WO2003022281A1 - Verbesserung der lokalen verträglichkeit bei intravenöser verabriechung von 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin - Google Patents

Verbesserung der lokalen verträglichkeit bei intravenöser verabriechung von 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin Download PDF

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piperazinyl
acid
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Christine Votteler
Bernd Kruss
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the invention relates to formulations of 4- (4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl) -3- trifluoromethyl-benzoylguanidine hydrochloride which have local compatibility, i.e. improve the tolerance at the injection or infusion site of 4- (4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl) -3-trifluoromethyl-benzoylguanidine when used intravenously.
  • the formulations according to the invention include complexing the active ingredient with cyclodextrins, especially with hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, complexing the active ingredient with cyclodextrins and hydroxy acids, enveloping the active ingredient in polymer balls, e.g. in poloxamer, polyvinylpyrrolidone or polysorbate, and the incorporation of the active ingredient in mixed micelles consisting of a phospholipid and a bile salt.
  • Alkylaryl unsubstituted or substituted one or more times in the aryl and / or alkyl partial structure with a branched or unbranched C 1 -C 4 -
  • Alkyl groups a branched or unbranched C 1 -C 4 alkoxy group, an NH 2 group or a primary or secondary amino group of a trifluoromethyl group, a cyano or nitro group or halogen,
  • Such compounds can be used as active ingredients in medicinal products or can be used as intermediates for the production of such active ingredients.
  • the compounds according to the invention act against arrhythmias which occur, for example, in hypoxia. They can also be used for diseases related to ischemia (examples: cardiaie, cerebrale, gastrointestinal - such as mensenteriale throbose / embolie -, pulmonary, renal ischemia, ischemia of the liver, Ischemia of the skeletal muscles).
  • Corresponding diseases are, for example, coronary heart disease, heart attack, angina pectoris, stable angina pectoris, ventricular arrhythmias, subventricular arrhythmias, heart failure - furthermore to support bypass operations, to support open heart operations, to support operations that interrupt the blood supply of the heart and to support heart transplants - embolism in the pulmonary circulation, acute or chronic kidney failure, chronic renal failure, cerebral infarction, reperfusion damage when the brain is re-supplied with blood after dissolution of vascular occlusions and acute and chronic circulatory disorders in the brain.
  • the compounds mentioned are also useful in combination with thrombolytic agents such as t-PA, streptokinase and urokinase.
  • the compounds of the invention act inter alia. in such a case cardioprotective.
  • the ischemia area of application also includes the prevention of damage to grafts (e.g. as protection of the graft - such as the liver, kidney, heart or lungs - before, during and after implantation and during the storage of the grafts) May be associated with transplants.
  • the compounds are also protective drugs when performing angioplasty surgery on the heart and peripheral vessels.
  • Cellular sodium-proton exchange is increased in essential hypertension and diabetic nephropathy.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable as inhibitors of this exchange for the preventive treatment of these diseases.
  • the compounds according to the invention are furthermore distinguished by a strongly inhibiting effect on the proliferation of cells.
  • the compounds are therefore of interest as medicaments for diseases in which cell proliferation plays a primary or secondary role and can be used as a remedy for cancer diseases, benign tumors, or for example prostate hypertrophy, atherosclerosis, organ hypertrophies and hyperplasias, fibrotic diseases and late diabetic complications , Furthermore, compounds of this type are known to have a favorable influence on the blood levels of the serum lipoproteins.
  • the incompatibilities often have completely different causes.
  • it can be the physico-chemical properties of the preparation, such as pH value, buffer capacity, tonicity, which deviate more or less strongly from the physiological conditions at the injection / infusion site and lead to undesirable reactions there, especially when the application is prolonged.
  • the active ingredient per se can interact undesirably with the morphological structures at the injection / infusion site.
  • the principle of these measures is to reduce the current concentration of the formulation or the active ingredient.
  • the object of the invention is to formulate the sodium proton exchange inhibitor 4- (4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl) -3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in such a way that no local incompatibility immediately after and after intravenous administration occurs as it was observed with the administration of aqueous, isotonic solutions on animals without measures to improve tolerance.
  • the tolerance improvement should not be achieved by any of the usual measures such as increasing the application volume or extending the duration of the infusion. Improving local tolerance is particularly important for bolus injection in emergencies.
  • the quantitative data used below always refer to the free base, ie the quantity indicated corresponds to the theoretical amount of free base, while in fact a correspondingly larger amount of hemihydrate was weighed in.
