナトリゥムの水性溶液中における存在形 態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩■イオンの濃度は高いが、 特 別な保存を行わなくても、 温度変化、 局所的な濃度勾配の発生によるェ力べトナ トリゥムの結晶析出等を生じない。
また、 体液に近い p Hとなっているのみならず、 保存時の p H変化も少なく、 また、 スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩'イオンの濃度は高いが、 p H 調整、 安定化による浸透圧上昇が抑制されており、 水性溶液を等張付近以下とす ることができるため、 投与時に炎症部位への刺激が少ない。
本発明の水性溶液製剤は、 ェ力べトナトリゥムに換算して 1 W/V%以上の濃 度でスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩.イオンを含有し、 これにポリ力 ルボン酸の塩およびポリリン酸の塩から選ばれる p H緩衝剤の 1種以上および無 機塩基を配合し、 1> ^1を7〜8. 5の範囲に調整したものである。
スルホデヒドロアビエチン酸等は公知であり、 例えば特開昭 5 8 - 7 7 8 1 4 号公報、 特開昭 6 3— 1 6 5 3 6 1号公報、 特開平 2— 1 6 7 2 5 8号公報中に 記載されている方法またはそれに準じた方法により製造することができる。 スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩■イオンの濃度は、 ェ力べトナトリ ゥムに換算して 1 W/V%以上、 好ましくは 1〜5 WZV%、 更に好ましくは 2 ~ 4 WZV%の範囲である。 なお、 水性溶液製剤中では、 ェ力べトナトリウムに 含まれる水分子は、 溶媒である水に取り込まれ、 また、 化合物本体もスルホデヒ ドロアビエチン酸 ·モノナトリウム塩、 スルホデヒドロアビエチン酸のモノァェ オン■ジァニオン等が共存する状態となり、 ェ力べトナトリゥムの状態では存在 していないが、 7性溶液中の含有量はェ力べトナトリウムとしての含有量で示す。 また、 本発明の水性溶液製剤はェ力べトナトリゥム自体を水性媒体に溶解させ たものに限られず、 ェ力べトナトリウムを溶解させたと同じ組成となる水性溶液 製剤は、 7性媒体に溶解させる成分の種類によらず、 本発明の水性溶液製剤に含 まれるものであり、 例えば、 遊離のスルホデヒドロアビエチン酸をナトリゥムィ オン含有水溶液に添加して、 本発明の水性溶液製剤と同じ組成とした製剤も本発 明の水性溶液製剤に含まれる。
本発明製剤の p H緩衝剤として用いられるポリカルボン酸の塩とは、 1分子内 に複数個のカルボキシル基を有する有機酸の塩を意味し、 該有機酸としては、 例 えば、 マロン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸、 メサコ ン酸、 ダルタル酸等の飽和または不飽和ジカルボン酸、 クェン酸等のトリカルボ ン酸が挙げられる。 それらポリカルボン酸の塩としては、 ナトリウム塩、 力リウ ム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。 好ましいポリカルボン酸の塩としては、 リンゴ酸ナトリゥム、 フマル酸ナトリゥム、 マレイン酸ナトリゥム、 酒石酸ナト リウム、 クェン酸ナトリウムが挙げられ、 最も好ましくはクェン酸 3ナトリウム である。
本宪明製剤の p H緩衝剤として用いられるポリリン酸の塩とは、 一般式： （Pn 03n+i) (n+2)" ( n ： 2以上の整数)で示される直鎖状の縮合リン酸のァニオンと共役 カチオンで構成される塩を意味し、 例えば、 二リン酸、 三リン酸または四リン酸 のァニオンとアルカリ金属イオン (例えば、 ナトリウムイオン、 カリウムイオン） との塩である。 好ましいポリリン酸の塩としては、 二リン酸、 三リン酸または四 リン酸のアルカリ金属塩が挙げられ、 特に好ましくは三リン酸のナトリゥム塩で ある。 これらの pH緩衝斉 IJは、 0.01〜2W/V%、 好ましくは 0.01〜1.5W /V%の範囲で配合されるが、 ポリカルボン酸の塩の場合は 0. 5〜1.5W/ V%、 ポリリン酸の塩の場合は 0.01〜0.5 W/V%の範囲で配合されるのが 好ましい。
本発明製剤に用いられる無機塩基としては、 7酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥ ム等の水酸化アルカリ金属、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム等の水酸化 アル力リ土類金属が挙げられるが、 水酸化ナトリゥムが好ましい。
