WO2002057254A1 - Compositions destinees a la prevention et au traitement de l'hepatopathie - Google Patents

Compositions destinees a la prevention et au traitement de l'hepatopathie Download PDF

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WO2002057254A1
WO2002057254A1 PCT/JP2002/000290 JP0200290W WO02057254A1 WO 2002057254 A1 WO2002057254 A1 WO 2002057254A1 JP 0200290 W JP0200290 W JP 0200290W WO 02057254 A1 WO02057254 A1 WO 02057254A1
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pym
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fluorophenyl
substituent
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Takaichi Shimozato
Yoko Shimada
Tomio Kimura
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for hepatic injury containing a heteroaryl substituted pyrrole derivative as an active ingredient.
  • WO 00/66124 discloses that a compound having two or three aromatic groups on a pyrrole ring has excellent preventive and therapeutic effects on liver damage, There is a demand for the development of compounds with better kinetics and safety.
  • the present inventors have conducted long-term studies on the synthesis of pyrrole derivatives and their pharmacological actions, and as a result, have a 1 H-pyrrole ring, and three consecutive atoms on the 1 H-pyrrole ring have The present inventors have found that the substituted compound has excellent preventive and therapeutic effects on liver injury, and have completed the present invention.
  • the present invention is a.
  • composition for preventing or treating hepatic disorder comprising a compound having the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof as an active ingredient:
  • A represents a pyrrole ring
  • R 1 is an aryl group; Substituent group Substituent group / ?, Substituent group 7 and Substituent group ⁇ 5 An aryl group substituted with a selected group; a heteroaryl group; or a heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group c, substituent group / ?, substituent group y, and substituent group.
  • R 2 is a heteroaryl group having at least one nitrogen atom; or a nitrogen atom substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group / ?, substituent group y and substituent group 5. Represents a heteroaryl group having one,
  • R 3 is the general formula X—R 4
  • X is a single bond, a lower alkylene group, a lower alkylene group substituted with a group selected from a substituent group ⁇ a lower alkenylene group, a lower alkenylene group substituted with a group selected from a substituent group ", An alkynylene group or a lower alkynylene group substituted with a group selected from the substituent group ⁇
  • R 4 may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group, and may be a cycloalkyl group substituted with a group selected from the substituent group / 9 and the substituent group y; An aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ which may be substituted with a group selected from the group group ⁇ and the substituent group 3; A heterocyclyl group which may be substituted with a group selected from the group selected from the group consisting of the substituent group / 9 and the group selected from the substituent group y; A heterocyclyl group having at least one nitrogen atom, which may be substituted with a group selected from group ⁇ ; may be substituted with a group selected from substituent group H and substituent group 3; A heteroaryl group substituted with a group selected from the group consisting of a substituent group 9 and a group y of substituent groups; May be substituted with the group a and Substituent group S
  • Glacial group nitro group, cyano group, halogen atom, lower alkoxy group, halogeno lower alkoxy group, alkylthio group, halogeno lower alkylthio group
  • I a group having NR c R d (wherein, ⁇ and!? Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, or a lower alkylsulfonyl group; or showing a group, or such together with the nitrogen atom to which R e and R d are bonded connection, form a heterocyclyl group.)
  • R 1 is phenyl, or a substituent group "substituent group, the composition is a Fuweniru substituted with a group selected from Substituent group y 1 and substituent group 5 1,
  • R 1 force 5 ', Fuweniru, or composition is a Hue sulfonyl substituted with a group selected from the following substituent group,
  • R 2 is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms; or a group selected from the group consisting of "substituent group", substituent group / ?, substituent group y and substituent group A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms substituted with
  • R 2 is 4-pyridyl, 4-pyrimidyl, or 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group selected from the following substituent group;
  • R 4 force The substituent may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group, and the number of carbon atoms substituted by the group selected from the substituent group /?
  • the substituent group y 3 to 7 cycloalkyl groups may be substituted with a group selected from Substituent Group ⁇ and Substituent Group S, and are substituted with a group selected from Substituent Group / 3 and Substituent Group y Phenyl or naphthyl; which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group, and is substituted with a group selected from the substituent group /?
  • Substituent group ⁇ , substituted with a group selected from Substituent group 3 and Substituent group ⁇ May contain one nitrogen atom, and may further contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom 4
  • Optimum 1 2-membered non-aromatic heterocyclic group rather it may also be substituted with a group selected from the substituent group and the substituent group 5, which is substituted with a group selected from the substituent group and the substituent group y
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms; a substituent group ⁇ and optionally substituted with a group selected from the substituent groups A composition having a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms; or a
  • a composition comprising an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted with a single bond; an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms; or a group selected from a substituent group;
  • R 3 is a group having the following general formula (II)
  • n 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 7a , R 8 and R 9 are the same or different and are each a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group / ?, a substituent group y, Represents one group selected from a substituent group and a substituent group ⁇ ,
  • One of D and ⁇ represents ⁇ NR 10
  • R 1 G represents one group selected from a hydrogen atom, a substituent group y and a substituent group
  • the other represents> CR 11 R 12
  • R 11 and R 12 each represent a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group / ?, a substituent group y, and a group selected from a substituent group S.
  • R 6 may together with R 5 or R 7 represent a single bond;
  • 11 () and 11 11 together form a lower alkylene group or a group of substituents ⁇ , It may form a lower alkylene group substituted with a group selected from substituent group / ?, substituent group 7, substituent group ⁇ and substituent group ⁇ .
  • R 5 and R 5 a are Okiso group, human Dorokishii amino group, a lower Arukokishii amino group, when a lower alkylene group or a lower alkylenedioxy O alkoxy group and the other is absent,
  • R 7 and R 7 a is, if indicated Okiso group, arsenate Dorokishiimino group, a lower Arukokishiimino group, a lower alkylene group or a lower alkylenedioxy O alkoxy group and the other is absent,
  • R 8 and R 9 represents an oxo group, a hydroxyimino group, a lower alkoxyimino group, a lower alkylene group or a lower alkylenedioxy group, the other is not present.
  • R 5 and R 7 together with R 6 represents a single bond; the other is a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group) /, a substituent group and a substituent group ⁇
  • R 6 represents a single bond; the other is a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group) /, a substituent group and a substituent group ⁇
  • R 5a , R 7 1 ⁇ 8 and 9 are the same or different and are one group selected from a hydrogen atom, a group of substituents, a group of substituents y, a group of substituents S and a group of substituents ⁇ Yes,
  • R 12 is the same or different and is a hydrogen atom, a group of substituents ⁇ , a group selected from the group of substituents y and the group of substituents ⁇ ,
  • R 1 Q and R 11 are the same or different and are one group selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group y and a substituent group S, or ⁇ and! Is a lower alkylene group, or a lower alkylene group substituted with a group selected from a substituent group ⁇ , a substituent group / ?, a substituent group y, a substituent group S and a substituent group ⁇ .
  • Base-forming composition object
  • R 10 and R 1 1 force 5 ', together, a straight-chain alkylene group having 3 to 4 carbon atoms, or a substituent group ", Substituent group / ?, Substituent group y, Substituent group 5 and a composition forming a straight-chain alkylene group having 3 to 4 carbon atoms substituted with a group selected from the substituent group ⁇ ;
  • R 10 and R 1 1 are together a connexion, straight-chain alkylene group having 3 to 4 carbon atoms, or a substituent group a, Substituent group, A composition forming a straight-chain alkylene group having 3 to 4 carbon atoms substituted with a group selected from substituent group y, substituent group 3 and substituent group ⁇ ; and
  • composition containing a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof containing a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
  • a group having one NR c R d (wherein one of R c and R d represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group)
  • Substituent group S A lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, and a nitro lower alkyl group.
  • (2) to (6); (7) to (11); (12); (13) and (15); (16) to (21) ); And (22) are also suitable so as to satisfy a combination of requirements arbitrarily selected from the group consisting of five.
  • particularly preferred compounds include
  • composition containing a compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof can be mentioned:
  • Another object of the present invention is to provide the compound specified in any one of the above (1) to (24) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. Or a method for preventing or treating liver damage, comprising administering an effective amount of a derivative thereof to a warm-blooded animal; and
  • the compound having the above general formula (I) includes the following general formulas (I-11) to (I- 5) has any one of the formulas
  • R 1 and [substituent group ⁇ ], “aryl group”, and “substituted group ⁇ , substituted group / ?, substituted group y and substituted group S are substituted with a group selected from “Aryl group” of “aryl group”; and, in the definition of R 4 , it may be substituted with a group selected from the group of “substituents ⁇ and the group of substituents.
  • the ⁇ aryl group '' of the ⁇ aryl group substituted with a group to be substituted '' refers to, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, phenanthryl, and anthracenyl; It is phenyl or naphthyl, most preferably phenyl.
  • the “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include 5-indanyl. '
  • R 1 and [substituent group ⁇ ], “substituent group”, substituent group / 3, aryl group substituted with a group selected from substituent group y and substituent group ” is preferably Substituent group ⁇ , a substituent group / ?, a substituent group a and an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ , more preferably a substituent group ⁇ , An aryl group substituted with one to three groups selected from substituent group / ?, substituent group y and substituent group 3.
  • Good examples are 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 34-difluorophenyl, 34-dichlorophenyl, 34,5-triphenyl.
  • Examples include groups such as fluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, and 3-trifluoromethylphenyl.
  • R 4 may be substituted with a group selected from Substituent Group monument and Substituent group S, Ariru group substituted with a group selected from Substituent Group / 3 and Substituent group y" Is preferably substituted with one or two groups selected from the substituent group ⁇ and the substituent group S, and one group selected from the substituent group /?
  • substituent group y Is an aryl group substituted with Preferred examples include 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 2-aminomethylphenyl, 3-aminomethylphenyl, 4-aminomethylphenyl, 2- (2-aminoethyl) phenyl , 3- (2-aminoethyl) phenyl, 4- (2-aminoethyl) phenyl, 2-methylaminophenyl, 3-methylaminophenyl, 4-methylaminophenyl, 2- (dimethylamino) phenyl, 3 — (Dimethylamino) phenyl, 4 _ (dimethylamino) phenyl, 2-methylaminomethylphenyl, 3-methylaminomethylphenyl, 4 —methylaminomethylphenyl, 2- (dimethylaminomethyl) phenyl , 3- (dimethylaminomethylphenyl, 4
  • R 1 "Heteroariru group” and “heteroaryl group” substituent group ", Substituent group, Teroariru group into substituted with a group selected from the location substituent group ⁇ and Substituent group S" , And in the definition of R 4 , it may be substituted with a group selected from the group of substituents ⁇ and the group of substituents, and substituted with a group selected from the group of substituents and the group of substituents y
  • the "heteroaryl group” of the “heteroaryl group” includes, for example, furyl, cyenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrimidin
  • R 1 is more preferably furyl, phenyl, pyridyl or pyrimidinyl.
  • R 4 more preferably contains at least one nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, virazinyl, and further comprises sulfur 5 or 6-membered aromatic heterocyclic group which may contain one atom, oxygen atom or nitrogen atom, more preferably imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazul, pyridyl or pyrimidinyl.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms, and particularly preferably pyridyl or pyrimidinyl.
  • heteroaryl group may be condensed with another cyclic group (for example, an aryl group or a cyclic group such as a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms).
  • cyclic group for example, an aryl group or a cyclic group such as a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • examples of the group include indolyl, benzofuranyl, benzochenyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, tetrahydroquinolyl, and tetrahydroisoquinolyl.
  • heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group, substituent group / ?, substituent group y and substituent group 3 is preferably a substituent group, A substituent group / ?, a substituent group y, and a heteroaryl group substituted with one to three groups selected from the substituent group ⁇ 5; more preferably, a substituent group ⁇ , a substituent group / 9, a heteroaryl group substituted with one or two groups selected from substituent group y and substitution group group ⁇ ?.
  • Good examples include groups such as 5-fluoro-2-furyl, 4-chloro-2-phenyl, 5-difluoromethoxy-3-furyl, 5-trifluoromethoxy-3-phenyl, 5-fluoro-2-oxazolyl. Can be mentioned.
  • R 4 may be substituted with a group selected from the group consisting of “substituent group ⁇ and substituent group S, and may be substituted with a group selected from substituent group /? And substituent group a. Is preferably substituted with one group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group, and is preferably selected from the substituent group /? And the substituent group y. This is a heteroaryl group substituted with two groups.
  • Preferred examples are 5-amino-2-furyl, 5-aminomethyl-2-furyl, 5-methylaminomethyl-1-furyl, 5-dimethylaminomethyl-2-furyl, 5-amino-2-phenyl, 5-aminomethyl-2 —Chenyl, 5-methylaminomethyl 1-2 —Chenyl, 5-dimethylaminomethyl 12 —Cenyl, 5 —amino-2 —oxazolyl, 5-aminomethyl-2 —oxazolyl, 2-amino-4-pyridyl, 2-amino 14-pyrimidinyl, 2-methylamino-14-pyridyl, 2-methylamino-4-pyrimidyl, 2-benzylamino-4-pyridyl, 2-benzylamino-4-pyrimidinyl, 2- ( «-methylbenzylamino) 1-4 1-Pyridyl, 2 — (Hymethylbenzylamino) 1-4-Pyrimidiny
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may contain one, more preferably one or more nitrogen atoms such as imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridyl or pyrimidinyl. It is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing two, and particularly preferably pyridyl or pyrimidinyl.
  • R 2 optimally is 4-monopyridyl or 4-pyrimidinyl.
  • ⁇ heteroaryl group having at least one nitrogen atom which is substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group / ?, substituent group y and substituent group '' is preferably Represents a group substituted with 1 to 3 groups selected from the group of substituents ⁇ , the group of substituents / ?, the group of substituents y, and the group of substituents 5, and more preferably, the group of substituents ⁇ , Substituent group / ?, a group substituted with 1 to 2 groups selected from Substituent group y and Substituent group 3, more preferably Substituent group ⁇ , Substituent group / ?, It is a group substituted with one group selected from the substituent group y and the substituent group S, and particularly preferably selected from the substituent group ⁇ , the substituent group, the substituent group y and the substituent group S.
  • Preferred examples include 2-amino-4-pyridyl, 2-amino-4-pyrimidinyl, 2-methylamino-14-pyridyl, 2-methylamino-4-pyrimidinyl, 2-methoxy-4-pyridyl, 2 —Methoxy 4-pyrimidinyl, 2-benzylamino-1-pyridyl, 2-benzylamino-4-pyrimidinyl, 2- (1-methylbenzylamino) --4-pyridyl, 2- (1-methylbenzylamino) -1- Groups such as 4-pyrimidinyl can be mentioned.
  • heteroaryl group having at least one nitrogen atom which may be substituted with a group selected from the group of substituents ⁇ and the group of substituents 3" in the definition of R 4 is preferably a group of substituents It may be substituted with one or two groups selected from the substituent group S.
  • Preferable examples are 2-methyl-4-1-pyridyl, 2-ethyl-4-1-pyridyl, 2-benzyl-4-pyridyl, 2-7 enetyl-4-pyridyl, 2-fluoro-4-1-pyridyl, 2,6-difluoro-4 Groups such as —pyridyl, 2,3,5,6-tetratetrafluoro-1-pyridyl.
  • X is more preferably 1 to 3 linear or branched alkylene groups, even more preferably methylene, ethylene or trimethylene.
  • [Substituent group ⁇ ] is more preferably ethylene, trimethylene or tetramethylene.
  • the “lower alkenylene group” in the “lower alkenylene group” and the “lower alkenylene group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ ” refers to vinylene, 1-methylvinylene, probenylene A straight or branched chain alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as 1-butenylene, 2-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene and the like; It is a straight-chain or branched-chain alkenylene group having a number of 2 to 4, more preferably vinylene, propenylene or butenylene, particularly preferably vinylene or propenylene.
  • lower alkynylene group and “lower alkynylene group of the lower alkynylene group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ " refer to a straight chain having 2 to 6 carbon atoms or A branched-chain alkynylene group, preferably a straight-chain or branched-chain alkynylene group having 2 to 4 carbon atoms, and more preferably ethynylene, propynylene, 1-butynylene or 2-butynylene; Particularly preferred is ethinylene or propynylene.
  • the cycloalkyl group in the definition of the substituent group, and the "substituent group” and the group selected from the substituent group 5 in the definition of R 4 may be substituted with a substituent group.
  • ⁇ The“ chloroalkyl group ”in the“ cycloalkyl group substituted with a group selected from the substituent group y ” refers to a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptanyl. And a cycloalkyl group, preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • ⁇ may be substituted with a group selected from the group of substituents ⁇ and group 3 of the substituent, and may be substituted with a group selected from group of substituents /? And group y of the substituents
  • the “heterocyclyl group” of the “terocyclyl group” is a 4- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group having one or more ring structures and having one to three sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms. Shows a ring group.
  • it is a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms (preferably a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group) And more preferably a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group containing one nitrogen atom and further containing one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom (preferably, Such as azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, birazolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidyl, tetrahydridyl, and the like.
  • heterocyclyl group may be condensed with an aryl group or a heteroaryl group.
  • examples of such a group include tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, chromanyl, indolinyl, and isoindolinyl. Groups can be mentioned.
  • heterocyclyl group refers to a “4- to 12-membered non-aromatic heterocycle containing one nitrogen atom and further containing one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom” in the above “heterocyclyl group”.
  • it is a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which contains one nitrogen atom and may further contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom.
  • heterocyclyl group having at least one nitrogen atom may be condensed with an aryl group or a heteroaryl group.
  • examples of such a group include tetrahydroquinolinyl and tetrahydroisoquinolyl.
  • Groups such as nil, indolinyl, and isoindolinyl can be mentioned.
  • lower alkyl group of the "modified lower alkyl group” means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpentyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3 ', 3-dimethylbutyl,' 2,2-dimethylbutyl, 1, 1 One dimethyl Chill, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethyl-heptyl, 2, 3-dimethyl heptyl, 2-straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as Echirubuchiru Aruki Represents a hydroxyl group. It is preferably an alkyl
  • lower alkenyl groups of are vinyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2-butenyl, and 1-methyl 1 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 1-ethyl 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 1 —Methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1—methyl-4-pen
  • it is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and more preferably, an alkenyl group having 2 or 3 carbon atoms.
  • the lower alkynyl group of the group is ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-1-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2 —Methyl-3-butynyl, 1-ethyl-1-3-butynyl, 2-pentynyl, 1 —methyl-2-pentynyl,
  • 3-pentynyl 1-methyl-1-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentyl, 1-methyl4.1-pentynyl, 2-methyl_4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl
  • the “aralkyl group” refers to a group in which the above “aryl group” is bonded to the above “lower alkyl group”.
  • Examples of the group include benzyl, indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, 1-naphthylmethyl, /?-Naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, «-naphthyldiphenylmethyl, 9 1-anthrylmethyl, piperonyl, 1-phenylene, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2- Naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl , 1 naphthyl butyl, 2 naphthyl butyl, 3 naphthyl butyl, 4
  • the aryl moiety of the “aralkyl group” is one to three selected from the above “substituent group a ”, “substituent group /?” “Substituent group 7” and “substituent group ⁇ ?”. May be substituted with such a group.
  • Examples of such a substituted aralkyl group include 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4 One-mouth benzyl, 2-bromobenzyl, 3-bromobenzyl , 4-bromobenzyl, 3,5-difluorobenzyl, 2,5-difluorophenethyl, 2,6-difluorobenzyl, 2,4-difluorophenethyl, 3,5-dibromobenzyl, 2 , 5-Dibromophenethyl, 2,6-dichlorobenzyl, 2,4-dichlorophenethyl, 2,3,6—Trifluorobenzyl, 2,3,4-Trifluorophenethyl, 3,4 , 5 — Trifluorobenzyl, 2, 5, 6 — Trifluorophenethyl, 2,
  • aralkyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group and more preferably an unsubstituted aralkyl group or a aralkyl group substituted with a halogen atom or a lower alkyl group. And most preferably an unsubstituted aralkyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” in the definition of R a , R b , R c , R d and [Substituent group ⁇ ] is a group in which the above-mentioned “lower alkyl” is bonded to sulfonyl (one S 0 2 —).
  • C is preferably a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl There, particularly preferably methylsulfonyl, Echirusuruho sulfonyl, propyl sulfonyl 0
  • R c and: R d force s, a heterocyclyl group formed together with the nitrogen atom to which they are bonded is a nitrogen atom in the aforementioned ⁇ heterocyclyl group having at least one nitrogen atom ''. It represents a group that binds to another group.
  • Examples of such a group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 1-imidazolidyl, 1- Imidazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 1-birazolinyl, 3-oxazolidinyl, 3-thiazolidinyl, 1-piperidyl, tetrahydropyridine-11-yl, dihydric pyridine-11-yl, 1-piperazinyl, 41-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl 1-Homopiperidyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane 8-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octene 8-yl, 9-azabicyclo [3.3.1] Nonane 91-yl, 9-azabicyclo [3.3.1] Nonen-91-yl.
  • These groups may be condensed with an aryl group or a heteroaryl group.
  • Examples of such a group include, for example, tetrahydroquinoline-111-yl and tetrahydro-soquinolin-1-2-yl. Such groups can be mentioned.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom and a chlorine atom are preferred.
  • the “lower alkoxy group” in the definition of the substituent group is a group in which an oxygen atom is bonded to the above “lower alkyl group”.
  • it is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and particularly preferably, methoxy, ethoxy. , Propoxy.
  • halogeno lower alkoxy group in the definition of the “substituent group” indicates a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkoxy group” have been substituted with the above “halogen atom”.
  • it is a halogeno lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, and particularly preferably difluoromethoxy.
  • lower alkylthio group in the definition of [substituent group] is the above “lower alkyl A group to which a sulfur atom is bonded.
  • it is a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, particularly preferably methylthio, These are ethylthio and propylthio.
  • halogeno lower alkylthio group in the definition of the “substituent group” refers to a group in which one or two or more hydrogen atoms of the above “lower alkylthio group” are substituted by the above “halogen atom” .
  • it is a halogeno lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably difluoromethylthio, _trifluoromethylthio, 2,2,2-trifluoroethylthio.
  • lower alkoxyimino group in the definition of [substituent group ⁇ ] indicates a group in which a hydrogen atom of a hydroxyimino group is replaced by the above "lower alkyl group”.
  • it is an alkoxyimino group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, methoxymino, ethoxymino, or propoxymino.
  • lower alkylenedioxy group in the definition of [Substituent group ⁇ ] means that the alkylene moiety is methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1 1- to 6-carbon straight or branched chains such as -dimethylethylene, pentamethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, and hexamethylene.
  • a group which is a branched alkylene is shown.
  • it is a linear or branched alkylenedioxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, propylenedioxy, tetramethylene It is a joke.
  • the “lower alkylsulfinyl group” in the definition of [Substituent group ⁇ ] indicates a group in which sulfinyl (monoSO—) is bonded to the above “lower alkyl”.
  • the carbon number 1 to 4 linear or branched alkylsulfenyl groups more preferably methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, and particularly preferably methylsulfinyl , Ethylsulfinyl and propylsulfinyl.
  • substituted group ⁇ a preferable group of groups is “substituent group”, which consists of a halogen atom, a lower alkoxy group and a halogeno lower alkoxy group.
  • substituted group / 3 1 means a group having one NR e R d (wherein, One of R e and R d represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group.)
  • substituted group y a preferred group of groups is “substituent group”, which is an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a di (lower alkyl) amido group.
  • substituted group is an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a di (lower alkyl) amido group.
  • amino lower alkyl group “lower alkylamino lower alkyl group”, “di (lower alkyl) amino lower alkylamino group” and “aralkylamino lower alkyl group” in the definition of substituent group y
  • substituent group y A group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” have one NR c R d in the definition of the “substituent group /?
  • the alkyl moiety is a group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 2- (methylamino) Ethyl, 3- (methylamino) propyl, ethylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3— (ethylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 2- (di Methylamino) ethyl, 3- (dimethylamino) propyl pill, ethylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3- (ethylamino) propyl, benzylamino
  • Substituent Group 3 Of the groups defined as “Substituent Group 3", the set of suitable groups are “Substituent Group 3 1", which is a lower alkyl group, a halogeno-lower alkyl group, human Dorokishi lower alk kill group, And a nitro lower alkyl group.
  • halogeno-lower alkyl group in the definition of "Substituent group 3 1" indicates the one or two or more groups in which a hydrogen atom has been substituted with the aforementioned "halogen atom" of the "lower alkyl group”.
  • “Hydroxy lower alkyl group” in the definition of “Substituent group ⁇ ” refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” have been substituted with the above “hydroxyl group”. It is preferably a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, hydroxymethyl, 2-hydroxyhexyl, or 3-hydroxypropyl.
  • “Nitro lower alkyl group” in the definition of "Substituent group 3 1" indicates one or more hydrogen atoms have been replaced by a two preparative port group group of the "lower ⁇ alkyl group”.
  • it is a C1-C4 nitroalkyl group, More preferably, it is nitromethyl, 2-nitroethyl, and 3-nitropropyl.
  • X is a “single bond”, and R 4 may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group 3, and selected from the substituent group / 9 and the substituent group y Substituted with If heterocyclyl group "or” may be substitution with a group selected from Substituent Group "and Substituent group 5, a heterocyclyl group" having one at least a nitrogen atom, a group R 3 is Preferably, the following general formula (II):
  • n 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 7a , R 8 and R 9 are the same or different and are each a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group / ?, a substituent group y, Represents one group selected from substituent group 3 and substituent group ⁇ ,
  • One of D and ⁇ represents> NR 1 G
  • R 1 Q represents one group selected from a hydrogen atom, a substituent group y and a substituent group
  • the other represents! ⁇ 11 ! ⁇ 12
  • R 11 and R 12 each represent one group selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group / 3, a substituent group y, and a substituent group S.
  • R 6 may form a single bond together with R 5 or R 7 ;
  • R 1 () and R 11 may form a lower alkylene group or a substituent group ⁇ , It may form a lower alkylene group substituted with a group selected from substituent group / ?, substituent group, substituent group ⁇ and substituent group ⁇ .
  • R 5 and R 5 a are Okiso group, arsenate Dorokishiimino group, a lower Arukokishiimino group, if a lower alkylene group or a lower alkylenedioxy O alkoxy group and the other is absent,
  • R 7 and R 7 a is, if indicated Okiso group, human Dorokishiimi amino group, a lower Arukokishii amino group, a lower alkylene group or a lower alkylenedioxy O alkoxy group and the other is absent,
  • R 8 and R 9 represents an oxo group, a hydroxyimino group, a lower alkoxyimino group, a lower alkylene group or a lower alkylenedioxy group, the other is not present.
  • one of R 5 and R 7 together with R 6 represents a single bond, and the other is a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group y and a substituent
  • One group selected from the group preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, more preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl).
  • R 8 , R 9 , R 1 G , R 11 and R 12 are each independently selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group / ?, a substituent group y and a substituent group S
  • it is preferably one group selected from a hydrogen atom, a substituent group a and a substituent group. More preferably, they are a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, and even more preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, benzyl or phenethyl.
  • R 10 and R 11 together form a “lower alkylene group”, and a group selected from the group consisting of a substituent group, a substituent group / ?, a substituent group y, a substituent group S, and a substituent group ⁇ .
  • the lower alkylene group in the “lower alkylene group substituted with a group” is -methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentane Represents a straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, and hexmethylene. .
  • it is a straight-chain or branched-chain alkylene group having 3 to 6 carbon atoms, more preferably, a straight-chain or branched-chain alkylene group having 3 to 4 carbon atoms. From 4 to 4 straight-chain alkylene groups.
  • preferred groups include
  • R 5 and R 7 together with R 6 represents a single bond, and the other is a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group y, a substituent group ⁇ and a substituent group ⁇
  • R 5 a, R 7 a, 8 ⁇ Pi 1 ⁇ 9 are the same or different, are selected from hydrogen atom, Substituent group «, Substituent group y, Substituent group ⁇ and from substituent group ⁇ A group that is one group,
  • R 1 Q , R 11 and R 12 are one group selected from a hydrogen atom, a substituent group “, a substituent group y and a substituent group S,
  • R 10 and R 11 are taken together to form a straight-chain alkylene group having 3 to 4 carbon atoms, or a substituent group ⁇ , a substituent group / 9, a substituent group y, a substituent group S and A group forming a straight-chain alkylene group having 3 to 4 carbon atoms, which is substituted with a group selected from the substituent group ⁇ ; and
  • R 5 a, R 7, R 7 a, 1 ⁇ 8 ⁇ Pi 1 ⁇ 9 are each a hydrogen atom, R 1.
  • R 11 together form a straight-chain alkylene group having 3 to 4 carbon atoms, or a substituent group ⁇ , a substituent group / ?, a substituent group y, a substituent group ⁇ 5 and a substituent group ⁇ Group forming a straight-chain C3-C4 alkylene group substituted with the selected group
  • Examples of more preferred groups include:
  • a bond containing a dotted line indicates a single bond or a double bond
  • n is as defined above
  • One of D, and E represents a nitrogen atom, and the other represents> C (R 12 ) (wherein R 12 has the same meaning as described above);
  • B represents D ′; E,; and a 4- to 7-membered heterocyclic ring consisting of 2 to 5 carbon atoms;
  • R s represents a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group / 9, a substituent group y, a substituent group and 1 to 3 groups selected from a substituent group ⁇ ,
  • R s is, R 5, R 5 a, R 6, R 7, R 7 a, RRR 12, or a group corresponding to a substituent on the cyclic group B. More preferably,
  • R 3 the general formula: A X- in groups with R 4, X force "low grade Aruke two alkylene group” or "substituted with a group substituent group from nothing selected a lower alkenyl alkylene group R 4 may be substituted with a group selected from the group consisting of the substituent group ⁇ and the substituent group, and may be substituted with a group selected from the group of the substituent group / 3 and the group of the substituent group y.
  • a heterocyclyl group '' or a ⁇ heterocyclyl group having at least one nitrogen atom which may be substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group 3 and substituent group ⁇ ''.
  • Suitable such groups include, for example, 2-pyrrolidinyl, 1-methyl-2-pyrrolidinyl, 1-ethyl-2-pyrrolidinyl, 1-propyl-12-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 1-methyl-2-piperidinyl, 1-Echiru 2—Pi Examples include groups such as lysinyl, 1-propyl-12-piperidinyl.
  • “Ester or other derivative thereof” refers to modifying a functional group (eg, a hydroxyl group, an amino group, an imino group, a sulfonamide group, etc.) of a compound of the present invention with a protecting group, etc. in accordance with a conventional method. Shows the compounds obtained by
  • esters or other derivative is defined as a functional group (eg, a hydroxyl group, an amino group, an imino group, a sulfonamide group, etc.) possessed by the compound of the present invention, which is modified with a protecting group according to a conventional method. The resulting compound is shown.
  • a functional group eg, a hydroxyl group, an amino group, an imino group, a sulfonamide group, etc.
  • the hydroxyl group is a “general protecting group”
  • such “ester or other derivative” can be obtained by protecting with “a protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis”.
  • the “general protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and is preferably formyl, acetyl, or pionyl.
  • an “aliphatic acyl group” (preferably having 1 to 6 carbon atoms) such as an unsaturated alkylcarbonyl group such as acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonyl, (E) -12-methyl-21-butenoyl; Benzoyl.
  • Benzyl substituted with one to three aryl groups, such as mono-naphthylmethyl, naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, ⁇ -naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4 -Methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, Lower alkyl, lower alkyl such as 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl Alkoxy, nitro, halogen, lower alkyl Ariru ring Xia amino group is substituted with from 1-3 Ariru group substituted
  • An “aralkyl group” such as a group
  • an “alkenyloxycarbonyl group” such as vinyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl
  • Protective group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis is a protective group that is cleaved in the human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof. This means whether or not such a derivative is administered to a laboratory animal such as a rat or a mouse by intravenous injection, and thereafter, the body fluid of the animal is examined and the original compound or its pharmacologically acceptable Can be determined by the ability to detect the salt.
  • Such "protecting group which can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” is preferably formyloxymethyl, acetoxymethyl, pipyloxyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloylo.
  • phthalidyl group the above “lower aliphatic acyl group”: the above “aromatic acyl group”: “half ester salt residue of succinic acid”: “phosphoric acid Ester salt residue ”:“ Ester-forming residue such as amino acid ”: L-bamuyl group: L-substituted with one or two lower alkyl groups Lubamoyl group: and pivaloyloxymethyloxycarbonyl Examples of such a “1- (acyloxy) alkyloxycarbonyl group” include, preferably, a “carbonyloxyalkyl group”.
  • the compound (I) of the present invention when it has an amino group, an imino group and Z or a sulfonamide group, it can be converted into a “derivative” by modifying the functional group.
  • a derivative include, for example, the aforementioned “aliphatic acyl group” or the aforementioned “aromatic acyl group” at the amino group, imino group and Z or the nitrogen atom of the sulfonamide group of compound (I).
  • An amide derivative bound thereto can be exemplified.
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group, When the compound has such an acidic group, it can be converted into a salt by reacting with a base.
  • the salt based on a basic group preferably, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic salts such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, lower alkanesulfonates such as ethanesulfonate, benzenesulfonate, arylsulfonates such as p-toluenesulfonate; Acetate, malate, fumarate, succinate, organic acid such as citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; and glycine, lysine, arginine, Amino acid salts such as ornithine salt, glutamate, and aspartate can be exemplified.
  • hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, s
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, an aluminum salt, or an iron salt.
  • Metal salts such as ammonium salts; inorganic salts such as ammonium salts; octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, and getylamide.
  • Salt triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, black mouth procaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine Min salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl )
  • Aminic salts such as organic salts such as aminomethane salts; and aminic acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts, ordinine salts, glutamate, and aspartate.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may absorb moisture, become adsorbed water, or form a hydrate when left in the air or recrystallized. Hydrates such as are also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention may include a geometric isomer (cis, trans isomer) and an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule. In the compound of the present invention, these isomers and a mixture of these isomers are all single. , That is, the general formula (I). Therefore, the present invention also includes all these isomers and mixtures of these isomers. Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, the compounds shown in Tables 1 and 2 below.