  • Glucose was taken as isotonans in all cases.
  • the isotonicity of the solutions was checked in each case with lowering of the freezing point
  • the solution to be tested was mixed with human citrate blood in a ratio of 1: 1 and kept at 37 ° C. during the incubation period.
  • the intravenous dosage form contains the active ingredient in doses of 150 mg / person - 600 mg / person.
  • the application volumes are in the range from 15 ml to 250 ml.
  • the active substance concentrations are therefore between 0.6 mg / ml and 40 mg / ml.
  • a concentration of 0.75 mg / ml was found to be incompatible in a rat study (30 minutes infusion into the tail vein).
  • An improvement in compatibility according to the invention can be achieved by adding cyclodextrins, in particular ⁇ -cyclodextrins.
  • cyclodextrins in particular ⁇ -cyclodextrins.
  • the appropriate ratio of HPßCD to active ingredient was determined based on the local tolerance in the dog.
  • a weight ratio of 10: 1 (HPßCD: active ingredient) proved to be suitable both with a bolus (active ingredient concentration 10 mg / ml) and with an infusion (active ingredient concentration between 1.5 mg / ml and 3 mg / ml). This corresponds to a molar ratio of approximately 3: 1.
  • Further investigations showed that a quantitative ratio of HPßCD to active ingredient of 6.67: 1 at an active ingredient concentration of 9 mg / ml is not hemolytic.
  • Another embodiment of the invention relates to the improvement in tolerance by complexing the active ingredient with cyclodextrins and hydroxy acids.
  • the amount of cyclodextrin required to improve the tolerance of 4- (4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl) -3-trifluoromethyl-benzoylguanidine can be formed by the formation of a ternary complex consisting of 4- (4- (2-pyrrolylcarbonyl) - 1- piperazinyl) -3-trifluoromethyl-benzoylguanidine, the respective cyclodextrin and hydroxy acid can be reduced.
  • suitable hydroxy acids are malic acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid and citric acid. Citric acid is preferably used.
  • Another object of the invention is to improve the tolerance by enveloping the active substance in polymer balls, for example in poloxamer, polyvinylpyrrolidone or polysorbate.
  • PVP 17 PF polyvinylpyrrolidone 17 PF
  • 4- (4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl) -3-trifluoromethyl-benzoylguanidine and 100 mg / ml are added to an aqueous, isotonic solution with 10 mg / ml PVP 17 PF observed a degree of hemolysis of only 17%.
  • Another embodiment of the invention relates to the improvement in tolerance by incorporating the active ingredient into mixed micelles consisting of a phospholipid and a bile salt.
  • a soy lecithin with a high proportion of phosphatidylcholine can be used as the phospholipid.
  • suitable bile salts are cholic acid, glyco-cholic acid and their sodium salts.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Formulierungen zur Verbesserung der lokalen Verträglichkeit von intravenös verabrichtem 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin Hydrochlorid.

Description

Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Formulierungen von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3- trifluormethyl-benzoylguanidin Hydrochlorid, die die lokale Verträglichkeit, d.h. die Verträglichkeit an der Injektions- bzw. Infusionsstelle, von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin bei intravenöser Anwendung verbes- sern. Zu den erfindungsgemäßen Formulierungen gehören die Komplexierung des Wirkstoffs mit Cyclodextrinen, insbesondere mit Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin, die Komplexierung des Wirkstoffs mit Cyclodextrinen und Hydroxysäuren, das Einhüllen des Wirkstoffs in Polymerknäuel, z.B. in Poloxamer, Polyvinylpyrrolidon oder Poly- sorbat, sowie der Einbau des Wirkstoffs in Mischmizellen bestehend aus einem Phospholipid und einem Gallensalz.
