WO2002083202A1 - Appareil adsorbant utilise en vue de traiter un fluide corporel - Google Patents

Appareil adsorbant utilise en vue de traiter un fluide corporel Download PDF

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Nobuyuki Hayashi
Shuhei Nakaji
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Definitions

  • the present invention relates to a body fluid treatment adsorber.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION The adsorbent for body fluid treatment of this invention is excellent in safety and operability, and easily and reliably remove
  • adsorbers for treating body fluids such as blood adsorbers for blood purification treatments and plasma component adsorbers
  • a complicated deaeration operation for removing air bubbles present in the interior is required, and to simplify this complicated operation, an adsorber in which the filling portion of the adsorbent is filled with the filling liquid has been used ( See, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-77072-6).
  • the substance in the adsorbent is easily eluted into the filling liquid because the adsorbent and the filling liquid have been in contact for a long time, and the It includes the possibility of being mixed into body fluids such as blood and plasma.
  • body fluids such as blood and plasma.
  • the eluted material may not be completely washed and the filling liquid in the adsorber containing the eluted material may be mixed into the body fluid.
  • an adsorber in which the filling section of the adsorbent is not filled with the filling liquid or an adsorber filled with the adsorbent in a dry state without using the filling liquid.
  • the adsorber filled with the adsorbent in a dry state without using the filling liquid cannot exhibit the original adsorption performance for the same reason.
  • an excessive amount of fluid flows into the adsorber inlet to allow the body fluid to flow into the adsorber. Pressure must be applied.
  • potassium ion concentration may increase due to potassium ions flowing out of cell components destroyed by irradiation.
  • cell destruction progresses even during storage of blood products, and the concentration of potassium ion further increases.
  • Transfusion of such blood products can lead to hyperkalemia and even cardiac arrest.
  • transfusion equipment that can ensure the safety of transfusion has been desired.
  • a blood transfusion set equipped with a strongly acidic ion exchange resin for adsorbing potassium ions in blood in a blood transfusion circuit Japanese Patent Application Laid-Open No. 52-79594
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-28432 an apparatus for adjusting the ion concentration of a blood preparation provided with a cation exchange resin
  • a blood transfusion system for stored blood using an ion exchange resin 0 8 3 6 8 Information is known.
  • these ion concentration adjusting materials adjust the target ion concentration, they also fluctuate other ion concentrations that play an important role in the body.
  • a force-ream ion remover composed of a sodium salt-type ion-exchange resin and a force-salt-type ion-exchange resin for selectively removing force-ion ions in blood
  • this potassium ion remover can be used to gradually remove force-ion ions from the circulating blood and reduce the concentration of force-time ions over time, as in blood purification therapy.
  • an object of the present invention is to provide an adsorber for treating a body fluid, which has a small amount of eluted material, is easy to wet and handle, and has an advantage in that it is capable of providing a high-performance ion in stored blood for transfusion. It is an object of the present invention to provide a body fluid treatment adsorber capable of reliably adsorbing and removing water.
  • an object of the present invention is to provide a body fluid treatment adsorber filled with an adsorbent coated with a hydrophilic polymer, wherein a filling portion of the adsorbent is not filled with a filling liquid.
  • a body fluid treatment adsorber characterized by the following, particularly, a body fluid treatment adsorber comprising two or more metal salt type cation exchange resins in which the above adsorbents are different from each other.
  • the body fluid in the present invention means a liquid component derived from a living body such as blood, plasma, or ascites.
  • the body fluid treatment adsorber of the present invention can process any of these. It can be suitably used to perform.
  • the present invention is as follows.
  • An absorbent for body fluid treatment filled with an adsorbent coated with a hydrophilic polymer A body fluid treating adsorber, characterized in that a filling portion of the adsorbent is not filled with a filling liquid.
  • the adsorbent in the present invention is coated with a hydrophilic polymer.
  • the hydrophilic polymer is a polymer that dissolves in water, a polymer that swells with water, or a polymer that easily wets with water, and has a dissociative group such as a carboxyl group, a sulfonic acid group, or a quaternary amine group as a functional group.
  • a polymer having a non-dissociable hydrophilic group such as a hydroxyl group, an acrylamide group, an ether group, etc., specifically, an acrylate, methacrylate, polyvinyl alcohol, ethylene-vinyl Examples include alcohol-based, cellulose-based, ethylene glycol-based, and vinylpyrrolidone-based polymers. -Based polymers are preferred, and polyhydric methacrylate methacrylate is particularly preferred.
  • Such a hydrophilic polymer has a high affinity for water or body fluid, and the adsorbent coated with the polymer easily wets these liquids when it comes in contact with water, body fluid, or the like, and absorbs water and becomes wet. As a result, the adsorbent that is not in a wet state can be rapidly wetted.
  • an adsorbent coated with a hydrophilic polymer is resistant to blood clots, hemolysis, blood components, and adhesion of plasma proteins, and is excellent in biocompatibility.
  • the adsorbent coated with the hydrophilic polymer can be produced by immersing the material of the adsorbent in a hydrophilic polymer solution, and then drying and fixing the material.
  • a material of the adsorbent any of an organic substance and an inorganic substance can be used, but an arbitrary shape is possible and an organic substance having high strength is preferable.
