WO2002094351A2 - Vorrichtung und verfahren zum inkubieren und wiederabtrennen von magnetteilchen in und von flüssige biologische dispersionen - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zum inkubieren und wiederabtrennen von magnetteilchen in und von flüssige biologische dispersionen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Inkubieren und Wiederabtrennen von Magnetteilchen in und von flüssige biologische Dispersionen. Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung und ein Verfahren anzubieten, mit denen es möglich ist, bestimmte Komponenten von biologischen Dispersionen wie z.B. Blut, so magnetisch zu markieren, dass die ungestörte magnetische Markierung und die quantitative Entfernung der markierten Objekte möglich wird, ohne dass das Blut nachteilige Veränderungen erfährt. Die Lösung der Aufgabe erfolgt mit einer Vorrichtung zum Inkubieren und Wiederabtrennen von Magnetteilchen in und von flüssige biologische Dispersionen zur Interaktion mit Komponenten der Dispersion und zur Wiederabtrennung der Magnetteilchen, gekennzeichnet durch : eine Fraktioniereinheit (10), eine Wascheinheit (20), Magnetfiltereinheit (50), einen Konzentrator (60), eine Meßeinrichtung (70) und eine Steuereinheit (80).

Description

Vorrichtung un Verfahren zum Inkubieren und Wiederabtrennen vo Magnetteilchen in und von flüssige biolo- gische Dispersionen
Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Inkubieren und Wiederabtrennen von Magnet- teilchen in und von flüssige biologische Dispersionen gemäß den Oberbegriffen der Patentansprüche 1 und 13.
Gegenwärtig werden große Anstrengungen unternommen, in bio- logischen Flüssigkeiten, wie z. B. Blut, dort vorhandene Zellen, Biomakromoleküle oder gezielt eingebrachte pharmazeutische Zubereitungen magnetisch zielgerichtet zu markieren, um dann aus therapeutischen oder diagnostischen Gründen diese magnetisch markierten Objekte aus dieser biologi- sehen Dispersion zu entfernen. Hierbei wird die magnetisch markierte Objekte enthaltende biologische Flüssigkeit mit einem sogenannten Magnetfilter kontaktiert, um die magnetisch markierten Objekte mittels magnetischer Kraft aus der biologischen Dispersion zu entfernen. Diese Magnetfiltrati- on kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich erfolgen.
In der WO 92/04961 werden Drähte oder Geflechte aus ferro- agnetischem magnetisiertem Material in die nicht strömende biologische Flüssigkeit eingetaucht, um das in der Flüssigkeit befindliche vorher magnetisch markierte Objekt an das magnetisierte Material zu fixieren. Diese diskontinuierlich durchgeführte Herausfilterung magnetisch markierter Objekte hat jedoch den Nachteil, dass durch die unmittelbare Beruh-
' rung der biologischen Dispersion mit den magnetisierten ferromagnetischen Materialien unerwünschte Veränderungen der biologischen Dispersion nicht ausgeschlossen werden können. Hinzu kommt, dass eine diskontinuierliche Magnet- filterung von beispielsweise Blut bei einer in-vivo- Anwendung (?) , insbesondere bei einer therapeutischen Be- handlung, die auf eine Abtrennung von Krebszellen gerichtet ist, zu nachteiligen Veränderungen des Blutesführen kann.
In der DE 3522365 wird ein Trenngerät für die magnetische Abtrennung von biologischen Partikeln wie Zellen, aber auch molekularen Strukturen wie z. B. Enzyme, Antigene, Antikörper oder anderen biologische Substanzen beschrieben, die vorher an eine magnetisierbare Komponente wie z. B. magnetische Mikrospheres gebunden sind. Die Abtrennung erfolgt dabei aus flüssiger Phase in einem Durchflusssystem. Dabei werden solche Partikel, die die magnetisierbare Komponente enthalten, im Magnetfeld festgehalten, während gleichzeitig alle übrigen Bestandteile mit dem Flüssigkeitsstrom weitergeführt werden. Dieses Trenngerät besteht aus mindestens einem Elektromagneten, zwischen dessen Polen eine oder meh- rere als Durchflusskanäle fungierende Kapillaren angeordnet sind, in denen aufgrund der Wirkung des äußeren Magnetfeldes die magnetisch markierten Objekte an der Kapillarwand festgehalten werden. Es hat sich gezeigt, dass diese Art der Einwirkung eines magnetischen Feldes auf ein strömendes Medium zu einer nicht ausreichenden Abtrennung der magnetischen Objekte führt, da bei dieser Anordnung der Magnetfelderzeuger keine ausreichende Magnetkraft auf die Dispersion wirken kann.
