WO2003018057A1 - Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3 - Google Patents

Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3 Download PDF

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Yoshihisa Otsuka
Atsushi Shimazaki
Takeshi Matsugi
Nobuaki Miyawaki
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for glaucoma comprising a compound having a PI3 kinase inhibitory activity as an active ingredient.
  • Glaucoma is an intractable eye disease that raises intraocular pressure due to various factors and may lead to blindness, and various treatment methods are being studied. There are three treatments: drug therapy, laser therapy, and surgery.
  • Pharmaceutical therapies include) 3 blockers, prostaglandin-related drugs, carbonic anhydrase inhibitors, cholinergic drugs, and epinephrine-related drugs.
  • PI 3 kinase (phosphatidyl inositol 3-kinase, phosphatidyl inosiiol 3-kinase) is an enzyme that phosphorylates the hydroxyl group at the 3-position of the inositol ring in inositol phospholipids.
  • To produce PI 3-kinase is a type I ⁇ !
  • PI3 kinase A wide variety of roles have been reported for PI3 kinase, but the main ones are cell proliferation and cytoskeleton regulation by platelet-derived growth factor. Nodes, glucose metabolism by insulin, neurite outgrowth, involvement in immune cells. Phospholipids in which the hydroxyl group at position 3 of the inositol ring is phosphorylated by PI 3-kinase activate serine-threonine kinases such as PDK1 and Akt / PKB in receptor-stimulated signaling pathways Act as a second messenger. In addition, it plays an important role as a regulator of membrane transport.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-145501 discloses a PI3 kinase inhibitor.
  • JP-T-Hei 9-5121253 discloses that a PI3 kinase inhibitor is useful for suppressing an immune response in organ transplantation and autoimmune diseases.
  • a PI3 kinase inhibitor is useful for suppressing an immune response in organ transplantation and autoimmune diseases.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the effects of compounds having PI3 kinase inhibitory activity and found that compounds having PI3 kinase inhibitory activity have an intraocular pressure lowering effect. It showed potential as a candidate compound.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for glaucoma comprising a compound having a PI3 kinase inhibitory activity as an active ingredient.
  • Examples of compounds having a PI3 kinase inhibitory activity in the present invention include wortmannin (Trorts Biochem. Sci., 20, 303-). 307, 1995), 2- (4-morpholinyl) -18-phenyl _ 4 H—1—benzopyran-14-one (LY 2 940 02; Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • the present invention is characterized by the fact that a compound having a PI3 kinase inhibitory effect exhibits an intraocular pressure-lowering effect irrespective of the chemical structure. It has no effect.
  • the compound having a PI3 kinase inhibitory action can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, eye drops, eye ointments, injections, etc., with eye drops, eye ointments and injections being particularly preferred. These can be formulated using commonly used techniques. Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffers such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monolate, polyoxyethylene stearate 40, and polyoxyethylene cured.
  • the present invention also relates to a method for treating glaucoma, which comprises administering to a patient an effective amount of a compound having a PI3 kinase inhibitory activity.
  • the dose can be appropriately selected depending on the symptoms, age, etc., but the amount of the eye drops is 0.001 to 5% (w / v), preferably 0.01 to 3% (w / v), particularly preferably. 0.0 1 to 1% (w / v) should be instilled once or several times a day.
  • the present invention also relates to the use of a compound having a PI3 kinase inhibitory effect for the manufacture of a therapeutic agent for glaucoma.
  • Eye drops in 1 OmL
  • an applanation tonometer or pneumatic applanation tonometer was used to measure intraocular pressure. A measurement was made.
  • LY2940002 and wortmannin were prepared as test compounds.
  • the former is dissolved in methanol to a concentration of 1 O-iM, 2-hydroxypropyl-1- ⁇ -cyclodextrin is added as a solubilizer, and this solution is diluted with physiological saline to a concentration of 10_3 3 .
  • LY 2940 02 solution was obtained. 2
  • the amount of hydroxypropyl-1- ⁇ -cyclodextrin used was such that its final concentration was 4x10-3 3 .
  • Wortmannin was dissolved to a concentration in dimethyl sulfoxide is 1 0 for the anterior chamber administration test, concentration 1 0 4 M and 1 0 5 M This solution was diluted with saline Was obtained. Also for eye drop test It was dissolved at 1 0 and 0.04 2 84% in suspension state to (1 0_ 3 M) solution was prepared.
  • Heron intraocular pressure measurement The tonometer (pneutonometer model 30 classic) was turned on and calibration was performed. A 30 G injection needle was attached to the micro syringe, and the test compound solution or base was inhaled. An aluminum heron retainer for administration into the anterior chamber was placed on an aluminum table. A wooden heron retainer was placed on an aluminum table for measuring intraocular pressure.
