WO2002097119A2 - Verwendung des nachweises der expression von splice-varianten von gen21 für die diagnose und therapie von tumorerkrankungen - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the use of splice variants of the sequence Gen21 for the diagnosis and therapy of tumor diseases. Areas of application are medicine and the pharmaceutical industry.
- chromosome 3p21.3 which may contain tumor suppressor genes, was discovered by somatic genetic mapping of tumor cell lines, tumor biopsies and pre-malignant lesions from human lung and breast tissue samples (1). Twenty-five genes were found in this region, which encompasses approximately 630 kilobases. Four of these genes showed reduced mRNA expression in non-small cell lung cancer. Mutations were found in 6 of these genes, including Gen21, which led to the formation of an altered amino acid sequence. However, none of these mutations occurred in more than 10% of the lung carcinomas tested, and nothing is known about the prognostic significance of these genes.
- the postulated tumor suppressor gene has not yet been detected, and that in particular the sequence Gen21 has not been identified as a tumor suppressor gene.
- the sequence Gen21 has not been identified as a tumor suppressor gene.
- no data on the occurrence or function of Gen21 in colorectal or other carcinomas have been published.
- the object of the invention was to find new tumor suppressor genes on chromosome 3p21.3 which are suitable for the diagnosis and therapy of tumor diseases.
- Gene215 is a spliced variant of Gen217 that lacks two sequence sections. The mRNA sequence of Gen215 is therefore shorter than that of Gen217. However, this does not apply to the protein sequence. Since the RNA sequence of Gen217 contains a stop codon, the encoded peptide sequence of Gen217 is shortened compared to that of Gen215.
- the gene sequences of Gen215 and Gen217 are shown in Figures 2 and 3.
- Gen215 was not expressed in about 40% of the cases.
- Gen215 is therefore a substance which can be used for prognostic, diagnostic and therapeutic purposes in the case of tumor diseases.
- the expression of Gen215 represents a prognostic factor for the diagnosis of tumor diseases.
- the invention therefore relates to the use of Gen215 for the prognosis, the concentration of the Gen215 protein and / or the expression of its genes encoding it being determined, e.g. by determining the mRNA expression using RT-PCR or expression determination using microarrays by immobilizing a corresponding oligonucleotide sequence.
- Gen215 By measuring the expression of Gen215 in tumor tissue from resected specimens or biopsies from patients, prognoses for the survival (life expectancy e.g. after operations or chemotherapy treatments) of a patient can be made. If Gen215 is expressed normally, about 80% of the patients are still alive after 60 months. If Gen215 is not expressed, only 40% of the patients are still alive after 60 months (unpublished).
- the invention further relates to therapeutic agents for the treatment of tumor diseases which contain substances which activate the expression of genes which encode Gen215 or Gen217. These therapeutic substances are applied to the respective tumor cells.
- the therapeutic agents are preferably in formulations for parenteral administration or for gene therapy use.
- Genchip from Affymetrix or other microarrays measured.
- the RT-PCR is carried out as follows. Carcinoma tissue is in liquid nitrogen
- RNA is extracted using the GITC
- Beta actin is co-amplified in the same reaction vessel.
- Beta-actin is amplified with the following primers and detected with the probe.
- Probe TET-CCA TCG TCC ACC GCA AAT GCT TC-TAMRA
- the length of the reaction product is 80 base pairs.
- the Gen215 is amplified with the following primers and detected with the probe
- Qgen215 IV probe FAM-ATCCTGTGCGGGTGACTCGGGA-2 & 4
- the length of the reaction product is 156 base pairs.
- Figure 1 shows the survival of patients with or without expression of Gen215 in the tissue.
- the survival curve was obtained according to Kaplan-Meier and the significance of the differences was calculated using the log-rank test.
