WO2003004503A1 - Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate - Google Patents

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WO2003004503A1
WO2003004503A1 PCT/EP2002/006991 EP0206991W WO03004503A1 WO 2003004503 A1 WO2003004503 A1 WO 2003004503A1 EP 0206991 W EP0206991 W EP 0206991W WO 03004503 A1 WO03004503 A1 WO 03004503A1
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compound
compounds
treatment
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Achim Feurer
Dietmar Flubacher
Stefan Weigand
Johannes-Peter Stasch
Elke Stahl
Thomas Schenke
Cristina Alonso-Alija
Frank Wunder
Dieter Lang
Klaus Dembowsky
Alexander Straub
Elisabeth Perzborn
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Bayer Healthcare Ag
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and so the
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • patho- The NO / cGMP system can be suppressed under physiological conditions, which can lead, for example, to high blood pressure, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thromboses, stroke and myocardial infarction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signal path in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
  • WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 and WO 00/21954 pyrazolopyridine derivatives are described as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • These patent applications also describe pyrazolo-pyridines which have a pyrimidine residue in the 3-position.
  • These new pyrazolopyridine derivatives are distinguished by a pyrimidine residue in the 3-position which has a certain substitution pattern, namely a bridged morpholine residue in the 5-position of the pyrimidine ring and one or two amino groups in the 4-position or 4,6-position of the pyrimidine ring.
  • the present invention relates to the compounds of the formula (I)
  • n 1 or 2;
  • R 2 represents H or NH 2 ;
  • the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compound according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compound according to the invention which have a free carboxyl group.
  • sodium, potassium, magnesium or calcium salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine are particularly preferred or ethylenediamine.
  • the compounds of the invention can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such forms are also within the scope of the invention.
  • the compounds according to the invention can exist in the form of their possible hydrates.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by reacting the compound of the formula (H)
  • R 1 is as defined above;
  • Alk stands for linear or branched C M alkyl
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above;
  • R represents halogen
  • the compound of formula (II) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • the compound of the formula (ET) is obtainable in a multistage synthesis from the literature-known sodium salt of the ethyl cyanobrenzenate (Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97).
  • 2-fluorobenzylhydrazine By reacting it with 2-fluorobenzylhydrazine while heating and in a protective gas atmosphere in an inert solvent such as dioxane, the 5-amino-l- (2-fluorobenzyl) -pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained, which is obtained by reaction with dimethylaminoacrolein in acid
  • This pyridine derivative l- (2-fluorobenzyl) -IH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is dehydrated by a multistage sequence consisting of converting the ester with ammonia into the corresponding amide converted with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride to the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in the compound of formula (II).
  • the bicyclic system is built up, for example, by reacting the bishydroxymethyltetrahydrofuran derivative (activated as bistosylate) with benzlyamine via a nucleophilic substitution reaction under conditions conventionally used for such reactions.
  • the reaction is preferably carried out in an organic solvent, for example a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular toluene Use of a 2-5-fold excess of the amine preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 2 hours, at elevated temperature, for example 60-130 ° C., preferably 80-120 ° C., in particular 100 ° C.
  • the bicyclic system is built up, for example, by an intramolecular nucleophilic substitution reaction of the two hydroxyl groups of the piperidine-2,6-dihydroxymethyl derivative under conditions conventionally used for such reactions.
  • it is preferred to carry out the reaction under acidic conditions for example in the presence of concentrated sulfuric acid, preferably under normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for example 60-200 ° C., preferably 80-190 ° C. especially 175 ° C.
  • Protecting group under conditions conventionally used for such reactions gene for example with hydrogen on a palladium / activated carbon catalyst in an organic solvent, for example an alcohol, preferably ethanol, preferably under elevated pressure of 50-200 bar, preferably 100 bar, and stirring the reaction solution for several hours, for example 5 hours, at elevated temperature, for example 60-130 ° C, preferably 80-120 ° C, in particular 100 ° C, are converted into the corresponding bicyclic amines.
  • an organic solvent for example an alcohol, preferably ethanol, preferably under elevated pressure of 50-200 bar, preferably 100 bar
  • acetonitrile derivatives for example with haloacetonitriles and preferably with bromoacetonitrile, under conditions conventionally used for such reactions, for example in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), using a slight excess of the acetonitrile derivative in the presence of a base , for example an amine such as N, N-diisopropylethylamine, and a halide such as sodium iodide preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for example 40-130 ° C, preferably 40-100 ° C, in particular 60 ° C, to be converted to the corresponding N-methyl nitrile derivatives.
