WO2002100821A1 - 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitriles, process for preparation thereof and process of preparing 5-amino -4-nitrosopyrazoles or salts thereof by the use of the same - Google Patents

3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitriles, process for preparation thereof and process of preparing 5-amino -4-nitrosopyrazoles or salts thereof by the use of the same Download PDF

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alcohol
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Yasuhisa Fukuda
Shoji Shikita
Tadashi Murakami
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Ube Industries, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/64—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile, a method for producing the same, and a method for producing a 5-amino-4-nitrosopyrazole compound or an acid salt thereof using the same.
  • the present invention relates to a novel 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile useful as an intermediate material for pharmaceuticals and agricultural chemicals, a method for producing the same, and an intermediate material for pharmaceuticals and agricultural chemicals using the same.
  • the present invention relates to a method for producing a 5-amino-4-nitrosopyrazole compound or a salt thereof, which is useful as a compound.
  • the 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile of the present invention is a novel compound, and its production method has not been known at all.
  • 5-amino-4-nitrosopyrazole compounds can be used as raw materials for synthesis of 4,5-diaminovirazole compounds which are useful as hair dyes and intermediates for antitumor agents (see, for example, -56981 (DE 3432983), JP-A-62-273979 and JP-T-Hei 7-502542 (US Pat. No. 5,663,366).
  • a method for producing a 5-amino-4-nitrosopyrazole compound or an acid salt thereof is disclosed in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 273979/1987, in the presence of hydrogen chloride, in the presence of hydrogen chloride.
  • a method is disclosed in which isoamyl nitrite is reacted with tyl) pyrazole to obtain 5-amino (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole hydrochloride.
  • this method has a problem that it is not easy to obtain the starting material pyrazole, and the yield of the desired product is low.
  • An object of the present invention is to provide a novel 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitol and a method for producing the same.
  • Another object of the present invention is to obtain a high yield from easily available raw materials by a simple method.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a target 5-amino-4-nitroxopyrazole compound or an acid salt thereof.
  • the present invention provides the following general formula (1)
  • R 1 and R 2 may be the same or different and represent an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • the present invention relates to a 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile represented by the following general formula (2):
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the present invention further relates to 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile represented by the general formula (1) in the presence of an acid, wherein the general formula (3):
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an aryl group;
  • R 4 is as defined above
  • the present invention further comprises reacting the 3-alkoxyacrylonitrile represented by the general formula (2) with nitrosyl halide in the presence of an alcohol, and then reacting the compound with the general formula (3) in the presence of an acid.
  • 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile is represented by the general formula (1).
  • R 1 and R 2 may be the same or different and represent an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group Groups, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group and an octyl group, and a methyl group and a butyl group are preferred. These groups also include various isomers. Since the 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile of the present invention has an oxime group, there are several isomers such as E-form and Z-form, but any isomer is included. It is.
  • 5-amino (2-hydroxyethyl) -4-ditrosopyrazole hydrochloride represented by CH 2 CH 2 OH (described later in Example 4).
  • 1- (2-hydroxyethyl) -4-ditrosopyrazole hydrochloride can be used as a raw material for synthesizing a pyrazolobirazine compound which is an active ingredient of an antitumor agent (for example, JP-A-60-56981, JP-A-62-273979, JP-T-Hei 7-502542).
  • the 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile of the present invention is obtained by reacting a nitrosyl halide with a 3_alkoxyacrylonitrile represented by the general formula (2) in the presence of alcohol. It is obtained by doing.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. These groups include various isomers.
  • the alcohol used in the reaction of the present invention is an alcohol having an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (including various isomers), such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, and n- alcohol.
  • the amount of the alcohol to be used is preferably 0.5 to 100 mol, more preferably 0.8 to 50 mol, per 1 mol of 3-alkoxyacrylonitrile.
  • the alcohol may be added directly into the reaction system, but as described below, use is made of the alcohol that is generated simultaneously when nitrosyl halide is generated in the system. You may.
  • nitrosyl halide commercially available products may be used as they are.
  • Nitrosyl halide may be generated and used by a method such as a reaction between nitrosyl halide and a halogenide (producing nitrosyl halide and alkali metal halide).
  • Nitrosyl halide may be generated by carrying out the above-mentioned reaction (1), etc. (In this case, an alkyl alcohol (in the case of (1)) or an alkali metal halide ((2) In the case of) is mixed. Nitrosyl halide may be supplied after being diluted with a gas inert to the reaction.
  • the amount of the nitrosyl halide to be used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, per 1 mol of 3-alkoxyacrylonitrile.
  • the reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent. When a solvent is used, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, t-butyl alcohol; and acetonitrile And nitriles such as propionitryl; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride; and aromatics such as benzene and toluene. Hydrocarbons; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene; carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; alcohols are preferred.
  • the amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution and the stirring property.
  • the amount is preferably 0 to 100 g, more preferably 0 to 50 g, per 1 g of lucoxyacrylonitrile.
  • the reaction of the present invention is carried out, for example, by a method in which 3-alkoxyacrylonitrile and alcohol are mixed and nitrosyl halide is supplied to carry out the reaction.
  • the reaction temperature is preferably -70 to 50: more preferably -30 to 40, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile obtained by the reaction of the present invention is isolated by a general method such as crystallization, recrystallization, distillation, or column chromatography. Purified.
  • the obtained 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile is reacted with a hydrazine compound represented by the general formula (3) without isolation, and
  • the 5-amino-4-nitrosopyrazole compound represented by 4) can also be produced.
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent or an aryl group.
  • alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a heptyl group.
  • aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • these groups include various isomers.
  • the substituent include a hydroxyl group; an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group (these groups include various isomers); a methoxy group, an ethoxy group, Alkoxy groups such as propoxy group and butoxy group (these groups include various isomers); aryl groups such as phenyl group, chenyl group, furyl group, pyridyl group and pyrimidyl group; fluorine atom and chlorine Halogen atom such as atom, bromine atom and iodine atom; nitro group.
  • the position and number of the substituent are not particularly limited.
  • preferred alkyl groups or aryl groups for R 4 include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, t-butyl group, phenyl group and the like.
  • Preferred substituted alkyl groups or ⁇ Examples of the reel group include a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, a benzyl group, a 2-chlorobenzyl group, a 4-chlorobenzyl group, a 4-methylphenyl group, and a 4-methoxyphenyl group.
  • alkyl group or aryl group examples include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and a phenyl group, and more preferred are an alkyl group and an aryl group.
  • substituted alkyl group or aryl group examples include a 2-hydroxyethyl group, a benzyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, and a 4-chlorophenyl group.
  • the amount of the hydrazine compound to be used is preferably 0.5 to 2.0 mol, more preferably 0.7 to 1.5, per mol of 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile. Is a mole.
  • Examples of the acid used in the reaction of the present invention include: mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid; organic carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; methanesulfonic acid And organic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, etc., preferably mineral acids, more preferably hydrochloric acid and sulfuric acid. These acids may be used alone or in combination of two or more.
  • an acid salt of a 5-amino-4-nitrosopyrazole compound corresponding to the above-mentioned acid to be used can be obtained.
  • the amount of the acid to be used is preferably 0.1 to 20 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, per 1 mol of 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile. .
  • the reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent.
  • a solvent it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • water methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, t-butyl alcohol, etc.
  • Alcohols such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and cyclohexane Benzene, toluene, xy Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acetic acid and propionic acid; Examples include carboxylic acids; esters such as ethyl acetate, butyl acetate, and ethyl propionate; preferably, water; alcohols, more preferably, water; methanol, ethanol, and Z or isopropyl alcohol. These solvents may be used
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, and is preferably 0 to 100 g, more preferably 1 to 100 g, per 1 g of 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile. It is preferably from 0 to 50 g, particularly preferably from 0 to 30 g.
  • the reaction of the present invention is carried out by, for example, a method of mixing an acid, 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile, a hydrazine compound and a solvent and stirring the mixture.