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Description

明 細 書 肝障害を予防又は治療するための組成物 [技術分野]
本発明は、 ヘテロァリール置換ピロール誘導体を有効成分として含有する肝障害 の予防又は治療剤に関する。
[背景技術]
WO00/66124には、 ピロ一ル環上に 2又は 3個の芳香性の基を有する化合物が肝 障害に対して優れた予防作用及び治療作用を有することが開示されているが、薬効、 体内動態及び安全性において、 更に優れた化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、 ピロール誘導体の合成とその薬理作用について長年に亘り鋭意研 究を行なった結果、 1 H—ピロール環を有し、 その 1 H—ピロール環上の連続する 3個の原子が置換された化合物が、 肝障害に対して優れた予防作用及ぴ治療作用を 有することを見出し、 本発明を完成した。
[発明の開示]
本発明は、
( 1 ) 下記一般式 （I ) を有する化合物、 又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体を有効成分として含有する、 肝障害を予防又は治療する ための組成物に関する ：
Figure imgf000003_0001
！式中、
Aは、 ピロール環を示し、
R 1は、 ァリール基；置換基群 置換基群/?、 置換基群 7及び置換基群《5から 選択される基で置換されたァリール基；ヘテロァリール基；又は置換基群 c、 置換 基群/?、 置換基群 y及び置換基群 から選択される基で置換されたへテロァリール 基を示し、
R 2は、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール基；又は置換基群 α、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 5から選択される基で置換された、 窒素原子 を少なく とも一つ有するヘテロァリ一ル基を示し、
R 3は、 一般式一 X— R 4
[式中、
Xは、 単結合、 低級アルキレン基、 置換基群《から選択される基で置換され た低級アルキレン基、 低級アルケニレン基、 置換基群"から選択される基で置 換された低級アルケニレン基、低級アルキニレン基、 又は置換基群《から選択 される基で置換された低級アルキニレン基を示し、
R 4は、 置換基群《及び置換基群 から選択される基で置換されていてもよ く、置換基群 /9及び置換基群 yから選択される基で置換されたシクロアルキル 基；置換基群《及び置換基群 3から選択される基で置換されていてもよく、 置 換基群 β及び置換基群 γから選択される基で置換されたァリール基；置換基群 a及び置換基群 から選択される基で置換されていてもよ く、置換基群 /9及び 置換基群 yから選択される基で置換されたへテロシクリル基；置換基群《、置 換基群 S及び置換基群 εから選択される基で置換されていてもよい、窒素原子 を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基；置換基群ひ及び置換基群 3から選 択される基で置換されていてもよ く、置換基群 /9及び置換基群 yから選択され る基で置換されたへテロァリール基；置換基群 a及び置換基群 Sから選択され る基で置換されていてもよい、窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリ一 ル基；又は一般式一 N R a R bを有する基 （式中、 R a及び R bは、 同一若しく は異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級 アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級ァルキルスルホ二ル基を示す。) を有 する基を示す。] ■
を有する基を示す。 但し、 R 1及び R3が結合しているピロール環上の原子は、 それぞれ、 R2が結合 しているピロ一ル環上の原子に隣接している。！。
[置換基群《]
氷酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級ァ ルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基
[置換基群 /3]
一 NRcRdを有する基 （式中、 ^及び！？ ま、 同一若しく は異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アルキルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R e及び R dが結合している窒素 原子と一緒になつて、 ヘテロシクリル基を形成する。）
[置換基群 y ]
一 NReRdを有する基 （式中、 Re及び Rdは、 前記と同意義を示す。） で置換され た低級アルキル基
[置換基群 3]
低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 シクロア ルキル基、 置換基群《から選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群《 から選択される基で置換された低級アルケニル基、 置換基群《から選択される基で 置換されたアルキニル基
[置換基群 ε]
ォキソ基； ヒドロキシィ ミノ基；低級アルコキシィミノ基；低級アルキレン基；低 級アルキレンジォキシ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アルキルスルホ二ル 基； ァリール基； 置換基群"、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 から選択さ れる基で置換されたァリール基。 これらのうち、 好適な組成物としては、
(2) R1が、 ァリール基；又は置換基群《、 置換基群 /3、 置換基群 y及び置換 基群 Sから選択される基で置換されたァリール基である組成物、 (3) R1が、 フヱニル、 ナフチル、 又は置換基群《、 置換基群 /3、 置換基群 y 及び置換基群 3から選択される基で置換されたフヱニル若しくはナフチルである組 成物、
,.( 4 ) R1が、 フエニル、 又は置換基群《 置換基群 、 置換基群 y 1及び置換 基群 51から選択される基で置換されたフヱニルである組成物、
(5) R 1力5'、 フヱニル、 又は下記置換基群から選択される基で置換されたフエ ニルである組成物、
(置換基群：ハロゲン原子、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基）
(6) R 1力？、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 3— クロ口フエニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 3， 4， 5— トリフルオロフェニ ル、 3—クロ口一 4一フルオロフェニル、 3—ジフルォロメ トキシフエ二ル又は 3 一 トリフルォロメチルフエニルである組成物、
(7) R2が、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基；又は 置換基群"、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 から選択される基で置換され た、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基である組成物、
(8) R2力 ?、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 又は置換基群 α、 置換基群 /3、 置換基 群 γ及ぴ置換基群 <?から選択される基で置換されたピリジル若しくはピリ ミジ二ル である組成物、
(9) 1 2カ、 4—ピリジル、 4一ピリ ミジニル、 又は置換基群ひ、 置換基群/?、 置換基群 γ及び置換基群 から選択される基で置換された 4ーピリジル若しくは 4 一ピリ ミジニルである組成物、 ( 1 0 ) R 2力 4一ピリジル、 4一ピリ ミジニル、 又は置換基群《、 置換基群 β、 置換基群 Ί及び置換基群 から選択される 1個の基で 2位が置換された 4—ピ リジル若しくは 4—ピリ ミジニルである組成物、
( 1 1 ) R 2が、 4一ピリジル、 4一ピリ ミジェル、 又は下記置換基群から選択 される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリ ミジニルである 組成物、
(置換基群 ： メ トキシ、 ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ベンジルアミノ、 ひ一メチルベン ジルァミ ノ。）
( 1 2 ) R 4力 置換基群《及び置換基群 から選択される基で置換されていて もよ く、 置換基群/?及び置換基群 yから選択される基で置換された炭素数 3乃至 7 個のシクロアルキル基；置換基群 α及び置換基群 Sから選択される基で置換されて いてもよく、 置換基群 /3及び置換基群 yから選択される基で置換されたフエニル若 しくはナフチル；置換基群《及び置換基群 から選択される基で置換されていても よ く、 置換基群/?及び置換基群 yから選択される基で置換された、 1若しくは 2個 の硫黄原子、 酸素原子及びノ又は窒素原子を含む 4乃至 1· 2員非芳香族複素環基； 置換基群《、置換基群 3及び置換基群 εから選択される基で置換されていてもよい、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んでいても よい 4乃至 1 2員非芳香族複素環基；置換基群 及び置換基群 5から選択される基 で置換されていてもよ く、 置換基群 及び置換基群 yから選択される基で置換され た、 1若しくは 2個の硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子を含む 5乃至 6員芳 香族複素環基； 置換基群《及び置換基群 から選択される基で置換されていてもよ レ 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基；又は一 N R a R b (式 中、 R a及び R bは、 前記と同意義を示す。） を有する基である組成物、
( 1 3 ) X力 s、 単結合；炭素数 1乃至 6個のアルキレン基；置換基群《から選択 される基で置換された、 炭素数 1乃至 6個のアルキレン基；炭素数 2乃至 6個のァ ルケ二レン基；置換基群ひから選択される基で置換された、 炭素数 2乃至 6個のァ ルケ二レン基；炭素数 2乃至 6個のアルキニレン基；又は置換基群《から選択され る基で置換された、 炭素数 2乃至 6個のアルキニレン基である組成物、
( 1 ) せ、 単結合；炭素数 1乃至 4個のアルキレン基；置換基群《から選択 される基で置換された、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基；炭素数 2乃至 4個のァ ルケ二レン基；置換基群ひから選択される基で置換された、 炭素数 2乃至 4個のァ ルケ二レン基；炭素数 2乃至 4個のアルキニレン基；又は置換基群。から選択され る基で置換された、 炭素数 2乃至 4個のアルキニレン基である組成物、
( 1 5) 1せ、 単結合；炭素数 2乃至 4個のアルケニレン基；又は置換基群ひから選択 される基で置換された、 炭素数 2乃至 4個のアルケニレン基である組成物、
( 1 6) R3が、 下記一般式 （ I I ) を有する基
Figure imgf000008_0001
[式中、
mは、 0又は 1 を示し、
nは、 1又は 2を示し、
R5、 R5 a、 R6、 R7、 R7 a、 R8及び R 9は、 同一若しく は異なって、 水素原子、 置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y、 置換基群 及び置換基群 εから選択される 1個の基を示し、
D及び Εの一方は、 ^NR10 (R 1 Gは、 水素原子、 置換基群 y及び置換基群 から 選択される 1個の基を示す。） を示し、 他方は、 >C R1 1 R12 (R 1 1及び R 12は、 水素原子、 置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 Sから選択される 1 個の基を示す。） を示し、 更に、 R6は、 R5若しくは R 7と一緒になって単結合を示してもよく ； 1 1 ()及ぴ1 1 1は、 一緒になつて、 低級アルキレン基、 又は置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 7、 置換基群 δ及び置換基群 εから選択される基で置換された低級アルキレン基を 形成していてもよい。
但し
R 5及び R 5 aの一方が、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィ ミノ基、 低級アルコキシィ ミノ 基、低級アルキレン基又は低級アルキレンジォキシ基を示す場合、他方は存在せず、
R7及び R7 aの一方が、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ 基、低級アルキレン基又は低級アルキレンジォキシ基を示す場合、他方は存在せず、
R 8及び R 9の一方が、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基又は低級アルキレンジォキシ基を示す場合、 他方は存在しない。] を有する基である組成物、
(1 7) mが 1であり、 nが 1である組成物、
(1 8) £が>^1 10であり、 Dが、 >CRHR12である組成物、
(1 9) R 5及び R 7の一方が、 R6と一緒になつて単結合を示し ；他方が、 水素 原子、 置換基群《、 置換基群)/、 置換基群 及び置換基群 εから選択される 1個の 基であり、
R5 a、 R7 1^8及び 9が、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換基群ひ、 置 換基群 y、 置換基群 S及び置換基群 εから選択される 1個の基であり、
R12が、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換基群《、 置換基群 y及び置換基群 δから選択される 1個の基であり、
R1 Q及び R11が、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換基群《、 置換基群 y及び 置換基群 Sから選択される 1個の基であるか、或いは、 ^及び！^ がー鍺になっ て、 低級アルキレン基、 又は置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y、 置換基群 S及 び置換基群 εから選択される基で置換された低級アルキレン基を形成している組成 物、
(20) R 10及び R 1 1力5'、 一緒になって、 炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基、 又は置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y、 置換基群 5及び置換基群 εから選択さ れる基で置換された炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基を形成している組成物、
(2 1 ) R5 a、 R7、 R7 a、 ！^8及ぴ1 9が、 それぞれ、 水素原子であり、 R10 及び R1 1が、 一緒になつて、 炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基、 又は置換基群 a、 置換基群 、 置換基群 y、 置換基群 3及び置換基群 εから選択される基で置換 された炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基を形成している組成物、 及び
(22) 下記一般式 （ 1一 1 ) 若しくは一般式 （1一 3)
Figure imgf000010_0001
(1-1) (I-3)
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体 を含有する組成物を挙げることができる。
[置換基群《
ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基
[置換基群/? 1]
一 NRcRdを有する基（式中、 Rc及び Rdの一方は水素原子又は低級アルキル基を 示し、 他方は水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）
[置換基群 y
ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミ ノ低級アルキル基、 ジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキル基、 ァラルキルアミノ低級アルキル基
[置換基群 S 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ニトロ低 級アルキル基。 更に、上記 （1)の化合物において、 （2)乃至 （6)； (7)乃至 （1 1)； (1 2) ； (1 3) 及び （1 5 )； ( 1 6 ) 乃至 （ 2 1 )；並びに （22) からなる 5個の群から 任意に選択した要件の組み合わせを充足するような組成物も好適である。 これらのうち、 特に好適な化合物としては、
(23) 下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくは その他の誘導体を含有する組成物を挙げることができる ：
. 4一 （ 3—ァミ ノプロピル） 一 2— （ 4—フルオロフヱニル） 一 3— （ピリ ジン 一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 4一 (3ーァセチルァミ ノプロピル) 一 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2一 (4一フルオロフェニル） 一 4一 ( 3—メチルァミ ノプロピル) — 3— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル '
•〔5— (4—フルオロフェニル） 一 4一 (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロール — 3—ィル〕 一 (ピリ ジン一 4ーィル) メ タノール
• 4一 '（ 1一ァセチルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 2 一 （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル) —4一 （1， 2， 3， 6—テ ト ラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— ( 4—フルオロフェニル) 一 4一 (ピペリジン一 4一ィル) 一 3— (ピリジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロ—ル
. 3— （ 4一フルオロフェニル） 一 1— (ピペリジン一 4一ィル） 一 2— (ピリジ ン— 4ーィル) 一 1 H—ピロ一ル
• 1一 （ 1一ァセチルビペリジン一 4—ィル） 一 3— （4一フルオロフェニル） 一 2— (ピリジン一 4ーィル） 一 1 H—ピロ一ル • 3一 ( 4一フルオロフェニル） 一 1一 〔 1一 ( 2—二 トロェチル) ピぺリジン一 4一ィル〕 一 2— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
- 3— （4 一フルオロフヱニル） 一 1 一 〔 3— (モルホリ ン一 1一ィル） プロピル〕 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
' 3一 ( 4一フルオロフヱニル） 一 1 — (ピペリジン一 3—ィル） 一 2— （ピリ ジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 1 一 （ァゼチジン一 3—ィル） 一 3— （ 4一フルオロフヱニル） 一 2— （ピリ ジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 4― ( 3—ジメチルァミ ノ 一 2— ( 4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— （4一フルオロフェニル） — 4一 [ 3― (ピペリジン一 1 一ィル） プロピル] 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール
• 2一 ( 4一フルオロフェニル） 一 4一 [ 3— ( 1 ーメチルビペラジン一 4—ィル) プロピル] 一 3— （ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ—ル
• 2 -- ( 4一フルオロフヱニル） 一 4一 ( 1ーメチルー 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— ( 4—フルオロフヱニル) 一 4一 （ 1ーメチルピペリジン一 4一ィル） 一 3 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 3一 ( 4—フルオロフェニル） 一 2— (ピリ ジン一 4ーィル) 一 1一 （2 , 2 , 6 , 6 —テ トラメチルピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— ( 4—フルオロフヱニル) 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 4一 （キヌクリ ジン一 2—ェン一 3—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2― ( 4 一フルオロフヱニル) 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 4一 （キヌクリ ジン一 3—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （ 4ーヒ ドロキシピペリジン一 4一ィル） — 3— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール
• 3一 ( 4一フルオロフェニル） 一 2— （ピリジン一 4—ィル） 一 1— (キヌタリ ジン一 3—ィル） 一 1 H—ピロ一ル ' 1― (4一アミ ノシクロへキシル） 一 3— （4一フルオロフェニル） 一 2— (ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 3― (4—フルォ πフエニル） 一 2— （2—メチルァミ ノ ピリ ミジン一 4—ィル） 一 1一 (ピぺリ ジン一 4—ィル) — 1 H—ピロ—ル
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 4— (8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク ト一 2—ェンー 3—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
• 2 - (4—フルォロブェニル) - 4 - ( 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—ィル） 一 3— （ピリジン一 4 _ィル） — 1 H—ピロール
• 4— (8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク ト一 2—ェン一 3—ィル） 一 2— ( 4 一フルオロフェニル） - 3 - (ピリジン一 4—ィル) — 1 H—ピロ—ル
• 2― (4一フルオロフェニル) 一 3— （ピリジン一 4一ィル） - 4 - ( 1， 2, 3， 6—テ ト ラヒ ドロー 2， 2， 6， 6—テ トラメチルピリ ジン一 4一ィル) — 1 H—ピロール
. 2— （4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 4一 （2 , 2 , 6， 6—テ トラメチルピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2一 (4一フルオロフェニル） — 4— ( 2—メチル― 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2一 (4一フルオロフェニル） 一 4— ( 6—メチル一 1， 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル) - 3 - (ピリジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロール
• 4— ( 1ーェチルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
. 4 - ( 1ーェチルピペリジン一 4—ィル） 一 2— （ 4—フルオロフェニル） 一 3 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール .
• 2— （4一フルオロフェニル） - 4 - ( 1—イソプロピル一 1， 2, 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロ—ル
• 2― (4一フルオロフェニル） 一 4— ( 1一プロピル一 1， 2 , 3 , 6—テ トラ ヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル . 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （1一フエネチル一 1， 2, 3, 6—テト ラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール ' 2一 (4—フルオロフェニル） 一 4一 （1 , 2， 3， 5， 8， 8 a—へキサヒ ド 口イン ドリ ジン一 7—ィル） 一 ,3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール • 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （1 , 2, 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 4― (1， 6—ジメチルー 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル) 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 4 - ( 1 , 2—ジメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） - 3 - (ピリ ジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロ一ル • 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （1 , 2， 2 , 6， 6—ペンタメチル一 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 4— (3 -ジメチルァミ ノー 1一プロペン一 1一ィル） 一 2— （4一フルオロフ ヱニル） ^ 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 4一 （4一アミノブチル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 4一 （ 1ーェチルー 6—メチルー 1， 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一 ィル） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 4 - ( 1ーェチルー 2—メチルー 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一 ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 1一 （3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3— (4—フルオロフヱニル） 一 2— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
. 2— （4—フルオロフェニル） 一 4一 （1， 2, 3, 5, 6， 7, 8， 8 a—ォ クタヒ ドロイン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ ール • 4一 （6—ァリル一 1ーメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 4— ィル） 一 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 4— (2—ァリル一 1ーメチルー 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4— ィル） 一 2— （ 4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 4一 （ 6—べンジルー 1ーメチルー 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4 —ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H— ピロ一ル
. 4一 （ 2—べンジルー 1—メチルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4 -ィル) 一 2— (4—フルオロフヱニル） - 3 - (ピリジン一 4一ィル） - 1 H- ピロール
• 2 - (4一フルオロフェニル） - 4 - (6—メチル一 1—プロピル一 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 4一 (2—メチルー 1一プロピル一 1， 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
. 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 3， 4 , 6 , 7， 9 a—へキサヒ ド ロー 2 H—キノリ ジン一 8—ィル） - 3 - (ピリジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロ一 ル
. 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— ( 1， 3 , 4， 6 , 9， 9 a—へキサヒ ド 口一 2 H—キノ リ ジン一 8—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2， 3 , 5 , 8 , .8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリ ジン一 7—ィル) 一 3— ( 2—メチルアミ ノ ビリ ミ ジン一 4一ィル) - 1 H—ピロール
. 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 2， 3 , 5， 6 , 8 a—へキサヒ ド 口イン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ 2—メチルァミノピリ ミジン一 4—ィル） ― 1 H—ピロール
• 2— (3， 4—ジフルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 2, 3 , 5 , 8 , 8 a—へキ サヒ ドロイン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4 _ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
• 2― (3， 4ージフルオロフェニル） - 4 - ( 1， 2 , 3， 5， 6 , 8 a—へキ サヒ ドロイン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
• 4― ( 1 , 2 , 3 , 5， 8 , 8 a一へキサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル) 一 3 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 2— ( 3— ト リ フルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピ ロール
• 4 - ( 1 , 2， 3， 5， 6 , 8 a一へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル) 一 3 一 (ピリジン一 4一ィル) ― 2― ( 3— ト リ フルォロメチルフヱ二ル) — 1 H—ピ ロール
• 2— （3—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 2， 3 , 5 , 8， 8 a—へキサヒ ド 口イン ドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2一 (3—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 2， 3 , 5， 6， 8 a—へキサヒ ド 口イン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
. 2— （3—クロ口フエニル） 一 4一 （ 1， 2， 3， 5， 8 , 8 a—へキサヒ ドロ ィン ドリ ジン一 7—ィル) — 3— (ピリ ジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロール
• 2— （3—クロ口フエニル） 一 4— ( 1 , 2， 3， 5 , 6， 8 a—へキサヒ ドロ インドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 4一 （ 1 , 2， 3， 5 , 8， 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 2 一フエ二ルー 3— (ピリジン一 4一ィル) — 1 H -ピロール
• 4一 （ 1， 2 , 3， 5， 6 , 8 a一へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 2 —フエ二ルー 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール。
(2 3 ) で列挙した化合物のうち、 更に好適なものとしては、 (24) 下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くはその他の誘導体を挙げることができる ：
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一4一 （1， 2, 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 3— （4一フルオロフェニル） 一 1一 （ピペリジン一 4—ィル） 一 2— （ピリジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 3— （4—フルオロフヱニル） 一 1一 〔3— （モルホリ ン一 1一ィル） プロピル〕 一 2— （ピリ ジン一 · 4一ィル） 一 1 H—ピロール
' 4— (8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク トー 2—ェンー 3—ィル） 一 2— ( 4 一フルオロフェニル） ー 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— （4一フルオロフェニル） - 4 - (6—メチルー 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール • 4一 （1一ェチル一 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4—ィル） 一 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— (4一フルオロフェニル） 一 4一 ( 1一イソプロピル一 1 , 2, 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2一 (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1一プロピル一 1， 2 , 3， 6—テ トラ ヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ'口一ル
• 2― (4一フルオロフェニル） 一 4一 ( 1—フエネチルー 1， 2， 3, 6—テト ラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4一 （1， 2, 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒ ド 口イン ドリジン一 7—ィル） - 3 - (ピリジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール
• 4一 （ 1， 6—ジメチル一 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 ： L H—ピロール
• 4— (1， 2—ジメチルー 1， 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 4 - ( 1ーェチルー 6ーメチルー 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一 ィル） — 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) — 1 H—ピ ロール
• 4一 （ 1ーェチルー 2—メチルー 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一 ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 2 - (4—フルオロフェニル) —4一 (6—メチル一 1—プロピル一 1 , 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 2— (4一フルオロフェニル） 一4一 （ 2—メチルー 1一プロピル一 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル) — 3— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 1 H—ピ ロール
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 3， 4， 6， 7, 9 a—へキサヒ ド ロー 2 H—キノリジン一 8—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
• 2― (3, 4一ジフルォ口フエニル) 一 4— (1， 2, 3, 5， 6， 8 a—へキ サヒ ドロイン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
• 4一 （1, 2, 3， 5， 6， 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピ リジン一 4一ィル） 一 2— (3— ト リフルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピロール また、 本発明の他の目的は、 上記 （1) 乃至 （24) から選択されるいずれか 1に特 定された化合物又はその薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体の有効 量を、 温血動物に投与することからなる、肝障害の予防若しくは治療方法を提供するこ と、 及び
肝障害を予防若しくは治療するための医薬を製造するための、上記 （1)乃至（24) から選択されるいずれか 1に特定された化合物又はその薬理上許容される塩、エステル 若しくはその他の誘導体の使用を提供することにある。 上記一般式 （I) を有する化合物は、 即ち、 下記の一般式 （I一 1) 乃至 （I— 5 ) のいずれか 1個の式を有する
Figure imgf000019_0001
(1-1 ) (I-2) (I-3) (I-4)
(式中、 R 1 R 2及び R 3は、 前記と同意義を示す。） 上記一般式 （ I ) において、
R 1及び [置換基群 ε ] の定義における、 「ァリール基」、 及び 「置換基群 α、 置 換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 Sから選択される基で置換されたァリール基」 の 「ァリール基」 ；並びに、 R 4の定義における、 「置換基群《及び置換基群 から 選択される基で置換されていてもよく 置換基群 /3及び置換基群 yから選択される 基で置換されたァリール基」 の 「ァリール基」 とは、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 フヱナンスリル、 アントラセニルのような炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基 を示し、 好適には、 フエニル又はナフチルであり、 最適にはフエニルである。
尚、 上記 「ァリール基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環して いてもよく、 そのような基としては、 例えば、 5—インダニルなどを挙げることが できる。 '
R 1及び [置換基群 ε ] の定義における 「置換基群"、 置換基群 /3、 置換基群 y 及び置換基群 から選択される基で置換されたァリール基」 は、 好適には、 置換基 群《、 置換基群/?、 置換基群ァ及び置換基群 ίから選択される 1乃至 4個の基で置 換されたァリール基を示し、 更に好適には、 置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y 及び置換基群 3から選択される 1乃至 3個の基で置換されたァリール基である。 好 適な例としては、 4一フル才ロフエニル、 3—フルオロフェニル、 4—クロ口フエ ニル、 3—クロ口フエニル、 3 4—ジフルオロフェニル、 3 4ージクロ口フエ ニル、 3 4 , 5—トリフルオロフェニル、 3—クロロー 4一フルオロフェニル、 3—ジフルォロメ トキシフエニル、 3 -- トリフルォロメ トキシフエ二ル、 3— トリ フルォロメチルフエニルのような基を挙げることができる。 R 4の定義における 「置換基群ひ及び置換基群 Sから選択される基で置換されて いてもよく、置換基群 /3及び置換基群 yから選択される基で置換されたァリール基」 は、 好適には、 置換基群《及び置換基群 Sから選択される 1乃至 2個の基で置換さ れていてもよく、 置換基群/?及び置換基群 yから選択される 1個の基で置換された ァリール基である。好適な例としては、 2—ァミノフエニル、 3—ァミノフエニル、 4ーァミノフエニル、 2 —アミノメチルフヱニル、 3—ァミノメチルフエニル、 4 ーァミノメチルフエニル、 2— （ 2—アミノエチル） フエニル、 3— （2—ァミノ ェチル） フエニル、 4— ( 2—アミノエチル） フエニル、 2—メチルァミノフエ二 ル、 3—メチルァミノフエニル、 4ーメチルァミノフエニル、 2— (ジメチルアミ ノ） フエニル、 3— （ジメチルァミノ） フヱニル、 4 _ (ジメチルァミノ） フヱニ ル、 2—メチルァミノメチルフエニル、 3—メチルァミノメチルフエニル、 4 —メ チルァミノメチルフエニル、 2 一 (ジメチルアミノメチル) フエニル、 3 - (ジメ チルアミノメチル） フエニル、 4— (ジメチルアミノメチル) フエニル、 .3—アミ ノー 4 一フルオロフェニル、 3 —アミノー 5 —フルオロフェニル、 2 —アミノメチ ルー 4 —フルオロフェニル、 3 —アミノー 5 —クロ口フエニル、 2 —アミ ノメチル 一 3—クロ口フエニル、 3—ァミノ一 5—ジフルォロメ トキシフエ二ル、 2 —アミ ノメチル一 3—トリフルォロメ トキシフエニルのような基を挙げることができる。
R 1の定義における、 「ヘテロァリール基」、 及び 「置換基群《、 置換基群 、 置 換基群ァ及び置換基群 Sから選択される基で置換されたへテロァリール基」 の 「へ テロアリール基」、 並びに、 R 4の定義における、 「置換基群《及び置換基群 から 選択される基で置換されていてもよ く、 置換基群 及び置換基群 yから選択される 基で置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァリール基」 とは、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピ リジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジュルのような、 硫黄原子、 酸素原子 及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳香族複素環基を示し、好適には、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキ サゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピ リミジニル、 ビラジニルのような、 1若しくは 2個の硫黄原子、 酸素原子及び Z又 は窒素原子を含む 5乃至 6員芳香族複素環基である。
R 1については、 更に好適には、 フリル、 チェニル、 ピリジル又はピリ ミ ジニル である。
R 4については、 更に好適には、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサ ゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピリジル、 ピリ ダジニル、 ピリ ミジニル、 ビラジニルのような、 少なく とも 1個の窒素原子を含み、 更に硫黄 原子、 酸素原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 5乃至 6員芳香族複素環基で あり、 より更に好適には、 ィミダゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジュル、 ピリジル又はピリ ミジニルのような、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基であり、 特に好適には、 ピリジル又はピリミジニルであ る。
尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基 （例えば、 ァリール基、 炭素数 3 乃至 1 0個のシクロアルキル基のような環式基） と縮環していてもよく、 そのよう な基としては、 例えば、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 キノリル、 イソキノリル、 キナゾリニル、 テ トラヒ ドロキノリル、 テトラヒ ドロイソキノ リル などを挙げることができる。
R 1の定義における 「置換基群ひ 、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 3から 選択される基で置換されたへテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群ひ 、 置換基 群/?、 置換基群 y及び置換基群 <5から選択される 1乃至 3個の基で置換されたへテ ロアリール基を示し、 更に好適には、 置換基群《、 置換基群 /9、 置換基群 y及び置 換基群 <?から選択される 1乃至 2個の基で置換されたへテロァリール基である。 好 適な例としては、 5 —フルオロー 2 —フリル、 4 一クロロー 2 —チェニル、 5—ジ フルォロメ トキシー 3—フリル、 5— トリ フルォロメ トキシー 3—チェニル、 5— フルオロー 2—ォキサゾリルのような基を挙げることができる。
R 4の定義における 「置換基群《及び置換基群 Sから選択される基で置換されて · いてもよく、 置換基群/?及び置換基群ァから選択される基で置換されたへテロァリ ール基」 は、 好適には、 置換基群《及び置換基群 から選択される 1個の基で置換 されていてもよ く、 置換基群/?及び置換基群 yから選択される 1個の基で置換され たへテロァリール基である。 好適な例としては、 5—アミノー 2—フリル、 5—ァ ミノメチルー 2 —フリル、 5—メチルアミノメチル一 2—フリル、 5—ジメチルァ ミノメチルー 2 —フリル、 5 —アミノー 2 —チェニル、 5 —アミノメチルー 2—チ ェニル、 5—メチルアミノメチル一 2 —チェニル、 5—ジメチルァミノメチル一 2 —チェニル、 5 —アミノー 2 —ォキサゾリル、 5—アミノメチルー 2 —ォキサゾリ ル、 2—アミノー 4 一ピリジル、 2—ァミノ一 4一ピリミジニル、 2—メチルアミ ノ一 4 一ピリジル、 2—メチルアミノー 4一ピリ ミジェル、 2 —ベンジルァミノ一 4 一ピリジル、 2 —ベンジルアミノー 4—ピリ ミジニル、 2— ( «—メチルベンジ ルァミノ） 一 4一ピリジル、 2 — (ひーメチルベンジルァミノ） 一 4一ピリ ミジニ ル、 5 —アミノー 4 —フルオロー 2—フリル、 5—アミノメチル一 4一フルオロー 2—フリル、 5—アミノー 4一フルオロー 2—チェニル、 5—アミノメチル一 4一 フルオロー 2—チェニル、 4 —ァミノ一 5 —ジフルォロメ トキシ一 2 _フリル、 4 一アミノメチルー 5—ジフルォロメ トキシー 2 —フリル、 4一アミノー.5—ジフル ォロメ トキシー 2 一チェニル、 4一アミノメチルー 5—ジフルォロメ トキシー 2— チェニルのような基を挙げることができる。
R 2の定義における、 「窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール基」、 及 び 「置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 7及び置換基群 から選択される基で置換 された、 窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリール基」 の 「窒素原子を少な く とも一つ有するヘテロァリール基」、 並びに、 R 4の定義における 「置換基群《及 び置換基群 3から選択される基で置換されていてもよい、 窒素原子を少なく とも一 つ有するヘテロァリール基」 の 「窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール 基」 とは、 ピロリル、 ピラゾリル、 ィミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィソキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピ ラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニルのような、 少なく と も 1個の窒素原子を含み、 更に 1若しくは 2個の硫黄原子、 酸素原子及ぴ 又は窒 素原子を含んでいてもよい 5乃至 7員芳香族複素環基を示す。好適には、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 ピリジル、 ピリ ダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニルのような、 1個の 窒素原子を含み、 更に硫黄原子、 酸素原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 5 乃至 6員芳香族複素環基であり、 更に好適には、 イミダゾリル、 ピリジル、 ピリダ ジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 ピリジル又はピリ ミジニルのような、 窒素原 子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基であり、 特に好適には、 ピリジ ル又はピリ ミジニルである。
R 2について、 最適には、 4一ピリジル又は 4—ピリ ミジニルである。
R 2の定義における 「置換基群 α、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 から 選択される基で置換された、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 5から選択され る 1乃至 3個の基で置換された基を示し、 更に好適には、 置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 3から選択される 1乃至 2個の基で置換された基であり、 より更に好適には、 置換基群 α、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 Sから選択 される 1個の基で置換された基であり、 特に好適には、 置換基群《、 置換基群 、 置換基群 y及び置換基群 Sから選択される 1個の基で 2位が置換された 4—ピリジ ル若しくは 4一ピリ ミジニルであり、 最も好適には、 置換基群/?及び置換基群 yか ら選択される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しく は 4一ピリ ミジニル である。 好適な例としては、 2—アミノー 4—ピリジル、 2—ァミノ一 4—ピリ ミ ジニル、 2—メチルアミノ一 4一ピリジル、 2—メチルァミノ一 4—ピリ ミジニル、 2—メ トキシー 4一ピリジル、 2—メ トキシー 4—ピリ ミジニル、 2—ベンジルァ ミノ一 4一ピリジル、 2—ベンジルァミノ一 4一ピリ ミジニル、 2— （ ひ一メチル ベンジルァミノ） -- 4ーピリジル、 2 - ( ひ 一メチルベンジルァミノ） 一 4一ピリ ミジニルのような基を挙げることができる。
R 4の定義における 「置換基群《及び置換基群 3から選択される基で置換されて いてもよい、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群ひ及び置換基群 Sから選択される 1乃至 2個の基で置換されていてもよい. 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール基であり、 更に好適には、 置換基 群'《及び置換基群 <5から選択される 1個の基で置換されていてもよい、 窒素原子を 少なく とも一つ有するヘテロァリール基である。 好適な例としては、 2—メチルー 4一ピリジル、 2—ェチルー 4一ピリジル、 2—べンジルー 4一ピリジル、 2 - 7 ェネチルー 4—ピリジル、 2—フルオロー 4一ピリジル、 2 , 6 --ジフルオロー 4 —ピリジル、 2， 3， 5， 6—テトラフルォ口一 4一ピリジルのような基を挙げる ことができる。
Xの定義における、 「低級アルキレン基」、 及び 「置換基群 aから選択される基で 置換された低級アルキレン基」 の 「低級アルキレン基」、 並びに [置換基群 ε ] の定 義における、 「低級アルキレン基」 とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロ ピレン、 テトラメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1， 1ージメチルエチレン、 ペンタメチレン、 1 , 1ージメチルトリメチレン、 へキサ メチレンのような炭素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基を示す。 好 適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である。
Xについて、 更に好適には、 1乃至 3個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であ り、 よ り更に好適には、 メチレン、 エチレン又はトリメチレンである。
[置換基群 ε ] について、 更に好適には、 エチレン、 トリメチレン又はテトラメ チレンである。
Xの定義における、 「低級アルケニレン基」、 及び 「置換基群《から選択される基 で置換された低級アルケニレン基」 の 「低級アルケニレン基」 とは、 ビニレン、 1 ーメチルビ二レン、 プロべ二レン、 1 一ブテニレン、 2—ブテニレン、 1 一ペンテ 二レン、 2—ペンテ二レンなどのような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖ァ ルケ二レン基を示し、 好適には、 炭素数 2乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二 レン基であり、 更に好適には、 ビニレン、 プロぺニレン又はブテニレンであり、 特 に好適には、 ビニレン又はプロぺニレンである。 Xの定義における、 「低級アルキニレン基」、 及び「置換基群《から選択される基で置 換された低級アルキニレン基」 の 「低級アルキニレン基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直 鎖若しくは分枝鎖アルキニレン基を示し、好適には、 炭素数 2乃至 4個の直鎖若しくは 分枝鎖アルキニレン基であり、 更に好適には、 ェチニレン、 プロピニレン、 1一プチ二 レン又は 2—ブチニレンであり、 特に好適には、 ェチニレン又はプロピニレンである。
[置換基群 の定義における 「シクロアルキル基」、 及び、 R 4の定義における、 「置換基群《及び置換基群 5から選択される基で置換されていてもよく、 置換基群 /3及ぴ置換基群 yから選択される基で置換されたシクロアルキル基」 の 「 クロァ ルキル基」 とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ル、 シクロヘプタニルのような炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基を示し、 好適 には、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基である。
R 4の定義における、 「置換基群《及び置換基群 3から選択される基で置換され ていてもよ く、 置換基群/?及び置換基群 yから選択される基で置換されたへテロシ クリル基」 の 「ヘテロシクリル基」 とは、 1又は 2以上の環構造を有し、 1乃至 3 個の硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子を有する 4乃至 1 4員の非芳香族複素 環基を示す。 好適には、 1若しく は 2個の硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子 を含む 4乃至 1 2員非芳香族複素環基（好適には、 4乃至 1 0員非芳香族複素環基） を示し、 更に好適には、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素 原子を 1個含んでいてもよい 4乃至 1 2員非芳香族複素環基 （好適には、 4乃至 1 0員非芳香族複素環基） であり、 そのような基としては、 例えば、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 ィミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 ビラゾリニル、 ォキサゾリジニル、 チアゾリジニル、 ピペリジル、 テトラヒ ドロピ リジル、 ジヒ ドロピリジル、 ピぺラジュル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ホ モピペリジル、 キヌクリジニル、 キヌクリジェニル、 ォクタヒ ドロインドリジニル、 へキサヒ ドロインドリジニル、 ォクタヒ ドロキノリジニル、 へキサヒ ドロキノリジ ニル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] 才クタニル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクテニル、 9ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノナニル、 9ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノネニルを挙げることができる。 これらのうち、 ピペリジル、 テトラヒ ド 口ピリジル、 ホモピペリジル、 キヌクリジニル、 キヌクリジェニル、 ォク夕ヒドロ イン ドリジニル、 へキサヒ ドロインドリジニル、 ォクタヒ ドロキノリジニル、 へキ サヒ ドロキノリジニル、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォク夕ニル、 8—ァザビ シクロ [3. 2. 1] ォクテニル、 9ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノナニル及び 9ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノネエルが好適であり、 テトラヒドロピリジル、 キヌクリジェニル、 へキサヒ ドロイ ン ドリジニル、 へキサヒ ドロキノリジニル、 8 ーァザビシクロ [3. 2. 1] ォクテ二ル及ぴ 9ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノ ネニルが更に好適であり、 テトラヒ ドロピリジル、 へキサヒ ドロインドリジニル及 びへキサヒドロキノリジニルがより更に好適である。
尚、 上記 「ヘテロシクリル基」 は、 ァリール基又はへテロアリール基と縮環して いてもよく、 そのような基としては、 例えば、 テトラヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロイソキノリニル、 クロマニル、 インドリニル、 イソインドリニルのような基を 挙げることができる。
R 4の定義における、 「置換基群 a及び置換基群 Sから選択される基で置換され ていてもよい、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基」 の 「窒素原子 を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基」 とは、 上記 「ヘテロシクリル基」 にお ける 「窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んで いてもよい 4乃至 1 2員非芳香族複素環基」 と同意義を示す。 好適には、 窒素原子 を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 4乃 至 1 0員非芳香族複素環基であり、 そのような基としては、 例えば、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ィミダゾリジニル、 ィミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ォキサゾリジニル、 チアゾリジニル、 ピペリジル、 テトラヒドロピ リジル、 ジヒ ドロピリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ホ モピペリジル、 キヌクリジニル、 キヌクリジェニル、 ォクタヒ ドロインドリジニル、 へキサヒ ドロインドリジニル、 ォクタヒ ドロキノリジニル、 へキサヒ ドロキノリジ ニル、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタニル、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクテニル、 9ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノナニル、 9ーァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノネニルを挙げることができる。 これらのうち、 ピペリジル、 テトラヒ ド 口ピリジル、 ホモピペリジル、 キヌクリジニル、 キヌクリジェニル、 ォクタヒ ドロ インドリジニル、 へキサヒ ドロインドリジニル、 ォクタヒ ドロキノリジニル、 へキ サヒ ドロキノリジニル、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタニル、 8—ァザビ シクロ [3. 2. 1] ォクテニル、 9ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノナニル及ぴ 9ーァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノネニルが好適であり、 テトラヒ ドロピリジル、 キヌクリジェニル、 へキサヒ ドロインドリジニル、 へキサヒ ドロキノリジニル、 8 —ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクテ二ル及ぴ 9ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノ ネニルが更に好適であり、 テトラヒ ドロピリジル、 へキサヒ ドロインドリジニル及 ぴへキサヒ ドロキノリジニルがよ り更に好適である。