Weiterhin hat sich gezeigt, dass die Abtrennung magnetisch markierter Objekte in Blut weitere wichtige Verfahrens- schritte erforderlich macht, die insbesondere darauf gerichtet sind, eine Vorbehandlung des Blutes vorzunehmen mit dem Ziel, unbeteiligte bzw. störende Komponenten abzutrennen, damit anschließend Objekte gezielt magnetisch markiert und quantitativ entfernt werden können. Die bisher bekannten Vorrichtungen beschreiben diese Verfahrensschritte nicht .
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, eine Vor- richtung und ein Verfahren anzubieten, mit denen es möglich ist, bestimmte Komponenten von biologischen Dispersionen wie z. B. Blut, so magnetisch zu markieren, dass die ungestörte magnetische Markierung und die quantitative Entfernung der markierten Objekte möglich wird, ohne dass das Blut nachteilige Veränderungen erfährt .
Die Lösung der Aufgabe erfolgt mit den Merkmalen der Ansprüche 1 und 13. Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
Demnach ist die erfindungsgemäße Vorrichtung zum Inkubieren und Wiederabtrennen von Magnetteilchen in und von flüssigen, biologischen Dispersionen zur Interaktion mit Komponenten der Dispersion und zur Wiederabtrennung der Magnet- teilchen und magnetisch markierten Objekte durch eine Vorbereitungseinheit, eine Magnetfiltereinheit, eine Nachbehandlungseinheit und eine programmierbare Steuereinheit gekennzeichnet .
Die Vorbereitungseinheit besteht in einer Weiterbildung der Erfindung aus einer Fraktioniereinheit, in der bestimmte Teile der biologischen Dispersion für die Weiterverarbeitung abgetrennt werden, eine Wascheinheit, eine Mischeinheit, bei der die Magnetteilchen der Dispersionsfraktion zugesetzt werden und eine zweite Wascheinheit, während die Nachbehandlungseinheit einen Konzentrator und eine Meßein- richtung zur Ermittlung der magnetischen Eigenschaften umfaßt.
Alle Einheiten sind durch, entsprechende Flüssigkeitsleitka- näle miteinander verbunden. Eine oder mehrere Pumpen befördern die Flüssigkeiten im Zusammenwirken mit Ventilen in die entsprechende Einheit .
In einer Weiterbildung der Erfindung sind mindestens zwei Magnetfilter nacheinander oder parallel betreibbar angeordnet, um zu gewährleisten, dass möglichst umfassend alle abzutrennenden Magnetteilchen bzw. magnetisch markierten Objekte aus der Fraktion abgetrennt werden. Die Magnetfilter sind austauschbar angeordnet. Sie weisen in ihrem grund- sätzlichen Aufbau Magnetfelderzeuger bzw. Magnetfeldgradientenerzeuger sowie Durchströmungsbereiche auf .
In einer Weiterbildung der Erfindung sind die Magnetfeldgradientenerzeuger in und/oder außerhalb der Durchstrδ- mungsbereiche der Magnetfilter angeordnet . Für die benötigten, flüssigen Medien sind Vorratsgefäße vorgesehen. Pumpen und Ventile sind so angeordnet, dass sie optimal miteinander zusammenwirken können..
In einer weiteren vorteilhaften Ausbildung der Erfindung sind alle Vorratsgefäße für Arbeitspuffer, Magnetteilchen, Stoplösungen, Arbeitspuffer, Spülmedium, - Abfall und human verträgliche Lösungen und weitere Einheiten wie die Wascheinheit, die Mischeinheit, die zweite Wascheinheit und der Konzentrator sowie die Magnetfiltereinheit in einem geschlossenen, sterilen Schlauch und Beutelset zusammengefaßt .
