WO2002076524A2 - Radioaktiv beschichtete stents - Google Patents

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WO2002076524A2
WO2002076524A2 PCT/EP2002/002531 EP0202531W WO02076524A2 WO 2002076524 A2 WO2002076524 A2 WO 2002076524A2 EP 0202531 W EP0202531 W EP 0202531W WO 02076524 A2 WO02076524 A2 WO 02076524A2
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radioactive
stent
stents
isotope
solution
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Ludger Dinkelborg
Peter Muschick
Bernhard Noll
Heidemarie Görner
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Schering Aktiengesellschaft
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Priority to EP02753689A priority patent/EP1381405B1/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A61N5/1002—Intraluminal radiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0095—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof radioactive

Definitions

  • the invention relates to new radioactive coated stents and methods for their production.
  • Radioactively coated stents and methods for their production have already been described in patents DE 19724223, DE 19724229, DE 19724230 and in patent application WO 98/48851.
  • the stents described there are used as vascular implants to prevent restenosis.
  • Another object of the present The invention is to provide new, improved and easier to carry out methods for producing radioactive stents.
  • stents which are coated with radioactive isotopes which emit ⁇ -radiation with a range of at least 10 mm and a maximum energy of more than 2 MeV do not show any "candy wrappers" in animal experiments. Show effects and reliably prevent restenosis both inside the stent and at its ends.
  • a suitable isotope is, for example, Re-188, which has a range of 11 mm and an energy of 2.11 MeV. The short half-life of less than 91 hours, in the case of the Re-188 of approximately 17 hours, also contributes to the fact that restenosis is not induced at the stent ends.
  • the radioactive stents are manufactured using new, improved processes.
  • a non-radioactive stent is immersed in a solution containing the radioactive isotope in ionic form, and the isotope is then chemically deposited on the stent.
  • the radioactive stents have improved properties if they are subjected to a sintering process in a high vacuum at 600 to 1100 ° C. after the deposition of the radioactive metal.
  • This sintering process fixes the initially radioactively applied radioactivity so that the stent can be better handled and it does not lose its activity after implantation.
  • the deposited layer is thereby fixed mechanically stable so that the radioactivity can no longer be removed by washing in water or ethanol alone.
  • the appearance of the surface of the stents improves from matt black to matt metallic, which is an indication of a smoother surface.
  • a non-radioactive stent is first immersed in a solution which contains the radioactive isotope, preferably Re-188.
  • the perrhenate is preferably provided in physiological saline.
  • Hydrochloric acid (HG) is then added to the solution so that the marking solution contains 1 M HC1 as a result.
  • the reaction vessel is then closed tightly and heated to approximately 100 ° C. for a few minutes.
  • the stent is removed and heated in a further processing step under high vacuum ( ⁇ 10 -3 Torr) to 600 to 1100 ° C, preferably to about 950 ° C. Heating in a high vacuum ( ⁇ 10 "3 Torr) at approx.
  • 950 ° C leads to a significantly improved surface quality of the stents. If the heating step takes place at normal pressure (760 Torr), then a large part of the activity already takes place during the heating (60 -80%) The surface of the stents is visibly damaged If the heating takes place in an inert gas atmosphere (argon, nitrogen, helium), the stents treated in this way show red-brown deposits after incubation in physiological saline solution and the incubation solutions show red-brown deposits.
  • an inert gas atmosphere argon, nitrogen, helium
  • the electron micrograph (500x magnification) of the surfaces of the stents marked using the improved method still show clear grain boundaries which are comparable to those of the untreated stents.
  • the surfaces appear somewhat matt to the naked eye.
  • a non-radioactive stent is first immersed in a solution which contains the radioactive isotope, preferably Re-188.
  • the perrhenate is preferably provided in physiological saline.
  • other acids such as e.g. B. sulfuric acid used.
  • the subsequent heating step in a vacuum can be omitted.
  • a washing step z. B. in dilute or undiluted ethanol as well as a sterilization process e.g. connect in a drying cabinet or sterilizer.
  • the sterilization process is carried out at 180 to 220 ° C, preferably at about 200 ° C.
  • the baking step in a high vacuum can be omitted.
  • the surface is silvery and only the grain boundaries stand out in comparison to the untreated stent.
  • the surface does not change significantly as a result of the sterilization process.
  • Commercial non-radioactive stents such as the Wallstent, the Palmaz or Palmaz-Schatz stent, the Wiktor stent, the AVE stent, the GFX stent, the Mulrilink stent, the Radius stent, the NTR, Stent, the Jomed stent, the Angiomed stent, the Nitinol stent and other stents used.
  • Metal stents are preferred.
  • Parts of the non-radioactive stent can be coated with lacquer before immersion in the solution containing the radioactive isotope. It could be shown that after the sintering process, no or only little radioactivity was measured at the sites coated in this way. Traces of paint are no longer present on the stent after the sintering process. In this way, the activity of the stents can be designed differently and regionally. Stents that have more or less activity at the ends compared to the remaining stent surface can be produced in this way (“cold end” or “hot end” stents).
  • the reaction vessel is closed tightly and heated at 100 ° C. for 10-15 min.
  • the reaction vessel is then cooled to room temperature in an ice bath, the stent removed and rinsed in ethanol from adhering labeling solution and easily removable radioactivity.
  • the stent Approximately 20% of the initially deposited activity, which, depending on the labeling time, is approximately 40-60% of the [ 188 Re] / [ 188 Re] sodium barrier acid present in the labeling solution, is thereby removed. In order to fix this metastably applied activity, the stent must then be transferred to a quartz ampoule and heated in a high vacuum ( ⁇ 10 '3 Torr) for 15 min at 950 ° C. When heated, approximately 2-5% of the radioactivity is removed from the stent. Depending on the duration of the marking, the total marking yield is approx. 30-45%.
  • the reaction vessel is closed tightly and heated at 100 ° C. for 10-15 min.
  • the reaction vessel is then cooled to room temperature in an ice bath, the stent removed and rinsed in ethanol from adhering labeling solution and easily removable radioactivity.
  • the stent In order to fix this metastably applied activity, the stent must then be transferred to a quartz ampoule and heated in a high vacuum ( ⁇ 10 "3 Torr) for 15 min at 950 ° C become. When heated, approximately 2-5% of the radioactivity comes from the stent. Depending on the duration of the marking, the total marking yield is approx. 30-45%.
