WO2002072525A1 - Procede de production d'un derive d'acide bicyclocarboxylique - Google Patents

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WO2002072525A1
WO2002072525A1 PCT/JP2002/002254 JP0202254W WO02072525A1 WO 2002072525 A1 WO2002072525 A1 WO 2002072525A1 JP 0202254 W JP0202254 W JP 0202254W WO 02072525 A1 WO02072525 A1 WO 02072525A1
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acid derivative
producing
alkyl
oxobicyclo
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Atsuro Nakazato
Toshihito Kumagai
Kazunari Sakagami
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Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C67/327—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by elimination of functional groups containing oxygen only in singly bound form
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 2-oxobicyclo [3.1.0] hex-3-ene-16-carboxylic acid derivative.
  • Metapotropic glutamate receptors a type of glutamate receptor, are classified pharmacologically into three groups. Among them, group 2 (mG 1 uR 2X mG 1 uR3) binds to 7-denyl cyclase and suppresses forskolin-stimulated accumulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) (Trends Pharmacol. Sci. , 14 13 (1993)). Therefore, compounds that act on the group 2 metapotropic glutamate receptor are psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, and epilepsy.
  • group 2 mG 1 uR 2X mG 1 uR3
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • An object of the present invention is to provide psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, epilepsy, etc., as well as drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Group 2 metatropic dalminic acid receptor with therapeutic and preventive effects on neurological diseases such as Parkinson's disease, dyskinesias associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorders, and head disorders 2_Amino-3-fluoropropyl acting [3.1.0] Hexane Intermediate useful for efficient synthesis of 1,6-dicarboxylic acid 2,6-oxobicyclo [3.1.0] hex-1-ene _ An object of the present invention is to provide a method for producing a 6-carboxylic acid derivative (2). Disclosure of the invention
  • R 1 represents a hydrogen atom, d-6 alkyl group, C 3 _6 cycloalkyl group, C 3 - 6 cycloalkyl C i - 6 alkyl group, substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group the C i - 6 alkyl group, a C 6 alkoxy C 6 alkyl groups, C physician 6 hydroxyalkyl group, C 6 alkylthio C 6 alkyl groups, C WINCH 6 mercaptoalkyl group or a substituted or unsubstituted phenylene Le group, R 2 Represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • Formula (2) 1 The reaction of a 4-hydroxy-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carbox
  • Cn-m indicates that the group that follows has n to m carbon atoms.
  • the d-6 alkyl group refers to a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, Examples include 1-ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, isopentyl group, hexyl group, and isohexyl group.
  • the cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, a cycloalkyl Butyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the C 3-6 cycloalkyl Ci- 6 alkyl group includes, for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group and the like.
  • a substituted or unsubstituted phenyl group is a halogen atom such as a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, a Ci- 6 alkyl group, a d-6 alkanoyl group, a cyano group, a nitro group, a hydroxy group, Arbitrary groups selected from d-6 alkoxy groups such as methoxy groups
  • the Ci- 6 alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group refers to a linear or branched alkyl group substituted with one or two phenyl groups, such as benzyl group, diphenyl group Examples include a methyl group, a 1-phenylethyl group, a 2-phenylethyl group, and a 4-methoxybenzyl group.
  • the d-6 alkoxy d-6 alkyl group represents a linear or branched alkoxyalkyl group, eg if a methoxymethyl group, ethoxymethyl group, Metokishechiru group, Etokishechiru group, Puropokishechiru group, Isopuropokishe A tyl group, a butoxystyl group, an isobutoxyethyl group, a pentyloxyl group, an isopentyloxethyl group and the like.
  • Examples of the d- 6 hydroxyalkyl group include a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, and a 2,3-dihydroxypropyl group.
  • the d- 6 alkanoyl group refers to a linear or branched alkanoyl group, for example, a formyl group, an acetyl group, a pivaloyl group and the like.
  • the C 6 alkylthio d- 6 alkyl group represents a linear or branched alkylthioalkyl group, such as a methylthiomethyl group and a 2-methylthioethyl group.
  • Examples of the d- 6 mercaptoalkyl group include a 2-mercaptoethyl group, a 3-mercaptopropyl group, and a 2,3-dimercaptopropyl group.
  • At least one hydrogen atom on the group is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as an iodine atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, and formyl.
  • a non-hydrogen atom such as a group
  • a non-hydrogen atom such as a group
  • the number of carbon atoms in these substituents is not included in n or m described above.