この無機塩基は、 7性溶液製剤の pHを 7〜8. 5、 好ましくは 7.2〜 8.2 の範囲とするのに必要とされる量で添加される。 添加方法としては、 他の成分を zk性媒体に添加または溶解後、 P Hメ一ターで水性溶液製剤の： Hをモニターし ながら、 無機塩基の水溶液を攪拌下に添加することにより行われる。 その際に、 スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩■イオンの濃度を低下させないために は、 無機塩基そのものまたは濃厚水溶液として添加するのが好ましく、 通常、 0. 2〜： L 0WZV%、 好ましくは 1〜8WZV%、 更に好ましくは 3〜5WZV% の濃度の水溶液を使用するのが好ましい。
本発明の水性溶液製剤の調製法は特に制限されないが、 水性媒体 (例えば、 注 射用蒸留水、 精製水）に、 所定量のェ力べトナトリウムを添加または加温溶解さ せ、 その水性混合物に所定量の p H緩衝剤および所望により下記の他の添加剤を 添加し、 ついで、 無機塩基を添加して: Hを 7〜8. 5の範囲に調整して安定溶 液とする。
また、 ェカべトナトリウム、 1>^1緩衝剤、 および他の添加剤を同時に水性媒体 に添加または加温溶解させ、 しかるのちに、 無機塩基で pH調整して安定溶液と する方法も採用され得る。
本発明の水性溶液製剤には、 必要に応じて、 防腐剤、 増粘剤、 溶解補助剤、 等 張化剤等を添加してもよい。
該防腐剤は、 水性溶液製剤の保存時の雑菌繁殖を抑制するために添加されるが、 性溶液の浸透圧に大きな影響を与えないよう、 非ィオン性のものが好ましく、 例えば、 少量で雑菌繁殖を効果的に抑制できる p—ヒドロキシ安息香酸の低級ァ ノレキルエステル（メチノレエステノレ、 ェチノレエステノレ、 プロピノレエステノレ、 プチノレ エステル)、 デヒドロ酢酸等を使用することができる。 好ましい防腐剤としては、 p—ヒ ドロキシ安息香酸メチル、 p—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル、 p—ヒ ドロキ シ安息香酸プロピル等が挙げられ、 これら防腐剤は、 必要に応じて、 2種以上を 混合して使用してもよい。 これら防腐剤の配合量は、 通常 0. 0 5〜0. 2W/ V%、 好ましくは 0. 0 7〜0. 1 5 W/V%の範囲である。
該增粘剤は本発明の水性溶液製剤を注腸投与する際に、 水性溶液製剤が患部付 近に滞留しやすくなるよう、 製剤に粘性を加えるために添加され、 例えば、 キサ ンタンガム （ローヌプーラン製口一ディゲル等）、 カルボキシメチルセルロース ナトリゥム塩（ダイセル化学工業製カルボキシメチルセルロースナトリゥム等）を 使用することができる。
また、 該溶解補助剤としては、 ポリエチレングリコール (片山化学製ポリェチ レングリコール、 日本油脂製マク口ゴール等）、 ショ糖脂肪酸エステル (三菱化成 製リョートーシュガーエステル等）、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン グリコール (旭電ィ匕製プル口ニック、 3本油脂製プロノン）、 グリセリン脂肪酸ェ ステル（日光ケミカルズ製-ッコール MG Sシリーズ）、 ソルビタン脂肪酸エステ ル（日光ケミカルズ製ニッコール S L、 S P、 S S、 S O、 S Iシリーズ、 日本 油脂製ノニオン）、 アルカノールァミン類（ジエタノールァミン、 トリエタノール ァミン、 イソプロパノールァミン等）、 アルコール類（エタノール、 プロピレンク' リコール等)等を使用することができる。
該等張化剤としては、 塩ィ匕ナトリゥム等の水溶性無機塩基、 D—マンニトール 等の糖類等を適宜使用することができる。
本発明のェ力べトナトリゥム水性溶液製剤は、 とくに炎症性腸疾患の予防 '治 療に有用である。
炎症性腸疾患とは、 クローン病、 潰瘍性大腸炎等の狭義の炎症性腸疾患に限定 されるものではなく、 ベーチェット病における腸管の病変、 出血性直腸潰瘍、 回 腸嚢炎、 腸結核、 虚血性腸炎、 薬剤性大腸炎、 放射性腸炎、 感染性腸炎を含む広 義の炎症性腸疾患を意味する。
なお、 「予防'治療」 とは、 症状の改善、 重症化の予防、 緩解の維持、 再燃の 防止、 消化管の狭窄防止、 外科手術後の再発防止等も含む。 本発明の水性溶液製剤の投与方法としては、 注腸投与が好ましく、 例えば、 直 腸〜 S字結腸投与、 人工肛門から腸内へ直接投与等の方法が採用される。