  • the reaction temperature at that time is preferably -20 to 150: more preferably 0 to 9 (T), and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the reaction is carried out, for example, by mixing 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitrile and an alcohol, and supplying nitrosyl halide, preferably -70 to 70: more preferably
  • the reaction is carried out with stirring at -30 to 40, and then the acid, hydrazine compound and solvent are added, and the reaction is preferably carried out with stirring at -20 to 150 T, more preferably 0 to 90, etc. .
  • the reaction pressure at that time is not particularly limited.
  • the reaction of the present invention yields the acid salt of the 5-amino-4-ditrosopyrazole compound, which is freed by neutralization with a base (eg, aqueous ammonia) to give the free 5-amino-4-ditrosopyrazole. It can be obtained as a compound.
  • a base eg, aqueous ammonia
  • the 5-amino-4-nitrosopyrazole compound or an acid salt thereof can be isolated and purified by a general method such as crystallization, recrystallization, concentration, and column chromatography.
  • Example 1 (Synthesis of 3,3-dimethoxy-2-hydroxyiminopropionitol) A 300-ml-capacity flask equipped with a stirrer, a thermometer, a cooler, and a gas introduction tube was charged with 97% by mass of purity. 42.83 g (0.5 mol) of 3-methoxyacrylonitrile and 125 ml of methanol were added, and the mixture was cooled to ⁇ 10 with stirring. Then, the reaction solution was maintained at ⁇ 10 to 0, and generated in a separate vessel by reacting 170.5 g (1.0 mol) of a 41% by mass aqueous sodium nitrite solution with 320 ml (3.5 mol) of concentrated hydrochloric acid. Nitro silk mouth ride
  • reaction (1) The reaction was carried out at ⁇ 10 to 0 for 3 hours and at room temperature for 2 hours while supplying (reaction (1)) to the reaction solution. After the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was washed with n-hexane and toluene in that order, and dried under reduced pressure at 40. The purity was 93.7% by mass (high-speed) as a pale yellow solid. 61.6 g of 3,3-dimethoxy-2-hydroxyiminopropionitrile (absolute calibration curve method by liquid chromatography) was obtained (isolation yield: 80.1%).
  • 3,3-Dimethoxy-2-hydroxyiminopropionitrile is a novel compound having the following physical properties.
  • Example 3 Synthesis of 3,3-dimethoxy-2-hydroxyiminopropionitol
  • 9.0 g (63 mmol) of a 25.7% by mass methanolic hydrogen chloride solution and 15 ml of methanol were added.
  • 4.7 g (43 t ol) of n-butyl nitrite was slowly added dropwise to generate nitrosyl halide and n-butyl alcohol in the system (method (1) above) and reacted at room temperature for 26 hours. I let it.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute calibration curve method). As a result, it was found that 3.35 g of 5-amino-1- (2-hydroxyxicetyl) -4-ditrosopyrazole hydrochloride was produced. (Reaction yield: 86.9%).
  • Example 9 (Synthesis of 5-aminol (2-hide mouth quichetyl) -4-nitrosopyrazole) A 25-ml flask equipped with a stirrer and a thermometer was synthesized in the same manner as in Example 4. 91.6% by mass of 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -4-nitophylsopyrazol hydrochloride 2.10 g (10 bandol), 3.5 ml of water and 0.5 ml of isopropyl alcohol added. Next, 1 ml (16 olol) of 28% aqueous ammonia was slowly added dropwise, and the mixture was reacted for 30 minutes while keeping the liquid temperature at 5 or below.
  • Example 15 5 (Synthesis of 5-amino (4-methylphenyl) -4-nitrosopyrazole) A 25-ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was prepared in the same manner as in Example 1.
  • Example 16 6 (Synthesis of 5-amino-1- (4-chlorophenyl) -4-nitrosopyrazole) A 25-ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was prepared as in Example 1.
  • reaction solution was cooled to 5 and stirred for 30 minutes, and the crystals were filtered, washed with 8 ml of cold water and 8 ml of cooled methanol in that order, and dried under reduced pressure to obtain a red-orange crystal having a purity of 97.6 mass. % (Absolute calibration method by high performance liquid chromatography) 13.46 g of 5-amino (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole was obtained (isolation yield: 70.1%).
  • a 500 ml flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and gas inlet tube 50.0 g (0.59 mol) of 97.0% by weight of 3-methoxyacrylonitrile and 177 ml of methanol were added to the mixture, and the mixture was cooled to 15 with stirring.
  • the reaction solution was maintained at 15 to 25, and 203.4 g (l. 18 mol) of a 41% by mass aqueous sodium nitrite solution and 359.