尚、 上記 「窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基」 は、 ァリール基 又はへテロアリール基と縮環していてもよ く、 そのような基としては、 例えば、 テ トラヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロイソキノリニル、 インドリニル、 イソインド リニルのような基を挙げることができる。
R Rb、 Rc、 Rd及び [置換基群 3] の定義における 「低級アルキル基」； [置 換基群 7] の定義における 「一 NRcRdを有する基 （式中、 Re及び Rdは、 前記と 同意義を示す。） で置換された低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」；並びに、 [置 換基群 ] の定義における 「置換基群《から選択される基で置換された低級アルキ ル基」 の 「低級アルキル基」 とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n ーブチル、 イソプチル、 s—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキ シル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1—メチ ルペンチル、 3', 3—ジメチルブチル、' 2， 2—ジメチルプチル、 1 , 1一ジメチ ルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルプチル、 2， 3—ジメチル プチル、 2—ェチルブチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖ァルキ ル基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、 更に好適には、 メ チル、 ェチル又はプロピルであり、 特に好適には、 メチル又はェチルである。
R R b、 R c、 R d及び [置換基群 ] の定義における 「低級アルケニル基」 ； 並びに、 [置換基群 の定義における 「置換基群《から選択される基で置換された 低級アルケニル基」 の低級アルケニル基とは、 ビニル、 2—プロぺニル、 1 ーメチ ルー 2—プロぺニル、 2—メチル一 2—プロぺニル、 2—ェチルー 2—プロぺニル、 2一ブテニル、 1 一メチル一 2一ブテニル、 2 —メチルー 2—ブテニル、 1—ェチ ルー 2—ブテニル、 3一ブテニル、 1 ーメチルー 3—ブテニル、 2—メチルー 3— ブテニル、 1 —ェチルー 3 —プテニル、 2—ペンテニル、 1 —メチル一 2—ペンテ ニル、 2—メチル一 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 1 ーメチルー 3—ペンテ二 ル、 2 —メチルー 3—ペンテニル、 4 一ペンテニル、 1 —メチルー 4—ペンテニル、
2—メチルー 4一ペンテニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4—へキセニル、 5—へキセニルのような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を示 す。 好適には、 炭素数 2乃至 4個のアルケニル基であり、 更に好適には、 炭素数 2 又は 3個のアルケニル基である。
R a、 R b、 R R d及び [置換基群 の定義における 「低級アルキニル基」 ； 並びに、 [置換基群 <? ] の定義における 「置換基群《から選択される基で置換された 低級アルキニル基」 の低級アルキニル基とは、 ェチニル、 2—プロピニル、 1—メ チル一 2—プロピニル、 2一ブチニル、 1 ―メチルー 2—ブチニル、 1 ーェチルー 2ーブチニル、 3ーブチニル、 1ーメチルー 3—プチニル、 2—メチルー 3—ブチ ニル、 1 一ェチル一 3—ブチニル、 2—ペンチニル、 1 —メチルー 2—ペンチニル、
3—ペンチニル、 1 —メチル一 3—ペンチニル、 2 —メチル一 3—ペンチニル、 4 一ペンチュル、 1 —メチル一 4.一ペンチニル、 2—メチル _ 4—ペンチニル、 2― へキシニル、 3—へキシニル、 4一へキシニル、 5—へキシニルのような炭素数 2 乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を示す。 好適には、 炭素数 2乃至 4個 のアルキニル基であり、 更に好適には、 炭素数' 2又は 3個のアルキニル基である。 R a、 R b、 R c、 R d及び [置換基群 3 ] の定義における 「ァラルキル基」 とは、 前記 「ァリール基」 が前記 「低級アルキル基」 に結合した基を示し、 そのような基 と しては、 例えば、 ベンジル、 インデニルメチル、 フエナンスレニルメチル、 アン トラセニルメチル、 ひ一ナフチルメチル、 /?一ナフチルメチル、 ジフエ二ルメチル、 トリフエニルメチル、 «—ナフチルジフエニルメチル、 9一アンスリルメチル、 ピ ぺロニル、 1 一フエネチル、 2—フエネチル、 1 一ナフチルェチル、 2—ナフチル ェチル、 1ーフヱニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フヱニルプロピル、 1一ナフチルプロピル、 2—ナフチルプロピル、 3—ナフチルプロピル、 1ーフヱ ニルブチル、 2—フエニルブチル、 3—フエニルブチル、 4一フエニルブチル、 1 一ナフチルブチル、 2—ナフチルブチル、 3—ナフチルブチル、 4一ナフチルプチ ル、 1 一フエ二ルペンチル、 2—フエ二ルペンチル、 3—フエ二ルペンチル、 4一 フエ二ルペンチル、 5—フエ二ルペンチル、 1 —ナフチルペンチル、 2—ナフ'チル ペンチル、 3—ナフチルペンチル、 4一ナフチルペンチル、 5—ナフチルペンチル、 1 一フエ二ルへキシル、 2 —フエ二ルへキシル、 3—フエ二ルへキシル、 4一フエ 二ルへキシル、 5—フエ二ルへキシル、 6—フエ二ルへキシル、 1 一ナフチルへキ シル、 2—ナフチルへキシル、 3—ナフチルへキシル、 4一ナフチルへキシル、 5 一ナフチルへキシル、 6一ナフチルへキシルを挙げることができる。 これらのうち、 ベンジル、 フエナンスレニルメチル、 アントラセニルメチル、 α—ナフチルメチル、 /?一ナフチルメチル、 ジフエ二ルメチル、 トリフエニルメチル、 9一アンスリルメ チル、 ピぺロニル、 1ーフエネチル、 2—フエネチル、 1—フエニルプロピル、 2 一フエニルプロピル、 3 —フエニルプロピル、 1 一フエニルブチル、 2—フエニル プチル、 3—フエニルプチル及ぴ 4一フエ二ルプチルが好適である。
尚、 当該 「ァラルキル基」 のァリール部分は、 前記 「置換基群 a」、 「置換基群/?丄 「置換基群 7」 及び 「置換基群 <?」 から選択される 1乃至 3個の基で置換されてい てもよ く、 そのような置換されたァラルキル基としては、 例えば、 2—フルォ口べ ンジル、 3—フルォロベンジル、 4—フルォロベンジル、 2—クロ口ベンジル、 3 —クロ口ベンジル、 4一クロ口ベンジル、 2—ブロモベンジル、 3—ブロモベンジ ル、 4—ブロモベンジル、 3， 5—ジフルォロベンジル、 2 , 5—ジフルオロフェ ネチル、 2， 6—ジフルォロベンジル、 2， 4 ージフルオロフエネチル、 3， 5 - ジブロモベンジル、 2， 5—ジブロモフエネチル、 2， 6—ジクロロベンジル、 2， 4ージクロロフエネチル、 2， 3， 6 — ト リ フルォロベンジル、 2 , 3， 4— ト リ フルオロフエネチル、 3， 4 , 5 — ト リ フルォロベンジル、 2， 5， 6 — トリ フル オロフエネチル、 2 , 4， 6 — ト リ フルォロベンジル、 2 , 3， 6 —トリプロモフ エネチル、 2， 3， 4 — ト リブロモベンジル、 3， 4， 5— トリブロモフエネチル、 2， 5 , 6 — トリ クロ口ベンジル、 2， 4， 6 — ト リ クロ口フエネチル、 1 —フル オロー 2 —ナフチルメチル、 2 —フルオロー 1—ナフチルェチル、 3 —フルオロー 1 一ナフチルメチル、 1 一クロロー 2 —ナフチルェチル、 2 —クロ口一 1 一ナフチ ルメチル、 3 —ブロモー 1 —ナフチルェチル、 3， 8 —ジフルオロー 1 —ナフチル メチル、 2， 3 —ジフルオロー 1 一ナフチルェチル、 4， 8 —ジフルオロー 1 ーナ フチルメチル、 5 , 6 —ジフルオロー 1 一ナフチルェチル、 3， 8—ジクロロー 1 一ナフチルメチル、 2 , 3 —ジクロロ一 1 —ナフチルェチル、 4 , 8 —ジブ口モー 1 一ナフチルメチル、 5， 6 一ジブ口モー 1 —ナフチルェチル、 2， 3， 6 — ト リ フルオロー 1 一ナフチルメチル、 2 , 3 , 4— ト リ フルオロー 1 一ナフチルェチル、 3， 4， 5 - ト リ フルォロ一 1 —ナフチルメチル、 4， 5 , 6 — トリフルオロー 1 一ナフチルェチル、 2 , 4 , 8 — ト リ フルオロー 1 —ナフチルメチル、 ビス ( 2 - フルオロフェニル） メチル、 3—フルオロフェニルフエニルメチル、 ビス ( 4 - 7 ルオロフェニル) メチル、 4 一フルオロフェニルフエニルメチル、 ビス ( 2 —クロ 口フエニル） メチル、 ビス （ 3—クロ口フエニル） メチル、 ビス （4—クロ口フエ 二ル) メチル、 4 一クロ口フエニルフエ二ルメチル、 2 —ブロモフエニルフエニル メチル、 3—ブロモフエユルフェニルメチル、 ビス ( 4 一ブロモフエニル) メチル、 ビス （ 3， 5—ジフルオロフェニル） メチル、 ビス ( 2 , 5—ジフルオロフェニル） メチル、 ビス （ 2， 6—ジフルオロフェニル） メチル、 2， 4ージフルオロフェニ ルフエニルメチル、 ビス （ 3 , 5 —ジブロモフエニル） メチル、 2， 5—ジブロモ フエニルフエニルメチル、 2， 6—ジクロロフェニルフエニルメチル、 ビス （ 2， 4ージクロ口フエニル) メチル、 ビス （2 , 3， 6 — ト リ フルオロフェニル） メチ ルのようなハロゲン原子で置換されたァラルキル基； 2—トリフルォロメチルベン ジル、 3— トリフルォロメチルフエネチル、 4—トリフルォロメチルベンジル、 2 一トリクロロメチルフエネチル、 3—ジクロロメチルベンジル、 4—トリクロロメ チルフエネチル、 2— トリブロモメチルベンジル、 3 -ジブロモメチルフエネチル、 4 一ジブロモメチルべンジル、 3， 5 —ビス トリフルォロメチルフエネチル、 2 , 5 —ビス ドリフルォロメチルベンジル、 2， 6 —ビス トリフルォロメチルフエネチ ル、 2 , 4 —ビス トリフルォロメチルベンジル、 3， 5—ピス トリブロモメチルフ エネチル、 2， 5 —ビスジブロモメチルベンジル、 2， 6—ビスジクロロメチルメ チルフエネチル、 2， 4一ビスジクロロメチルベンジル、 2， 3， 6— トリス トリ フルォロメチルフエネチル、 2， 3， 4 一 トリス トリフルォロメチルベンジル、 3， 4， 5— トリス トリフルォロメチルフエネチル、 2， 5， 6 —トリストリフルォロ メチルベンジル、 2， 4 , 6 — トリス トリフルォロメチルフエネチル、 2， 3 , 6 一 トリス トリブ口モメチルべンジル、 2， 3 , 4— トリスジブロモメチルフエネチ ル、 3 , 4， 5— トリス トリブロモメチルべンジル、 2， 5， 6—トリスジクロ口 メチルメチルフエネチル、 2， 4， 6—トリスジクロロメチルベンジル、 1— トリ フルォロメチル一 2—ナフチルェチル、 2 — トリフルォロメチル一 1 一ナフチルメ チル、 3 — トリフルォロメチルー 1 一ナフチルェチル、 1 一 トリクロロメチル一 2 —ナフチルメチル、 2—ジクロロメチル一 1 一ナフチルェチル、 3 —トリブロモメ チル一 1 一ナフチルメチル、 3， 8—ビス トリフルォロメチルー 1 一ナフチルェチ ル、 2 , 3 —ビス トリフルォロメチルー 1 —ナフチルメチル、 4， 8—ビス トリフ ルォロメチル一 1 —ナフチルェチル、 5 , 6 —ビス トリフルォロメチル一 1 一ナフ チルメチル、 3 , 8—ビス ト リクロロメチルー 1 一ナフチルェチル、 2 , 3 —ビス ジクロロメチルー 1 一ナフチルメチル、 4 , 8 —ビスジブロモメチルー 1 一ナフチ ルェチル、 5， 6 —ピス トリブ口モメチルー 1 一ナフチルメチル、 2 , 3， 6— ト リス トリフルォロメチル一 1 一ナフチルェチル、 2 , 3， 4— トリストリフルォロ メチルー 1 一ナフチルメチル、 3， 4 , 5 — トリス トリフルォロメチルー 1 一ナフ チルェチル、 4， 5 , 6 — トリス トリフルォロメチルー 1—ナフチルメチル、 2 , 4， 8 — トリス ト リフルォロメチル一 1 一ナフチルメチル、 ビス （4一 トリフルォ ロメチルフエニル) メチル、 4一 トリ フルォロメチルフエニルフエニルメチル、 ビ ス ( 2— ト リ クロロメチルフエニル) メチル、 ビス (3— ト リ クロロメチルフエ二 ル） メチル、 ビス （ 4一 トリ クロロメチルフエニル） メチル、 2— トリプロモメチ ルフエ二ルフエ二ルメチル、 3— トリブロモメチルフエニルフエニルメチル、 ビス (4一 ト リブロモメチルフエニル） メチル、 ビス （3 , 5—ビス ト リフルォロメチ ルフエ二ル） メチル、 ビス （2 , 5—ビス ト リ フルォロメチルフエニル） メチル、 ビス （2， 6—ビス ト リ フルォロメチルフエニル） メチル、 2 , 4—ビス トリ フル ォロメチルフエニルフエニルメチル、 ビス （3 , 5—ビス ト リブロモメチルフエ二 ル） メチル、 2, 5—ビス ト リブロモメチルフエニルフエニルメチル、 2 , 6—ビ ス トリ クロロメチルフエニルフエニルメチル、 ビス （2， 4—ビス トリ クロロメチ ルフエニル） メチル、 ビス (2， 3 , 6— ト リス ト リ フ,ルォロメチルフエニル） メ チルのようなハロゲノ低級アルキル基で置換されたァラルキル基 ； 2—メチルベン ジル、 3—メチルベンジル、 4一メチルベンジル、 2—メチルフエネチル、 4ーメ チルフエネチル、 2—ェチルベンジル、 3—プロピルフエネチル、 4一ェチルベン ジル、 2—ブチルフエネチル、 3—ペンチルベンジル、 4一ペンチルフエネチル、 3, 5—ジメチルベンジル、 2， 5—ジメチルフエネチル、 2, 6—ジメチルベン ジル、 2， 4ージメチルフエネチル、 3， 5—ジブチルベンジル、 2, 5—ジペン チルフエネチル、 2, 6—ジプロピルベンジル、 2 , 4—ジプロピルフエネチル、 2， 3 , 6— ト リメチルベンジル、 2 , 3 , 4ー ト リメチルフエネチル、 3， 4， 5— ト リメチルベンジル、 2， 4 , 6— ト リメチルベンジル、 2， 5， 6— ト リメ チルフエネチル、 2 , 3 , 6— ト リブチルフエネチル、 2 , 3 , 4— トリペンチル ベンジル、 3 , 4， 5— ト リブチルフエネチル、 2， 5 , 6— ト リプロピルべンジ ル、 2， 4， 6— ト リプロピルフエネチル、 1一メチル一 2—ナフチルメチル、 2 —メチルー 1一ナフチル.ェチル、 3—メチルー 1一ナフチルメチル、 1ーェチルー 2—ナフチルェチル、 2—プロピル一 1一ナフチルメチル、 3—ブチルー 1一ナフ チルェチル、 3 , 8—ジメチルー 1一ナフチルメチル、 2 , 3—ジメチルー 1ーナ フチルェチル、 4， 8—ジメチルー 1一ナフチルメチル、 5, 6—ジメチルー 1— ナフチルェチル、 3， 8—ジェチルー 1一ナフチルメチル、 2 , 3—ジプロピル一 1 一ナフチルメチル、 4，■ 8—ジペンチルー 1 —ナフチルェチル、 5 , 6一ジブチ ルー 1 一ナフチルメチル、 2 , 3， 6 - ト リ メチルー 1 一ナフチルメチル、 2 , 3， 4一 ト リ メチル一 1 一ナフ.チルェチル、 3， 4， 5— トリ メチルー 1—ナフチルメ チル、 4， 5 , 6 — ト リメチル一 1 一ナフチルメチル、 2 , 4 , 8— ト リメチルー 1 一ナフチルメチル、 ビス （ 2—メチルフエニル） メチル、 3—メチルフエニルフ ェニルメチル、 ビス ( 4 一メチルフエニル) メチル、 4一メチルフエユルフェニル メチル、 ビス （ 2—ェチルフヱニル） メチル、 ビス ( 3一ェチルフエニル) メチル、 ビス （ 4—ェチルフエニル） メチル、 2一プロピルフエニルフエニルメチル、 3 - プロピルフエニルフエニルメチル、 ビス ( 4 - -プロピルフエニル) メチル、 ビス ( 3 5—ジメチルフエニル） メチル、 ビス （ 2， 5—ジメチルフエニル) メチル、 ビス ( 2 , 6—ジメチルフエニル） メチル、 2， 4 ージメチルフエニルフエ二ルメチル、 ビス （3， 5―ジプロピルフエニル) メチル、 2 , 5—ジブ口ピルフエニルフエ二 ルメチル、 2， 6 —ジェチルフエニルフエニルメチル、 ビス （ 2， 4一ジェチルフ ェニル） メチル、 ビス （ 2， 3 , 6— ト リメチルフエニル) メチルのような低級ァ ルキル基で置換されたァラルキル基； 2—メ トキシベンジル、 3—メ トキシベンジ ル、 4ーメ トキシベンジル、 3—メ トキシフエネチル、 2—エトキシフエネチル、 3—プロポキシベンジル、 4一エトキシフエネチル、 2—ブトキシベンジル、 3— ペン トキシフエネチル、 4—ペン トキシベンジル、 3 , 5—ジメ トキシフエネチル、 2， 5ージメ トキシベンジル、 2， 6—ジメ トキシフヱネチル、 2， 4ージメ トキ シベンジル、 3 , 5一ジブトキシフエネチル、 2， 5—ジペン トキシベンジル、 2 , 6—ジプロボキシフエネチル、 2， 4—ジプロボキシベンジル、 2， 3， 6— ト リ メ トキシフエネチル、 2 , 3 , 4— ト リメ トキシベンジル、 3， 4 , 5— ト リメ ト キシフエネチル、 2， 5 , 6— トリメ トキシベンジル、 2 , 4 , 6— ト リメ トキシ フエネチル、 2， 3， 6— ト リブトキシベンジル、 2 , 3 , 4一 ト リペン トキシフ エネチル、 3， 4， 5— ト リブトキシベンジル、 2， 5 , 6— ト リプロボキシフエ ネチル、 2 , 4， 6一 ト リプロボキシベンジル、 1 —メ トキシ一 2—ナフチルメチ ル、 2—メ トキシー 1 一ナフチルメチル、 3—メ トキシー 1 一ナフチルェチル、 1 一エトキシー 2—ナフチルメチル、 2一プロポキシ一 1 一ナフチルメチル、 3 —ブ トキシー 1一ナフチルェチル、 3， 8—ジメ トキシー 1一ナフチルメチル、 2， 3 ージメ トキシー 1一ナフチルメチル、 4， 8—ジメ トキシ一 1一ナフチルェチル、 5， 6—ジメ トキシ一 1一ナフチルメチル、 3 , 8—ジエトキシ一 1一ナフチルメ チル、 2, 3—ジプロボキシー 1—ナフチルェチル、 4， 8—ジペン トキシ一 1一 ナフチルメチル、 5， 6—ジブトキシー 1一ナフチルメチル、 2， 3 , 6— ト リメ トキシー 1一ナフチルェチル、 2， 3 , 4— ト リメ トキシー 1一ナフチルメチル、 3， 4 , 5— ト リ メ トキシ一 1一ナフチルメチル、 4， 5, 6— ト リメ トキシー 1 一ナフチルェチル、 2， 4 , 8— トリ メ トキシー 1一ナフチルメチル、 ビス （2— メ トキシフエニル） メチル、 3—メ トキシフエ二ルフエニルメチル、 ビス （4ーメ トキシフエニル) メチル、 4ーメ トキシフエ二ルフエ二ルメチル、 ビス （2—エト キシフエニル） メチル、 ビス （3—エトキシフヱニル） メチル、 ビス （4ーェトキ シフエニル） メチル、 2—プロポキシフエニルフエニルメチル、 3—プロボキシフ ェニルフエニルメチル、 ビス （4一プロポキシフエニル） メチル、 ビス （3， 5— ジメ トキシフエ二ル） メチル、 ビス （2， 5—ジメ トキシフエ二ル） メチル、 ビス ( 2， 6—ジメ トキシフエニル） メチル、 2， 4ージメ トキシフエニルフエニルメ チル、 ビス （3 , 5—ジプロポキシフエニル） メチル、 2 , 5—ジプロボキシフエ ニルフエニルメチル、 2 , 6—ジエトキシフエユルフェニルメチル、 ビス （2 , 4 ージエトキシフエニル） メチル、 ビス （2 , 3， 6— トリメ トキシフエニル） メチ ルのような低級アルコキシ基で置換されたァラルキル基； 2—アミ ノフエネチル、 3—ァミ ノベンジル、 4—アミ ノフエネチル、 3， 5—ジァミ ノベンジル、 2， 5 ージアミ ノフエネチル、 2， 6—ジァミ ノベンジル、 2 , 4—ジアミ ノフエネチル、 2， 3， 6— ト リ アミノベンジル、 2， 3， 4一 ト リアミ ノフエネチル、 3， 4， 5—ト リアミ ノベンジル、 2 , 5 , 6— ト リアミ ノフエネチル、 2 , 4， 6— ト リ 7ミ ノベンジル、 1一アミ ノー 2—ナフチルメチル、 2—アミ ノー 1 —ナフチルェ チル、 3—アミ ノー 1一ナフチルメチル、 3， 8—ジアミノー 1一ナフチルメチル、 2， 3—ジアミ ノー 1一ナフチルェチル、 4， 8—ジアミノー 1—ナフチルメチル、 5 , 6—ジアミ ノー 1一ナフチルメチル、 2， 3 , 6— ト リアミ ノー 1一ナフチル ェチル、 2， 3 , 4— ト リアミ ノー 1一ナフチルメチル、 3， 4, 5— ト リアミ ノ 一 1 一ナフチルメチル、 4 , 5， 6 — ト リアミ ノー 1 --ナフチルェチル、 2， 4， 8— ト リアミノ一 1 —ナフチルメチル、 ビス （ 2—ァミ ノフエニル） メチル、 3― ァミノフエ二ルフエニルメチル、 ビス （4ーァミノフエニル） メチル、 4ーァミ ノ フエニルフエニルメチル、 ビス （ 3 , 5—ジァミ ノフエニル） メチル、 ビス （ 2， 5—ジァミ ノフエニル) メチル、 ビス ( 2 , 6—ジァミ ノフエニル) メチル、 2， 4ージァミ ノフエニルフエニルメチル、 ビス （ 2， 3， 6— ト リアミ ノフエニル） メチルのようなァ ノ基で置換されたァラルキル基； 2—二トロフエネチル、 3— ニ トロベンジル、 4一二トロベンジル、 4一二トロフエネチル、 3， 5—ジニ トロ ベンジル、 2， 5—ジニ トロフエネチル、 2 , 6—ジニ トロベンジル、 2 , 4—ジ ニ トロフエネチル、 2 , 3， 6— ト リニトロベンジル、 2 , 3 , 4— ト リニ トロフ エネチル、 3， 4 , 5— ト リニ トロベンジル、 2 , 5 , 6—ト リニトロフエネチル、 2， 4 , 6 — トリニトロベンジル、 1一二トロー 2—ナフチルメチル、 2—二トロ 一 1 一ナフチルェチル、 3—ニ トロ一 1 一ナフチルメチル、 3， 8—ジニトロ一 1 一ナフチルメチル、 2 , 3—ジニ トロ一 1 一ナフチルェチル、 4， 8—ジニトロ一 1 一ナフチルメチル、 5， 6—ジニ トロ一 1 一ナフチルメチル、 2 , 3， 6— トリ ニ トロ一 1 一ナフチルェチル、 2 , 3， 4一 トリニトロ一 1 一ナフチルメチル、 3，
4 , 5— ト リニトロ一 1 一ナフチルメチル、 4， 5 , 6— トリニ トロ一 1 一ナフチ ルェチル、 2， 4， 8— ト リニ トロ一 1 一ナフチルメチル、 ビス（2—二 トロフエ二 ル） メチル、 3—二トロフエユルフェニルメチル、 ビス ( 4一二 トロフエニル) メ チル、 4一二トロフエニルフエニルメチル、 ビス （ 3， 5—ジニトロフエニル） メ チル、 ビス （2， 5—ジニ トロフエニル） メチル、 ビス （ 2 , 6—ジニ トロフエ二 ル） メチル、 2， 4ージニ トロフエユルフェニルメチル、 ビス （ 2， 3， 6— ト リ 二 ト口フエニル） メチルのようなニ ト口基で置換されたァラルキル基； 及ぴ 2 —シ ァノフエネチル、 3—シァノベンジル、 4一シァノベンジル、 4一シァノベンジル ジフエニルメチル、 4ーシァノフエネチル、 3， 5—ジシァノベンジル、 2， 5— ジシァノフエネチル、 2， 6—ジシァノベンジル、 2， 4ージシァノフエネチル、 2， 3， 6 — ト リ シァノベンジル、 2 , 3 , 4 - - ト リ シアノフエネチル、 3 , 4 ,
5— ト リ シァノベンジル、 2 , 5， 6 — ト リ シアノフエネチル、 2， 4 , 6— ト リ シァノベンジル、 1 ーシァノー 2 —ナフチルメチル、 3 —シァノ一 1—ナフチルメ チル、 3， 8 —ジシァノー 1 一ナフチルメチル、 2， 3 —ジシァノー 1 —ナフチル ェチル、 4 , 8 —ジシァノー 1 —ナフチルメチル、 5， 6 —ジシァノー 1 —ナフチ ルメチル、 2 , 3， 6 — ト リシアノー 1 一ナフチルェチル、 2， 3 , 4 一 トリシア ノー 1—ナフチルメチル、 3 , 4 , 5 — ト リシアノー 1 —ナフチルメチル、 4， 5， 6 — ト リ シアノー 1 一ナフチルェチル、 2， 4 , 8 — ト リ シアノー 1 —ナフチルメ チル、 ビス （ 2 —シァノフエニル） メチル、 3 —シァノフエニルフエニルメチル、 ビス （4 一シァノフエニル） メチル、 4—シァノフエニルフエニルメチル、 ビス （ 3 , 5—ジシァノフエニル） メチル、 ビス （ 2， 5—ジシァノフエニル) メチル、 ビス ( 2， 6—ジシァノフエニル） メチル、 2， 4ージシァノフエニルフエニルメチル、 ビス （ 2 , 3， 6 — ト リシアノフエ二ル） メチルのよ うなシァノ基で置換されたァ ラルキル基を挙げることができる。
好適には、 無置換のァラルキル基又はハロゲン原子、 低級アルキル基若しくは低 級アルコキシ基で置換されたァラルキル基であり、 更に好適には、 無置換のァラル キル基又はハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されたァラルキル基であり、 最も好適には、 無置換のァラルキル基である。 '
R a、 R b、 R c、 R d及び [置換基群 ε ] の定義における 「低級アルキルスルホ二 ル基」 とは、 上記 「低級アルキル」 にスルホニル （一 S 02—） が結合した基を示す c 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しく は分枝鎖アルキルスルホニル基であり、 更に好適には、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソ プロピルスルホニル、 ブチルスルホニルであり、 特に好適には、 メチルスルホニル、 ェチルスルホ二ル、 プロピルスルホニルである 0
R c及び: R d力 s、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて形成するへテロシ クリル基とは、 前記 「窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基」 におい て、 窒素原子で他の基に結合する基を示し、 そのような基としては、 例えば、 1 一 ァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 1 一ピロリニル、 1 一イミダゾリジ^ル、 1— イミダゾリニル、 1—ピラゾリジニル、 1 一ビラゾリニル、 3—ォキサゾリジニル、 3—チアゾリジニル、 1—ピペリジル、 テトラヒドロピリジン一 1 —ィル、 ジヒド 口ピリジン一 1—ィル、 1ーピペラジニル、 4一モルホリニル、 4—チオモルホリ ニル、 1 一ホモピペリジル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8—ィル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] 才クテン一 8 --ィル、 9ーァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン一 9一ィル、 9—ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノネンー 9一ィルを挙げ ることができる。
尚、 これらの基は、 ァリール基又はへテロアリール基と縮環していてもよく、 そ のような基としては、 例えば、 テトラヒ ドロキノリン一 1 一ィル、 テトラヒ ドロイ ソキノリ ン一 2—ィルのような基を挙げることができる。
[置換基群。] の定義における 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙げることができ、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子 である。
.[置換基群 の定義における 「低級アルコキシ基」 とは、 上記 「低級アルキル 基」 に酸素原子が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは 分枝鎖アルコキシ基であり、 更に好適には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシであり、 特に好適には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ である。
[置換基群" ] の定義における 「ハロゲノ低級アルコキシ基」 とは、 上記 「低級 アルコキシ基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記 「ハロゲン原子」 で置換 された基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低級アルコキシ基であり、 更に好適には、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2 , 2 , 2—トリフ ルォロエトキシであり、 特に好適にはジフルォロメ トキシである。
[置換基群" ] の定義における 「低級アルキルチオ基」 とは、 上記 「低級アルキ ル基」 に硫黄原子が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しく は分枝鎖アルキルチオ基であり、 更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオであり、 特に好適には、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 プロピルチオである。
[置換基群" ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキルチオ基」 とは、 上記 「低 級アルキルチオ基」 の 1個若しく は 2個以上の水素原子が上記 「ハロゲン原子」 で 置換された基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低級アルキルチオ基で あり、 更に好適には、 ジフルォロメチルチオ、 _ トリフルォロメチルチオ、 2， 2， 2— トリフルォロェチルチオである。
[置換基群 ε ] の定義における 「低級アルコキシィ ミノ基」 とは、 ヒ ドロキシィ ミノ基の水素原子が上記 「低級アルキル基」 で置きかえられた基を示す。 好適には 炭素数 1乃至 4個のアルコキシィ ミノ基であり、 更に好適には、 メ トキシィ ミノ、 エトキシィ ミノ、 プロボキシィ ミノである。
[置換基群 ε ] の定義における 「低級アルキレンジォキシ基」 とは、 アルキレン 部分が、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン、 1 一 メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1 , 1ージメチルエチレン、 ペン タメチレン、 1， 1 --ジメチルト リメチレン、 2 , 2—ジメチルトリメチレン、 1， 2ージメチルトリメチレン、 へキサメチレンのような炭素数 1乃至 6個の直鎖若し くは分枝鎖アルキレンである基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しく は分枝鎖アルキレンジォキシ基であり、 更に好適には、 メチレンジォキシ、 ェチレ ンジォキシ、 トリメチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 テトラメチレンジォキ シである。
[置換基群 ε ] の定義における 「低級アルキルスルフィニル基」 とは、 上記 「低 級アルキル」 にスルフィニル （一 S O—） が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しく は分枝鎖アルキルスルフィエル基であり、 更に好適には、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピル スルフィニル、 ブチルスルフィニルであり、 特に好適には、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィ二ルである。
「置換基群《」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は 「置換基群 であり、 これは、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基及びハロゲノ低級アルコキシ基 からなる。
「置換基群/?」 と して定義された基のうち、 好適な基の集合は、 「置換基群 /3 1」 であり、 これは、 一 N R e R dを有する基 （式中、 R e及び R dの一方は水素原子又は 低級アルキル基を示し、他方は水素原子、低級アルキル基又はァラルキル基を示す。） からなる。
「置換基群 y」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は、 「置換基群 であり、 これは、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ジ (低級アルキル） ァミ ノ低級アルキル基、 及びァラルキルアミノ低級アルキル基か らなる。
「置換基群 y リ の定義における 「ァミ ノ低級アルキル基」、 「低級アルキルアミ ノ低級アルキル基」、 「ジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキルアミノ基」 及ぴ 「ァ ラルキルアミノ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 の 1個若しくは 2 個以上の水素原子が 「置換基群/? 1」 の定義における一 N R c R dを有する基 （式中、 R c及び R dの一方は水素原子又は低級アルキル基を示し、 他方は水素原子、 低級ァ ルキル基又はァラルキル基を示す。） で置換された基を示す。 好適には、 アルキル部 分が炭素数 1乃至 4個のアルキルである基であり、 更に好適には、 アミノメチル、 2 —アミ ノエチル、 3—ァミ ノプロピル、 メチルアミ ノメチル、 2 — （メチルアミ ノ） ェチル、 3— （メチルァミノ） プロピル、 ェチルアミ ノメチル、 2— （ェチル ァミノ） ェチル、 3 — （ェチルァミ ノ） プロピル、 ジメチルァミ ノメチル、 2 — （ジ メチルァミ ノ） ェチル、 3 - (ジメチルァミノ） プ口ピル、 ジェチルアミノメチル、 2― (ジェチルァミノ） ェチル、 3 - (ジェチルァミノ） プロピル、 ベンジルアミ ノメチル、 2 — (ベンジルァミノ） ェチル、 3 — (ベンジルァミノ） プロピルであ る。
「置換基群 3」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は、 「置換基群 3 1」 であり、 これは、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アル キル基、 及びニトロ低級アルキル基からなる。
「置換基群 3 1」 の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級 アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「ハロゲン原子」 で置換さ れた基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のハロゲノアルキル基であり、 更に好適 には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチ ル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2 , 2， 2— トリ クロロェチル、 2 , 2， 2— トリフルォロェチル、 2—ブロモェチル、 2—クロ口ェチル、' 2—フルォロェ チル、 2 , 2—ジブロモェチルであり、 よ り更に好適には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 フルォロメチルであり、 最も好適には、 ト リフルォロメチルである。
「置換基群 Ί の定義における 「ヒ ドロキシ低級アルキル基」 とは、 前記 「低 級アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「水酸基」 で置換された 基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のヒ ドロキシアルキル基であり、 更に好適に は、 ヒ ドロキシメチル、 2 —ヒ ドロキシェチル、 3 —ヒ ドロキシプロピルである。
「置換基群 3 1」 の定義における 「ニトロ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級ァ ルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が二ト口基で置換された基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のニ トロアルキル基であり、 更に好適には、 ニトロメチ ル、 2—ニトロェチル、 3—二トロプロピルである。
Xが 「単結合」 であり、 かつ、 R 4が 「置換基群《及び置換基群 3から選択され る基で置換されていてもよ く、 置換基群 /9及び置換基群 yから選択される基で置換 されたヘテロシクリル基」 又は 「置換基群《及び置換基群 5から選択される基で置 換されていてもよい、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基」 である 場合、 基 R3は、 好適には、 下記一般式 （I I) :
Figure imgf000041_0001
[式中、
mは、 0又は 1を示し、
nは、 1又は 2を示し、
R5、 R5 a、 R6、 R7、 R7 a、 R8及び R9は、 同一若しく は異なって、 水素原子、 置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y、 置換基群 3及び置換基群 εから選択される 1個の基を示し、
D及び Εの一方は、 >NR1 G (R1 Qは、 水素原子、 置換基群 y及び置換基群 から 選択される 1個の基を示す。） を示し、 他方は、 じ！^ 11!^12 (R 11及び R 12は、 水素原子、 置換基群《、 置換基群 /3、 置換基群 y及び置換基群 Sから選択される 1 個の基を示す。） を示し、
更に、 R6は、 R5若しくは R7と一緒になつて単結合を示してもよ ぐ ； R1 ()及び R 1 1は、 一緒になつて、 低級アルキレン基、 又は置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 、 置換基群 δ及び置換基群 εから選択される基で置換された低級アルキレン基を 形成していてもよい。
但し
R 5及び R 5 aの一方が、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ 基、低級アルキレン基又は低級アルキレンジォキシ基を示す場合、他方は存在せず、
R7及び R7 aの一方が、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィミ ノ基、 低級アルコキシィ ミノ 基、低級アルキレン基又は低級アルキレンジォキシ基を示す場合、他方は存在せず、
R 8及び R 9の一方が、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基又は低級アルキレンジォキシ基を示す場合、 他方は存在しない。] を有する基である。
上記一般式 （I I) において、 好適には、 R 5及び R 7の一方は R 6と一緒になつ て単結合を示し、 他方は、 水素原子、 置換基群《、 置換基群 y及び置換基群 から 選択される 1個の基 （好適には、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基であ り、 更に好適には、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ベンジル又はフヱ ネチル） である。
R8、 R9、 R1 G、 R 1 1及び R 1 2が、 それぞれ独自に、 水素原子、 置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y及び置換基群 Sから選択される 1個の基を示す場合、 好適 には、 水素原子、 置換基群ァ及び置換基群 から選択される 1個の基である。 更に 好適には、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基であり、 よ り更に好適には、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ベンジル又はフヱネチルである。
R 1 0及び R 1 1が一緒になって形成する 「低級アルキレン基」、 及び「置換基群ひ、 置換基群/?、 置換基群 y、 置換基群 S及び置換基群 εから選択される基で置換され た低級アルキレン基」 の低級アルキレン基と-は、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレ ン、 プロピレン、 テ トラメチレン、 1ーメチル ト リ メチレン、 2—メチルトリメチ レン、 1， 1ージメチルエチレン、 ペンタメチレン、 1, 1—ジメチル ト リ メチレ ン、 2， 2—ジメチルト リ メチレン、 1 , 2—ジメチルト リメチレン、 へキサメチ レンのような炭素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基を示す。 好適に は、 炭素数 3乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適には、 3乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 より更に好適には、 3乃至 4個の直鎖アルキレン基である。 上記一般式 （I I) において、 好適な基としては、
(a) mが 1であり、 nが 1である基、
(b) R5及び R7の一方が、 R6と一緒になって単結合を示し、 他方が水素原子、 置換基群 Ω·、 置換基群 y、 置換基群 ^及び置換基群 εから選択される 1個の基であ る ¾、 (c) R5 a、 R7 a、 8及ぴ1^ 9が、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換基群 «、 置換基群 y、 置換基群 ^及び置換基群 εから選択される 1個の基である基、
(d) R1 Q、 R11及び R12が、 水素原子、 置換基群"、 置換基群 y及び置換基群 Sから選択される 1個の基である基、
(e) R10及び R11が、 一緒になつて、 炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基、 又 は置換基群《、 置換基群 /9、 置換基群 y、 置換基群 S及び置換基群 εから選択され る基で置換された炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基を形成している基、 及ぴ
( f ) R5 a、 R7、 R7 a、 1^8及ぴ1^ 9が、 それぞれ、 水素原子であり、 R1。及び R11が、 一緒になつて、 炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基、 又は置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y、 置換基群《5及び置換基群 εから選択される基で置換され た炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基を形成している基
を挙げることができ、 より更に好適な基としては、
( ) mが 1であり ； nが 1であり ； Dが〉 C R 11 R 12であり ； E力5、、 >NR10 である基、 及び
(h) mが 1であり ； nが 1であり ； 0が>じ R 11 R 12であり ； Eが、 >NR10 であり ； R8、 R R11及び R12のうち、 少なく とも 1個の基が、 置換基群《、 置換基群 y及び置換基群 5から選択される 1個の基である基
を挙げることができる。 上記一般式 （I I) を有する基において、 及ぴ尺 が、 一緒になつて、 低級 アルキレン基、 又は置換基群《、 置換基群 /3、 置換基群 y、 置換基群 5及び置換基 群 εから選択される基で置換された低級アルキレン基を形成している基のうち、 好 適なものは、 下記一般式 （I I a)、 (l i b) 又は （l i e) によって表すことが できる ：
Figure imgf000044_0001
(lla) (lib) (lie)
[式中、
点線を含む結合は、 単結合又は二重結合を示し、
nは、 前記と同意義を示し、
D， 及び E， の一方は、 窒素原子を示し、 他方は、 >C (R 12) 一 （式中、 R12 は、 前記と同意義を示す。） を示し、
Bは、 D' ; E， ；並びに、 2乃至 5個の炭素原子からなる 4乃至 7員へテロサイク ル環を示し、
Rsは、 水素原子、 置換基群《、 置換基群 /9、 置換基群 y、 置換基群 及び置換基 群 εから選択される 1乃至 3個の基を示し、
す。]。
尚、 Βは、 R 1 (5及び R 1 1が一緒になつて低級アルキレン基を形成している場合の環 式基に相当し、
Rsは、 R5、 R5 a、 R6、 R7、 R7 a、 R R R12、 又は、 環式基 B上の置換 基に相当する基である。 更に好適には、
( i ) 一般式 （I I a)、 （I I b) 又は （I I c) において、 点線を含む結合が: 重結合である基、 ( j ) 一般式 （ I I a)、 (l i b) 又は （l i e) において、 nが 1である基、
(k) 一般式 （I I a)、 (.1 l b) 又は （l i e) において、 D' が〉 C (R 12) 一であり ； E力 、 窒素原子である基、
( 1 ) 一般式 （ I I a )、 (l i b) 又は （l i e) において、 B力 D，； E， ；並 びに、 3又は 4個の炭素原子からなる 5又は 6員へテロサイクル環である基、 及び
(m) —般式 （I I a) で表される基
を挙げることができる。 また、 R3の定義における、 一般式： 一 X— R4を有する基において、 X力 「低 級ァルケ二レン基」 又は 「置換基群なから選択される基で置換された低級アルケニ レン基」 であり、 R4が、 「置換基群《及び置^基群 から選択される基で置換され ていてもよ く、 置換基群 /3及び置換基群 yから選択される基で置換されたへテロシ クリル基」 又は 「置換基群《、 置換基群 3及び置換基群 εから選択される基で置換 されていてもよい、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基」 である基 も好適であり、 そのような基としては、 例えば、 2—ピロリジニル、 1ーメチルー 2—ピロリジニル、 1ーェチルー 2—ピロリジニル、 1一プロピル一 2—ピロリ ジ ニル、 2—ピペリ ジニル、 1ーメチルー 2—ピペリジニル、 1ーェチルー 2—ピぺ リジニル、 1一プロピル一 2—ピペリジニルのような基を挙げることができる。
「そのエステル又はその他の誘導体」 とは、 本発明の化合物が有する官能基 （例 えば、 水酸基、 アミノ基、 イ ミノ基、 スルホンアミ ド基など） を常法にしたがって、 保護基などで修飾することによって得られる化合物を示す。
「エステル若しくはその他の誘導体」 とは、 本発明の化合物が有する官能基 （例 えば、 水酸基、 アミノ基、 イ ミノ基、 スルホンアミ ド基など） を常法にしたがって、 保護基などで修飾することによって得られる化合物を示す。
例えば、 本発明の化合物が水酸基を有する場合、 当該水酸基を 「一般的保護基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開裂し得る保護基」 で保護す ることにより、 そのような 「エステル若しく はその他の誘導体」 が得られる。 ここで、 「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のよう な化学的方法により開裂し得る保護基を示し、 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 ノ レリル、 ィ ソバレリル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8 —メチルノナノィル、 3—ェチルォクタノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペンタデカ ノィル、 へキサデカノィル、 1—メチルペンタデカノィル、 1 4ーメチルペン夕デ カノィル、 1 3， 1 3—ジメチルテトラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 1 5—メ チルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1一メチルヘプタデカノィル、 ノナデ カノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのようなアルカノィル基、 クロロア セチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 ト リフルォロアセチルのような ハロゲン化アルキル力ルボニル基、 メ トキシァセチルのような低級アルコキシァル キルカルボニル基、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイル、 クロ トノィ ル、 イソクロ トノィル、 ( E ) 一 2ーメチルー 2一ブテノィルのような不飽和アルキ ルカルボニル基等の「脂肪族ァシル基」 （好適には、炭素数 1乃至 6個の低級脂肪族 ァシル基である。） ；ベンゾィル、 。一ナフ トイル、 /3—ナフ トイルのようなァリ一 ルカルポニル基、 2—ブロモベンゾィル、 4一クロ口べンゾィル、 2， 4 , 6 —ト リフルォロベンゾィルのようなハロゲン化ァリールカルボニル基、 2 , 4 , 6— ト リメチルベンゾィル、 4一トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボニル 基、 4ーァニソィルのような低級アルコキシ化ァリールカルボニル基、 4一二トロ ベンゾィル、 2—二トロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基、 2— (メ トキシカルボニル) ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリール 力ルボニル基、 4ーフェニルベンゾィルのようなァリ一ル化ァリールカルボニル基 等の 「芳香族ァシル基」；メ トキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力 ルポニル、 ブトキシカルボニル、 s—ブトキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボ二 ル、 イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、 2， 2 , 2 - トリクロ口エトキシカルボニル、 2— トリメチルシリルエトキシカルボニルのよう なハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル 基等の 「アルコキシカルボニル基」；テトラヒ ドロピラン一 2—ィル、 3—ブロモテ トラヒ ドロピラン一 2—ィル、 4ーメ トキシテトラヒ ドロピラン一 4一ィル、 テト ラヒ ドロチォピラン一 2—ィル、 4ーメ トキシテトラヒドロチォピラン一 4ーィル のような「テトラヒ ドロピラニル又はテトラヒ ドロチォビラ二ル基」；テトラヒ ドロ フラン一 2—ィル、 テトラヒ ドロチォフラン一 2—ィルのような 「テトラヒ ドロフ ラ二ル又はテトラヒ ドロチオフラニル基」； トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ィソプロピルジメチルシリル、 t 一プチルジメチルシリル、 メチルジィソプロピル シリル、 メチルジー t 一プチルシリル、 トリイソプロピルシリルのようなトリ低級 アルキルシリル基、 ジフヱニルメチルシリル、 ジフエニルブチルシリル、 ジフエ二 ルイソプロビルシリル、 フエ二ルジィソプロビルシリルのような 1乃至 2個のアル キル基がァリール基で置き換えられたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」； メ トキシメチル、 1， 1 一ジメチルー 1ーメ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロ ボキシメチル、 イソプロポキシメチル、 ブトキシメチル、 t 一ブトキシメチルのよ うな低級アルコキシメチル基、 2—メ トキシェトキシメチルのような低級アルコキ シ化低級アルコキシメチル基、 2 , 2 , 2— トリクロ口エトキシメチル、 ビス （2 一クロ口エトキシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキ シメチル基」； 1ーェトキシェチル、 1 一 （イソプロボキシ） ェチルのような低級ァ ルコキシ化工チル基、 2， 2 , 2— トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基 等の 「置換ェチル基」；ベンジル、 " 一ナフチルメチル、 ーナフチルメチル、 ジフ ェニルメチル、 ト リフエニルメチル、 α—ナフチルジフエニルメチル、 9—アンス リルメチルのような 1.乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基、 4ーメ チルベンジル、 2 , 4 , 6—トリメチルベンジル、 3， 4， 5—ト リメチルベンジ ル、 4ーメ トキシベンジル、 4ーメ トキシフエ二ルジフエニルメチル、 2—二トロ ベンジル、 4一二トロベンジル、 4一クロ口ベンジル、 4一ブロモベンジル、 4一 シァノベンジルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァ ノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル 基等の 「ァラルキル基」； ビニルォキシ力ルボニル、 ァリルォキシカルボニルのよう な 「アルケニルォキシカルボニル基」；ベンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシべ ンジルォキシカルボニル、 3， 4 --ジメ トキシベンジルォキシ力ルボニル、 2—二 ト口べンジルォキシカルボニル、 4—二ト口べンジルォキシカルポニルのような、 「 1乃至 2個の低級アルコキシ又は二ト口基でァリール環が置換されていてもよい ァラルキルォキシ力ルボニル基」 を挙げることができる o
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 とは、 人体 内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、 フリーの酸又はその塩を生成する保 護基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラッ トやマウスのような実験動物に静脈 注射によ り投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその薬理学的 に許容される塩を検出できることによ り決定できる。 そのような 「生体内で加水分 解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 と しては、 好適には、 ホルミル ォキシメチル、 ァセトキシメチル、 プ口ピオ二ルォキシメチル、 ブチリルォキシメ チル、 ピバロイルォキシメチル、 ノ レリルォキシメチル、 イソノ レリルォキシメチ ル、 へキサノィルォキシメチル、 1一ホルミルォキシェチル、 1 ーァセトキシェチ ル、 1 一プロピオ二ル才キシェチル、 1 一ブチリルォキシェチル、 1一ピノ ロイル ォキシェチル、 1.ーノ s、レリルォキシェチル、 1—イソノ s、レリルォキシェチル、 1― へキサノィルォキシェチル、 1—ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプロピ ル、 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1ーブチリルォキシプロピル、 1ーピバロ ィルォキシプロピル、 1—バレリルォキシプロピル、 1—イソバレリルォキシプロ ピル、 1一へキサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1一プロピオ二 ルォキシブチル、 1—ブチリルォキシブチル、 1 一ビバロイル才キシブチル、 1― ァセトキシペンチル、 1 一プロピオニルォキシペンチル、 1 一プチリ ルォキシペン チル、 1 一ビバロイルォキシペンチル、 1 一ピバ口ィルォキシへキシルのような 1 一 (「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 シクロペンチルカルボニルォ キシメチル、 シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1ーシクロペンチルカルボ ニルォキシェチル、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシェ千ル、 1ーシクロペン 千ル力ルボニル才キシプロピル、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシプロピル、 1ーシクロペンチルカルボニルォキシブチル、 1—シクロへキシルカルボニルォキ シブチルのような 1 一 (「シク口アルキル」 カルボニルォキシ） 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1— (「芳香族ァシル」 才キシ) 「低級アルキル基」 等の 1 一 (ァシルォキシ） 「低級アルキル基」 ； メ トキシカルボニルォキシメチル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 イソプロ ポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 イソブトキシ カルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 へキシルォキ シカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシ力ルボニルォキシメチル、 シク 口へキシルォキシカルボニルォキシ (シクロへキシル） メチル、 1一 (メ トキシカ ルボニルォキシ) ェチル、 1—- (ェトキシ力ルボニルォキシ) ェチル、 1一 （プロ ボキシカルボニルォキシ) ェチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチ ル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ) ェチル、 1 ― (イソブトキシカルボニルォ キシ） ェチル、 1― ( tーブトキシ力ルボニルォキシ) ェチル、 1― (ペンチルォ キシカルボニルォキシ) ェチル、 1 一 (へキシルォキシ力ルボニルォキシ) ェチル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (シクロペンチルォ キシカルポニルォキシ） プロピル、 1 一 （シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1 ― (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ) ブチル、 1 一 （シクロ へキシルォキシ力ルボニルォキシ) ブチル、 1 - (シクロへキシルォキシカルボニ ルォキシ） ェチル、 1 一 (エトキシカルボニルォキシ) プロピル、 1 -- (メ トキシ カルボニルォキシ） プロピル、 1 一 (エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 (プロボキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 (イソプロボキシカルボニルォキ シ） プロピル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソブトキシ カルボニルォキシ） プロピル、 1― (ペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 (へキシルォキシ力ルボニルォキシ) プロピル、 1 一 （メ トキシカルボニルォ キシ） ブチル、 1 - (ェトキシカルボニルォキシ) プチル、 1 一 (プロボキシカル ボニルォキシ） ブチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （ブ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （イソブトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 (メ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 ― (エトキシカルボニルォキシ) ペンチル、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） へキシル、 1— (エトキシカルボ二 ルォキシ） へキシルのような （低級アルコキシカルボニルォキシ） アルキル基； （5 一フエ二ルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 〔 5— （4一 メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル〕 メチル、 〔5— ( 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル〕 メチ ル、 〔 5— （4—フルオロフェニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィ ル〕 メチル、 〔5— （4一クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 （2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチル、 ( 5 ーメチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 （5—ェチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 （ 5—プロピル一 2—ォキ ソー 1， 3ージォキソレン一 4一ィル) メチル、 ( 5—イソプロピル一 2—才キソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 （ 5—ブチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジ ォキソレン一 4一ィル） メチルのようなォキソジォキソレニルメチル基；等の 「力 ルボニルォキシアルキル基」： フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタリ ジルのような 「フタリジル基」：前記 「低級脂肪族ァシル基」 ：前記 「芳香族ァシル 基」 ： 「コハク酸のハーフエステル塩残基」： 「燐酸エステル塩残基」 ：「ァミノ酸等の エステル形成残基」：力ルバモィル基： 1乃至 2個の低級アルキル基で置換された力 ルバモイル基：及び、 ピバロィルォキシメチルォキシカルボニルのような「 1— (ァ シルォキシ） アルキルォキシカルボニル基」 を挙げることができ、 好適には、 「カル ボニルォキシアルキル基」 である。
また、 本発明の化合物 （ I ) がァミノ基、 イミノ基及び Z又はスルホンアミ ド基 を有する場合にも、当該官能基を修飾することにより、 「誘導体」にすることができ る。 そのような誘導体と しては、 例えば、 化合物 （I ) が有するアミノ基、 ィミノ 基及び Z又はスルホンアミ ド基の窒素原子に、前記「脂肪族ァシル基」又は前記「芳 香族ァシル基」 が結合しているアミ ド誘導体などを挙げることができる。
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 ァミノ基のような 塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、 又、 スルホンアミ ド基の ような酸性基を有する場合には塩基と反応させることによ り、 塩にすることができ るので、 その塩を示す。
