WO2002092096A1 - Agents antitumoraux - Google Patents

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WO2002092096A1
WO2002092096A1 PCT/JP2002/004482 JP0204482W WO02092096A1 WO 2002092096 A1 WO2002092096 A1 WO 2002092096A1 JP 0204482 W JP0204482 W JP 0204482W WO 02092096 A1 WO02092096 A1 WO 02092096A1
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cancer
antitumor
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same
antitumor agent
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PCT/JP2002/004482
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Mayumi Yamano
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly an antitumor agent useful for treating pelvic cancer.
  • Multi-drug combination therapy using antitumor agents such as MMC (mitomycin C), ADM (doxorubicin) and its derivatives (epirubicin, aclarubicin, etc.) is widely performed.
  • MMC mitomycin C
  • ADM doxorubicin
  • its derivatives epirubicin, aclarubicin, etc.
  • (3R) -N- (l- (l-tert-butylcarbonylmethyl) -2,3-dihydro-2-oxo-5- (2-pyridyl) represented by the following formula, which is an active ingredient of the medicament of the present invention:
  • ) -1H-1,4-Benzodazepine-3-yl) -N '-(3- (methylamino) phenyl) perire (abbreviated as Compound A) is an excellent selective gastrin ZCCK-B receptor antagonist
  • stomach acid secretion caused by gastrin is suppressed well (J. Med. Chem. 1997, 40 (3), 331-341).
  • W093 / 16999 discloses a benzodiazepine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof, and a medical composition containing these compounds as an active ingredient and acting as a gastrin or CCK-B receptor antagonist.
  • said composition is disclosed as a medicament for the treatment of a disease caused by a dysfunction of physiological functions controlled by gastrin.
  • Example 57 discloses a racemic compound A, but does not disclose compound A itself, which is an optically active compound.
  • Ri is, -CH2CHOH (CH 2) aR 4 , Quai tons group -CH 2 CO (CH 2) aR5 or -CH 2 COC (CH 3) 2 -R 5, a is 0 or 1
  • R 4 and R 5 are selected from alkyl and cycloalkyl groups and a saturated heterocyclic group in which a hetero atom is arbitrarily substituted. (Omitted), R 2 and R 3 are independently and optionally substituted
  • W and X are independently selected from halogen and hydrogen atoms and alkyl and alkoxy groups.
  • Example 52 of WO95 / 06040 compound A is disclosed, and its production method and gas 1 containing the compound as an active ingredient, and the deficiency of physiological functions controlled by phosphorus, Pharmaceutical compositions for treating induced diseases are disclosed.
  • Gastrin / CCK-B receptor is expressed in lung cancer and colorectal cancer cells, and it has been reported that gastrin increases the growth of these cancer cells (Am. J. Surg., 149, 35- 8, 1985; and Arch. Sur. 124, 470-2, 1989).
  • a 1-methylphenacyl benzodiazepine derivative exerted a cell growth inhibitory effect on mouse cells expressing human gastrin / CCK-B receptor by inhibiting binding to the receptor (Japanese Patent Laid-Open No. 8-40908). .
  • the glutamic acid derivative CR2093 inhibits cancer growth induced by gastrin stimulation in the gastrin-stimulated group to which gastrin was separately administered when administered intravenously to human gastric cancer, rat splanchnic cancer R42J, or mice bearing human colon cancer.
  • the applied force did not inhibit cancer growth in the group without gastrin stimulation (Br. J. Cancer, 65, 879.883, 1992).
  • L-365260 a benzodiazepine compound, did not inhibit cancer growth in the group without gastrin stimulation (Cancer, 68, 1255-1260, 1991).
  • the selective gastrin ZCCK-B receptor antagonist CI-988 a non-benzodiazepine compound
  • the inhibitory activity in the tooth 50 m g / kg in exactly the effect has been not to cancer growth inhibition force s loss observed (Clinical and Experimental Pharmacology and physiology, 23, 438-40, 1996).
  • benzodiazepine derivatives having anticancer activity include 2,3,4,5-tetrahydro-1- (1H-imidazole-4-ylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepine derivative (J. Med. Chem. 43). (20), 3587, 2000), but the structure is completely different from the present invention. Disclosure of the invention
  • Compound A ((3R) -N- (l- (l-tert-butylcarbonylmethyl) -2,3-dihydro -2-oxo '5_ (2-pyridyl) -1H-1,4-benzodiazepine-3-yl) -N- (3- (methylamino) phenyl) ⁇ rea) has good anticancer activity, especially The present inventors have found that the compound has excellent anticancer activity against knee cancer and has few side effects even when administered at a high dose, thus completing the present invention.
  • the present invention relates to an antitumor agent containing Compound A or a salt thereof as an active ingredient.
  • an antitumor agent having a daily oral dose of 0.1 to: L000 mg / kg, more preferably lmg / kg or more, and an intravenous daily dose of 0.01 to: L00 mg / kg,
  • An anti-tumor agent preferably 0.1 mg / kg.
  • the antitumor agent of the present invention is preferable as a therapeutic agent for porcine cancer, colorectal cancer or gastric cancer, and particularly preferable as a therapeutic agent for knee cancer.