  • the hydroxyl-protected form refers to a form protected by a general hydroxyl-protected group, for example, a silyloxy form such as a trimethylsilyloxy group or a t-butyldimethylsilyloxy group, or an acetoxy group or a trifluoroacetoxy group. It shows an acylated compound such as a group.
  • the compound represented by the formula (1) has four asymmetric carbon atoms, and the compound represented by the formula (2) has three asymmetric carbon atoms. Therefore, the compound of the present invention can exist as an optically active compound, a mixture of enantiomers such as enantiomers and racemates, and a mixture of diastereomers. That is, the compounds of the present invention include all optically active compounds of the compounds represented by the formulas (1) and (2), enantiomeric mixtures thereof, such as enantiomers and racemates, and diastereomeric mixtures.
  • the compound of the formula (2) in the present invention can be produced by the following reaction.
  • R 1 and R 2 are as defined above, and X 1 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group. It indicates sulfonyl Ruokishi groups such as, X 2 has the formula
  • R 3 S (0) ⁇ — or R 3 Se ( ⁇ ) n — (wherein, R 3 represents a methyl group, an ethyl group and a phenyl group, and n represents an integer of 0 to 2).
  • R 3 represents a methyl group, an ethyl group and a phenyl group, and n represents an integer of 0 to 2).
  • Group. The protection and deprotection of general hydroxyl groups used in the reaction is described in detail in PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER GM WUTS. Incorporated in the specification.
  • Hydrocarbon solvents for example, halogen solvents, such as dichloromethane and chloroform, alcohols, for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc., for example, ethers, for example, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • the compound (2) can be obtained by reacting in an amide such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrro-udone, acetonitrile, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, or a mixed solvent thereof.
  • the base refers to amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pandacene, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, hydrogen carbonate and the like.
  • Inorganic bases such as sodium, for example, metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, and the like.
  • Acids include, for example, inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, etc.
  • Organic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and acetic acid.
  • the compound (1) in which R 2 is a hydrogen atom can be dehydrated under the conditions of, for example, phosphoryl chloride-pyridine, thionyl chloride-pyridine or the like to give the compound (2).
  • the compound (1) in which R 2 is a hydrogen atom is converted to a hydrocarbon-based solvent such as benzene, toluene, hexane, etc., a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or the like.
  • a hydrocarbon-based solvent such as benzene, toluene, hexane, etc.
  • a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or the like.
  • Tongue Monoters for example, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, acetonitrile, or an inert solvent such as a mixed solvent thereof, for example, triethylamine, disopropylethylamine, pyridine, In the presence or absence of a base such as an amine such as 4-dimethylaminopyridine or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydrogencarbonate, for example, trifluoromethanesulfonic anhydride, N-phenylbis (trifluoromethanesulfonic) Imide), methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or other sulfonylating reagents, or, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, triphenylphosphine monotetrabromide, N-bromosuccinate imidotriphenylphosphine
  • the compound (10) is reacted with a thiol such as benzenethiol or methanethiol, for example, a selenol such as benzenesenol in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate or triethylamine. Reacts in the presence of a base in an inert solvent, or oxidizes with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, etc.
  • the compound (2) can be obtained by reacting in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the inert solvent means a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene and hexane; a halogen solvent such as dichloromethane and chloroform; alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol;
  • ethers such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and the like, for example, N, N-dimethylformamide, N-methyl
  • An amide such as tylpyrrolidone, acetonitrile, dimethylsulfoxide, hexamylphosphoramide, or a mixed solvent thereof is shown.
  • a base is, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [ 5 • 4.0] —Amines such as 7-indene and the like; inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate; and metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide Is shown.
  • each diastereomer can be separated by, for example, column chromatography using ordinary silica gel or a recrystallization method.
  • each of the (+) and (1) optically active compounds is obtained by the HPLC method using a chiral carrier such as a cellulose rubamate derivative or an amylose carbamate derivative. Optical splitting can be performed. Further, after the conversion and the R 1 of general ester moiety hydrolyzable to (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA .
  • GREENE and PETER GM WUTS serial mounting methods Author) by hydrogen atoms, for example (+) or (I) 1-11 phenyleluamine, (+) or (1) -phenyldaricinol, (+) or (1) _2-amino-1 butylamine, (+) or (1) -araninol, brucine, cinchonidine, (+) And (1) regardless of whether it is converted to a salt with an optically active amine such as cinchonine, quinine, quinidine, dehydroabiethylamine, or an amide derivative with an optically active primary or secondary amine. Can be optically divided into each optically active substance.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and ice, and extracted three times with chloroform and twice with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 0.72 g of the obtained residue and 66 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were diluted with 6 mL of benzene, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. 66 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was further heated under reflux for 1 hour.
  • 2-oxobicyclo [3.1.0] hex-3-ene-6-potassium sulfonic acid derivative (2) Psychiatric disorders such as depression, bipolar disorder and epilepsy, such as drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, motor dysfunction associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, and spinal cord Group 2 has therapeutic and prophylactic effects on neurological diseases such as disability and head injury. 2 Acts on metapotropic glutamate receptor. It is useful as an intermediate for the synthesis of the dicarponic acid derivative (3).)
  • the 2-amino-3-fluorobicyclo [3.1.0] hexane-2,6- Dicarboxylic acid derivative (3 ) Can be manufactured efficiently.

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Description

明 細 書 ' ビシクロカルボン酸誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキスー 3—ェン一 6—力ルボン酸誘 導体の製造方法に関するものである。 背景技術
グルタミン酸受容体の一種であるメタポトロピックグルタミン酸受容体は薬理 学的に 3つのグループに分類されている。 その中で、 グループ 2 (mG 1 uR 2X mG 1 uR3) は、 7デニルサイクラ一ゼと結合し、 サイクリックアデノシン 1リ ン酸 （cAMP) のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する （Trends Pharmacol. Sci.， 14 13(1993)) ことから、 グループ 2メタポトロピックグルタミン酸受容体 に作用する化合物は精神分裂病、 不安及びその関連疾患、 うつ病、 二極性障害、 て んかん等の精神医学的障害、 例えば薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 八 ンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊 髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効果を有するとされている。 そして、 国際出願特許 WO 9938839では、 グループ 2メタポトロピックグ ル夕ミン酸受容体に作用する化合物として 2—アミノー 3_フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2， 6—ジカルボン酸（3)が記述されており、 更に、 国際出 願特許 WO0037410において、 その製造法として下記反応式 1 (式中、 R1 は本明細書中の定義と同義である。） に示すごとく、 2—アミノー 3—フルォロビ シクロ [3.1.0]へキサン一 2， 6—ジカルボン酸（3)の製造法が提案されている。 また、化合物（1)及びその製造法は下記反応式 2 (式中、 R1及び R2は本明細書 中の定義と同義である。） に示すごとく、 国際出願特許 WO 0058258に記述 されているが、 化合物（1)から化合物（2) (化合物（2' )を包含する) を製造する 方法に関する記述は無い。 反応式 1
Figure imgf000004_0001
(2·) (4) (5) (6)
Figure imgf000004_0002
(7) (8) (3) 反/心式 2
Figure imgf000004_0003
