Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Dopamin- Rezeptoragonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme.
Hintergrund der Erfindung
Übermäßige Nahrungsaufnahme führt in der Regel zu Übergewichtigkeit oder Adipositas, d.h. eine die Normgrenze überschreitende Erhöhung des Normalgewichts. Übergewichtigkeit stellt in der heutigen Zeit nicht nur ein zu hohes Gesundheitsrisiko, sondern auch ein gesellschaftliches Problem dar. Übergewichtigkeit ist ein Risikofaktor für eine Reihe von Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Arthrose, Gicht und die damit verbundenen Gefäßerkrankungen, vor allem Arteriosklerose. Weiterhin kann, induziert durch eine Übergewichtigkeit eine seelische Mißstimmung bis hin zur Depression auftreten.
Die einzige wirksame therapeutische Massnahme ist die Reduzierung der Kalorienzufuhr. Diese ist bei vielen Patienten trotz Kenntnis der oben aufgeführten Konsequenzen nur schwer zu erreichen. Gegenstand der Erfindung ist es, dem Patienten die Reduzierung der Kalorienaufnahme zu erleichtern und somit die mit einer Fettleibigkeit verbundenen Gesundheitsrisiken zu reduzieren.
Beschreibung der Erfindung
Es kann nun überraschenderweise gezeigt werden, daß Dopamin- Rezeptoragonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus D-p, D2-, D3- und D4- Rezeptoragonisten, zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme in therapeutisch wirksamen Dosen sinnvoll zum Einsatz gelangen können.
Dementsprechend zielt die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Dopamin- Rezeptoragonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus D^ D2, D3 und D4- Rezeptoragonisten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme. Bevorzugt werden Dopamin-Rezeptoragonisten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Adrogolide, A-86929, Rotigotine, NeurVex, Nolomirole, Pramipexol, Talipexol, CHF 1512, (-)-Stepholidine, DAR-201 , Diacrin/Genzyme, Bromocriptine, Bupropion, LEK -8829, BAM-1110, AIT-203, NS- 2330, Terguride, Aripiprazole, OPC-4392, GMC-1111 , PD-148903, Apomorphine HCI, PD-89211 , PD-158771 , Cabergqline, Sumanirole, PNU-14277E, POL-255r Dihydrexidine, GBR-12783, Quinagolide HCI, (R)-Bupropion, S-32504, S-33592, SKF-80723, SKF-83959, Fenoldopam, Ropinirole, SKF-82958, SKF-77434, DU
127090, SLV-308, SLV 318, NeuroCRIB, SP-1037C, Spheramine, Gallotrank, Preclamoi, DAB-452, Y -435, BP-897, ProSavin, Etilevodopa, P63, A 68930, A 77636, Alaptide, Alentemol, Cl 1007; PD 143188, BLSI, JA 116a; JA 116, Melevodopa; Levodopa methyl; CHF 1301 ; NSC 295453; Levomet, MR 708, PD 128483, RD 211 , SKF 38393, SKF 81297, U 86170F, U 91356A, WAY 124486 und Z 15040.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung gelangen bevorzugt Doρamin-D3-
Rezeptoragonisten , vorzugsweise Pramipexol oder Tal ipexol zur Anwendung. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von o.g. Dopamin-Rezeptoragonisten zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Übergewicht.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von o.g. Dopamin-Rezeptoragonisten zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obesitas in Typ 2-Diabetes. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von o.g. Dopamin-Rezeptoragonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die kontinuierliche Applikation zur
Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
Überaus bevorzugt ist die Verwendung von o.g. Dopamin-Rezeptoragonisten zur
Herstellung eines Arzneimittels für die transdermale Applikation zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme.
Pramipexol und Talipexol sind besonders bevorzugt, da sie eine hohe Selektivität zum Dopamin D3 Rezeptor aufweisen. Es kann gezeigt werden, daß dadurch die Nebenwirkungen einer pharmakologischen Beeinflussung der Nahrungsaufnahme reduziert werden. Der D3 Rezeptor ist überwiegend in solchen Regionen des Gehirns lokalisiert, die mit Emotion assoziiert sind. Eine Aktivierung des D3 Rezeptors durch einen Dopaminagonisten, bevorzugt durch Pramipexol und Talipexol, besonders bevorzugt durch Pramipexol kann über eine Stimmungsaufhellung zur Reduzierung einer übermäßigen Nahrungsaufnahme oder einer krankhaft gestörten Nahrungsaufnahme beitragen.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt einsetzbaren Dopamin-D3~ Rezeptoragonisten Pramipexol und Talipexol können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere oder ihrer Racemate, gegebenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate und Solvate zur Anwendung gelangen.
Von herausragender Bedeutung im Rahmen der erfindungsgemäßen Anwendung ist der Dopamin-D3-Rezeptoragonist Pramipexol, gegebenenfalls in Form seiner
Enantiomere oder seines Racemats, gegebenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate und Solvate.