  • the antitumor agent of the present invention may be different from the antitumor agent used in combination chemotherapy, that is, at the same time or at the same or different time, and at the same or different time, and at least one other antitumor agent. And an antitumor agent administered in combination.
  • the present invention also relates to the use of compound A or a salt thereof for the production of an antitumor agent, particularly a medicament which is an antitumor agent used in combination chemotherapy, and administering an effective amount of compound A or a salt thereof to a patient.
  • Compound A or a salt thereof, which is an active ingredient of the present invention can be produced by the method described in J. Med. Chem. 1997, 40 (3), 331-341, or WO95 / 06040.
  • the salt of compound A include salts with inorganic acids or organic acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate and acetate.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be prepared by a commonly used method using a pharmaceutical carrier, S-shaped agent and the like which are generally used in this field. Administration may be in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or oral administration, or parenteral administrations, such as intravenous or intramuscular injections, etc.
  • the active substance is at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, and the like. And mixed.
  • the compositions may, in a conventional manner, contain additives other than inert diluents, for example lubricants such as magnesium stearate, disintegrants, stabilizers and solubilizers. Tablets and pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or a film of gastric or enteric substance, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents, such as Contains purified water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solutions and suspensions for example, distilled water for injection and physiological saline can be used.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents.
  • These can be sterilized by, for example, filtration through a Pacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They also produce sterile solid compositions, which are sterile in water before use. Alternatively, it can be used by dissolving it in a sterile solvent for injection.
  • the dose of Compound A in the medicament of the present invention is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the administration method, the patient's symptoms, age, sex, and the like.
  • the daily dose is 0.1 to: LOOO mg / kg, preferably 0.5 to 500 mg / kg, more preferably;! To 100 mg / kg.
  • the daily dose is about 0.01 to: 100 mg / kg, preferably 0 :! to 10 mg / kg, which is administered once or several times a day.
  • the medicament of the present invention is used in combination chemotherapy, for example, in addition to or in addition to the various combination chemotherapy described in ⁇ Handbook of cancer chemotherapy anticancer drugs and countermeasures against side effects '' described above. It can be applied in place of one or two of the anticancer agents.
  • antitumor agents that can be used in combination with this drug include, preferably, metabolic root antagonists (5-FU and its derivatives (tegafur, UFT, carmofur, doxifluri me, tegafur-gimestat and otastat potassium)), GEM, methotrexate, 6-mercaptopurine, enocitabine, cytarabine, etc.), anticancer antibiotics (MMC, ADM, epirubicm, aciarubicm, pirarubicin, THR, bleomycin, neocarzinostat in, etc.) , carboplatin, etc.), anti-cancer '!
  • metabolic root antagonists 5-FU and its derivatives (tegafur, UFT, carmofur, doxifluri me, tegafur-gimestat and otastat potassium)
  • GEM methotrexate
  • 6-mercaptopurine 6-mercaptopurine
  • enocitabine enocitabine
  • Anti-tumor agents used in combination chemotherapy with live plant anore-potency Lloyd (vincristeine, vinblasteine, etoposide etc.), taxane (taxol, taxote ra) and others (irinotecan, streptozocin etc.) are more preferable.
  • the dose of Compound A and the other anticancer drug to be used in combination are determined as appropriate for each drug in accordance with the drug to be used in combination, the condition of the patient, the administration method, and the like.
  • the dose of Compound A in combination chemotherapy is the same as described above.
  • the most suitable method is selected for each drug to be used for the administration timing, administration frequency and administration form. That is, the medicament of the present invention is administered with at least one (preferably 1 to 4) other anti-inflammation agents at the same time or at the same time, at the same or different frequency, and in the same or different dosage form.
  • the preferred form of administration of compound A in combination chemotherapy is oral administration once to multiple times a day.
  • the medicament of the present invention achieves an excellent antitumor effect without increasing side effects when used in combination with other antitumor agents. Therefore, by incorporating the medicament of the present invention into multidrug chemotherapy, the side effects are strong! / ⁇ It is possible to reduce the dosage of other antitumor agents, and it is expected that more excellent antitumor effects will be obtained. You.
  • Compound binding affinity to gastrin ZCCK-B receptor A (IC 50 values) are potent and O.LnM, also inhibit 50% gastrin stimulated gastric acid secretion in I j by oral administration of 0.01 mg / kg (J. Med. Chem. 1997, 40 (3), 331-341).
  • the dose that expresses the antitumor effect of the present application is much higher, and it is unclear whether the effect is mediated by the gastrin / CCK-B receptor.
  • Example 6 shows a preparation example of the antitumor agent of the present invention.
  • Human knee cancer cell lines (BxPC-3, PANC-1), human colorectal cancer cell lines (HT29, COLO320DM) and human gastric cancer cells (MKN28): 3 to 10 ⁇ 10 6 female Balb / c nude mice was implanted subcutaneously on the dorsal side. From the day after the subcutaneous transplantation of cancer cells, 200 mg / kg of Compound A per day was orally administered twice daily as a 0.5% methylcellulose suspension. A 0.5% methylcellulose solution was similarly administered to the control group. The caliper was used to measure the diameter of the tumor, and was measured over time until the day after the last administration. Tumor volume and tumor growth inhibition rate were calculated by the following formulas.