本発明の目的は、 精神分裂病、 不安及びその関連疾患、 うつ病、 二極性障害、 て んかん等の精神医学的障害、 更に、 薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハ ンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊 髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効果を有するグループ 2メ タポトロピックダル夕ミン酸受容体に作用する 2 _アミノー 3—フルォロピシク 口 [3.1.0]へキサン一 2， 6—ジカルボン酸の効率的な合成に有用な合成中間体 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキス一 3—ェン _ 6—カルボン酸誘導体（2)の 製造方法を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、 2—アミノー 3—フ ルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2， 6—ジカルボン酸の有用な合成中間体 2 ーォキソビシクロ [3.1.0]へキス— 3—ェン一 6—カルボン酸誘導体（2)を合 成する効率的な製造方法を見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式（1) 1
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は水素原子、 d- 6アルキル基、 C3_6シクロアルキル基、 C3- 6シクロ アルキル C i - 6アルキル基、 置換もしくは無置換のフェニル基で置換された C i - 6 アルキル基、 C 6アルコキシ C 6アルキル基、 Cい6ヒドロキシアルキル基、 C 6アルキルチオ C 6アルキル基、 C卜 6メルカプトアルキル基又は置換もしく は無置換のフエ二ル基を示し、 R 2は水素原子又は水酸基の保護基を示す。 ) で表 される 4—ヒドロキシ— 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0]へキサン— 6—力ルボン 酸誘導体を酸又は塩基の存在下反応させることを特徴とする式（ 2 ) 1
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1は前記と同義である。 ） で表される 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0]へ キス— 3—ェン— 6—カルボン酸誘導体の製造方法である。
本発明において使用される用語が以下に定義される。 本発明において、 「Cn 一 m」 とは、 その後に続く基が n〜m個の炭素原子を有することを示す。
d-6アルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、 ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル 基、 2—ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 イソへキシ ル基などである。 C3- 6シクロアルキル基とは、 例えばシクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などである。 C 3 - 6シクロアルキ ル C i - 6アルキル基とは、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基などである。置換もしくは無置 換のフエニル基とは、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原 子、 C i- 6アルキル基、 d - 6アルカノィル基、シァノ基、ニトロ基、 ヒドロキシ基、 メトキシ基等の d- 6アルコキシ基から選ばれる、 任意の基をベンゼン環上に 1 ~
3個有するフエ二ル基を示す。 置換もしくは無置換のフエニル基で置換された C i- 6アルキル基とは 1個又は 2個のフエニル基で置換された直鎖状又は分岐鎖状 のアルキル基を示し、例えばべンジル基、 ジフエ二ルメチル基、 1 _フヱニルェチ ル基、 2—フエニルェチル基、 4—メトキシベンジル基などである。 d- 6アルコ キシ d- 6アルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシアルキル基を示し、 例 えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基、エトキシェチル基、 プロポキシェチル基、 イソプロポキシェチル基、 ブトキシェチル基、 イソブトキシ ェチル基、 ペンチルォキシェチル基、 イソペンチルォキシェチル基等である。 d- 6ヒドロキシアルキル基とは、 例えば 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキ シプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基などである。 d- 6アルカノィル基 とは直鎖状又は分岐鎖状のアルカノィル基を示し、例えばホルミル基、ァセチル基、 ピバロイル基等を示す。 C 6アルキルチオ d- 6アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖 状のアルキルチオアルキル基を示し、例えばメチルチオメチル基、 2—メチルチオ ェチル基などである。 d- 6メルカプトアルキル基とは、 例えば 2—メルカプトェ チル基、 3 —メルカプトプロピル基、 2 , 3—ジメルカプトプロピル基などである。 上記した各種の基は、その基上の少なくとも 1つの水素原子が、例えばフッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；ヒ ドロキシル基；チオール基；ホルミル基；力ルポキシル基；シァノ基；力ルバモイ ル基；メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル 基、 sec-ブチル基、 卜ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t-ペンチル基等のアルキル基；フエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 アントラ ニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 チェニル基等のァリール基及び複素環基；メト キシカルボ二ル基、ェトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ァセチル 基、 ベンゾィル基等のァシル基；メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等のアル コキシ基；メチルチオ基、 エヂルチオ基、 プロピルチオ基等のアルキルチオ基；等 の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。従って、例えば 2 , 2， 2—ト リクロロェチル基、 2， 6—ジメチルシクロへキサン一 1一ィル基及び 2， 4ージメ チルペンタン一 3—ィル基なども R 1の範疇に含まれる。 なお、 これらの置換基中 の炭素原子数は上記した n又は mには含まれない。 水酸基の保護体とは、 一般的 な水酸基の保護基にて保護された形態を示し、 例えばトリメチルシリルォキシ基、 t一プチルジメチルシリルォキシ基等のシリルォキシ体、 あるいはァセトキシ基、 トリフルォロアセトキシ基等のァシル化体等を示す。