塩基性基に基づく塩と しては、 好適には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩 のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のよ うな低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸 塩のようなァリールスルホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸 塩、 'クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸 塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オルニチン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、 酸性基に基づく塩としては、 好適には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチ ゥム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩； アンモニゥム塩のような無機塩、 t一才クチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 グルコサミ ン塩、 フ ェニルグリシンアルキルエステル塩、 ェチレンジアミ ン塩、 N—メチルグルカミ ン 塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミ ン塩、 トリェチルァミ ン塩、 ジシクロへキシルァ ミ ン塩、 N， N ' ―ジべンジルェチレンジアミ ン塩、 クロ口プロカイン塩、 プロ力 イン塩、 ジエタノールアミ ン塩、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス (ヒ ドロキシメチル) ァミノメタン塩のよう な有機塩等のァミ ン塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン 塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなァミノ酸塩を挙げることができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶を することにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そ のような水和物も本発明に包含される。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物には、 幾何異性体 （c i s， t r a n s異 性体） 及び分子内の不斉中心に基づく光学異性体等が存在する場合がある。 本発明 の化合物においては、 これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一 の式、 即ち一般式 （I ) で示されている。 従って、 本発明はこれらの異性体および これらの異性体の混合物をもすべて含むものである。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 下記表 1及び 表 2に記載の化合物を挙げることができる。
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
1 -329 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)
1-330 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-4-Pip
1-331 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-4-(3,4-deH-Pip)
1-332 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Et-4-Pip
1-333 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Bn-4-Pip
1-334 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Hpip
1-335 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-3-Hpip
1-336 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Hpip
1-337 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-4-Hpip
1-338 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Mor
1-339 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-2-Mor
1-340 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Tmor
1-341 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-2-Tmor
1-342 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Piz
1-343 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Me-l-Piz
1-344 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Piz
1-345 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Pyr
1-346 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Pyr
1-347 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Pyr
1-348 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Pym
1 -349 3,4-diF-Ph 4-Pyr 5-Pym
1-350 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Pym
1-351 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Azt-CH2
1-352 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Me- 3-Azt-CH2
1-353 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Pyrd-CH2
1-354 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-3-Pyrd-CH2
1-355 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Pip-CH2
1-356 3,4-diF-Ph 4-Pyr l -Me-4-Pip-CH2
1-357 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Hpip-CH2
1-358 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-3-Hpip- CH2
1-359 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Hpip-CH2
1-360 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-4-Hpip-CH2
1-361 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Mor-CH2
1-362 3,4-diF-Ph 4-Pyr l -Me-2-Mor-CH2
1-363 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Tmor-CH2
1-364 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Me-2-Tmor-CH2
1 -365 3,4-diF-Ph 4-Pyr l-Piz-CH2
1-366 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Me-l-Piz-CH2
1-367 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Piz-CH2
1 -368 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Pyr-CH2
1-369 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Pyr-CH,.
ί -3 /U 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Pyr-CH2
1-371 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Pym-CH2
1 -372 3,4-diF-Ph 4-Pyr 5-Pym-CH2
1-373 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Pym-CH,
1-374 3-Cl-Ph 4-Pyr H2N-CH2
1-375 3-Cl-Ph 4-Pyr H2N-(CH2),.
1-376 3-Cl-Ph 4-Pyr H2N-(CH2),
1-377 3-Cl-Ph 4-Pyr H2N-(CH,)4
1-378 3-Cl-Ph 4-Pyr MeNH-CH,
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
-529 Ph 2-NH2- 4-Pym 4-Me-l-Piz-530 Ph 2-腿 2-4- Pym 2-Piz
-531 Ph 2-NH,-4-Pym 4-Pyr
-532 Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr
-533 Ph 2- NH2- 4-Pym 2-Pyr
-534 Ph 2-丽 2-4- Pym 4-Pym
-535 Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym
-536 Ph 2-N¾-4-Pym 2-Pym
-537 Ph 2-腿 2 - 4-Pym 3-Azt- CH2-538 Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Azt-CH2-539 Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd-CH,.
-540 Ph 2-NH2-4-Pym l -Me-3-Pyrd-CH7.-541 Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip- CH2-542 Ph 2-NH2-4-Pym l -Me-4- Pip- CH2-543 Ph 2-NH2-4-Pym 3-Hpip-CH2-544 Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Hpip-CH2-545 Ph 2-NH2-4-Pym 4-Hpip-CH2-546 Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Hpip-CH2-547 Ph 2-NH2-4-Pym 2-Mor-CH2-548 Ph 2-NH2-4-Pyra l-Me-2-Mor-CH,-549 Ph 2-NH2- 4-Pym 2-Tmor-CH2-550 Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-2-Tmor-CH2-551 Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-CH2-552 Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz-CH2-553 Ph 2-NH2- 4-Pym 2-Piz-CH2-554 Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr-CH2-555 Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr-CH2-556 Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pyr-CH2-557 Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pym-CH2-558 Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym-CH2-559 Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pym-CH2-560 4-F-Ph 2-NH 4-Pym H,N-CH2
-561 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym H,N-(C¾)2-562 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym H,N-(CH7),-563 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-(CH2)4-564 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-CH,-565 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyra MeNH- (C¾)2-566 4-F-Ph 2-NH 4-Pym MeNH-(CH2)3-567 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2)4-568 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-CH2-569 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym E謹- (CH2)2-570 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-(CH2),-571 4-F-Ph 2-NH,-4-Pym EtNH-(CH2)4-572 4-F-Ph 2-NH,-4-Pym Me2N-CH2-573 4-F-Ph 2-NH7-4-Pym Me2N-(CH2)2-574 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH2),-575 4-F-Ph 2-NH,-4-Pym Me2N-(CH2)4-576 4-F-Ph 2-NH，-4 - Pym 1 -Azt- CH2-577 4-F-Ph 2-NH,-4-Pym 1-Azt-(CH,)7-578 4-F-Ph 2 - NHフ -4-Pym 1 -Azt-(CH2),
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
-679 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Pip-(CH2)3
-680 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Pip-(CH2)4
-681 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-CH2
1-682 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(CH,)2
1 -683 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(CH2)3
1-684 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(CH2)4 -685 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Tmor-CH2
1 -686 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Tmor-(CH2)2 -687 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Tmor-(CH2)3
1-688 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Tmor- (CH2)4 -689 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Piz-CH2
1-690 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Piz-(CH2),
-691 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Piz-(CH2),
1-692 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2)3
1 -693 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Piz-(CH2)4
1-694 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Azt
1 -695 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Azt
1-696 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Bn-3-Azt
1-697 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd
1-698 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd
1-699 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pip
1-700 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip
1-701 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)
1-702 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Me-4-Pip
1-703 3-F-Ph 2-NH2- 4-Pym l -Me-4-(3,4-deH-Pip)
1-704 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Et-4-Pip
1-705 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Bn-4-Pip
1 -706 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Hpip
1-707 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Hpip
1 -708 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Hpip
1 -709 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Hpip
1-710 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Mor
1-711 3-F-Ph 2-NH2- 4-Pym l-Me-2-Mor
1-712 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Tmor
1-713 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-2-Tmor
1 -714 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Piz
1 -715 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz
1-716 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Piz
1-717 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr ,
1 -718 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr
1 -719 3-F-Ph 2-NH,-4-Pym 2-Pyr
1 -720 3-F-Pn 2-NH2-4-Pym 4-Pym
1 -721 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym
1-722 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pym
1-723 3-F-Ph 2- NH2- 4-Pym 3-Azt- C
1-724 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Me- 3-Azt-C
1 -725 3-F-Ph 2-NH,-4-Pym 3-Pyrd-CH,
726 3-F-Ph 2-NH2 - 4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2
】-727 3-F-Ph 2-NH7-4-Pvm 4-Pip-CH,
1-728 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Pip-CH2
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
1-829 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Me-2-Tmor-CH2
1-830 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 1- Piz- CH2
1-831 3?4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l -Piz-CH2
1-832 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Piz-CH2 レ 833 3,4-diF-Ph 2- NH2- 4-Pym 4-Pyr-CH2
1-834 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr-CH2
1 -835 3,4-diF-Ph 2- NH2 - 4-Pym 2 - Pyr- CH2
1 -836 3,4-diF-Ph 2- NH2 - 4-Pym 4-Pym-CH2
1-837 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym-CH2
1-838 3，4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pym- CH2
1-839 3-Cl-Ph 2-NH2- 4-Pym H3N-CH2
1-840 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-(CH2)2
1-841 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-(CH2)3
1-842 3-Cl-Ph 2- NH2 - 4- Pym H,N-(CH,.)4
1-843 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-CH2
1-844 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2)2
1-845 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH- (CH2ヽ)3
1-846 3-Cl-Ph 2 - NH2-4- Pym MeNH- (CH2)4
1-847 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym L EtNH-CH2
1-848 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-(CH2)2
1-849 3-Cl-Ph 2-NH2 - 4-Pym EtNH-(CH2)3
1-850 3-C1 - Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-(CH2)4
1-851 3-Cl-Ph 2 - NH2-4-Pym Me2N-CH2
1-852 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH2)2
1-853 3-Cl-Ph 2- NH2 - 4-Pym Me2N-(CH2)3
1-854 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N - (CH2)4
1-855 3-Cl-Ph 2-腿2 - 4-Pym 1-Azt-CH2
1-856 3-Cl-Ph 2-NH2-4- Pym 1-Azt-(CH2)2
1-857 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1- Azt-(CH2)3
1-858 3-Cl-Ph 2 - NH2-4- Pym 1-Azt-(CH2)4
1-859 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-CH2
1-860 3-Cl-Ph 2-NH2- 4-Pym 1 -Pyrd-(CH2)2
1-861 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-(CH2)3
1-862 3-Cl-Ph 2 - NH2-4- Pym 1-Pyrd-(CH2)4
1 - 863 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-CH2
1-864 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-(CH2)2
1-865 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-(C¾)3
3-Cl-Ph 2 - NH2- 4- Pym 1-Pip-(CH2)4
1-867 3 - CI- Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-CH2
1-868 3- CI- Ph 2-NH2- 4-Pym 1-Mor - (CH2)2 l - 869 つ 3 - Cl-Ph 2- NH2- 4-Pym 】 -Mor- (CH2)3 l-o /U し l—r n 1
2-J TXrJl2-4 A - r>,y,™m 卜 ΜΟΓ- (し ϋ2ヽ)4
1-871 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Tmor-CH2
1-872 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym l-Tmor-(CH2)2
1-873 3-Cl-Ph 2-NH 4-Pym l-Tmor-(CH,),
1-874 3-Cl-Ph 2-NH 4-Pym l-Tmor-(CH,)4
1-875 3-Cl-Ph 2-NH,-4-Pym 1 -Piz-CH,
1 -876 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Piz- (CH7)2
1-877 3-Cl-Ph 2-NH7- 4-Pym 1-Piz-(CH9),
1-878 3- Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l -Piz-(CH2)3
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
69 Z00/Z0df/X3d 〇AV
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
1-1079 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Hpip
1-1080 4-F-Ph 2- MeNH-4- Pym 4-Hpip
1-1081 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1 -Me-4-Hpip
1-1082 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Mor
1-1083 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Mor
1-1084 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Tmor
1-1085 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Tmor
1-1086 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz
1-1087 4-F-Ph 2 - MeNH-4- Pym 4-Me-l-Piz
1-1088 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Piz
1-1089 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pyr
1-1090 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pyr
1-1091 4-F-Ph 2-Me腿- 4-Pym 2-Pyr
】-1092 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pym
1-1093 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 5- Pym
1-1094 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pym
1-1095 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Azt-CH2
1-1096 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1- Me - 3-Azt- CH2
1-1097 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 3- Pyrd- CH2
1-1098 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pym l-Me-3-Pyrd- CH2
1-1099 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pip- CH2
1-1100 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 1- Me-4-Pip-CH2
1 -1101 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 3-Hpip-CH2
1-1102 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1- Me-3-Hpip- CH2
1-1103 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Hpip-CH2
1-1104 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Hpip-CH2
1- 1 105 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 2-Mor-CH2
1-1106 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Mor-CH2
1 -1107 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Tmor-CH2
1-1108 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1 -Me-2-Tmor-CH2
1 -1109 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 1 -Piz-CH2
1-1110 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz-CH2
1-1 111 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 2-Piz-CH2
1-1112 4-F-Ph 2-Me腿- 4-Pym 4-Pyr-CH2
1-1113 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pyr-CH2
1-1114 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pyr-CH2
1-1115 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pym-CH2
1-1116 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 5-Pym-CH2
1-1 117 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pym-CH2
1-1118 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym H2N-CH2
1-1119 3-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym H2N-(CH7),
1-1 120 2-MeNH-4-rym H2N- ヽ
(し H2)3
1-1121 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym H2N-(C¾)4
1-1122 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym MeNH-CH2
1-1123 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyra MeNH-(CH,)2
1-1124 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym MeNH-(CH,)3
1-1125 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym MeNH-(CH,)4
1-1126 3-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym EtNH-CH7
1-1127 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym EtNH-(CH?)2
1-1128 3-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym EtNH-(CH,)3
Figure imgf000075_0001
1-1 179 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz
1-1180 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz
1-1 181 3-F-Ph 2-MeNH - 4- Pym 2-Piz
1-1182 3-F-Ph 2- MeNH- 4- Pym 4-Pyr
1-1 183 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pyr
1-1184 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pyr
1 -1185 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pym
1-1186 3-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 5 -Pym
1-1187 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pym
1-1188 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Azt-CH2
1-1189 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Azt-CH2
1-1190 3-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 3-Pyrd-C¾
1-1191 3-F-Ph 2- MeNH-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2
1-1192 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pip- CH2
】-1193 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Me- 4- Pip- CH2
1-1194 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Hpip-CH2
1-1195 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Hpip-CH2
1-1 196 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Hpip-CH2
1 -1197 3-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1-Me- 4-Hpip- CH2
1 -1198 3-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 2-Mor-CH2
1-1199 3-F-Ph 2 - MeNH-4-Pym l-Me-2-Mor-CH,
1-1200 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Tmor - CH2
1-1201 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Tmor-CH2
1-1202 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-CH,
1-1203 3-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz-CH2
1-1204 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Piz-CH2
1-1205 3-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 4-Pyr-CH2
1-1206 3-F-Ph 2-MeNH- 4- Pym 3-Pyr-C¾
1-1207 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pyr-CH2
1-1208 3-F-Ph 2-MeNH - 4- Pym 4-Pym-CH2
1-1209 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 5-Pym-CH2
1 -1210 3-F-Ph 2-MeNH-4- Pym 2-Pym-CH2
1-1211 3,4-diF-Ph 2- MeNH - 4- Pym H2N-CH2
1-1212 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym H7N-(CH2)
1-1213 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4- Pym H2N-(CH2)3
1-1214 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym H,N-(CH2)4
1-1215 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4- Pym MeNH-CH,
1-1216 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym MeNH-(CH2)2
1-1217 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym MeNH-(CH2),
1 -1218 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pyra MeNH-(CH2)4
1-1219 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym EtNH-CH2
1-1220 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym EtNH-(CH,)2
1-1221 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym EtNH-(CH,)3
1-1222 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym EtNH-(CH,)4
1-1223 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4- Pyra Me2N-CH?.
1-1224 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym Me2N-(CH2)2
1-1225 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym Me2N-(CH7.),
1-1226 3,4-diF-Ph 2- MeNH-4- Pym Me2N-(C )4
1-1227 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1-Azt-CH,
1-1228 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Azt-(CH,)2 -1229 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1-Azt-(CH2)3-1230 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Azt-(CH2)4-1231 3,4-diF-Ph 2- MeNH-4- Pym 1-Pyrd-CH2
-1232 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd-(CH2)2-1233 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd-(CH2),-1234 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd-(CH2)4-1235 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pip- CH2
-1236 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pip-(CH?)2
-1237 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pip-(CH2)3
-1238 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pip-(CH?)4
-1239 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Mor-CH2
-1240 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Mor-(CH2)2-1241 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Mor- (CH2)3-1242 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Mor-(CH2)4-1243 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Tmor-CH2
-1244 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Tmor-(CH2)2-1245 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Tmor-(CH2)s-1246 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Tmor - (CH2)4-1247 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-CH2
-1248 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-(CH,)2
-1249 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-(CH2)3
-1250 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4 - Me-l-Piz- (CH2)3-1251 3,4-diF-Ph 2 - MeNH-4-Pym 1-Piz- (CH2)4
-1252 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Azt
-1253 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Azt
-1254 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Bn-3-Azt
-1255 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pyra 3-Pyrd
-1256 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym l-Me-3-Pyrd
-1257 3,4-diF-Ph 2- MeNH-4 - Pyra 3-Pip
-1258 3,4-diF-Ph 2-MeNH - 4-Pym 4-Pip
-1259 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-1260 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Pip
-1261 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l -Me-4-(3,4-deH-Pip)-1262 3,4-diF-Ph 2 - MeNH-4-Pym l-Et-4-Pip
-1263 3,4-diF-Ph 2 - MeNH-4- Pym l-Bn-4-Pip
-1264 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym 3-Hpip
-1265 3,4-diF-Ph 2 - MeNH-4-Pym l-Me-3-Hpip
-1266 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Hpip
-1267 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Hpip
-1268 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym 2-Mor
-1269 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Mor
-1270 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pyra 2-Tmor
-1271 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Tmor-1272 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz
- 1273 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz
-1274 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym 2-Piz
-1275 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pyr
-1276 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym 3-Pyr
-1277 3,4-diF-Ph j 2-MeNH-4-Pym 2-Pyr
-1278 3,4-diF-Ph 2 - MeNH-4-Pym 4-Pym
Figure imgf000078_0001
91 Z00/I0df/I3d »-SZ.S0/Z0 OAV -1329 3-Cl-Ph 2- MeNH-4-Pym 1-Pip-(CH2)2
-1330 3-Cl-Ph 2 - MeNH-4-Pym 1 -Pip-(CH2)3
-1331 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 1- Pip- (CH2)4
-1332 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym l -Mor-CH2
-1333 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Mor-(CH2)2-1334 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Mor-(CH2)3-1335 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Mor-(CH2)4-1336 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym l -Tmor-CH2
-1337 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Tmor-(CH2)2-1338 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l -Tmor-(CH2),-1339 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Tmor- (CH2)4-1340 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-CH2
-1341 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-(CH2)2
-1342 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-(CH2)3
-1343 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2)3-1344 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1-Piz-(CH2)4
- 1345 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Azt
-1346 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym l-Me-3-Azt
-1347 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Bn-3-Azt
-1348 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pyrd
- 1349 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l -Me-3-Pyrd
-1350 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 3 -Pip
-1351 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pip
-1352 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-1353 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Pip
-1354 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-1355 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Et-4-Pip
-1356 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym l-Bn-4-Pip
-1357 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym
-1358 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Hpip
-1359 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Hpip
- 1360 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Hpip
-1361 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym 2-Mor
-1362 3-Cl-Ph 2-Me丽- 4-Pym l-Me-2-Mor
-1363 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Tmor
-1364 3-Cl-Ph 2- MeNH- 4-Pym l-Me-2-Tmor-1365 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz
-1366 3-Cl-Ph 2- MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz
-1367 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Piz
-1368 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pyr
-1369 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pyr
-1370 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym 2-Pyr
-1371 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pym 4-Pym
-1372 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 5-Pym
-1373 3-Cl-Ph 2-MeNH - 4-Pym 2-Pym
-1374 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Azt-CH,
3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Azt-CH2-1376 3-Cl-Ph 2- MeNH-4-Pym 3-Pyrd-CH2
-1377 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2-1378 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pip-C¾ 1-1379 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Pip-CH2
1-1380 3-Cl-Ph 2- MeNH-4-Pym
1-1381 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Hpip-CH2
1-1382 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyra 4-Hpip-CH2
1-1383 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Hpip- CH2 -1384 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 2- Mor- CH2
1-1385 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Mor-CH,
1-1386 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Tmor-CH7
1-1387 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Tmor-CH2
1-1388 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Piz-CHa
1-1389 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz-CH2
1-1390 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Piz- CH2
1-1391 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pyr-CH2
1-1392 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pyr-CH2
1-1393 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pyr-CH2
1-1394 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pym-CH2
1-1395 3-Cl-Ph 2- MeNH-4-Pym 5-Pym-CH2
1-1396 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pym-CH2
1-1397 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr O H C 2N-(CH2)3
1-1398 3— Cl-4-F-Ph 4-Pyr M XeNH-(CH2)3
1-1399 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr EtNH-(CH,)3
1-1400 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr Me2N-(CH2),
1-1401 3-C1-4- F-Ph 4-Pyr 1-Azt-(CH2)S
1-1402 3-C1-4- F-Ph 4-Pyr 1-Pyrd-(CH,)3
1-1403 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 1-Pip-(CH2)3
1-1404 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr l-Mor-(C )3
1-1405 3-C1- 4-F-Ph 4-Pyr l-Tmor-(CH2),
L-1406 3-C1- 4-F- Ph 4-Pyr 1-Piz-(CH2)S
1-1407 3-C1-4-F- Ph 4-Pyr 4-Me-l-Piz-(CH2)3
1-1408 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 3-Azt
1-1409 3- Cl-4-F-Ph 4-Pyr l-Me-3-Azt
1-1410 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 3-Pyrd
1-1411 3- CI- 4-F-Ph 4-Pyr l-Me-3-Pyrd
1-1412 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 4-PiP
1-1413 3 - Cl-4-F-Ph 4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)
1-1414 3- CI- 4-F-Ph 4-Pyr l-Me-4-Pip
1-1415 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr l-Me-4-(3,4-deH-Pip)
1-1416 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 1-Piz
1-1417 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 4-Me-l-Piz
1-1418 3一 CI一 4-F-Ph 4-Pyr 4-Pyr
1-1419 3-C1- 4-F-Ph 4-Pyr 3-Pyr
1-1420 3- Cl-4-F-Ph 4-Pyr 4-Pym
1-1421 3— CI- 4-F-Ph 4-Pyr 5-Pym
1-1422 3_Cl-4-F-Ph 4-Pyr 3-Pyrd-CH,
1-1423 3 - CI- 4-F-Ph 4-Pyr l-Me-3-Pyrd-CH2
1-1424 3 - Cl-4-F-Ph 4-Pyr 4-Pip-CH,
1-1425 3— CI - 4-F-Ph 4-Pyr l-Me-4-Pip-CH2
1-1426 3-Cレ 4- F-Ph 4-Pyr 2-Piz-CH,
1-1427 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 4-Pyr-CH,
1-1428 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 3-Pyr-CH,
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
98 Z00/Z0df/X3d
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
-1929 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr l-Mor-(CH?),-1930 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Tmor-(CH2)3-1931 3,4-diF-Ph 2-NH7-4-Pyr 1-Piz-(CH2)3
-1932 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 4 - Me- 1-Piz-(CH2)3-1933 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Azt
-1934 3,4-diF-Ph 2-NH 4-Pyr l-Me-3-Azt
-1935 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyrd
-1936 3,4-diF-Ph 2-NH 4-Pyr l-Me-3-Pyrd
-1937 3,4-diF-Ph 2-NH7-4-Pyr 4-PiP
-1938 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)-1939 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr l-Me-4-Pip
-1940 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-4-(3，4- deH-Pip)-1941 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Piz
-1942 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr 4-Me-l-Piz
-1943 3,4-diF-Ph 2-NH 4-Pyr 4-Pyr
-1944 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr 3-Pyr
- 1945 3,4-diF-Ph 2-NH 4-Pyr 4-Pym
-1946 3,4-diF-Ph 2-NH7.-4-Pyr 5-Pym
-1947 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr 3-Pyrd-CH2
-1948 3,4-diF-Ph 2-NH7-4-Pyr l-Me-3-Pyrd-CH,.- 1949 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr 4-Pip-CH2
-1950 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr l-Me-4- Pip- CH2-1951 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 2-Piz-CH.