Eine Bezugnahme auf einen der vorstehend genannten Dopamin-D3- Rezeptoragonisten schließt eine Bezugnähme auf die gegebenenfalls existierenden Enantiomere oder das Racemat der jeweiligen Verbindung mit ein. Beispielsweise schließt eine Bezugnahme auf Pramipexol die Bezugnahme auf das (+)-Enantiomer sowie auf das Racemat mit ein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommt allerdings dem (-)-Enantiomer eine besondere Bedeutung zu.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Dopamin-D3-Rezeptoragonisten können gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate verwendet werden. Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen der Dopamin-D3- Rezeptoragonisten werden erfindungsgemäß solche Salze verstanden, die ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure, wobei die Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und Essigsäure besonders bevorzugt sind. Eine besondere Bedeutung kommt hierbei den Salzen der Salzsäure zu.
Im Falle des erfindungsgemäß besonders bevorzugt einsetzbaren Pramipexols gelangen ebenfalls bevorzugt die Hydrochloride zur Anwendung, wobei diesbezüglich dem Pramipexoldihydrochlorid eine besondere Bedeutung zukommt. Im Falle einer transdermalen Applikation wird die Base des Pramipexols bevorzugt eingesetzt. Von den Hydraten des Pramipexols ist das Pramipexoldihydrochlorid- monohydrat besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Dopamin-Rezeptoragonisten, bevorzugt Dopamin-D3-Rezeptoragonisten, vorzugsweise Pramipexol oder Talipexol, insbesondere bevorzugt Pramipexol können gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Bevorzugte Kombinationspartner sind Verbindungen ausgewählt aus den Klassen der Dopamin-Di, D2, D3, oder D4- Rezeptoragonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Adrogolide, A- 86929, Rotigotine, NeurVex, Nolomirole,-- Pramipexol, Talipexol, CHF 1512, (-)- Stepholidine, DAR-201 , Diacrin/Genzyme, Bromocriptine, Bupropion, LEK-8829, BAM-1110, AIT-203, NS-2330, Terguride, Aripiprazole, OPC-4392, GMC-1111 , PD-
148903, Apomorphine HCI, PD-89211 , PD-158771 , Cabergoline, Sumanirole, PNU- 14277E, POL-255, Dihydrexidine, GBR-12783, Quinagolide HCI, (R)-Bupropion, S- 32504, S-33592, SKF-80723, SKF-83959, Fenoldopam, Ropinirole, SKF-82958, SKF-77434, DU 127090, SLV-308, SLV 318, NeuroCRIB, SP-1037C, Spheramine, Gallotrank, Preclamol, DAB-452, YM-435, BP-897, ProSavin, Etilevodopa, P63, A 68930, A 77636, Alaptide, Alentemol, Cl 1007; PD 143188, BLSI, JA 116a; JA 116, Melevodopa; Levodopa methyl; CHF 1301 ; NSC 295453; Levomet, MR 708, PD 128483, RD 211 , SKF 38393, SKF 81297, U 86170F, U 91356A, WAY 124486 und Z 15040, der Antidepressiva, der Anorektika, vorzugsweise Silbutramin, der Lipasehemmer, vorzugsweise Orlistat, und der Sympathomimetika, vorzugsweise Ephedrin. Über synergistische Effekte bei der beabsichtigten Wirkung können im Falle des Einsatzes von Kombinationen enthaltend neben den erfindungsgemäßen Dopamin-Rezeptoragonisten einen der vorstehend genannten weiteren Wirkstoffe die Dosierung der Einzelkomponenten verringert werden.
Die erfindungsgemäße Wirkung der erfindungsgemäßen Dopaminagonisten soll durch nachfolgendes Beispiel von Pramipexol erläutert werden. Es dient lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und ist nicht als limitierend anzusehen.
Effekt von Pramipexol auf die Futteraufnahme bei Mäusen
Pramipexol hemmt bei Dauerapplikation die Futteraufnahme bei Mäusen. Die Dauerapplikation mittels osmotischer Pumpen führte zu einer dauerhaften, statistisch hochsignifikanten Hemmung der Futteraufnahme (Abb.1). Im Gegensatz dazu führte eine an aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführte Einmalapplikation mit einer der Dauerapplikation vergleichbaren Dosis zu keiner signifikanten Reduzierung der Futteraufnahme (Abb.1 ).
Des weiteren wurde bei der Dauerapplikation bereits eine dauerhafte Gewichtsreduzierung beobachtet, die - selbst noch nach Beendigung der Pramipexol-Behandlung - statistisch hochsignifikant nachweisbar war (Abb.2).
Versuchsdurchführung Einmalapplikation:
10 Mäusen (Stamm: C57BL/6) wurde für 24 h das Futter entzogen bei freiem Zugang zu Trinkwasser. 20 min vor Ablauf der Fastenperiode wurde Pramipexol (2,5 mg/kg Körpergewicht s.c.) appliziert. Die Kontrollgruppe, ebenfalls 10 Mäuse, erhielt physiologische Kochsalzlösung, das für Pramipexol eingesetzte Lösungsmittel. Danach wurde den" Tieren Futter angeboten und der Futterverbrauch über 4 Tage im 30 min Rhythmus gemessen.