  • Tumor volume (mm3) 1/2 X minor axis (mm) 2 X major axis (mm)
  • the medicament of the present invention has a good antitumor effect in human visceral cancer, human colon cancer and human gastric cancer.
  • Example 2 Anti-tumor activity and toxicity in BxPC-3 tumor-bearing mice
  • the administration of Compound A was started in the same manner as in Test Example 1 after the tumor volume of the human mucosal cancer cell line BxPC-3 tumor-bearing mouse had increased to about 120 mm 3 .
  • the daily dose was 200 or 600 mg / kg and the administration period was 21 days.
  • the tumor growth inhibition rate was calculated by the following formula.
  • the tumor growth inhibition rates at 200 or 600 mg / kg were 48% and 79%, respectively, confirming a dose-dependent antitumor effect.
  • the weight change at this time is shown in the table below.
  • Compound A had no effect on mouse body weight after continuous administration of 600 mg / kg for 21 days, and no side effects were observed. Therefore, it was confirmed that Compound A could be a good antitumor agent with few side effects even at a high dose.
  • Compound A was administered in the same manner as in Example 2 after the tumor volume of the human colon cancer cell line COLO320DM tumor-bearing mouse had increased to about 120 mm 3 .
  • the daily dose was 60 or 200 mg / kg, and the administration period was 10 days.
  • the tumor growth inhibition rate was determined in the same manner as in Example 2.
  • the tumor growth inhibition rates upon administration of Compound A 60 or 200 mg / kg were 20 and 27%, respectively.
  • the comparative compound did not show the use for producing tumor growth inhibition.
  • the selective gas disclosed in the prior art provided that the compound A of the present invention exhibits an antitumor effect.
  • the Trin / CCK-B receptor antagonist conjugate did not show antitumor activity.
  • GEM Gemcitabine
  • the tumor growth inhibition rate was determined in the same manner as in Example 2.
  • Table 3 shows the tumor growth inhibition rates of the compound A administration group and Table 4 of the GEM administration group, together with various parameters indicating the degree of side effects.
  • Compound A showed a dose-dependent antitumor effect in the BxPC-3 tumor-bearing model. At this time, there was no effect on body weight, organ weight (spleen, kidney, liver) and red blood cell count. There was no effect on other hematological parameters (white blood cell count, platelet count).
  • Inhibition rate of 100% or more means tumor regression t
  • the antitumor effect 93.4%) of GEM alone 60 mg / kg group (22.2 %)
  • Compound A 200 mg / kg group 25.1%
  • the effect was even better than the GEM MTD of 120 mg / kg (80.2%).
  • the anti-S-severe ulcer effect was further enhanced, and the growth inhibition rate was 100% or more. Tumor regression was observed.
  • side effects the reduction in red blood cell count, suppression of body weight gain, and a decrease in liver weight, which were observed in the GEM-alone administration group, tended to increase slightly, but no serious side effects such as deaths were observed.
  • Example 6 100 mg tablet preparation method
  • the medicament of the present invention has been confirmed to suppress cancer growth well and have low toxicity in various tumor-bearing mice, and is useful as an antitumor agent for arm cancer, colorectal cancer, and stomach ⁇ . is there. In particular, it has an excellent antitumor effect against intractable hepatocellular carcinoma, and thus is useful for treating knee cancer.
  • the medicament of the present invention has low toxicity and can be administered at a high dose. And since it can be orally administered, the administration form is also simple.
  • the medicament of the present invention When the medicament of the present invention is used in combination drug chemotherapy, it is possible to reduce the dose of an antitumor agent having a strong side effect, and it is possible to reduce the side effect of the drug combination drug having a good antitumor effect. Realization is expected.

