WO2002059091A1 - Procede de preparation de derives d'acide cyanophenylbenzoique - Google Patents

Procede de preparation de derives d'acide cyanophenylbenzoique Download PDF

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cyanophenyl
acid derivative
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Takayuki Hara
Toru Minoshima
Masayasu Tabe
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Teijin Limited
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention provides a compound of formula (IV)
  • the present invention relates to a method for producing 3- (3-cyanofur) -15-( ⁇ [(4-pyridyl) methyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid derivative represented by (IV) or a salt thereof.
  • 3- (3-cyanophen) -1 5-( ⁇ ) is useful as an intermediate for the production of a novel selective activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa) inhibitor.
  • FXa novel selective activated blood coagulation factor X
  • antithrombin agents have been developed as thrombostatic agents, but these antithrombin agents have a tendency to bleed because they inhibit the anticoagulant effect as well as the thrombin aggregation of platelets by thrombin. It is known that there is a danger that coagulation ability cannot be easily controlled. Therefore, an anticoagulant based on a mechanism of action other than the thrombin inhibitory action was developed, and among them, an anticoagulant having an excellent FXa inhibitory action was described in International Patent Publication WO099 / 26918. The biphenylamidine derivative of ⁇ has been found.
  • the production intermediate 3- (3-cyanofur) -1 5 -( ⁇ [(1_tert-butoxycarbonyl 4-piperidyl) methyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid derivative is 3- (3-cyanofuryl) -15- (hydroxymethyl) benzoic acid derivative
  • the hydroxymethyl group is brominated with linolebromide in getyl ether to convert it to the corresponding bromomethyl group, which is then converted to 41-aminomethyl-11- (tert-butoxycarbonyl) piperidine.
  • the 4-aminomethyl-1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine used here is obtained by reacting 4_aminomethylbiperidine with benzaldehyde once to immobilize the primary amino group. After protection, the secondary amino group of the piperidine ring must be tert-butoxycarponylated, and finally, it must be preliminarily prepared by an operation of deimimination (deprotection).
  • the conventional manufacturing method described above has the following disadvantages. 1) Special flammable substances that are dangerous to handle during bromination Getyl ether is used. 2) It is necessary to prepare multi-step raw material compounds such as protection and deprotection of amino groups.
  • An object of the present invention is to provide a simple and efficient operation without using a dangerous solvent such as a special flammable substance in view of the prior art described above.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a (3-cyanophenyl) -1-5-( ⁇ [(4-piperidyl) methyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid derivative.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, have found an efficient production method in which the following reductive amination and protection of the amino group of the piperidine ring are simultaneously performed by a series of operations. This led to the completion of the present invention.
  • R is a hydrogen atom, C :!
  • To 8 represents an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • the wavy lines may be solid, solid, or a mixture of any ratio thereof to the double bond, and
  • R represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • the wavy lines may be E-forms, Z-forms, or mixtures of any ratio thereof with respect to the double bond,
  • R represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and
  • R ′ represents a Cl-8 alkynolecarbonyl group, an arylcarbonyl group, C:!-8 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or an aralkoxycarbonyl group.
  • R represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and
  • R ′ represents a C 1-8 alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, a C1-8 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or an aralkoxycarbonyl group.
  • the present invention also provides the following formula (V):
  • R represents a C 1-8 alkyl group.
  • 3- (3-cyanophenyl) -1-5-formylbenzoic acid derivative and 4- (aminomethyl) piperidine represented by the following formula are dehydrated and condensed in a toluene solution to give the following formula (VI)
  • the wavy lines may be in the E-form, the Z-form, or a mixture of any ratio thereof to the double bond, and
  • R represents a Cl-8 alkyl group.
  • the wavy lines may be E-forms, Z-forms, or mixtures of any ratio thereof with respect to the double bond,
  • R represents a Cl-8 alkyl group
  • R ′ represents a C 1-8 alkoxycarbonyl group.
  • R represents a Cl-8 alkyl group
  • R ′ represents a Cl-8 alkoxycarbonyl group.
  • the present invention further provides the following formula (V):
  • R represents a C 1-8 alkyl group.
  • the wavy lines may be in the E-form, the Z-form, or a mixture of any ratio thereof to the double bond, and
  • R represents a Cl-8 alkyl group.
  • the wavy lines may be E-forms, Z-forms, or mixtures of any ratio thereof with respect to the double bond,
  • R represents a Cl-8 alkyl group
  • R represents a Cl-8 alkyl group
  • R ′ represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the present invention provides a novel and useful intermediate obtained by the above-mentioned production method, which has the following formula (II):
  • R represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • the dehydration condensation (imine formation) from (I) to (11) and (V) to (VI) is performed while removing generated water from the system.