式（1 )で示される化合物においては 4個の不斉炭素原子が存在し、 また、式（2 ) で示される化合物においては 3個の不斉炭素原子が存在する。従って、本発明の化 合物は光学活性体、そのェナンチォマー、 ラセミ体等のェナンチォマ一混合物及び ジァステレオマー混合物として存在することができる。すなわち、本発明の化合物 は式（ 1 )及び（ 2 )で表される化合物の光学活性体、そのェナンチォマ一、 ラセミ体 等のェナンチォマ一混合物及びジァステレオマ一混合物を全て含むものである。 本発明における式（2 )の化合物は以下の反応によって製造することができる。 以下の反応式中、 R 1及び R 2は前記と同義であり、 X 1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等のスルホ二ルォキシ基を示し、 X 2は式
R 3 S (0) π—又は R 3 S e (〇）n— (式中、 R 3はメチル基、 ェチル基及びフエニル 基を示し、 nは 0〜2の整数を示す。 ） で表される基を示す。 また、 反応に用いら れる一般的なヒドロキシ基の保護及び脱保護については、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著に詳細に記載さ れており、 この文献の開示は本明細書に組み込まれる。
Figure imgf000008_0001
R 2が水素原子以外である化合物（ 1 )のヒドロキシ基の保護基を通常の脱保護条 件により脱保護後もしくは保護されたまま、酸又は塩基の存在下、例えばベンゼン、 トルエン、 へキサン等の炭化水素系溶媒、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等 のハロゲン系溶媒、例えばメタノール、 エタノール、 ィソプロピルアルコール等の アルコール類、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキ シェタン等のエーテル類、 例えば N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロ Uドン等のアミド類、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホス ホルァミド、又はこれらの混合溶媒中反応することにより化合物（ 2 )に導くことが できる。ここで塩基とは、例えばトリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]— 7—ゥンデセン等のアミン類、 例 えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、 例えば ナトリウム メトキシド、 ナトリウム エトキシド、 カリウム t—ブトキシド等の 金属アルコラ一ト類等を示し、 酸とは、 例えば塩化水素、 臭化水素、 硫酸等の無機 酸類、 例えば p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 酢 酸等の有機酸類を示す。 また R 2が水素原子である化合物（1 )を例えば塩化ホスホ リル一ピリジン、塩化チォニルーピリジン等の条件下脱水し、化合物（2 )とするこ とができる。
また、 R 2が水素原子である化合物（ 1 )を例えばベンゼン、 トルエン、 へキサン 等の炭化水素系溶媒、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン等のェ 一テル類、 例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等のアミ ド類、 ァセトニトリル、 又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えばトリェチ ルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン 等のアミン類、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類等の塩基 の存在下又は非存在下、例えば無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸、 N—フエニル ビス（トリフルォロメ夕ンスルホンイミド）、塩化メタンスルホニル、塩化 p—トル エンスルホニル等のスルホニル化試薬と反応するか、あるいは例えば塩化チォニル、 塩化オギザリル、 トリフエニルホスフィン一四臭化炭素、 N—プロモコハク酸イミ ドートリフエニルホスフィン、ヨウ素—トリフエニルホスフィン等のハロゲン化試 薬と反応して化合物（1 0 )とした後、 例えばベンゼン、 トルエン、 へキサン等の炭 化水素系溶媒、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 例えば テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1， 2—ジメトキシェタン等のエーテル 類、 例えば N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類、 ァセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えばトリェチルアミ ン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] —7—ゥンデセン等のアミン類、 例えば炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水素 化ナトリウム等の無機塩基類、例えばナトリウム メトキシド、カリウム t—ブト キシド等の金属アルコラート類等にて反応し、 化合物（2 )に導くことができる。 更に、 化合物（1 0 )は、 例えば水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァ ミン等の塩基の存在下、例えばベンゼンチオール、メタンチオール等のチオール類、 例えばべンゼンセレノ一ル等のセレノ一ル類と反応して化合物（ 1 1 )へと変換後、 不活性溶媒中、 塩基の存在下反応するか、 又は、 例えば m—クロ口過安息香酸、 過 酸化水素等の酸化剤にて酸化後、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下反応す ることにより化合物（2 )を得ることができる。 ここで、 不活性溶媒とは、 例えばべ ンゼン、 トルエン、 へキサン等の炭化水素系溶媒、 例えばジクロロメタン、 クロ口 ホルム等のハロゲン系溶媒、例えばメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコ —ル等のアルコール類、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2 - ジメトキシェタン等のエーテル類、 例えば N , N—ジメチルホルムアミド、 N—メ チルピロリドン等のアミド類、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメ チルホスホルアミド、 又はこれらの混合溶媒を示し、 また塩基とは、例えばトリエ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ [5· 4.0]— 7—ゥンデセン等のアミン類、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸水素ナトリウム等の無機塩基類、例えば、 ナトリウム メトキシド、 ナトリウム エトキシド、 カリウム t—ブトキシド等の金属アルコラ一ト類等を示す。