投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重、 状態および治療すべき疾患によって も変動するが、 通常大人の 1日あたりの好ましい投与量は、 ェ力べトナトリウム に換算して、 1 0〜3 0 O m g k g体重、 更に好ましくは 2 0〜1 5 O m g / k g体重の範囲である。
また、 本発明の水性溶液製剤は、 必要に応じて、 容器に充填する前にメンブレ ンフィルターにてろ過し、 必要に応じて、 容器に充填後、 容器ごと加熱すること を行うことにより、 滅菌処理を施すことができる。
本発明の水性溶液製剤は、 剛性容器 (例えば、 ガラス製容器、 ブラスティック 製ボトル等） に充填し、 用時に注腸用器具 （例えば、 浣腸器） を用いて注腸投与 することもできるが、 注腸投与に適した可撓性容器に充填し、 容器より直接注腸 投与することもできる。
注腸投与に適した可撓性容器としては、 本発明の水性溶液製剤を充填するため の容器本体部分 （球形、 楕円球形、 蛇腹形等） と注腸ノズル部分 （逆流防止機能 等を有していてもよい） とからなる種々の形状の容器を挙げることができる。 ま た、 注腸投与に適した可撓性容器本体部分の材質としては、 ある程度耐熱性のあ る熱可塑製樹脂 （例えば、 低密度ポリエチレン、 高密度ポリエチレン、 ポリプロ ピレン、 ポリメチノレブテン、 ポリメチノレペンテン等のポリオレフイン樹脂；ェチ レンビュル酢酸共重合体、 ポリ酢酸ビニル等の酢酸ビニル系樹脂） が挙げられる。 更に、 注腸投与に適した可撓性容器に充填した場合には、 容器全体を遮光する ため、 アルミニウム中間層をポリエチレン、 ポリプロピレン、 ナイロン、 ェチレ ンビュルアルコール共重合体、 ポリスチレン、 セロファン等のポリマーシートで ラミネートしたフィルム、 又はポリエチレン、 ポリプロピレン、 ナイロン、 ェチ レンビュルアルコール共重合体等のポリマーシートにアルミニウムを蒸着させた フイノレム等或いはポリエチレン、 ポリプロピレン、 ナイロン、 エチレンビュルァ ルコール共重合体等に遮光剤を練りこんで形成したフィルム等の遮光性フィルム で外包装を行ってもよい。
つぎに実施例、 実験例を挙げて、 本発明の水性溶液製剤およびその効果を更に 具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 1
ェ力べトナトリゥム（4 g)、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)および p—ヒドロキシ安息香酸プ口ピル（ 0.02 g )を精製水 (80ml)に加温溶解し た。 この水溶液にクェン酸 3ナトリウム （l g) を攪拌下で添加した後、 水酸化 ナトリウム水溶液で pH7. 9に調整し、 更に精製水を添加してェ力べトナトリ ゥム水性溶液 (100ml)を調製した。 実施例 2
ェ力べトナトリゥム（4 g)、 p—ヒドロキシ安息香酸メチノレ（0. 1 g)および p—ヒドロキシ安息香酸プロピノレ（ 0.02 g )を精製水 (80ml)に加温溶解し た。 この水溶液に三リン酸ナトリウム（0.03 g、 化学式： Na5P301())を攪拌 下で添加した後、 水酸化ナトリウム水溶液で pH 7. 9に調整し、 更に精製水を 添加してェ力べトナトリウム水性溶液 (100ml)を調製した。 実施例 3
p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)および!)一ヒドロキシ安息香酸プロ ピル（ 0.02' g )をェタノ一ル（ 1 g )に溶解した。 一方、 ェ力べトナトリウム（ 2 g)および三リン酸ナトリウム（0.2 g)を精製水（8 Oml)に添加した。 この混 合物に、 攪拌下でエタノーノレ溶 ί夜を添加した後、 水酸化ナトリウム水溶液で： Η 7.4に調整し、 更に精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液（ 100m 1)を調製した。 実施例 4
ェ力べトナトリウム（2 g)、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)、 p— ヒドロキシ安息香酸プロピル（0.02 g)およびクェン酸 3ナトリゥム（1 g)を 精製水 (8 Oml)に加温溶解した。 この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液で p H 7.4に調整した後、 精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液（ 100m 1)を調製した。 実施例 5