  • the solvent to be used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and among them, toluene is preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out at a relatively high temperature in order to remove generated water from the system, and is preferably from 80 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent used and the reaction temperature, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the protection reaction of the secondary amino group of the pyridyl ring from (II) to (III), (VI) to (VII), and (VI) to (IX) is performed by adding the protective reagent to the reaction solution described above.
  • the protective reagent may be added after diluting in a suitable solvent that does not affect the reaction.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it is used for protecting a general amino group and can withstand a reduction reaction at a later stage.
  • the reaction temperature is to suppress side reactions. It is preferable to perform the reaction at a relatively low temperature, usually between 0 ° C and 30 ° C.
  • the reduction reaction from (III) to (IV), (VII) to (VIII), and (IX) to (X) is not particularly limited as long as it does not give by-products.
  • Metal hydride, electrolysis, etc. can be used.
  • the metal hydride used for the reduction includes, for example, a borohydride complex compound, and borane, sodium borohydride, and sodium cyanoborohydride are preferred. Particularly preferred is a nursery.
  • the reaction may be performed without concentrating the reaction solution.If necessary, an activator may be added to accelerate the reduction reaction. Is also good.
  • the reaction solution containing (IV) thus obtained can be subjected to simple post-treatments such as extraction to obtain high-purity (IV) without complicated purification operations. .
  • the present invention provides a novel and useful intermediate obtained by the above-mentioned production method, which is represented by the following formula (III):
  • the wavy lines may be E-forms, Z-forms, or mixtures of any ratio thereof with respect to the double bond,
  • R represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, an aryl group, an aralkyl group,
  • R ' represents a C1-8 alkynolecanoleponyl group, an arylcarbonyl group, a C1-8 alkoxycarbonyl group, a aryloxycarbonyl group or an arylalkoxycarbonyl group.
  • C 1-8 alkyl group means a linear or branched C 1-8 alkyl group.
  • aryl group examples include a hydrocarbon group aryl group such as a phenyl group and a naphthyl group, and a heteroaryl group such as a pyridyl group and a furyl group, and preferably a phenyl group. It is.
  • the “aralkyl group” specifically includes a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, a 1-naphthylmethyl group, a 2-naphthylmethyl group and the like, and preferably a benzyl group.
  • the alkyl group of the “C 1-8 alkylcarbonyl group” means a linear or branched carbon chain having 1 to 8 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, neopentyl, isopentyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl , Isohexyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2, 2-dimethynolebutyl, 1-ethynolebutyl, 2-ethynolebutyl, iso Examples thereof include a heptyl group, an octyl group, and an isooctyl group, and preferably have 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group and an ethyl group.
  • aryl group of the “aryl carbonyl group” include a hydrocarbon group aryl group such as a phenyl group and a naphthyl group, and a heteroaryl group such as a pyridyl group and a furyl group. And preferably a phenyl group.
  • C 1-8 alkoxycarbonyl alkoxy group
  • a methoxy group an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group and a sec-butoxy group.
  • aryl group of the “aryloxycarbonyl group” include a hydrocarbon ring aryl group such as a phenyl group and a naphthyl group, a pyridyl group, a furyl group, and the like. And a heteroaryl group, and preferably a phenyl group.
  • aralkoxy group of the “aralkoxycarbonyl group” include a benzyloxy group, a phenetinoleoxy group, a pheninolepropyloxy group, a 1-naphthyl.methyloxy group, and a 2-naphthylmethyloxy group. And the like, and preferably a benzyloxy group.
  • the wavy line in the formula of the present invention indicates the E-form, Z It can be the body, or a mixture thereof.
  • 3- (3-cyanophenyl) _ is a useful intermediate for producing a biphenylamidine derivative which is an anticoagulant having an excellent FXa inhibitory action described in WO099 / 26918.
  • 5 _ ( ⁇ [(4-Piperidyl) methyl] amino ⁇ methyl)
  • Benzoic acid derivative can be produced simply and efficiently without using dangerous organic solvents which may cause ignition.