-1952 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr 4-Pyr-CH,
-1953 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyr-CH2
-1954 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr 4-Pym-CH2
-1955 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr 5-Pym-CH2
-1956 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pyr 2-Pym-CH2
-1957 3-Cl-Ph 2-匪フ-4-Pyr H2N-(CH2)3
-1958 3-Cl-Ph 2-NH 4-Pyr MeNH-(CH2)3-1959 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr EtNH-(CH2)3-1960 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr Me2N-(CH2)3-1961 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Azt-(CH2)3
-1962 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Pyrd-(CH2)3-1963 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 1 -Pip-(CH2)3
-1964 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Mor-(CH2)3- 1965 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Tmor-(CH2)3-1966 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 1 -Piz-(CH2)3
-1967 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Me-l-Piz-(CH2),-1968 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Azt
-1969 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr l -Me-3-Azt
-1970 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyrd
-1971 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr l -Me-3-Pyrd
-1972 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 4 - Pip
-1973 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)-1974 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-4-Pip
-1975 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-1976 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 1 -Piz
-1977 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Me-l-Piz
-1978 3-Cl-Ph 2-NHr4、Pyr 4-Pyr
Figure imgf000092_0001
-2029 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr' EtNH-(CH,)3-2030 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr Me2N-(CH,.)s-2031 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Azt-(CH2),-2032 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pyr 1-Pyrd-(CH2)3-2033 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Pip-(CH2)3
-2034 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Mor-(CH2)3-2035 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Tmor-(CH2)3-2036 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Piz-(C¾)3
-2037 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pyr 4-Me-l-Piz-(CH2)3-2038 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Azt
-2039 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l -Me-3-Azt
-2040 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pyr 3-Pyrd
-2041 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-3-Pyrd
-2042 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pip
-2043 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)-2044 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-4-Pip
-2045 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-2046 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Piz
-2047 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Me-l-Piz
-2048 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pyr
-2049 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyr
-2050 4-F-Ph 2- MeNH - 4-Pyr 4-Pym
-2051 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 5-Pym
-2052 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyrd-CH2
-2053 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pyr l-Me-3-Pyrd-CH2-2054 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pip-CH2
-2055 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pyr l-Me-4-Pip-CH2-2056 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 2-Piz-CH2
-2057 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pyr- CH2
-2058 4-F-Ph 2 - MeNH-4-Pyr 3-Pyr-CH2
-2059 4-F-Ph 2 - MeNH- 4-Pyr 4-Pym-CH,
-2060 4-F-Ph 2 - MeNH-4-Pyr 5-Pym-CH,
-2061 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 2-Pym-CHz
-2062 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr H2N - (CH2).,
-2063 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr MeNH-(CH2)3-2064 3-F-Ph 2-MeNH- 4- Pyr EtNH-(CH2),-2065 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr Me2N-(CH,),-2066 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Azt-(CH2)3-2067 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1 -Pyrd-(CH,)3-2068 3-F-Ph 2-MeNH- 4 - Pyr 1-Pip-(CH?),
-2069 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Mor-CCH,),-2070 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Tmor-(CH2)3-2071 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Piz-(CH?),
-2072 3-F-Ph 2-MeNH-4- Pyr 4-Me-l-Piz- (CH2)3-2073 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Azt
-2074 3-F-Ph 2-MeNH- 4-Pyr l-Me-3-Azt
-2075 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyrd
-2076 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-3-Pyrd
-2077 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pip
-2078 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)
Figure imgf000094_0001
1-2129 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pym-CH2
1-2130 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pyr 5-Pym-CH2
1-2131 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pyr 2-Pym-CH2
1-2132 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr H2N-(CH2)3
1-2133 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr MeNH-(CH2)3
1-2134 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr EtNH-(CH2)3
1-2135 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr Me7N-(CH2)3
1-2136 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Azt- (CH2)3
1-2137 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pyr 1 -Pyrd- (CH2)3
1-2138 3-Cl-Ph 2 - MeNH-4-Pyr 1-Pip-(CH2)3
1-2139 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Mor-(CH2)3
1-2140 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pyr l-Tmor-(CH2)3
1-2 I41 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1- Piz- (CH2)3
1-2142 3-Cl-Ph 2- MeNH-4- Pyr 4-Me-l -Piz-(CH2)3
1-2143 3-Cl-Ph 2- MeNH- 4- Pyr 3-Azt
1-2144 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-3-Azt
1 -2145 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyrd
1-2146 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pyr l-Me-3-Pyrd
1-2147 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pip
1-2148 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4 - (3,4-deH-Pip)
1-2149 3-Cl-Ph 2-MeNH-4- Pyr l-Me-4-Pip
1-2150 3-Cレ Ph 2-MeNH-4-Pyr 1 -Me-4-(3,4-deH-Pip)
1-2151 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Piz
1-2152 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Me-l-Piz
1-2153 3-Cl-Ph 2- MeNH-4-Pyr 4-Pyr
1-2154 3-Cl-Ph 2- MeNH - 4-Pyr 3 -Pyr
1-2155 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4- Pyr 4-Pym
1-2156 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pyr 5 -Pym
1-2157 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pyr 3-Pyrd-CH2
1-2158 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-3-Pyrd-CH2
1-2159 3-Cl-Ph 2 - MeNH-4-Pyr 4-Pip-CH2
1-2160 3-Cl-Ph 2-MeNH- 4-Pyr 1- Me- 4-Pip- CH2
1-2161 3-C Ph 2 - MeNH- 4-Pyr 2-Piz-CH -
1-2162 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pyr-CH2
j -2163 3-Cl-Ph 2- MeNH- 4- Pyr 3-Pyr-CH2
1-2164 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4 - Pym- CH2
1-2165 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 5-Pym- CH2
1-2166 3-Cl-Ph 2-MeNH-4-Pyr 2-Pym-CH2
1-2167 Ph 4-Pym H2N-(CH2)3
l-2〗68 Ph 4-Pym MeNH-(CH2)3
1-2169 Ph 4 -Pym EtNH-(CH2)3
1-21 /U rn 4-Pym Me2N-(CH2)3
1-2171 Ph 4-Pym 1-Azt-(CH2),
1 -2172 Ph 4-Pym 1-Pyrd-(CH2)3
1-2173 Ph 4-Pym 1-Pip-(CH2),
1-2174 Ph 4-Pym 1 - Mor-(CH2)3
1-2175 Ph 4-Pym l-Tmor-(CH2)3
1-2176 Ph 4-Pym 1-Piz-(CH2)3
1-2177 Ph 4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2)3
1-2178 Ph 4-Pym 3-Azt
Figure imgf000096_0001
-2229 4-F-Ph 4-Pym 4-Pip-CH2
-2230 4-F-Ph 4-Pym l-Me-4-Pip-CH2-2231 4-F-Ph 4-Pym 2-Piz-CH2
-2232 4-F-Ph 4-Pym 4-Pyr-CH2
-2233 4-F-Ph 4-Pym 3-Pyr-CH2
-2234 4-F-Ph 4-Pym 4-Pym-CH2
-2235 4-F-Ph 4-Pym 5-Pym-CH2
-2236 4-F-Ph 4-Pym 2-Pym-CH2
-2237 3-F-Ph 4-Pym H,N-(CH2),
-2238 3- F- Ph 4-P OH PH y>> m MeNH-(CH2)3-2239 3-F-Ph 4-Pym EtNH-(CH2),-2240 3-F-Ph Me2N-(CH2),-2241 3-F-Ph 4-Pym 1-Azt-(CH,),-2242 3-F-Ph 1-Pyrd-(CH2)3-2243 3-F-Ph 4-Pym 1-Pip-(CH,)3
-2244 3-F.Ph 4-Pym 1- Mor-(CH2)3-2245 3-F-Ph 4-Pym l-Tmor-(CH2)3-2246 3-F-Ph 4-Pym 1-Piz-(CH2)3
-2247 3-F-Ph 4-Pym 4-Me-l- Piz-(C )3-2248 3-F-Ph 4-Pym 3-Azt
-2249 3-F-Ph 4-Pym l -Me-3-Azt
-2250 3-F-Ph 4-Pym 3-Pyrd
-2251 3-F-Ph 4-Pym l-Me-3-Pyrd
-2252 3-F-Ph 4-Pym 4-Pip
-2253 3-F-Ph 4-Pym 4-(3，4-deH- Pip)-2254 3-F-Ph l-Me-4-Pip
-2255 3-F-Ph ' 4-Pym 1 - Me-4- (3,4-deH-Pip)-2256 3-F-Ph 4-Pym 1-Piz
-2257 3-F-Ph 4-Pym 4-Me-l-Piz
-2258 3-F-Ph 4-Pym 4-Pyr
-2259 3-F-Ph 4-Pym 3-Pyr
-2260 3-F-Ph 4-Pym 4-Pym
-2261 3-F-Ph 4-Pym 5-Pym
-2262 3-F-Ph 4-Pym 3-Pyrd-CH,
-2263 3-F-Ph 4-Pym l -Me-3-Pyrd-CH2-2264 3-F-Ph 4-Pym 4-Pip-C¾
-2265 3-F-Ph 4-Pym l-Me-4-Pip-CH2-2266 3-F-Ph 4-Pym 2-Piz-CH2
-2267 3-F-Ph 4-Pym 4-Pyr-C¾
-2268 3-F-Ph 4-Pym 3-Pyr-CH2
-2269 3-F-Ph 4-Pym 4-Pym-CH7.
-2270 3-F-Ph 4-Pym 5-Pym-CH2
-2271 3-F-Ph 4-Pym 2-Pym-CH,
-2272 3,4-diF-Ph 4-Pym H2N-(CH,),
-2273 3,4-diF-Ph 4-Pym MeNH-(CH7),-2274 3,4-diF-Ph 4-Pym EtNH-(CH,),-2275 3,4-diF-Ph 4-Pym Me2N-(CH,),-2276 3,4-diF-Ph 4-Pym 1-Azt-(CH7),-2277 3,4-diF-Ph 4-Pym 1-Pyrd-CCH9),-2278 3,4-diF-Ph 4-Pym 1-Pip-CCH7),
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
-2379 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym LEtNH-(CH2)3-2380 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym Me2N-(CH2)3-2381 4-F-Ph 2 - MeO-4-Pym 1 - Azt-(CH2)3
-2382 4-F-Ph 2- MeO-4-Pym -Pyrd-(CH2),-2383 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Pip-(CH2)3
-2384 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Mor-(CH2)3-2385 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Tmor-(CH2)3-2386 4-F-Ph 2-MeO- 4- Pym 1-Piz- (CH2)3
-2387 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4- Me-l-Piz- (CH2)3-2388 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Azt
-2389 4-F-Ph 2-MeO- 4- Pym 1 - Me- 3- Azt
-2390 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyrd
-2391 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-2392 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4- Pip
-2393 4-F-Ph 2-MeO- 4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-2394 4-F-Ph 2-MeO- 4-Pym l-Me-4-Pip
-2395 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-2396 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Piz
-2397 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Me- l-Piz
-2398 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pyr
-2399 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyr
-2400 4-F-Ph 2-MeO- 4-Pym 4-Pym
-2401 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 5 -Pym
-2402 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyrd-CH2
-2403 4-F-Ph 2 - MeO-4-Pym 1-Me- 3-Pyrd-CH2 -2404 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4- Pip- CH2
-2405 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-4-Pip-CH2-2406 4-F-Ph 2- MeO - 4-Pym 2-Piz
-2407 4-F-Ph 2-MeO- 4-Pym 4-Pyr-CH2
-2408 4-F-Ph 2 - MeO-4- Pym 3 - Pyr- CH2
-2409 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pym
-2410 4-F-Ph 2-MeO- 4-Pym 5-Pym-CH2
-2411 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 2-Pym-CH2
-2412 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym H2N - (CH2)3
-2413 3-F-Ph 2 - MeO- 4- Pym MeNH-(CH2)3-2414 3-F-Ph 2- MeO-4-Pym . EtNH-(CH2)3-2415 3-F-Ph 2- MeO-4- Pym Me2N-(CH2)3-2416 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Azt-(CH2)3-2417 3-F-Ph 2- MeO-4- Pym -Pyrd-(CH2)3-2418 3-F-Ph 2- MeO-4- Pym 1-Pip-(CH2)3
-2419 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Mor-(CH2)3- 4ZU c -MeU-4-rym 丄 mor- (し
-2421 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Piz-(CH2)3
-2422 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Me-l- Piz-(CH2)3-2423 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Azt
-2424 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Azt
-2425 3-F-Ph 2 - MeO-4-Pym 3-Pyrd
-2426 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-2427 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4- Pip
-2428 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip) 1-2429 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-4-Pip
1 -2430 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)
1 -2431 3-F-Ph 2-MeO- 4-Pym l -Piz
1 -2432 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Me- l-Piz
1 -2433 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pyr
1-2434 3-F-Ph 2-MeO- 4- Pym 3 - Pyr
1 -2435 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pym
1-2436 3-F-Ph 2-MeO-4-Pyra 5- Pym
1-2437 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyrd-CH2
1 -2438 3-F-Ph 2-MeO- 4-Pym l -Me-3-Pyrd-CH2
1 -2439 3-F-Ph 2-MeO-4-Pyra 4-Pip-CH2
1-2440 3-F-Ph L2-MeO-4-Pym 1- Me- 4-Pip-CH2
1-2441 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 2-Piz-CH2
1 -2442 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pyr-CH2
1-2443 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyr - CH2
1-2444 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pym-CH2
1-2445 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 5-Pym-CH2
1 -2446 3-F-Ph 2-MeO- 4-Pym 2- Pym-CH2
1 -2447 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym H2N-(CH2)3
1 -2448 3,4- diF-Ph 2-MeO-4-Pym MeNH-(CH2)3
1 -2449 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym EtNH-(CH2)3
1 -2450 3,4-diF-Ph 2- MeO- 4-Pym Me2N-(CH2)3
1-2451 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Azt-(CH2、)3
1-2452 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Pyrd- (CH2)3
1 -2453 3?4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 1 -Pip-(CH2)3
1 -2454 3,4- diF-Ph 2-MeO-4-Pym 1 -Mor- (CH2)3
1 -2455 3,4-diF-Ph 2-MeO- 4- Pym l-Tmor-(CH2)3
1 -2456 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Piz-(CH2)3
I -2457 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2)3
1-2458 3,4-diF-Ph 2-MeO-4- Pym 3-Azt
2459 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym l -Me-3-Azt
1-2460 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyrd
1 -2461 3,4-diF-Ph 2- MeO- 4-Pym l-Me-3-Pyrd
1 -2462 3,4-diF-Ph 2-MeO- 4-Pym 4-Pip
1-2463 3,4-diF-Ph 2-MeO- 4- Pym 4-(3,4-deH-Pip) l -2464 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-4-Pip
1-2465 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 1 -Me-4-(3,4-deH-Pip)
1-2466 3,4-diF-Ph 2-MeO-4- Pym l-Piz
1 -2467 3,4-diF-Ph 2- MeO-4-Pym 4-Me- l-Piz
1-2468 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pyr
1 -2469 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 3 - Pyr
1-Z4 /U i,4-d1r-rn -MeU-4-rym 4-Pym
1-2471 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 5-Pym
1-2472 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyrd-CH2
1-2473 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2
1-2474 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pip-CH2
1-2475 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym l -Me-4-Pip-CH2
1-2476 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 2-Piz-CH2
1-2477 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pyr-CH,.
1-2478 3,4-diF-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyr-CH2
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
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〇AV
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
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Figure imgf000111_0001
/、6isdT - OAV
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
fcv:一l>d O卜oAV
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
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Figure imgf000119_0002
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Figure imgf000127_0001
OAV Z卜；
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
-540 Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2-541 Ph 2-NH2 - 4-Pym 4-Pip-CH2-542 Ph 2-顧 2 - 4-Pym l-Me-4-Pip-CH,-543 Ph 2-NH2-4-Pym 3-Hpip-CH2-544 Ph 2-NH2- 4-Pym l-Me-3-Hpip-C¾-545 Ph 2-NH2-4-Pym 4-Hpip-CH2-546 Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Hpip-CH2-547 Ph 2-NH2-4-Pym 2-Mor-CH2-548 Ph 2- NH2- 4-Pym l-Me-2-Mor-CH2-549 Ph 2-NH2-4-Pym 2-Tmor-CH2-550 Ph 2-NH2- 4-Pym l-Me-2- Tmor-CH,-551 Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-CH2-552 Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz- CH，-553 Ph 2-NH2-4-Pym 2-Piz-CH2-554 Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr-CH2-555 Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr-CH2-556 Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pyr-CH2-557 Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pym-CH2-558 Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym-CH2-559 Ph 2rNH2-4-Pym 2-Pym-CH2-560 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-CH2
-561 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-(CH2)2-562 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-(CH2)3-563 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym H,N-(CH2)4-564 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-CH2-565 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2)2-566 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2),-567 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2)4-568 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-CH,-569 4-F-Ph 2-NH2- 4-Pym EtNH-(CH2)2-570 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-(CH2)3-571 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-(CH2)4-572 4-F-Ph 2-丽 2-4-Pym Me7N-CH2-573 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH，)-574 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me7N-(CH2),-575 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me,N-(CH2)4-576 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Azt-CH2-577 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyra 1-Azt-(CH2)2-578 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Azt-(CH2),-579 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Azt-(CH2)4-580 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Pyrd-CH2-581 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-(CH2)2-582 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Pyrd-(CH2),-583 4-F-Ph 2 - NH2- 4-Pym 1-Pyrd-(CH2)4-584 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-CH,-585 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Pip-(CH2)o-586 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Pip-(CH2)3-587 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-(CH2)4-588 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-CH2-589 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(CH2),
Figure imgf000131_0001
621 Z00/Z0df/X3d -640 4-F-Ph 2-NH,.-4-Pym 2-Mor-CH2-641 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-2-Mor-CH2-642 4-F-Ph 2- NH2-4- Pym 2-Tmor-CH2-643 4-F-Ph 2-NH,.-4-Pym l-Me-2-Tmor-CH2-644 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-CH2-645 4-F-Ph 2-NH,-4-Pym 4-Me-l-Piz-CH2-646 4-F-Ph 2 - NH2-4- Pym 2-Piz-CH2-647 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr-CH2-648 4-F-Ph 2-NH,-4-Pym 3-Pyr - CH2-649 4-F-Ph 2-NH,-4-Pym 2-Pyr-CH2-650 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pym-CH2-651 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym-CH2-652 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pym-CH2-653 3-F-Ph 2-NH,-4-Pym H2N-CH¾
-654 3-F-Ph 2-NH2-4- Pym H-,N-(CH2),-655 3-F-Ph 2-NH2 - 4-Pym H2N-(CH,),-656 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-(CH2)4-657 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-CH2-658 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me顧- (CH2)2-659 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2),-660 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH- (CH2)4
3-F-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-CH2-662 3-F-Ph 2-NH2- 4-Pym EtNH-(CH2)2-663 3-F-Ph 2-丽 2-4- Pym EtNH- (CH2;
-664 3-F-Ph 2-NH,-4-Pym EtNH-(CH2)4-665 3-F-Ph 2-NH,-4-Pym Me2N-CH2-666 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N- (CH2)2-667 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH2)-668 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH2)4-669 3-F-Ph 2-NH7-4-Pym 1-Azt- CH2-670 3-F-Ph 2-NH,-4-Pym 1-Azt-(CH2)2-671 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Azt-(CH2),-672 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Azt-(CH2)4-673 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-CH2-674 3-F-Ph 2-NH -4-Pym 1-Pyrd-(CH,),.-675 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 - Pyrd- (CH2)3-676 3-F-Ph 2-N -4- Pym 1-Pyrd-(CH,)4-677 3-F-Ph 2-匪 2-4-Pym 1-Pip-CH2-678 3-F-Ph 2-NH 4-Pym 1- Pip- (CH2)2-679 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-(CH2),-680 3-F-Ph 2-腿 2 - 4- Pym 1 -Pip-(CH,)4-681 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Mor-CH2-682 3-F-Ph 2-NH?-4-Pym l-Mor-(CH?)2-683 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(C¾)3-684 3-F-Ph 2-NH,-4-Pym l -Mor-(CH,)4-685 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 - Tmor - CH2-686 3-F-Ph 2-NH2-4-PYm l-Tmor-(CH2)2-687 3-F-Ph 2-NH,-4-PVm l-Tmor-(CH2),-688 3-F-Ph 2-NH7-4-Pvm l-Tmor-(CH2)4-689 3-F-Ph 2-NH -4-Pym 1-Piz-CH, -690 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-(CH,)2
-691 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-(CH2),
-692 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH7)-693 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-(CH2)4
-694 3-F-Ph 2-NH2- 4-Pym 3-Azt
-695 3-F-Ph 2-NH2-4- Pym l-Me-3-Azt
-696 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Bn-3-Azt
-697 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd
-698 3-F-Ph 2-顧 2-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-699 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3 -Pip
-700 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip
-701 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-702 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Pip
-703 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 - Me- 4- (3,4-deH-Pip)-704 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Et-4-Pip
-705 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Bn-4-Pip
-706 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Hpip
-707 3-F-Ph 2-NH2- 4-Pym l-Me-3-Hpip
-708 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Hpip
-709 3-F-Ph 2-顧 2-4-Pym 1 -Me-4-Hpip
-710 3-F-Ph 2-NH2 - 4-Pym 2-Mor
-711 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-2-Mor
-712 3-F-Ph 2-NH2- 4- Pym 2-Tmor
-713 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-2-Tmor-714 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Piz
-715 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz
-716 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Piz
-717 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr
-718 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr
-719 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pyr
-720 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pym
-721 3-F-Ph 2-NH2-4- Pym 5-Pym
-722 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pym
-723 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Azt-CH2
-724 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Me-3-Azt-CH,-725 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd-CH2
-726 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH,-727 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip-CH2
-728 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 - Me- 4-Pip-C-729 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Hpip-CH2
-730 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Hpip-CH,-731 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Hpip-CH,
-732 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Hpip-CH,-733 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Mor-CH2
-734 3-F-Ph 2-NH2- 4-Pym l-Me-2-Mor-CH,-735 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2 - Tmor - CH2
-736 3-F-Ph 2-NH,-4-Pym l-Me-2-Tmor-CH,-737 3-F-Ph 2-NH2- 4-Pym 1 -Piz-CH2
-738 3-F-Ph 2-NH2 - 4-Pyra 4-Me-l-Piz-CH,.-739 3-F-Ph 2-NH - 4-Pym 2-Piz-CH,
Figure imgf000134_0001
-790 3,4-diF-Ph 2-NH7.-4-Pym 3-Pyrd
-791 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-792 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pip
-793 3,4-diF-Ph 2-NH 4-Pym 4-Pip
-794 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-795 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym l-Me-4-Pip
-796 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-797 3,4-diF-Ph 2-NH7-4-Pym l-Et-4-Pip
-798 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym l-Bn-4-Pip
-799 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym 3-Hpip
-800 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Hpip
-801 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Hpip
-802 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Hpip
-803 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Mor
-804 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym l-Me-2-Mor
-805 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym ' 2-Tmor
-806 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym 1-Me- 2-Tmor-807 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym 1 -Piz
-808 3,4-diF-Ph 2-顧,- 4-Pym 4 - Me-l-Piz
-809 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym 2-Piz
-810 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr
-811 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr
-812 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pyr
-813 3,4-diF-Ph 2-NH7-4-Pym 4-Pym
-814 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym 5-Pym
-815 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pym
-816 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Azt-CH2
-817 3,4-diF-Ph 2-題 2 - 4- Pym l-Me-3-Azt- CH2-818 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd- CH2
-819 3,4-diF-Ph 2-NH?-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2-820 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip- C
-821 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Pip-CH2-822 3,4-diF-Ph 2-NH 4-Pym 3-Hpip- CH2
-823 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Hpip-CH2-824 3,4-diF-Ph 2-NH2- 4-Pym
-825 3,4-diF-Ph 2-N -4 - Pym l-Me-4-Hpip-CH2-826 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym 2-Mor-CH,
-827 3,4-diF-Ph 2-NH2- 4-Pym l-Me-2-Mor-CH2-828 3,4-diF-Ph 2-NH?-4-Pym 2-Tmor-CH2
-829 3,4-diF-Ph 2-NH2 - 4- Pym l-Me-2-Tmor-CH2-830 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym 1 -Piz-CH,
-831 3,4-diF-Ph 2-丽2- 4-Pym 4-Me- 1-Piz- CH2-832 3,4-diF-Ph 2-NH7-4-Pym 2-Piz-CH,
-833 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-Pym 4-Pyr-CH,.
-834 3,4-diF-Ph 2-NH7-4-Pym 3-Pyr-CH,
-835 3,4-diF-Ph 2-NH,-4-PYm 2-Pyr-CH,
-836 3,4-diF-Ph 2-顧, - 4-Pym 4-Pym-CH,
-837 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym-CH
-838 3,4-diF-Ph 2-丽 2 - 4 - Pym 2-Pym-CH,
-839 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-CH, -840 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-(CH2),
-841 3-Cl-Ph 2-NH2- 4- Pym H2N-(CH2)3
-842 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-(CH2)4
-843 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-CH2
-844 3-Cl-Ph 2 -丽 2-4 - Pym MeNH-(CH2)2-845 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2)3-846 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2)4-847 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-CH2
-848 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-(CH2)7.
-849 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyra EtNH-(CH2)3
-850 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-(CH2)4
-851 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-CH2
-852 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me,N-(CH2)2
-853 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH2)3
-854 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH2)4
-855 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Azt-CH2
-856 3-Cl-Ph 2 - NH2-4 - Pym 1-Azt-(CH2)2
-857 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Azt-(CH2)3
-858 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Azt-(CH2)4
-859 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-CH2
-860 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-(CH2)2-861 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-(CH2),-862 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-(CH2)4-863 3-Cl-Ph 2-NH2- 4-Pym 1-Pip-CH2
-864 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-(CH2)2
-865 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-(CH2)3
-866 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-(CH2)4
-867 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Mor-CH2
-868 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(CH2)2-869 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(CH2)3-870 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(CH,.)4-871 3-Cl-Ph 2-NH2- 4-Pym 1-Tmor- CH2
-872 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym l-Tmor-(CH2)2-873 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym l-Tmor-(CH2):,-874 3-Cl-Ph 2-丽 2-4-Pym l-Tmor-(CH2)4-875 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-CH2
-876 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-(CH2)2
-877 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1- Piz-(CH2)3
-878 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2)3-879 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-(CH2)4
-880 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Azt
-881 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Me-i-Azt
-882 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym l -Bn-3-Azt
-883 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd
-884 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-885 3-Cl-Ph 2-顧 2-4 - Pym 3-Pip
-886 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym 4- Pip
-887 3-Cl-Ph 2-匪 2-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-888 3-Cl-Ph 2- NH2-4 - Pym 1 -Me-4-Pip
-889 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
ί£1 Z00/Z0df/X3d tSZLSO/ZO OAV -1040 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym Me2N-(CH2)4-1041 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Azt-CH2
-1042 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 1-Azt-(CH2)2
-1043 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1 -Azt-(CH2)3-1044 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Azt-(CH2)4
-1045 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd-CH2
-1046 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd-(CH2)2-1047 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd- (CH2)3-1048 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1 -Pyrd-(CH2)4-1049 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pip-CH2
-1050 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 1-Pip- (CH2)2
-1051 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pip-(CH2)3
-1052 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1 -Pip-(CH2)4
-1053 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 1-Mor - CH2
-1054 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1 -Mor-(CH2)2-1055 4-F-Ph 2-MeNH- 4- Pym 1-Mor - (C¾)3- 1056 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Mor-(CH2)4-1057 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Tmor-CH2
-1058 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Tmor-(CH2)2- 1059 4-F-Ph 2-MeNH-4- Pym l-Tmor-(CH2)3-1060 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym l-Tmor-(CH2)4-1061 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-CH2
-1062 4-F-Ph 2- MeNH- 4- Pym 1-Piz- (CH2)2
-1063 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-(CH,)3
-1064 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2)3-1065 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-(CH2)4
-1066 4-F-Ph 2- MeNH-4-JPym 3-Azt
-1067 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Azt
-1068 4-F-Ph 2- MeNH-4-Pym l-Bn-3-Azt
-1069 4-F-Ph 2-MeNH- 4- Pym 3-Pyrd
-1070 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1 - Me-3-Pyrd
-1071 4-F-Ph 2- MeNH-4- Pym 3 -Pip
-1072 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pip
-1073 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-1074 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym l-Me-4-Pip
-1075 4-F-Ph 2-MeNH-4- Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-1076 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Et- 4- Pip
- 1077 4-F-Ph 2- MeNH- 4-Pym l-Bn-4-Pip
-1078 4-F-Ph 2- MeNH- 4- Pym 3-Hpip
-1079 ' 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym l -Me-3-Hpip
-1080 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Hpip
- 1081 4-r-Jrn -Mei rl-4-rym 1 -Me-4-Ηριρ
-1082 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Mor
-1083 4-F-Ph 2- MeNH- 4- Pym l-Me-2-Mor
-1084 4-F-Ph 2-MeNH-4- Pym 2-Tmor
-1085 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Tmor-1086 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyrn 1-Piz
-1087 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz
4-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 2-Piz
-1089 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pyr
Figure imgf000141_0001
Z00/Z0df/X3d W 0 ΟΛ\
Figure imgf000142_0001
-119 O0 O oN 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pyrd-CH2-1 191 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2-1192 3-F-Ph 2- MeNH-4- Pym, 4-Pip-CH,-1193 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Pip-CH2-1194 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Hpip-CH2-1195 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Hpip-CH2-1196 3-F-Ph 2- MeNH-4-Pym 4-Hpip-CH2-1197 3-F-Ph 2-MeNH-4 - Pym l-Me-4-Hpip-CH2-1198 3-F-Ph 2-MeNH - 4-Pym 2-Mor-CH2-1199 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Mor-CH2-1200 3-F-Ph 2-MeNH - 4-Pym 2-Tmor-CH2-1201 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Tmor-CH2-1202 3-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1-Piz-CH2- 1203 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Me- 1-Piz-CH2-1204 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2 - Piz-CH2-1205 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pyr-CH2
3-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 3-Pyr-CH2-1207 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pyr-CH2-1208 3-F-Ph 2- MeNH-4- Pym 4-Pym - CH2-1209 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 5-Pyra-CH2-1210 3-F-Ph 2-MeNH - 4-Pym 2-Pym-CH2-1211 3,4-diF-Ph 2-Me顧- 4-Pym H2N-CH2
-1212 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym H2N-(C¾)2
-1213 3,4-diF-Ph 2-Me顧- 4-Pym H2N-(CH2),-1214 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4- Pym H2N-(CH2)4-1215 3,4-diF-Ph 2 - MeNH-4-Pym MeNH-CH2-1216 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4- Pym MeNH-(CH2)2-1217 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym MeNH-(CH2)3-1218 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym MeNH-(CH2)4-1219 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pyrn EtNH- C
3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym EtNH-(CH?)2-1221 3,4-diF-Ph 2- MeNH-4-Pym EtNH- (CH2)3-1222 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym EtNH-(CH2)4-1223 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4- Pym Me2N-CH2-1224 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym Me2N-(CH2)2
3,4-diF-Ph 2- MeNH-4-Pym Me2N-(C¾)3-1226 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym Me2N-(CH2)4-1227 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1-Azt-CH2-1228 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Azt-(CH2)2-1229 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1 -Azt-(CH2)3-1230 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Azt-(CH,)-1231 3,4-diF-Ph 2- MeNH-4-Pym 1-Pyrd-CH2-1232 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd-(CH,)7-1233 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd-(CH2)3-1234 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd- (CH2)4-1235 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pip-CH2-1236 3,4-diF-Ph 2-Me匪- 4-Pym 1 -Pip-(CH2)2-1237 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pip-(CH2),-1238 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pip-(CH,)4-1239 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym l-Mor-CH2 -1240 3,4-diF-Ph 2-MeNH - 4- Pym l-Mor-(CH2)2-1241 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Mor - (CH2)3-1242 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Mor-(CH2)4-1243 3,4-diF-Ph 2-MeNH - 4-Pym l-Tmor-CH2
-1244 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pyra 1-Tmor- (CH2)2-1245 3,4-diF-Ph 2 - MeNH-4- Pym l-Tmor-(CH2)3-1246 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Tmor-(CH2)4-1247 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-CH2
-1248 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-(CH2)2
-1249 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz - (CH2)3
-1250 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2)3-1251 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1 -Piz-(CH2)4
-1252 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Azt
-1253 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Azt
-1254 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l -Bn-3-Azt
-1255 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pyrd
-1256 3,4-diF-Ph 2 - MeNH- 4-Pym l-Me-3-Pyrd
-1257 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pip
-1258 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pip
-1259 3,4-diF-Ph 2- MeNH-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-1260 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Pip
-1261 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4 - Pym 1 -Me-4-(3 ,4-deH-Pip)-1262 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Et-4-Pip
3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym l-Bn-4-Pip
- 1264 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Hpip
-1265 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Hpip
-1266 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Hpip
-1267 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-4-Hpip
-1268 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Mor
-1269 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4- Pym l -Me-2-Mor
-1270 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Tmor
-1271 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-2-Tmor-1272 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz
-1273 3,4-diF-Ph 2- MeNH-4-Pym 4-Me- l-Piz
-1274 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Piz
-1275 3,4-diF-Ph 2-MeNH- 4-Pym 4-Pyr
- 1276 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym ' 3-Pyr
-1277 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pyr
-1278 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pym
-1279 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pyra 5-Pym
-1280 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Pym
-1281 2-MeN Η-4-Pym 3-Azt-CH2
-1282 3,4-diF-Ph 2- MeNH-4-Pym l-Me-3-Azt-CH7.-1283 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Pyrd-CH2
-1284 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l -Me-3-Pyrd-CH7-1285 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Pip-CH2
-1286 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l -Me-4-Pip-CH7.- 1287 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 3-Hpip-CH2
- 1288 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Hpip-CH2-1289 3,4-diF-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Hpip-CH,,
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
9 Z00/Z0df/13d
Figure imgf000149_0001
-1540 3-C1- 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH2),-1541 3-Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Azt-(CH2),
-1542 3-C1- 4-F-Ph 2-NH2- 4-Pym 1-Pyrd-(CH2)3-1543 3_Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 -Pip-(CH2),
-1544 3-Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Mor-(CH2),-1545 3-C1- 4- F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Tmor-(CHク)
-1546 3-Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz- (CH2)3
-1547 3-C1- 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH,)1-1548 3-Cl-4-F-Ph 2-NH1-4-Pym 3-Azt
-1549 3-Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Azt
-1550 3_Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd
-1551 3-Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l -Me-3-Pyrd
-1552 3— Cl-4- F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip
-1553 3_Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-1554 3— Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Pip
-1555 3-C1-4-F- Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-1556 3— Cl-4-F-Ph 2-NH2- 4-Pym 1-Piz
-1557 3-C1- 4-F- Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz
-1558 3-C1- 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr
-1559 3- Cl-4- F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr
-1560 3— CI - 4- F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pym
-1561 3-Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pyra 5-Pym
-1562 3-Cレ 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd-CH2
-1563 3_Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd-C¾-1564 3-Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip- CH2
-1565 3-C1 - 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Pip-CH2-1566 3-C1-4- F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Piz- CH2
-1567 3-C1- 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr-CH2
-1568 3— CI- 4-F-Ph 2-NH2- 4-Pym 3-Pyr-CH2
-1569 3-C1-4-F- Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pym-CH,
-1570 3- Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym - CH2
-1571 3-Cl-4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pym-CH2
-1572 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym H2N-(CH2),
-1573 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2),-1574 3,4,5-triF-Ph 2-NH2- 4-Pym EtNH-CCHj),-1575 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH2)3-1576 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pyra l-Azt-CCH,),-1577 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-(CH2),-1578 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pip-(CH2),-1579 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(CH2)s-1580 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Tmor-CCH,),-1581 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-(CH,)3
-1582 3,4,5-triF-Ph 2-NH2 - 4-Pym 4-Me-l-Piz- (CH2-1583 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Azt
-1584 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Azt
-1585 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd
-1586 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-1587 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip
-1588 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-1589 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Pip -1590 ON 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-1591 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz
-1592 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4- Pym 4-Me-l-Piz
-1593 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr
-1594 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr
-1595 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pym
-1596 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4- Pym 5- Pym
-1597 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd-CH2
-1598 3,4,5-triF-Ph 2-NH2- 4 - Pym l-Me-3-Pyrd-CH2-1599 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip-CH2
-1600 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 1 - Me-4- Pip-CH2-1601 3,4,5-triF-Ph 2-NHz-4-Pym 2-Piz-CH7
-1602 3,4,5-triF-Ph 2-NH,-4-Pym 4-Pyr-CH2
-1603 3,4,5-triF-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr-CH2
-1604 3,4,5-triF-Ph 2-顧 2-4-Pym 4-Pym-CH2
-1605 3,4,5-triF-Ph 2-NH2'-4-Pym 5-Pym-CH2
-1606 3,4,5-triF-Ph 2 -匪 2-4-Pym 2-Pym-CH2
-1607 3-CF,-Ph 2-NH,-4-Pym H2N-(CH2)3
-1608 3-CF3-Ph 2-NH,-4-Pym MeNH - (CH2)-1609 3-CF Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-(CH2)3-1610 3-CF3-Ph 2-NH?- 4-Pym Me2N-(CH2)3-1611 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Azt-(CH2),-1612 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pyrd-(C¾),-1613 3-CF Ph 2-NH,-4-Pym 1-Pip-(CH2)3
-1614 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym l-Mor-(CH2)3-1615 3-CF,-Ph 2-NH,-4-Pym l-Traor-(CH2),-1616 3-CF,- Ph 2 -丽 - 4-Pym 1-Piz-(CH2)3
-1617 3-CF3-Ph 2-NH 4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2)3-1618 3-CF Ph 2-NH -4-Pym 3-Azt
-1619 2-NH2-4-Pym 1-Me- 3-Azt
-1620 3-CF3-Ph 2-NH,-4-Pym 3-Pyrd
-1621 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-1622 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip
-1623 3-CF3-Ph 2-NH,_4-Pym 4 - (3,4 - deH-Pip)-1624 3-CF3-Ph 2-NH,-4-Pym l-Me-4-Pip
-1625 3-CF,-Ph 2-NH - 4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-1626 3-CF,-Ph 2-腿 2-4-Pym 1-Piz
-1627 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym 4 - Me- 1-Piz
-1628 3-CF,-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr
3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr
- 1630 3-CF,-Ph 2-NH2-4-PYm 4-Pym
-1631 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym
-1632 3-CF -Ph 2-NH,-4-Pym 3-Pyrd-CH,
-1633 3-CF3 - Ph 2-NH2-4-Pym l -Me-3-Pyrd-CH2-1634 3- CF3- Ph 2-NH,-4-Pym 4-Pip-CH,
-1635 3-CF3-Ph 2-NH,-4-Pym l-Me-4-Pip-CH2-1636 3-CF,-Ph 2-NH7-4-Pvm 2-Piz-CH,
- 1637 3-CF3-Ph 2-NH7-4-Pym 4-Pyr-CH7
-1638 3-CF3-Ph 2-NH,-4-Pvm 3-Pyr-CH7
-1639 3-CF3-Ph 2-NH,-4-Pym 4-Pym-CH -1640 3-CF3-Ph 2-NH2 - 4-Pym 5-Pym-CH2
-1641 3-CF3-Ph 2-匪 2-4-Pym 2-Pym-CH2
-1642 3-CHF70-Ph 2-腿 2-4-Pym H2N-(CH2)3
-1643 3-CHF，0-Ph 2-NH2-4-Pym MeNH-(CH2),- 644 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym EtNH-(CH2;h
-1645 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym Me2N-(CH2),-1646 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Azt-(CH2),-1647 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pytn 1-Pyrd-(CH2)3-1648 3-CHF,0-Ph 2- NH2- 4-Pym 1-Pip-(CH2)3
-1649 3-CHF20-Ph 2-NH2- 4-Pym l-Mor-(CH2)3-1650 3-CHF20-Ph 2-顧 2-4-Pym l-Tmor-(CH2),-1651 3-CHF,0-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz-(CH2)3
-1652 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 4 - Me- 1- Piz-(CH2)3-1653 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pyra 3-Azt
-1654 3-CHF20-Ph 2-顧 2-4-Pym l-Me-3-Azt
-1655 3-CHF,0-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd
-1656 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-1657 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 4 - Pip
-1658 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-1659 3 -CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-Pip
-1660 3-CHF,0-Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)- 1661 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Piz
-1662 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Me-l-Piz
-1663 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr
- 1664 3-CHF，0-Ph 2-NH2-4- Pym 3-Pyr
-1665 3-CHF20-Ph 2 -顺 2-4-Pym 4-Pym
-1666 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym
-1667 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyrd-CH2
-1668 3- CHF20- Ph 2-NH2-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2-1669 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pip-CH2
-1670 3-CHF20-Ph 2-NH2- 4-Pym 1 - Me-4- Pip- CH2-1671 3-CHF，0-Ph 2 - NH2 - 4-Pym 2-Piz-CH2
-1672 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 4-Pyr-CH2
-1673 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 3-Pyr- CH2
-1674 3-CHF20-Ph 2 - NH2-4- Pym 4-Pym- CH2
-1675 3-CHF20-Ph 2-NH2-4-Pym 5-Pym-CH2
-1676 3-CHF，0-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pym-CH2
-1677 3-C1-4-F- Ph 2-MeNH-4-Pym H2N-(CH2)3
-1678 3-Cl-4-F-Ph 2- MeNH- 4-Pym MeNH-(CH2)3-1679 3-Cl-4-F-Ph 2 - MeNH- 4 - Pym E謹- (CH2)3
3- Cl-4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym Me2N-(CH,),-1681 3— CI - 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pym 1-Azt-(CH2),-1682 3- Cl-4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pyrd-(CH?),-1683 3_Cl-4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Pip-CCH,),
-1684 3 - Cl-4-F-Ph 2 - MeNH-4-Pym l-Mor-(CH,),-1685 3-C1-4- F-Ph 2-MeNH-4-Pym l -Tmor-(CH,),-1686 3— CI- 4-F- Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Piz-(C¾),
-1687 3- CI-4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2)3- 1688 3一 CI- 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyra 3-Azt
- 1689 3 - Cl-4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym l-Me-3-Azt
Figure imgf000153_0001
I9T 薦 ZOdf/IDd 1" ん SO/ 0 OAV
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
-1840 Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pym
-1841 Ph 2-NH2-4-Pyr 5-Pym
-1842 Ph 2-NH,-4-Pyr 3-Pyrd-CH2
-1843 Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-3-Pyrd-CH2-1844 Ph 2-N¾-4-Pyr 4-Pip-CH2
-1845 Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-4- Pip-CH2-1846 Ph 2-NH,,-4-Pyr 2-Piz-CH2
-1847 Ph 2-NH,-4-Pyr 4-Pyr-C¾
-1848 Ph 2-NH,-4-Pyr 3-Pyr-CH2
-1849 Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pym-CHz
-1850 Ph 2-NH,-4-Pyr 5-Pym-CH2
-1851 Ph 2-NH2-4-Pyr 2-Pym-CH7.