Die Wascheinheit, die Mischeinheit und die zweite Waschein- heit sowie der Konzentrator sind in einer weiteren Ausfüh- rung der Erfindung innerhalb einer bzw. selbst als Zentrifuge ausgebildet.
Das Verfahren zum Inkubieren und Wiederabtrennen von Mag- netteilchen in und von flüssigen, biologischen Dispersionen, zur Interaktion mit Komponenten der Dispersion und zur Wiederabtrennung der Magnetteilchen und der magnetisch markierten Objekte, ist durch die Verfahrensschritte
a. die Gewinnung einer flüssigen, biologischen Dispersion aus einem biologischen System und Vorbereitung der Dispersion für magnetische Markierungsprozesse durch Abtrennung von störenden zellulären und nicht zellulären Bestandteilen mittels Zellseparationsprozessen und Waschprozessen,
b. magnetisches Markieren ausgewählter biologischer Objekte durch Inkubation von Magnetteilchen in die vorbehandelte Dispersion innerhalb eines festgelegten Zeitregimes,
c. Abstoppen der magnetischen Markierung durch Zugabe einer Stopplösung,
d. Überführung der unmarkierten, biologischen Objekte in eine biokompatible Flüssigkeit und Rückführung derselben in ein biologisches System gekennzeichnet .
In einer weiteren Ausführung der Erfindung werden überschüssige Magnetteilchen und überschüssige Pufferlösung von der Dispersision durch mechanische Trennprozesse abge,- trennt. Die Abtrennung noch verbliebener, überschüssiger Magnetteilchen und die Abtrennung der magnetisch markierten biologischen Objekte von der übrigen Dispersion durch magnetische Trennprozesse und Gewinnung des nicht magnetischen Anteiles der Dispersion erfolgt in einer weiteren vorteilhaften Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Das Ab- trennen überschüssiger Magnetteilchen und überschüssiger Pufferlösung vom nicht magnetischen Teil der Dispersion (Fraktion) durch mechanische Trennprozesse ist in einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführung erforderlich, wenn die Abtrennung überschüssiger Magnetteilchen nicht effektiv erfolgt ist.
Die Erfindung wird anhand eines Ausführungsbeispieles und Zeichnungen näher erläutert .
Es zeigen
Fig. 1 eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, Fig. 2 eine schematische Darstellung der Magnetfiltereinheit mit hintereinander geschalteten Magnet- filtern,
Fig. 3 eine schematische Darstellung der Magnetfiltereinheit mit zwei parallel geschalteten Magnetfil- tern und
Fig. 4 eine schematische Darstellung einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Gemäß Fig. 1 besteht die erfindungsgemäße' Vorrichtung aus einer Blut-Fraktioniereinheit 10, einer Wascheinheit 20, einer Mischeinheit 30, einer zweiten Wascheinheit 40, einer Magnetfiltereinheit 50, einem Konzentrator 60, einer Meßeinrichtung 70, einer Steuereinheit 80, Vorratsgefäßen 90..96, Pumpen 100...111 und Ventilen 120...134.