  • Og (3.54 mol) of 36% by mass hydrochloric acid were reacted in a separate container.
  • the generated Nitrosil mouth-ride was supplied to the reaction solution over 1.5 hours, and then reacted for 1 hour while stirring at 15-20.
  • the above-mentioned 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitol which is easily available, can be obtained in a simple method by a simple method in a high yield.
  • the present invention can provide a method for producing a torsopyrazole compound or an acid salt thereof.

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Description

明 細 書
3， 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル及びその製造方法並 びにそれを用いた 5-ァミノ- 4-ニトロソピラゾール化合物又はその酸塩の製造 方法 技術分野
本発明は、 医薬 ·農薬等の中間原料として有用な、 新規な 3， 3-ジアルコキ シ- 2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル及びその製造方法並びにそれを用い た、 医薬 ·農薬等の中間原料として有用な、 5-ァミノ- 4-ニトロソピラゾール 化合物又はその酸塩の製造方法に関する。 背景技術
本発明の 3, 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリルは、 新規 な化合物であり、 従来、 その製造方法は全く知られていなかった。
一方、 5-ァミノ- 4-ニトロソピラゾール化合物は、 毛髪染料や、 抗腫瘍剤の 中間体として有用である 4, 5-ジアミノビラゾール化合物の合成原料等として利 用出来る （例えば、 特開昭 60- 56981号公報 (DE 3432983) 、 特開昭 62-273979 号公報、 特表平 7- 502542号公報 （USP 5, 663, 366) ) ものである。
従来、 5-ァミノ- 4-ニトロソピラゾール化合物又はその酸塩の製造方法とし ては、 例えば、 特開昭 62- 273979号公報に、 塩化水素の存在下、 5-ァミノ-卜 (2-ヒドロキシェチル）ピラゾールに亜硝酸イソアミルを反応させて、 5-アミ ノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-ニトロソピラゾール塩酸塩を得る方法が開示さ れている。 しかしながら、 この方法では、 原料のピラゾールの入手が容易では なく、 目的物の収率が低いという問題があった。
本発明の目的は、 新規な 3， 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二 トリル及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、 簡便な方法によって、 入手が容易な原料から、 高収率 で目的とする 5-ァミノ- 4-二トロソピラゾール化合物又はその酸塩を製造する 方法を提供することである。 発明の要旨
本発明は、 下記一般式 （1)
Figure imgf000004_0001
式中、 R1 及び R2 は、 同一又は異なっていても良く、 炭素数 1〜8 のアルキル基を表す、
で示される 3， 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリルに関する' 本発明は、 また、 アルコールの存在下、 下記一般式 （2) ：
Figure imgf000004_0002
式中、 R3 は、 炭素数 1〜4のアルキル基を表す、
で示される 3-アルコキシアクリロニトリルにニトロシルハライドを反応させる ことを特徴とする、 前記一般式 （1) で示される 3， 3-ジアルコキシ -2-ヒドロ キシィミノプロピオ二トリルの製造方法に関する。
本発明は、 更に、 酸の存在下、 前記一般式 （1) で示される 3， 3-ジアルコキ シ- 2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリルに、 一般式 （3) ：
H2NNHR4 (3)
式中、 R4 は、 水素原子、 置換基を有していても良いアルキル基又は ァリール基を表す、
で示されるヒドラジン化合物を反応させることを特徴とする、 下記一般式
Figure imgf000005_0001
式中、 R 4 は前記と同義である、
で示される 5-ァミノ- 4-ニトロソピラゾール化合物又はその酸塩の製造方法に 関する。
本発明は、 更に、 アルコールの存在下、 前記一般式 （2 ) で示される 3-アル コキシアクリロニトリルにニトロシルハライドを反応させた後、 次いで、 酸の 存在下、 前記一般式 （3 ) で示されるヒドラジン化合物を反応させることを特 徴とする、 前記一般式 （4 ) で示される 5-ァミノ- 4-ニトロソピラゾール化合 物の製造方法に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明における、 3， 3 -ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル は、 前記の一般式 （1 ) で示される。
一般式 （1 ) において、 R 1 及び R 2 は、 同一又は異なっていても良く、 炭 素数 1〜8のアルキル基を示し、 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基が 挙げられ、 好ましくはメチル基、 ブチル基である。 これらの基は、 各種異性体 も含む。 なお、 本発明の 3， 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオニト リルは、 ォキシム基を有するため、 E体や Z体等、 幾つかの異性体が存在する が、 いかなる異性体も含まれる。
なお、 前記 3, 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリルは、 塩 酸の存在下、 2-ヒドロキシェチルヒドラジンと反応させることによって、 下記 一般式 （5 ) ： NH2 · HCI
CH2CH2OH で示される 5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-二トロソピラゾール塩酸塩に 導くことが出来 （後の実施例 4に記載） 、 導かれた 5-ァミノ- 1- (2-ヒドロキシ ェチル) -4-二トロソピラゾール塩酸塩は、 前記したように抗腫瘍剤の有効成分 であるピラゾロビラジン化合物の合成原料として利用出来る （例えば、 特開昭 60-56981号公報、 特開昭 62- 273979号公報、 特表平 7- 502542号公報） 。
本発明の 3, 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリルは、 アル コールの存在下、 前記の一般式 （2 ) で示される 3_アルコキシァクリロ二トリ ルにニトロシルハライドを反応させることによって得られる。
一般式 （2 ) において、 R 3 は、 炭素数 1〜4のアルキル基を示すが、 例え ば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基である。 これらの基は、 各種 異性体も含む。
本発明の反応において使用されるアルコールとしては、 炭素数 1〜 8のアル キル基 （各種異性体を含む） を有するアルコールであり、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n-プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n-ブチルアル コール、 t-ブチルアルコール、 ペンチルアルコール、 へキシルアルコール、 へ プチルアルコール、 ォクチルアルコールが挙げられるが、 好ましくはメタノー ル、 エタノール、 n-プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n-ブチル アルコール、 t-ブチルアルコールであり、 更に好ましくはメタノールが使用さ れる。
前記アルコールの使用量は、 3-アルコキシアクリロニトリル 1モルに対して、 好ましくは 0. 5〜100モル、 更に好ましくは 0. 8〜50モルである。
なお、 アルコールは反応系内に直接添加しても良いが、 後述に記載のように、 ニトロシルハライドを系内で発生させる際に同時に生成するアルコールを利用 しても良い。
本発明の反応において使用されるニトロシルハライドとしては、 ニトロシル フルオライド、 ニトロシルク口ライド、 ニトロシルブロマイド、 ニトロシルョ —ダイドが挙げられるが、 好ましくはニトロシルク口ライドが使用される。 前記ニトロシルハライドは、 市販品をそのまま使用しても良いが、 例えば、 ①アルキルナイトライ卜とハロゲン化水素との反応させる方法 （ニトロシルハ ライドとアルキルアルコールが生成） 、 又は、 ②亜硝酸アルカリ金属塩とハロ ゲン化水素を反応させる方法 （ニトロシルハライドとアルカリ金属ハロゲン化 塩が生成） 等の方法によって、 ニトロシルハライドを発生させて使用しても良 い。
なお、 ニトロシルハライドの反応系内への供給方法としては、 市販品又は前 記①ゃ②等の方法により別途発生させたニトロシルハライドを反応系内に供給 しても良いが、 直接反応系内で前記①ゃ②等の反応を行い、 ニトロシルハライ ドを発生させてそれを使用しても構わない （その際には、 反応系内にアルキル アルコール （①の場合） 又はアルカリ金属ハロゲン化塩 （②の場合） が混入す る。 ） 。 また、 ニトロシルハライドは、 反応に不活性なガスで希釈して供給し ても良い。