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Description

技術分野
本発明は、 医薬、 殊に瞎臓癌の治療に有用な抗腫瘍剤に関する。 背景技術
近年、癌の発生率は増加の一途をた明どり、この治療には外科手術や放射線療法ととも に各種の抗腫瘍剤による化学療法が行われてきた。 例えば、 5-FU(5-fluorouracil)及ぴ 田
その誘導体 (tegafur, UFT, carmofur, etc.)ヽ MMC(mitomycin C)、 ADM(doxorubicin) 及びその誘導体 (epirubicin, aclarubicin, etc.)などの抗腫瘍剤を併用する多剤併用療法 が広く行われている（「癌の化学療法ハンドプック 抗癌剤の使レ、方と副作用対策」 （小 J 11 一誠、堀越 昇 監訳；医薬書院 MY W社； 1994年 10月 20日発行）， ρ235·323)。 し力 し、効果並びに強い副作用（消化器毒性、骨髄抑制、腎毒性、心毒性、脱毛、悪心 · 嘔吐等） の点力 ら、更に抗癌作用の優れた、副作用の少ない抗腫瘍剤の開発が切望され ている。
特に、難治癌の一つである膝臓癌に対して、高い奏効率を示す化学療法剤は未だ無く、 標準的なレジメンは確立されていない。最近治療成績が報告された各種抗腫瘍剤のなか で、代謝拮抗剤である gemcitabine(GEM)が比較的良好な成績を示している力 骨髄抑 制、発熱、悪心 ·嘔吐等の副作用を有する。 膝臓癌の予後を改善するためには、 新しい タイプの有効な抗癌剤の創製が切望されている （化学療法の領域， VoL14, S-1, p275-280，（1998) ;及び「抗癌剤の選び方と使い方（改訂第 2版) J (小川一誠 編集、 南江堂、 1999年 10月 15日発行） ，p41-42) 。
一方、本発明医薬の有効成分である下式で示される (3R)-N-(l-(l-tert-ブチルカルポ ニルメチル) -2，3-ジヒ ドロ- 2-ォキソ -5-(2-ピリジル) -1H-1,4-ベンゾジァゼピン- 3-ィ ル) -N'-(3- (メチルァミノ）フヱニル)ゥレア （以下化合物 Aと略記する） は、 優れた選択 的ガストリン ZCCK-B受容体拮抗作用を有し、 殊にガストリンによって引き起こされ る胃酸分泌を良好に抑制することが報告されている （J. Med. Chem. 1997, 40(3)， 331-341) 。
Figure imgf000004_0001
また、 W093/16999号公報には、 下記一般式 （I ) のべンゾジァゼピン誘導体又は その塩、並びにこれらの化合物を有効成分として含有するガストリン又は CCK-Bレセ プター拮抗剤として作用する医療用組成物、殊に、ガストリンによって制御される生理 的機能の不全によって誘発される疾病の治療用医薬品である前記組成物が開示されて いる。 実施例 57には、 化合物 Aのラセミ体が開示されているが、 光学活性体である化 合物 A自体の開示は無い。
Figure imgf000004_0002
(式中、 Ri は、 -CH2CHOH(CH2)aR4、 ケ ト ン基 -CH2CO(CH2)aR5 又は -CH2COC(CH3)2-R5、 aは 0又は 1、 R4及ぴ R5はアルキル及ぴシク口アルキル基並ぴ にへテロ原子が任意に置換された飽和複素環基から選択され、 （中略） 、 R2及び R3は 独立して、任意に置換された芳香族炭素環及び任意に置換された芳香族複素環残基から 選択され、 そして、 W及び Xは独立してハロゲン及ぴ水素原子並びにアルキル及びァ ルコキシ基から選択される。 ）
また、 WO95/06040号公報の実施例 52には、化合物 Aが開示され、 その製造法並ぴ に該化合物を活性成分として含むガス 1、リンによつて制御される生理的機能の不全に よって誘発される疾病の治療用医薬組成物が開示されている。
前記 2件の特許公報には、ガストリンによって制御される生理学的機能の不全によつ て誘導される疾病として、 胃及び十二指腸潰瘍、 胃炎、逆流性食道炎等と併せて、 胃及 び結腸癌が挙げられている。 し力 し、 これらの公報には、 CCK-Bに対する結合親和性 とラットにおけるペンタガストリン刺激性胃酸分泌の阻害作用が開示されているのみ であり、 胃及び結腸癌に対する作用については具体的開示が全く無い。
肺癌や大腸癌細胞にはガストリン /CCK-B受容体が発現しており、 ガストリンがこ れらの癌細胞の増殖を増大させるとの報告が有る (Am. J. Surg., 149, 35-8, 1985；及 ぴ Arch. Sur.124, 470-2， 1989)。 また、 1-メチルフエナシルべンゾジァゼピン誘導体が ヒトガストリン /CCK-B受容体を発現したマウス細胞において、 受容体への結合阻害 により細胞増殖抑制効果を発現した報告が有る （特開平 8-40908号公報） 。
し力 し、 選択的ガストリン ZCCK-B受容体拮抗薬の抗腫瘍剤としての有用性を示す 臨床報告は現在まで無い。 また、動物モデルを用いた試験においても、選択的ガストリ ン /CCK-B受容体拮抗薬の抗腫瘍効果を明確に裏付ける報告は無い。