-1852 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr
-1853 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr MeNH-(CH2)3- 1854 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr EtNH-(CH2)3-1855 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr Me2N-(C )3-1856 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1 -Azt-(CH2)3-1857 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Pyrd-(CH2)3- 1858 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Pip-(CH,),
-1859 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr l -Mor-(CH2)3-1860 4-F-Ph 2-NH,-4-Pyr l-Tmor-(CH2)3-1861 4-F-Ph 2 -丽 2 - 4-Pyr 1-Piz-(CH2)3
-1862 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Me-l -Piz-(CH2),-1863 4-F-Ph 2-NH,-4-Pyr 3-Azt
-1864 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-3-Azt
-1865 4-F-Ph 2-NH,-4-Pyr 3-Pyrd
-1866 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-3-Pyrd
-1867 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pip
-1868 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)-1869 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-4-Pip
-1870 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-1871 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Piz
- 1872 4-F-Ph 2-NH,-4-Pyr 4-Me-l-Piz
-1873 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pyr
-1874 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 3- Pyr '
-1875 4-F-Ph 2-NH2- 4 - Pyr 4-Pym
-1876 4-F-Ph 2-NH,-4-Pyr 5-Pym
-1877 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyrd-CH2
-1878 4-F-Ph 2-NH,-4-Pyr l -Me-3-Pyrd-CH2-1879 4-F-Ph 2-NH,-4-Pyr 4-Pip-CH2
-1880 4-F-Ph 2-NH,-4-Pyr l-Me-4-Pip-CH2-】 881 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 2-Piz-CH2
-1882 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pyr-CH,
-1883 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyr-CH2
-1884 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pym-CH,
-1885 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 5-Pym-CH2
-1886 4-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 2-Pym-CH2
-1887 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr H2N-(CH2),
-1888 3-F-Ph 2- NH2- 4-Pyr MeNH-(CH7),-1889 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr EtNH-(CH,), -1890 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr Me2N-(CH,)s-1891 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Azt- (CH2),-1892 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Pyrd-(CH2)3-1893 3-F-Ph 2 - NH2 - 4-Pyr 1-Pip- (CH2)3
-1894 3-F-Ph 2-NH,-4-Pyr l-Mor-(CH2)3-1895 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Tmor-(CH2)s-1896 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1 -Piz- (CH2)3
-1897 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Me-l-Piz-(CH?),-1898 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Azt
-1899 3-F-Ph 2-NH7.-4-Pyr l-Me-3-Azt
-1900 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyrd
-1901 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1 - Me-3-Pyrd
-1902 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pip
-1903 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)-1904 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr l -Me-4-Pip
- 1905 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr l -Me-4-(3,4-deH-Pip)-1906 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Piz
-1907 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Me-l -Piz
-1908 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pyr
-1909 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyr
-1910 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pym
-191 1 3-F-Ph 2- NH2- 4-Pyr
-1912 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyrd-CH2
- 1913 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 1 - Me-3-Pyrd- C-1914 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pip- CH2
-1915 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-4-Pip-CH,-1916 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 2-Piz- CH2
-1917 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pyr-CH2
-1918 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyr-CH,
-1919 3-F-Ph 2- NH2- 4-Pyr 4-Pym-CH2
-1920 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 5-Pym-CH2
-1921 3-F-Ph 2-NH2-4-Pyr 2-Pym-CH2
-1922 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr H2N- (C )3
-1923 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr MeNH-(CH2),- 1924 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr EtNH-(CH2)3-1925 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr Me2N-(CH2)3-1926 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Azt-(CH2),-1927 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Pyrd-(CH2),-1928 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 1-Pip-(CH2),
-1929 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Mor-(CH,)3-1930 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 1 -Traor- (CH2)3
-1931 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 1 - Piz-(CH2)3
- 1932 3,4-diF-Ph 2-NH2- 4-Pyr 4-Me-l -Piz-(CH,),-1933 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-PVr 3-Azt
-1934 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-3-Azt
-1935 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 3-Pyrd
-1936 3,4-diF-Ph 2-NH 4-Pyr l-Me-3-Pyrd
-1937 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-Pip
-1938 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)-1939 3,4-diF-Ph 2-NH2-4-Pyr l-Me-4-Pip
Figure imgf000158_0001
99ΐ Z00/Z0df/X3d -1990 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 5-Pym-CH2
-1991 3-Cl-Ph 2-NH2-4-Pyr 2-Pym-CH2
-1992 Ph 2-MeNH-4-Pyr H2N-(CH2)3
-1993 Ph 2-MeNH-4-Pyr MeNH- (CH2)3-1994 Ph 2-MeNH-4-Pyr EtNH-(CH7)
-1995 Ph 2-MeNH-4-Pyr Me2N-(CH2)3-1996 Ph 2- MeNH- 4- Pyr 1 -Azt-(CH2)3-1997 Ph 2-MeNH- 4-Pyr 1-Pyrd-(CH2)3-1998 Ph 2-MeNH- 4-Pyr 1-Pip-(CH2)3
-1999 Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Mor-(CH2)s-2000 Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Tmor-(CH2)3-2001 Ph 2-MeNH - 4 - Pyr 1-Piz-(CH2)3
-2002 Ph 2- MeNH- 4-Pyr 4-Me-l-Piz-(CH2)3-2003 Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Azt
-2004 Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-3-Azt
-2005 Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyrd
-2006 Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-3-Pyrd
-2007 Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pip
-2008 Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)-2009 Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-4-Pip
-2010 Ph 2-MeNH-4-Pyr j _Me-4-(3,4-deH-Pip)-2011 Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Piz
-2012 Ph 2-MeNH- 4-Pyr 4-Me- l-Piz
-2013 Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pyr
-2014 Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyr
-2015 Ph 2-MeNH- 4-Pyr 4-Pym
-2016 Ph 2-MeNH-4-Pyr 5-Pym
-2017 Ph 2-Me顧- 4-Pyr 3-Pyrd-CH2
-2018 Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-3-Pyrd- CH2-2019 Ph 2-MeNH- 4-Pyr 4-Pip-CH2
-2020 Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-4-Pip-CH2-2021 Ph 2-MeNH-4-Pyr 2-Piz-CH2
-2022 Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pyr-CH2
-2023 Ph 2-MeNH-4-Pyr 3 - Pyr- C
-2024 Ph 2-MeNH- 4 - Pyr 4-Pym-CH2
-2025 Ph 2-MeNH-4-Pyr 5-Pym-CH2
-2026 Ph 2-MeNH-4-Pyr 2-Pym-CH2
-2027 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr H2N-(CH2)3
-2028 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr MeNH- (CH2)3-2029 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr EtNH-(CH2)3-2030 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr Me2N-(C¾)3-2U31 2-Me H-4-Pyr 1-Azt-(CH2)3-2032 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Pyrd-(CH2),-2033 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Pip-(CH,),
-2034 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l -Mor-(CH2),-2035 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Tmor-(CH2),-2036 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pyr 1-Piz-(CH2),
-2037 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Me-l-Piz-(CH2)3-2038 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Azt
-2039 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-3-Azt -2040 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyrd
-2041 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-3-Pyrd
-2042 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pip
2-2043 4-F-Ph 2- MeNH-4- Pyr 4-(3,4-deH-Pip)
2-2044 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-4-Pip
2-2045 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1 -Me-4-(3 ,4-deH-Pip)
2-2046 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1 -Piz
2-2047 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Me-l-Piz
2-2048 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pyr
2-2049 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3 -Pyr
2-2050 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pym
2-2051 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 5-Pym
2-2052 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyrd-CH2
2-2053 4-F-Ph 2- MeNH-4 - Pyr 1- Me-3-Pyrd- CH2
2-2054 4-F-Ph 2-MeNH- 4-Pyr 4-Pip-CH2
2-2055 4-F-Ph 2 - MeNH-4-Pyr l-Me-4-Pip-CH2
2-2056 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 2-Piz-CH2
2-2057 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pyr-CH2
2-2058 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyr-CH2
2-2059 4-F-Ph 2-MeNH-4- Pyr 4-Pym-CH2
2-2060 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 5-Pym- CH2
2-2061 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 2-Pym-CH2
2-2062 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr H2N-(CH2)3
2-2063 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr MeNH-(CH2)3
2-2064 3-F-Ph 2- MeNH-4- Pyr EtNH-(CH2)3
2-2065 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr Me2N-(CH2)3
2-2066 3-F-Ph 2- MeNH-4- Pyr 1- Azt-(C¾)
2-2067 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1-Pyrd-(CH2)3
2-2068 3-F-Ph 2-MeNH- 4- Pyr 1-Pip-(CH2)3
2-2069 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1 -Mor-(CH2)3
2-2070 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Tmor-(CH2)3
2-207 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1 -Piz-(CH2)3
2-2072 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Me-l-Piz- (CH2)3
2-2073 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Azt
2-2074 3-F-Ph 2-MeNH-4- Pyr l-Me-3-Azt
2-2075 3-F-Ph 2-MeNH- 4 - Pyr 3-Pyrd
2-2076 3-F-Ph 2- MeNH- 4-Pyr l-Me-3-Pyrd
2-2077 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pip
2-2078 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-(3,4-deH-Pip)
2-2079 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Me-4-Pip
2-2080 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 1 -Me-4-(3 ,4-deH-Pip)
Ζ-ΙΌο ι 3-t-Ph 2-MeNH-4-Pyr l-Piz
2-2082 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Me-l-Piz
2-2083 3-F-Ph 2 - MeNH-4-Pyr 4-Pyr
2-2084 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 3-Pyr
2-2085 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pym
2-2086 3-F-Ph 2 - Me顧- 4-Pyr 5-Pym
2-2087 3-F-Ph 2-MeNH- 4- Pyr 3-Pyrd-CH2
2-2088 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr l -Me-3-Pyrd-CH2
2-2089 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pyr 4-Pip- CH2
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
-2290 3,4-diF-Ph 4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-2291 3,4-diF-Ph 4-Pym 1-Piz
-2292 3,4-diF-Ph 4-Pym 4-Me-l-Piz
-2293 3,4-diF-Ph 4-Pym 4-Pyr
-2294 3,4-diF-Ph 4-Pym 3-Pyr
-2295 3,4-diF-Ph 4-Pym 4-Pym
-2296 3,4-diF-Ph 4-Pym 5-Pym
-2297 3,4-diF-Ph 4-Pym 3-Pyrd-CH2
-2298 3,4-diF-Ph 4-Pym l-Me-3- Pyrd- CH2-2299 3,4-diF-Ph 4-Pym 4-Pip-CH2
-2300 3,4-diF-Ph 4-Pym 1-Me- 4-Pip- CH2-2301 3,4-diF-Ph 4-Pym 2-Piz-CH,
-2302 3,4-diF-Ph 4-Pym 4-Pyr-CH2
-2303 3,4-diF-Ph 4-Pym 3-Pyr-CH2
-2304 3,4-diF-Ph 4-Pym 4-Pym-CH2
-2305 3,4-diF-Ph 4-Pym 5-Pym-CH2
-2306 3,4-diF-Ph 4-Pym 2-Pym-CH,
-2307 3-Cl-Ph 4-Pym H2N-(CH2),
-2308 3-Cl-Ph 4-Pym MeNH-(CH2),-2309 3-Cl-Ph 4-Pym EtNH-(CH2),-2310 3-Cl-Ph 4-Pym Me2N-(CH?.),-231 1 3-Cl-Ph 4-Pym 1-Azt-(CH2),
-2312 3-Cl-Ph 4-Pym 1 -Pyrd-(CH2)3-2313 3-Cl-Ph 4-Pym 1-Pip-(CH2),
-2314 3-Cl-Ph 4-Pym 1-Mor- (CH,)3-2315 3-Cl-Ph 4-Pym l-Tmor-(CH7.),-2316 3-Cl-Ph 4-Pym 1-Piz-(CH2),
-2317 3-Cl-Ph 4-Pym 4-Me-l -Piz- (CH2):,-2318 3-Cl-Ph 4-Pym 3-Azt
-2319 3-Cl-Ph 4-Pym l-Me-3- Azt
-2320 3-Cl-Ph 4-Pym 3-Pyrd
-2321 3-Cl-Ph 4-Pym l-Me-3-Pyrd
-2322 3-Cl-Ph 4-Pym 4 - Pip
-2323 3-Cl-Ph 4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-2324 3-Cl-Ph 4-Pym l-Me-4-Pip
-2325 3-Cl-Ph 4-Pym 1 - Me-4- (3,4-deH-Pip)-2326 3-Cl-Ph 4-Pym 1-Piz
-2327 3-Cl-Ph 4-Pym 4-Me-l-Piz
-2328 3-Cl-Ph 4-Pym 4-Pyr
-2329 3-Cl-Ph 4-Pym 3-Pyr
-2330 3-Cl-Ph 4-Pym 4-Pym
-2331 3-Cl-Ph 4-Pym 5-Pym
-2332 3-Cl-Ph 4-Pym 3-Pyrd-CH7
-2333 3-Cl-Ph 4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2-2334 3-Cl-Ph 4-Pym 4-Pip-CH,
-2335 3-Cl-Ph 4-Pym l-Me-4-Pip-CH,.-2336 3-Cl-Ph 4-Pym 2-Piz-CH,
-2337 3-Cl-Ph 4-Pym 4-Pyr-CH, .
-2338 3-Cl-Ph 4-Pym 3-Pyr-CH,
-2339 3-Cl-Ph 4-Pym 4-Pym-CH, -2340 3-Cl-Ph 4-Pym 5-Pym-CH2
-2341 3-Cl-Ph 4-Pym 2-Pym-CH7.
-2342 Ph 2-MeO-4-Pym H2N-(CH2)3
-2343 Ph 2-MeO-4-Pym MeNH-(CH2)3-2344 Ph 2-MeO-4-Pym EtNH-(CH2),-2345 Ph 2-MeO-4-Pym Me2N-(CH2)3-2346 Ph 2-MeO - 4-Pym l-Azt-CCH,),
-2347 Ph 2-MeO-4-Pym 1-Pyrd-(CH2),-2348 Ph 2-MeO-4-Pym 1-Pip-(CH,)3
-2349 Ph 2-MeO-4-Pyra l-Mor-(CH2)3-2350 Ph 2-MeO-4-Pym l-Tmor-(CH2),-2351 Ph 2-MeO-4-Pym 1-Piz-(CH2)3
-2352 Ph 2-MeO-4-Pym 4-Me- 1-Piz- (CH2)3-2353 Ph 2-MeO - 4-Pym 3-Azt
-2354 Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Azt
-2355 Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyrd
-2356 Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-2357 Ph 2-MeO-4-Pym 4 - Pip
-2358 Ph 2-MeO-4-Pym 4-(3,4-deH-Pip)-2359 Ph 2- MeO - 4-Pym l-Me-4-Pip
-2360 Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-2361 Ph 2-MeO-4- Pym 1-Piz
-2362 Ph 2-MeO - 4-Pym 4-Me-l-Piz
-2363 Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pyr
-2364 Ph 2-MeO- 4-Pym 3-Pyr
-2365 Ph 2- MeO-4-Pym 4-Pym
-2366 Ph 2-MeO - 4-Pym 5-Pym
-2367 Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyrd-CH2
-2368 Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH,-2369 Ph 2-MeO- 4-Pym 4-Pip-CH,
-2370 Ph 2-MeO-4-Pym l -Me-4-Pip-CH2-2371 Ph 2-MeO - 4-Pym 2-Piz-CH,
-2372 Ph 2-MeO - 4-Pym 4- Pyr - CH7
-2373 Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyr-CH,
-2374 Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pym-CH7,
-2375 Ph 2-MeO-4-P m 5-Pym-CH,
-2376 Ph 2-MeO-4-Pym 2-Pym-CH,
-2377 4-F-Ph 2-MeO - 4- Pym H2N-(CH2),
-2378 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym MeNH-(CH2),-2379 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym EtNH-(CH,),-2380 4-F-Ph 2-MeO - 4-Pym Me2N-(CH,),-2381 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Azt-(CH,)3-2382 4-F-Ph 2-MeO - 4-Pym 1-Pyrd-(CH,),-2383 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Pip-(CH7),
-2384 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l -Mor-(CH?)3-2385 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Tmor-(CH2)3-2386 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Piz-CCH,),
-2387 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Me-l-Piz-(CH2),-2388 4-F-Ph 2- MeO-4- Pym 3-Azt
-2389 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1 - Me- 3-Azt -2390 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyrd
-2391 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Pyrd
-2392 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pip
-2393 4-F-Ph 2- MeO-4- Pym 4-(3,4-deH-Pip)-2394 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-4-Pip
-2395 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l -Me-4-(3,4-deH-Pip)-2396 4-F-Ph 2-MeO-4- Pym 1 -Piz
-2397 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Me- 1 -Pi z
-2398 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pyr
-2399 4-F-Ph 2- MeO-4-Pym 3-Pyr
-2400 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pym
-2401 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 5 - Pym
-2402 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyrd-CH2
-2403 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH2-2404 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pip-C¾
-2405 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym l -Me-4-Pip-CH2-2406 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 2-Piz- CH2
-2407 4-F-Ph 2- MeO- 4-Pym 4-Pyr-CH2
-2408 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyr-CH2
-2409 4-F-Ph 2-MeO- 4-Pym 4-Pym-CH2
-2410 4-F-Ph 2-MeO- 4-Pym 5-Pym-CH2
-2411 4-F-Ph 2-MeO-4-Pym 2-Pym-CH2
-2412 3-F-Ph 2-MeO- 4-Pym H?N-(CH2)3
-2413 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym MeNH-(CH2)3-2414 3-F-Ph 2-MeO- 4-Pym EtNH-(CH2)3-2415 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym Me2N-(CH2)3-2416 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Azt- (CH2)3-2417 3-F-Ph 2-MeO - 4-Pym 1 -Pyrd-(CH2),-2418 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Pip-(CH2)3
-2419 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1- Mor-(CH2)3-2420 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 】 -Tmor-(CH2)-2421 3-F-Ph 2-MeO- 4-Pym 1 -Piz-(CH2)3
-2422 3-F-Ph 2-MeO- 4-Pym 4-Me- 1-Piz- (CH2)3-2423 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Azt
-2424 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-3-Azt
-2425 3-F-Ph 2- MeO-4-Pym 3-Pyrd
-2426 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym l -Me-3-Pyrd
-2427 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pip
-2428 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4 - (3,4-deH- Pip)-2429 3-F-Ph 2-MeO - 4-Pym l -Me-4-Pip
-2430 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym l-Me-4-(3,4-deH-Pip)-2431 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 1-Piz
-2432 3-F-Ph 2- MeO-4-Pym 4-Me- 1-Piz
-2433 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pyr
-2434 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 3-Pyr
-2435 3-F-Ph 2- MeO- 4- Pym 4-Pym
-2436 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 5-Pym
-2437 3-F-Ph 2-MeO - 4-Pym 3-Pyrd-CH2
-2438 3-F-Ph 2- MeO-4-Pym l-Me-3-Pyrd-CH,-2439 3-F-Ph 2-MeO-4-Pym 4-Pip-CH2
Figure imgf000168_0001
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O卜oAV
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CXI
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上記表中、 「ABN」 は 9ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノナニルを示し、 「deH- ABN」 はデヒ ドロ [9—ァザビシクロ [3. 3. 1] ノナニル] (即ち、 9—ァザ ビシクロ [3. 3. 1] ノネニル） を示し、 「ABO」 は 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタニルを示し、 「deH-ABO」 はデヒ ドロ [8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] 才クタ二ル] (即ち、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクテニル） を示し、 「Ac」 はァセチルを示し、 「Allyl」 はァリルを示し、 「Azt」 はァゼチジニルを示し、 「Bn」 はベンジルを示し、 「Bu」 はブチルを示し、 「tBu」 は t一ブチルを示し、 「Bz」 は ベンゾィルを示し、 「Et」 はェチルを示し、 「Hp」 はへプチルを示し、 「Hpip」 はホ モピペリジニルを示し、 「Hx」 はへキシルを示し、 「cHx」 はシクロへキシルを示し-
「Ind」 はインドリジニルを示し、 「Me」 はメチルを示し、 「Mor」 はモルホリニル を示し、 「Nn」 はノニルを示し、 「Oc」 はォクチルを示し、 「Ph」 はフエニルを示し-
「Phet」 はフエネチルを示し、 「Propargyl」 はプロパルギルを示し、 「Pip」 はピぺ リジルを示し、 「deH-Pip」 はデヒ ドロピぺリジル （即ち、 テトラヒ ドロピリジル） を示し、 「Piz」 はピペラジニルを示し、 「； Pn」 はペンチルを示し、 「cPn」 はシクロ ペンチルを示し、 「Pr」 はプロピルを示し、 「iPr」 はイソプロピルを示し、 「cPr」 はシクロプロピルを示し、 「PymJ はピリ ミジニルを示し、 「Pyr」 はピリジルを示 し、 「PyrdJ はピロリジニルを示し、 「Qui」 はキノリジニルを示し、 「QunJ はキヌ クリジニルを示し、 「deH-Qun_| はデヒドロキヌクリジニル （即ち、 キヌクリジェ ニル） を示し、 「Tmor」 はチオモルホリニルを示す。 上記表 1及び表 2において、 好適な化合物としては、 例示化合物番号 1一 1乃至
1一 3 2、 1一 3 5、 1一 3 8、 1一 4 0、 1一 4 2、 1一 4 3、 1一 4 5乃至 1 一 5 2、 1一 6 5乃至 1一 6 7、 1一 7 1乃至 1— 7 6、 1一 8 8乃至 1一 9 0、 1— 9 4乃至 1— 1 2 6、 1— 1 2 9、 1— 1 3 2、 1一 1 3 4乃至 1— 1 3 7、 1 - 1 3 9乃至 1— 1 4 6、 1 - 1 5 9乃至 1— 1 6 1、 1 - 1 6 5乃至 1一 1 7 0、 1一 1 8 2乃至 1— 1 8 4、 1— 1 8 8乃至 1— 2 1 9、 1— 2 2 2、 1一 2
2 5、 1— 2 2 7、 1— 2 2 9、 1— 2 3 0、 1一 2 3 2乃至 1一 2 3 9、 1 ― 2 5 2乃至 1— 2 5 4、 1— 2 5 8乃至 1— 2 6 3、 1 一 2 7 5乃至 1— 2 7 7、 1 - 2 8 1乃至 1— 3 1 2、 1— 3 1 5、 1— 3 1 8、 1 一 3 2 0、 1一 3 2 2、 1 一 3 2 3、 1 - 3 2 5乃至 1— 3 3 2、 1— 3 4 5乃至 1— 3 4 7、 1一 3 5 1乃 至 1— 3 5 6、 1一 3 6 8乃至 1 — 3 7 0、 1一 3 7 4乃至 1一 4 0 5、 1一 4 0 8、 1— 4 1 1、 1— 4 1 3、 1— 4 1 5、 1 — 4 1 6、 1— 4 1 8乃至 1一 4 2 5、 1一 4 3 8乃至 1一 4 4 0、 1一 4 4 4乃至 1— 4 4 9、 1一 4 6 1乃至 1一
4 6 3、 1 - 4 6 7乃至 1— 4 9 8、 1— 5 0 1、 1— 5 0 4、 1— 5 0 6、 1—
5 0 8、 1— 5 0 9、 1— 5 1 1乃至 1— 5 1 8、 1 — 5 3 1乃至 1一 5 3 3、 1 - 5 3 7乃至 1— 5 4 2、 1 - 5 5 4乃至 1一 5 5 6、 1 - 5 6 0乃至 1 — 5 9 1、 1— 5 9 4、 1— 5 9 7、 1— 5 9 9、 1 — 6 0 1、 1— 6 0 2、 1 - 6 0 4乃至 1— 6 1 1、 1一 6 2 4乃至 1一 6 2 6、 1一 6 3 0乃至 1— 6 3 5、 1 - 6 4 7 乃至 1— 6 4 9、 1一 6 5 3乃至 1一 6 8 4、 1— 6 8 7、 1— 6 9 0、 1— 6 9 2、 1— 6 9 4、 1— 6 9 5、 1 一 6 9 7乃至 1一 7 0 4、 1— 7 1 7乃至 1一 7 1 9、 1一 7 2 3乃至 1— 7 2 8、 1— 7 4 0乃至 1一 7 4 2、 1 一 7 4 6乃至 1 一 7 7 7、 1一 7 8 0、 1— 7 8 3、 1— 7 8 5、 1— 7 8 7、 1一 7 8 8、 1一 7 9 0乃至 1— 7 9 7、 1一 8 1 0乃至 1— 8 1 2、 1一 8 1 6乃至 1— 8 2 1、 1 - 833乃至 1— 83 5、 1— 83 9乃至 1— 870、 1— 873、 1— 876、 1— 8 78、 1— 880、 1— 88 1、 1 - 883乃至 1— 8 90、 1一 903乃 至 1— 90 5、 1— 90 9乃至 1一 9 14、 1一 9 26乃至 1一 9 28、 1 - 9 3 2乃至 1— 963、 1— 9 66、 1— 96 9、 1— 9 7 1、 1— 973、 1一 9 7