  • a cellulose-based, polyvinyl alcohol-based, Organic substances such as polyacrylamide, agarose, phenol, amide, and styrenedivinylbenzene are exemplified.
  • a cation exchange resin is more preferably used as the above-mentioned organic substance used as a material of the adsorbent.
  • the ion exchange resin referred to here has a structure in which an exchange group having ion exchange properties is stably bonded to a polymer matrix having three-dimensional bonds by covalent bonds.
  • the parent of the polymer having a three-dimensional bond is not particularly limited, and a wide range of polymers having a three-dimensional bond capable of stably introducing an ion-exchange group can be used. Examples include polymers, (meth) acrylic polymers, phenolic polymers, amide polymers, and the like.
  • the polymer itself has high chemical stability, the chemical stability and exchange capacity of the polymer into which the ion-exchange group is introduced are large, and it is easy to form uniform spherical particles by pearl polymerization.
  • Styrene-divinyl benzene copolymer The body is more preferred.
  • the cation exchange resin is obtained by introducing an acidic ion exchange group into the polymer matrix.
  • an acidic ion exchange group a wide range of acidic groups can be used, for example, sulfonic acid group, carboxyl group And a sulfonic acid group is preferable.
  • the ion-exchangeable hydrogen atoms of the cation exchange resin can be replaced with sodium, potassium, magnesium, etc.
  • Ion exchange resins can be made of various metals such as sodium salt, calcium salt, magnesium salt, etc. It can be used as a salt form.
  • the sodium, calcium, and magnesium atoms are present in an ion-bonded state with the acidic ion-exchange group, and are readily present in aqueous solutions or body fluids.
  • the material of the adsorbent used in the present invention is preferably composed of two or more different metal salt-type cation exchange resins from the viewpoint of the force-ream adsorption effect, sodium salt type (Na salt type). Cation exchange resin and calcium salt type (Ca salt type) It is more preferable to use a cation exchange resin.
  • a cation exchange resin if the proportion of the Ca salt type ion exchange resin is too small, the calcium ion concentration in the blood treated by the body fluid treatment adsorber decreases, making the blood difficult to coagulate. If the proportion of Ca salt-type ion exchange resin is too high, the calcium ion concentration in the blood will increase, and the pH of the blood will increase.
  • the capacity part here The capacity of the ion-exchange resin means the apparent capacity of the ion-exchange resin in a wet state.Specifically, the ion-exchange resin was settled in this using a graduated cylinder filled with water. It can be measured as time capacity. In order to prepare the Na salt type cation exchange resin and the Ca salt type cation exchange resin in a predetermined mixing ratio, for example, each cation exchange resin is measured with a measuring cylinder by the above method. After that, they may be mixed in water.
  • the base polymer and the acidic ion exchange group of the Na salt type cation exchange resin and the Ca salt type cation exchange resin one type or two or more types may be used. Although good, it is preferable to use a cation exchange resin having a similar ion exchange capacity per unit volume.
  • the ion exchange resin used in the present invention is most preferably a porous strong acidic cation exchange resin having a styrene-divinylbenzene copolymer as a base polymer and having a sulfonic acid group as an acidic exchange group.
  • a mixture obtained by converting an ion exchange resin commercially available as RCP-160M (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) into a Na salt type and a Ca salt type and then mixing them is suitably used.
  • any shape such as sheet, fibrous, spherical particles, crushed particles, and hollow fibers can be used.
  • an adsorbent having a spherical particle shape is preferable from the viewpoint of increasing the contact area with the adsorbent and increasing the adsorbability.
  • the spherical particles include a non-porous gel type and a porous porous type, and any type can be used in the present invention. A porous porous type is preferred.
  • the adsorbent for body fluid treatment of the present invention comprises: a method of filling the above-mentioned adsorbent coated with a hydrophilic polymer into a container such as a column; It can be manufactured by filling a container such as a column and extruding the filling liquid.
  • the filling part of the adsorbent is filled with the filling liquid
  • the adsorbent for body fluid treatment of the present invention is characterized in that the filling part of the adsorbent coated with the hydrophilic polymer is filled with the filling liquid. Not satisfied.
  • the filling part of the adsorbent is not filled with the filling liquid means that the liquid level of the filling liquid in the filling part of the adsorbent is lower than the uppermost part of the adsorbent, in other words, the adsorbent is filled with the filling liquid. Means not completely soaked.
  • the ratio of the adsorbent not immersed in the filling liquid is as follows: When the filling part is filled with the adsorbent so that the top is horizontal, the filling part is the distance from the bottom of the filling part to the top of the adsorbent.
  • the ratio of the distance from the bottom to the liquid level of the filling liquid is preferably 0.8 or less, more preferably 0.5 or less.
  • the filling liquid liquids such as water, physiological saline, phosphate buffer, and citrate buffer are used. Of these, water is most often used in terms of availability, safety, and price. Examples of the type of water include distilled water, ion exchange distilled water, reverse osmosis membrane filtered water, and the like, with ion exchange distilled water being preferred.
  • the adsorbent is wet with the above-mentioned liquid from the viewpoint of suppressing the elution of the substance from the adsorbent into the filling liquid, but the filling part of the adsorbent is not filled with the filling liquid. It is more preferable that the filling liquid is not contained in the filling portion of the adsorbent.