例えば、 グルタミン酸誘導体 CR2093はヒト胃癌、 ラット勝臓癌 R42J、若しくはヒ ト大腸癌担癌マウスへの静脈内投与において、別途ガストリンを投与したガストリン刺 激群ではガストリン刺激によって誘導された癌増殖が抑制された力 ガストリン刺激が 無い群では癌増殖が抑制されなかった (Br. J. Cancer, 65, 879.883, 1992) 。 同様に、 ベンゾジァゼピン化合物である L-365260においても、 ガストリン刺激が無い群では、 癌増殖抑制が見られなかった (Cancer, 68, 1255-1260， 1991)。 これらの事実は、外部か ら強制的にガストリン刺激を与えた場合のみ、そのガストリンによって誘導された癌細 胞の増殖を、 選択的ガストリン/ CCK-B受容体拮抗薬が抑制したことを意味し、 臨床 における胃癌、 脖臓癌、 大腸癌等 （即ち、外部からのガストリン刺激のない場合） にお いて、 これらの選択的ガストリン /CCK-B受容体拮抗薬が癌増殖抑制効果を有する根 拠は何等示されていない。
非選択的なガストリン ZCCK受容体拮抗薬であるプログルミドが大腸癌担癌マウス の大腸癌の増殖を良好に抑制し、 マウスの死亡率を低下させたことが報告されている (ANN. Surg. 202, 303-9, 1985) 。 し力 し、 CCK-A受容体が消ィヒ器癌に関与すること を示す報告（Journal of Surgical Research 53(3):234·237 (1992)；及ぴ Cancer Letters 106(2):257-262 (1996》があり、プログルミドの抗腫瘍効果力 CCK-A受容体を介する ものであるのか、 或いはガストリン /CCK-B受容体を介するものであるのかは不明で あった。
また、 非べンゾジァゼピン化合物である選択的ガストリン ZCCK-B受容体拮抗薬 CI-988は、 ヒト大腸癌担癌マウスにおいて 25mg/kgの経口投与時、ガストリン刺激無 しで増殖抑制作用を示したものの、 50mg/kgでは全く効果が見られず癌増殖抑制作用 力 s消失していた (Clinical and Experimental Pharmacology and physiology, 23, 438-40, 1996) 。
上記の通り、癌におけるガストリン /CCK-B受容体の役割は未だ解明されておらず、 選択的ガストリン /CCK-B受容体阻害剤が、臨床的に有用な抗腫瘍剤になるか否かは、 実際に不明であった。
一方、 抗癌作用を有するベンゾジァゼピン誘導体として、 2，3,4，5-テトラヒ ドロ -1-(1H-ィミダゾール -4-ィルメチル) -1H-1,4-ベンゾジァゼピン誘導体 (J. Med. Chem. 43(20), 3587, 2000)が報告されているが、 本願ィ匕合物とは全く構造を異にする。 発明の開示
本発明者等は、 化合物 Aの生理活性作用について鋭意研究を行った結果、 意外にも 化合物 A ( (3R)-N-(l-(l-tert-プチルカルボニルメチル) -2,3-ジヒドロ- 2-ォキソ '5_(2-ピ リジル) -1H-1,4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル) -N-(3- (メチルァミノ）フエ-ル)ゥレア ) が、 良好な抗癌作用、殊に膝臓癌に対して優れた抗癌作用を有し、 しかも高用量投与におい ても副作用が少ないことを見い出し、 本発明を完成した。
即ち、本発明は化合物 A又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。好 ましくは、 1日当たりの経口投与量が 0.1〜： L000mg/kg、 より好ましくは lmg/kg以上 である抗腫瘍剤、 並びに、 1日当たりの静脈内投与量が 0.01〜： L00mg/kg、 より好まし くは 0.1mg/kgである抗腫瘍剤である。 また、 本発明の抗腫瘍剤は、 滕臓癌、 大腸癌若 しくは胃癌の治療剤として好ましく、 中でも、膝臓癌の治療剤として特に好ましい。更 に、本発明の抗腫瘍剤は、 多剤併用化学療法に用いられる抗腫瘍剤、 即ち、少なくとも 1つの他の抗腫瘍剤と、 同時又は異なる時に、 同一又は異なる頻度で、及び同一又は異 なる投与形態で、 併用投与される抗腫瘍剤を包含する。
また、 本発明は、 化合物 A又はその塩の、 抗腫瘍剤、 殊に多剤併用化学療法に用い る抗腫瘍剤である医薬の製造への使用、有効量の化合物 A又はその塩を患者に投与する ことからなる癌患者の治療方法、並びに、有効量の化合物 A又はその塩と、少なくとも 1つの他の抗腫瘍剤を投与することを含む多剤併用化学療法による癌患者の治療方法 を包含する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の有効成分である化合物 A又はその塩は前記 J. Med. Chem. 1997, 40(3), 331-341、 或いは WO95/06040号公報記載の方法により製造することができる。 ここ に、化合物 Aの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、 酢酸塩等の無機酸又は有機酸と の塩が挙げられる。
本発明の医薬製剤は， 当分野において通常用いられている薬剤用担体， S武形剤等を用 いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤， 丸剤， カブ セル剤， 顆粒剤， 散剤， 液剤等による経口投与， 又は， 静注， 筋注等の注射剤等による 非経口投与のレ、ずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剤，散剤， 顆粒剤等が用いら れる。 このような固体組成物においては，活性物質が少なくともひとつの不活性な希釈 剤， 例えば乳糖， マンニトール， ブドウ糖， ヒドロキシプロピルセルロース， 微結晶セ ルロース, デンプン， ポリビュルピロリ ドン， メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム等と 混合される。