  • a Palmaz stent (20 mm, Johnson & Johnson) or a coronary wave stent (16 mm, JoMed) is immersed in a lacquer (Zapon lacquer) at both ends and provided with a lacquer layer in each case 2-4 mm.
  • the paint is dried in the air or in a warm air stream.
  • the reaction vessel is closed tightly and heated at 100 ° C. for 10-15 min.
  • the reaction vessel is then cooled to room temperature in an ice bath, the stent removed and rinsed in acetone from the lacquer on the stent ends, adhering labeling solution and easily removable radioactivity.
  • Approximately 20% of the initially separated activity which, depending on the labeling time, is approximately 40-60% of the [ 188 Re] / [ 188 Re] sodium perrhenate present in the labeling solution, is thereby removed.
  • the stent is then transferred to a quartz ampoule and heated at 950 ° C. for 15 min in a high vacuum ( ⁇ 10 ⁇ 3 Torr). When heated, approximately 2-5% of the radioactivity is removed from the stent. Depending on the duration of the marking, the total marking yield is approx. 30-45%.
  • a Palmaz stent (58 mm, Johnson & Johnson) or a peripheral wave stent (58 mm, JoMed) is immersed in a lacquer (Zapon lacquer) at both ends and each with a layer of lacquer 2-6 mm.
  • the reaction vessel is closed tightly and heated at 100 ° C. for 10-15 min.
  • the reaction vessel is brought to room temperature in an ice bath cooled, the stent removed and rinsed in acetone from the lacquer on the stent ends, from adhering labeling solution and easily removable radioactivity.
  • Approximately 20% of the initially separated activity which, depending on the marking time, is approximately 40-60% of the [ 188 Rej7 [ 188 Re] sodium perrhenate presented in the marching solution, is thereby replaced.
  • the stent In order to fix this metastably applied activity, the stent must subsequently be transferred to a quartz ampoule and heated in a high vacuum ( ⁇ 1 Q ⁇ 3 Torr) for 15 min at 950 ° C. When heated, about 2-5% of the radioactivity comes from the stent. Depending on the duration of the marking, the total marking yield is approx. 30-45%.
  • labeling solution sterile re-generator eluate in physiological saline solution, consisting of x ml [ 186 Re] or [ 188 Re] sodium perrhenate solution, x ml 2 MH 2 SO 4
  • Radioactivity which can be easily removed can be rinsed off the stent in an ultrasound bath. Approx. 30 - 50%
  • the labeling yield is approximately 10% of the [ 188 Re] / [ 188 Re] sodium barrier acid present in the labeling solution, and the stent is then heated to approximately 200 ° C. in a drying cabinet / sterilizer and is then available in sterilized form.
  • the reaction vessel is closed tightly and heated at 100 ° C. for 10-15 min. The reaction vessel is then cooled to room temperature in an ice bath.
  • the stent is removed and placed in a reaction vessel which contains 2 ml of aqueous ethanol (for example 50% strength). Easily removable radioactivity is rinsed off the stent in an ultrasonic bath. Approximately 30 - 50% of the activity that was initially separated is replaced. Depending on the duration of the labeling, the labeling yield is approximately 10% of the [ 188 Re] / [ 188 Re] sodium perrhenate present in the labeling solution.
  • the stent is then heated in a drying cabinet / sterilizer to approx. 200 C and is then available in sterilized form.
  • Re-186 marked stents on the pig animal model
  • Anesthesia induction of anesthesia: ketamine 10mg / kg, stresnil 4mg / kg, ketamine 10mg / kg i.m. and ketamine 200mg, valium 5mg i.v.
  • the animals are treated with an i.m. Anesthetized. Then a venous access is placed in an ear vein and the anesthesia is set intravenously via this access.
  • the tube (size 10, Rüsch) is wetted with a lubricant (Meaverin®Gel) and inserted into the trachea with the aid of a tongue depressor (laryngoscope) and fixed with the balloon of the tube.
  • a lubricant Meaverin®Gel
  • the inner thighs of the hind legs are shaved, the animal with a sterile surgical
  • the femoral artery is punctured using a puncture needle under ultrasound control.
  • the lock (Cordis F8-Avanti introducer) is inserted and fixed using a guide wire. To prevent blood clot formation, 100 JE / kg
  • a guide catheter is advanced over the sheath so that the balloon catheter can be advanced without damage.
  • the right and left carotides are examined under X-ray control using balloon catheter Gr. 8 damaged by pressing three times on 8 bar.
  • the stents are then removed using a balloon catheter Gr. 7 set and the catheter pressed to 8 bar for 30 s.
  • a control angiography is then performed.
  • the coronary stents are inserted into the ramus circumflexus (RCX) and ramus intraventricularis anterior (RIVA) using a balloon catheter Gr. 3 and dilation set at 10 bar for 30 s under X-ray control.
  • a control angiography is then performed.
  • ⁇ itroglycerin is given as needed if spasm occurs.
  • the lock is pulled and a pressure bandage is put on. 500 mg Aspisol and 1.7 ml Tardomyocel are administered intramuscularly. The animal is ventilated with room air until it breathes spontaneously. Then the tube is pulled.
  • the stability of the Re-186 coating is examined using a gamma camera (Elscint SP-4 HR, energy: 63keV / 136keV) after the end of the operation and 2 hours after stent application.
  • the animals are treated with ketamine i.v. kept under anesthesia as needed.
  • the animals are awakened under observation in their own cage with food and water.
  • the animals are treated with an i.m. Anesthetized. Then a venous access is placed in an ear vein and the anesthesia is set intravenously via this access.
  • the tube (size 10, Rüsch) is wetted with a lubricant (Meaverin ⁇ Gel) and inserted into the trachea with the aid of a tongue depressor (laryngoscope) and fixed with the balloon of the tube.
  • a lubricant Meaverin ⁇ Gel
  • a tongue depressor laryngoscope
  • the inner thighs of the hind legs are shaved, the animal is covered with a sterile surgical cloth and the shaved areas are disinfected with an iodine-containing tincture.
  • the femoral artery is punctured with the help of a puncture needle and under ultrasound control.