  • the body fluid can be purified by bringing the body fluid into contact with the body fluid treatment adsorber of the present invention.
  • the adsorbent for treating body fluid of the present invention is particularly suitable for removing vitreous ions from stored blood for transfusion containing a high concentration of potassium ions, and appropriately maintaining the concentration of vitreous ions in the stored blood for transfusion.
  • ⁇ Preserved blood for transfusion here refers to blood products such as whole blood products, erythrocyte products, and concentrated erythrocyte products, and generally 200 mL or 4 mL, with 200 mL as one unit. Supplied in a 0 mL blood bag.
  • the adsorbent for treating body fluid of the present invention is preferably used after being sterilized. As a sterilization method, autoclave sterilization, radiation sterilization, or the like can be employed.
  • the adsorbent obtained in Production Example 1 was weighed (16 mL) using a graduated cylinder in a dry state, and then packed in a polypropylene column to produce an adsorber in which the adsorbent was in a dry state. Radiation sterilization was performed.
  • the adsorbent obtained in Production Example 1 was immersed in ion-exchange distilled water, and degassed under reduced pressure. A required amount (20 mL) of the adsorbent obtained by this operation, which was wet with the ion-exchanged distilled water, was measured using a measuring cylinder filled with the ion-exchanged distilled water, and then the polypropylene filled with the ion-exchanged distilled water was measured. Filled into a production ram, pumped 1 kcm 2 of pressurized air into this column for 1 minute, extruded the packing liquid, and made an adsorber in which the adsorbent was in a wet state and the filling section did not contain the filling liquid And radiation sterilized.
  • the adsorbent obtained in Production Example 1 was immersed in ion-exchange distilled water, and degassed under reduced pressure. A required amount (20 mL) of the adsorbent obtained by this operation, which was wet with the ion-exchanged distilled water, was measured using a measuring cylinder filled with the ion-exchanged distilled water, and then the polypropylene filled with the ion-exchanged distilled water was measured. Ltd.
  • An adsorber was prepared in which the ratio of the distance from the bottom of the filling section to the liquid level of the filling liquid to the distance to the filling liquid was 0.4, and radiation sterilized.
  • the adsorbent obtained in Production Example 1 was immersed in ion-exchange distilled water, and degassed under reduced pressure.
  • Power An adsorber was prepared by filling the ram with the adsorbent filled with the filling liquid, and subjected to radiation sterilization.
  • the mixture of the cation exchange resin prepared in (1) of Production Example 1 was dried at 110 ° C for 2 hours, weighed (16 mL) using a graduated cylinder, and packed in a polypropylene column. Thus, an adsorber in which the adsorbent was in a dry state was prepared, and was subjected to radiation sterilization.
  • Bovine blood was flowed at a flow rate of 10 mL / min into the adsorbers obtained in Examples and Comparative Examples, and the column inlet pressure was measured over time. The differences are shown in Table 1.
  • the value of the maximum absorbance of the ultraviolet absorption spectrum is based on the safety standard of the adsorption-type blood purifier (published on January 23, 1983, Japan Artificial Organs Industry Association Standard). In this regard, it must be less than 0.1.
  • the Na salt type cation exchange resin and the Ca salt type cation exchange resin prepared in the same manner as in (1) of Production Example 1 were mixed at the ratio (volume ratio) shown in Table 2, and each ion exchange resin (mixture) Messi filled with 20 mL of ion-exchange distilled water After weighing with a cylinder, it was packed in a polypropylene column filled with ion-exchanged distilled water. After filling, pressurized air of 1.0 kg / cm 2 was passed for 1 minute to prepare an adsorber in which the adsorbent was in a wet state and the filling portion did not contain a filling liquid, and was subjected to radiation sterilization.
  • Bovine blood was flowed through the adsorber at a flow rate of 1 OmL / min.
  • the blood that has passed through the adsorber is collected every minute for the first 10 minutes and every 10 minutes thereafter, and the plasma obtained by centrifugation and the sodium obtained by centrifuging the blood before passing through the adsorber, Potassium, calcium, and chlorine ion concentrations were measured.
  • the ion concentrations of sodium, potassium, and chlorine were measured by the electrode method, and the calcium concentration was measured by the 0 CPC method (ortho-resorufane rain complexon method).
  • the sodium, potassium, calcium, and chlorine ion concentrations before treatment with the adsorber were 157 mE q / L, 43 mE qL 7.3 mg / dL, and 112 mE q / L, respectively.
  • Table 2 shows the change in ion concentration of blood collected after 20 minutes.
  • Example 9 100: 0 -84.0% -32.9% + 24.8% 0% From the results in Table 2 above, it can be seen that blood treated with the bodily fluid treatment adsorber of the present invention has efficiently removed vitreous ions.
  • the amount of the eluted material is small, and while providing the adsorbent for bodily fluid treatment which is easy to wet and handle, the bodily fluid which can surely adsorb and remove the force ion in the stored blood for transfusion is provided.
  • a processing adsorber is provided.