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Description

'明 細 書 シァノ フ ニル安息香酸誘導体の製造法 発明の分野
本発明は、 式（IV )
Figure imgf000003_0001
(IV) で示される 3— （ 3 —シァノフヱ-ル） 一 5— ( { [ ( 4ーピぺ リ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩の 製造法に関する。 詳しく は、 新規な選択的な活性化血液凝固第 X因 子 （以下 FXa と略する。 ） 抑制剤の製造中間体と して有用な 3— ( 3 一シァノ フエ -ル) 一 5— ( { [ ( 4ーピペリ ジル) メチル] ァ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩の製造法に関する。 背景技術
従来、 血栓抑制剤と して抗トロンビン剤の開発が行われてきたが 、 この抗ト ロ ンビン剤は抗凝固作用と共に ト ロ ンビンによる血小板 の凝集作用も併せて抑制することから出血傾向を来す危険性のある ことが知られており、 凝固能のコントロールを容易に行えるもので はなかった。 そこでト ロ ンビン阻害作用以外の作用機序に基づく抗 凝固剤の開発が行われ、 この中から、 優れた FXa 阻害作用を有する 抗凝固剤と して国際公開特許 W099/26918号明細書に記载のビフエ二 ルアミジン誘導体が見出されている。
このなかで、 製造中間体である 3— （ 3—シァノフ -ル） 一 5 - ( { [ ( 1 _ tert—ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル） メチ ル] アミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体は、 3 — （ 3 —シァノ フ 二 ル） 一 5— (ヒ ドロキシメチル） 安息香酸誘導体のヒ ドロキシメチ ル基をジェチルエーテル中で三臭化リ ンを用いて臭素化し、 対応す るプロモメチル基に変換した後、 このものを 4一アミ ノメチルー 1 一 （tert—ブトキシカルポニル） ピペリ ジンに付加させるこ とによ つて得られる （W099/26918号明細書参照） 。
ここで用いた 4一アミ ノ メチルー 1 ― (tert—プトキシカルボ二 ル） ピペリ ジンは、 4 _アミ ノ メチルビペリ ジンに対して一旦ベン ズアルデヒ ドを反応させ 1級ァミ ノ基をィ ミ ノ化して保護した後に 、 ピぺリ ジン環の 2級ァミ ノ基を tert—ブトキシカルポニル化し、 最後に脱ィ ミ ノ化 （脱保護） を行う という操作によってあらかじめ 調製しておく必要がある。
一方、 国際公開特許 W000/69811号明細書には 4一アミ ノメチル— 1 - ( tert—ブトキシカノレポニル） ピペリ ジンを用いたィ ミ ン生成 とそれに引き続く還元反応による 3 — ( 3 —シァノ フエニル） — 5 ― ( { [ ( 1 _ tert—ブ トキシカルボニル— 4ーピペリ ジル） メチ ル] アミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体の製造法について記載されて いるが、 この場合においても国際公開特許 W099/26918号明細書の場 合と同様に 4 _アミ ノ メチルー 1 - (tert—ブトキシカルボニル） ピペリ ジンをあらかじめ調製しておく こ とが必要である。 更にいず れの製造法においても反応段階が多いため目的とする製造中間体で ある 3 — （ 3 —シァノフエニル） 一 5— ( { [ ( 1 一 tert—ブトキ シカルボニル— 4—ピペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル) 安息香 酸誘導体の総収率も中程度に留まっていた。
以上のこ とから、 上記に示した従来の製造法は以下のよう な欠点 を有している。 1 ) 臭素化の際に取り扱い上危険な特殊引火物であ るジェチルエーテルを使用している。 2 ) ァミ ノ基の保護、 脱保護 といった多段階の原料化合物の調製が必要である。
すなわち、 これらの方法は工業的製造法と して満足のいく もので はなく、 危険な溶媒や多段階の原料化合物の調製を必要とするこれ ら従来の方法に代わる製造法の開発が望まれていた。 発明の開示
本発明の目的は、 上述した従来技術に鑑み、 特殊引火物等のよう な取り扱い上危険な溶媒を使用せず、 簡便かつ効率的な操作で 3 -
( 3—シァノ フヱニル） 一 5— ( { [ ( 4ーピペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体を製造する方法を提供するこ とで ある。
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、 下 記に示す還元アミ ノ化と ピペリ ジン環のアミ ノ基の保護を同時に一 連の操作で行う効率的な製造法を見出し、 本発明を完成するに至つ た。
すなわち本発明は下記式（I) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは水素原子、 C:！〜 8アルキル基、 ァリール基、 ァラル キル基を表す。 ]
で表される 3— ( 3—シァノフエニル） 一 5—ホルミル安息香酸誘 導体と、 4 _ (アミ ノメチル） ピぺリ ジンを脱水縮合させ、 下記式 (II) ：
Figure imgf000006_0001
[式中、
波線は二重結合に対して Ε体、 Ζ体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、 そして
Rは水素原子、 Cl〜8アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基を 表す。 ]
で表される 3— （ 3—シァノ フエニル） 一 5 _ ( { N - [ ( 4ーピ ペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体を得た後、 ピ ペリ ジン部分の二級ア ミ ンを保護し、 下記式（III) ：