前記ニトロシルハライドの使用量は、 3-アルコキシアクリロニトリル 1モル に対して、 好ましくは 0. 5〜10モル、 更に好ましくは 0. 8〜5モルである。 本発明の反応は、 溶媒の存在下又は非存在下で行われる。 溶媒を使用する場 合には、 反応を阻害しないものならば特に限定されず、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n-プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n-ブチルアル コール、 t-ブチルアルコール等のアルコール類；ァセトニトリル、 プロピオ二 トリル等の二トリル類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン 等のエーテル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化脂 肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類；クロ口ベンゼン 等のハロゲン化芳香族炭化水素類；酢酸、 プロピオン酸等のカルボン酸類が挙 げられるが、 好ましくはアルコール類が使用される。
前記溶媒の使用量は、 反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 3-ァ ルコキシアクリロニトリル 1 gに対して、 好ましくは 0〜100g、 更に好ましく は 0〜50gである。
本発明の反応は、 例えば、 3-アルコキシアクリロニトリル及びアルコールを 混合し、 ニトロシルハライドを供給して反応させる等の方法によって行われる その際の反応温度は、 好ましくは- 70〜50 ：、 更に好ましくは- 30〜40でであり、 反応圧力は特に制限されない。
本発明の反応によって得られる 3, 3-ジアルコキシ -2 -ヒドロキシィミノプロ ピオ二トリルは、 反応終了後、 晶析、 再結晶、 蒸留、 カラムクロマトグラフィ 一等による一般的な方法によって単離 ·精製される。
なお、 本発明においては、 得られる 3, 3-ジアルコキシ - 2-ヒドロキシィミノ プロピオ二トリルを単離することなく、 一般式 （3 ) で示されるヒドラジン化 合物と反応させ、 一般式 （4 ) で示される 5-ァミノ- 4-ニトロソピラゾール化 合物を製造することもできる。
本発明の反応において使用されるヒドラジン化合物は、 前記の一般式 （3 ) で示される。 一般式 （3 ) において、 R 4 は、 水素原子、 置換基を有していて も良いアルキル基又はァリール基を示す。 前記のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプ チル基等が挙げられ、 前記のァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 ナフ チル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ピラジル基、 ピリダジル基、 キノリル基 等が挙げられる。 なお、 これらの基は、 各種異性体を含む。 また、 前記の置換 基としては、 例えば、 ヒドロキシル基； メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブ チル基等のアルキル基 （これらの基は、 各種異性体を含む。 ） ；メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコキシ基 （これらの基は、 各 種異性体を含む。 ） ； フエ二ル基、 チェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジル基等のァリール基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等の ハロゲン原子；ニトロ基が挙げられる。 なお、 置換基の位置や数は特に限定さ れない。 本発明において、 R 4における好ましいアルキル基又はァリール基と しては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n-プチ ル基、 t-ブチル基、 フエニル基等が挙げられ、 好ましい置換アルキル基又はァ リール基としては、 例えば、 2-ヒドロキシェチル基、 2-ヒドロキシプロピル基、 ベンジル基、 2-クロ口べンジル基、 4-クロ口べンジル基、 4-メチルフエニル基、 4-メトキシフエ二ル基、 2-クロ口フエ二ル基、 3-クロ口フエ二ル基、 4-クロ口 フエニル基、 2， 6-ジクロロ- 4-トリフルォロメチルフエニル基、 3-クロ口- 5-ト リフルォロメチルピリジン- 2-ィル基等が挙げられ、 更に好ましいアルキル基 又はァリール基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 t-ブチル基、 フエ二 ル基等が挙げられ、 更に好ましい置換アルキル基又はァリール基としては、 例 えば、 2-ヒドロキシェチル基、 ベンジル基、 4-メチルフエニル基、 4-メトキシ フエニル基、 4-クロ口フエニル基等が挙げられる。
前記ヒドラジン化合物の使用量は、 3， 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノ プロピオ二トリル 1モルに対して、 好ましくは 0. 5〜2. 0モル、 更に好ましく は 0. 7〜1. 5モルである。
本発明の反応において使用される酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等の鉱酸類；酢酸、 プロピオン酸等の有機 カルボン酸類；メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸類 が挙げられるが、 好ましくは鉱酸類、 更に好ましくは塩酸、 硫酸が使用される。 なお、 これらの酸は、 単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 本発明に おいては、 使用する上記酸に対応する 5-ァミノ- 4-ニトロソピラゾール化合物 の酸塩を得ることができる。
前記酸の使用量は、 3, 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリ ル 1モルに対して、 好ましくは 0. 1〜20モル、 更に好ましくは 0. 8〜5モルで ある。
本発明の反応は、 溶媒の存在下又は非存在下で行われる。 溶媒を使用する場 合には、 反応を阻害しないものならば特に限定されず、 例えば、 水； メタノ一 ル、 エタノール、 n-プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n-ブチル アルコール、 t-ブチルアルコール等のアルコール類；ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等の アミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロエタ ン等のハロゲン化炭化水素類；ァセトニ卜リル、 プロピオ二トリル等の二トリ ル類；酢酸、 プロピオン酸等のカルボン酸類；酢酸ェチル、 酢酸プチル、 プロ ピオン酸ェチル等のエステル類が挙げられるが、 好ましくは水；アルコール類、 更に好ましくは水； メタノール、 エタノール及び Z又はイソプロピルアルコー ルが使用される。 なお、 これらの溶媒は、 単独又は二種以上を混合して使用し ても良い。
前記溶媒の使用量は、 反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 3, 3- ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル 1 gに対して、 好ましく は 0〜100g、 更に好ましくは 0〜50g、 特に好ましくは 0〜30gである。
本発明の反応は、 例えば、 酸、 3， 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロ ピオ二トリル、 ヒドラジン化合物及び溶媒を混合し、 攪拌させる等の方法によ つて行われる。 その際の反応温度は、 好ましくは- 20〜150 ：、 更に好ましくは 0〜9(T であり、 反応圧力は特に制限されない。
本発明の他の態様における反応は、 例えば、 3, 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキ シィミノプロピオ二トリル及びアルコールを混合し、 ニトロシルハライドを供 給して、 好ましくは- 70〜70 ：、 更に好ましくは- 30〜40でで攪拌しながら反応 させ、 次いで、 酸、 ヒドラジン化合物及び溶媒を添加し、 好ましくは- 20〜 150T：、 更に好ましくは 0〜90 で攪拌しながら反応させる等の方法によって行 われる。 その際の反応圧力は、 特に制限されない。
本発明の反応によって 5-ァミノ - 4 -二トロソピラゾール化合物の酸塩が得ら れるが、 これは塩基 （例えば、 アンモニア水） で中和することによって遊離の 5-ァミノ- 4-二卜ロソピラゾール化合物として取得することが出来る。 なお、 5 -ァミノ- 4-ニトロソピラゾール化合物又はその酸塩は、 晶析、 再結晶、 濃縮、 カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離 ·精製することも出 来る。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれら に限定されない。
実施例 1 (3, 3-ジメトキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二卜リルの合成） 攪拌装置、 温度計、 冷却器及びガス導入管を備えた内容積 300mlのフラスコ に、 純度 97質量％の 3-メトキシァクリロニトリル 42. 83g (0. 5モル）及びメタ ノール 125mlを加え、 攪拌しながら -10 まで冷却した。 次いで、 反応液を- 10 〜0でに維持し、 別容器にて 41質量％亜硝酸ナトリゥム水溶液 170. 5g (1. 0モ ル）と濃塩酸 320ml (3. 5モル）を反応させて発生させたニトロシルク口ライド
(前記②の方法） を反応液に供給しながら、 - 10〜0でで 3時間、 室温で 2時間 反応させた。 反応終了後、 反応液を減圧下で濃縮し、 濃縮物を n-へキサン、 卜 ルェンの順で洗浄し、 減圧下 40でで乾燥させ、 淡黄色固体として純度 93. 7質 量％ (高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法） の 3, 3-ジメトキシ- 2 -ヒドロキシィミノプロピオ二トリル 61. 6gを得た（単離収率： 80. 1 %)。