Stand der Technik
Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
(i) in der
R-, CrCs-Alkyl,
Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit einer verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkylgrupe, einer Cycloalkylgruppe, einer verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkoxygrupe, einer NH2-Gruppe oder einer primären oder sekundären Aminogrupe, einer Trifluormethylgruppe einer Cyano- oder Nitrogruppe oder Halogen, Aryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit einer verzweigten oder unverzweigten CrC -Alkylgrupe, einer verzweigten oder unverzweigten C-ι-C -Alkoxygrupe, einer NH2-Gruppe oder einer primären oder sekundären Aminogrupe einer Trifluormethylgruppe einer Hydroxy-, Cyano- oder Nitro- gruppe oder Halogen oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der ein, zwei, drei, vier oder fünf Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - untereinander gleich oder verschieden - enthalten kann,
Alkylaryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substiuiertert in der Aryl- und/oder Alkyl-Partialstruktur mit einer verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-
Alkylgrupe, einer verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkoxygrupe, einer NH2-Gruppe oder einer primären oder sekundären Aminogrupe einer Trifluormethylgruppe einer Cyano- oder Nitrogruppe oder Halogen,
bedeuten kann, gegebenenfalls in Form der einzelnen Tautomeren oder gegebenenfalls Enantiomeren und deren Mischungen sowie in Form der freien Basen oder den entsprechenden Säureaddtitionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren,
sind aus der deutschen Offenlegungsschrift DE 198 43 489 bekannt. Insbesondere ist dort auch die Verbindung 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin Methansulfonat, nämlich
Figure imgf000003_0001
beschrieben.
Derartige Verbindungen sind infolge ihrer Wirkung als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austausches als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gegen Arrhythmien, die beispielsweise bei Hypoxien auftreten. Sie sind ferner anwendbar bei Krankheiten, die im Zusammen- hang mit Ischämien stehen (Beispiele: cardiaie, cerebrale, gastrointestinale - wie mensenteriale Throbose/Embolie -, pulmonale, renale Ischämie, Ischämie der Leber, Ischämie der Skelettmuskulatur). Entsprechende Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzerkrankung, Herzinfarkt, Angina pectoris, stabile Angina Pectoris, ventrikuläre Arrythmien, subventrikuläre Arrythmien, Herzinsuffizienz - ferner zur Unterstützung von Bypass-Operationen, zur Unterstützung von Operationen am offenen Herzen, zur Unterstützung von Operationen, die eine Unterbrechung der Blutversorgung des Herzens erforderlich machen und zur Unterstützung von Herz- transplatationen - Embolie im Lungenkreislauf, akutes oder chronisches Nieren- versagen, chronische Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, Reperfusionsschäden bei der Wiederdurchblutung von Hirnarealen nach Auflösung von Gefäßverschlüssen und akute und chronische Durchblutungsstörungen des Hirns. Hier sind die genannten Verbindungen auch in Kombination mit thrombolytischen Mitteln wie t-PA, Strepto- kinase und Urokinase nützlich.
Bei der Reperfusion des ischämischen Herzens (z. B. nach einem Angina-pectoris- Anfall oder einem Herzinfarkt) können irreversible Schädigungen an Cardiomyocyten in der betroffenen Region auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken u.a. in einem solchen Fall cardioprotektiv.
In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die Verhinderung von Schäden an Transplantaten einzubeziehen (z. B. als Schutz des Transplantates - wie beispielsweise Leber, Niere, Herz oder Lunge - vor, während und nach der Implantation sowie bei der Lagerung der Transplantate), die im Zusammenhang mit Transplantationen auftreten können. Die Verbindungen sind außerdem protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe am Herzen und an peripheren Gefäßen.
Bei der essentiellen Hypertonie und diabetischen Nephropathie ist der zelluläre Natrium-Protonen-Austausch erhöht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher als Inhibitoren dieses Austausches zur vorbeugenden Behandlung dieser Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine stark inhibierende Wirkung auf die Proliferation von Zellen aus. Deshalb sind die Verbindungen als Arzneimitteln bei Krankheiten interessant, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Rolle spielt und können als Mittel gegen Krebserkrankungen, gutartige Tumoren, oder beispielsweise Prostatahypertrophie, Athero- sklerose, Organhypertrophien und -hyperplasien, fibrotische Erkrankungen und diabetische Spätkomplikationen verwendet werden. Des weiteren ist von Verbindungen dieses Typs bekannt, daß sie einen günstigen Einfluß auf die Blutspiegel der Serumlipoproteine nehmen können.
Bei parenteraler Verabreichung treten gelegentlich lokale Unverträglichkeiten auf. Für 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin Hydro- chlorid wurde festgestellt, daß es hämolytisch wirkt und nach intravenöser Verabreichung lokal unverträglich ist.