ェ力べトナトリゥム（2 g)、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)および クェン酸 3ナトリウム（l g)を精製水 (80m l)に加温溶解した。 この水溶液を 水酸化ナトリウム水溶液で p H 7.4に調整した後、 精製水を添加してェ力べト ナトリゥム水性溶液（ 100ml)を調製した。 実施例 6
p—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 g)、 キサンタンガム（0. 175 g、 口 ーヌプーラン社製ローディゲル 200、 平均分子量： 2, 000, 000)をポリ エチレングリコール（1.5 g、 片山化学製ポリエチレングリコール 400、 平均 分子量： 400)に溶解した。 一方、 ェ力べトナトリウム（4 g)および三リン酸 ナトリウム（0. 2 g)を精製水（8 Oml)に添加した。 この混合物に、 攪拌下で ポリエチレングリコール溶液を添加した後、 水酸化ナトリゥム水溶液で p H 8に 調整し、 更に精製水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液（ 100ml)を調製 した。 実施例 7
ェカべトナトリウム（4 g)、 ポリエチレングリコール（8 g、 片山化学製ポリ エチレングリコール 4000、 平均分子量： 4000)、 p—ヒドロキシ安息香 酸メチル（0. 1 g)およぴクェン酸 3ナトリゥム（1 g)を精製水（8 Om 1 )に加 温溶解した。 この水溶液を水酸ィ匕ナトリウム水溶液で p H 8に調整した後、 精製 水を添加してェ力べトナトリゥム水性溶液（ 100ml)を調製した。 実施例 8
p—ヒドロキシ安息香酸ブチル（0.005 g)およびカルボキシメチルセル口 ースナトリゥム塩（1.4 g、 ダイセル化学工業製カルボキシメチルセルロースナ トリウム 1260、 平均エーテル化度： 0. 91)をポリエチレングリコール（1. 5 g、 片山化学製ポリエチレングリコール 400、 平均分子量： 400)に溶解 した。 一方、 ェ力べトナトリウム（4 g)および三リン酸ナトリウム（0. 2 g)を 精製水 (80ml)に添加した。 この混合物に、 攪拌下でポリエチレングリコール 溶液を添加した後、 水酸化ナトリウム水溶液で pH 8に調整し、 更に精製水を添 加してェ力べトナトリゥム水性溶液 (100m l)を調製した。 実施例 1-8で得られるェ力べトナトリゥム水性溶液は、 例えば第 1図又は第 2図で示されるような可撓性容器に充填して使用することができる。 比較例
ェ力べトナトリウム（4 g)を精製水 (80m l)に添加した後、 水酸化ナトリウ ム水溶液で p H 8に調整し、 更に精製水を添加してェ力べトナトリウム水性溶液 (10 Om 1)を調製した。 実験例 1 (溶液の安定性）
実施例 1および 2並びに比較例の水溶液をガラス製試料瓶に充填したものを 2 セット用意し、 1セットを 60°Cに 1週間、 残りの 1セットを 5°Cに 1ヶ月保存 した。
各溶液の pHを！) Hメーター (堀場製作所製 HOR I BA F—22)で測定し、 60 °Cで 1週間保存した溶液の p Hから 5 °Cで 1ヶ月保存した溶液の p Hを減算 した値を Δ p Hとした。 結果を表 1に示す。
Figure imgf000011_0001
上記結果からも明らかなように、 緩衝剤として、 クェン酸 3ナトリウム、 三リ ン酸ナトリゥムを添加した場合には、 60°C 1週間保存しても水素イオン濃度は 11%(Δ pH=0.05)程度しか低下しないが、 緩衝剤を添加しない場合には、 同条件で、 水素イオン濃度が 70%(ΔρΗ=0. 52)低下し、 注腸製剤として 好ましい ρΗ領域を外れてしまった。 実験例 2
実施例 4および 5の水溶液 (各 100ml)をガラス製試料瓶に充填した。 これ とは別に、 細菌 [シユードモナス 'ァエルギノザ（Pseudotnonas
aeruginosa) (ATCC 9027)] を 107〜 108β/πι 1の濃度になるように懸濁した 菌混濁液を調製した。 上記水溶液を充填した試料瓶に菌混濁液 1 m 1を接種して 混和後、 25 °Cの恒温器中に保管した。
1週間後に試料瓶からサンプリングし、 第 14改正日本薬局方第 72〜78頁 記載の 「微生物限度試験法」 の寒天平板混釈法により生菌数をカウントした。 結 果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000012_0001