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Description

明細書
. 体液処理用吸着器
技術分野
本発明は、体液処理用吸着器に闋する。本発明の体液処理用吸着器は、 安全性および操作性に優れ、 特に高濃度の力リゥムイオンを含有する輸 血用保存血液からカリウムイオンを容易かつ確実に除去し、 輸血用保存 血液中の力リウムイオン濃度を適正に保持するのに有用である。
背景技術
従来、 血液浄化治療用の血液吸着器、 血漿成分吸着器等の体液処理用 の吸着器は、 体内への空気の混入を防ぐため、 吸着器内の充填液中、 吸 着材間または吸着材中に存在する気泡を取り除く煩雑な脱気操作が必要 とされており、 この煩雑な操作を簡素化するために吸着材の充填部が充 填液で満たされた吸着器が使用されてきた （例えば、 特開平 2— 7 7 2 6 6号公報参照）。
しかしながら、 吸着材の充填部が充填液で満たされた吸着器は、 吸着 材と充填液が長時間接触していることから、 吸着材中の物質が充填液中 に溶出しやすくなり、 使用時に血液、 血漿等の体液に混入する可能性を 含んでいる。 また、 たとえ吸着器を洗浄したとしても溶出した物質を洗 浄しきれずに溶出した物質を含む吸着器内の充填液が体液中に混入する 可能性を含んでいる。
したがって、 物質の溶出を防ぐためには吸着材の充填部が充填液で満 たされていない吸着器または充填液を用いずに乾燥状態の吸着材を充填 した吸着器が望ましいと考えられるが、 表面が親水性高分子で被覆され ていない通常の吸着材を用いる場合には、 吸着材の充填部が充填液で満 たされていないと、 吸着材間に気泡が存在しており、 特に多孔性である ポーラス型の吸着材の場合、 細孔内にも多くの気泡が存在しており、 体 液が吸着材間または細孔内に十分に侵入していかないため、 吸着材と体 液の接触が不十分となり、吸着材が本来有する吸着性能を発揮できない。 また、 充填液を用いずに乾燥状態の上記吸着材を充填した吸着器も同様 の理由により本来有する吸着性能を発揮できないことに加えて、 体液を 吸着器へ流入させるために吸着器入口に過大な圧力をかける必要がある。 上記のような体液処理用吸着器は主に血液浄化療法で使用されてきた が、 輸血分野では未だ一般的に使用されるに至っていない。
近年、 輸血後に血液製剤中の活性のある白血球による移植片対宿主病
( G V H D ) 発現の危険性が明らかになつてきた。 また、 血液製剤中に 混入するウィルスの感染の危険性も以前から指摘されている。 その対策 として、 血液製剤に含まれるウィルスおよび白血球中のリンパ球を死滅 させるために、 血液製剤への放射線照射が一般化する傾向にある。
しかし、 放射線照射された血液製剤においては、 放射線照射で破壊さ れた細胞成分から流出した力リウムイオンによりカリゥムイオン濃度が 上昇することがある。また、血液製剤の保存中にも細胞の破壊が進行し、 力リゥムイオン濃度はさらに上昇する。 このような血液製剤を輸血した 場合には、 高カリウム血症となり、 心停止に至ることさえある。 そのた め、 放射線照射は使用直前に行うのが好ましいが、 臨床上の対応が困難 な場合が多く、 輸血直前に力リゥムイオンを除去して輸血後の高力リゥ ム血症を防止することにより輸血の安全性を確保することができる輸血 用器材の出現が望まれていた。
従来より、 血液中のイオン濃度調節材としては、 輸血回路中に血液中 のカリゥムイオンを吸着するための強酸性イオン交換樹脂を備えた輸血 セッ ト （特開昭 5 2 - 7 9 5 9 4号公報）、 陽イオン交換樹脂を備えた血 液製剤のイオン濃度調整装置（特開平 7 - 2 8 4 5 3 2号公報）、 イオン 交換樹脂を用いた保存血の輸血システム （特開平 7— 3 0 8 3 6 8号公 報） が知られている。 しかしながら、 これらのイオン濃度調節材は、 目 的のイオン濃度を調節す.る一方で、 体内で重要な役割をする他のイオン 濃度も変動させることが指摘されていた。
この点を解決するものとして、 ナトリゥム塩型のイオン交換樹脂と力 ルシゥム塩型のイオン交換樹脂からなる血液中の力リゥムイオンを選択 的に除去する力リゥムイオン除去剤が提案されている （特閧平 5 - 3 1 1 8 5号公報） が、 このカリウムイオン除去剤は、 血液浄化療法のよう に循環する血液中から徐々に力リゥムイオンを除去し経時的に力リゥム イオン濃度を低下させる場合には好適であるが、 輸血用保存血液のよう に常に高濃度の力リゥムイオンを除去し続ける必要がある場合には力リ ゥムイオンのみを十分に除去し得るものとは言い難い。
これらの従来技術の問題点に鑑み、 本発明の目的は、 溶出物の量が少 なく、 湿潤化および取扱いが容易な体液処理用吸着器を提供するととも に、 輸血用保存血液中の力リゥムイオンを確実に吸着除去することがで きる体液処理用吸着器を提供することにある。
発明の開示