なお、 3， 3-ジメトキシ- 2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリルは以下の物性 値で示される新規な化合物である。
融点； 113〜116で
EI-MS (m/z) ； 113、 75, 54
CI-MS (m/z) ； 145 (ΜΗ
Ή-NMR (CDC13 , δ (ρριη) ) ； 3. 46 (6H， s)、 4. 97 (lH， s)、 8. 82 (1H, brs)
IR (KBr法、 cm- 1 ) ; 3242、 3215、 2234、 1450、 1038、 933、 798
元素分析；炭素 41. 40%、 水素 5. 53%、 窒素 19. 44%
(理論値（C5 H8 N203 ) ；炭素 41. 67%、 水素 5. 59%、 窒素 19. 44%)
実施例 2 (3， 3-ジ- n-ブトキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル、 3- π -ブ トキシ -2-ヒドロキシィミノ- 3-メトキシプロピオ二トリル及び 3， 3-ジメトキ シ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリルの合成）
3-メトキシアクリロニトリル 5. 0g (60mmol)、 n-プチルナイトライト 6. 5g (60 腦 ol)及びジェチルエーテル 30mlを室温で混合した。 次いで、 攪拌装置を備え た内容積 25mlのフラスコに、 前記溶液 5mlを加えた。 攪拌しながら、 25. 7質 量％塩化水素メタノール溶液 1ml (6腿 ol)をゆるやかに滴下して、 ニトロシルハ ハライドと n-ブチルアルコールを反応系内で発生させ （前記①の方法） 、 室温 で 1時間反応させた。 反応終了後、 反応液を減圧下で濃縮し、 濃縮物に水を加 えた後にトルエンで抽出した。 有機層を取り出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 濾過後、 濾液を減圧下で 濃縮し、 濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （充填剤；ヮコーゲル C-200 (和光純薬社製）、 展開溶媒； トルエン/酢酸ェチル =10/1 (容量比）） で精 製して、 無色油状物として 3， 3-ジ -n-ブトキシ- 2-ヒドロキシィミノプロピオ二 トリル 0. 06g (単離収率： 4%)、 無色油状物として 3-n-ブトキシ- 2-ヒドロキシ ィミノ- 3-メトキシプロピオ二トリル 0. 21 g (単離収率： 19%)及び白色固体と して 3， 3-ジメトキシ- 2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル 0. 14g (単離収率： 16%)を得た。
なお、 3, 3-ジ -n -ブトキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル及び 3-n -ブ トキシ- 2-ヒドロキシィミノ- 3-メトキシプロピオ二トリルは以下の物性値で示 される新規な化合物である。
3, 3-ジ- n-ブトキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリルの物性値
CI-MS (m/z) ； 229 (MH+ )、 200、 155、 126
Ή-NMR (CDC13 > δ (ppm) ) ； 0. 93 (6H， t)、 1. 34〜1. 66 (8H, m)、 3. 50〜3. 71 (4H, m) 6. 47 (lH， s)、 8. 55 (1H, s)
3-n-ブトキシ -2-ヒドロキシィミノ- 3-メトキシプロピオ二卜リルの物性値
CI-MS (m/z) ； 187麵 + )、 155、 113、 84
Ή-NMR (CDC13 , (5 (ppm) ) ; 0. 94 (3H, t)、 1. 35〜1. 68 (4H, m)、 3. 46 (3H, s)、 3. 51 〜3. 72 (2H， m)、 5. 02 (1H, s)、 9. 14 (IE s)
実施例 3 (3, 3-ジメトキシ- 2-ヒドロキシィミノプロピオ二卜リルの合成） 攪拌装置及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのフラスコに、 3-メトキシァク リロ二トリル 3. 0g (36匪 ol)、 25. 7質量％塩化水素メタノール溶液 9. 0g (63 mmol)及びメタノール 15mlを加えた。 攪拌しながら、 n-ブチルナイトライト 4. 7g (43腿 ol)をゆるやかに滴下して、 ニトロシルハライドと n-ブチルアルコ 一ルを系内で発生させ （前記①の方法） 、 室温で 26時間反応させた。 反応終 了後、 飽和炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、 減圧下で反応液からメタノー ルを留去した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を取り出して飽和食塩水で 洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 濾過後、 濾液を減圧下で濃縮 し、 濃縮物をトルエンで再結晶して、 白色固体として 3, 3-ジメトキシ -2-ヒド 口キシィミノプロピオ二トリル 2. 6g (単離収率： 50%)を得た。
実施例 4 (5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル） -4-二トロソピラゾール塩酸塩の 合成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 100mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 94. 0質量％の 3， 3-ジメトキシ -2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二トリル 8. 43g (55mmol)、 純度 95質量％の 2-ヒドロキシェチ ルヒドラジン 4. 01g (50mmol)、 エタノール 50ml及び濃塩酸 7. 60g (75mmol)を加 え、 還流下 （76〜79で） で 1時間反応させた。 反応終了後、 反応液を減圧下で 濃縮し、 濃縮物にトルエン 20ml及びイソプロピルアルコール 20mlを加え、 室 温で 1時間攪拌させた。 次いで、 この溶液を濾過し、 濾過物を減圧下 40でで乾 燥させ、 黄色固体として純度 94. 8質量％ (高速液体クロマトグラフィーによ る絶対検量線法） の 5-ァミノ-卜 (2-ヒドロキシェチル) -4-二トロソピラゾール 塩酸塩 6. 85gを得た（単離収率： 67. 4%)。
なお、 5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4 -二トロソピラゾール塩酸塩の物 性値は以下の通りであった。
融点； 164. 8〜166. 6V (dec. )
1 H-NMR (固- d6 , δ ( ριη) ) ； 3. 65〜4· 13 (4Η, m)、 6. 80〜10. 40 (5H, m)
IR (KBr 法、 cm—1 ) ; 3290、 3063、 2635、 1670、 1623、 1208、 1099、 1063、 1002、
716
実施例 5 (5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル） -4-二卜ロソピラゾール塩酸塩の 合成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 98. 1質量％の 3, 3-ジメトキシ -2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二トリル 1. 47g (10. Ommol) 純度 95質量％の 2-ヒドロキシェ チルヒドラジン 0. 84g (10. 5匪 ol)、 メタノール 10ml及び濃塩酸 1. 5ml (18. 0 mmol)を加え、 還流下 （67T:) で 1. 5時間反応させた。 反応終了後、 反応液を 高速液体クロマトグラフィーにより分析 （絶対検量線法） したところ、 5-アミ ノ -1- (2-ヒドロキシェチル) -4-ニトロソピラゾール塩酸塩が 1. 81g生成してい た（反応収率： 93. 8%)。
実施例 6 (5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-ニトロソピラゾール硫酸水素 塩の合成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 98. 1質量％の 3， 3-ジメトキシ -2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二トリル 1. 47g (10. Ominol)、 純度 95質量％の 2-ヒドロキシェ チルヒドラジン 0. 84g (10. 5删 ol)、 水 0. 54ml、 メタノール 10ml及び濃硫酸 1. 18g (12. 0龍 ol)を加え、 還流下 （66〜67で） で 3時間反応させた。 反応終了 後、 反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析 （絶対検量線法） したと ころ、 5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-ニトロソピラゾール硫酸水素塩が 2. 24g生成していた（反応収率： 88. 2%)。
実施例 7 (5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル） -4-ニトロソピラゾール塩酸塩の 合成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 200mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 94. 0質量％の 3, 3-ジメトキシ -2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二トリル 86g (HOmmol)、 純度 95質量％の 2-ヒドロキシェ チルヒドラジン 8. 02g (100讓 ol)、 エタノール 100ml及び濃塩酸 10ml (120腿 ol) を加え、 還流下 （76〜77 ） で 1時間反応させた。 反応終了後、 反応液を高速 液体クロマトグラフィーにより分析 （絶対検量線法） したところ、 5-アミノ- 1- (2-ヒドロキシェチル) -4-ニトロソピラゾール塩酸塩が 17. 62g生成していた (反応収率： 91. 5%)。