  • a base for example an amine such as N, N-diisopropylethylamine
  • a halide such as sodium iodide preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for
  • the compounds of the formula (III) can finally be reacted with a formic acid ester, for example ethyl formate, under conditions conventionally used for such reactions, for example in an organic solvent, for example an ether, preferably a cyclic ether such as
  • Tetrahydrofuran using a 2-5-fold excess of formic acid ester, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several minutes, for example 20-60 minutes, at room temperature, and then acetylating with acetic anhydride in the presence of acetic acid under conventional for such reactions conditions used, for example under
  • the reaction of the compounds of the formulas (H) and (HI) to the compounds of the formula (I) can be carried out in equimolar amounts by using the reactants. or using the compound of the formula (III) in a slight excess in an organic solvent, for example a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular toluene, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature , for example 80-160 ° C, preferably 100-150 ° C, in particular 120 ° C, are carried out.
  • an organic solvent for example a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular toluene
  • the compounds of formula (IV) are commercially available (e.g. from Mercachem) or can be prepared in a manner known to those skilled in the art.
  • reaction of the compounds of the formulas (11) and (IV) to the compounds of the formula (V) can be carried out in an organic solvent, for example by using the reactants in equimolar amounts or using the compound of the formula (IV) in a slight excess a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular
  • Toluene preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80-160 ° C., preferably 100-150 ° C., in particular 140 ° C.
  • reaction of the compounds of the formula (V) to compounds of the formula (VI) can be carried out by reacting the compounds of the formula (V) with a halogenating agent, if appropriate in an organic solvent such as dimethylformamide (DMF) conventionally used for such reactions, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 3 hours, at elevated temperature, for example 80-
  • a halogenating agent if appropriate in an organic solvent such as dimethylformamide (DMF) conventionally used for such reactions
  • POCl 3 can preferably be used as the halogenating agent.
  • reaction of the compounds of the formula (VI) to the compounds of the formula (I) according to the invention can be carried out by reaction of the compounds of the formula (VI) with aqueous ammonia solution, preferably at elevated pressure, for example by running the reaction in an autoclave so that the reaction proceeds under the autogenous pressure of the reaction mixture, and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80-160 ° C., preferably 100-150 ° C., in particular 140 ° C.
  • the compounds of the formula (1) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of formula (I) according to the invention lead to vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and to a reduction in blood pressure and to
  • the compound of formula (I) according to the invention enhances the action of substances which increase the cGMP level, such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin LX, arachidonic acid or
  • cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and Ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and Ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary
  • Arteriosclerosis asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction, osteoporosis, gastroparesis and incontinence are used.
  • the compounds of formula (I) described in the present invention are also active compounds for combating diseases in the central nervous system that are characterized by malfunctions of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving perception, concentration performance, learning performance, or memory performance after cognitive disorders, as they occur in particular in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-related learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, skull Brain trauma, stroke, dementia that occurs after a stroke ("post stroke dementia"), post-traumatic skull brain trauma, general concentration disorders, concentration disorders in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, vascular dementia, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia z, schizophrenia with dementia or Kors
  • Central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as to regulate pathological disorders in the intake of food, beverages and addictive substances.
  • the active ingredients are also suitable for regulating cerebral blood flow and thus represent effective means for combating migraines.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can likewise be used to combat painful conditions.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • the invention comprises the combination of the compounds of the formula (I) according to the invention with organic nitrates and NO donors.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect through the release of NO or NO species. Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 are preferred.
  • the invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • These are in particular inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS 11 pp. 150 to 155. These inhibitors potentiate the activity of the compounds according to the invention and increase the desired pharmacological effect.
  • Rabbits are anesthetized and bled by the blow of the neck.
  • the aorta is removed, adherent tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-degassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM): NaCl :
  • Glucose 10. The contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Kunststoff) and recorded in parallel on a line recorder. To create a contraction
  • Phenylephrine added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added to each
  • Rats are anesthetized, heparinized and the liver perfused in situ through the portal vein.
  • the primary rat hepatocytes are then obtained ex vivo from the liver using collagenase solution.
  • the decrease in the substrate to be examined over time was determined bioanalytically (HPLC / UV, HPLC / fluorescence or LC / MSMS) at 5 times in each case in the period from 0-15 min after the start of incubation.
  • the clearance was calculated from this using the cell number and liver weight.