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Splice-Varianten der Sequenz Gen21 für die Diagnose und Therapie von Tumorerkrankungen. Die mRNA-Expression einer Splice-Variante der Sequenz Gen21 ist in kolorektalen Karzinomen später Stadien reduziert oder nicht vorhanden. Untersuchungen an 100 gut dokumentierten Fällen kolorektaler Karzinome zeigen, dass die Expression der Splice-Variante der Sequenz Gen21 einen prognostischen Faktor für das Überleben solcher Patienten darstellt. Die Aktivierung der Expression dieser Sequenz durch pharmazeutische Mittel ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Description
Verwendung des Nachweises der Expression von Splice- Varianten von Gen21 für die Diagnose und Therapie von Tumorerkrankungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Splice- Varianten der Sequenz Gen21 für die Diagnose und Therapie von Tumorerkrankungen. Anwendungsgebiete sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
In Arbeiten der Arbeitsgruppe von John D. Minna wurde durch somatisches genetisches Mapping von Tumorzelllinien, Tumorbiopsien und von prämalignen Läsionen aus humanen Lungen- und Brustgewebsproben ein Bereich auf Chromosom 3p21.3 entdeckt, der möglicherweise Tumor-Suppressorgene enthält (1). In diesem Bereich, der etwa 630 Kilobasen umfaßt, wurden 25 Gene gefunden. Vier dieser Gene zeigten eine verringerte mRNA-Expression in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen. In 6 dieser Gene, darunter in Gen21, wurden Mutationen gefunden, die zur Bildung einer veränderten Aminosäuresequenz führten. Allerdings trat keine dieser Mutationen in mehr als 10 % der getesteten Lungenkarzinome auf, und es ist nichts über die prognostische Bedeutung dieser Gene bekannt. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß das postulierte Tumorsuppressorgen bisher nicht nachgewiesen werden konnte, und daß vor allem die Sequenz Gen21 nicht als Tumorsuppressorgen identifiziert wurde. Darüber hinaus wurden bisher keine Daten über ein Vorkommen oder eine Funktion von Gen21 in kolorektalen oder anderen Karzinomen publiziert.
Die Aufgabe der Erfindung bestand darin, neue Tumorsuppressorgene auf Chromosom 3p21.3 zu finden, die für die Diagnose und die Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind.
Überraschend wurde gefunden, daß in kolorektalem Gewebe zumindest 2 Sphcevarianten von Gen21 auftreten, die als als Gen217 und Gen215 bezeichnet werden. Dabei handelt es sich bei Gene215 um eine Splicevariante von Gen217, der zwei Sequenzabschnitte fehlen. Die mRNA-Sequenz von Gen215 ist daher kürzer als die von Gen217. Dies gilt allerdings nicht für die Proteinsequenz. Da die RNA-Sequenz von Gen217 ein Stop-Kodon enthält, ist die kodierte Peptidsequenz von Gen217 gegenüber der von Gen215 verkürzt.
Die Gensequenzen von Gen215 und Gen217 sind in den Abbildungen 2 und 3 dargestellt.
In Untersuchungen von kolorektalem Gewebe, die mit der Microarray-Technologie von Affymetrix (GeneChip) durchgeführt wurden, zeigte sich, daß die Expression von Gen215 in gesundem Kolongewebe 5-mal höher ist als in Karzinomgewebe. Untersuchungen von kolorektalen Karzinomen von 102 Patienten mit quantitativer RT-PCR (One-step multiplex Taqman-PCR) ergaben, daß Gen215 in etwa 40 % der Fälle nicht exprimiert wurde. Statistische Auswertungen zeigten einen deutlichen Einfluß der Expression von Gen215 auf das Überleben der Patienten (log rank, p=0.04).
Erfindungsgemäß wird deshalb mit Gen215 eine Substanz bereitgestellt, die zu prognostischen, diagnostischen und therapeutischen Zwecken bei Tumorerkrankungen verwendet werden kann. Die Expression von Gen215 stellt einen prognostischen Faktor zur Diagnose von Tumorerkrankungen dar. Gegenstand der Erfindung ist deshalb der Einsatz von Gen215 für die Prognose, wobei die Konzentration des Gen215 Proteins und/oder die Expression ihrer sie kodierenden Gene bestimmt wird, z.B. durch Bestimmung der mRNA Expression mittels RT-PCR oder Expressionsbestimmung mit Hilfe von Microarrays durch Immobilisierung einer entsprechenden Oligonukleotidsequenz.
Durch Messungen der Expression von Gen215 in Tumorgewebe aus Resektaten oder Biopsien von Patienten können Prognosen für das Überleben (die Lebenserwartung z.B. nach Operationen oder chemotherapeutischen Behandlungen) eines Patienten gemacht werden. Wird Gen215 normal exprimiert, leben nach 60 Monaten noch etwa 80 % der Patienten. Wird Gen215 nicht exprimiert, leben nach 60 Monaten nur noch 40 % der Patienten (unveröffentlicht) .
Gegenstand der Erfindung sind ferner therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen, welche Substanzen enthalten, die die Expression von Genen, die Gen215 oder Gen217 kodieren, aktivieren. Diese therapeutischen Substanzen werden in die jeweiligen Tumorzellen appliziert. Bevorzugt liegen die therapeutischen Mittel in Formulierungen zur parenteralen Applikation oder zur gentherapeutischen Anwendung vor.
Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.
Ausführungsbeispiele
Nutzung des Expression von Gen215 als Prognosemarker
Es wird die Gen215 Expression in Biopsien durch RT-PCR Methoden oder durch
Immobilisierung der entsprechenden Oligonukleotidsequenz auf einem Microarray (z.B.
Genchip der Firma Affymetrix oder andere Microarrays ) gemessen.
Die RT-PCR wird wie folgt durchgeführt. Karzinomgewebe wird in flüssigem Stickstoff mit
Hilfe eines Gewebs-Homogenisators aufgelöst. RNA wird extrahiert mit Hilfe der GITC
Methode. Zur Quantifizierung der Expression wird die Taqman-Methode RT-PCR von
Applied Systems PE benutzt. Als Referenz dient die Expression des Housekeeping-Gens beta-Aktin. Dazu wird beta-Aktin wird im selben Reaktionsgefäß ko-amplifiziert Beta-Aktin wird mit folgenden Primern amplifiziert und mit der Sonde nachgewiesen.
Vorwärtsprimer: TCA GCA AGC AGG AGT ATG ACG A
Rückwärtsprimer: CGC AAC TAA GTC ATA GTC CGC C
Sonde: TET- CCA TCG TCC ACC GCA AAT GCT TC-TAMRA
Die Länge des Reaktionsprodukts beträgt 80 Basenpaare.
Das Gen215 wird mit folgenden Primern amplifiziert und mit der Sonde nachgewiesen
Vorwärtsprimer: AACGGAGGAAGCTGATCCA
Rückwärtsprimer : CTCATGCTGTCTTGCAGCA
Qgen215 IV Sonde: FAM- ATCCTGTGCGGGTGACTCGGGA-2 &4
Die Länge des Reaktionsprodukts beträgt 156 Basenpaare.
Für die Reaktion wird der Applied Systems PE Universal Master Mix 430 4437 benutzt.
In Abbildung 1 ist das Überleben von Patienten mit oder ohne Expression von Gen215 im Gewebe dargestellt. Die Überlebenskurve wurde nach Kaplan-Meier erhalten und die Signifikanz der Differenzen wurde mit dem log-rank Test berechnet. Die Expression von Gen215 war hoch assoziiert (log rank, p=0,04) mit dem Überleben der Patienten (X-Achse: Überlebenszeit nach der Operation in Monaten; Y-Achse: Wahrscheinlichkeit des Überlebens.
Literatur
(1) Michael I. Lerman and John D. Minna The 630-kb Lung Cancer Homozygous Deletion Region on Human Chromosome 3p21.3: Identification and Evaluation of the Resident Candidate Tumor Suppressor Genes. Cancer Res 60, 6116-6133, 2000
(2) Brett D, Kemmner W, Koch G, Roefzaad C, Gross S, Schlag PM. A rapid bioinformatic method identifies novel genes with direct clinical relevance to colon cancer. Oncogene,2001,in press.
Claims
1. Verwendung von Splice- Varianten von Gen21 für die Diagnose und Therapie von Tumorerkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Varianten Gen215 oder Gen217 benutzt werden
3. Verwendung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Gen215 bzw. des Gen217 Proteins und/oder die Expressionrate der kodierenden Gene Gen215 und Gen217 in den Tumorzellen bestimmt wird.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die m-RNA Expression der Splice- Varianten von Gen21 bestimmt wird,
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Expressionsbestimmung mit Hilfe von RT-PCR erfolgt.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Expressionsbestimmung mit Hilfe von Mikroarrays nach Immobilisierung der entsprechenden Oligonukleotidsequenz erfolgt
7. Sequenz von Gen215 nach Abb. 2
8. Sequenz von Gen217 nach Abb. 3
9. Therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie Substanzen enthalten, die die Expression von Genen, die Splice- Varianten von Gen215 kodieren, aktivieren.
10. Therapeutische Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Expression der Gene Gen215 oder Gen217 aktiviert wird.
11. Therapeutische Mittel nach Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Formulierungen zur parenteralen Applikation oder zur gentherapeutischen Anwendung vorliegen.
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Non-Patent Citations (6)
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| LERMAN MICHAEL I ET AL: "The 630-kb lung cancer homozygous deletion region on human chromosome 3p21.3: Identification and evaluation of the resident candidate tumor suppressor genes." CANCER RESEARCH, Bd. 60, Nr. 21, 1. November 2000 (2000-11-01), Seiten 6116-6133, XP002231565 ISSN: 0008-5472 in der Anmeldung erw{hnt * |
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