組成物は， 常法に従って， 不活性な希釈剤以外の添加剤， 例えばステアリ ン酸マグネシウムのような潤滑剤や崩壌剤，安定化剤，溶解補助剤を含有していてもよ レ、。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖， ゼラチン， ヒドロキシプロピルセルロース， ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性 物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳濁剤， 溶液剤， 懸濁剤， シロ ップ剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用いられる不活性な希釈剤， 例えば精製水， エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤 ， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤， 乳濁 剤を含有する。水性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えば注射用蒸留水及び生理食塩液を 用いることができる。非水溶性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えばプロピレングリコー ノレ， ポリエチレングリコール， ォリーブ油のような植物油， エタノールのようなアルコ ール類， ポリソルベート 80 (商品名） 等を用いることができる。 このような組成物は ， さらに防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分散剤， 安定化剤， 溶解補助剤のような補助剤を含 んでもよい。 これらは例えばパクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は 照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水 又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明医薬における化合物 Aの投与量は、その投与方法、 患者の症状， 年令， 性別等 を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与の場合、 1日の投与量 は、 0.1〜： LOOO mg/kg、 好ましくは 0.5〜500 mg/kg、 更に好ましくは;!〜 100 mg/kg 力 静脈内投与される場合、 1日の投与量は、 約 0.01〜： 100 mg/kg, 好ましくは 0.：!〜 1 0 mg/kgがそれぞれ適当であり， これを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。
本発明医薬を多剤併用化学療法に用いる場合は、例えば、前出の「癌の化学療法ハン ドプック 抗癌剤の使い方と副作用対策」 に記載の各種多剤併用化学療法に追加して、 或いは、その中の 1〜 2種の抗癌剤と置換して、適用することができる。本剤と併用で きる他の抗腫瘍剤としては、 好ましくは、 代鹮根抗剤 （5-FU及ぴその誘導体 (tegafur, UFT, carmofur, doxifluri me, tegafur-gimestat及び otastat potassium), GEM, m ethotrexate, 6-mercaptopurine, enocitabine, cytarabine等) 、 抗癌性抗生物質 (M MC, ADM, epirubicm, aciarubicm, pirarubicin, THR, bleomycin, neocarzinostat in等)、 アルキノレイ匕剤 (nimustine, carboquone, ACNU, cisplatin, carboplatin等)、 抗 癌'！ "生植物ァノレ力ロイド (vincristeine, vinblasteine, etoposide等)、 タキサン (taxol、 taxote ra)、 その他 （irinotecan、 streptozocin等） の併用化学療法に用いられている抗腫瘍剤 が挙げられる。 より好ましくは、代謝拮抗剤及びタキサンである。殊に、膝臓癌治療作 用の知られる 5-FU、 GEM, taxol及ぴ taxoteraが好ましい。
化合物 A並びに併用される他の抗癌剤の投与量は、併用する薬剤、患者の症状、投与 方法等に応じて各薬剤毎に適宜決定される。多剤併用化学療法における化合物 Aの投与 量は前記と同様である。 また、 投与時期、投与頻度及び投与形態は、 併用する各薬剤毎 に最適の方法が選択される。 即ち、本発明医薬は、少なくとも 1つ （好ましくは 1〜4 ) の他の抗重瘍剤と、 同時又は異なる時に、 同一又は異なる頻度で、及び同一又は異な る投与形態で投与される。多剤併用化学療法における化合物 Aの投与形態としては、 1 日 1回乃至複数回の経口投与が好ましい。
後記実施例に示す様に、本発明医薬は他の抗腫瘍剤と併用することによって、副作用 を増大させることなく、 優れた抗腫瘍効果を達成することが確認されている。 よって、 本発明医薬を多剤併用化学療法に取り入れることによつて、副作用の強！/ヽ他の抗腫瘍剤 の投与量を減少させることが可能であり、更に優れた抗腫瘍効果を得ることが期待され る。