Die Unverträglichkeiten haben oft gänzlich unterschiedliche Ursachen. Zum einen können es die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Zubereitung sein wie pH- Wert, Pufferkapazität, Tonizität, die mehr oder weniger stark von den physiologischen Gegebenhaeiten am lnjektions-/lnfusionsort abweichen und dort, insbesondere bei längerer Applikationsdauer, zu unerwünschten Reaktionen führen. Zum anderen kann der Wirkstoff per se mit den morphologischen Strukturen am Injek- tions-/lnfusionsort in unerwünschter Weise wechselwirken.
Aus Way, S. and Brazeau, G.: „Techniques to Reduce Pain and Irritation", Inter- pharm Press 1999, S. 215 ff, S. 247 ff sind folgende Maßnahmen zur Verträglichkeitsverbesserung bekannt:
a) Verdünnung der Medikation mit einem üblichen Träger, gleichbedeutend mit der Verabreichung über einen längeren Zeitraum b) Verabreichung über große Gefäße, d.h. über eine zentrale Vene anstelle einer peripheren Vene c) Vorherige oder gleichzeitige Gabe eines Lokalanästhetikums/Analgetikums.
Das Prinzip dieser Maßnahmen ist die Verminderung der aktuellen Konzentration der Formulierung bzw. des Wirkstoffs.
Dabei ist im Einzelfall und abhängig von der Indikation nachteilig, daß a) durch die Verdünnung ein unerwünscht großes Applikationsvolumen verabreicht wird mit der Folge einer unerwünscht hohen Flüssigkeitsbelastung des Patienten; b) die Applikationsdauer verlängert wird; c) die zentralvenöse Verabreichung Erfahrung und technisches Instrumentarium voraussetzt, was bei einer Notfallmedikation nicht sicher gewährleistet ist; d) die Gabe eines Lokalanästhetikums möglicherweise kontraindiziert ist.
Aufgabe der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, den Natrium-Protonen-Austauschhemmer 4-(4-(2- Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin so zu formulieren, daß unmittelbar bei und nach der intravenösen Applikation keine lokale Unverträg- lichkeit auftritt, wie sie bei Gabe wäßriger, isotonischer Lösungen ohne verträglich- keitsverbessernde Maßnahmen am Tier beobachtet wurde. Die Verträglichkeitsverbesserung sollte nicht durch eine der üblichen Maßnahmen wie Vergrößerung des Applikationsvolumens oder Verlängerung der Infusionsdauer erreicht werden. Die Verbesserung der lokalen Verträglichkeit ist insbesondere für die Bolus-Injektion in Notfällen von entscheidender Bedeutung.
Beschreibung der Erfindung
4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin ist ein Natrium-Protonen-Austauschhemmer mit zwei Haupt-Indikationsgebieten:
1. Akuter Herzinfarkt in Kombination mit Reperfusionstherapie
2. Patienten, bei denen eine Koronare Arterien Bypass Operation durchgeführt werden muß mit hohem Risiko von perioperativer Myokardnekrose.
Im folgenden ist mit dem Begriff „Wirkstoff", allein oder in Kombination, soweit nichts anderes erwähnt wird, stets 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin Hydrochlorid gemeint. Von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)- 3-trifluormethyl-benzoylguanidin Hydrochlorid kann sowohl ein Monohydrat als auch ein Hemihydrat erhalten werden. Für alle Versuche wurde das Hemihydrat verwen- det. Die im folgenden verwendeten quantitativen Angaben beziehen sich stets auf die freie Base; d.h. die Mengenangabe entspricht der theoretischen Menge an freier Base, während tatsächlich eine entsprechend größere Menge an Hemihydrat eingewogen wurde. Als Isotonans wurde in allen Fällen Glucose genommen. Die Isotonie der Lösungen wurde jeweils mit Gefrierpunktserniedrigung überprüft. Bei In-Vitro Hämolysetests wurde jeweils die zu prüfende Lösung im Verhältnis 1 :1 mit menschlichem Citrat-Blut gemischt und während der Inkubationszeit auf 37° C gehalten.
Für beide Indikationsgebiete wird eine einmalig zu applizierende intravenöse Darreichungsform benötigt, im ersten Fall bevorzugt ein Bolus, da es sich um eine Notfallindikation handelt, im zweiten Fall eine Infusionslösung. Die intravenöse Darreichungsform enthält den Wirkstoff in Dosierungen von 150 mg/Mensch - 600 mg/Mensch. Die Applikationsvolumina liegen im Bereich von 15 ml - 250 ml. Die Wirkstoffkonzentrationen liegen somit zwischen 0,6 mg/ml und 40 mg/ml.