Die Blut-Fraktioniereinheit 10 dient zur Gewinnung eines Konzentrates von biologischen Objekten durch Abtrennung von Komponenten, die in der Folge zu Komplikationen führen könnten. Im Falle der Behandlung von Blut könnte dieses Gerät als • kontinuierlich oder diskontinuierlich arbeitendes Leukaphe- rese-Gerät zur Abtrennung und Konzentrierung von Leukozyten ausgelegt sein. In der Wascheinheit 20, z. B. einem einfachen Rührgefäß, erfolgt eine Verdünnung des Konzentrats mit dem Arbeitspuffer aus dem Vorratsgefäß 90 über Pumpe 101 und Ventil 121, um die Konzentration störender Bestandteile wie Eiweiß unter einen Schwellwert von beispielsweise 3% abzusenken. Die verdünnte Suspension wird über Pumpe 102 und Ventil 122 in die Mischeinheit 30, z. B. ebenfalls ein Rührgefäß, überführt. Dort erfolgt die Mischung mit einem Überschuß von Magnetteilchen in einem strengen Zeitregime zur bevorzugten Markierung einer Zielkomponentengruppe, beispielsweise maligne Zellen. Die Magnetteilchen, die vorzugsweise als Nanoteilchensuspension vorliegen, werden über ein Magnetteilchenreservoir 91 sowie Pumpe 103 und Ventil 123 der Mischeinheit 30 zugeführt. Nach Ablauf einer vorgegebenen Inkubationszeit wird aus dem Vorratsbehälter 92 für Stoplösung über Pumpe 104 und Ventil 124 eine Stoplδsung zugegeben, um eine weitere Interaktion der Magnetteilchen mit der zellulären Fraktion zu unterbinden. Die Suspension wird durch Pumpe 105 und Ventil 125 einer zweiten Wascheinheit 40 zugeführt, die beispielsweise eine Zentrifuge sein kann. Dort erfolgt eine Abtrennung des Überschusses von Magnetteilchen und das Waschen der mehr oder weniger stark bzw. nicht markierten biologischen Objekte durch die Zufüh- rung einer Pufferlösung aus dem Vorratsbehältern 93 über Pumpe 106 und Ventil 126 und die Herstellung einer nach Volumen und Zellkonzentration geeigneten Zelldispersion. Ü- berschüssige Flüssigkeitsanteile werden über Pumpe 107 und Ventil 129 dem Vorratsbehälter für Abfall 95 zugeführt. Die so vorbereitete Dispersion wird nun mittels Pumpe 107 und Ventil 127 in eine Magnetfiltereinheit 50 überführt, in der eine magnetische Trennung der stärker markierten biologischen Objekte von schwächer magnetisierbaren oder unmagnetischen Objekten in einem Durchflussverfahren erfolgt, wo- bei hohe Trennschärfe durch die Konkurrenz von Schleppkräften der Strömung und Magnetkräften erreicht wird. Unmagne- tische biologische Objekte gelangen dabei über das geöffnete Ventil 131 in den Konzentrator 60.
Die Magnetfiltereinheit 50 besteht im Wesentlichen aus mindestens einem Magnetfilter 51, einem Magnetfeldgradienten- erzeuger 52, einem Magnetfelderzeuger 54 sowie einem Durchströmungsbereich 53. Durch Pumpen eines Spülmediums aus dem Vorratsgefäß 94 mittels Pumpe 108, Ventil 128 und Ventil 130 kann das Magnetfilter 51 frei gespült werden, wobei die magnetisch markierten Objekte in das Vorratsgefäß 95 für Abfall überführt werden.
Im Konzentrator 60, der beispielsweise als Zentrifuge ausgebildet sein kann, wird ein gewaschenes Konzentrat der übrig bleibenden unmagnetischen biologischen Objekte durch Abtrennung beispielsweise überschüssiger isotoner Lösung hergestellt, die über Pumpe 109 und Ventil 132 in das Vorratsgefäß für Abfall 95 überführt wird. Danach wird über Pumpe 110 und Ventil 133 aus dem Vorratsbehälter für humanverträgliche Lösung das Konzentrat in eine humanverträgliche Form gebracht. Nach dem Konzentrator 60 schließt sich eine Messeinheit 70 an, mit dessen Hilfe die Qualität der quantitativen Entfernung von Magnetteilchen bzw. magnetisch markierter Objekte überprüft wird sowie die Funktionsfähigkeit aller Anlagenteile. Die Messeinheit kann beispielsweise optische und magnetische Sensoren enthalten. Das humanverträgliche Konzentrat wird über Ventil 134 und Pumpe 111 mit den zu Beginn abgetrennten Bestandteilen zwecks Rückführung zu einem Patienten vereinigt . Eine Steuereinheit 80 übernimmt mittels einer geeigneten Software die Steuerung aller Pumpen, Ventile, der beiden Waschein- heiten, des Konzentrators sowie der Magnetfiltereinheit.