化合物 Aのガストリン ZCCK-B受容体への結合親和性 （IC50値） は O.lnM と強力 であり、 また、 ィヌにおけるガストリン刺激胃酸分泌を 0.01mg/kgの経口投与で 50% 抑制することが報告されている （J. Med. Chem. 1997, 40(3), 331-341) 。 それに比し て、本願の抗腫瘍作用を発現する用量ははるかに高用量であり、その作用がガストリン /CCK-B受容体を介するものか否かは不明である。
化合物 Aの抗腫瘍作用並びに毒性を以下の実施例：！〜 5により示す。また、本発明抗 腫瘍剤の調製例を実施例 6に示す。
実施例 1 (各種担癌マウスにおける抗腫瘍作用）
ヒト膝臓癌細胞株（BxPC-3、 PANC-1)、 ヒ ト大腸癌細胞株（HT29、 COLO320DM) 並びにヒト胃癌細胞 （MKN28) の 3〜： 10 X 106個を雌性 Balb/cヌードマウスの背側部 皮下に移植した。 癌細胞皮下移植の翌日から、 1日当たり 200 mg/kgの化合物 Aを、 0.5%メチルセルロース懸濁液として 2回に分けて毎日経口投与した。 また、 対照群に は 0.5%メチルセルロース溶液を同様に投与した。 腫瘍径の測定にはノギスを用い、 最 終投与の翌日まで経時的に測定した。腫瘍容量および腫瘍増殖抑制率は以下の計算式で 算出した。
腫瘍容量 (mm3) = 1/2 X短径 (mm)2 X長径 (mm)
腫瘍増殖抑制率 (％) =
[(対照群の腫瘍容積一化合物 A投与群の腫瘍容積)/対照群の腫瘍容積] X 100 結果を下表に示す。
Figure imgf000009_0001
本発明の医薬は、 ヒト勝臓癌、 ヒト大腸癌並びにヒト胃癌において、 良好な抗腫瘍作 用を有する事が確認された。
実施例 2 (BxPC-3担癌マウスにおける抗腫瘍作用と毒性） ヒト睦臓癌細胞株 BxPC-3担癌マウスにおいて、腫瘍体積が約 120 mm3と大きくな つてから、 試験例 1と同様にして化合物 Aの投与を開始した。 1日当たりの投与量は 200又は 600 mg/kgであり、 投与期間は 2 1日間であった。
腫瘍増殖抑制率は以下の計算式で算出した。
腫瘍増殖抑制率 (％)二
([(対照群の投与終了日の腫瘍容積一対照群の投与開始前の腫瘍容積)一 (化合物 A投 与群の投与終了日の腫瘍容積一化合物 A投与群の投与開始前の腫瘍容積)]/ (対照群の 投与終了日の腫瘍容積一対照群の投与開始前の腫瘍容積) }X 100
200又は 600 mg/kg投与時の腫瘍増殖抑制率は各々 48%および 79%と用量依存的な 抗腫瘍作用が確認された。 また、 このときの体重変化を下表に示す。 化合物 Aは、 600 mg/kgを 21日間連投してもマウス体重に影響を及ぼさず、副作用も観察されなかつた。 よって、 化合物 Aは高投与量においても、 副作用の少ない良好な抗腫瘍剤となり得る ことが確認された。
表 2
Figure imgf000010_0001
実施例 3 (他の選択的ガストリン/ CCK-B受容体拮抗薬との比較）
ヒト大腸癌細胞株 COLO320DM担癌マウスにおいて、 腫瘍体積が約 120 mm3と大 きくなつてから、 実施例 2と同様にして化合物 Aを投与した。 1日あたりの投与量は 60又は 200 mg/kgであり、 投与期間は 10日間であった。 比較化合物として、 前出の W093/16999号公報中に「実施例 38の化合物」 としてィヌにおける良好なペンタガス トリン刺激胃酸分泌阻害データが開示される (3RS)-N-(l-(l-tert-プチルカルボ-ルメ チル） -2，3-ジヒ ドロ - 2-ォキソ -5-(2-ピリ ジル）世 1,4-ベンゾジァゼピン -3-ィ ル) -N'-(3- (ジメチルァミノ）フエニル)ゥレア 200 mg/kgも同様に投与した。
腫瘍増殖抑制率を実施例 2と同様にして求めた。化合物 A 60又は 200 mg/kg投与時 の腫瘍増殖抑制率は、それぞれ 20及び 27%であった。一方、比較化合物は腫瘍増殖抑 制作用を示さなかった。
本発明の化合物 Aが抗腫瘍作用を呈する条件で、 先行技術に開示される選択的ガス トリン /CCK-B受容体拮抗ィ匕合物は抗腫瘍作用を示さなかった。
実施例 4 (Gemcitabineとの比較試験）
ヒ ト膝臓癌株 BxPC-3を 3 X 106個を雌性 Balb/cヌードマウス （6週齢） の背側部皮 下に移植した。 腫瘍体積が約 110 mm3と大きくなつてから、 実施例 2と同様にして 1 日当たり 60、 200又は 600 mg/kgの化合物 Aを、 2回に分けて毎日経口投与した (n=5)。 また、 対照群には 0.5%メチルセルロース溶液を同様に投与した。 投与期間は 14 日間 であった。
比較化合物として、既知の滕臓癌治療剤である Gemcitabine (GEM)を同様に試験し た。 GEMは、 1日当たり 60、 120又は 240 mg/kgを、 3日に 1回静脈内投与した。 対照群には生理食塩液を同様に投与した。
腫瘍増殖抑制率は実施例 2と同様にして求めた。
表 3に化合物 A投与群の、 また、表 4に GEM投与群の、腫瘍増殖抑制率を、副作用 の程度を示唆する各種パラメーターと共に示す。
表 3
Figure imgf000011_0001
*Pく 0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. 対照群（Dunnett test) 化合物 Aは BxPC-3担癌モデルにおいて、 用量依存的な抗腫瘍作用を示した。 この 時、 体重、 臓器重量 （脾臓、 腎臓、 肝臓） および赤血球数に影響を及ぼさなかった。 ま た他の血液学的パラメーター （白血球数、 血小板数） にも影響はなかった。