  • ⁇ Eg in the anterior chamber of the heron The ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ heron was set in an aluminum ⁇ sagi retainer for anterior chamber administration, and one drop of 0.4% oxybupro hydrochloride was instilled in both eyes. After wearing the eyelid opener, hold the bulb conjunctiva with tweezers, pass the needle tip through the cornea limbus about 2-3 mm through the corneal stroma, then irritate into the anterior chamber, The test compound solution was injected at 20 ⁇ L. After injecting the test compound solution, the needle was removed slowly so that aqueous humor did not leak. After the administration, the heron was returned to the cage.
  • Intracameral administration of monkeys ⁇ Same as heron administration. The dose was 10 ⁇ L, and the intraocular pressure measurement time was 1 hour before administration, immediately before administration, and 2, 4, and 6 hours after administration.
  • Monkey ophthalmic test 20 L of the test compound solution was instilled into the administered eye. The administration time was 1 hour before administration, immediately before administration, and 2, 4, and 6 hours after administration.
  • Table 1 shows the results when LY294002 was administered into the anterior chamber of the egret. As can be seen from Table 1, a decrease in intraocular pressure was observed after LY294002 administration. Maximum intraocular pressure Fuhaba (maximum value of the base-administered group and the test of compound administration group and ⁇ difference) is verified hour after 1 0- 3 M LY 2 940 02 administration 6, the value was 3. 7 mmHg.
  • Table 2 shows the results obtained when wortmannin was administered into the anterior chamber of the egret. As can be seen from Table 2, a decrease in intraocular pressure was observed after Waltmannin injection. The maximum decrease in intraocular pressure was confirmed 6 hours after Waltmannin administration,
  • Tables 3 and 4 show the results obtained when wortmannin was instilled in monkeys and administered into the anterior chamber. As can be seen from Table 3, a decrease in intraocular pressure after instillation of Waltmannin was observed, and the maximum decrease in intraocular pressure was 2.8 mmHg 4 hours after administration. On the other hand, in the anterior chamber administration, a decrease in the maximum intraocular pressure was confirmed 2 hours after administration, and the value was 4.5 mmHg. table 1
  • Compounds having PI 3 kinase inhibitory activity have an excellent intraocular pressure lowering effect and are useful as therapeutic agents for glaucoma.

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Description

P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物を
有効成分とする緑内障治療剤 技術分野
本発明は P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする 緑内障治療剤に関するものであ明る。 背景技術 書
緑内障は種々の要因により眼圧が上昇し、 失明に至る危険性のある 難治性の眼疾患であり、 様々な治療方法について研究がなされている。 その治療法としては、 薬物療法、 レーザー治療、 手術の 3つが挙げら れる。 薬物療法には、 ）3遮断薬、 プロスタグランジン関連薬、 炭酸脱 水酵素阻害薬、 コリン作動薬、 ェピネフリン関連薬等の薬物が用いら れている。