Versuchsdurchführung Dauerapplikation:
10 Mäusen (Stamm: C57BL/6) wurde für 24 h das Futter entzogen bei freiem
Zugang zu Trinkwasser. 20 min vor Ablauf der Fastenperiode wurde den Tieren die alzet® Mini-osmotic pump (Modell 2002) subkutan implantiert mit einer Freigabe-Dosis von 2,5 mg Pramipexol/24 h s.c. Die Pumprate betrug 0.54 μl/h. Eine Gruppe von 10 Kontrolltieren erhielten im Analogversuch das Lösungsmittel, physiologische Kochsalzlösung, mit gleicher Pumprate appliziert. Die kontinuierliche Freigabe der Substanz bzw. des Lösungsmittels wurde 4 Tage gemessen. Die Futteraufnahme wurde über die ersten zehn Stunden im 2 Stunden-Rhythmus, später täglich gemessen.
Die Messung der Gewichtsveränderung für die Dauerapplikation erfolgte über einen Zeitraum von 22 Tagen, wobei die Pramipexol-Gabe nach 14 Tagen beendet wurde. Die Gewichtsveränderung wurde täglich gemessen.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Dopamin-Rezeptoragonisten ist naturgemäß stark abhängig von der Stärke der zu therapierenden Symptomatik einerseits sowie von der Wahl des Wirkstoffs andererseits. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken seien an dieser Stelle mögliche Dosierungen insbesondere für die erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung Pramipexol angegeben. Pro Tag kann diese in Dosierungen von etwa 0,05 bis 3 mg, bevorzugt von etwa 0,1 bis 1 ,5 mg Verwendung finden. Diese Dosierungen sind bezogen auf Pramipexol in Form seiner freien Base. Bezogen auf die bevorzugt zum Einsatz gelangende Salzform Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat entsprechen die vorstehend genannten Dosierungen etwa 0,07 bis 4,26 mg, bevorzugt 0,14 bis 2,13 mg Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat pro Tag.
Eine mögliche und nur als beispielhaft erläuternd zu verstehende Vorgehensweise zur Dosierung ist nachfolgend ausgeführt (bezogen auf Pramipexol in Form seiner freien Base): Individuelle Dosistitratibn in wöchentlichen Abständen je nach Wirkung und Verträglichkeit. 1. Woche: 3mal täglich 1 Tablette enthaltend 0,088 mg Pramipexol;
2. Woche: 3mal täglich 1 Tablette enthaltend 0,18 mg Pramipexol;
3. Woche und folgende: 3mal täglich 1/2 Tablette enthaltend 0,7 mg Pramipexol. Die Dopamin-D3-Rezeptoragonisten können im Rahmen der erfindungsgemäßen Anwendung oral, transdermal,' intrathecal, inhalativ, nasal oder parenteral, bevorzugt
transdermal oder parenteral, insbesondere bevorzugt transdermal, verabreicht werden. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, insbesondere bevorzugt Slow Release Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, dispersible Pulver, Implantate oder Pflaster, insbesondere bevorzugt mikronale Pflaster. Bezüglich möglicher Ausführungsformen einer erfindungsgemäß einsetzbaren transdermalen Applikationsform wird an dieser Stelle insbesondere bezüglich Pramipexol auf die Ausführungsbeispiele gemäß US 5112842 verwiesen, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Caiciumcarbonat, Caiciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Im Folgenden sind einige Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare pharmazeutische Zubereitungen angegeben. Diese dienen lediglich der beispielhaften Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.
Tablette 1 :
Bestandteile: mg Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat 1 ,00
Mannitol 121 ,50
Maisstärke 79,85
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 2,30
Polyvidon K25 2,35 Magnesiumstearat 3*00
Gesamt 210,00
Tablette 2:
Bestandteile: mg Pramipexol 0,5 Mannitol 122,0 Maisstärke, getrocknet 61 ,8 Maisstärke 18,0
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 2,4
Polyvidon K25 2,3 Magnesiumstearat 3,0 Gesamt 210,0
Tablette 3:
Bestandteile: mg Pramipexol 0,25
Mannitol 61 ,00
Maisstärke 39,90
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 1 ,20
Polyvidon K25 1 ,15 Magnesiumstearat 1 ,5
Gesamt 105,00
Tablette 4:
Bestandteile: mg Pramipexol 0,125 Mannitol 49,455 Maisstärke getrocknet 25,010 Maisstärke 7,300
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 0,940
Polyvidon K25 0,940 Magnesiumstearat 1 ,230 Gesamt 85,000
Lösung zur Injektion:
Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat 0,3 mg Natriumchlorid 0,8 mg Benzalkoniumchlorid 0,01 mg
Aqua ad injectionem ad 100 ml