Figure imgf000006_0002
(III)
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、
Rは水素原子、 Cl〜8アルキル基、 ァリ ール基、 ァラルキル基を 表し、 そして
R ' は Cl~8アルキノレカルボニル基、 ァリ ールカルボニル基、 C ：!〜 8アルコキシカルポニル基、 ァリールォキシカルボニル基または ァラルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される保護基を有する 3— （ 3—シァノ フ -ニル） 一 5 _ ( { N - [ ( 4—ピペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導 体と した後にイ ミ ンを還元するこ とによ り得られる、 下記式（IV) ：
Figure imgf000007_0001
[式中、
Rは水素原子、 C l〜8アルキル基、 ァリ ール基、 ァラルキル基を 表し、 そして
R ' は C 1〜8アルキルカルボ二ル基、 ァリールカルポニル基、 C 1〜8アルコキシカルボニル基、 ァリ ールォキシカルボニル基または ァラルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 3— （ 3 —シァノ フヱニル） 一 5— ( { [ ( 4 ー ピペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩の製 造法を提供するものである。
本発明はまた、 下記式（V) ：
Figure imgf000007_0002
[式中、 Rは C 1〜8アルキル基を表す。 ] で表される 3— ( 3 - シァノ フエニル） 一 5 —ホルミル安息香酸誘導体と、 4— (ァミ ノ メチル） ピぺリ ジンを トルエン溶液中で脱水縮合させ、 下記式（VI )
Figure imgf000007_0003
[式中、 波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、 そして
Rは Cl〜8アルキル基を表す。 ]
で表される 3 一 ( 3—シァノ フエニル） - 5 - ( { N - [ ( 4ーピ ペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体を得た後、 ピ ペリ ジン部分の二級アミ ンを保護し、 下記式（VII) ：
Figure imgf000008_0001
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、
Rは Cl〜8アルキル基を表し、 そして
R ' は C 1〜8アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される保護基を有する 3— （ 3—シァノフエニル） 一 5— ( { N— [ ( 4ーピペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導 体と した後、 ィ ミ ン部分を還元することを特徴とする、 下記式（VII I) ：
Figure imgf000008_0002
[式中、
Rは Cl〜8アルキル基を表し、 そして
R ' は Cl〜8アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 3 — ( 3—シァノフエニル） 一 5— ( { [ ( 4ーピペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩の製 造法を提供する。
本発明はさ らに、 下記式（V) ：
Figure imgf000009_0001
(V)
[式中、 Rは C 1〜8アルキル基を表す。 ]
で表される 3— （ 3—シァノ フ ニル） 一 5—ホルミル安息香酸誘 導体と、 4一 （ア ミ ノ メ チル） ピぺリ ジンを トルエン溶液中で脱水 縮合させ、 下記式（VI) ：
Figure imgf000009_0002
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、 そして
Rは Cl〜8アルキル基を表す。 ]
で表される 3— （ 3 —シァノ フエニル） 一 5 _ ( { N - [ ( 4— ピ ペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体を得た後、 ピ ペリ ジン部分の二級ァミ ンを tert—プ トキシカルボニル基で保護し 、 下記式（IX) ：
Figure imgf000009_0003
(IX) [式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、
Rは Cl〜8アルキル基を表し、 そして
' は tert—ブトキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 3— ( 3—シァノ フエニル） 一 5— ( { N - [ ( 1 - te rt一ブ トキシカノレポニノレー 4ーピペリ ジノレ） メチノレ] イ ミ ノ } メチ ル） 安息香酸誘導体と した後、 水素化ホウ素錯化合物でィ ミ ン部分 を還元することを特徴とする、 下記式（X) ：
Figure imgf000010_0001
[式中、
Rは Cl〜8アルキル基を表し、 そして
R ' は tert—プトキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 3— ( 3 _シァノ フエニル) 一 5— ( { [ ( 1一 tert— ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル） メチル] ァミ ノ） メチル） 安息香酸誘導体またはその塩の製造法を提供する。
また、 本発明は上記製造法によって得られる新規、 かつ、 有用な 中間体である下記式（II) ：