P I 3キナーゼ (ホスファチジルイノシトール 3一キナーゼ、 phosphat i dyl inos i i o l 3- kinas e) はイノシトールリン脂質を構成する イノシトール環の 3位の水酸基をリン酸化する酵素で、 ホスファチジ ルイノシトール、 ホスファチジルイノシトール 4—リン酸およびホ スファチジルイノシトール 4， 5—二リン酸を基質として、 それぞ れ、 ホスファチジルイノシトール 3リン酸、 ホスファチジルイノシ トール 3， 4—二リン酸およびホスファチジルイノシトール 3 , 4， 5—三リン酸を産生する。 P I 3キナ一ゼは、 一次構造、 活性の 調節機構や基質の特異性からタイプ I〜！ Πの 3つのグループに分類さ れている。 P I 3キナーゼには広汎な役割が報告されているが、 その 主なものとして血小板由来増殖因子等による細胞増殖、 細胞骨格の調 節、 インスリンによる糖代謝、 神経突起の伸長、 免疫細胞への関与が 挙げられる。 P I 3キナ一ゼによってィノシトール環の 3位の水酸基 がリン酸化されたリン脂質は、 受容体刺激を介した情報伝達経路にお いて PDK 1や Ak t /PKBなどのセリン スレオニンキナーゼを 活性化するセカンドメッセンジャーとして機能する。 さらに、 膜輸送 の制御因子としても重要な役割を果たす。
ところで、 特開平 7 - 1 4 5 0 5 1には、 P I 3キナーゼ阻害剤が
P I 3キナーゼ依存状態、 特に新生物の治療に有用であることが開示 されている。 また特表平 9— 5 1 2 5 5 3には P I 3キナーゼ阻害剤 が臓器移植および自己免疫疾患における免疫反応抑制に有用であるこ とが開示されている。 しかしながら、 P I 3キナーゼ阻害剤の眼疾患 への適用については述べられていない。
上記のように P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物の眼疾患への 適用可能性は、 未だ明らかにされておらず、 P 1 3キナーゼ阻害作用 を有する化合物の眼疾患への応用研究は非常に興味ある課題である。 発明の開示
本発明者らは P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物の効果につい て鋭意研究を行った結果、 P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物が 眼圧下降作用を有することを見出し、 今回、 本化合物の緑内障治療候 補化合物としての可能性を示した。 発明を実視するための最良の形態
本発明は P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする 緑内障治療剤に関するものである。
本発明における P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物の例として は、 ウォルトマンニン （wortmannin; Trends Biochem. Sci. , 20, 303- 307, 1995) 、 2一 (4一モルフォリニル) 一 8一フエニル _ 4 H— 1 —ベンゾピラン一 4一オン （LY 2 940 0 2 ；特表平 9— 5 1 2 5 53) 、 1 7 /3—ヒドロキシウォルトマンニンおよびその誘導体 （特 開平 7— 1 4 5 0 5 1 ) 、 ウォルトマンニン 1 1， 1 7置換誘導体 (特表平 1 0— 5 0 2 3 7 3) 、 4—へキサデシルー 3—メトキシブ チルホスホン酸 （WO 96/24 5 98) , 3—デォキシ— D—ミオ —イノシトール類縁体 （WO 00/0 02 06) 等が挙げられる。
今回ゥサギおよびサルを用いて眼圧下降作用を検討したところ、 P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物が眼圧を下降させることを見出 した。 詳細は薬理試験の項で説明する。
本発明は P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物が化学構造とは関 係なく眼圧下降効果を示すことを見出したところに特徴があるもので、 眼圧下降効果の強弱は本発明の有用性に影響を与えるものではない。
P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物は、 経口でも、 非経口でも 投与することができる。 投与剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤、 点眼剤、 眼軟膏、 注射剤等が挙げられ、 特に点眼剤、 眼軟 膏、 注射剤が好ましい。 これらは汎用されている技術を用いて製剤化 することができる。 点眼剤は、 塩化ナトリゥム、 濃グリセリ ン等 の等張化剤、 リ ン酸ナトリウム、 酢酸ナト リウム等の緩衝剤、 ポリオキシエチレンソルビタンモノォレー ト、 ステアリン酸ポ リオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活 性剤、 クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナト リウム等の安定化剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等の防腐剤等を必要に応じて 用いて、 調製することができる。 p Hは眼科製剤に許容される 範囲内にあればよいが、 4〜 8の範囲が好ましい。 また、 眼軟膏は、 白色ワセリン、 流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、 調製す ることができる。 本発明は、 患者に P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物を有効量 投与することからなる、 緑内障の治療方法にも関する。
投与量は症状、 年齢等によって適宜選択できるが、 点眼剤は 0. 0 0 0 1〜 5 % (w/ v) 、 好ましくは 0. 0 0 1〜 3 % (w/ v) 、 特に好ましくは 0. 0 0 1〜 1 % (w/v) のものを 1 日 1〜数回点 眼すればよい。
以下に製剤例および薬理試験の結果を示す。 これらの実施例は本発 明をよりよく理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するも のではない。