本発明によれば、 上記の目的は、 親水性高分子で被覆された吸着材を 充填してなる体液処理用吸着器であって、 該吸着材の充填部が充填液で 満たされていないことを特徴とする体液処理用吸着器、 特に上記の吸着 材が互いに異なる 2種以上の金属塩型の陽イオン交換樹脂からなる体液 処理用吸着器を提供することにより達成される。 なお、 本発明における 体液とは、 血液、 血漿、 腹水等の生体由来の液状成分を意味し、 本発明 の体液処理用吸着器はこれらのいずれも処理することができるが、 なか でも血液を処理するのに好適に用いることができる。
本発明は、 以下のとおりである。
〔 1〕 親水性高分子で被覆された吸着材を充填してなる体液処理用吸 着器であって、 該吸着材の充填部が充填液で満たされていないことを特 徴とする体液処理用吸着器。
〔2〕 吸着材が充填液で湿潤しているが、 吸着材の充填部は充填液で 満たされていないことを特徴とする上記 〔 1〕 に記載の体液処理用吸着 an
〔 3 充填部の底から吸着材の最上部までの距離に対する充填部の底 から充填液の液面までの距離の比が 0 . 8以下である上記 〔2〕 に記載 の体液処理用吸着器。
〔4〕 吸着材が、 互いに異なる 2種以上の金属塩型の陽イオン交換樹 脂からなることを特徴とする上記 〔 1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の体 液処理用吸着器。
〔 5〕 吸着材がナトリウム塩型陽イオン交換樹脂 9 0 - 9 9 . 9容量 部とカルシウム塩型陽イオン交換樹脂 1 0〜 0 . 1容量部からなること を特徴とする上記 〔4〕 に記載の体液処理用吸着器。
〔 6〕 輸血用保存血液のイオン濃度調節器である上記 〔 1〕 ~ 〔5〕 のいずれかに記載の体液処理用吸着器。
発明の詳細な説明
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明における吸着材は親水性高分子で被覆されている。 該親水性高 分子は、 水に溶解する高分子、 水で膨潤する高分子または水に濡れやす い高分子であり、 官能基としてカルボキシル基、 スルホン酸基、 第 4級 アミン基等の解離基を有しているか、または水酸基、ァクリルアミ ド基、 エーテル基等の非解離性の親水基を有する高分子であり、 具体的にはァ クリレ一ト系、 メタクリレート系、 ポリビニルアルコール系、 エチレン —ビニルアルコール系、 セルロース系、 エチレングリコール系、 ビニル ピロリ ドン系の重合体などを例示することができ、 なかでもメタクリレ ―ト系重合体が好ましく、 ポリヒド口キシェチルメ夕クリレートが特に 好ましい。
このような親水性高分子は水または体液との親和性が高く、 該高分子 で被覆された吸着材は水、 体液等の液体と接触すると容易にこれらの液 体に濡れ、 吸水して湿潤状態に至ることから、 湿潤状態に無い吸着材を 急速に湿潤化することができる。 また、 親水性高分子で被覆された吸着 材は凝血、 溶血、 血液有形成分、 血漿タンパクの付着などを起こしにく く、 生体適合性に優れている。
親水性高分子で被覆された吸着材は、 吸着材の素材を親水性高分子溶 液に浸した後、 乾燥固定することにより製造することができる。 吸着材 の素材としては、 有機物質および無機物質のいずれも用いることができ るが、 任意の形状が可能であり、 強度が高い有機物質が好ましく、 具体 的には、 セルロース系、 ポリビニルアルコール系、 ポリアクリルアミ ド 系、 ァガロース系、 フエノール系、 アミ ド系、 スチレンージビニルベン ゼン系等の有機物質が例示される。
吸着材の素材として用いられる上記の有機物質としては、 陽イオン交 換樹脂がより好ましく用いられる。 ここでいうイオン交換樹脂は 3次元 結合を有する高分子の母体にイオン交換性を有する交換基が共有結合に より安定に結合した構造を有しているものである。 3次元結合を有する 高分子の母体は特に限定されず、 イオン交換基を安定に導入し得る 3次 元結合を有する高分子であれば広範囲のものが使用でき、 例えば、 スチ レン一ジビニルベンゼン共重合体、 （メタ） ァクリル系重合体、 フエノー ル系重合体、 アミ ド系重合体等が挙げられる。 これらのうちでも、 重合 体自体の化学的安定性が高く、 イオン交換基を導入した重合体の化学的 安定性および交換容量が大きく、 かつパール重合により容易に均一な球 形粒子にすることができる点から、 スチレン一ジビニルペンゼン共重合 体がさらに好ましい。
上記の陽イオン交換樹脂は、 上記の高分子の母体に酸性のイオン交換 基を導入したものであり、 該イオン交換基としては、 広範囲の酸性基を 用いることができ、 例えばスルホン酸基、 カルボキシル基などが挙げら れ、 なかでもスルホン酸基が好ましい。
陽イオン交換樹脂のイオン交換性の水素原子は、 ナトリウム原子、 力 ルシゥム原子、 マグネシウム原子などに置換することができ、 イオン交 換樹脂はナトリウム塩型、 カルシウム塩型、 マグネシウム塩型など様々 な金属塩型として使用することができる。 これらの金属塩型イオン交換 樹脂において、 ナトリウム原子、 カルシウム原子、 マグネシウム原子は 酸性のィォン交換基とイオン結合した状態で存在し、 水溶液中または体 液中では容易にこれらに存在する他の陽イオンと交換される。