  • the substance to be examined is administered intravenously as a solution to rats via the tail vein. Blood is drawn from the rats at specified times, this is heparinized and plasma is obtained therefrom by conventional measures. The substance is bioanalytically quantified in plasma. The pharmacokinetic parameters are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined using conventional non-compartmental methods used for this.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the compound of the formula (I) according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
  • the active ingredient can optionally also be present in microencapsulated form in one or more of the above-mentioned carriers.
  • the therapeutically active compound of formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active compound according to the invention in total amounts of from about 0.01 to about 700, preferably from 0.01 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, if appropriate in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • BABA n-butyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / phosphate buffer pH 6
  • Carrier gas helium flow: 1.5 ml / min
  • Example HIc are dissolved in 330 ml of THF and mixed with 27 g (341 mmol) of pyridine. Then 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added within 10 min, the temperature rising to 40 ° C. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then poured into 11 water and extracted three times with 0.5 l of ethyl acetate each time. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with 1N HCl, dried with MgSO4 and evaporated. Yield: 33.7 g (100% of theory) mp: 81 ° CR f (SiO 2 , TlEl): 0.74

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazolopyridinderivate der Formel (I), worin R1 für (a) oder (b) und n für 1 oder 2 steht; R2 für H oder NH¿2? steht; sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und zur Verwendung als Mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hypertonie, von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, sexueller Dysfunktion oder Entzündungen sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.

Description

Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche die lös- liehe Guanylatcyclase stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriure- tische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die
Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dysfünktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwir- kungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser
Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie bei- spielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood
84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro- phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazol- derivate (WO 98/16223).
Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954 Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. In diesen Patentanmeldungen sind auch Pyrazolo- pyridine beschrieben, welche einen Pyrimidinrest in 3 -Position aufweisen. Derartige
Verbindungen weisen eine sehr hohe in vitro Aktivität bezüglich der Stimulation der löslichen Guanylatcyclase auf. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen hinsichtlich ihrer in vivo-Eigenschaften wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung oder ihrem Metabolisierungsweg einige Nachteile aufweisen.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere Pyrazolopyridin- derivate bereitzustellen, welche als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, aber nicht die vorstehend aufgeführten Nachteile der Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Verbindungen gemäß Anspruch 1 gelöst. Diese neuen Pyrazolopyridinderivate zeichnen sich durch einen Pyrimidinrest in 3-Position aus, der ein bestimmtes Substitutionsmuster aufweist, nämlich einen überbrückten Morpholinrest in 5-Position des Pyrimidinrings sowie eine oder zwei Aminogruppen in 4-Position bzw.4,6-Position des Pyrimidinrings.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000005_0001
woπn
R1 für
Figure imgf000006_0001
steht;
worin
n für 1 oder 2 steht;
R2 für H oder NH2 steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für
Figure imgf000006_0002
steht;
R2 für H oder NH2 steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Gemäß einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für
Figure imgf000007_0001
steht;
R2 für H steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Formen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer möglichen Hydrate vorkommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (H)
Figure imgf000008_0001
A) mit einer Verbindung der Formel (IH)
Figure imgf000008_0002
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
Alk für geradliniges oder verzweigtes CM-Alkyl steht;
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zur Verbindung der Formel (I);
oder
B) mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000009_0001
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen der
Formel (V)
Figure imgf000010_0001
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
anschließend mit einem Halogenierungsmittel zu Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000010_0002
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
R für Halogen steht; sowie abschließend mit wäßriger Ammoniaklösung unter Erhitzen und erhöhtem Druck.
Die Verbindung der Formel (II) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Die Verbindung der Formel (ET) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren
Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridin- derivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3 -carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überführt.
Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise gemäß folgenden Schemata hergestellt werden:
Schema A
TosCI/Pyridin
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0004
TosCI = 4-CH3-C6H4-SO2CI Schema B
Figure imgf000013_0001
LiAIH4 H?SO, a
H3COOC N COOCH3
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen 2,5-Bis(hyckoxymethyl)tetrahydrofuran und Pyridin-2,6-dicarbonsäuredimethylester sind käuflich erhältlich (z.B. bei Aldrich) beziehungsweise auf dem Fachmann bekannten Wegen auf herkömmliche Weise zugänglich.
Im Fall des [3.2.1]octan-Bicylus erfolgt der Aufbau des bicyclischen Systems beispielsweise durch Umsetzung des (als Bistosylat aktivierten) Bishydroxymethyltetrahydrofuranderivats mit Benzlyamin über eine nukleophile Substitutionsreaktion unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Toluol, unter Verwendung eines 2-5-fachen Überschusses des Amins vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 2 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60-130°C, vorzugsweise 80-120°C, insbesondere 100°C.