  • the sluice (from Cordis F8-Avanti introducer) is inserted and fixed using a guide wire. To prevent blood clot formation, 100 IU / kg Liquemin are given intra-arterially.
  • a guide catheter is inserted into the stented vessels and the vessels are visualized using angiography (Ultravist-370 from Schering) and IVUS ultrasound examination.
  • angiography Ultra-Reliable and Low-Respray Imaging
  • IVUS ultrasound examination When examining the coronary arteries, nitroglycerin is given as needed if spasm occurs.
  • the lock is pulled and a pressure bandage is put on.
  • the animal is ventilated with room air until it breathes spontaneously. Then the
  • the animals are awakened under observation in their own cage with food and water.
  • the animals are treated with an i.m. Anesthetized. After that, a venous one
  • Narcoren (4ml) and fentanyl / droperidol (0.1 / 5mg) are administered IV.
  • 1000 IU Liquemin i.v. given.
  • the animals are mixed with 20 ml KCL (7.45%) i.v. killed.
  • Medication On the day of the operation: 5ml Aspisol (500mg) IV, 1ml (5000 IU) Liquemin i.a., 3ml (150 ⁇ g) Nitroglycerin, 1.7ml Tardomyocel On other days until killing: 75mg Chlopidrogel daily and 100mg ASS p.o.
  • Stents a) Coronary Jomed stents 16mm to 3.5mm dilated, coated according to the method described above with sintering process: Re-186 complete: 0.8 / 1.9 MBq (RCX / RIVA)
  • Cold end stents have a 4mm long piece with no activity on each side (production see examples 3 and 4).
  • Medication On the day of the operation: 5ml Aspisol (500mg) IV, 1ml (5000 JJE) Liquemin i.a., 3ml (150 ⁇ g) Nitroglycerin, 1.7ml Tardomyocel On other days until killing: 75mg Chlopidrogel and 100mg ASS p.o.
  • Stents a) Coronary Jomed stents 16mm to 3.5mm dilated, coated according to the method described above with sintering process: Re-188cold end: 0.8 / 1.7 MBq (RIVA / RIVA) complete: 1.5 / 3 MBq (RCX / RCX)
  • Cold end stents have a 4mm long piece on each side with no activity

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Abstract

Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents, bei dem ein nichtradioaktiver Stent in eine Lösung, die das radioaktive Isotop Re-188 in ionischer Form enthält, gebraucht wird, und das Isotop dann chemisch auf dem Stent abgeschieden wird, dadurch gekennzeichnet, dass der Radioaktive Stent anschliessend einem Sinterprozess im Hochvakuum bei 600 bis 1100 0 C unterzogen wird.

Description

Radioaktiv beschichtete Stents
Die Erfindung betrifft neue radioaktiv beschichtete Stents sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Radioaktiv beschichtete Stents sowie Verfahren zu deren Herstellung wurden bereits in den Patenten DE 19724223, DE 19724229, DE 19724230 sowie in der Patentanmeldung WO 98/48851 beschrieben. Die dort beschriebenen Stents werden als Gefaßimplantate zur Verhinderung der Restenose eingesetzt.
Ein unerwünschter Nebeneffekt nach Stentimplantation ist, daß man häufig an den Stentenden nach einer gewissen Zeit eine Restenose beobachtet, die in der Fachwelt als „candy wrapper"-Effekt bezeichnet wird (Albiero et al. Edge Restenosis After Implantation ofHigh Activit P-32 Radioactive beta-emitting stents, Circulation 2000, 101: 2454-2457). Das bedeutet, dass im Stentinneren die Restenose zwar verhindert wird, es an den Stentenden jedoch nach einer gewissen Zeit zu einer Restenose des Blutgefäßes kommt. Bisher sind keine Stents bekannt, die zuverlässig die Restenose nicht nur im Inneren des Stents, sondern auch an dessen äußeren Enden verhindern.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue, verbesserte radioaktive Stents bereitzustellen, nach deren Implantation der „candy wrapper"-Effekt nicht mehr auftritt, und die die Restenose sowohl innerhalb des Stents als auch an dessen Enden zuverlässig verhindern. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue, verbesserte und einfacher durchzuführende Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents bereitzustellen.
Diese Aufgaben werden durch die neuen radioaktiven Stents und den Verfahren zu deren Herstellung gelöst, wie sie in den Patentansprüchen definiert sind.
Überraschend wurde gefunden, dass Stents, welche mit radioaktiven Isotopen beschichtet sind, welche ß-Strahlung mit einer Reichweite von mindestens 10 mm und einer maximalen Energie größer als 2 MeV abgeben, in Tierversuchen keine „candy wrapper"- Efifekte zeigen und die Restenose sowohl im Inneren des Stents, als auch an dessen Enden zuverlässig verhindern. Ein geeignetes Isotop ist z.B. Re-188, welches eine Reichweite von 11 mm und eine Energie von 2, 11 MeV aufweist. Die kurze Halbwertszeit unter 91 Stunden, im Falle des Re-188 von ca. 17 Stunden, trägt ebenfalls dazu bei, dass die Restenose an den Stentenden nicht induziert wird.
Die Herstellung der radioaktiven Stents erfolgt nach neuen, verbesserten Verfahren.
Bei den bekannten Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents wird ein nichtradioaktiver Stent in eine Lösung, die das radioaktive Isotop in ionischer Form enthält, getaucht, und das Isotop wird dann chemisch auf dem Stent abgeschieden.
Es wurde überraschend gefunden, dass die radioaktiven Stents verbesserte Eigenschaften aufweisen, wenn man sie nach der Abscheidung des radioaktiven Metalls einem Sinterungsprozess im Hochvakuum bei 600 bis 1100°C unterzieht. Durch diesen Sinterungsprozess wird die zunächst metastabil aufgetragene Radioaktivität fixiert, so dass man den Stent besser handhaben kann und er die Aktivität nach Implantation nicht verliert. Die abgeschiedene Schicht wird dadurch mechanisch stabil fixiert, so dass sich die Radioaktivität nicht mehr allein durch Waschen in Wasser oder Ethanol entfernen lässt. Außerdem verbessert sich das Aussehen der Oberfläche der Stents von matt-schwarz zu matt-metallisch, was ein Indiz für eine glattere Oberfläche ist.