ェ力べトナトリウム水性溶液に、 一般的な防腐剤 (安息香酸)を添加し、 細菌
[スタフイロコッカス 'ァゥレウス（Staphylococcus aureus) (ATCC 6538)、 ェシ エリシァ■コリ （Escherichia coli) (ATCC 8739)、 シユードモナス .ァエルギノ ザ (Pseudomonas aeruginosa) (ATCC 9027)] および真菌 [カンジダ'ァ /レビカン ス（Candida albicans) (ATCC 10231)、 ァスペルギノレス ·二ガー（Aspergillus niger) (ATCC 16404)] を接種して 25 °Cの恒温器中に保管した場合に、 最も生菌 数が多かったシユードモナス ·ァエルギノザ（Pseudomonas aeruginosa) (ATCC 9027)を指標菌として用いた場合であっても、 上記結果に示されるように、 ェカ べトナトリゥム水性溶液に、 p—ヒドロキシ安息香酸メチルまたはこれと共に p ーヒドロキシ安息香酸プロピルを添加すると、 微生物の増殖を効果的に抑制する ことができる。 産業上の利用の可能性
本発明のェ力べトナトリウム水性溶液製剤は、 特定の p H緩衝剤を添加し、 か つ無機塩基にて p Hを 7 ~ 8 . 5の範囲に調整することにより、 スルホデヒドロ ァビエチン酸またはその塩 ·イオンを高濃度に含有するにもかかわらず、 長期間 安定に保存することができ、 所望の炎症性腸疾患の予防 ·治療効果を発揮するこ とができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ェ力べトナトリゥムに換算して iwZv%以上のスルホデヒドロアビエチ ン酸またはその塩 ·イオンを含み、 ポリカルボン酸の塩、 およびポリリン酸の塩 から選ばれる p H緩衝剤の 1種または 2種以上おょぴ無機塩基を含有し、 p Hが 7〜8. 5の範囲に調整されたェ力べトナトリゥム水性溶液製剤。
2. H緩衝剤がポリカルポン酸のアル力リ金属塩おょぴポリリン酸のアル力 リ金属塩から選ばれる 1種または 2種以上で、 無機塩基が水酸化アルカリ金属お よび水酸化アル力リ土類金属から選ばれる 1種または 2種以上である、 請求項 1 に記載の水性溶液製剤。
3. H緩衝剤がジカルポン酸またはトリ力ルポン酸のァルカリ金属塩および ニリン酸、 三リン酸または四リン酸のアルカリ金属塩から選ばれる 1種または 2 種以上で、 無機塩基が水酸化アルカリ金属である、 請求項 2に記載の水性溶液製 剤。
4. p H緩衝剤がクェン酸 3ナトリウムまたは三リン酸ナトリウムで、 無機塩 基が水酸化ナトリゥムである、 請求項 3に記載の水性溶液製剤。
5 . p H緩衝剤が三リン酸ナトリウム塩で、 無機塩基が水酸化ナトリウムであ る、 請求項 3に記載の水性溶液製剤。
6. p H緩衝剤がクェン酸 3ナトリウムで、 無機塩基が水酸化ナトリウムであ る、 請求項3に記載の水性溶液製剤。
7. H緩衝剤を 0. 0 1〜 2 W/ V %の割合で含有する、 請求項 1〜 6のい ずれかに記載の水性溶液製剤。
8 . 三リン酸ナトリウム塩を 0. 0 1〜 0. 5 WZV%の割合で含有する、 請求 項 5に記載の水性溶液製剤。
9. クェン酸 3ナトリウムを 0. 5 ~ 1 . 5 WZV%の割合で含有する、 請求項 6に記載の水性溶液製剤。
1 0 . ェ力べトナトリウムに換算して 1〜5 W//V%の範囲でスルホデヒドロ ァビエチン酸またはその塩 ·イオンを含有する、 請求項 1〜 9のいずれかに記載 の水性溶液製剤。
11. ェ力べトナトリゥムに換算して 2〜4WZV%の範囲でスルホデヒドロ ァビエチン酸またはその塩■イオンを含有する、 請求項 10に記載の水性溶液製 剤。
12. 更に、 1種以上の p—ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを含 有する、 請求項 1に記載の水性溶液製剤。
13. p—ヒ ドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルが、 p—ヒ ドロキシ安 息香酸メチル、 p—ヒ ドロキシ安息香酸ェチルまたは！)ーヒ ドロキシ安息香酸プ 口ピルである、 請求項 12に記載の水性溶液製剤。
14. p—ヒ ドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを 0.05 ~ 0.2 W/ V%の範囲で含有する、 請求項 12または 13に記載の水性溶液製剤。