実施例 8 (5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル） -4-ニトロソピラゾール塩酸塩の 合成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 94. 0質量％の 3， 3-ジメトキシ- 2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二トリル 3. 37g (22匪 ol)、 純度 95質量％の 2-ヒドロキシェチ ルヒドラジン 1. 60g (20minol)、 イソプロピルアルコール 9. 6ml及び濃塩酸 2ml (24匪 ol)を加え、 還流下 （79〜80で） で 1時間反応させた。 反応終了後、 反応 液を高速液体クロマトグラフィーにより分析 （絶対検量線法） したところ、 5- ァミノ- 1- (2-ヒド口キシェチル) -4-二トロソピラゾール塩酸塩が 3. 35g生成し ていた（反応収率： 86. 9%)。
実施例 9 (5-ァミノ-卜（2-ヒド口キシェチル) -4-二トロソピラゾールの合成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施例 4と同様な 方法で合成した純度 91. 6質量％の 5-ァミノ- 1- (2-ヒドロキシェチル) -4-ニト 口ソピラゾ一ル塩酸塩 2. 10g (10匪 ol)、 水 3. 5ml及びイソプロピルアルコール 0. 5ml を加えた。 次いで、 28%アンモニア水 1ml (16删 ol)をゆるやかに滴下し， 液温を 5で以下に保ちながら 30分間反応させた。 反応終了後、 析出した結晶を 濾過した。 次いで、 この結晶を冷水 lml及び冷却したイソプロピルアルコール lmlで洗浄した後に、 減圧下 40でで乾燥させて、 赤橙色結晶として純度 99. 7 質量％ (高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法） の 5-ァミノ-卜 (2- ヒドロキシェチル） -4-ニトロソピラゾール 1. 13gを得た（単離収率： 72. 0%)。 なお、 5-ァミノ- 1- (2-ヒドロキシェチル) -4-二トロソピラゾールの物性値は 以下の通りであった。
融点； 170. 2〜171. 8 (dec. )
1 H-NMR (DMS0-dfi 6 , δ (ppm) ) ； 3. 60〜4· 03 (4H， m)、 4. 75〜5· 03 (1Η, br)、 7. 06 (0. 2H， s)、 7. 76〜8. 29 (2H, br)、 8. 53 (0. 8H, s)
IR (KBr 法、 cm" 1 ) ; 3346、 3168、 2960、 1658、 1529、 1497、 1243、 1072、 1016, 913、 624
実施例 1 0 (5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-ニトロソピラゾールの合 成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 50mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 94. 3質量％の 3， 3-ジメトキシ- 2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二トリル 4. 59g (30匪 ol)、 純度 80. 5質量％の 2-ヒドロキシェ チルヒドラジン 2. 98g (31. 5匪 ol)、 メ夕ノール 7. 8ml及び濃塩酸 4. 5ml (54 謹 ol)を加え、 50〜52でで 3時間反応させた。 反応終了後、 水 7mlを加えて 10でまで冷却した後、 28質量％アンモニア水 3. 5ml (58匪 ol)をゆるやかに滴下 し、 液温を 5で以下に保ちながら 30分間攪拌させた。 析出した結晶を濾過し、 次いで、 この結晶を冷水 2. 5ml及び冷却したメタノール 2. 5ml で洗浄した後に、 減圧下で乾燥させて、 赤橙色結晶として純度 96. 0質量％ (高速液体クロマト グラフィ一による絶対検量線法） の 5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-ニト ロソピラゾール 3. 40gを得た（単離収率： 69. 7%)。
実施例 1 1 (5-ァミノ-卜メチル -4-ニトロソピラゾールの合成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 純度 96. 9質量％の 3， 3 -ジメトキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル 1. 97g (20MIO1)、 純度 97質量％のメチルヒドラジン 1. 01g (21匪 ol)、 メタノール 6ml 及び濃塩酸 3. 0 ml (36匪 ol)を加え、 50〜52 で 4時間反応させた。 反応終了後、 水 5mlを加えて 10でまで冷却した後、 28質量％アンモニア水 2. 3ml (37. 9腿 ol) をゆるやかに滴下し、 液温を 5 :以下に保ちながら 30分間攪拌させた。 析出し た結晶を濾過し、 次いで、 この結晶を冷水 1. 2ml及び冷却したメタノール 1. 2mlで洗浄した後に、 減圧下で乾燥させて、 濃紫色固体として純度 98. 8質 量％ (高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法） の 5-ァミノ- 1-メチ ル -4-二トロソピラゾール 1. 91gを得た（単離収率： 74. 8%)。
なお、 5-ァミノ-卜メチル -4-二トロソピラゾールの物性値は以下の通りであ つた。
1 H-NMR (DMS0-d6， δ ( pm) ) ； 3. 51 (2. 4H, s)、 3. 58 (0. 6H, s)、 7. 02 (0. 2H, s)、
7. 85〜8· 20 (2H, br)、 8. 51 (0. 8H, s)
IR (KBr法、 cnr 1 ) ; 3369、 3173、 1648、 1524、 1424、 1296、 1187、 1007、 937、 830、 562
実施例 1 2 (5-ァミノ- 1-t-ブチル -4-ニトロソピラゾールの合成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 96. 9質量％の 3, 3-ジメトキシ -2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二トリル 2. 97g (20mmol) , 純度 97質量％の t-プチルヒドラジ ン塩酸塩 2. 70g (21ΜΙΟ1)、 水 1. 4ml、 メタノール 6ml及び濃塩酸 1. 3ml (15 mmol)を加え、 60〜62 で 3時間反応させた。 反応終了後、 水 5mlを加えて 10 まで冷却した後、 28質量％アンモニア水 2. 3ml (37. 9匪 ol)をゆるやかに滴 下し、 液温を 5 以下に保ちながら 30分間攪拌させた。 析出した結晶を濾過し， 次いで、 この結晶を冷水 1. 2ml及び冷却したメタノール 1. 2ml で洗浄した後に， 減圧下で乾燥させて、 赤橙色固体として純度 96. 2質量％ (高速液体クロマト グラフィ一による絶対検量線法） の 5-ァミノ-卜 t-ブチル -4-ニトロソピラゾー ル 1. 93gを得た (単離収率： 55. 2 %)。
なお、 5-ァミノ-卜 t-ブチル -4-二トロソピラゾールの物性値は以下の通りで あった。
1 H-NMR (DMS0-d6， δ (ppm) ) ； 1. 53 (7. 2H, s)、 1. 58 (1. 8H, s)、 6. 99 (0. 2H, s)、 7. 80〜8. 30 (2H， br)、 8. 48 (0. 8H, s)
IR (KBr法、 cm" 1 ) ; 3345、 3160、 2983、 1632、 1524、 1478、 1238、 1079、 835、 607
実施例 1 3 (5-ァミノ-卜ベンジル- 4-ニトロソピラゾールの合成）
攙拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 96. 9質量％の 3, 3-ジメトキシ- 2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二卜リル 2. 97g (20匪 ol)、 純度 97質量％のベンジルヒドラジン 塩酸塩 3. 43g (21匪 ol)、 水 1. 4ml、 メタノール 6ml及び濃塩酸 1. 3ml (15腿 ol) を加え、 50〜52でで 3時間反応させた。 反応終了後、 水 5mlを加えて 10 まで 冷却した後、 28質量％アンモニア水 2. 3ml (37. 9匪 ol)をゆるやかに滴下し、 液 温を 5で以下に保ちながら 30分間攪拌させた。 析出した結晶を濾過し、 次いで、 この結晶を冷水 5mlで洗浄した後に、 減圧下で乾燥させて、 茶色固体として純 度 86. 1質量％ (高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法） の 5-アミ ノ-卜ベンジル- 4-二トロソピラゾール 3. 89gを得た（単離収率： 82. 8 %)。
なお、 5-ァミノ-卜ベンジル -4-二トロソピラゾ一ルの物性値は以下の通りで あった。
1 H-NMR (DMS0-d6 , δ (ppm) ) ； 5. 16 (1. 5H, s)、 5. 23 (0. 5H, s)、 7. 04〜7. 53 (5. 25H, m)、 8. 15〜8. 50 (2H, br)、 8. 59 (0. 75H, s)