In Fig 2. sind innerhalb der Magnetfiltereinheit 50 zwei Magnetfilter 51 und 55 strömungsmäßig hintereinander geschaltet, um die Wirksamkeit der magnetischen Abtrennung zu erhöhen. In Fig 3 sind zwei Magnetfilter 51 und 55 strömungsmäßig parallel innerhalb der Magnetfiltereinheit 50 angeordnet. Während der Filter 51 eingeschaltet ist, wird er mittels der Pumpe 107 über das Ventil 127 a mit biologischen Objek- ten beaufschlagt, deren unmagnetischer Anteil über das Ventil 131 a in den Konzentrator gelangt. Der Magnetfilter 55 ist durch Abschalten der Stromversorgung oder Entfernung der Dauermagnete ausgeschaltet. Er wird über die Pumpe 108 und das geöffnete Ventil 128b mit Spülmedium beaufschlagt, wodurch vorher abgelagerte magnetisch markierte Objekte ausgespült werden und über das geöffnete Ventil 130b in das Vorratsgefäß für Abfall 95 gelangen. Das Arbeitsregime in den beiden parallelen Zweigen wird durch eine Steuerung '80 geregelt, wobei .softwaremäßig die Einschalt- bzw. Abschalt- Zeiträume bestimmt werden können.
In Fig. 4 ist schematisch eine kompakte Version der erfindungsgemäßen Vorrichtung dargestellt. Die erfindungsgemäße Ausführung besteht aus einer Kombination einer Zentrifuge, einer Schlauchpumpe, einem Ventilsystem sowie Vorratsgefäße und mindestens einem Magnetfilter.
Hierbei übernimmt die Zentrifuge die Funktion der beiden Wascheinheiten, der Mischeinheit und des Konzentrators, wo- zu ihre Betriebsweise der gewünschten Funktion z. B. durch Änderung der Drehzahl angepaßt wird. Durch eine angepaßte Leitüngsführung und die Möglichkeit, die Förderrichtung der Pumpe zu ändern, können die erfindungsgemäßen Verfahrens- schritte mit nur einer Pumpe verwirklicht werden. Die Vorrichtung wird in ihrem Funktionsablauf im Folgenden beschrieben:
0. Vorspülen (Füllen) des gesamten Systemes
- Pl saugt ca. 600 ml „Arbeispuffer" über V9 durch laufende Zentrifuge und pumpt weiter durch Magnetfilter über V2 in „kranke Zellen. 1. Waschen der zellulären Fraktion sowie Magnetfilter- Reinigung
- Pl saugt (25 - 50 ml) „zelluläre Fraktion" über V5 in laufende Zentrifuge. [Wascheinheit]
- Pl saugt ca. 250 ml „Arbeitspuffer" über V9 durch laufende Zentrifuge und pumpt weiter durch Magnetfilter über V2 in „kranke Zellen".
2. Magnetteilchenzugabe, Inkubation und Stopplösungszugabe
- Pl saugt ca. 50 ml „Magnetteilchen-Lösung" über V8 in laufende Zentrifuge. [Mischeinheit]
- Pl saugt ca. 50 ml „Stopplösung" über V7 in laufender Zentrifuge .
3. Magnetfiltration
- Zentrifuge stoppt , somit verteilt sich die zelluläre Fraktion in der Zentrifuge .
- {Magnetfeld einschalten} - Pl pumpt Zentrifugeninhalt über V4 durch [Magnetfilter] und Zentrifuge im Kreis.
4. Konzentration und Aufreinigung gesunder Zellen sowie Magnetfilter-Reinigung - Zentrifuge startet, somit sammelt sich die zelluläre Fraktion in der Zentrifuge. [Konzentrator]
- {Magnetfeld ausschalten}
- Pl saugt ca. 125 ml „Arbeitspuffer" über V9 durch laufende Zentrifuge und pumpt weiter durch Magnetfil- ter über V2 in „kranke Zellen".
- Zentrifuge bremst langsam ab (geringe Vermischung) .