Figure imgf000010_0002
(II)
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、 そして
Rは水素原子、 Cl〜8アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基を 表す。 ]
で表される 3— （ 3—シァノフエニル） 一 5 _ ( {N— [ ( 4—ピ ペリ ジル） メチル] イ ミノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩 を提供するものである。 発明の実施の形態
上記式中、 （I) から（11)、 および（V) から（VI)への脱水縮合 （ィ ミ ン生成） は発生する水を系中から除去しながら行われる。 用いら れる溶媒と しては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香 族系炭化水素が挙げられ、 中でも トルエンが好ましい。 反応温度と しては特に限定はないが、 発生する水を系中から除去するために比 較的高温で行う事が望ましく、 80°Cから 150°Cが好ましい。 反応時 間は使用する溶媒及び反応温度によって異なるが、 通常 1時間から 24時間であり、 1時間から 6時間が好ましい。
(II)から（III) 、 （VI)から（VII) 、 および（VI)から（IX)へのピぺ リ ジン環の 2級アミ ノ基の保護反応は、 前述した反応溶液に保護試 薬を直接加えることによ り、 濃縮、 希釈といった多段階の操作を回 避することができる。 このとき、 保護試薬は反応に影響を与えない 適当な溶媒に希釈して加えられてもよい。 保護基と しては一般的な ァミノ基の保護に用いられるもので、 かつ、 後段階の還元反応に耐 えうるものであれば特に限定はなく、 例えば、 Cl〜8アルキルカル ポニル基、 ァリールカノレポニル基、 C 1~8アルコキシ力ルポニル基 、 ァリールォキシカルボニル基またはァラルコキシカルポニル基が 挙げられ、 C 1〜 8ァノレコキシカルボニル基が好ましく、 tert—ブト キシカルボ-ル基が特に好ましい。 反応温度は副反応を抑えるため に比較的低温で行う事が好ま しく、 通常 0 °Cから 30°Cである。
. (III) から（IV)、 (VII) から（VIII)、 及び（IX)から（X) への還元 反応は、 副生物を与えない方法であれば特に限定はないが、 例えば 接触還元、 金属水素化物、 電気分解などを利用できる。 この中で、 還元に用いる金属水素化物については例えば水素化ホウ素錯化合物 が挙げられ、 ボラン、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 シァノ水素化ホウ 素ナ ト リ ゥムが好ま しく 、 中でも水素化ホウ素ナ ト リ ゥムが特に好 ま しい。 このとき、 前記と同様に濃縮、 希釈といった多段階の煩雑 な操作を避けるため、 反応溶液を濃縮するこ となく行ってもよく 、 必要に応じて活性化剤を加えて還元反応を促進させてもよい。 こ う して得られた（IV)を含む反応溶液は、 抽出等の簡便な後処理を行つ て、 煩雑な精製操作を行う こ となく高純度の（IV)を得るこ とができ る。
さ らに、 本発明は上記製造法によって得られる新規、 かつ、 有用 な中間体である下記式（III) ：
Figure imgf000012_0001
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、
Rは水素原子、 Cl〜8アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基を 表し、
R ' は C 1〜 8アルキノレカノレポニル基、 ァリールカルポニル基、 C 1〜8アルコキシカルポニル基、■ァリールォキシカルボ二ル基または ァラルコキシカルボ二ル基を表す。 ] で表される 3 — （ 3 —シァノ フヱニル） 一 5— ( { N - [ ( 4 ー ピ ペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩 を提供する。
本発明の式（I )から（X)で表される化合物の置換基に対する上記の 定義において、 「C 1〜8アルキル基」 とは、 炭素数 1 〜 8の直鎖状 、 または、 分枝状の炭素鎖を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチ ル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチノレ基、 ペンチル基、 ネオペンチル基、 ィ ソペンチル基、 1 ， 2 —ジメチルプロ ピル基、 へキシル基、 イ ソへ キシル基、 1 ， 1 ージメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルプチル基 、 1 一ェチルブチル基、 2 —ェチルブチル基、 イ ソへプチル基、 ォ クチル基、 または、 イ ソォクチル基等が挙げられ、 好ましく は炭素 数 1 〜 4のものであり、 特に好ましく はメチル基、 ェチル基である
「ァリ ール基」 とは、 具体的には、 フエ二ル基、 ナフチル基等の 炭化水素環ァリール基、 ピリ ジル基、 フ リル基等のへテロアリール 基が挙げられ、 好ましく はフエニル基である。
「ァラルキル基」 とは、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチル基 、 フエニルプロ ピル基、 1 一ナフチルメチル基、 2 —ナフチルメチ ル基等が挙ザられ、 好ましく はべンジル基である。
「 C 1〜8アルキルカルポニル基」 のアルキル基と しては、 炭素数 1 〜 8の直鎖状、 または、 分枝状の炭素鎖を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 ィ ソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチノレ基、 ネオ ペンチル基、 イ ソペンチル基、 1 ， 2—ジメチルプロ ピル基、 へキ シル基、 イ ソへキシル基、 1 ， 1 —ジメチルプチル基、 2 ， 2—ジ メチノレブチル基、 1 —ェチノレブチル基、 2 —ェチノレブチル基、 イ ソ ヘプチル基、 ォクチル基、 または、 イ ソォクチル基等が挙げられ、 好ましく は炭素数 1 〜 4のものであり、 特に好ましく はメチル基、 ェチル基である。