Im Fall des [3.3.1]nonan-Bicylus erfolgt der Aufbau des bicyclischen Systems beispielsweise durch eine intramolekulare nukleophile Substitutionsreaktion der beiden Hydroxygruppen des Piperidin-2,6-dihydroxymethylderivats unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 24 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60-200°C, vorzugsweise 80- 190°C, insbesondere 175°C. Das hierfür benötigte Piperidin-2,6-dihydroxymethyl- derivat kann aus Pyridin-2,6-dicarbonsäuremethylester durch Hydrierung unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise mit Wasserstoff an einem Palladium/Aktivkohle-Katalysator, zum entsprechenden Piperidin-2,6-dicarbonsäuremethylester, Benzylierung des Ringstickstoffs mit beispielsweise Benzylbromid (vgl. Goldspink, Nicholas J.; Simpkins, Nigel S.; Beckmann, Marion; Syn.Lett.; 8; 1999; 1292 - 1294) und anschließender Reduktion der Carbonsäureestergruppen zu den entsprechenden Hydroxymethylresten unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, vorzugsweise Diethylether, unter Verwendung eines 2-5-fachen Überschusses des Reduktionsmittels vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 3 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 30-100°C, vorzugsweise 30-70°C, insbesondere unter Rückfluss des verwendeten Lösungsmittels, hergestellt werden.
Das so erhaltene bicyclische System kann jeweils unter Abspaltung der benzylischen
Schutzgruppe unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingun- gen, beispielsweise mit Wasserstoff an einem Palladium/ Aktivkohle-Katalysator in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, vorzugsweise unter erhöhtem Druck von 50-200 bar, vorzugsweise 100 bar, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 5 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60-130°C, vorzugsweise 80-120°C, insbesondere 100°C in die entsprechenden bicyclischen Amine überführt werden. Diese können durch Umsetzung mit geeigneten Acetonitrilderivaten, beispielsweise mit Halogenacetonitrilen und vorzugsweise mit Bromacetonitril, unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie N,N-dimethylformamid (DMF), unter Verwendung eines leichten Überschusses des Acetonitrilderivats in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Amin wie N,N-diisopropylethylamin, sowie einem Halogenid wie Natriumiodid vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 24 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 40-130°C, vorzugsweise 40-100°C, insbesondere 60°C, zu den entsprechenden N-Methylnitrilderivaten umgesetzt werden. Aus diesen können die Verbindungen der Formel (III) schließlich durch Reaktion mit einem Ameisensäureester wie beispielsweise Ethylformiat unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, vorzugsweise einem cyclischen Ether wie
Tetrahydrofuran (THF), unter Verwendung eines 2-5-fachen Überschusses an Ameisensäureester vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Minuten, beispielsweise 20-60 Minuten, bei Raumtemperatur, und anschließender Acetylierung mit Acetanhydrid in Gegenwart von Essigsäure unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise unter
Verwendung eines leichten Überschusses an Acetanhydrid vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Minuten, beispielsweise 20-60 Minuten hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (H) und (HI) zu den Verbindungen der Formel (I) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen be- ziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (III) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Toluol, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80- 160°C, vorzugsweise 100-150°C, insbesondere 120°C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich (z.B. bei Mercachem) oder können auf dem Fachmann bekannte Weise dargestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (11) und (IV) zu den Verbindungen der Formel (V) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (IV) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwas- serstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere
Toluol, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80- 160°C, vorzugsweise 100-150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (V) mit einem Halogenierungsmittel, gegebenenenfalls in einem für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 3 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80-
160°C, vorzugsweise 100-120°C, durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt kann als Halogenierungsmittel POCl3 eingesetzt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (VI) mit wäßriger Ammoniaklösung vorzugsweise bei erhöhtem Druck, beispielsweise durch Ablauf der Reaktion in einem Autoklaven so dass die Reaktion unter dem Eigendruck der Reaktionsmischung verläuft, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur beispielsweise 80-160°C, vorzugsweise 100-150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer
Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärkt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin LX, Arachidonsäure oder
Phenylhydrazinderivate.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von
Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dys- funktion, Osteoporose, Gastroparese und Inkontinenz eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung, oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel Hirn Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen in Kindern mit Lern-und Gedächtnisproblemen, Alzheimersche Krankheit, Vaskuläre Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des
Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignet sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren. Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbid- dinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakolo- gische Effekt gesteigert.