本発明は、 また緑内障治療剤の製造のための P I 3キナーゼ阻害作 用を有する化合物の使用にも関する。 実施例
[製剤例]
本発明の点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。 点眼剤 （ 1 OmL中）
P I 3キナーゼ阻害剤 1 m g 塩化ナトリウム 80 mg ポリソルベート 80 200 mg リン酸ニ水素ナトリウムニ水和物 20 mg
1 N水酸化ナトリウム
' 1 N塩酸
滅菌精製水
[薬理試験]
P I 3キナーゼ遮断作用を有する化合物が眼圧下降に及ぼす影響を 調べるため、 圧平式眼圧計もしくは空圧圧平式眼圧計を用いて眼圧の 測定を行った。
(被験化合物溶液の調製）
被験化合物として LY 2 940 0 2とウォルトマンニンを用意した 。 前者をメタノール中に濃度が 1 O—iMになるように溶解し、 可溶化 剤として 2—ハイドロキシプロピル一 βーシクロデキストリンを加え 、 この溶液を生理食塩水で希釈して濃度 1 0_3Μの LY 2 940 0 2 溶液を得た。 2 一ハイ ドロキシプロピル一 β—シクロデキストリンの 使用量はその最終濃度が 4x1 0— 3Μとなるようにした。
ウォルトマンニンは前房内投与試験用としてジメチルスルホキシド 中に濃度が 1 0— になるように溶解し、 この溶液を生理食塩水で希 釈して濃度 1 0— 4Mおよび 1 0— 5Mの溶液を得た。 また点眼試験用と
Figure imgf000006_0001
1 0 になるように溶解し、 懸濁状 態で 0. 04 2 84 % (1 0_3M) 溶液を調製した。
(眼圧測定試験の準備）
ゥサギ眼圧測定： 眼圧測定器 （pneutonometer model 30 classic) の電源を入れ、 キヤリブレーションを行った。 マイクロシリンジに 3 0 Gの注射針を取り付け、 被験化合物溶液または基剤を吸入した。 ァ ルミニゥム製のテーブルに前房内投与用のアルミニウム製ゥサギ保定 器を置いた。 また別途眼圧測定用としてアルミニウム製テーブルに木 製ゥサギ保定器を置いた。
サル眼圧測定：空圧圧平式眼圧計 （日本アルコン株式会社） で眼圧 測定した。
(投与方法および眼圧測定方法）
ゥサギ前房内投与：前房内投与用アルミニウム製ゥサギ保定器にゥ サギをセットし、 0. 4 %塩酸ォキシブプロ力インを両眼に各 1滴点 眼した。 開瞼器装着後、 球結膜をピンセットで保持し、 角膜輪部から 針先を角膜実質に約 2〜3mm通した後、 前房内に剌入し、 ここに被 験化合物溶液を 2 0 xL注入した。 被験化合物溶液を注入後房水が漏 れないようにゆつくり針を抜いた。 投与作業終了後ゥサギをケージに 戻した。 投与前 2時間、 投与直前、 投与後 2、 4および 6時間にゥサ ギをケージから再び取り出し、 木製保定器にセットした。 両眼に 0. 4 %塩酸ォキシブプロ力インを点眼し、 開瞼器装着後眼圧を測定した。 同様にして基剤を投与した。
サル前房内投与： ゥサギ投与に準じた。 投与量は 1 0 ^ L、 眼圧測定 時間は投与前 1時間、 投与直前、 投与後 2、 4、 6時間とした。
サル点眼試験：被験化合物溶液 2 0 Lを投与眼に点眼した。 投与時 間は投与前 1時間、 投与直前、 投与後 2、 4、 6時間とした。
(結果）
投与直前の眼圧を基準とし、 この眼圧と各測定時点における眼圧の 差 （mmHg) で結果を示す。 LY 2 9400 2をゥサギ前房内投与 した時の結果を表 1に示す。 表 1からわかるように LY 2 940 0 2 投与後眼圧下降が確認された。 最大眼圧下降幅 （基剤投与群と被験化 合物投与群と φ差の最大値） は 1 0— 3M LY 2 940 02投与 6時 間後に確認され、 値は 3. 7mmHgであった。
ウォルトマンニンをゥサギ前房内投与した時の結果を表 2に示す。 表 2からわかるようにウォルトマンニン注入後、 眼圧下降が確認され た。 最大眼圧下降幅は、 ウォルトマンニン投与 6時間後に確認され、
3. 3mmH g ( 1 0 _5M) および 6. 9mmHg ( 1 0 "4M) であ つた。
ウォルトマンニンをサル点眼及び前房内投与した時の結果を表 3及 び 4にそれぞれ示す。 表 3からわかるようにウォルトマンニン点眼後 眼圧下降が確認され、 最大眼圧下降幅は投与 4時間後に 2. 8mmHg であった。 一方前房内投与では投与 2時間後に最大眼圧下降が確認さ れ、 値は 4. 5mmHgであった。 表 1
LY294002のゥサギ前房内投与後の眼圧推移
Figure imgf000008_0001
表中の数値は基剤群および 10- 3M LY294002群それぞれ 5例および 6例の 平均値を表わす。 表 2
ウォルトマンニンのゥサギ前房内投与後の眼圧推移
Figure imgf000008_0002
表中の数値は基剤群、 10—5M ウォルトマンニン群および 10_4M ウォルト マンニン群それぞれ 2例、 4例および 4例の平均値を表わす。 表 3
ウォルトマンニンのサル点眼投与後の眼圧推移
Figure imgf000008_0003
各群の表中の数値はそれぞれ 5例の平均値を表す。 表 4
ウォルトマンニンのサル前房内投与後の眼圧推移
Figure imgf000009_0001
以上の結果から、 P I 3キナーゼを阻害することにより、 眼圧を下降 させることが示唆された。 . 産業上の利用可能性
P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物は優れた眼圧下降作用を有 しており、 緑内障の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とす る緑内障治療剤。
2. 剤形が点眼剤である、 請求項 1記載の緑内障治療剤。
3. 患者に P I 3キナーゼ阻害作用を有する化合物を有効量 投与することからなる、 緑内障の治療方法。
4. 投与方法が点眼投与である、 請求項 3記載の治療方法。
,
5. 緑内障治療剤の製造のための P I 3キナーゼ阻害作用を 有する化合物の使用。
6. 緑内障治療剤の剤形が点眼剤である、 請求項 5記載の使用。
PCT/JP2002/007528 2001-07-26 2002-07-25 Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3 WO2003018057A1 (fr)

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