「ァリ ールカルボニル基」 のァリール基と しては、 具体的には、 フエ二ル基、 ナフチル基等の炭化水素環ァリール基、 ピリ ジル基、 フ リル基等のへテロァリ ール基が挙げられ、 好ましく はフエニル基 である。
「 C 1〜8アルコキシカルポニル基」 のアルコキシ基と しては、 具 体的には、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 イ ソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 イ ソブ トキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t er t—ブ トキシ基、 ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 イ ソペンチ ルォキシ基、 1 ， 2—ジメチルプロ ピルォキシ基、 へキシルォキシ 基、 イ ソへキシルォキシ基、 1 , 1 ージメチルブチルォキシ基、 2 ， 2 ージメチルブチルォキシ基、 1 —ェチルブチルォキシ基、 2 一 ェチルブチルォキシ基、 イ ソへプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基 、 または、 イ ソォクチルォキシ基等が挙げられ、 好ましく は炭素数 1 〜 4のものであり、 特に好ま しく はメ トキシ基、 ェ トキシ基、 t e rt—ブトキシ基である。
「ァリ ールォキシカルボ二ル基」 のァ リ ール基と しては、 具体的 には、 フエ二ル基、 ナフチル基等の炭化水素環ァリ ール基、 ピリ ジ ル基、 フリル基等のへテロアリ ール基が挙げられ、 好ましく はフエ 二ノレ基である。
「ァラルコキシカルボニル基」 のァラルコキシ基と しては、 具体 的には、 ベンジルォキシ基、 フエネチノレオキシ基、 フエ二ノレプロ ピ ルォキシ基、 1 一ナフチル.メチルォキシ基、 2 —ナフチルメチルォ キシ基等が挙げられ、 好ましく はべンジルォキシ基である。
本発明の式中の波線は、 窒素原子との二重結合に対して E体、 Z 体、 またはそれらの混合物であることができる。 実施例
本発明を以下の実施例によ り さらに詳細に説明する。 ただし、 本 発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限 されるものではない。
実施例 1 . 3 - ( 3 —シァノ フヱニル） _ 5— ( {N— [ ( 4— ピ_ペリ ジル） メ チル] イ ミ ノ } メ チル） 安息香酸メ チルの^成
Figure imgf000015_0001
3— （ 3 —シァノ フヱニル） 一 5 —ホルミル安息香酸メ チル （国 際公開特許 W099/26918号明細書記載の方法で得ることができる） 44 .5g と、 4 一 （ア ミ ノ メ チル） ピぺ リ ジン 19.2 g を トルェン 265raL に溶解し、 Dean- Stark脱水装置で副生する水を除きながら、 油浴温 130°Cで 3時間加熱還流し、 3 — ( 3 —シァノ フエニル) — 5 — （' { N - [ ( 4ー ピペリ ジル） メ チル] イ ミ ノ } メ チル） 安息香酸メ チル （上記式（V)) を得た。 反応溶液の一部を濃縮、 乾固し、 NMRで 表題化合物の構造を確認した。
1H-NMR (200MHz, δ ppra, CDC13) 1.1-1.4 (m, 2H), 1.6-2.0 (m,3H )， 2.64 (dt, J=2.5 & 12.1Hz, 2H) , 3.10 (br. d， J=11.8， 2H)， 3 • 56 (d, J=6.3Hz， 2H)， 3.98 (s， 3H)， 7.5-7.7 (in, 2H)， 7.90 (d ， J=7.6Hz, 1H)， 7.95 (s, 1H), 8.20 (s， 1H)， 8.29 (s， 1H)， 8. 35 (br, s, 2H).
実施例 2 . 3 - ( 3 —シァノ フエニル） 一 5— ( ( N - [ ( 1 — tert—ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリ ジル） メチル 1 イ ミ ノ } メ チル） 安息香酸メチルの合成
Figure imgf000016_0001
実施例 1 で得た 3— （ 3—シァノ フエニル） 一 5— ( { N— [ ( 4一ピぺリ ジル） メチル] ィ ミ ノ） メチル） 安息香酸メチルの トル ェン溶液を氷冷した後、 その溶液に、 二炭酸ジ tert—ブチル 38.5 g を トルエン 35mLに溶解した溶液を滴下した。 滴下後、 反応溶液を室 温で 2時間攪拌し、 3— ( 3 _シァノ フエニル） 一 5— ( { N— [ ( 1 一 tert -ブ トキシカノレボニノレ一 4ーピペ リ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸メチルを得た。 反応溶液の一部を濃縮、 乾固 し、 NMR で表題化合物の構造を確認した。
lH-NMR(200MHz, δ ppm, CDC13) 1.1-1.4 (m，2H), 1.46 (s， 9H) ， 1 • 6-2.0 (m, 3H) ， 2.73 (br. t, 2H) , 3.56 (d, J=6.5Hz， 2H) , 3.99 (s， 3H) ， 4.1-4.2 (br. d, 2H) , 7.5—7.7 (m, 2H) , 7.90 (dd， J=l .6 & 7.8Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) ' 8.19 (s， 1H) , 8.30 (s, 1H)， 8 .35 (d, J=l.5Hz, 2H).