Biologische Untersuchungen
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbe- gaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl:
119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O; 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3:25;
Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird
Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren
Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %. Das Ergebnis ist nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1: Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Figure imgf000020_0001
Bestimmung der Leberclearance in vitro
Ratten werden anästhesiert, heparinisiert, und die Leber in situ über die Pfortader perfundiert. Ex vivo werden dann aus der Leber mittels Collagenase-Lösung die primären Ratten-Hepatozyten gewonnen. Es wurden 2 106 Hepatozyten pro ml mit jeweils der gleichen Konzentration der zu untersuchenden Verbindung bei 37°C inkubiert. Die Abnahme des zu untersuchenden Substrates über die Zeit wurde bioanalytisch (HPLC/UV, HPLC/Fluoreszenz oder LC/MSMS) an jeweils 5 Zeitpunkten im Zeitraum von 0-15 min nach Inkubationsstart bestimmt. Daraus wurde über Zellzahl und Lebergewicht die Clearance errechnet.
Bestimmung der Plasmaclearance in vivo
Die zu untersuchende Substanz wird Ratten über die Schwanzvene intravenös als Lösung appliziert. Zu festgelegten Zeitpunkten wird den Ratten Blut entnommen, dieses wird heparinisiert und durch herkömmliche Maßnahmen Plasma daraus gewonnen. Die Substanz wird im Plasma bioanalytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentrations-Zeit- Verläufen werden über herkömmliche hierfür verwendete nicht-kompartimentelle Methoden die pharmakokinetischen Parameter errechnet. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zuberei- hingen.
Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksame Verbindung der Formel (I) soll in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer der erfϊndungs- gemäßen Verbindung der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den erfϊndungsgemäßen Wirkstoff in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 700, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den erfindungsgemäßen Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 80, insbesondere 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Beispiele
Abkürzungen:
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
MCPBA: m-Chlorperoxybenzoesäure
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6
(50:9:25.15; org. Phase) DMF: N,N-Dimethylformamid
Laufrnittel für die Dünnschichtchromatographie:
Tl El : Toluol - Essigsäureethylester (1:1) Tl EtOHl : Toluol - Methanol (1:1)
C 1 E 1 : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1:1)
Cl E2: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :2)
Methoden zur Ermittlung der HPLC-Retentionszeiten bzw. präparative Trennmethoden:
Methode A (HPLC-MS):
Eluent: A= CH3CN B=0.6 g 30%ige HCl /l H2O
Fluß: 0.6 ml min
Säulenofen: 50°C
Säule: Symmetry C 18 2.1 * 150mm
Gradient:
Figure imgf000023_0001
Methode B (HPLC):
Eluent: A=5 ml HClO /l H2O, B=CH3CN
Fluß: 0.75 ml min
L-R Temperatur: 30.00°C 29.99°C
Säule: Kromasil C 18 60*2mm
Gradient:
Figure imgf000023_0002
Methode C (HPLC):
Eluent: A= H3PO4 0.01 mol 1, B=CH3CN
Fluß: 0.75 ml/min
L-R Temperatur: 30.01°C 29.98°C
Säule: Kromasil C18 60*2mm
Gradient:
Figure imgf000024_0001
Methode D (chirale HPLC): Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Ethanol
Fluß: 1.00 ml/min
Temperatur: 40°C Säule: 250*4,6 mm, gefüllt mit Chiralcel OD, 10 μm
Methode E (HPLC-MS):
Eluent: A= CH3CN B=0.3 g 30%ige HCl /l H2O
Fluß: 0.9 ml/min
Säulenofen: 50°C
Säule: Symmetry C18 2.1* 150mm
Gradient:
Figure imgf000025_0001
Methode F (präparative HPLC):
Eluent: A = Milli-Q- Wasser, B = Acetonitril, C = l%ige Trifluoressigsäure
Fluß: 25 ml/min
Temperatur: 50°C
Packungsmaterial: Kromasil 100 C 18 5 μm 250x20 mm Nr. 1011314R
Gradient:
Figure imgf000025_0002
Methode G = (LC-MS):
Eluent: A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure,
B = Wasser + 0.1% Ameisensäure
Fluß: 25 ml/min
Temperatur: 40°C Packungsmaterial: Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 μm. Gradient:
Figure imgf000026_0001
Methode I (präparative HPLC):
Eluent: A = Milli-Q- Wasser + 0.6g konzentrierte Salzsäure auf 11 H2O
B = Acetonitril
Fluß: 50 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur Packungsmaterial: YMC-Gel ODS-AQS 1 lμm 250 x 30 mm Gradient:
Figure imgf000026_0002
Methode zur Ermittlung der GC-Retentionszeiten:
Methode H(GC-MS):
Trägergas: Helium Fluß: 1.5 ml/min
Anfangstemperatur: 60°C
Temperaturgradient: 14°C/min bis 300°C, dann 1 min konst. 300°C
Säule: HP-5 30m x 320μm x 0.25μm (Filmdicke)
Anfangszeit: 2 min Frontinjektor-Temp.: 250°C
Ausgangsverbindungen:
I. Synthese von (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethenyl- acetat