Die hämolytische Wirkung und lokale Unverträglichkeit von wäßrigen, isotonischen Wirkstoff lösungen ohne verträglichkeitsverbessemde Maßnahmen nimmt mit der Wirkstoffkonzentration zu. Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von zwei Stunden werden folgende Befunde beobachtet:
Figure imgf000007_0001
Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten werden folgende Befunde beobachtet:
Figure imgf000007_0002
Schon eine Konzentration von 0,75 mg/ml erwies sich bei einer Ratten-Studie (30 Minuten Infusion in die Schwanzvene) als unverträglich.
Eine erfindungsgemäße Verträglichkeitsverbesserung läßt sich durch Zusatz von Cyclodextrinen, insbesondere von ß-Cyclodextrinen, erreichen. Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten wird an 1 %igen wäßrigen, isotonischen Wirkstoff lösungen mit 10 % HPßCD keine Hämolyse beobachtet:
Figure imgf000008_0001
Diese Lösungen erwiesen sich in einer Kaninchenstudie (Bolus und 8 Minuten Infusion) als lokal verträglich.
Im zweiten Schritt wurde anhand der lokalen Verträglichkeit am Hund das geeignete Mengenverhältnis von HPßCD zu Wirkstoff ermittelt. Ein Gewichtsverhältnis von 10 : 1 (HPßCD : Wirkstoff) erwies sich sowohl bei einem Bolus (Wirkstoffkonzentration 10 mg/ml) als auch bei einer Infusion (Wirkstoffkonzentration zwischen 1 ,5 mg/ml und 3 mg/ml) als geeignet. Dies entspricht einem Molverhältnis von ca. 3 : 1. Weitere Untersuchungen ergaben, daß auch ein Mengenverhältnis von HPßCD zu Wirkstoff von 6,67 : 1 bei einer Wirkstoffkonzentration von 9 mg/ml nicht hämolytisch ist.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verträglichkeitsverbesserung durch Komplexierung des Wirkstoffs mit Cyclodextrinen und Hydroxysäuren.
Dabei kann die zur Verträglichkeitsverbesserung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin benötigte Menge an Cyclodextrin durch die Bildung eines ternären Komplexes bestehend aus 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin, dem jeweiligen Cyclodextrin und Hydroxysäure reduziert werden. Als Hydroxysäuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure und Zitronensäure in Frage. Bevorzugt wird Zitronensäure verwendet. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verträglichkeitsverbesserung durch Einhüllen des Wirkstoffs in Polymerknäuel, z.B. in Poloxamer, Polyvinylpyrrolidon oder Polysorbat.
Das Einhüllen von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoyl- guanidin in ein Polymer, z.B. Poloxamer 188, führt zu einer Verringerung der hämo- lytischen Wirkung und der Unverträglichkeit von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-pipera- zinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin. Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten werden an 1 %igen wäßrigen, isotonischen Wirkstofflösungen mit unterschiedlichem Gehalt an Poloxamer 188 folgende Befunde beobachtet:
Figure imgf000009_0001
Eine wäßrige, isotonische Lösung mit 1 ,5 mg/ml 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-pipera- zinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin und 100 mg/ml Poloxamer 188 erwies sich in einer Rattenstudie (30 Minuten Infusion in die Schwanzvene) besser verträglich als eine wäßrige, isotonische Lösung mit 1 ,5 mg/ml 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-pipera- zinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin ohne verträglichkeitsverbessemden Hilfsstoff.
Ein weiteres Beispiel für ein verträglichkeitsverbesserndes Polymer ist Polyvinylpyrrolidon 17 PF (PVP 17 PF). Bei einem In-Vitro Hämolysetest mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten wird an einer wäßrigen, isotonischen Lösung mit 10 mg/ml 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin und 100 mg/ml PVP 17 PF ein Hämolysegrad von nur 17 % beobachtet.
Noch eine Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verträglichkeitsverbesserung durch den Einbau des Wirkstoffs in Mischmizellen bestehend aus einem Phospho- lipid und einem Gallensalz. Als Phospholipid kommt z.B. ein Sojalecithin mit einem hohen Anteil an Phospha- tidylcholin in Frage. Beispiele für geeignete Gallensalze sind Cholsäure, Glyko- cholsäure und deren Natriumsalze. Bei In-Vitro Hämolysetests mit einer Inkubationszeit von 45 Minuten werden an 1 %igen wäßrigen, isotonischen Wirkstofflösungen mit unterschiedlichen Mengen an Phospholipid und Natrium-Cholat folgende Befunde beobachtet:
Figure imgf000010_0001
Diese Lösungen erwiesen sich in einer Kaninchenstudie (Bolus und 8 Minuten Infusion) als lokal verträglich.