実施例 3 . 3 - ( 3 _シァノ フエニル） 一 5— ( { [ ( 1 一 tert —ブ トキシカルポニル一 4ーピペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル ) 安息香酸メチルの _合成
Figure imgf000016_0002
実施例 2で得た 3— （ 3—シァノフエニル） 一 5 — ( { N - [ ( 1 —tert—ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル） メチル] ィ ミ ノ } メチル） 安息香酸メチルを含んだ反応溶液にメタノール 300mLを 加え、 氷冷した。 その溶液に水素化ホウ素ナト リ ウム 6.7 gを少量 ずつ加えた。 添加後、 室温で 3時間反応溶液を攪拌した。 反応溶液 にトルエンと水を加え、 激しく攪拌した。 分液後、 水層はトルエン で抽出し、 有機層と合わせた。 得られた有機溶液は、 水、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃 縮し、 3 — ( 3—シァノ フヱニル） 一 5 — ( { [ ( 1 一 tert—ブト キシカルボ二ルー 4—ピペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息 香酸メチル 70.0 gを得た。 NMR 、 および、 質量分析によ り表題化合 物の構造を確認した。 実施例 1からの収率 90%。
1H-NMR (200MHz, δ ppm, CDC13) 1.0 - 1.4 (m，2H)， 1.45 (s, 9H)， 1.6-1.8 (m, 3H)， 2.55 (d， J=6.23， 2H)， 2.70 (brt, J二 12.2Hz, 2H) , 3.91 (s, 2H)， 3.96 (s， 3H)， 4.0-4.2 (m, 2H) , 7.5-7.7 (m ， 2H) , 7.87 (dd, J=l.3 & 6.4Hz， 1H) , 7.90 (s, 1H)， 8.04 (s， 1H) , 8.13 (s, 1H). [M+H]=464.3. 産業上の利用可能性
本発明によれば、 国際公開特許 W099/26918号明細書記載の優れた FXa 阻害作用を有する抗凝固剤であるビフエニルアミジン誘導体の 有用な製造中間体である 3 — ( 3—シァノ フェニル) _ 5 _ ( { [ ( 4ーピペリ ジル） メチル] アミノ } メチル） 安息香酸誘導体を引 火の恐れのある危険な有機溶媒を用いることなく、 簡便かつ効率的 に製造することができる。 また、 上記製造法において新規かつ有用 な中間体である 3 — （ 3—シァノ フヱニル） 一 5— （ {N— [ ( 4 ーピペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体が提供さ れる

Claims

1 . 下記式（I) ：
二-
Figure imgf000019_0001
青 (I)
[式中、
Rは水素原子、 Cl〜8アルキルの基、 ァリール基、 ァラルキル基を 表す。 ]
で表される 3— （ 3—シァノフエニル） 一囲5—ホルミル安息香酸誘 導体と、 4一 （アミ ノ メチル） ピぺリ ジンを脱水縮合させ、 下記式 (II) ：
Figure imgf000019_0002
(II)
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、
Rは水素原子、 Cl〜8アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基を 表す。 ]
で表される 3 — ( 3—シァノ フェニル) 一 5— ( { N一 [ ( 4—ピ ペリ ジル） メチル] イ ミノ } メチル） 安息香酸誘導体を得た後、 ピ ペリ ジン部分の二級アミンを保護し、 下記式（III) ：
Figure imgf000020_0001
(in)
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く 、
Rは水素原子、 C:！〜 8アルキル基、 ァリ ール基、 ァラルキル基を 表し、 そして
， は C 1〜 8ァル.キルカルポニル基、 了 リ ールカルボニル基、 C 1〜 8ァノレコキシカルボニル基、 ァリ ールォキシカルボニル基または ァラノレコキシ力ノレボニル基を表す。 ]
で表される保護基を有する 3— （ 3—シァノ フ ニル） — 5— ( { N - [ ( 4ーピペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導 体と した後にィ ミ ンを還元するこ iによ り得られる、 下記式（IV) ：
Figure imgf000020_0002
[式中、
Rは水素原子、 Cl〜8アルキル基、 ァリ ール基、 ァラルキル基を 表し、 そして
R ' は Cl〜8アルキルカルボニル基、 ァリ ールカルボニル基、 C 1〜8アルコキシカルボ二ル基、 ァリールォキシカルボニル基または ァラルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 3 — ( 3—シァノ フエニル） 一 5— ( { [ ( 4—ピペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩の製 造法。
2. 下記式（V) ：
Figure imgf000021_0001
[式中、 Rは Cl〜8アルキル基を表す。 ] で表される 3— （ 3— シァノ フエニル） 一 5—ホルミル安息香酸誘導体と、 4一 （ァ ミ ノ メチル） ピぺリ ジンを トルエン溶液中で脱水縮合させ、 下記式（VI)
Figure imgf000021_0002
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、 そして
Rは C：！〜 8アルキル基を表す。 ]
で表される 3 — （ 3—シァノ フエニル） 一 5— ( { N - [ ( 4ー ピ ペリ ジル） メチル] イ ミノ } メチル） 安息香酸誘導体を得た後、 ピ へリ ジン部分の二級アミ ンを保護し、 下記式（VII) :
Figure imgf000021_0003
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く 、 .