IR (KBr 法、 cm" 1 ) ; 3354、 3160、 3033、 1647、 1523、 1488、 1453、 1254、 1219、 1055、 957、 836、 699 実施例 1 4 (5-ァミノ- 4-ニトロソ-卜フエニルピラゾールの合成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 96. 9質量％の 3， 3-ジメトキシ -2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二卜リル 2. 97g (20匪 ol)、 純度 98質量％のフエニルヒドラジン 2. 32g (21 匪 ol)、 メタノール 10ml及び濃塩酸 3. Oml (36匪 ol)を加え、 50〜52 で 1時間反応させた。 反応終了後、 水 10mlを加えて 10でまで冷却した後、 28 質量％アンモニア水 2. 3ml (37. 9讓 ol)をゆるやかに滴下し、 液温を 5 以下に 保ちながら 30分間攪拌させた。 析出した結晶を濾過し、 次いで、 この結晶を 冷水 5mlで洗浄した後に、 減圧下で乾燥させて、 黄土色固体として純度 74. 9 質量％ (高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法） の 5-ァミノ- 4-二 トロソ-卜フエ二ルビラゾール 3. 19gを得た（単離収率： 63. 4%)。
なお、 5-ァミノ -4-二トロソ- 1-フエ二ルピラゾールの物性値は以下の通りで あった。
1 H-NMR (DMS0-d6， δ (ppm) ) ； 6. 83〜 7. 31 (5H, m)、 7. 69 (0. 5H, d)、 8, 00 (0. 5H, d) 11. 00 (0. 5H, s) 11. 29 (0. 5H, s)、 12. 80〜13. 75 (1H, br)
IR (KBr法、 cm" 1 ) ; 3279、 2255、 1605、 1559、 1495、 1262、 1170、 1002、 876、 754、 689、 621、 504
実施例 1 5 (5-ァミノ-卜 (4-メチルフエ二ル) - 4-ニトロソピラゾールの合成） 攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 96. 9質量％の 3, 3-ジメトキシ -2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二卜リル 2. 97g (20匪 ol)、 純度 98質量％の 4-メチルフエニル ヒドラジン塩酸塩 3. 40g (21mmol)、 水 1. 4ml、 メタノール 10ml及び濃塩酸 1. 3 ml (15mmol)を加え、 50〜52でで 1時間反応させた。 反応終了後、 水 15mlとメ 夕ノール 5mlを加えて 10でまで冷却した後、 28質量％アンモニア水 2. 3ml (37. 9讓 ol)をゆるやかに滴下し、 液温を 5で以下に保ちながら 30分間攪拌させ た。 析出した結晶を濾過し、 次いで、 この結晶を冷水 15mlで洗浄した後に、 減圧下で乾燥させて、 黄色固体として純度 83. 5質量％ (高速液体クロマトグ ラフィ一による絶対検量線法） の 5-ァミノ-卜 (4-メチルフエニル) -4-二トロソ ピラゾール 3. 26gを得た（単離収率： 67. 3%)。 なお、 5-ァミノ-卜 (4-メチルフエエル） -4-二トロソピラゾールの物性値は以 下の通りであった。
1 H-NMR (DMS0-d6， δ ( pm) ) ； 2. 22 (1. 35H, s)、 2. 24 (1. 65H, s)、 6. 93〜7. 13 (4H, m)、 7. 66 (0. 45H, s) 7. 96 (0. 55H, d) , 10. 91 (0. 45H, s) , 11. 22 (0. 55H, s)、
12. 70〜13, 70 ( br)
IR (KBr 法、 cm—1 ) ; 3281、 3255、 2258、 1616、 1550、 1507、 1258、 1177、 1025、 872、 811、 506
実施例 1 6 (5-ァミノ- 1- (4-クロ口フエニル） -4-ニトロソピラゾールの合成） 攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 96. 9質量％の 3, 3-ジメトキシ- 2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二トリル 2. 97g (20匪 ol)、 純度 95質量％の 4-クロロフェニル ヒドラジン塩酸塩 3. 96g (21匪 ol)、 水 1. 4ml、 メタノール 10ml及び濃塩酸 1. 3ml (15讓 ol)を加え、 50〜52でで 2時間反応させた。 反応終了後、 水 25mlと メタノール 5mlを加えて 10でまで冷却した後、 28質量％アンモニア水 2. 3ml (37. 9腿 ol)をゆるやかに滴下し、 液温を 5で以下に保ちながら 30分間攪拌させ た。 析出した結晶を濾過し、 次いで、 この結晶を冷水 10mlで洗浄した後に、 減圧下で乾燥させて、 黄色固体として純度 88. 7質量％ (高速液体クロマトグ ラフィ一による絶対検量線法） の 5-ァミノ-卜 (4-クロ口フエニル) -4-二トロソ ピラゾ一ル 3. 73gを得た（単離収率： 74. 3%)。
なお、 5-ァミノ- 1- (4-クロ口フエニル） -4-ニトロソピラゾールの物性値は以 下の通りであった。
1 H-NMR (DMS0-d6 , δ (ppm) ) ； 7. 02〜7. 38 (4H, m)、 7. 70 (0. 45H, s)、 8. 01 (0. 55H, s)、 11. 10 (0. 45H, s)、 11. 38 (0. 55H, s) , 12. 90〜13. 80 (1H, br)
IR (KBr 法、 cm" 1 ) ; 3267、 2254、 1604、 1550、 1489、 1255、 1171、 1090、 1007, 875、 825、 507
実施例 1 7 (5-ァミノ-卜 (4-メトキシフエ二ル ) -4_ニトロソピラゾールの合 成）
攪拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 25mlのフラスコに、 実施 例 1と同様な方法で合成した純度 96. 9質量％の 3， 3-ジメトキシ- 2-ヒドロキシ ィミノプロピオ二トリル 2. 97g (20mmol) , 純度 98質量％の 4-メトキシフエ二 ルヒドラジン塩酸塩 3. 74g (21匪 ol)、 水 1. 4ml、 メタノール 10ml及び濃塩酸
1. 3ml (15imol)を加え、 50〜52でで 1時間反応させた。 反応終了後、 水 25mlと メタノール 5mlを加えて 10でまで冷却した後、 28質量％アンモニア水 2. 3ml (37. 9丽 ol)をゆるやかに滴下し、 液温を 5で以下に保ちながら 30分間攪拌させ た。 析出した結晶を濾過し、 次いで、 この結晶を冷水 10mlで洗浄した後に、 減圧下で乾燥させて、 黄色固体として純度 78. 6質量％ (高速液体クロマトグ ラフィ一による絶対検量線法） の 5-ァミノ-卜 (4-メトキシフエ二ル) - 4-ニトロ ソピラゾール 3. 07gを得た（単離収率： 55. 3% )。
なお、 5-ァミノ- 1- (4-メトキシフエ二ル) -4-ニトロソピラゾールの物性値は 以下の通りであった。
1 H-NMR (DMS0-d6， δ ( pm) ) ； 3. 70 (1. 35H, s)、 3. 71 (1. 65H, s)、 6. 86〜7· 07 (4Η, m)、 7. 63 (0. 45Η, d)、 7. 93 (0. 55H, d)、 10. 87 (0. 45H, s)、 11. 19 (0. 55H, s)、
12. 70〜13. 50 (1H, br)
IR (KBr 法、 cm—1 ) ; 3305、 3013、 2264、 1552、 1515、 1465、 1227、 1174, 1008、 832、 571、 525
実施例 1 8 (5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-ニトロソピラゾールの合 成）
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積 500mlのフラ スコに、 97. 7質量％の 3-メトキシアクリロニトリル 42. 5g (0. 50mol)及びメタ ノール 165mlを加え、 攪拌しながら 15 まで冷却した。 次いで、 反応液を 15 〜25でに維持し、 別容器にて 41質量％亜硝酸ナトリゥム水溶液 171. lg (1. 0 mol)と 36質量％塩酸 304 2g (3. Omol)とを反応させて発生させた二トロシルク 口ライドを 1. 5時間かけて反応液に供給した後、 15〜2(TCで攪拌しながら 1時 間反応させた。
次いで、 反応液に窒素を吹き込んでニトロシルク口ライドを除去した後、 反 応液を 50 に保ちながら、 80. 5質量％ 2 -ヒドロキシェチルヒドラジン 42. 3g (0. 5 mol)と 36質量％塩酸 60. 8g (0. 60mol)との混合液をゆるやかに加え、 攪拌 しながら 50でで 3時間反応させた。 反応終了後、 反応液に水 120mlを加えて液 温を 1(TCにした後、 28質量％アンモニア水 70ml (1. 12mol)をゆるやかに加えて 中和すると結晶が析出した。 更に、 反応液を 5でまで冷却して 30分間攪拌して 結晶を濾過し、 冷水 30ml、 冷却したメタノール 30mlの順で洗浄した後に減圧 下で乾燥させ、 赤橙色結晶として純度 94. 8質量％ (高速液体クロマトグラフ ィ一による絶対検量線法） の 5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) --4-ニトロソピ ラゾール 57. 5gを得た（単離収率： 69. 8%)。
実施例 1 9 (5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-ニトロソピラゾールの合 成）
攪拌装置、 温度計、 ガス導入管及びドライアイスコンデンサー （デュワー冷 却器にエタノールとドライアイスを入れたもの） を備えた内容積 100mlのフラ スコに、 97. 0質量％の 3-メトキシアクリロニトリル 10. 28g (0. 12mol)及びメタ ノール 30mlを加え、 攪拌しながら 5 まで冷却した。 次いで、 反応液を 5〜 20 に維持し、 別容器にて 41質量％亜硝酸ナトリウム水溶液 34. 0g (0. 20mol) と 36質量％塩酸 60. 8g (0. 60mol)とを反応させて発生させたニトロシルクロラ イドを 40分間かけて反応槽に供給した後、 5〜2(T で攪拌しながら 1時間反応 させた。