15. p—ヒ ドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを 0.07〜0.15W /V%の範囲で含有する、 請求項 12または 13に記載の水性溶液製剤。
16. 炎症性腸疾患治療用の請求項 1〜 15のいずれかに記載のェ力べトナト リゥム水性溶液製剤。
17. 注腸投与用である、 請求項 16に記載の水性溶液製剤。
18. 注腸用可撓性容器に充填された、 請求項 17記載の水性溶液製剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009221199A (ja) * 2008-03-14 2009-10-01 Kwang Dong Pharmaceutical Co Ltd 粒子の大きさが調節されたスルホデヒドロアビエチン酸を含有した苦味が低減された経口用の液状組成物
US8043662B2 (en) 2005-08-22 2011-10-25 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Aqueous solution for surface treatment of metal and method for preventing discoloration of metal surface

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608357B (zh) * 2019-01-08 2019-10-29 牡丹江医学院 一种治疗口腔炎的药物化合物和组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09136832A (ja) * 1995-11-15 1997-05-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防・治療剤
WO2001034143A1 (fr) * 1999-11-11 2001-05-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Agents de prevention ou de traitement de maladies inflammatoires de l'intestin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3271037D1 (en) * 1981-10-22 1986-06-12 Tanabe Seiyaku Co Salts of sulfodehydroabietic acid and treatment of gastro-intestinal diseases
GB2107584A (en) * 1981-10-22 1983-05-05 Tanabe Seiyaku Co Treatment of gastro-intestinal diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09136832A (ja) * 1995-11-15 1997-05-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防・治療剤
WO2001034143A1 (fr) * 1999-11-11 2001-05-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Agents de prevention ou de traitement de maladies inflammatoires de l'intestin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1430892A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8043662B2 (en) 2005-08-22 2011-10-25 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Aqueous solution for surface treatment of metal and method for preventing discoloration of metal surface
JP2009221199A (ja) * 2008-03-14 2009-10-01 Kwang Dong Pharmaceutical Co Ltd 粒子の大きさが調節されたスルホデヒドロアビエチン酸を含有した苦味が低減された経口用の液状組成物

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