本発明に用いる吸着材の素材としては、力リゥム吸着効果の観点から、 互いに異なる 2種以上の金属塩型の陽イオン交換樹脂からなっているの が好ましく、 ナトリウム塩型 （N a塩型） 陽イオン交換樹脂およびカル シゥム塩型 （C a塩型） 陽イオン交換樹脂からなっているのがより好ま しい。 上記の陽イオン交換樹脂において、 C a塩型イオン交換樹脂の割 合が少なすぎると、 体液処理用吸着器で処理された血液中のカルシウム イオン濃度が低下して、 血液が凝固しにく くなるなどの血液凝固系の機 能障害が生じることがあり、 また C a塩型イオン交換樹脂の割合が多す ぎると、 血液中のカルシウムイオン濃度が高くなり、 血液の p Hがアル 力リ性に傾くアルカロ一シスが起こるおそれがあることから、 N a塩型 陽イオン交換樹脂および C a塩型陽イオン交換樹脂の割合は、 N a塩型 / C a塩型 = 9 0〜 9 9 . 9容量部 Z 1 0〜 0 . 1容量部の範囲内が好 ましく、 N a塩型 Z C a塩型 = 9 8〜 9 9 . 9容量部 Z 2〜0 . 1容量 部の範囲内がより好ましい。 なお、 ここでいう 「容量部」 におけるィォ ン交換樹脂の容量とは、 湿潤状態のイオン交換樹脂の見かけの容量を意 味し、 具体的には水を満たしたメスシリンダ一を用いて、 この中にィォ ン交換樹脂を沈降させた時の容量として測定することができる。 N a塩 型陽イオン交換樹脂と C a塩型陽イオン交換樹脂とを所定の混合割合に 調製するには、 例えばそれそれの陽イオン交換樹脂を上記の方法によつ てメスシリンダ一で計量した後、 水中で混合すればよい。
上記の N a塩型陽イオン交換樹脂および C a塩型陽イオン交換樹脂の 母体高分子および酸性のイオン交換基としては、 1種のものを用いても、 2種以上のものを用いてもよいが、 陽イオン交換樹脂としては、 単位容 積あたりのイオン交換容量が同程度のものを用いるのが取り扱い上好ま しい。
本発明に用いるイオン交換樹脂としては、 スチレン一ジビニルベンゼ ン共重合体を母体高分子とし、 酸性交換基としてスルホン酸基を有する 多孔性強酸性陽イオン交換樹脂が最も好ましく、 具体的にはダイヤィォ ン R C P— 1 6 0 M (三菱化学 （株） 製） として市販されているイオン 交換樹脂を N a塩型および C a塩型に変換した後、 混合したものが好適 に用いられる。
親水性高分子で被覆される吸着材としては、 シート状、 繊維状、 球状 粒子、 破砕状粒子、 中空糸状などの任意の形状のものを用いることがで きる。 これらのうちでも、 吸着物質との接触面積を大きく し、 吸着能を 高める観点から、 球状粒子の形状を有する吸着材が好ましい。 また、 球 状粒子には非多孔性のゲル型のものと多孔性のポーラス型のものがあり、 本発明ではいずれの型のものも使用することができるが、 上記した吸着 能を高める観点から、 多孔性のポ一ラス型のものが好ましい。
本発明の体液処理用吸着器は、 上記した親水性高分子で被覆された吸 着材をカラム等の容器に充填する方法、 該吸着材を充填液が加えられた カラム等の容器に充填し、 充填液を押出す方法などにより製造すること ができる。 従来の吸着器は、 吸着材の充填部が充填液で満たされていた が、 本発明の体液処理用吸着器は、 上記した親水性高分子で被覆された 吸着材の充填部は充填液で満たされていない。 ここで、 吸着材の充填部 が充填液で満たされていないとは、 吸着材の充填部における充填液の液 面が吸着材の最上部より下にあること、 換言すると吸着材が充填液に完 全には浸されていないことを意味する。 吸着材が充填液に浸されていな い割合としては、 充填部に吸着材を最上部が水平になるように充填した 際に、 充填部の底から吸着材の最上部までの距離に対する充填部の底か ら充填液の液面までの距離の比として、 0 . 8以下であるのが好ましく、 0 . 5以下であるのがより好ましい。充填液としては、水、生理食塩水、 リン酸緩衝液、 クェン酸緩衝液等の液体が用いられ、 これらの中でも入 手の容易さ、 安全性、 価格面から水が最も多く用いられる。 水の種類と しては、蒸留水、イオン交換蒸留水、逆浸透膜濾過水等が挙げられるが、 イオン交換蒸留水が好適である。 そして、 本発明においては、 吸着材か ら充填液への物質の溶出を抑制する観点から、 吸着材が上記した液体で 湿潤しているが、 吸着材の充填部は充填液で満たされていないのがより 好ましく、 充填液が吸着材の充填部に入れられていないのがさらに好ま しい。
本発明の体液処理用吸着器に体液を接触させることにより、 体液を浄 化することができる。 本発明の体液処理用吸着器は、 特に高濃度のカリ ゥムイオンを含有する輸血用保存血液から力リゥ厶イオンを除去し、 輸 血用保存血液中の力リゥムイオン濃度を適正に保持するのに適している < ここでいう輸血用保存血液とは、 全血製剤、 赤血球製剤、 濃厚赤血球製 剤等の血液製剤であり、 一般に 2 0 0 m Lを 1単位として 2 0 0 m Lま たは 4 0 0 m Lの血液バッグで供給される。 また、本発明の体液処理用吸着器は、滅菌して使用するのが好ましく、 滅菌方法としてはォ一トクレーブ滅菌、 放射線滅菌などを採用すること ができる。