4、 1— 9 76乃至 1— 983、 1一 996乃至 1一 9 9 8、 1一 1002乃至 1 一 1 007、 1— 1 0 1 9乃至 1— 1 02 1、 1 - 1 02 5乃至 1— 1 0 56、 1 一 1 0 59、 1— 1 06 2、 1— 1 064、 1— 1 066、 1— 1 06 7、 1一 1 06 9乃至 1— 1 0 76、 1一 1 08 9乃至 1— 1 09 1、 1— 1 09 5乃至 1一 1 1 00、 1 - 1 1 1 2乃至 1— 1 1 1 4、 1— 1 1 1 8乃至 1— 1 1 4 9、 1— 1 1 52、 1— 1 1 55、 1— 1 1 5 7、 1— 1 1 5 9、 1— 1 1 60、 1一 1 1 62乃至 1— 1 1 6 9、 1— 1 1 82乃至 1一 1 1 84、 1— 1 1 88乃至 1― 1 1 93、 1 - 1 20 5乃至 1— 1 207、 1 - 1 2 1 1乃至 1— 1 24 2、 1― 1 24 5、 1— 1 24 8、 1— 1 2 50、 1— 1 2 52、 1— 1 2 53、 1— 1 2 5 5乃至 1— 1 2 6 2、 1 - 1 2 7 5乃至 1— 1 2 77、 1 - 1 28 1乃至 1一 1 2 86、 1 - 1 29 8乃至 1— 1 3 00、 1 - 1 30 乃至 1— 1 335、 1— 1 3 38、 1— 1 34 1、 1— 1 34 3、 1— 1 345、 1— 1 34 6、 1 - 1 348 乃至 1— 1 3 5 5、 1一 1 36 8乃至 1— 1 3 70、 1一 1 3 74乃至 1— 1 3 7 9、 1一 1 3 9 1乃至 1一 1 3 93、 1— 1 3 97乃至 1— 1 405、 1— 1 40 7乃至 1— 1 4 1 5、 1— 1 4 1 8、 1— 1 4 1 9、 1— 1 422乃至 1— 1 4 2
5、 1— 1 4 2 7、 1 - 1 42 8 , 1— 14 3 2乃至 1— 1 440、 1— 1 442 乃至 1— 1 4 50、 1— 1 4 53、 1— 1 4 54、 1 - 1 4 57乃至 1— 1 460、 1— 1 462、 1— 1 4 6 3、 1— 1 4 6 7乃至 1— 14 7 5、 1— 1 4 77乃至 1— 1 48 5、 1— 1 4 88、 1— 1 4 89、 1一 1 49 2乃至 1— 1 4 9 5、 1 一 14 9 7、 1— 1 49 8、 1一 1 502乃至 1— 1 5 1 0、 1— 1 5 1 2乃至 1 — 1 520、 1— 1 52 3、 1— 1 524、 1— 1 527乃至 1— 1 53 0、 1一 1 53 2、 1— 1 533、 1一 1 53 7乃至 1— 1 54 5、 1— 1 54 7乃至 1— 1 55 5、 1— 1 5 58、 1— 1 55 9、， 1 - 1 56 2乃至 1— 1 56 5、 1— 1 56 7、 1— 1 56 8、 1 - 1 5 72乃至 1— 1 58 0、 1— 1 582乃至 1一 1 590、 1— 1 5 93、 1— 1 94、 1 - 1 59 7乃至 1— 1 6 00、 1— 1 6 0
2、 1— 1 6 03、 1 - 1 607乃至 1— 1 6 1 5、 1一 1 6 1 7乃至 1一 1 62 5、 1— 1 6 28、 1— 1 62 9、 1 - 1 63 2乃至 1— 1 63 5、 1— 1 6 3 7、 1— 1 638、 1 - 1 64 2乃至 1— 1 6 50、 1— 1 6 52乃至 1— 1 660、 1— 1 66 3、 1— 1 664、 1 - 1 66 7乃至 1一 1 670、 1— 1 6 72、 1 一 1 6 73、 1 - 1 6 7 7乃至 1— 1 68 5、 1— 1 68 7乃至 1— 1 6 9 5、 1 — 1 6 98、 1— 1 69 9、 1— 1 702乃至 1— 1 70 5、 1— 1 70 7、 1— 1 708、 1一 1 7 1 2乃至 1— 1 7 20、 1一 1 722乃至 1— 1 7 3 0、 1一 1 73 3、 1— 1 734、 1— 1 73 7乃至 1— 1 740、 1— 1 742、 1一 1 743、 1 - 1 74 7乃至 1一 1 75 5、 1— 1 75 7乃至 1— 1 76 5、 1一 1 768、 1— 1 76 9、 1 - 1 7 72乃至 1— 1 7 75、 1— 1 777、 1一 1 7 78、 1一 1 78 2乃至 1— 1 790、 1— 1 792乃至 1— 1 800、 1一 1 8
03、 1— 1 804、 1一 1 807乃至 1— 1 8 1 0、 1— 1 8 1 2、 1 - 1 8 1 3、 1 - 1 8 1 7乃至 1一 1 82 5、 1— 1 82 7乃至 1一 1 8 3 5、 1 - 1 83 8、 1— 1 8 3 9、 1— 1 842乃至 1— 1 84 5、 1— 1 84 7、 1— 1 84 8、 1 - 1 852乃至 1— 1 8 60、 1— 1 8 6 2乃至 1— 1 8 70、 1— 1 8 73、 1— 1 874、 1 - 1 8 7 7乃至 1— 1 880、 1— 1 88 2、 1— 1 8 83、 1 - 1 8 87乃至 1— 1 8 9 5、 1 - 1 8 9 7乃至 1— 1 905、 1— 1 908、 1 一 1 9 09、 1 - 1 9 1 2乃至 1— 1 9 1 5、 1— 1 9 1 7、 1— 1 9 1 8、 1— 1 92 2乃至 1— 1 930、 1— 1 9 32乃至 1— 1 940、 1— 1 94 3、 1一 1 944、 1 - 1 947乃至 1— 1 9 50、 1— 1 9 52、 1— 1 953、 1— 1 9 57乃至 1— 1 9 6 5、 1— 1 96 7乃至 1— 1 9 75、 1— 1 978、 1一 1 9 79、 1— 1 982乃至 1— 1 98 5、 1— 1 98 7、 1— 1 988、 1— 1 9 92乃至 1— 2000、 1一 2002乃至 1一 20 1 0、 1— 20 1 3、 1一 2 0 14、 1一 2 0 1 7乃至 1—2020、 1— 2 022、 1— 202 3、 1 -2 02 7乃至 1— 2 03 5、 1 - 203 7乃至 1— 2 04 5、 1— 204 8、 1—204 9、 1 - 20 52乃至 1— 20 5 5、 1— 2 0 57、 1— 2 0 58、 1— 2062 乃至 1— 2 0 70、 1一 2 072乃至 1— 20 80、 1— 20 83、 1— 20 84、 1一 2 0 8 7乃至 1— 2 0 9 0、 1— 2 0 9 2、 1— 2 0 9 3、 1— 2 0 9 7乃至
1— 2 1 0 5、 1 - 2 1 0 7乃至 1— 2 1 1 5、 1— 2 1 1 8、 1— 2 1 1 9、 1 - 2 1 2 2乃至 1— 2 1 2 5、 1— 2 1 2 7、 1— 2 1 2 8、 1 — 2 1 3 2乃至 1 一 2 1 4 0、 1— 2 1 4 2乃至 1— 2 1 5 0、 1— 2 1 5 3、 1— 2 1 5 4、 1一
2 1 5 7乃至 1 — 2 1 6 0、 1— 2 1 6 2、 1 — 2 1 6 3、 1 - 2 1 6 7乃至 1一 2 1 7 5、 1 - 2 1 7 7乃至 1— 2 1 8 5、 1— 2 1 8 8、 1— 2 1 8 9、 1— 2 1 9 2乃至 1— 2 1 9 5、 1— 2 1 9 7、 1— 2 1 9 8、 1— 2 2 0 2乃至 1— 2 2 1 0、 1 - 2 2 1 2乃至 1— 2 2 2 0、 1— 2 2 2 3、 1— 2 2 2 4、 1— 2 2 2 7乃至 1— 2 2 3 0、 1— 2 2 3 2、 1 — 2 2 3 3、 1 - 2 2 3 7乃至 1一 2 2
4 5、 1— 2 2 4 7乃至 1— 2 2 5 5、 1— 2 2 5 8、 1— 2 2 5 9、 1 - 2 2 6 2乃至 1— 2 2 6 5、 1— 2 2 6 7、 1— 2 2 6 8、 1 - 2 2 7 2乃至 1— 2 2 8
0、 1 - 2 2 8 2乃至 1— 2 2 9 0、 1— 2 2 9 3、 1— 2 2 9 4、 1— 2 2 9 7 乃至 1— 2 3 0 0、 1— 2 3 0 2、 1— 2 3 0 3、 1 - 2 3 0 7乃至 1— 2 3 1 5、
1 - 2 3 1 7乃至 1— 2 3 2 5、 1— 2 3 2 8、 1— 2 3 2 9、 1— 2 3 3 2乃至
1— 2 3 3 5、 1— 2 3 3 7、 1— 2 3 3 8、 1— 2 3 4 2乃至 1— 2 3 5 0、 1 - 2 3 5 2乃至 1— 2 3 6 0、 1— 2 3 6 3、 1— 2 3 6 4、 1— 2 3 6 7乃至 1 一 2 3 7 0、 1— 2 3 7 2、 1— 2 3 7 3、 1 - 2 3 7 7乃至 1— 2 3 8 5、 1 -
2 3 8 7乃至 1一 2 3 9 5、 1— 2 3 9 8、 1— 2 3 9 9、 1一 2 4 0 2乃至 1— 2 4 0 5、 1 — 2 4 0 7、 1— 2 4 0 8、 1一 2 4 1 2乃至 1— 2 4 2 0、 1 - 2 4 2 2乃至 1— 2 4 3 0、 1— 2 4 3 3、 1— 2 4 3 4、 1一 2 4 3 7乃至 1一 2 4 4 0、 1— 2 4 4 2、 1— 2 4 4 3、 1一 2 4 4 7乃至 1— 2 4 5 5、 1一 2 4
5 7乃至 1— 2 4 6 5、 1— 2 4 6 8、 1— 2 4 6 9、 1— 2 4 7 2乃至 1一 2 4 7 5、 1— 2 4 7 7、 1— 2 4 7 8、 1一 2 4 8 2乃至 1— 2 4 9 0、 1— 2 4 9 2乃至 1— 2 5 0 0、 1— 2 5 0 3、 1— 2 5 0 4、 1 - 2 5 0 7乃至 1— 2 5 1 0、 1— 2 5 1 2、 1— 2 5 1 3、 1 - 2 5 1 7乃至 1— 2 5 2 9、 1— 2 5 3 9 乃至 1— 2 5 9 4、 1 - 2 6 2 3乃至 1— 3 3 2 2、
2— 1乃至 2— 3 2、 2— 3 5、 2— 3 8、 2— 4 0、 2— 4 2、 2— 4 3、 2— 4 5乃至 2— 5 2、 2— 6 5乃至 2— 6 7、 2— 7 1乃至 2— 7 6、 2 - 8 8乃至 2— 9 0、 2 - 9 4乃至 2— 1 2 6、 2— 1 2 9、 2— 1 3 2、 2— 1 3 4乃至 2
— 1 3 7、 2— 1 3 9乃至 2— 1 4 6、 2— 1 5 9乃至 2— 1 6 1、 2— 1 6 5乃 至 2— 1 7 0、 2— 1 8 2乃至 2— 1 84、 2— 1 8 8乃至 2— 2 1 9、 2 - 2 2 2、 2— 2 2 5、 2— 2 2 7、 2— 2 2 9、 2— 2 3 0、 2— 2 3 2乃至 2— 2 3 9、 2— 2 5 2乃至 2— 2 5 4、 2— 2 5 8乃至 2— 2 6 3、 2— 2 7 5乃至 2— 2 7 7、 2 - 2 8 1乃至 2— 3 1 2、 2— 3 1 5、 2— 3 1 8、 2— 3 2 0、 2— 3 2 2、 2— 3 2 3、 2— 3 2 5乃至 2— 3 3 2、 2— 3 4 5乃至 2— 3 4 7、 2 一 3 5 1乃至 2— 3 5 6、 2— 3 6 8乃至 2— 3 7 0、 2— 3 7 4乃至 2— 4 0 5、 2— 4 0 8、 2— 4 1 1、 2— 4 1 3、 2— 4 1 5、 2— 4 1 6、 2 - 4 1 8乃至
2— 4 2 5、 2 - 4 3 8乃至 2— 4 4 0、 2 - 4 4 4乃至 2— 4 4 9、 2 - 6 1 乃至 2— 4 6 3、 2 - 4 6 7乃至 2— 4 9 8、 2— 5 0 1、 2— 5 04、 2 - 5 0 6、 2— 5 0 8、 2— 5 0 9、 2— 5 1 1乃至 2— 5 1 8、 2— 5 3 1乃至 2— 5
3 3、 2— 5 3 7乃至 2— 5 4 2、 2— 5 5 4乃至 2— 5 5 6、 2— 5 6 0乃至 2 一 5 9 1、 2— 5 9 4、 2 - 5 9 7、 2— 5 9 9、 2— 6 0 1、 2 - 6 0 2、 2— 6 0 4乃至 2— 6 1 1、 2— 6 2 4乃至 2— 6 2 6、 2— 6 3 0乃至 2— 6 3 5、 2 - 6 4 7乃至 2— 6 4 9、 2— 6 5 3乃至 2— 6 8 4、 2— 6 8 7、 2— 6 9 0、 2— 6 9 2、 2— 6 9 4、 2— 6 9 5、 2 - 6 9 7乃至 2— 7 0 4、 2— 7 1 7乃 至 2— 7 1 9、 2— 7 2 3乃至 2— 7 2 8、 2— 7 4 0乃至 2— 7 4 2、 2 - 7 6乃至 2— 7 7 7、 2— 7 8 0、 2— 7 8 3、 2— 7 8 5、 2— 7 8 7、 2 - 7 8 8、 2 - 7 9 0乃至 2— 7 9 7、 2— 8 1 0乃至 2— 8 1 2、 2— 8 1 6乃至 2— 8 2 1、 2— 8 3 3乃至 2— 8 3 5、 2— 8 3 9乃至 2— 8 7 0、 2— 8 7 3、 2
— 8 7 6、 2— 8 7 8、 2— 8 8 0、 2— 8 8 1、 2— 8 8 3乃至 2— 8 9 0、 2 — 9 0 3乃至 2— 9 0 5、 2— 9 0 9乃至 2— 9 1 4、 2— 9 2 6乃至 2— 9 2 8、 2 - 9 3 2乃至 2— 9 6 3、 2— 9 6 6、 2— 9 6 9、 2— 9 7 1、 2— 9 7 3、 2— 9 7 4、 2 - 9 7 6乃至 2— 9 8 3、 2— 9 9 6乃至 2— 9 9 8、 2— 1 0 0 2乃至 2— 1 0 0 7、 2 - 1 0 1 9乃至 2— 1 0 2 1、 2— 1 0 2 5乃至 2— 1 0 5 6、 2— 1 0 5 9、 2— 1 0 6 2、 2— 1 0 6 4、 2— 1 0 6 6、 2 - 1 0 6 7、 2— 1 0 6 9乃至 2— 1 0 7 6、 2— 1 0 8 9乃至 2— 1 0 9 1、 2— 1 0 9 5乃 至 2— 1 1 0 0、 2— 1 1 1 2乃至 2— 1 1 1 4、 2— 1 1 1 8乃至 2— 1 1 4 9、 2— 1 1 5 2、 2— 1 1 5 5、 2— 1 1 5 7、 2— 1 1 5 9、 2— 1 1 6 0、 2— 1 1 6 2乃至 2— 1 1 6 9、 2— 1 1 8 2乃至 2— 1 1 8 4、 2— 1 1 8 8乃至 2
— 1 1 9 3、 2 - 1 2 0 5乃至 2— 1 2 0 7、 2— 1 2 1 1乃至 2— 1 2 4 2、 2
- 1 2 4 5 , 2— 1 2 4 8、 2— 1 2 5 0、 2— 1 2 5 2、 2— 1 2 5 3、 2— 1 2 5 5乃至 2— 1 2 6 2、 2— 1 2 7 5乃至 2— 1 2 7 7、 2 - 1 2 8 1乃至 2 - 1 2 8 6、 2— 1 2 9 8乃至 2— 1 3 0 0、 2— 1 3 0 4乃至 2— 1 3 3 5、 2— 1 3 3 8、 2— 1 3 4 1、 2 - 1 3 4 3、 2 - 1 3 4 5、 2— 1 3 4 6、 2 - 1 3 4 8乃至 2— 1 3 5 5、 2— 1 3 6 8乃至 2— 1 3 7 0、 2— 1 3 74乃至 2— 1
3 7 9'、 2 - 1 3 9 1乃至 2— 1 3 9 3、 2— 1 3 9 7乃至 2— 1 4 0 5、 2— 1 4 0 7乃至 2— 1 4 1 5、 2— 1 4 1 8、 2— 1 4 1 9、 2— 1 4 2 2乃至 2一 1 4 2 5、 2— 1 4 2 7、 2— 1 4 2 8、 2— 1 4 3 2乃至 2— 1 4 4 0、 2— 1 4
4 2乃至 2— 1 4 5 0、 2— 1 4 5 3、 2— 1 4 5 4、 2— 1 4 5 7乃至 2— 1 4 6 0、 2— 1 4 6 2、 2— 1 4 6 3、 2 - 1 4 6 7乃至 2— 1 4 7 5、 2— 1 4 7 7乃至 2— 1 4 8 5、 2— 1 4 8 8、 2— 1 4 8 9、 2— 1 4 9 2乃至 2— 1 4 9 5、 2— 1 4 9 7、 2— 1 4 9 8、 2 - 1 5 0 2乃至 2— 1 5 1 0、 2 - 1 5 1 2 乃至 2— 1 5 2 0、 2— 1 5 2 3、 2— 1 5 2 4、 2— 1 5 2 7乃至 2— 1 5 3 0、 2— 1 5 3 2、 2— 1 5 3 3、 2 - 1 5 3 7乃至 2— 1 5 4 5、 2— 1 5 4 7乃至
2— 1 5 5 5、 2— 1 5 5 8、 2— 1 5 5 9、 2 - 1 5 6 2乃至 2— 1 5 6 5、 2 — 1 5 6 7、 2— 1 5 6 8、 2— 1 5 7 2乃至 2— 1 5 8 0、 2— 1 5 8 2乃至 2 — 1 5 9 0、 2— 1 5 9 3、 2— 1 9 4、 2— 1 5 9 7乃至 2— 1 6 0 0、 2— 1 6 0 2、 2— 1 6 0 3、 2— 1 6 0 7乃至 2— 1 6 1 5、 2— 1 6 1 7乃至 2— 1 6 2 5、 2— 1 6 2 8、 2— 1 6 2 9、 2— 1 6 3 2乃至 2— 1 6 3 5、 2— 1 6
3 7、 2— 1 6 3 8、 2— 1 6 4 2乃至 2— 1 6 5 0、 2— 1 6 5 2乃至 2— 1 6 6 0、 2— 1 6 6 3、 2— 1 6 6 4、 2— 1 6 6 7乃至 2— 1 6 7 0、 2 - 1 6 7 2、 2— 1 6 7 3、 2 - 1 6 7 7乃至 2— 1 6 8 5、 2— 1 6 8 7乃至 2— 1 6 9 5、 2— 1 6 9 8、 2— 1 6 9 9、 2— 1 7 0 2乃至 2— 1 7 0 5、 2— 1 7 0 7、 2— 1 7 0 8、 2 - 1 7 1 2乃至 2— 1 7 2 0、 2 - 1 7 2 2乃至 2— 1 7 3 0、 2— 1 7 3 3、 2— 1 7 3 4、 2— 1 7 3 7乃至 2— 1 7 4 0、 2— 1 7 4 2、 2 一 1 7 4 3、 2— 1 7 4 7乃至 2— 1 7 5 5、 2— 1 7 5 7乃至 2— 1 7 6 5、 2 一 1 7 6 8、 2— 1 7 6 9、 2— 1 7 7 2乃至 2— 1 7 7 5、 2— 1 7 7 7、 2— 1 7 7 8、 2 - 1 7 8 2乃至 2— 1 7 9 0、 2— 1 7 9 2乃至 2— 1 8 0 0、 2— 1 8 0 3、 2— 1 8 0 4、 2 - 1 8 0 7乃至 2— 1 8 1 0、 2— 1 8 1 2、 2— 1
8 1 3、 2 - 1 8 1 7乃至 2— 1 8 2 5、 2 - 1 8 2 7乃至 2— 1 8 3 5、 2— 1 8 3 8、 2— 1 8 3 9、 2— 1 8 4 2乃至 2— 1 8 4 5、 2— 1 8 4 7、 2— 1 8 4 8、 2— 1 8 5 2乃至 2— 1 8 6 0、 2— 1 8 6 2乃至 2— 1 8 7 0、 2 - 1 8 7 3、 2— 1 8 7 4、 2 - 1 8 7 7乃至 2— 1 8 8 0、 2— 1 8 8 2、 2 - 1 8 8 3、 2 - 1 8 8 7乃至 2— 1 8 9 5、 2— 1 8 9 7乃至 2— 1 9 0 5、 2 - 1 9 0 8、 2— 1 9 0 9、 2— 1 9 1 2乃至 2— 1 9 1 5、 2— 1 9 1 7、 2— 1 9 1 8、 2 - 1 9 2 2乃至 2— 1 9 3 0、 2— 1 9 3 2乃至 2— 1 9 4 0、 2— 1 9 4 3、 2— 1 9 4 4、 2 - 1 9 4 7乃至 2— 1 9 5 0、 2— 1 9 5 2、 2— 1 9 5 3、 2
- 1 9 5 7乃至 2— 1 9 6 5、 2— 1 9 6 7乃至 2— 1 9 7 5、 2 - 1 9 7 8、 2 一 1 9 7 9、 2 - 1 9 8 2乃至 2— 1 9 8 5、 2— 1 9 8 7、 2— 1 9 8 8、 2—
1 9 9 2乃至 2— 2 0 0 0、 2— 2 0 0 2乃至 2— 2 0 1 0、 2— 2 0 1 3、 2 - 2 0 1 4、 2 - 2 0 1 7乃至 2— 2 0 2 0、 2— 2 0 2 2、 2— 2 02 3、 2— 2 0 2 7乃至 2— 2 0 3 5、 2— 2 0 3 7乃至 2— 2 0 4 5、 2— 2 04 8、 2— 2 04 9、 2 - 2 0 5 2乃至 2— 2 0 5 5、 2— 2 0 5 7、 2— 2 0 5 8、 2 - 2 0 6 2乃至 2— 2 0 7 0、 2 - 2 0 7 2乃至 2— 2 0 8 0、 2— 2 0 8 3、 2 - 2 0 8 4、 2 - 2 0 8 7乃至 2— 2 0 9 0、 2— 2 0 9 2、 2— 2 0 9 3、 2— 2 0 9 7乃至 2— 2 1 0 5、 2 - 2 1 0 7乃至 2— 2 1 1 5、 2— 2 1 1 8、 2— 2 1 1
9、 2 - 2 1 2 2乃至 2— 2 1 2 5、 2— 2 1 2 7、 2— 2 1 2 8、 2 - 2 1 3 2 乃至 2— 2 1 4 0、 2 - 2 1 4 2乃至 2— 2 1 5 0、 2 - 2 1 5 3、 2— 2 1 5 4、
2— 2 1 5 7乃至 2— 2 1 6 0、 2— 2 1 6 2、 2— 2 1 6 3、 2 - 2 1 6 7乃至 2— 2 1 7 5、 2 - 2 1 7 7乃至 2— 2 1 8 5、 2— 2 1 8 8、 2— 2 1 8 9、 2 - 2 1 9 2乃至 2— 2 1 9 5、 2— 2 1 9 7、 2— 2 1 9 8、 2— 2 2 0 2乃至 2
— 2 2 1 0、 2 - 2 2 1 2乃至 2— 2 2 2 0、 2— 2 2 2 3、 2— 2 2 2 4、 2一 2 2 2 7乃至 2 - 2 2 3 0、 2— 2 2 3 2、 2— 2 2 3 3、 2— 2 2 3 7乃至 2一 2 2 4 5、 2 - 2 2 4 7乃至 2— 2 2 5 5、 2— 2 2 5 8、 2— 2 2 5 9、 2— 2 2 6 2乃至 2— 2 2 6 5、 2— 2 2 6 7、 2— 2 2 6 8、 2— 2 2 72乃至 2 - 2 2 8 0、 2 - 2 2 8 2乃至 2— 2 2 9 0、 2— 2 2 9 3、 2— 2 2 9 4、 2— 2 2
9 7乃至 2— 2 3 0 0、 2— 2 3 0 2、 2— 2 3 0 3、 2 - 2 3 0 7乃至 2 - 2 3 1 5、 2 - 2 3 1 7乃至 2— 2 3 2 5、 2— 2 3 2 8、 2— 2 3 2 9、 2— 2 3 3 2乃至 2— 2 3 3 5、 2— 2 3 3 7、 2— 2 3 3 8、 2 - 2 3 4 2乃至 2— 2 3 5
0、 2 - 2 3 5 2乃至 2— 2 3 6 0、 2— 2 3 6 3、 2— 2 3 6 4、 2 - 2 3 6 7 乃至 2— 2 3 7 0、 2— 2 3 7 2、 2— 2 3 7 3、 2— 2 3 7 7乃至 2— 2 3 8 5、 2— 2 3 8 7乃至 2— 2 3 9 5、 2— 2 3 9 8、 2— 2 3 9 9、 2— 2 4 0 2乃至 2— 2 4 0 5、 2— 2 4 0 7、 2— 2 4 0 8、 2— 2 4 1 2乃至 2— 2 4 2 0、 2 - 2 4 2 2乃至 2— 2 4 3 0、 2— 2 4 3 3、 2— 2 4 3 4、 2 - 2 4 3 7乃至 2 — 2 4 4 0、 2— 2 4 4 2、 2 - 2 4 4 3、， 2— 2 4 4 7乃至 2— 2 4 5 5、 2—
2 4 5 7乃至 2— 2 4 6 5、 2— 2 4 6 8、 2— 2 4 6 9、 2— 2 4 7 2乃至 2— 2 4 7 5、 2— 2 4 7 7、 2— 2 4 7 8、 2 - 2 4 8 2乃至 2— 2 4 9 0、 2— 2
4 9 2乃至 2— 2 5 0 0、 2— 2 5 0 3、 2— 2 5 0 4、 2 - 2 5 0 7乃至 2— 2
5 1 0、 2— 2 5 1 2、 2— 2 5 1 3、 2 - 2 5 1 7乃至 2— 2 5 2 9、 2— 2 5
3 9乃至 2 - 2 5 9 4 , 並びに 1— 2 6 2 3乃至 1— 3 3 2 2、 の化合物を挙げる ことができ、
更に好適な化合物としては、例示化合物番号 1一 2乃至 1— 4、 1一 6乃至 1一 8、 1 - 1 1 , 1 - 1 4乃至 1— 1 6、 1 - 1 8乃至 1— 2 0、 1 - 2 2乃至 1— 2 4、
1一 2 6乃至 1一 2 8、 1— 3 0乃至 1一 3 2、 1— 3 5、 1— 4 2、 1— 4 3、 1 - 4 5乃至 1一 5 2、 1 - 6 5 , 1— 6 6、 1— 7 1乃至 1— 7 5、 1— 8 9、 1— 9 4、 1一 9 6乃至 1— 9 8、 1一 1 0 0乃至 1一 1 0 2、 1— 1 0 5、 1一
1 0 8乃至 1 — 1 1 0、 1一 1 1 2乃至 1一 1 1 4、 1一 1 1 6乃至 1— 1 1 8、 1 - 1 2 0乃至 1— 1 2 2、 1— 1 2 4乃至 1— 1 2 6、 1— 1 2 9、 1— 1 3 6、 1— 1 3 7、 1 - 1 3 9乃至 1— 1 4 6、 1— 1 5 9、 1— 1 6 0、 1— 1 6 5乃 至 1一 1 6 9、 1— 1 8 3、 1— 1 8 9乃至 1— 1 9 1、 1— 1 9 3乃至 1一 1 9 5、 1 - 1 9 8 , 1— 2 0.1乃至 1— 2 0 3、 1— 2 0 5乃至 1— 2 0 7、 1一 2
0 9乃至 1— 2 1 1、 1一 2 1 3乃至 1— 2 1 5、 1一 2 1 7乃至 1— 2 1 9、 1 一 2 2 2、 1— 2 2 9、 1— 2 3 0、 1— 2 3 2乃至 1— 2 3 9、 1— 2 5 2、 1 - 2 5 3 , 1— 2 5 8乃至 1一 2 6 2、 1— 2 7 6、 1一 2 8 2乃至 1— 2 8 4、 1— 2 8 6乃至 1— 2 8 8、 1— 2 9 1、 1一 2 9 4乃至 1— 2 9 6、 1— 2 9 8 乃至 1— 3 0 0、 1— 3 0 2乃至 1— 3 0 4、 1一 3 0 6乃至 1一 3 0 8、 1— 3 1 0乃至 1— 3 1 2、 1— 3 1 5、 1— 3 2 2、 1— 3 2 3、 1一 3 2 5乃至 1— 3 3 2、 1— 3 4 5、 1 — 3 4 6、 1— 3 5 1乃至 1— 3 5 5、 1— 3 6 9、 1—
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5、 2 - 1 6 8 8乃至 2— 1 6 9 5、 2— 1 6 9 8、 2— 1 6 9 9、 2 - 1 7 0 2 乃至 2— 1 7 0 4、 2— 1 7 0 8、 2 - 1 7 1 2乃至 2— 1 7 2 0、 2— 1 7 2 3 乃至 2— 1 7 3 0、 2— 1 7 3 3、 2— 1 7 3 4、 2 - 1 7 3 7乃至 2— 1 7 3 9、 2— 1 7 4 3、 2 - 1 7 4 7乃至 2— 1 7 5 5、 2 - 1 7 5 8乃至 2— 1 7 6 5、 2— 1 7 6 8、 2— 1 7 6 9、 2— 1 7 7 2乃至 2— 1 7 7 4、 2— 1 7 7 8、 2 一 1 7 8 2乃至 2— 1 7 9 0、 2— 1 7 9 3乃至 2— 1 8 0 0、 2— 1 8 0 3、 2 — 1 8 0 4、 2 - 1 8 0 7乃至 2— 1 8 0 9、 2— 1 8 1 3、 2— 1 8 1 7乃至 2 一 1 8 2 5、 2 - 1 8 2 8乃至 2— 1 8 3 5、 2— 1 8 3 8、 2— 1 8 3 9、 2— 1 8 4 2乃至 2— 1 8 4 4、 2— 1 8 4 8、 2— 1 8 5 2乃至 2— 1 8 6 0、 2 - 1 8 6 3乃至 2— 1 8 7 0、 2— 1 8 7 3、 2— 1 8 7 4、 2 - 1 8 7 7乃至 2― 1 8 7 9、 2— 1 8 8 3、 2 - 1 8 8 7乃至 2— 1 8 9 5、 2— 1 8 9 8乃至 2— 1 9 0 5、 2— 1 9 0 8、 2— 1 9 0 9、 2 - 1 9 1 2乃至 2— 1 9 1 4、 2— 1 9 1 8、 2 - 1 9 2 2乃至 2— 1 9 3 0、 2— 1 9 3 3乃至 2— 1 9 4 0、 2— 1 9 4 3、 2— 1 9 4 4、 2— 1 9 4 7乃至 2— 1 9 4 9、 2— 1 9 5 3、 2— 1 9 5 7乃至 2— 1 9 6 5、 2— 1 9 6 8乃至 2— 1 9 7 5、 2— 1 9 7 8、 2— 1 9 7 9、 2 - 1 9 8 2乃至 2— 1 9 8 4、 2— 1 9 8 8、 2 - 1 9 9 2乃至 2— 2 0 0 0、 2 - 2 0 0 3乃至 2— 2 0 1 0、 2— 2 0 1 3、 2— 2 0 1 4、 2 - 2 0 1 7乃至 2— 2 0 1 9、 2— 2 0 2 3、 2 - 2 0 2 7乃至 2— 2 0 3 5、 2— 2 0 3 8乃至 2— 2 0 4 5、 2— 2 0 4 8、 2— 2 0 4 9、 2— 2 0 5 2乃至 2— 2 0 5 4、 2— 2 0 5 8、 2— 2 0 6 2乃至 2— 2 0 7 0、 2— 2 0 7 3乃至 2 - 2 0 8 0、 2— 2 0 8 3、 2— 2 0 8 4、 2— 2 0 8 7乃至 2— 2 0 8 9、 2— 2 0 9 3、 2 - 2 0 9 7乃至 2— 2 1 0 5、 2— 2 1 0 8乃至 2— 2 1 1 5、 2— 2 1 1 8、 2— 2 1 1 9、 2 - 2 1 2 2乃至 2— 2 1 2 4、 2— 2 1 2 8、 2— 2 1 3 2乃至
2— 2 1 4 0、 2 - 2 1 4 3乃至 2— 2 1 5 0、 2— 2 1 5 3、 2 - 2 1 5 4、 2 - 2 1 5 7乃至 2— 2 1 5 9、 2— 2 1 6 3、 2— 2 1 6 7乃至 2— 2 1 7 5、 2 - 2 1 7 8乃至 2— 2 1 8 5、 2— 2 1 8 8、 2— 2 1 8 9、 2— 2 1 9 2乃至 2 一 2 1 9 4、 2— 2 1 9 8、 2 - 2 2 0 2乃至 2— 2 2 1 0、 2 - 2 2 1 3乃至 2 — 2 2 2 0、 2— 2 2 2 3、 2— 2 2 2 4、 2 - 2 2 2 7乃至 2— 22 2 9、 2 - 2 2 3 3、 2— 2 2 3 7乃至 2— 2 2 4 5、 2— 2 2 4 8乃至 2— 2 2 5 5、 2— 2 2 5 8、 2— 2 2 5 9、 2 - 2 2 6 2乃至 2— 2 2 6 4、 2— 2 2 6 8、 2 - 2 2 7 2乃至 2— 2 2 8 0、 2 - 2 2 8 3乃至 2— 2 2 9 0、 2— 2 2 9 3、 2— 2 2 9 4、 2 - 2 2 9 7乃至 2— 2 2 9 9、 2— 2 3 0 3、 2— 2 3 0 7乃至 2— 2
3 1 5、 2 - 2 3 1 8乃至 2— 2 3 2 5、 2— 2 3 2 8、 2— 2 3 2 9、 2 - 2 3 3 2乃至 2 - 2 3 3 4 , 2— 2 3 3 8、 2 - 2 3 4 2乃至 2— 2 3 50、 2 - 2 3 5 3乃至 2— 2 3 6 0、 2— 2 3 6 3、 2— 2 3 6 4、 2 - 2 3 6 7乃至 2— 2 3 6 9、 2— 2 3 7 3、 2— 2 3 7 7乃至 2— 2 3 8 5、 2 - 2 3 8 8乃至 2— 2 3 9 5、 2— 2 3 9 8、 2— 2 3 9 9、 2— 2 4 0 2乃至 2— 2 4 0 4、 2 - 2 4 0 8、 2 - 2 4 1 2乃至 2— 2 4 2 0、 2 - 2 4 2 3乃至 2— 2 4 3 0、 2— 2 4 3 3、 2— 2 4 3 4、 2 - 2 4 3 7乃至 2— 2 4 3 9、 2— 2 4 4 3、 2— 2 4 4 7 乃至 2— 2 4 5 5、 2 - 2 4 5 8乃至 2— 2 4 6 5、 2— 2 4 6 8、 2— 2 4 6 9、 2 - 2 4 7 2乃至 2— 2 4 7 4、 2— 2 4 7 8、 2 - 2 4 8 2乃至 2— 2 4 9 0、 2 - 2 4 9 3乃至 2— 2 5 0 0、 2— 2 5 0 3、 2— 2 5 0 4、 2— 2 5 0 7乃至 2— 2 5 0 9、 2— 2 5 1 3、 2— 2 5 1 7乃至 2— 2 5 2 2、 2— 2 5 2 4乃至 2— 2 5 2 6、 2— 2 5 2 8、 2— 2 5 2 9、 2— 2 5 3 9乃至 2— 2 5 5 4、 2 一 2 5 5 6乃至 2— 2 5 5 8、 2— 2 5 6 0乃至 2— 2 5 7 7、 2— 2 5 7 9乃至 2— 2 5 8 1、 2 - 2 5 8 3乃至 2— 2 5 9 4、 並びに 2— 3 2 5 3乃至 2— 3 3 2 2の化合物を挙げることができ、
より更に好適には、 例示化合物番号 1一 3、 1— 7、 1一 1 1、 1一 1 5、 1— 1 9、 1一 2 3、 1一 2 7、 1一 3 1、 1— 3 5、 1一 4 2、 1一 4 5、 1一 4 7乃 至 1一 5 1、 1一 6 5、 1— 7 1、 1— 73、 1一 8 9、 1一 94、 1一 9 7、 1 一 98、 1— 1 0 1、 1— 1 0 5、 1— 1 09、 1— 1 1 3、 1— 1 1 7、 1一 1 2 1、 1— 1 25、 1— 1 29、 1— 136、 1— 1 3 9、 1— 14 1乃至 1一 1 46、 1— 1 59、 1— 1 6 5、 1一 1 6 7、 1— 1 83、 1一 1 90、 1— 1 9 4、 1— 1 9 8、 1— 202、 1一 206、 1— 2 1 0、 1— 2 1 4、 1— 2 1 8、 1— 222、 1— 229、 1— 23 2、 1— 234乃至 1— 2 3 8、 1— 2 5 2、 1—258、 1— 2 60、 1— 2 76、 1— 283、 1— 28 7、 1— 2 9 1、 1 一 29 5、 1— 2 99、 1—3 03、 1— 3 07、 1— 3 1 1、 1— 3 1 5、 1— 322、 1— 32 5、 1— 32 7乃至 1一 3 3 1、 1— 3 4 5、 1— 3 5 1、 1一 3 53、 1— 36 9、 1一 3 76、 1— 380、 1— 384、 1— 388、 1一 3 92、 1— 3 96、 1— 4 00、 1一 404、 1— 4 08、 1— 4 1 5、 1一 4 1 8、 1— 4 2 0乃至 1一 4 24、 1— 4 3 8、 1— 444、 1— 446、 1 - 46
2、 1—46 9、 1—4 73、 1一 4 77、 1—48 1、 1—48 5、 1—4 8 9、 1— 4 93、 1— 4 97、 1一 50 1、 1— 508、 1— 5 1 1、 1— 5 1 3乃至 1— 5 1 7、 1一 53 1、 1— 5 37、 1— 539、 1一 55 5、 1一 562、 1 — 56 6、 1— 5 70、 1— 574、 1一 578、 1— 5 82、 1— 58 6、 1— 5 90、 1— 594、 1— 60 1、 1— 604、 1— 60 6乃至 1—6 1 0、 1— 6 24、 1— 630、 1— 632、 1— 648、 1— 6 5 5、 1— 659、 1一 6 6 3、 1— 6 6 7、 1— 6 7 1、 1— 6 75、 1— 6 79、 1— 683、 1一 68
7、 1— 69' 4、 1— 6 97、 1 - 6 99乃至 1— 703、 1— 7 17、 1一 72
3、 1一 72 5、 1— 74 1、 1— 748、 1— 752、 1— 756、 1一 760、 1— 764、 1— 768、 1— 7 72、 1一 7 76、 1— 780、 1— 78 7、 1 一 790、 1一 7 92乃至 1一 7 96、 1— 8 1 0、 1— 8 1 6、 1— 8 1 8、 1 — 834、 1— 84 1、 1— 84 5、 1— 84 9、 1— 8 53、 1— 8 5 7、 1— 86 1、 1一 86 5、 1— 86 9、' 1— 8 73、 1— 88 0、 1— 88 3、 1 - 8 8 5乃至 1— 88 9、 1— 903、 1— 909、 1— 9 1 1、 1— 92 7、 1一 9 34、 1— 93 8、 1— 942、 1— 946、 1— 9 50、 1— 9 54、 1一 95
8、 1— 96 2、 1— 9 66、 1— 9 73、 1— 9 76、 1一 9 78乃至 1一 98 2、 1— 9 9 6、 1— 1 002、 1— 1 004、 1— 1 020、 1— 1 027、 1 — 1 03 1、 1— 1 03 5、 1— 1 03 9、 1— 1 043、 1一 1 04 7、 1— 1 05 1、 1— 1 0 55、 1— 1 0 59、 1— 1 066、 1— 1 06 9、 1— 1 07 1乃至 1— 1 07 5、 1— 108 9、 1— 1 0 9 5、 1— 1 09 7、 1— 1 1 1 3、 1— 1 1 2 0、 1— 1 1 24、 1— 1 1 2 8、 1— 1 1 32、 1— 1 1 3 6、 1一 1 1 4 0、 1— 1 1 44、 1— 1 1 48、 1— 1 1 52、 1— 1 1 59、 1一 1 1 62、 1 - 1 1 6 4乃至 1— 1 1 68、 1— 1 1 8 2、 1— 1 1 88、 1 - 1 1 9 0、 1— 1 2 06、 1— 1 2 1 3、 1— 1 2 1 7、 1— 1 22 1、 1— 1 22 5、 1— 1 22 9、 1— 1 2 3 3、 1— 1 237、 1— 1 24 1、 1— 1 24 5、 1 - 1 2 52、 1— 1 2 55、 1— 1 2 5 7乃至 1— 1 2 6 1、 1— 1 27 5、 1一 1 28 1、 1— 1 2 83、 1— 1 2 99、 1— 1 306、 1— 1 3 1 0、 1— 1 3 1 4、 1— 1 3 1 8、 1— 1 322、 1— 1 3 2 6、 1— 1 3 3 0、 1— 1 334、 1— 1 33 8、 1— 1 3 4 5、 1— 1 34 8、 1— 1 3 50乃至 1— 1 3 54、 1 一 1 3 68、 1— 1 3 74、 1— 1 3 76、 1— 1 3 92、 1 - 1 39 7乃至 1一 1 40 5、 1— 1 4 08、 1— 1 4 1 0、 1— 1 4 1 2乃至 1— 141 5、 1一 1 4 1 8、 1— 1 4 22、 1— 1 428、 1— 1 43 2乃至 1— 1 440、 1 - 1 4 43、 1— 1 44 5、 1一 1 44 7乃至 1— 1 4 50、 1— 1 4 53、 1 - 1 5 7、 1— 1 4 63、 1 - 1 46 7乃至 1— 1 4 75、 1— 1 4 78、 1— 1 4 80、 1 - 1 482乃至 1— 1 4 85、 1— 1488、 1— 1 4 92、 1— 1 4 98、 1
- 1 502乃至 1— 1 5 1 0、 1— 1 5 1 3、 1— 1 5 1 5、 1— 1 5 1 7乃至 1 一 1 520、 1— 1 52 3、 1— 1 527、 1— 1 5 3 3、 1 - 1 53 7乃至 1― 1 54 5、 1— 1 548、 1— 1 550、 1— 1 5 5 2乃至 1— 1 55 5、 1一 1 558、 1— 1 56 2、 1— 1 568、 1 - 1 572乃至 1— 1 580、 1— 1 5 83、 1— 1 58 5、 1 - 1 58 7乃至 1— 1 590、 1— 1 5 93、 1— 1 59 7、 1— 1 603、 1一 1 60 7乃至 1— 1 6 1 5、 1— 1 6 1 8、 1— 1 6 20、 1 - 1 622乃至 1— 1 6 2 5、 1— 1 6 28、 1— 1 6 32、 1— 1 638、 1
- 1 642乃至 1— 1 6 50、 1— 1 6 53、 1— 1 6 5 5、 1— 1 6 57乃至 1 一 1 6 60、 1— 1 66 3、 1— 1 6 6 7、 1— 1 6 73、 1— 1 677乃至 1一 1 68 5、 1— 1 6 88、 1— 1 6 90、 1 - 1 6 9 2乃至 1— 1 69 5、 1— 1 6 98、 1— 1 702、 1— 1 708、 1 - 1 7 1 2乃至 1— 1 720、 1一 1 7 23、 1— 1 72 5、 1 - 1 72 7乃至 1— 1 73 0、 1— 1 733、 1— 1 73 7、 1— 1 74 3、 1 - 1 74 7乃至 1— 1 7 55、 1— 1 7 58、 1— 1 76 0、 1— 1 762乃至 1— 1 76 5、 1— 1 7 6 8、 1— 1 7 72、 1— 1 7 78、 1
- 1 782乃至 1— 1 790、 1— 1 793、 1— 1 79 5、 1— 1 79 7乃至 1 — 1 8 00、 1— 1 803、 1— 1 807、 1— 1 8 1 3、 1— 1 8 1 7乃至 1一 1 82 5、 1— 1 8 28、 1— 1 83 0、 1— 1 83 2乃至 1— 1 83 5、 1一 1 838、 1— 1 842、 1— 1 848、 1 - 1 8 52乃至 1— 1 860、 1— 1 8 63、 1— 1 86 5、 1一 1 86 7乃至 1— 1 8 70、 1— 1 8 73、 1— 1 8 7 7、 1— 1 8 83、 1 - 1 88 7乃至 1— 1 8 9 5、 1— 1 8 98、 1— 1 900、 1 - 1 902乃至 1— 1 905、 1— 1 908、 1— 1 9 1 2、 1— 1 9 1 8、 1
- 1 9 22乃至 1— 1 9 3 0、 1— 1 93 3、 1— 1 93 5、 1— 1 93 7乃至 1 — 1 94 0、 1— 1 94 3、 1— 1 94 7、 1— 1 9 53、 1— 1 957乃至 1― 1 96 5、 1— 1 96 8、 1— 1 9 70、 1 - 1 9 72乃至 1— 1 97 5、 1一 1 9 78、 1— 1 982、 1— 1 9 88、 1— 1 992乃至 1— 2 000、 1 - 2 0 03、 1— 2 00 5、 1 - 200 7乃至 1一 2 0 1 0、 1— 2 0 1 3、 1— 2 0 1 7、 1— 20 2 3、 1— 2027乃至 1— 20 3 5、 1— 2038、 1— 2040、
1 - 2 042乃至 1— 204 5、 1— 2048、 1— 2052、 1— 2058、 1
- 206 2乃至 1— 2070、 1— 207 3、 1— 2 07 5、 1— 2077乃至 1 一 2080、 1— 2083、 1— 208 7、 1— 2 0 93、 1 - 209 7乃至 1一
2 1 0 5、 1— 2 1 08、 1— 2 1 1 0、 1— 2 1 1 2乃至 1— 2 1 1 5、 1― 2 1 1 8、 1— 2 1 22、 1— 2 1 28、 1— 2 1 3 2乃至 1— 2 1 40、 1 - 2 1 43、 1— 2 1 4 5、 1一 2 1 4 7乃至 1— 2 1 50、 1—2 1 53、 1— 2 1 5 7、 1— 2 1 6 3、 1一 2 1 6 7乃至 1— 2 1 75、 1— 2 1 78、 1— 2 1 80、 1 -2 1 82乃至 1— 2 1 8 5、 1— 2 1 88、 1— 2 1 92、 1— 2 1 98、 1 — 22 02乃至 1— 22 1 0、 1—2 2 1 3、 1— 22 1 5、 1一 22 1 7乃至 1
- 2 2 20、 1— 222 3、 1— 222 7、 1— 223 3、 1 - 223 7乃至 1― 2 2 4 5、 1 — 2 2 4 8、 1— 2 2 5 0、 1— 2 2 5 2乃至 1— 2 2 5 5、 1— 2 2 5 8、 1— 2 2 6 2、 1一 2 2 6 8、 1— 2 2 7 2乃至 1— 2 2 8 0、 1一 2 2 8 3、 1 - 2 2 8 5 , 1一 2 2 8 7乃至 1— 2 2 9 0、 1— 2 2 9 3、 1— 2 2 9 7、 1 — 2 3 0 3、 1 - 2 3 0 7乃至 1— 2 3 1 5、 1— 2 3 1 8、 1— 2 3 2 0、 1 - 2 3 2 2乃至 1— 2 3 2 5、 1 — 2 3 2 8、 1— 2 3 3 2、 1— 2 3 3 8、 1 — 2 3 4 2乃至 1一 2 3 5 0、 1— 2 3 5 3、 1 - 2 3 5 5 , 1— 2 3 5 7乃至 1 一 2 3 6 0、 1— 2 3 6 3、 1— 2 3 6 7、 1— 2 3 7 3、 1— 2 3 7 7乃至 1― 2 3 8 5、 1— 2 3 8 8、 1— 2 3 9 0、 1— 2 3 9 2乃至 1 — 2 3 9 5、 1— 2 3 9 8、 1 — 2 4 0 2、 1— 2 4 0 8、 1 - 2 4 1 2乃至 1— 2 4 2 0、 1一 2 4 2 3、 1— 2 4 2 5、 1 - 2 4 2 7乃至 1— 2 4 3 0、 1— 2 4 3 3、 1 - 2 4 3 7、 1— 2 4 4 3、 1 - 2 4 4 7乃至 1— 2 4 5 5、 1— 2 4 5 8、 1— 2 4 6 0、 1 - 2 4 6 2乃至 1— 2 4 6 5、 1— 2 4 6 8、 1— 2 4 7 2、 1— 2 4 7 8、 1 一 2 4 8 2乃至 1一 2 4 9 0、 1— 2 4 9 3、 1— 2 4 9 5、 1一 2 4 9 7乃至 1