ここで、化合物（2)がジァステレオマー混合物の場合は、例えば通常のシリカゲ ルを用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶法によって、各ジァステレオマ一を 分離することができる。 また、化合物（2)がラセミ体等のェナンチォマー混合物の 場合は、例えばセルロース力ルバメート誘導体、 アミロースカルバメート誘導体な どのキラル担体を用いた H PLC法にて（+)及び（一）の各光学活性体に光学分割 することができる。 また、 R1を一般的なエステル部位の加水分解 （PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA . GREENE and PETER G.M. WUTS著に記 載の方法） によって水素原子へと変換後、例えば (+)又は（一）一 1一フエ二ルェチ ルァミン、 （+)又は（一）—フエニルダリシノール、 (+)又は（一）_2—アミノー 1 ーブ夕ノール、 (+ )又は（一）—ァラニノール、 ブルシン、 シンコニジン、 シンコニ ン、 キニン、 キニジン、 デヒドロアビエチルァミン等の光学活性なァミン類との塩 とするか、あるいは光学活性な一級あるいは二級ァミンとのアミド誘導体に導いて も（+)及び (一）の各光学活性体に光学分割することができる。
、 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
実施例 1
ェチル (1SR, 5RS,6SR)— 2—ォキソビシクロ [3. 1.0]へキス— 3一ェン— 6 一力ルポキシレートの製造
ェチル (1SR, 4RS, 5RS, 6SR) - 4 - t一プチルジメチルシリルォキシー 2一才キ ソピシクロ [3. 1.0]へキサン一 6—カルボキシレート及びェチル (1SR,4SR, 5RS, 6SR)一 4一 t一プチルジメチルシリルォキシ一 2ーォキソビシクロ [3. 1.0]へ キサン一 6—カルポキシレートの混合物 1.03 gのクロ口ホルム 1 OmL溶液に、 三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル錯体 0. 13 mLを室温にて加え、 室温のまま 15時間反応した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液一氷中に注ぎ、 ク ロロホルムにて 3回、酢酸ェチルにて 2回抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣 0.72 gと p—トルエンスルホン酸 · 1水和物 66mgをベンゼン 6mLにて希 釈し、 1.5時間加熱還流した。 p—トルエンスルホン酸 · 1水和物 66mgを加 え、更に 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液と酢酸ェチルにて分液した。水相を酢酸ェチルにて 2回抽出後、有機相 を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Wakogel C-200; へキ サン Z酢酸ェチル =7 ： 1) にて精製し、 ェチル （1SR,5RS, 6SR)— 2—ォキソビシ クロ [3.1.0]へキスー 3—ェンー 6—力ルポキシレ一ト 0.44 gを得た。
m. p. 77〜 78。C 産業上の利用可能性
本発明によって、 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキスー 3—ェン—6—力ルポ ン酸誘導体（2) (本化合物は、 WO 9938839に記載の精神分裂病、 不安及ぴ その関連疾患、 うつ病、 二極性障害、 てんかん等の精神医学的障害、 例えば薬物依 存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬 直に伴う運動障害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的疾患に治療 効果及び予防効果を有するグループ 2メタポトロピックグルタミン酸受容体に作 用する 2—ァミノ一 3—フルォロビシク口 [ 3.1.0]へキサン一 2， 6—ジカルポ ン酸誘導体（ 3 )の合成中間原料として有用である。）の効率的な製造法が提供され、 W09938839に記載の 2 _アミノー 3—フルォロビシクロ [ 3.1.0]へキ サン— 2， 6—ジカルボン酸誘導体（3)を効率的に製造することが可能となった。

Claims

1 . 式 1
Figure imgf000012_0001
(式中、 R1は水素原子、 C卜 6アルキル基、 C 3- 6シクロアルキル基、 C 3- 6シクロ 請
アルキル Ci- 6アルキル基、 置換もしくは無置換のフェニル基で置換された C i - 6 アルキル基、 d- 6アルコキシ d-6アルキル基、 d-6ヒドロキシアルキル基、 の
C i - 6ァルキルチオ C！ - 6アルキル基、 C i - 6メルカプトァルキル基又は置換もしく は無置換のフエ二ル基を示し、 R 2は水素原子又は水酸基の保護基を示す。 ） で表 囲
される 4ーヒドロキシー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—力ルボン 酸誘導体を酸又は塩基の存在下反応させることを特徴とする式
Figure imgf000012_0002
(式中、 R1は前記と同義である。 ） で表される 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へ キス— 3—ェン— 6—力ルボン酸誘導体の製造方法。
2. R 1が水素原子又は C 6アルキル基である請求の範囲 1記載の 2—ォキソビ シクロ [3.1.0]へキスー 3—ェンー 6—カルボン酸誘導体の製造方法。
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