実施例
以下、 本発明を実施例に基づいて説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
製造例 1
( 1) スチレンージビニルベンゼン共重合体を母体高分子とするスルホ ン酸型強酸性陽イオン交換樹脂（水素型） [ダイヤイオン R CP— 1 60 M(≡菱化学（株）製）]を常法により塩化ナトリゥム水溶液で処理して、 対イオンを N a塩型とした N a塩型陽イオン交換樹脂を調製した。 同様 に: R CP— 1 60 Mを常法により塩化カルシウム水溶液で処理して対ィ オンを Ca塩型とした C a塩型陽イオン交換樹脂を調製した。 得られた N a塩型陽イオン交換樹脂と C a塩型陽イオン交換樹脂を N a塩型 ZC a塩型 = 94容量部 /6容量部の割合で混合し、 Na塩型陽イオン交換 樹脂と C a塩型陽イオン交換樹脂の混合物を調製した。
( 2 ) ヒ ドロキシェチルメ夕クリレート 99. 5重量部、 グリシジルメ 夕クリレート 0. 5重量部、 ジイソプロピルパーォキシジカーボネート 0. 1重量部、 9 5 %エタノール 700重量部の混合液を窒素中 & 0°C で 8時間攪拌してグリシジル基を有するポリヒ ドロキシェチルメ夕クリ レートを得た。 この重合体を 95%エタノールに溶解し、 濃度 0. 7 5 重量％の溶液とした。 この溶液中に上記 （ 1) で調製した陽イオン交換 樹脂の混合物を室温で 4時間浸潰した後、取り出し、一晩風乾後、 80°C で 5時間熱風乾燥し、 次いで 1 10°Cで 2時間熱処理した。 この操作を 2回繰り返し、 ポリヒ ドロキシェチルメ夕クリレート （以下、 これを P HEMAということがある） で被覆された吸着材を得た。 実施例 1
製造例 1で得られた吸着材を乾燥状態のままメスシリンダ一を用いて 計量 （ 1 6 m L ) した後、 ポリプロピレン製カラムに充填し、 吸着材が 乾燥状態にある吸着器を作製し、 放射線滅菌を施した。
実施例 2
製造例 1で得られた吸着材をイオン交換蒸留水に浸潰し、 減圧環境下 で脱気した。 この操作により得られたイオン交換蒸留水で湿潤した吸着 材をイオン交換蒸留水を満たしたメスシリンダ一を用いて必要量 （ 2 0 m L ) を計量した後、 イオン交換蒸留水を満たしたポリプロピレン製力 ラムに充填し、 1 k c m 2の加圧空気を 1分間このカラムに送り込 み、 充填液を押し出し、 吸着材が湿潤状態にありかつ充填部に充填液が 入っていない吸着器を作製し、 放射線滅菌を施した。
実施例 3
製造例 1で得られた吸着材をイオン交換蒸留水に浸潰し、 減圧環境下 で脱気した。 この操作により得られたイオン交換蒸留水で湿潤した吸着 材をイオン交換蒸留水を満たしたメスシリンダ一を用いて必要量 （ 2 0 m L ) を計量した後、 イオン交換蒸留水を満たしたポリプロピレン製力 ラムに充填し、 1 k g / c m 2の加圧空気をこのカラムに送り込み、 充 填液の一部を押し出し、 吸着材は湿潤状態でありかつ充填部の底から吸 着材の最上部までの距離に対する充填部の底から充填液の液面までの距 離の比が 0 . 4である吸着器を作製し、 放射線滅菌を施した。
比較例 1
製造例 1で得られた吸着材をイオン交換蒸留水に浸潰し、 減圧環境下 で脱気した。 この操作により得られたイオン交換蒸留水で湿潤した吸着 材をイオン交換蒸留水を満たしたメスシリンダーを用いて必要量 （ 2 0 m L ) を計量した後、 イオン交換蒸留水を満たしたポリプロピレン製力 ラムに充填して吸着材が充填液で満たされた状態の吸着器を作製し、 放 射線滅菌を施した。
比較例 2
製造例 1の （ 1 ) で調製した陽イオン交換樹脂の混合物を 1 1 0 °Cで 2時間乾燥した後、 メスシリンダーを用いて計量 （ 1 6 m L ) し、 ポリ プロピレン製カラムに充填して吸着材が乾燥状態にある吸着器を作製し、 放射線滅菌を施した。
試験例 1
実施例および比較例で得られた吸着器に牛血液を流量 1 0 m L /m i nで流し、 経時的にカラムの入口圧力を測定し、 開始時と 4 0 0 m L通 液時の圧力の差を表 1に示す。
また、 実施例および比較例で作製した吸着器から取り出した各吸着材 2 0 gを 2 0 0 m L蒸留水に浸漬し、 1 2 1 °Cで 2 0分間加温後、 グラ スフィルターを用いて濾過し、 濾液の紫外吸収スペクトルを測定し、 最 大吸光度を求めることにより、 溶出物の量を評価した。 結果を表 1に示 す。
なお、 紫外吸収スペク トルの最大吸光度の値は、 吸着型血液浄化器品 質基準 （日本人工臓器工業協会基準： 1 9 8 3年 1月 2 3日発行） に示 されるように安全性の点で 0 . 1未満にすることが必要である。
通液時の 吸着材の 充填液の P H E M 濾液の最 入口比力差
状態 割合 Aコート 大吸光度
( m m H g j
/fill 1 驟 n Q O