Ia) 2, 5-Anhydro-3, 4-dideoxy-l, 6-bis-0-[(4-methylphenyl)sulfonyl]hexitol
Figure imgf000028_0001
34.0 g (261 mmol) 2,5-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran wurden in 260 ml
Dichlormethan gelöst. Hierzu wurde eine Lösung von 99.0 g (521 mmol) p- Toluolsulfonsäurechlorid in 52 ml Pyridin und 130 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschphasen wurden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit gesättigter wäßriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute.: 112 g (98 %)
Schmelzpunkt: 125 °C MS: : (CIpos.), m/z = 441 ([M+H]+). Ib) 3-Benzyl-8-oxa-3-azabicyclo[3.2. IJoctan
Figure imgf000029_0001
112 g (250 mmol) 2,5-Anhydro-3,4-dideoxy-l,6-bis-O-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- hexitol aus Bsp. Ia und 90.7 g (840 mmol) Benzylamin wurden in 500 ml Toluol 20 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Toluolphasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und im Vakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von Benzylamin wurde das Produkt erhalten. Ausbeute: 28.2 g (54 %) Siedepunkt: 96 - 99°C bei 8 mbar MS : (CI pos.), m/z = 204 ([M+H]+).
Ic) 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1] octan-Hydrochlorid
Figure imgf000029_0002
28.2 g (136 mmol) 3-Benzyl-8-oxa-3-azabicyclo[3.2. IJoctan aus Bsp. Ib wurden in
200 ml Ethanol gelöst, mit 5.00 g Palladium/Aktivkohle (10%ig) versetzt und bei 100°C mit 100 bar Wasserstoff im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wurde abgesaugt und die Mutterlauge mit 11.9 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute.: 17.0 g (84 %)
Schmelzpunkt: 209 - 221 °C
MS: (CI pos.), m/z = 114 ([M+H]+).
Id 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-ylacetonitril
Figure imgf000030_0001
1.54 g (10.3 mmol) 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrochlorid aus Bsp. Ic wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt und unter Eiskühlung mit 2.94 g (22.7 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 1.36 g (11.4 mmol) Bromacetonitril zugetropft, 89.9 mg (0.60 mmol) Natriumiodid zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zur Trockne einrotiert und der
Rückstand in wenig Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über Kieselgel mit Dichloπnethan Methanol 50:1 als Eluens filtriert und die erhaltenen Produktfraktionen im HV getrocknet. Ausbeute: 1.24 g (69 %) Rf 0,80 (Dichlormethan/Methanol 20:1)
GC-MS : Rt = 11 :23 min (Methode H).
MS (CIpos.), m/z = 153 ([M+H]*). I) (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-yl)ethenyl-acetat
Figure imgf000031_0001
2.00 g (17.8 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 10 ml wasserfreiem
Tetrahydrofüran vorgelegt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1.23 g (8.08 mmol 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylacetonitril aus Bsp. Id und 1.37 g (17.8 mmol) Ethylformiat in 5 ml Tetrahydrofüran zugetropft:. Nach 1 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropfte man eine Lösung aus 1.16 g (11.3 mmol) Acetanhydrid und 1.07 g (17.8 mmol) Essigsäure unter Eiskühlung zu und rührte 1 Stunde bei
Raumtemperatur. Die Mischung wurde anschließend über Kieselgel mit Dichlormethan als Eluens filtriert. Die Produktfraktionen wurden bei 40°C zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 2.03 g (54 %)
Rf: 0,64 (Dichlormethan/Methanol 20: 1)
II. Synthese von (E/Z)-2-Cyano-2-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-9-yl)- ethenyl-acetat
Ha) [l-Benzyl-6-(hydroxymethyl)-2-piperidinyl]methanol
Figure imgf000032_0001
19.0 g (500 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 300 ml wasserfreiem Diethylether vorgelegt und hierzu eine Lösung aus 75.0 g (250 mmol) Dimethyl-1- benzyl-2,6-piperidindicarboxylat (aus Pyridin-2,6-dicarbonsäuredimethylester durch
Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium/Aktivkohle und anschließende Umsetzung des gebildeten Dimethyl-2,6-piperidinedicarboxylats mit Benzylbromid nach Goldspink, Nicholas J.; Simpkins, Nigel S.; Beckmann, Marion; Syn.Lett.; 8; 1999; 1292 - 1294) in 300 ml wasserfreiem Diethylether zugetropft. Anschließend wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, vorsichtig mit 40 ml Wasser hydrolysiert und mit 20 ml
15%iger wäßriger Kaliumhydrooxid-Lösung versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Dioxan ausgekocht. Die vereinigten Filtrate wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde einer Vakuumdestillation unterzogen. Ausbeute: 53.3 g (91 %)
Siedepunkt: 170°C bei 0.2 mbar Ilb) 9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3. IJnonan
Figure imgf000033_0001
40 g (170 mmol) [l-Benzyl-6-(hydroxymethyl)-2-piperidinyl]methanol aus Bsp. Ha wurden in 129 ml 66%iger Schwefelsäure über Nacht bei 175°C gerührt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert, mit
Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.