Bei dem neuen, verbesserten Verfahren wird zunächst ein nichtradioaktiver Stent in eine Lösung, die das radioaktive Isotop, vorzugsweise Re-188 enthält, getaucht. Vorzugsweise wird das Perrhenat in physiologischer Kochsalzlösung bereitgestellt. Anschließend wird zur Lösung Salzsäure (HG) zugesetzt, so dass im Ergebnis die Markierungslösung 1 M HC1 enthält. Das Reaktionsgef ß wird danach dicht verschlossen und einige Minuten auf ca. 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Stent entnommen und in einem weiteren Verarbeitungsschritt im Hochvakuum (< 10~3 Torr) auf 600 bis 1100°C, vorzugsweise auf ca. 950°C, erhitzt. Das Ausheizen im Hochvakuum (< 10"3 Torr) bei ca. 950°C führt zu einer deutlich verbesserten Oberflächenbeschaffenheit der Stents. Findet der Ausheizschritt bei Normaldruck (760 Torr) statt, dann geht bereits während des Ausheizens ein großer Teil der Aktivität (60-80%) verloren. Die Oberfläche der Stents wird sichtbar geschädigt. Findet das Erhitzen in Inertgasatmosphäre (Argon, Stickstoff, Helium) statt, dann zeigen die so behandelten Stents nach Inkubation in physiologischer Kochsalzlösung rotbraune Beläge und die Inkubationslösungen rotbraune Niederschläge.
Die ektronenmikroskopische Aufnahme (500fache Vergrößerung) der Oberflächen der nach dem verbesserten Verfahren markierten Stents zeigen noch eindeutige Korngrenzen, die etwa mit denen der unbehandelten Stents vergleichbar sind. Mit bloßem Auge erscheinen die Oberflächen etwas matter.
Bei einem alternativen Herstellungsverfahren wird zunächst ein nichtradioaktiver Stent in eine Lösung, die das radioaktive Isotop, vorzugsweise Re-188 enthält, getaucht. Vorzugsweise wird das Perrhenat in physiologischer Kochsalzlösung bereitgestellt. Anstelle von Salzsäure werden in diesem alternativen Verfahren andere Säuren wie z. B. Schwefelsäure verwendet. Li diesem Fall kann der anschließende Erhitzungsschritt im Vakuum entfallen. Im Anschluss können sich ein Waschschritt z. B. in verdünntem oder unverdünnten Ethanol sowie ein Sterilisationsvorgang z.B. in einem Trockenschrank oder Sterilisator anschließen. Der Sterilisationsvorgang wird bei 180 bis 220°C, vorzugsweise bei ca. 200°C durchgeführt. Bei diesem alternativen Herstellungsverfahren kann der Ausheizungsschritt im Hochvakuum entfallen.
Bei den in schwefelsaurer Lösung markierten Stents ist unter dem Mikroskop (16 fache Vergrößerung) kein abgeschiedener Belag zu erkennen, die Oberfläche ist silbrigglänzend und nur die Korngrenzen heben sich im Vergleich zum unbehandelten Stent hervor. Durch den Sterilisationsvorgang tritt keine signifikante Veränderung der Oberfläche auf. Als nichtradioaktive Stents werden handelsübliche Stents, wie z.B. der Wallstent, der Palmaz bzw. Palmaz-Schatz-Stent, der Wiktor-Stent, der AVE-Stent, der GFX-Stent, der Mulrilink-Stent, der Radius-Stent, der NTR-Stent, der Jomed-Stent, der Angiomed- Stent, der Nitinol-Stent und andere Stents eingesetzt. Bevorzugt sind Metallstents.
Mit den so hergestellten Stents wurden Inkubationsversuche in menschlichem Blut bzw. in physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt. Stents, die unter den optimierten Bedingungen markiert wurden, behalten nach 66 h Inkubation in Human- Vollblut bzw. physiologischer Kochsalzlösung bei 37°C noch mehr als 90 % der aufgebrachten Radioaktivität.
Die Analyse der chemischen Zusammensetzung der Stentoberflächen ergab, daß der Markierungsschritt mit einer Anreicherung der Elemente Molybdän, Silizium und Rhenium (gemessen an 18SRe-markierten Stents) an den Stentoberflächen verbunden ist, die wesentliche Bestandteile des Stent-Edelstahls sind.
Teile des nichtradioaktiven Stents können vor dem Eintauchen in die Lösung, welche das radioaktive Isotop enthält, mit Lack beschichtet werden. Es konnte gezeigt werden, daß an den so beschichteten Stellen nach dem Sinterungsprozess keine bzw. nur wenig Radioaktivität gemessen wird. Lackspuren sind nach dem Sinterungsprozess nicht mehr auf dem Stent vorhanden. So gelingt es, die Aktivität der Stents regional unterschiedlich und individuell zu gestalten. Stents, die an den Enden mehr oder weniger Aktivität im Vergleich zu der restlichen Stentfläche aufweisen, können so hergestellt werden („cold end" oder „hot end" stents).
In einer Schweinestudie mit 16 Schweinen wurden a) zwei Re-186 beschichtete koronare, 16 mm lange, Stents in den Ramus interventricularis anterior (RTVA) und Ramus circumflexus (RCX) der linken Koronararterie und b) zwei Re-186 beschichtete periphere, 58 mm lange, implantiert. Bei der Nachuntersuchung (Angiographie und Ultraschall) wurde bei den koronaren Stents (Gruppe a) im Gegensatz zur Kontrolle gefunden, daß Re-186 beschichteten Stents an beiden Stentenden neue stenotische Läsionen ("edge or candy wrapper" Effekte) entwickelten, während das primär zu behandelnde Gefäßsegment im Stent selbst (target lesion) frei von einer Restenose war.
Überraschenderweise wurde bei einer weiteren Schweinestudie, die mit Stents gleicher Abmessungen durchgeführt wurde, welche jedoch statt mit Re-186 mit Re-188 beschichtet waren, bei der Nachuntersuchung gefunden, daß die Re-188 beschichtete Stents sowohl die Restenose an den Stentenden als auch die im Stent selbst sowohl in den Herzkranzgefäßen als auch in den peripheren Gefäßen (Gruppen a) und b)) zuverlässig verhindern. Die erfinderische Aufgabe wurde also gelöst.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der radioaktiven Stents sowie deren Wirksamkeit in vivo detailliert beschrieben.