次いで、 反応槽内を窒素で置換した後、 減圧下でメタノール 7ml及びニトロ シルハライドを除去し、 反応液に、 メタノール 13ml、 95質量％2-ヒドロキシ ェチルヒドラジン 9. 61g (0. 12mol)、 36質量％塩酸 14. 6g (0. 14mol)の順でゆる やかに加え、 攪拌しながら 50 で 3時間反応させた。 反応終了後、 反応液に水 30mlを加えて液温を 10でにした後、 28質量％アンモニア水 15ml (0. 25πιο1)を ゆるやかに加えて中和すると結晶が析出した。 更に、 反応液を 5でまで冷却し て 30分間攪拌して結晶を濾過し、 冷水 8ml、 冷却したメタノール 8mlの順で洗 浄した後に減圧下で乾燥させ、 赤橙色結晶として純度 97. 6質量％ (高速液体 クロマトグラフィーによる絶対検量線法） 5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル） - 4-ニトロソピラゾール 13. 46gを得た（単離収率： 70. 1 %)。
実施例 2 0 (5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-ニトロソピラゾールの合 成）
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積 500mlのフラ スコに、 97. 0質量％の 3-メトキシァクリロニトリル 50. 0g (0. 59mol)及びメタ ノール 177mlを加え、 攪拌しながら 15でまで冷却した。 次いで、 反応液を 15 〜25でに維持し、 別容器にて 41質量％亜硝酸ナトリウム水溶液 203. 4g (l. 18 mol)と 36質量％塩酸 359. Og (3. 54mol)とを反応させて発生させた二トロシルク 口ライドを 1. 5時間かけて反応液に供給した後、 15〜20でで攪拌しながら 1時 間反応させた。
次いで、 反応液に窒素を吹き込んでニトロシルク口ライドを除去した後、 メ 夕ノール 18mlを加えて 1(T まで冷却した。 反応液に、 80. 0質量％2-ヒドロキ シェチルヒドラジン 56. lg (0. 59mol)をゆるやかに加えた後、 反応液を 50 に 保ちながら 36質量％塩酸 71. 8g (0. 60mol)をゆるやかに加え、 攪拌しながら同 温度で 3時間反応させた。 反応終了後、 反応液に水 150mlを加えて液温を 10で にした後、 28質量％アンモニア水 87ml (1. 43mol)をゆるやかに加えて中和する と結晶が析出した。 更に、 反応液を 40でに加熱して 20分間攪拌後、 5でまで冷 却して 30分間攪拌して結晶を濾過し、 冷水 70mlで洗浄した後に減圧下で乾燥 させ、 赤橙色結晶として純度 98. 6質量％ (高速液体クロマトグラフィーによ る絶対検量線法） 5-ァミノ-卜（2-ヒドロキシェチル) -4-二トロソピラゾール 63. Ogを得た（単離収率： 67. 4%)。 産業上の利用可能性
本発明により、 医薬 ·農薬等の中間原料として有用な、 新規な 3, 3-ジアルコ キシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル及びその製造方法を提供すること が出来る。
また、 本発明により、 簡便な方法によって、 入手が容易な上記 3, 3-ジアルコ キシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二卜リルから、 高収率で目的とする 5-アミ ノ -4-二トロソピラゾール化合物又はその酸塩を製造する方法を提供すること が出来る。

Claims

-般式 (1)
Figure imgf000023_0001
式中、 R1 及び R2 は、 同一又は異なっていても良く、 炭素数 1〜8 青
のアルキル基を表す、
で示される 3, 3 -ジアルコキシ - 2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル。
2. R' 及び R2力 同一又は異なっていても良く、 それぞれ、 メチル基ま たはブチル基である請求の範囲第 1項記載の 3, 3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシ 囲
ィミノプロピオ二トリル。
3. アルコールの存在下、 一般式 （2) ：
Figure imgf000023_0002
式中、 R3 は、 炭素数 1〜4のアルキル基を表す、
で示される 3-アルコキシァクリロニトリルにニトロシルハライドを反応させる ことを特徴とする、 一般式 （1) ：
Figure imgf000023_0003
式中、 R1 及び R2 は、 同一又は異なっていても良く、 炭素数] 8 のアルキル基を表す、
で示される 3, 3-ジアルコキシ -2 -ヒドロキシィミノプロピオ二トリルの製造方 法。
4. アルコールが、 炭素数 1〜8のアルキル基を有するアルコールである請 求の範囲第 3項記載の製造方法。
5 . アルコールが、 メタノール、 エタノール、 n-プロピルアルコール、 イソ プロピルアルコール、 n-ブチルアルコール、 t-ブチルアルコール、 ペンチルァ ルコール、 へキシルアルコール、 ヘプチルアルコール及びォクチルアルコール から成る群より選択された少なくとも 1種である請求の範囲第 3項記載の製造 方法。
6 . アルコールが、 メタノール、 エタノール、 n-プロピルアルコール、 イソ プロピルアルコール、 n-ブチルアルコール及び t-ブチルアルコールから成る群 より選択された少なくとも 1種である請求の範囲第 3項記載の製造方法。
7 . アルコールが、 3-アルコキシアクリロニトリル 1モルに対して、 0· 5〜 100モルの量で使用される請求の範囲第 3項〜第 6項のいずれか 1項に記載の 製造方法。
8 . アルコールが、 3_アルコキシアクリロニトリル 1モルに対して、 0· 8〜 50モルの量で使用される請求の範囲第 3項〜第 6項のいずれか 1項に記載の製 造方法。
9 . ニトロシルハライドが、 3-アルコキシアクリロニトリル 1モルに対して、 0. 5〜10モルの量で使用される請求の範囲第 3項〜第 8項のいずれか 1項に記 載の製造方法。
1 0 . ニトロシルハライドが、 3-アルコキシアクリロニトリル 1モルに対し て、 0. 8〜5モルの量で使用される請求の範囲第 3項〜第 8項のいずれか 1項に 記載の製造方法。
1 1 . 酸の存在下、 一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000024_0001
式中、 R 1 及び R 2 は、 同一又は異なっていても良く、 炭素数 1〜8 のアルキル基を表す、
で示される 3, 3-ジアルコキシ -2-ヒド口キシィミノプロピオ二トリルに、 一般 式 （3 ) ： H2NNHR4 (3)
式中、 R4 は、 水素原子、 置換基を有していても良いアルキル基又は ァリール基を表す、
で示されるヒドラジン化合物を反応させることを特徴とする、 一般式 （4) ：
Figure imgf000025_0001
式中、 R4 は前記と同義である、
で示される 5-ァミノ- 4-二トロソピラゾール化合物又はその酸塩の製造方法。
12. 酸が、 鉱酸、 有機カルボン酸及び有機スルホン酸から成る群より選択 された少なくとも 1種である請求の範囲第 1 1項記載の製造方法。
1 3. 酸が、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 酢酸、 プロピオン酸、 メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から成る群より選択 された少なくとも 1種である請求の範囲第 1 1項記載の製造方法。
14. 酸が、 塩酸及び硫酸から成る群より選択された少なくとも 1種である 請求の範囲第 1 1項記載の製造方法。
1 5. 酸が、 3， 3 -ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル 1モ ルに対して、 0.1〜20モルの量で使用される請求の範囲第 1 1項〜第 14項の いずれか 1項に記載の製造方法。
16. 酸が、 3,3-ジアルコキシ -2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル 1モ ルに対して、 0.8〜5モルの量で使用される請求の範囲第 1 1項〜第 14項のい ずれか 1項に記載の製造方法。
17. アルコールの存在下、 一般式 （2) ：
Figure imgf000025_0002
式中、 R3 は、 炭素数 1〜4のアルキル基を表す、 で示される 3-アルコキシァクリロニトリルにニトロシルハライドを反応させた 後、 次いで、 酸の存在下、 一般式 （3) ：
H2NNHR4 (3)
式中、 R4 は、 水素原子、 置換基を有していても良いアルキル基又は ァリール基を表す、
で示されるヒドラジン化合物を反応させることを特徴とする、 一般式 （4) ：
Figure imgf000026_0001
式中、 R4 は前記と同義である、
で示される 5-ァミノ -4-二トロソピラゾ一ル化合物の製造方法。
18. アルコールが、 メタノール、 エタノール、 n-プロピルアルコール、 ィ ソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール及び t-ブチルアルコールから成る 群より選択された少なくとも 1種である請求の範囲第 17項記載の製造方法。
19. アルコールが、 3-アルコキシアクリロニトリル 1モルに対して、 0.5 〜100 モルの量で使用される請求の範囲第 17項又は第 18項記載の製造方法。
20. 酸が、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 酢酸、 プロピオン酸、 メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から成る群より選択 された少なくとも 1種である請求の範囲第 17項〜第 19項のいずれか 1項に 記載の製造方法。
21. 酸が、 3, 3-ジアルコキシ - 2-ヒドロキシィミノプロピオ二トリル 1モ ルに対して、 0.1~20モルの量で使用される請求の範囲第 17項〜第 20項の いずれか 1項に記載の製造方法。
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