Ausbeute.: 26.5 g (72 %)
Siedepunkt: 101 - 103 °C bei 8 mbar
MS: (CI pos.), m/z = 218 ([M+H]+).
IIc) 3-oxa-9-azabicyclo[3.3. IJnonan-Hydrochlorid
Figure imgf000033_0002
26.0 g (120 mmol) 9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan aus Bsp. üb wurden in 200 ml Ethanol gelöst, mit 5.00 g Palladium/Aktivkohle (10%ig) versetzt und bei 100°C mit 100 bar Wasserstoff im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wurde abgesaugt und die Mutterlauge mit 10.9 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute.: 12.0 g (81 %) 1H-NMR: (400 MHz, D2O), δ = 1.68 - 1.76 (m, 1H, CH), 2.08 - 2.15 (m, 4H,
2CH2), 2.32 - 2.45 (m, 1H, CH), 3.56 (nie, 2H, 2CH), 4.07 - 4.17 (m,
4H, 2CH2),
Ild) 3-Oxa-9-azabicyclo[3.3. IJnon-9-ylacetonitril
Figure imgf000034_0001
2.00 g (12.2 mmol) 3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-hydrochlorid aus Bsp. He wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt und unter Eiskühlung mit 3.10 g (26.9 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei
Raumtemperatur wurden 1.61 g (13.4 mmol) Bromacetonitril zugetropft, 60.0 mg
(0.40 mmol) Natriumiodid zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung zur Trockne einrotiert und der
Rückstand in wenig Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 50:1 als Eluens filtriert und die erhaltenen
Produktfraktionen im HV getrocknet.
Ausbeute: 1.59 g (76 %)
Rf 0,79 (Dichlormethan/Methanol 20: 1)
GC-MS: Rt = 12:55 min (Methode H). MS (CI pos.), m/z = 167 ([M+H]+). II) (E/Z)-2-Cyano-2-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3. l]non-9-yl)ethenyl-acetat
Figure imgf000035_0001
2.35 g (20.9 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 10 ml wasserfreiem
Tetrahydrofüran vorgelegt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1.55 g (9.50 mmol) 3-Oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-9-ylacetonitril aus Bsp. Ild und 1.55 g (20.9 mmol) Ethylformiat in 5 ml Tetrahydrofüran zugetropft. Nach 1 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropfte man eine Lösung aus 1.36 g (13.3 mmol) Acetanhydrid und 1.26 g (20.9 mmol) Essigsäure unter Eiskühlung zu und rührte 1 Stunde bei
Raumtemperatur. Die Mischung wurde anschließend über Kieselgel mit Dichlormethan als Eluens filtriert. Die Produktfraktionen wurden bei 40°C zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 1.59 g (39 %)
Rf 0,66 (Dichlormethan/Methanol 20: 1)
III. Synthese von l-(2-FIuorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-blpyridin-3-carboxami- din
lila) 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000036_0001
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
Illb) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000036_0002
Die aus lila) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami- noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigester=4:l -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85°C Rf (SiO2, TlEl): 0.83
IIIc) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000037_0001
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel IHb) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf (SiO2, TlEl): 0.33 Illd) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000038_0001
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus
Beispiel HIc) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 11 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 33.7 g (100 % d.Th.) Smp: 81°C Rf (SiO2, TlEl): 0.74
Ille) (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
Figure imgf000038_0002
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel Illd) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Ulf) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin
Figure imgf000039_0001
HCl
Die aus Beispiel Hie) erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, ver- reibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.