Beispiele
Beispiel 1: Ein Palmaz-Stent (20 mm, Johnson&Johnson) bzw. ein coronarer Wave Stent (16 mm, JoMed) wird mit 1,5 ml Markierungslösung, bestehend aus x ml [186Re] bzw. [ Re] Natriumperrhenatlösung, x ml 2 M HC1 und y ml 1 M HC1 (2x+y = 1,5 ml), überschichtet. Das Reaktionsgef ß wird dicht verschlossen und 10-15 min bei 100°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgefäß im Eisbad auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Stent entnommen und in Ethanol von anhaftender Markierüngslösung und leicht ablösbarer Radioaktivität abgespült. Ca. 20 % der zunächst abgeschiedenen Aktivität, diese beträgt je nach Markierungsdauer ca. 40-60 % des in der Markierüngslösung vorgelegten [188Re]/[188Re] Natriumperrhenats, werden dabei abgelöst. Um diese metastabil aufgetragene Aktivität zu fixieren, müssen die Stent anschließend in eine Quarzampulle überführt und im Hochvakuum (< 10'3Torr) 15 min bei 950°C erhitzt werden. Beim Erhitzen werden ca. 2-5 % der Radioaktivität vom Stent entfernt. Die Gesamt-Markierungsausbeute beträgt je nach Markierungsdauer ca. 30-45%.
Beispiel 2:
Ein Palmaz-Stent (58 mm, Johnson&Johnson) bzw. ein peripherer Wave Stent (58 mm, JoMed) wird mit 4,5 ml Markierungslösung, bestehend aus x ml [186Re] bzw. [188Re] Natriumperrhenatlösung, x ml 2 M HC1 und y ml 1 M HC1 (2x+y = 4,5 ml), überschichtet. Das Reaktionsgefäß wird dicht verschlossen und 10-15 min bei 100°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgefäß im Eisbad auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Stent entnommen und in Ethanol von anhaftender Markierungslösung und leicht ablösbarer Radioaktivität abgespült. Ca. 20 % der zunächst abgeschiedenen Aktivität, diese beträgt je nach Markierungsdauer ca. 40-60 % des in der Markierungslösung vorgelegten [188Re]/[188Re] Natriumperrhenats, werden dabei abgelöst. Um diese metastabil aufgetragene Aktivität zu fixieren, müssen die Stent anschließend in eine Quarzampulle überführt und im Hochvakuum (< 10"3Torr) 15 min bei 950°C erhitzt werden. Beim Erhitzen gehen ca. 2-5 % der Radioaktivität vom Stent ab. Die Gesamt- Markierungsausbeute beträgt je nach Markierungsdauer ca. 30-45%.
Beispiel 3:
Ein Palmaz-Stent (20 mm, Johnson&Johnson) bzw. ein coronarer Wave Stent (16 mm, JoMed) wird an beiden Enden in einen Lack (Zaponlack) getaucht und jeweils 2-4 mm mit einer Lackschicht versehen. Der Lack wird an der Luft oder im Warmluftstrom getrocknet. Der so behandelte Stent wird mit 1,5 ml Markierungslösung, bestehend aus x ml [186Re] bzw. [188Re] Natriumperrhenatlösung, x ml 2 M HC1 und y ml 1 M HC1 (2x+y = 1,5 ml), überschichtet. Das Reaktionsgefäß wird dicht verschlossen und 10-15 min bei 100°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgefäß im Eisbad auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Stent entnommen und in Aceton von dem Lack an den Stentenden, anhaftender Markierungslösung und leicht ablösbarer Radioaktivität abgespült. Ca. 20 % der zunächst abgeschiedenen Aktivität, diese beträgt je nach Markierungsdauer ca. 40-60 % des in der Markierungslösung vorgelegten [188Re]/[188Re] Natriumperrhenats, werden dabei abgelöst. Um diese metastabil aufgetragene Aktivität zu fixieren, wird der Stent anschließend in eine Quarzampulle überführt und im Hochvakuum (< 10~3Torr) 15 min bei 950°C erhitzt. Beim Erhitzen werden ca. 2-5 % der Radioaktivität vom Stent entfernt. Die Gesamt-Markierungsausbeute beträgt je nach Markierungsdauer ca. 30-45%.
Beispiel 4:
Ein Palmaz-Stent (58 mm, Johnson&Johnson) bzw. ein peripherer Wave Stent (58 mm, JoMed) wird an beiden Enden in einen Lack (Zaponlack) getaucht und jeweils 2-6 mm mit einer Lackschicht versehen. Der Lack wird an der Luft oder im Warmluftstrom getrocknet mit 4,5 ml Markierüngslösung, bestehend aus x ml [,86Re] bzw. [188Re] Natriumperrhenatlösung, x ml 2 M HC1 und y ml 1 M HC1 (2x+y = 4,5 ml), überschichtet. Das Reaktionsgefäß wird dicht verschlossen und 10-15 min bei 100 °C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgefäß im Eisbad auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Stent entnommen und in Aceton von dem Lack an den Stentenden, von anhaftender Markierungslösung und leicht ablösbarer Radioaktivität abgespült. Ca. 20 % der zunächst abgeschiedenen Aktivität, diese beträgt je nach Markierungsdauer ca. 40-60 % des in der Mar erungslόsung vorgelegten [188Rej7[188Re] Natriumperrhenats, werden dabei abgelöst. Um diese metastabil aufgetragene Aktivität zu fixieren, müssen die Stent anschließend in eine Quarzampulle überführt und im Hochvakuum (< lQ~3Torr) 15 min bei 950°C erhitzt werden. Beim Erhitzen gehen ca. 2-5 % der Radioaktivität vom Stent ab. Die Gesamt-Markierungsausbeute beträgt je nach Markierungsdauer ca. 30-45%.