- Pl drückt (5 - 30 ml) zelluläre Fraktion aus Zentrifuge über V6 in „gesunde Zellen". Bezugszeichenliste
Blut -Fraktioniereinheit
Wascheinheit
Mischeinheit
zweite Wascheinheit
Magnetfiltereinheit Magnetfilter Magnetfeldgradientenerzeuger Durchströmungsbereich Magnetfelderzeuger 2. Magnetfilter
Konzentrator
Meßeinrichtung
Steuereinheit
Vorratsgefäß für Arbeitspuffer Magnetteilchen Stopplösung Arbeitspuffer Spülmedium Abfall humanverträgliche Lösung
Pumpe zum Füllen der Wascheinheit zur Zufuhr von Arbeitspuffer Überführen der verdünnten Suspension 103 Überführen der Magnetteilchen
104 Überführen der Stopplösung
105 Überführen der inkubierten Suspension
106 des Arbeitspuffers 107 der vorbereiteten Suspension bzw. überschüssiger Lösung
108 des Spülmediums
109 des Abfalls aus dem Konzentrator
110 der humanverträglichen Lösung 111 der humanverträglichen gereinigten Zellsuspension
ab 120 (Analog für Ventile)

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zum Inkubieren und Wiederabtrennen von Ma- gnetteilchen in und von flüssige biologische Dispersionen zur Interaktion mit Komponenten der Dispersion und zur Wiederabtrennung der Magnetteilchen, gekennzeichnet durch
- Vorbereitungseinheit (10, 20, 30, 40) - eine Magnetfiltereinheit (50)
- eine Nachbehandlungseinheit (60, 70) und
- eine programmierbare Steuereinheit (80)
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Vorbereitungseinheit eine Fraktioniereinheit (10) , eine Wascheinheit (20) , eine Mischeinheit (30) und eine zweite Wascheinheit (40) umfaßt.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, daß die Nachbehandlungseinheit einen Konzentrator (60) und eine Meßeinrichtung (70) umfaßt.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Pumpen (100 bis 111) sowie Ventile (120 bis 131) miteinander kombiniert sind.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1- bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der Magnetfiltereinheit (50) mindestens zwei Magnet- filter (51) nacheinander oder parallel betreibbar ange- ordnet sind.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnetfilter (51) austauschbar angeordnet sind.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnetfilter Magnetfeiderzeuger (54) und Magnetfeldgradientenerzeuger (52) sowie Durchströmungsbereiche (53) aufweisen.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnetfeldgradientenerzeuger in und/oder außerhalb der Durchströmungsbereiche (53) der Magnetfilter (51) angeordnet sind.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
Vorratsgefäße (90 bis 96) für die benötigte Medien angeordnet sind.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
Pumpen (100 bis 111) und Ventile (120 bis 131) zur Förderung der Medien angeordnet sind.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß alle Vorratsgefäße, die Reaktionseinheiten (20, 30, 40, 60) und die Magnetfiltereinheit (50) einen geschlossenen sterilen Schlauch- und Beutelset bilden.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Wascheinheit (20) , die Mischeinheit (30) , die zweite Wascheinheit (40) und der Konzentrator (60) innerhalb einer bzw. als Zentrifuge ausgebildet sind.
13. Verfahren zum Inkubieren und Wiederabtrennen von Magnetteilchen in und von flüssige biologische Dispersionen, zur Interaktion mit Komponenten der Dispersion und zur Wiederabtrennung der Magnetteilchen und der magne- tisch markierten Objekte, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte: a. Gewinnung .einer flüssigen biologischen Dispersion aus einem biologischen System und Vorbereitung der Dispersion für magnetische Markierungsprozesse durch Abtrennung von störenden zellulären und nichtzellulären Bestandteilen mittels Zeilseparationsprozessen und Waschprozessen b. Magnetisches Markieren ausgewählter biologischer Objekte durch Inkubation von Magnetteilchen in die vorbehandelte Dispersion innerhalb eines festgelegten Zeitregimes c. Abstoppen der magnetischen Markierung durch Zugabe einer Stopplösung d. Überführung der unmarkierten biologischen Objekte in eine biokompatible Flüssigkeit und Rückführung derselben in ein biologisches System.
14. Verfahren nach Anspruch 13 , dadurch gekennzeichnet, daß überschüssige Magnetteilchen und überschüssige Puffer- lösung von der Dispersion durch mechanische Trennprozesse abgetrennt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14 , dadurch gekennzeichnet, daß noch verbliebene überschüssige Magnetteilchen und magnetisch markierte biologische Objekte von der übrigen Dispersion durch magnetische Trennprozesse und Gewinnung des nichtmagnetischen Teiles der Dispersion abge- trennt werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß überschüssige Magnetteilchen und überschüssige Pufferlösung vom nichtmagnetischen Teil der Dispersion durch mechanische Trennprozesse abgetrennt werden.
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