Rは C 1〜8アルキル基を表し、 そして
R ' は Cl〜8アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される保護基を有する 3— （ 3—シァノ フエニル） 一 5— ( { N— [ ( 4ーピペリ ジル） メチル〗 イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導 体と した後、 ィ ミ ン部分を還元するこ とを特徴とする、 下記式（VII I) ：
Figure imgf000022_0001
[式中、
Rは C 1 8アルキル基を表し そして
R ' は Cl〜8アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 3— ( 3—シァノ フエニル) - 5 - ( { [ ( 4ー ピペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩の製 造法。
3. 下記式（V) ：
Figure imgf000022_0002
[式中、 Rは Cl〜8アルキル基を表す。 ]
で表される 3— （ 3—シァノ フエエル） 一 5 —ホルミル安息香酸誘 導体と、 4 _ (アミ ノ メチル） ピぺリ ジンを トルエン溶液中で脱水 縮合させ、 下記式（VI) ：
Figure imgf000023_0001
(VI)
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く 、 そして
Rは Cl〜8アルキル基を表す。 ]
で表される 3— （ 3—シァノ フエニル） 一 5— ( { N - [ ( 4— ピ ペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体を得た後、 ピ ペリ ジン部分の二級アミ ンを tert—ブトキシカルボニル基で保護し 、 下記式（IX) ：
Figure imgf000023_0002
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く 、
Rは C 1〜8アルキル基を表し、 そして
R ' は tert—ブ トキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 3— ( 3—シァノ フエニル） 一 5 — （ {N— [ ( 1 - te rt一ブ トキシカノレポ-ルー 4—ピペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチ ル） 安息香酸誘導体と した後、 水素化ホウ素錯化合物でィ ミ ン部分 を還元するこ とを特徴とする、 下記式（X) ：
Figure imgf000024_0001
[式中、
Rは Cl〜8アルキル基を表し、 そして
R ' は tert—ブトキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 3— （ 3—シァノ フヱニル） ー 5— ( { [ ( 1一 tert - ブ ト キシカルポ二ルー 4ー ピペリ ジル） メチル] ア ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩の製造法。
4. 下記式（II) ：
Figure imgf000024_0002
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良いこ とを表し、
Rは水素原子、 Cl〜8アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基を 表す。 ]
で表される 3— （ 3—シァノ フエニル） 一 5— ( { N - [ ( 4— ピ ペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩
5. 下記式（III) ：
Figure imgf000025_0001
[式中、
波線は二重結合に対して E体、 Z体、 または、 それらの任意の割 合の混合物のいずれであっても良く、
Rは水素原子、 Cl〜8アルキル基、 ァリ ール基、 ァラルキル基を 表し、 そして
R ' は Cl〜8アルキルカルボ二ル基、 ァリ ールカルボ-ル基、 C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 ァリ ールォキシカルボニル基または ァラルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 3— （ 3—シァノフエニル） 一 5— ( { N - [ ( 4ーピ へリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチル） 安息香酸誘導体またはその塩
6. 請求項 4記載の式（II)において、
Rが Cl〜8アルキル基である 3— （ 3—シァノ フエニル） 一 5— ( { N— [ ( 4一ピぺリ ジル） メチル] ィ ミ ノ ） メチル） 安息香酸 誘導体またはその塩。
7. 請求項 5記載の式（III)において、
： Rが Cl〜8アルキル基であり、 R' が tert—ブトキシカルボニル 基である 3 — （ 3 —シァノ フヱニル） 一 5— ( { N - [ ( 1 - tert —ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル） メチル] イ ミ ノ } メチノレ ) 安息香酸誘導体またはその塩。 要 約 書 下記式（I) で表される化合物と、 4一 (アミ ノメチル) ピペリ ジ ンを脱水縮合させ、 下記式（II)で表される化合物を得た後、 ピペリ ジン部分の二級アミ ンを保護し、 下記式（III) で表される化合物と した後にィ ミ ンを還元するこ とによ り得られる、 下記式（IV)で表さ れる化合物またはその塩の製造法 （式中、 波線は二重結合に対して E体、 Z体またはそれらの混合物を表わし、 Rは水素原子、 Cl〜8 アルキル基等であ り、 そして R， は C 1〜8アルキルカルボ-ル基、 ァリール力ルポニル基等である） 。
Figure imgf000026_0001
(I) (II)
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
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