Beispiel 5:
Ein Palmaz-Stent (20 mm, Johnson&Johnson) bzw. ein coronarer Wave Stent (16 mm, JoMed) wird mit 1,5 ml Markierungslösung (steriles Re-Generatoreluat in physiologischer Kochsalzlösung, bestehend aus x ml [186Re] bzw. [188Re] Natriumperrhenatlösung, x ml 2 M H2SO4 und y ml 1 M H2SO4 (2x+y = 1,5 ml), überschichtet. Das Reaktionsgefäß wird dicht verschlossen und 10-15 min bei 100°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgefäß im Eisbad auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Stent wird entnommen und in ein Reaktionsgefäß, das 2ml wässriges Ethanol (z.B. 50 %ig) enthält, gelegt. Eventuell kann in einem Ultraschallbad leicht ablösbare Radioaktivität vom Stent abgespült werden. Ca. 30 - 50 % der zunächst abgeschiedenen Aktivität werden dabei abgelöst. Die Markierungsausbeute beträgt je nach Markierungsdauer ca. 10 % des in der Markierungslösung vorgelegten [188Re]/[188Re] Natriumperrhenats. Der Stent wird dann in einem Trockenschrank/Sterilϊsator auf ca. 200 C erhitzt und liegt anschließend in sterilisierter Form vor.
Beispiel 6: Ein Palmaz-Stent (58 mm, Johnson&Johnson) bzw. ein peripherer Wave Stent (58 mm, JoMed) wird mit 4,5 ml Markierungslösung, bestehend aus x ml [186Re] bzw. [188Re] Natriumperrhenatlösung, x ml 2 M H2SO4 und y ml 1 M H2SO4 (2x+y = 4,5 ml), überschichtet. Das Reaktionsgefäß wird dicht verschlossen und 10-15 min bei 100° C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgefäß im Eisbad auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Der Stent wird entnommen und in ein Reaktionsgefäß, das 2ml wässrigem Ethanol (z.B. 50 %ig) enthält, gelegt. In einem Ultraschallbad wird leicht ablösbare Radioaktivität vom Stent abgespült. Ca. 30 - 50 % der zunächst abgeschiedenen Aktivität werden dabei abgelöst. Die Markierungsausbeute beträgt je nach Markierungsdauer ca. 10 % des in der Markierüngslösung vorgelegten [188Re]/[188Re] Natriumperrhenats. Der Stent wird dann in einem Trockenschrank/Sterilisator auf ca. 200 C erhitzt und liegt anschließend in sterilisierter Form vor.
Beispiel 7:
Re-186 markierte Stents am Tiermodell Schwein
Tiere: Göttinger Minischweine, männl., ca. 30kg, n = 17
Narkose: Einleitung der Narkose: Ketamin 10mg/kg, Stresnil 4mg/kg, Ketamin 10mg/kg i.m. und Ketamin 200mg, Valium 5mg i.v.
Narkose während der OP: Fentanyl/ Droperidol und Lachgas/ Sauerstoff 3:1 (0.8/2.4mϊ) mit Enflurane 1,5-2%
Prämedikation: ld vor der OP 500mg Aspirin p.o. und 300mg Clopidrogel p.o.
Medikation: Am Tag der OP: 5ml Aspisol (500mg)i.v., 1ml (5000 IE) Liquemin i.a., 3ml (150μg) Nitroglycerin i.a., 1.7ml
Tardomyocel i.m.
An weiteren Tagen bis zur Tötung: lxtäglich 75mg Clopidrogel und 100mg ASS p.o. Stents: a) Coronare Jomed-Stents 16mm auf 3.5mm dilatiert, beschichtet mit Re-186 nach oben beschriebenem Verfahren mit Sinterungsprozeß: für RIVA: 10.9 ± 1.58 MBq (n = 9) für RCX : 18.1 ± 1.6 MBq (n = 8)
b) Periphere Jomed-Stents 58mm auf 7mm dilatiert, beschichtet mit Re-186 nach oben beschriebenem Verfahren mit Sinterungsprozeß: für linke Carotiden: 77.5 ± 10.4 MBq (n = 9) für rechte Carotiden: 136.8 ± 4.7 MBq (n = 8)
c) Unbehandelte coronare RIVA(n = 8)/ RCX(n = 8) und periphere (n = 12) Stents als Kontrolle
Versuchsdurchführung:
Die Tiere werden mittels einer i.m. Narkose annarkotisiert. Danach wird ein venöser Zugang in eine Ohrvene gelegt und über diesen Zugang die Narkose intravenös eingestellt.
Der Tubus (Gr.10, Fa. Rüsch) wird mit einem Gleitmittel (Meaverin®Gel) benetzt und mit Hilfe eines Zungenspatels (Laryngoskop) in die Luftröhre eingesetzt und mit dem Ballon des Tubus fixiert. Die Innenschenkel der Hinterläufe werden rasiert, das Tier mit einem sterilen OP-
Tuch abgedeckt und die rasierten Stellen mit einer jodhaltigen Tinktur (Braunol 2000) desinfiziert.
Mit Hilfe einer Punktionsnadel, unter Ultraschallkontrolle, wird die Arteria femoralis punktiert. Über einen Führungsdraht wird die Schleuse (Fa. Cordis F8-Avanti Einfuhrbesteck) eingeführt und fixiert. Um eine Blutgerinnselbildung zu verhindern, werden 100 JE/kg
Liquemin intraarteriell gegeben. Über die Schleuse wird ein Führungskatheter vorgeschoben, um den Ballonkatheter unbeschädigt vorschieben zu können.
Unter Röntgenkontrolle wird die rechte und linke Carotide mittels Ballonkatheter Gr. 8 durch dreimaliges Aufdrücken auf 8 bar geschädigt. Danach werden die Stents mit Hilfe eines Ballonkatheters Gr. 7 gesetzt und der Katheter auf 8 bar für 30 s aufgedrückt. Anschließend erfolgt eine Kontrollangiographie. Die coronaren Stents werden jeweils ohne Nordilatation der Gefäße in den Ramus circumflexus (RCX) und Ramus intraventricularis anterior (RIVA) mittels eines Ballonkatheters Gr. 3 und Dilatation auf 10 bar für 30 s unter Röntgenkontrolle gesetzt. Anschließend erfolgt eine Kontrollangiographie. Bei der Arbeit an den Coronarien wird Νitroglycerin nach Bedarf bei auftretenden Spasmus gegeben. Nach Versuchsende wird die Schleuse gezogen und ein Druckverband angelegt. Es werden 500mg Aspisol und 1.7ml Tardomyocel intramusculär verabreicht. Bis zur spontanen Eigenatmung wird das Tier mit Raumluft beatmet. Danach wird der Tubus gezogen.