1H-NMR (de-DMSO, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm. MS (EI): m/z = 270,2 (M-HC1) Beispiele
2- [" 1 -(2-FhιorobenzyD- 1 H-pyrazolo |"3 ,4-blp yridin-3 -yl] -5 -(8-oxa-3-azabicy- clo-[3.2.1]-oct-3-yl)-4-pyrimidinylamin
Figure imgf000040_0001
930 mg (3.33 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximid- amid aus Bsp. HI und 1.00 g (4.50 mmol) (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabi- cyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethenyl-acetat aus Bsp. I, das zuvor frisch hergestellt worden war, wurden in 10 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wurde bei 120°C über Nacht gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode I). Die produkthaltigen Fraktionen wurden einer weiteren Reinigung durch präparative HPLC unterzogen (Methode I) .
Ausbeute: 230 mg (16 %) Rf 0.23 (Dichlormethan/Methanol 20:1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 1.74 - 1.90 (m, 2H, CH2), 2.07 - 2.20 (m, 2H, CH2), 2.82 - 2.95 (m, 4H, 2CH2), 4.29 - 4.42 (m, 2H, 2CH), 5.80 (s, 2H, CH2), 6.40 - 6.70 (br. s, 2H,
NH2), 7.10-7.28 (m, 3H, Ar-H), 7.30-7.40 (m, 2H, Ar-H), 8.10 (s, 1H, Pyrimidin-H),
8.62 (dd, 1H, Pyridin-H), 8.97 (dd, 1H, Pyridin-H).
LC-MS: Rt = 1.842 min (Methode E).
MS (ESI pos.), m/z = 432 ([M+H]+), 863 ([2M+H]+).
2-|"l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolor3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(3-oxa-9-azabicv- clo["3.3.1 ]-non-9-yl)-4-pyrimidinylamin
Figure imgf000041_0001
879 mg (3.14 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximid- amid aus Bsp. DI und 1.00 g (4.23 mmol) (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabi- cyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethenyl-acetat aus Bsp. π, das zuvor frisch hergestellt worden war, wurden in 10 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wurde bei 120°C über Nacht gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode I). Die produkthaltigen Fraktionen wurden einer weiteren Reinigung durch präparative HPLC unterzogen (Methode I). Ausbeute: 141 mg (10 %)
Rf 0.24 (Dichlormethan Methanol 20: 1 )
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 1.55 - 1.83 (m, 4H, 2CH2), 1.97 - 2.20 (m, 2H, CH2), 2.38 - 2.65 (m, 2H, CH2), 3.80 (d, 2H, 2CH2), 4.05 (d, 2H, 2CH2), 5.87 (s, 2H, CH2), 7.10-7.51 (m, 5H, Ar-H), 7.53 - 7.93 (br. s, 2H, NH2), 7.88 (s, IH, Pyrimidin-H), 8.72 (dd, IH, Pyridin-H), 9.04 (dd, IH, Pyridin-H).
LC-MS : Rt = 1.986 min (Methode E).
MS (ESI pos.), m/z = 446 ([M+H]+), 891 ([2M+H]+).

Claims

Patentansp rüche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000043_0001
wonn
R1 für
Figure imgf000043_0002
steht;
wonn
n für 1 oder 2 steht;
R^ für H oder NH2 steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
wonn
R1 für
Figure imgf000044_0001
steht;
R^ für H oder NH2 steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Verbindungen nach Anspruch 1,
wonn
R1 für
Figure imgf000044_0002
steht;
R^ für H steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, umfassend die Umsetzung der Verbindung der Formel (11)
Figure imgf000045_0001
A) mit einer Verbindung der Formel (IH)
Figure imgf000045_0002
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
Alk für geradliniges oder verzweigtes CM- Alkyl steht;
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zur Verbindung der Formel (I);
oder
B) mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000046_0001
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000046_0002
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
anschließend mit einem Halogenierungsmittel zu Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000047_0001
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
R2 für Halogen steht;
sowie abschließend mit wäßriger Ammoniaklösung unter Erhitzen und erhöhtem Druck.
5. Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform über- führt.
8. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.
9. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosin- monophosphat (cGMP) inhibieren.
10. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
11. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
12. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
13. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.
14. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit antiinflammatorischen Eigenschaften.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Armeirmtteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten odei NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.
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