Wird Natrium-Cholat durch Natrium-Glykocholat ersetzt, dann werden bei In-Vitro Hämolysetests an folgenden wäßrigen, isotonischen Lösungen die folgenden Befunde beobachtet:
Figure imgf000010_0002
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie zu beschränken. Formulierungsbeispiele
Da der Wirkstoff hydrolyseempfindlich ist, sind nur wasserfreie Formulierungen stabil. Daher wurden Lyophilisate entwickelt, die kurz vor der Anwendung rekonsti- tuiert werden müssen.
Zusammensetzung des Lyophilisats
Figure imgf000011_0001
Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 50 ml (Infusion): 5 %ige wäßrige Glucoselösung
Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 15 ml (Bolus): 3,3 %ige wäßrige Glucoselösung
Zusammensetzung des Lyophilisats
Figure imgf000011_0002
Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 50 ml (Infusion): 4 %ige wäßrige Glucoselösung
Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 15 ml (Bolus):
2 %ige wäßrige Glucoselösung
Zusammensetzung des Lyophilisats
Figure imgf000012_0001
Rekonstitutionslösung bei einem Applikationsvolumen von 15 ml (Bolus): 3,3 %ige wäßrige Glucoselösung

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1 - piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmako- logisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, und ein substituiertes ß-Cyclodextrin.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmako- logisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, und HP-ß-CD.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmako- logisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, HP-ß-CD und eine Hydroxysäure.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Hydroxy- säure Äpfelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Hydroxysäure Zitronensäure ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmako- logisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, und eine pharmazeutisch akzeptables Polymer, dadurch gekennzeichnet, daß der jeweilige Wirkstoff in das Polymer eingehüllt ist.
Pharmazeutisch Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus der Gruppe bestehend aus Poloxamer, Polyvinylpyrrolidon und Polysorbat ausgewählt ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer Poloxamer 188 oder PVP 17 PF ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmako- logisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß der jeweilige Wirkstoff in Mischmizellen bestehend aus einem Phospholipid und einem Gallensalz eingebaut ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid Sojalecithin und das Gallensalz Cholsäure, Glykocholsäure oder ein Natriumsalz davon ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der bzw. die Hilfsstoffe die lokale
Verträglichkeit von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere seines Hydrochlorids, verbessern.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur intravenösen Anwendung bestimmt ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,6 mg/ml und 40 mg/ml liegt.
14. Verwendung eines substituierten ß-Cyclodextrins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
15. Verwendung von HP-ß-CD zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluor- methyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
16. Verwendung von HP-ß-CD und einer Hydroxysäure zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1- piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Hydroxysäure Äpfelsäure, Essig- säure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure ist.
18. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Hydroxysäure Zitronensäure ist.
19. Verwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Polymers zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-Pyrrolyl- carbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
20. Verwendung gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus der Gruppe bestehend aus Poloxamer, Polyvinylpyrrolidon und Polysorbat ausgewählt ist.
21. Verwendung gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer Poloxamer 188 oder PVP 17 PF ist.
22. Verwendung von Mischmizellen bestehend aus einem Phospholipid und einem Gallensalz zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 4-(4-(2-PyrrolylcarbonyI)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoyl- guanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
23. Verwendung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid Sojalecithin und das Gallensalz Cholsäure, Glykocholsäure oder ein Natriumsalz davon ist.
24. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der bzw. die Hilfsstoffe die lokale Verträglichkeit von 4-(4-(2-Pyrrolyl- carbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere seines Hydrochlorids, verbessern.
25. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur intravenösen Anwendung bestimmt ist.
26. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,6 mg/ml und 40 mg/ml liegt.
27. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur medizinischen Verwendung.
28. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung von akutem Herzinfarkt.
29. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung von Patienten, bei denen eine koronare
Arterien Bypass Operation durchgeführt wird.
30. Verfahren zur Behandlung von aktuem Herzinfarkt, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 verwendet wird .
31. Verfahren zur Behandlung von Patienten, bei denen eine koronare Arterien Bypass Operation durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 verwendet wird.
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