Die Stabilität der Re-186-Beschichtung wird mittels Gammakamera (Elscint SP-4 HR, Energie: 63keV/ 136keV) nach OP-Ende und 2h post Stentapplikation untersucht. Die Tiere werden für diese Zeit mit Ketamin i.v. nach Bedarf in Narkose gehalten. Das Aufwachen der Tiere erfolgt unter Beobachtung im eigenen Käfig mit Futter und Wasser.
Nachuntersuchung: 8 Wochen nach Stentimplantation
Die Tiere werden mittels einer i.m. Narkose annarkotisiert. Danach wird ein venöser Zugang in eine Ohrvene gelegt und über diesen Zugang die Narkose intravenös eingestellt.
Der Tubus (Gr.10, Fa.Rüsch) wird mit einem Gleitmittel (MeaverinΘGel) benetzt und mit Hilfe eines Zungenspatels (Laryngoskop) in die Luftröhre eingesetzt und mit dem Ballon des Tubus fixiert.
Die Innenschenkel der Hinterläufe werden rasiert, das Tier mit einem sterilen OP- Tuch abgedeckt und die rasierten Stellen mit einer jodhaltigen Tinktur desinfiziert. Mit Hilfe einer Punktionsnadel und unter Ultraschallkontrolle wird die Arteria femoralis punktiert.
Über einen Führungsdraht wird die Schleuse .(Fa. Cordis F8-Avanti Einführbesteck) eingeführt und fixiert. Um eine Blutgerinnselbildung zu verhindern, werden 100 IE/kg Liquemin intraarteriell gegeben.
Ein Führungskatheter wird in die gestenteten Gefäße vorgeschoben und die Gefäße mittels Angiographie (Ultravist-370 Fa. Schering) und IVUS Ultraschalluntersuchung dargestellt. Bei der Untersuchung an den Herzkranzgefäßen wird Nitroglycerin nach Bedarf bei auftretenden Spasmus gegeben.
Nach Versuchsende wird die Schleuse gezogen und ein Druckverband angelegt. Bis zur spontanen Eigenatmung wird das Tier mit Raumluft beatmet. Danach wird der
Tubus gezogen.
Das Aufwachen der Tiere erfolgt unter Beobachtung im eigenen Käfig mit Futter und Wasser.
Stententnahme: 6 Monate nach Stentimplantation
Die Tiere werden mittels einer i.m. Narkose annarkotisiert. Danach wird ein venöser
Zugang in eine Ohrvene gelegt und über diesen Zugang die Narkose intravenös eingestellt.
Zusätzlich wird Narcoren (4ml) und Fentanyl/ Droperidol (0.1/ 5mg) i.v verabreicht. Zur Verhinderung von Thrombenbildung, werden 1000 IE Liquemin i.v. gegeben.
Die Tiere werden mit 20ml KCL (7.45 %ig) i.v. getötet.
Danach erfolgt die Entnahme der gestenteten Gefäßstücke, welche gespült und mit formalinhaltiger Fixierlösung (2% Paraformaldehydlösung in Cacodylat Puffer) fixiert werden. Anschließend werden histologische Untersuchungen der Gefäße im Stentbereich und deren Beurteilung durchgeführt. Ergebnisse:
Die in-stent Restenose wurde sowohl in beiden Bereichen der linken Coronarie als auch in den Karotiden sigmfikant unterdrückt. Stellvertretend für jedes Verumtier können bei den eingesetzten Dosierungen von Re-186 Randeffekte (candy-wrapper) in allen untersuchten Gefäßprovenienzen beobachtet werden.
Beispiel 8:
Schweinestudie Re-186 cold-end Stents und niedrigere Dosierung
Tiere: Göttinger Minischweine, ännl., ca. 30kg, n = 4 (gültig für Beispiel 8 und 9).
Narkose: Fentanyl/ Droperidol und Lachgas/ Sauerstoff 3:1 (0.8/2.4ml) mit Enflurane 1,5-2%
Prämedikation: ld vor der OP 500mg Aspirin p.o. und 300mg Clopidrogel p.o.
Medikation: Am Tag der OP: 5ml Aspisol (500mg)i.v., 1ml (5000 IE) Liquemin i.a., 3ml (150μg) Nitroglycerin, 1.7ml Tardomyocel An weiteren Tagen bis zur Tötung: lxtäglich 75mg Chlopidrogel und 100mg ASS p.o.
Stents: a) Coronare Jomed-Stents 16mm auf 3.5mm dilatiert, beschichtet nach oben beschriebenem Verfahren mit Sinterungsprozeß: Re-186komplett: 0.8 / 1.9 MBq (RCX/RIVA)
b) Periphere Jomed-Stents 58mm auf 7mm dilatiert, beschichtet nach oben beschriebenem Verfahren mit Sinterungsprozeß: Re-186cold end: 12 / 27 MBq (re A.c./ re A.c.)* komplett: 11 / 28 MBq (li A.c./ li A.c.)* *rechte Arteria carotis communis (re A.c.), linke Arteria carotis communis (li A.c.)
c) Die Kontrolle (n=l, li A.c.) ist mit kaltem Rhenium (Verfahren wie oben beschrieben, mit Sinterungsprozeß) beschichtet (gültig für Beispiel 8 und 9).
Cold end Stents besitzen auf jeder Seite ein 4mm langes Stück ohne Aktivität (Herstellung siehe Beispiel 3 und 4).
Durchführung: siehe Beispiel 7
Nachuntersuchung: 4 Wochen nach Stentimplantation siehe Beispiel 7
Ergebnis:
Auch bei diesen reduzierten Re-186-Dosierungen konnte im Gegensatz zu den Kontrollen keine in-stent Restenose sowohl in den peripheren als auch in den coronaren Arterien beobachtet werden. In den Karotiden konnten auch keine
Randeffekte beobachtet werden. In der linken Coronararterie traten jedoch auch bei dieser erniedrigten Dosierung Randeffekte auf. Bei den „cold end stents" wurden Randeffekte im Bereich der Stentenden beobachtet. Die mit dem beschriebenen Verfahren markierten Stents, die ohne Radioaktivität eingesetzt wurden, zeigen im Vergleich zur Kontrolle (siehe Beispiel 7) keine erhöhte Restenosebildung.