一方、 GEMの 240 mg/kg i. v.群では死亡例が観察されたことから、 MTD (maximum tolerated dose)は 120 mg/kgであった。 GEMは BxPC-3担癌マウスにおいて、用量依 存的な抗腫瘍作用を示したが、赤血球数に対しても用量依存的且つ有意な減少作用を誘 発した。 さらに、 軽度ではあるが体重増加抑制および肝臓重量の減少も見られた。 本発明の化合物 Aは、既存抗腫瘍剤 GEMと同等の良好な抗腫瘍作用を有し、 しかも 特に副作用が見られないことから、 有用な抗月重瘍剤となり得ることが確認された。 実施例 5 (Gemcitabineとの併用試験）
実施例 4と同様にして、化合物 Aを 1日当たり 200又は 600 mg/kgを毎日経口投与 し、 且つ GEMを 3日に 1回 60又は 120mg/kg静脈内投与した (n=5)。
結果を下表に示す。
表 5
Figure imgf000012_0001
a)抑制率 100%以上は、 腫瘍退縮を意味する t 化合物 A 200 mg/kgと GEM 60 mg/kgの併用群において、 その抗腫瘍作用 (93.4%) は GEM単独 60mg/kg投与群 (22.2%)並びに化合物 A 200 mg/kg群 (25.1%)と比較して 格段に優れていた。そして、その作用は GEMの MTDである 120mg/kg投与群 (80.2%) よりも更に優れるものであった。 この時、 副作用については GEM単独 60mg/kg投与 群と比較して、変化は見られず、併用により抗腫瘍作用が格段に増強されたにもかかわ らず、副作用は同等であることが確認された。 また、化合物 A 600 mg/kgと GEM 120 mg/kg の併用群においては、 更に抗 S重瘍作用が増強し、 増殖抑制率 100%以上、 即ち 腫瘍の退縮が観察された。 副作用については、 GEM単独投与群で見られた赤血球数減 少、体重増加抑制および肝臓重量減少が若干増強する傾向が見られたが、死亡例等の危 篤な副作用は見られなかった。
以上の結果は、 化合物 Aの GEMとの併用により、 副作用を抑え且つ優れた抗腫瘍 効果が達成されたこと、 また、 GEM単独投与では成し得なかった、 腫瘍退縮効果まで 達成されたことを示すものである。 実施例 6 (100 m g錠の調整法）
化合物 A 200g、 乳糖 146g、 コーンスターチ 36gを流動造粒コーティング装置 （大 川原製作所製） を使用して均一に混合した。 これに 10%ヒドロキシプロピルセルロ^" ス溶液 90gを噴霧して造粒した。 乾燥後、 20メッシュの篩を通し、 これにカルボキシ メチルセルロースカルシウム 7.6g、 ステアリン酸マグネシウム 1.4gを加え、 ロータリ 一打錠機 （畑鉄工所製） で 8nmi X 9Rの臼杵を使用して 1錠あたり 200mgの錠剤を得 た。 産業上の利用可能性
本発明の医薬は、各種担癌マウスにおいて、良好に癌の増殖を抑制し、 しかも低毒性 であることが確認されており、膊臓癌、大腸癌並びに胃瘙等の抗腫瘍剤として有用であ る。殊に、難治性の瞵臓癌に対して優れた抗腫瘍作用を有することから膝臓癌の治療に 有用である。 また、 本発明の医薬は毒性が低く、 高用量の投与も可能である。 そして、 経口投与可能であることから投与形態も簡便である。
本発明医薬を多剤併用化学療法に用いた場合、副作用の強い抗腫瘍剤の投与量を減少 させることが可能であり、良好な抗腫瘍作用を有する副作用の低減された多剤併用化学 療法の実現が期待される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (3R)-N-(l-(l-tert-プチルカルポニルメチル) _2，3_ジヒ ドロ- 2-ォキソ -5'(2_ピリジ ル) -1H-1,4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル) -N'-(3- (メチルァミノ）フエニル)ゥレア又はそ の塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
2. 瞎臓癌、 大腸癌又は胃癌の治療剤である請求の範囲 1記載の剤。
3. 膝臓癌の治療剤である請求の範囲 2記載の剤。
4. 少なくとも 1つの他の抗腫瘍剤と、 同時又は異なる時に、 同一又は異なる頻度で、 及び同一又は異なる投与形態で、併用投与されるものである請求の範囲 1〜 3記載 の剤。
5. (3R)-N-(l-(l-tert_ブチルカルボニルメチル) ·2，3·ジヒ ドロ- 2·ォキソ ·5·(2-ピリジ ル) -1Η-1,4-ベンゾジァゼピン- 3-ィル) -Ν'-(3- (メチルァミノ）フエ-ル)ゥレア又はそ の塩の、 抗腫瘍剤である医薬の製造への使用。
6. 医薬が、 少なくとも 1つの他の抗腫瘍剤と、 同時又は異なる時に、 同一又は異なる 頻度で、及び同一又は異なる投与形態で、 併用投与される抗腫瘍剤である請求の範 囲 5記載の使用。
7. 癌患者の治療方法であって、 有効量の (3R)-N_(l-(l-tert-ブチルカルポ-ルメチ ル） _2，3-ジヒ ドロ- 2-ォキソ -5-(2-ピリジル） -1H-1，4-ベンゾジァゼピン -3"ィ ル) -N'-(3- (メチルァミノ）フエニル)ゥレア又はその塩を患者に投与すること力 らな る方法。
8. 請求の範囲 7記載の治療方法であって、更に少なくとも 1つの他の抗腫瘍剤を、 同 時又は異なる時に、 同一又は異なる頻度で、 及ぴ同一又は異なる投与形態で、 患者 に投与することを含む治療方法。
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