Ό o o π U · Π U 0 Z 実施例 2 湿潤 0 有り 2 1 0. 05 1 実施例 3 0. 4 有り 1 5 0. 08 8 比較例 1 湿潤 1. 0 有り 9 0. 1 1 3 比較例 2 乾燥 0 無し 2 1 7 0. 020
* 1 充填部内に吸着材を最上部が水平になるように充填した際に、 充填部の底 から吸着材の最上部までの距離に対する充填部の底から充填液の液面まで の距離の比
上記の表 1の結果から、 P HEMAで被覆された吸着材を用いた実施 例 1〜3の場合は、 P HEMAで被覆されていない乾燥吸着材を用いた 比較例 2の場合に比べて、 カラムの入口圧力差が小さく、 溶血のおそれ がないことがわかる。 さらに、 濾液の紫外吸収スペク トルの最大吸光度 の結果から、 P H EMAで被覆された吸着材が充填液で満たされていな い実施例 1〜 3の場合、いずれも濾液の最大吸光度は 0.1未満であり、 溶出物が少なく安全性が高いが、 P H E M Aで被覆された吸着材が充填 液で満たされている比較例 1の場合は、 溶出物が多いことがわかる。 実施例 4〜 9
製造例 1の （ 1) と同様にして調製した Na塩型陽イオン交換樹脂と C a塩型陽イオン交換樹脂を表 2に示す割合 （容量比） で混合し、 各ィ オン交換樹脂 （混合物） 20 mLをイオン交換蒸留水を満たしたメスシ リンダ一で計量した後、 ィォン交換蒸留水を満たしたポリプロピレン製 カラムに充填した。 充填後、 1. 0 k g/cm2の加圧空気を 1分間通 して、 吸着材が湿潤状態にありかつ充填部に充填液が入っていない吸着 器を作製し、 放射線滅菌を施した。 この吸着器に牛血液を流量 1 OmL /mi nで流した。 吸着器を通過した血液を開始 10分間は 1分毎に、 以後は 10分毎に採取し、 遠心分離して得た血漿と吸着器通過前の血液 を遠心分離して得た血漿のナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 塩素の 各イオン濃度を測定した。 なお、 ナトリウム、 カリウム、 塩素の各ィォ ン濃度の測定は電極法、 カルシウム濃度の測定は 0 C P C法 （オルトク レゾ一ルフ夕レインコンプレクソン法） で行った。
吸着器で処理する前のナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 塩素の各 イオン濃度はそれそれ、 1 57mE q/L、 43 mE q L 7. 3m g/dL、 1 1 2mE q/Lであり、 これに対する 2 0分後に採取した 血液のイオン濃度の変化を表 2に示す。
表 2
K C a N a C 1 実施例 4 95:5 ■85.1% +52.7% +23.6% 0%
実施例 5 96:4 ■84.2% +35.6% + 19.9% 0%
実施例 6 97:3 -84.2% +29.7% +21.7% 0%
実施例 Ί 98:2 ■81,1% + 12.0% + 19.2% -0.9% 実施例 8 99:1 ■82.8% +4.0% +21.0% 0%
実施例 9 100:0 -84.0% -32.9% +24.8% 0% 上記の表 2の結果から、 本発明の体液処理用吸着器で処理された血液 は、 力リゥムイオンが効率的に除去されていることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 溶出物の量が少なく、 湿潤化および取扱いが容易な 体液処理用吸着器が提供されるとともに、 輸血用保存血液中の力リウム イオンを確実に吸着除去することができる体液処理用吸着器が提供され る 本出願は日本で出願された特願 2 0 0 1 - 1 1 3 6 4 3号を基礎とし ており、 その内容は本明細書に全て包含するものとする。

Claims

請求の範囲
1 . 親水性高分子で被覆された吸着材を充填してなる体液処理用吸着 器であって、 該吸着材の充填部が充填液で満たされていないことを特徴 とする体液処理用吸着器。
2 . 吸着材が充填液で湿潤しているが、 吸着材の充填部は充填液で満 たされていないことを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の体液処理用
3 . 充填部の底から吸着材の最上部までの距離に対する充填部の底か ら充填液の液面までの距離の比が 0 . 8以下である請求の範囲第 2項に 記載の体液処理用吸着器。
4 . 吸着材が、 互いに異なる 2種以上の金属塩型の陽イオン交換樹脂 からなることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載 の体液処理用吸着器。
5 . 吸着材がナトリゥム塩型陽イオン交換樹脂 9 0〜 9 9 . 9容量部 とカルシウム塩型陽イオン交換樹脂 1 0〜 0 . 1容量部からなることを 特徴とする請求の範囲第 4項に記載の体液処理用吸着器。
6 . 輸血用保存血液のイオン濃度調節器である請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の体液処理用吸着器。
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