Beispiel 9:
Schweinestudie Re-188
Tiere: Gδttinger Minischweine, männl., ca. 30kg, n = 4 (gültig für
Beispiel 8 und 9). Narkose: Fentanyl/ Droperidol und Lachgas/ Sauerstoff 3:1 (0.8/2.4ml) mit Enflurane 1,5-2%
Prämedikation: ld vor der OP 500mg Aspirin p.o. und 300mg Clopidrogel p.o.
Medikation: Am Tag der OP: 5ml Aspisol (500mg)i.v., 1ml (5000 JJE) Liquemin i.a., 3ml (150μg) Nitroglycerin, 1.7ml Tardomyocel An weiteren Tagen bis zur Tötung: lxtäglich 75mg Chlopidrogel und 100mg ASS p.o.
Stents: a) Coronare Jomed-Stents 16mm auf 3.5mm dilatiert, beschichtet nach oben beschriebenem Verfahren mit Sinterungsprozeß: Re-188cold end: 0.8 / 1.7 MBq (RIVA/RIVA) komplett: 1.5 / 3 MBq (RCX/RCX)
b) Periphere Jomed-Stents 58mm auf 7mm dilatiert, beschichtet nach oben beschriebenem Verfahren mit Sinterungsprozeß: Re-188cold end: 18 MBq ((li A.c.) komplett: 21 MBq (re A.c.)
c) Die Kontrolle (n=l, li A.c.) ist mit kaltem Rhenium beschichtet (gültig für Beispiel 8 und 9).
Cold end Stents besitzen auf jeder Seite ein 4mm langes Stück ohne Aktivität
Durchführung: siehe Beispiel 7
Nachuntersuchung: 4 Wochen nach Stentimplantation, siehe Beispiel 7
Ergebnis: Bei allen untersuchten Re-188 markierten Stents, sind weder eine in-stent Restenose noch Randeffekte zu beobachten.

Claims

Patentansprüch e
1. Radioaktive Stents, beschichtet mit radioaktiven Isotopen, welche ß-Strahlυng mit einer Reichweite von mindestens 10 mm und einer Energie größer als 2 MeV abgeben.
2. Radioaktive Stents, beschichtet mit radioaktiven Isotopen mit einer Halbwertszeit von weniger als 91 Stunden.
3. Radioaktive Stents, beschichtet mit radioaktiven Isotopen mit einer Halbwertszeit von 17 Stunden oder weniger.
4. Radioaktive Stents gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop Re-188 ist.
5. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents, bei dem ein nichtradioaktiver Stent in eine Lösung, die das radioaktive Isotop in ionischer Form enthält, getaucht wird, und das Isotop dann chemisch auf dem Stent abgeschieden wird, dadurch gekennzeichnet, dass der radioaktive Stent anschließend einem Sinterungsprozess im Hochvakuum bei 600 bis 1100°C unterzogen wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Hochvakuum ein Vakuum < 10"3 Torr ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Sinterungsprozess bei 950°C durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop ß-Strahlung mit einer Reichweite von mindestens 10 mm und einer Energie größer als 2 MeV abgibt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop eine Halbwertszeit von weniger als 91 Stunden hat.
10. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop eine Halbwertszeit von 17 Stunden oder weniger hat.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop Re- 188 ist.
12. Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents, bei dem ein nichtradϊoaktiver Stent in eine Lösung, die das radioaktive Isotop in ionischer Form enthält, getaucht wird, und das Isotop dann chemisch auf dem Stent abgeschieden wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung Schwefelsäure enthält.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung zusätzlich Kochsalz enthält.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Stent in einem weiteren Verarbeitungsschritt in einem Trockenschrank oder einem Sterilisator auf 180 bis 220°C erhitzt wird.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop ß-Strahlung mit einer Reichweite von mindestens 10 mm und einer Energie größer als 2 MeV abgibt.
16. Verfahren einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop eine Halbwertszeit von weniger als 91 Stunden hat.
17. Verfahren einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop eine Halbwertszeit von 17 Stunden oder weniger hat.
18. Verfahren einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop Re-188 ist.
19. Radioaktive Stents, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 18.
20. Radioaktive Stents gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Stentenden eine andere Radioaktivität als die Stentmitte aufweisen.
21. Verwendung von Re-188 zur Beschichtung von Stents, welche die Restenose eines Blutgefäßes innerhalb des Stents und auch an den Stentenden verhindern.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7833281B2 (en) * 2004-12-15 2010-11-16 Lehman Glen A Method and apparatus for augmentation of a sphincter

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19724223C1 (de) * 1997-04-30 1998-12-24 Schering Ag Verfahren zur Herstellung elektrochemisch beschichteter radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
EP0938905A1 (de) * 1997-12-22 1999-09-01 MDS Nordion Inc. Verfahren zum befestigen von Radioisotopes auf Stents, Geräte, Implantate und Quellen
US6077413A (en) * 1998-02-06 2000-06-20 The Cleveland Clinic Foundation Method of making a radioactive stent
US6129658A (en) * 1997-12-10 2000-10-10 Varian Associates, Inc. Method and apparatus creating a radioactive layer on a receiving substrate for in vivo implantation
WO2001072371A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-04 Minister For Health In His Capacity As The Board Of Royal Perth Hospital Radioactive implement and method of manufacture of same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6394945B1 (en) * 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19724223C1 (de) * 1997-04-30 1998-12-24 Schering Ag Verfahren zur Herstellung elektrochemisch beschichteter radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724229C1 (de) * 1997-04-30 1999-04-01 Schering Ag Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
US6129658A (en) * 1997-12-10 2000-10-10 Varian Associates, Inc. Method and apparatus creating a radioactive layer on a receiving substrate for in vivo implantation
EP0938905A1 (de) * 1997-12-22 1999-09-01 MDS Nordion Inc. Verfahren zum befestigen von Radioisotopes auf Stents, Geräte, Implantate und Quellen
US6077413A (en) * 1998-02-06 2000-06-20 The Cleveland Clinic Foundation Method of making a radioactive stent
WO2001072371A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-04 Minister For Health In His Capacity As The Board Of Royal Perth Hospital Radioactive implement and method of manufacture of same

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Publication number Publication date
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NO20033956L (no) 2003-09-08

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