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- 2 5 8 3乃至 1— 2 5 8 7、 1— 2 5 8 9、 1— 2 5 9 1、 1— 2 5 9 3、 1一 2 6 2 9、 1— 2 6 3 0、 1— 2 6 3 2、 1— 2 6 4 5、 1— 2 6 50、 1一 2 6 5 1、 1— 2 6 5 3、 1— 2 6 5 4、 1— 2 6 5 6、 1— 2 6 5 7、 1 - 2 6 6 5 乃至 1— 2 6 6 7、 1 - 2 7 0 7乃至 1— 2 7 0 9、 1— 2 7 7 9、 1— 2 7 8 0、
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8 5 2乃至 2— 1 8 6 0、 2— 1 8 6 3、 2— 1 8 6 5、 2— 1 8 6 7乃至 2— 1 8 7 0、 2— 1 8 7 3、 2— 1 8 7 7、 2— 1 8 8 3、 2— 1 8 8 7乃至 2— 1 8 9 5、 2 - 1 8 9 8 , 2— 1 9 0 0、 2— 1 9 0 2乃至 2— 1 9 0 5、 2 - 1 9 0 8、 2— 1 9 1 2、 2— 1 9 1 8、 2— 1 9 2 2乃至 2— 1 9 3 0、 2— 1 9 3 3、 2— 1 9 3 5、 2— 1 9 3 7乃至 2— 1 9 4 0、 2— 1 9 4 3、 2— 1 9 4 7、 2 一 1 9 5 3、 2 - 1 9 5 7乃至 2— 1 9 6 5、 2— 1 9 6 8、 2— 1 9 7 0、 2— 1 9 7 2乃至 2— 1 9 7 5、 2— 1 9 7 8、 2— 1 9 8 2、 2— 1 9 8 8、 2 - 1
9 9 2乃至 2— 2 0 0 0、 2— 2 0 0 3、 2— 2 0 0 5、 2 - 2 0 0 7乃至 2— 2 0 1 0、 2— 2 0 1 3、 2— 2 0 1 7、 2— 2 0 2 3、 2 - 2 0 2 7乃至 2— 2 0 3 5、 2— 2 0 3 8、 2— 2 0 4 0、 2 - 2 0 4 2乃至 2— 2 0 4 5、 2 - 2 0 4 8、 2— 2 0 5 2、 2— 2 0 5 8、 2— 2 0 6 2乃至 2— 2 0 7 0、 2— 2 0 7 3、
2— 2 0 7 5、 2 - 2 0 7 7乃至 2— 2 0 8 0、 2— 2 0 8 3、 2— 2 0 8 7、 2 一 2 0 9 3、 2 - 2 0 9 7乃至 2— 2 1 0 5、 2— 2 1 0 8、 2— 2 1 1 0、 2— 2 1 1 2乃至 2— 2 1 1 5、 2— 2 1 1 8、 2— 2 1 2 2、 2— 2 1 2 8、 2— 2 1 3 2乃至 2— 2 1 4 0、 2— 2 1 4 3、 2— 2 1 4 5、 2— 2 1 4 7乃至 2— 2 1 5 0、 2— 2 1 5 3、 2— 2 1 5 7、 2— 2 1 6 3、 2 - 2 1 6 7乃至 2 - 2 1 7 5、 2— 2 1 7 8、 2— 2 1 8 0、 2 - 2 1 8 2乃至 2— 2 1 8 5、 2— 2 1 8 8、 2— 2 1 9 2、 2— 2 1 9 8、 2 - 2 2 0 2乃至 2— 2 2 1 0、 2— 2 2 1 3、 2— 2 2 1 5、 2— 2 2 1 7乃至 2— 2 2 2 0、 2— 2 2 2 3、 2— 2 2 2 7、 2 一 2 2 3 3、 2 - 2 2 3 7乃至 2— 2 2 4 5、 2— 2 2 4 8、 2— 2 2 5 0、 2― 2 2 5 2乃至 2— 2 2 5 5、 2— 2 2 5 8、 2— 2 2 6 2、 2— 2 2 6 8、 2— 2 2 7 2乃至 2— 2 2 8 0、 2— 2 2 8 3、 2— 2 2 8 5、 2 - 2 2 8 7乃至 2— 2 2 9 0、 2— 2 2 9 3、 2— 2 2 9 7、 2— 2 3 0 3、 2— 2 3 0 7乃至 2 - 2 3 1 5、 2— 2 3 1 8、 2— 2 3 2 0、 2 - 2 3 2 2乃至 2— 2 3 2 5、 2— 2 3 2 8、 2— 2 3 3 2、 2— 2 3 3 8、 2 - 2 3 4 2乃至 2— 2 3 5 0、 2— 2 3 5 3、 2— 2 3 5 5、 2 - 2 3 5 7乃至 2— 2 3 6 0、 2— 2 3 6 3、 2— 2 3 6 7、 2 一 2 3 7 3、 2— 2 3 7 7乃至 2— 2 3 8 5、 2— 2 3 8 8、 2— 2 3 9 0、 2— 2 3 9 2乃至 2— 2 3 9 5、 2— 2 3 9 8、 2— 2 4 0 2、 2— 2 4 0 8、 2— 2 4 1 2乃至 2— 2 4 2 0、 2— 2 4 2 3、 2— 2 4 2 5、 2— 2 4 2 7乃至 2— 2 4 3 0、 2— 2 4 3 3、 2— 2 4 3 7、 2— 2 4 4 3、 2 - 2 4 4 7乃至 2 - 2 4 5 5、 2— 2 4 5 8、 2— 2 4 6 0、 2 - 2 4 6 2乃至 2— 2 4 6 5、 2— 2 4 6 8、 2— 2 4 7 2、 2— 2 4 7 8、 2 - 2 4 8 2乃至 2— 2 4 9 0、 2— 2 4 9 3、 2— 2 4 9 5、 2 - 2 4 9 7乃至 2— 2 5 0 0、 2— 2 5 0 3、 2— 2 5 0 7、 2 一 2 5 1 3、 2 - 2 5 1 7乃至 2— 2 5 2 0、 2— 2 5 2 2、 2— 2 5 2 4、 2 - 2 5 2 5、 2— 2 5 2 8、 2— 2 5 2 9、 2 - 2 5 3 9乃至 2— 2 54 1、 2— 2 5 4 3、 2— 2 5 4 5、 2— 2 5 4 7、 2 - 2 5 4 9乃至 2— 2 5 5 2、 2— 2 5 5 4、 2— 2 5 5 6、 2— 2 5 5 7、 2 - 2 5 6 0乃至 2— 2 5 6 4、 2— 2 5 6 6、 2 - 2 5 6 8 , 2— 2 5 7 0、 2 - 2 5 7 2乃至 2— 2 5 7 5、 2— 2 5 7 7、 2— 2 5 7 9、 2— 2 5 8 0、 2 - 2 5 8 3乃至 2— 2 5 8 7、 2— 2 5 8 9、 2 — 2 5 9 1、 2— 2 5 9 3、 並びに 2— 3 2 5 3乃至 2— 3 3 2 2の化合物を挙げ ることができる。 特に好適な化合物としては、 下記のような化合物を挙げることができる ：
• 4一 （ 3—ァミ ノプロピル） 一 2— （ 4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン 一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 4一 （3—ァセチルァミ ノプロピル） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピ リ ジン一 4一ィル） _ 1 H—ピロール
. 2— （4一フルオロフヱニル） 一 4一 （ 3—メチルァミ ノプロピル） 一 3— (ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• [5— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル 一 3—ィル] 一 （ピリジン一 4—ィル） メ タノール
• 4一 （1一ァセチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2 一 （4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル . 2— （4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （1， 2 , 3 , 6—テ トラ ヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
' 2— （4一フルオロフェニル） 一4一 （ピペリジン一 4一ィル） 一 3— (ピリジ ン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 3— （ 4—フルオロフェニル） 一 1— (ピペリ ジン一 4一ィル） 一 2— （ピリジ ン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 1一 （ 1一ァセチルビペリジン一 4—ィル） 一 3— （4一フルオロフェニル） ― 2 - (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 3— （4一フルオロフェニル） 一 1一 [1— (2—二トロェチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール .
• 3— （4一フルオロフヱニル） 一 1一 [3— （モルホリ ン一 1—ィル） プロピル] 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 3— （ 4一フルオロフヱニル） 一 1一 （ピペリジン一 3—ィル） 一 2— （ピリジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 1 - (ァゼチジン一 3—ィル） 一 3— (4—フルオロフェニル） 一 2— （ピリジ ンー 4—ィル） 一 1 H—ピロール -
• 4一 ( 3 -ジメチルァミ ノプロピル ) - 2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 3— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール ' '
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [3— (ピペリジン一 1一ィル） プロピル] 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2一 (4一フルオロフヱニル） 一 4一 [3— （1ーメチルピペラジン一 4一ィル） プロピル] 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2― (4—フルオロフェニル） 一 4一 ( 1ーメチルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） _ 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1—メチルピペリジン一 4—ィル） 一 3 ― (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 3— (4—フルオロフェニル） 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1一 （2， 2 , 6， 6—テ トラメチルピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2 - (4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 4一 （キヌクリ ジン一 2—ェンー 3—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 4— (キヌクリ ジン一 3—ィル） 一 1 H—ピロール
.· 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 4ーヒ ドロキシピペリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 3— （ 4—フルオロフェニル） 一 2— (ピリジン一 4—ィル） 一 1— (キヌクリ ジン一 3—ィル） 一 1 H—ピロール
• 1一 （ 4—アミ ノシクロへキシル） - 3 - (4—フルオロフェニル） 一 2— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 3— （4一フルオロフェニル） 一 2— （2—メチルァミ ノピリ ミ ジン一 4—ィル） 一 1一 （ピペリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— (4一フルオロフヱニル） 一 4一 ( 8—メチル一 8—ァザビシク口 [ 3. 2. 1 ] ォク ト一 2—ェンー 3—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロ一 ル
• 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4— (8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—ィル） — 3— (ピリジン一 4ーィル) — 1 H—ピロ一ル
• - 4 - (8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク トー 2—ェンー 3—ィル） - 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— （4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロ一 2 , 2 , 6， 6—テ トラメチルピリジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロール
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （2， 2, 6 , 6—テ トラメチルピペリジン一 4一ィル） 一 1 Η—ピロール
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4一 （2—メチル一 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 Η—ピロール
• 2― (4—フルオロフェニル） 一 4一 （6—メチル一 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 Η—ピロ一ル
• 4 - ( 1ーェチル一 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 Η—ピロール
• 4— ( 1—ェチルピペリジン一 4—ィル） 一 2— ( 4一フルオロフェニル） ― 3 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 1 Η—ピロール
• 2一 (4一フルオロフェニル） 一 4— ( 1一イソプロピル一 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 Η—ピロール
• 2― (4一フルオロフェニル） 一 4一 ( 1—プロピル一 1 , 2 , 3, 6—テ トラ ヒ ドロピリ ジン一 4一ィル) 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 Η—ピロール
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1—フエネチルー 1 , 2， 3， 6—テ ト ラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 Η—ピロール
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 2， 3 , 5， 8， 8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリジン一 7—ィル） - 3 - (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1， 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリジン一 7—ィル) — 3— (ピリ ジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロール
• 4 - ( 1 , 6—ジメチル一 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル) — 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール • 4一 （ 1 , 2—ジメチル一 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール ' 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 2， 2 , 6， 6—ペンタメチルー 1， 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4—ィル) — 3— （ピリジン一 4一ィル） ― 1 H—ピロール
• 4— (3ージメチルァミ ノー 1 一プロペン-— 1一ィル) 一 2— （4—フルオロフ ェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール • 4一 （ 4一アミ ノブチル） 一 2— （ 4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 4— ( 1ーェチルー 6—メチルー 1， 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一 ィル） - 2 一 (4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 1 H—ピ ロール
• 4— ( 1ーェチルー 2—メチルー 1， 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一 ィル） ー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 1一 (3ージメチルァミ ノプロピル） 一 3— (4—フル才ロフエニル) 一 2— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
. 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1， 2， 3 , 5， 6， 7， 8, 8 a—才 クタヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ ―ル
• 4 - (6—ァリル一 1—メチルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一 ィル） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 4一 （2—ァリル一 1ーメチルー 1， 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一 ィル） 一 2— ( 4—フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) — 1 H—ピ ロール
• 4— (6—べンジルー 1ーメチルー 1， 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4 一ィル） - 2 - (4一フルオロフェニル） ー 3— (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 H— ピロール
• 4一 （ 2—べンジルー 1ーメチルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン _ 4 一ィル） 一 2— (4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 1 H— ピロール
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 4— (6—メチル一 1—プロピル一 1， 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ ロール • 2― (4一フルオロフェニル） 一 4一 ( 2—メチル一 1 一プロピル一 1， 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1 , 3， 4 , 6 , 7 , 9 a—へキサヒ ド ロー 2 H—キノ リジン一 8 ^ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
. 2— （4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 3， 4 , 6 , 9 , 9 a—へキサヒ ド ロー 2 H—キノ リジン一 8—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロ一 ル
. 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1 , 2 , 3， 5， 8 , 8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリ ジン一 7—ィル) 一 3— （ 2—メチルアミ ノビリ ミ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 2 , 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒ ド 口イン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ 2—メチルァミ ノ ピリ ミ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— （3， 4—ジフルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2， 3 , 5， 8， 8 a—へキ サ.ヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一 ル ，
• 2一 (3， 4 -ジフルオロフェニル） 一 4一 ( 1， 2 , 3， 5， 6, 8 a—へキ サヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル) 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) - 1 H—ピロ— ル
- 4 - ( 1 , 2 , 3 , 5， 8， 8 a一へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 2— （3— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピ ロール
• 4一 （ 1， 2 , 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3 一— (ピリジン一 4ーィル) - 2 - ( 3—ト リ フルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピ ロール
• 2— （3—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1， 2 , 3 , 5， 8， 8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） _ 1 H—ピロール • 2— （3—フルオロフェニル） 一 4一 （1 , 2, 3 5, 6 , 8 a—へキサヒ ド 口イン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール • 2— (3—クロ口フエニル） 一 4— (1 2 3, 5 8, 8 a—へキサヒ ドロ イン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— （3—クロ口フエニル） 一 4一 （1 , 2 3, 5, 6 8 a—へキサヒ ドロ イン ドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 4― (1 , 2 3 , 5, 8 8 a -へ.キサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル) ― 2 —フエ二ルー 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 4一 （1 2, 3 5 6 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 2 —フエ二ルー 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール。
尚、 上記表 1及び表 2に具体的に示された置換基 （R R2及び R3) の組み合 わせは、 一般式 （ 1— 2)、 （I一 4) 及び （1— 5) にも適用することができる。
[発明の実施の形態]
本発明の化合物 （I) は以下に示す方法にしたがって製造することができる。 く A法〉
A法は、 一般式 （I) を有する化合物のうち、 一般式 （1— 1) を有する化合物 の製造方法である。
Figure imgf000216_0001
(上記式中、 R1 R2及び R3は、 前記と同意義を示す。）
第 l a工程は、 アミノニト リル化合物 （l a) と " /?一不飽和アルデヒ ド化合 物 （2 a) とを反応させてピロリジン化合物 （3 a) を製造する工程であり、 EP 799 82 3に詳述されている方法に従って実施される。
第 2 a工程は、 ピロリジン化合物 （3 a) について、 脱シアン化水素反応及び脱 水反応を行なって、 本発明のピロール誘導体 （1— 1 ) を製造する方法であり、 E P 7998 23に詳述されている方法に従って実施される。 く B法〉、 く C法〉、 く D法〉 及び く E法〉
B法
(1
Figure imgf000217_0001
第 2 c工程
R
Figure imgf000217_0002
E
第 2 e工程
Figure imgf000217_0003
(上記式中、 R R2及び R3は、 前記と同意義を示す。）
B法、 C法、 D法及び E法は、 それぞれ、 一般式 （ I一 2)、 （1— 3)、 （1—4) 及び （1— 5) を有する化合物を製造する方法であり、 第 1 b工程、 第 1 c工程、 第 1 d工程及び第 1 e工程は第 1 a工程と同様に実施され、 第 2 b工程、 第 2 cェ 程、 第 2 d工程及び第 2 e工程は第 2 a工程と同様に実施される。 本発明の化合物 （1— 1 ) のうち、 R3力5'、 アミ ノメチル、 アミノエチル、 アミ ノプロピル又はアミノプロぺニルである化合物については、 以下に示す F法によつ て製造することもできる。
く F法〉
第 l
Figure imgf000218_0001
(I一 l c)
(上記式中、 R1及び R2は、 前記と同意義を示し、
R13は、 水素原子、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァラルキル基」 を示す。） 第 3工程は、 "， β—不飽和化合物 （ 4 ) とイソ二 トリル化合物 （ 5 ) とを反応 させて、ピロ一ルカルボン酸誘導体（ 6 )を製造する工程であり、例えば、 R.Di Santo et al.， Synthetic Communications, 25.(6), 795-802頁（1995年）に言己載さ た方法に 従って実施される。 第 4工程は、 ピロ一ルカルボン酸誘導体 （6 ) を還元してヒ ドロキシメチル化合 物 （ 7 ) を製造する工程であり、 例えば、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド、 リチウ ムボロヒ ドリ ド、 ジィ ソブチルアルミニゥムヒ ドリ ドなどの還元剤を用いて、 R.F.Nystrom et al.， J.Am.Chem.Soc, 21, 3245(1945年）に詳述されている方法に従 つて実施される。 第 5工程は、 ヒ ドロキシメチル化合物 （ 7 ) を酸化してアルデヒ ド化合物 （8 ) を製造する工程であり、 例えば、 クロム酸、 二酸化マンガン、 ジメチルスルホキシ ドなどの酸化剤を用いて、 S.Bartel & F.Bohlmann, Tetrahedron Lett., 685(1985 年）に詳述されている方法に従って実施される。 第 6工程は、 アルデヒ ド化合物 （8 ) とヒ ドロキシァミ ンとを反応させてォキシ ム化合物 （ 9 ) を製造する工程であり、 常法に従って実施される。 第 7工程は、 ォキシム化合物 （ 9 ) を還元して本発明の化合物 （ I一 l a ) を製 造する工程であり、 例えば、 接触還元、 又はジボラ.ンによる還元などによ り行われ る [ P.N.Rylander & D.R.Steele, Engelhald Ind.Tech.BulL, 3., 19(1962 年）、 J.A.Secrist,III & M.W.Logue, J.Org.Chem., 37, 335(1972年）など。]。 第 8工程はアルデヒ ド化合物 （8 ) とニトロメ タンとの脱水縮合 （アルドール縮 合） を行なう ことにより、 ニトロォレフィ ン化合物 （ 1 0 ) を製造する工程であり、 例えば、 D.E.Worall, Org.Synth., I, 413(1941年）に詳述されている方法に従って実 施される。 第 9工程は、 ニトロォレフィ ン化合物 （ 1 0) を還元して本発明の化合物 （ I一 1 b ) を製造する工程であり、 例えば、 S.I.Murahashiet al., Bull.Chem.Soc.Jpn., , 1252(1990年）に記載の方法によ り実施される。 第 1 0工程は、 アルデヒ ド化合物 （8) からシァノォレフィ ン化合物 （ 1 1 ) を 製造する工程である。 本工程においては、 例えば、 第 8工程で採用されるのと同様 のアル ド一ル縮合反応、 或いは W i t t i g反応 [The Organic Chemistry of Phosphorous, Elsevier (1967年)]又は W i t t i g— H o r n e r反応 [L.Horner et al., Chem.Ber., 2S, 581(1962年)] などの反応を採用することができる。 第 1 1工程は、 シァノォレフィ ン化合物 （ 1 1 ) の二重結合を還元して、 シァノ ェチル化合物 （ 1 2 ) を製造する工程であ り 、 例えば、 S.M.Kerwin et al., J.Org.Chem., Z, 1686(1987年）、 T.Hudlicky et al., J.Org.Chem., 52, 4641(1987 年）などに記載されている方法に従って実施される。 第 1 2工程は、 シァノエチル化合物 （ 1 2) のシァノ基を還元して本発明の化合 物 （ I一 l c ) を製造する工程であり、 例えば、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ドゃ ジイ ソ ブチルア ル ミ ニ ウ ム ヒ ド リ ドを用いて、 N.M.Yoon & H.C.Brown, J.Am.Chem.Soc, , 2927(1968 年）、 J.Meinweld et al" J.Org.Chem., 2 , 2914(1964年）などに記載の方法に従って実施される。 第 1 3工程は、 シァノォレフイ ン化合物 （ 1 1 ) のシァノ基を還元して本発明の 化合物 （ I一 I d) を製造する工程であり、 第 1 2工程と同様にして実施される。 尚、 化合物 （ I一 1 a )、 化合物 （ I一 1 b )、 化合物 （ I一 1 c ) 及び化合物 （ I - I d) のァミノ基を、 常法に従って、 アルキル化、 ァシル化及び/又はスルホ二 ル化することによ り、 窒素原子が置換されたアミノ基を有する化合物を合成するこ とができる。 本発明の化合物 （I一 1 ) のうち、 3カ 置換基群 α及び置換基群 Sから選択 される基で置換されていてもよく、 置換基群/?及び置換基群 yから選択される基で 置換されたへテロシクリル基；置換基群《及び置換基群 から選択される基で置換 されていてもよい、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基； 又は一般 式： 一 CH (OH) - (CH2) k— R4 (式中、 R4は前記と同意義を示し、 一 CH
(OH) 一 (CH2) k—は、 Xの定義における水酸基で置換された低級アルキレン 基に該当する基であり、 kは 0又は 1乃至 5の整数を示す。） を有する化合物は、 以 下に示す G法によって製造することもできる。
< G法〉
14、
Figure imgf000222_0001
'
(14)
Figure imgf000222_0002
(上記式中、 R R2、 R4及び kは、 前記と同意義を示し、
R14は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「ァリール基」 又は前記 「ァラルキル基」 を示し、
環式基 H yは、 R 4の定義における、 「置換基群《及び置換基群 Sから選択される 基で置換されていてもよ く、 置換基群/?及び置換基群 yから選択される基で置換さ れたヘテロシクリル基」、又は「置換基群《及び置換基群 から選択される基で置換 されていてもよい、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基」 に相当す る基を示す。) 第 1 4工程は、 カルボン酸化合物 （6 a) を脱炭酸してジ置換ピロ—ル化合物（ 1 3) を製造する工程である。 本工程においては、 酸性、 アルカリ性、 又は中性条件 下に加熱するという有機合成化学で汎用される方法 （N.Yoshida et al., Yakugaku Zasshi, 93(5), 584-598(1973年）） を採用することができる。 第 1 5工程は、 ジ置換ピロール化合物 （ 1 3 ) の 1位の窒素原子をシリル化して シリル化合物 （ 1 4) を製造する工程である。 第 1 5工程において得られたシリル化合物 （ 1 4) を、 第 1 6工程において、 臭 素化剤 （例えば、 N—プロモコハク酸イ ミ ドなど） によって臭素化してブロモピロ ール化合物 （ 1 5) と し、 次いで、 第 1 7工程において、 化合物 （ 1 5) をリチォ 化した後へテロシクリルケ ト ン ( 1 6 ) と反応させてヒ ドロキシヘテロシクリル化 合物 （ 1 7) に変換し、 更に、 第 1 8工程において、 テトラプチルアンモニゥムフ ルオリ ド （TBAF) 等によって脱保護 （脱シリル化） して本発明の化合物 （ I一 1 e ) を製造することができる。
第 1 5工程から第 1 8工程までの反応は、 BrianL.Brayetal., J.Org.Chem., ， 6317-6318(1990年）に詳述されている方法に従つて実施される。 第 1 9工程は、 ヒ ドロキシヘテロシクリル化合物 （ 1 7) を脱水反応に付して、 不飽和へテロシクリル化合物 （ 1 8) を製造する工程である。 この脱水反応は、 通 常、 硫酸などの酸触媒、 アルミナなどの固体触媒、 又はチォニルクロリ ドなどのハ ロゲン化剤の存在下に行われる [これらの反応は、 例えば、 G.H.Coleman & H.RJohnstone, Org.Synth., I, 183(1941 年）、 R.L.Sawyer & D.W.Andrus, Org.Synth., Ill, 276(1955年）、及ぴ J.S.Lomas et al" Tetrahedron Lett., 599(1971 年）に詳述されている。]。 また、 本工程の脱水反応は、 トリェチルシラン、 トリプロ ビルシラン、 トリブチルシランなどのトリアルキルシラン、 及びトリフルォロ酢酸 ¾用いた反じ' [例 ば、 Francis A. Carey & Henry S.Tremper, J.Am.C em.Soc, 91, 2967-2972(1969年)] によっても達成することができる。 第 2 0工程は、 不飽和へテロシクリル化合物 （ 1 8) の保護基 （シリル基） を除 去して本発明の化合物 （ I一 1 f ) を製造する工程であり、 第 1 8工程と同様にし て実施される。 第 2 1工程は本発明の化合物 （ I一 1 f ) の環式基 H y中の二重結合を還元して、 本発明の化合物 （ I一 1 g) を製造する工程であり、 第 1 1工程と同様にして実施 される。 第 2 2工程は、 プロモピロール化合物 （ 1 5) 及びアルデヒ ド化合物 （ 1 9 ) を 用いて、 ヒ ドロキシ化合物 （2 0) を製造する工程であり、 第 1 7工程と同様にし て実施される。 第 2 3工程は、 ヒ ドロキシ化合物 （2 0) の保護基 （シリル基） を除去して本発 明の化合物 （ I一 l h) を製造する工程であり、 第 1 8工程と同様にして実施され る。
尚、 上記化合物 （ I一 1 h) において、 Kが 1乃至 5の整数である場合は.、 当該化合 物について、 第 1 9工程と同様に脱水反応を行なうことにより、対応するァルケ二レン 誘導体へと導く ことができる。 また、 一般的に、 本発明の化合物 （ I ) は、 R 1基及び R 2基を有するピロール化 合物に R 基を導入することによって製造することができ、 例えば、 一般式 （ I— 1 ) を有する化合物については、 下記 H法に従って製造することが ,できる。
く H法〉
Figure imgf000225_0001
(22)
(上記式中、 R R 2、 R 3及び R 1 4は、 前記と同意義を示し、
Lは、 脱離基を示す。
Lの定義における 「脱離基」 とは、 通常、 求核残基として脱離する基を示し、 例 えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子； トリクロロメ トキシのよう な ト リハロゲノメチルォキシ基 ； メ タンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキ シのような低級アル力ンスルホニルォキシ基； トリ フルォロメ 夕ンスルホニルォキ シ、 ペンタフルォロエタンスルホニルォキシのようなハロゲノ低級アル力ンスルホ 二ルォキシ基 ； ベンゼンスルホニルォキシ、 p— トルエンスルホニルォキシ、 p― 二 ト口ベンゼンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基を挙げるこ とができる。 好適には、 ハロゲン原子であり、 特に好適には、 臭素原子である。） 第 2 4工程は、 プロモピロール化合物 （ 1 5 ) を、 第 1 7工程と同様に、 リチォ 化した後、 化合物 （2 1 ) と反応させて、 化合物 （2 2 ) を製造する工程であり、 例えば、 W O 9 9 / 0 1 4 4 9に詳述されている方法に従って実施される。 第 2 5工程は、 化合物 （2 2 ) の保護基 （シリル基） を除去して、 本発明の化合 物 （ I— 1 ) を製造する工程であり、 第 1 8工程と同様にして実施される。 本発明の化合物 （ I ) のうち、 R 3力?、 一般式一 X—R 4 aを有する基 [式中、 R 4 aは、 R 4の定義における、 置換基群《及び置換基群 Sから選択される基で置換さ れていてもよ く、 置換基群/?及び置換基群 yから選択される基で置換されたへテロ シクリル基；置換基群《及び置換基群 Sから選択される基で置換されていてもよい、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基；又は一般式ー NRaRb (式中、 Ra及び Rbは、 前記と同意義を示す。） を有する基であり、 窒素原子を介して X基 と結合している基を示す。] である化合物は、以下の I法によって製造することもで きる。
〈 I法〉
Figure imgf000226_0001
(25) (la')
(上記式中、 環式基 A、 R1, R2、 R4 a、 L及び Xは、 前記と同意義を示す。） 第 2 6工程は、 化合物 （23) とアミ ン化合物 （24) とを反応させて、 基 Lを 基 R 4 aに置換することによ り、 本発明の化合物 （ l a) を製造する工程である。 本反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行われる
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノ一ルのようなアルコール類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロ トン性極性溶媒； ァ セトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。
使用される塩基と しては、 例えば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム一 t一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリ ウム、 水酸 化カリ ウムのようなアルカリ金属水酸化物 ；炭酸ナト リ ウム、 炭酸力リウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； ト リェチルァミ ン、 ト リプチルァミ ン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザピシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのようなァミ ン類が 挙げられる。
本発明の化合物 （ l a) において、 R4 aがァミ ノ基 （― NH2) である化合物 （ I a ') は、 アジド化合物 （2 5) を経由して製造することもできる。 第 2 7工程は、 化合物 （2 3) とアジ化ナトリウムとを、 溶媒の存在下に反応さ せて、 アジド化合物 (2 5) を製造する工程である。
使用される溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピ ルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドのような非プロ ト ン性極 性溶媒； ァセトニ トリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなェ ステル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒を挙げるこ とができる。 第 2 8工程は、 アジド化合物 （2 5) を還元して、 本発明の化合物 （ l a ') を製 造する工程である。 本工程は、 例えば、 E.J.Corey et al., Synthesis, 590(1975年） に詳述されている接触還元法に従って実施される。 本発明の化合物 （ I ) のうち、 R2力 NRe Rdで置換された、 窒素原子を少な く と も一つ有するヘテロァリール基である化合物 （ l b) は、 以下の J法によって 製造すること もできる。
く J法〉
Figure imgf000228_0001
[上記式中、 環式基 A、 R1, R3、 R(及ぴRdは、 前記と同意義を示し、
L' は、 脱離基を示し、
基一 R2' _L， は、 脱離基 （基 L') を有する、 「窒素原子を少なく とも一つ有す るへテロァリール基」 (例えば、 2—メ タンスルホニルピリ ミジン一 4一ィル、 2― メタンスルホ二ルビリジン一 4ーィルなど） を示し、 当該 「窒素原子を少なく とも 一つ有するヘテロァリール基」 は、 R2の定義における 「窒素原子を少なく とも一 つ有するヘテロァリール基」 と同様の基を示す。
L' の定義における脱離基とは、 Lの定義における脱離基と同様の基、 又は、 メ タンスルホ二ル、 エタンスルホニル、 プロパンスルホニル、 ブタンスルホニルのよ うな低級アルキルスルホ二ル基を示し、 好適には、 低級アルキルスルホニル基であ り、 更に好適には、 メ タンスルホニルである。] 第 29工程は、 化合物 （26) とァミ ン化合物 （2 7) とを反応させて、 脱離基 を NRcRdに変換することによって、 本発明の化合物 （ l b) を製造する工程であ る。 本工程は、 第 2 6工程と同様にして実施される。 また、 本発明の化合物 （I) のうち、 R3力 ?、 ピリジン環を含む基である化合物 は、 相当するテトラヒ ドロピリジン化合物を脱水素反応 （下記 「第 30工程」） に付 すことによって製造することもでき、 当該脱水素反応は、 パラジウム一炭素を用い て、 G.Wieslaw et al.， J.Med. Chem., 28, 311-317(1985年）に詳述されている方法に 従って実施される。
脱水素
N NH NH N
又は 第 30工程 上記 A法乃至 J法において出発原料となる化合物、すなわち、化合物 （ 1 a)、 （ 1 b)、 （l c)、 （l d)、 （l e)、 (2 a), (2 b), (2 c), (2 d), (2 e)、 （4)、 (5)、 （6 a)、 （16)、 （1 9)、 （21)、 (24) 及び （27) は、 それ自体公知 の化合物であるか、 公知の化合物から、 公知の方法 （例えば、 WO 97 5877 に記載されている方法等） に準じて処理することによ り、 容易に得られる化合物で あり、 化合物 （23) 及び （26) は公知の化合物から、 上記 A法乃至 E法と同様 の反応を行うことによって容易に合成することができる 9
また、 化合物 （16) は、 下記 く K法〉 乃至 く 0法〉 によって製造することもで きる。 く K法〉
Figure imgf000230_0001
(32) 第 33工程
D i eckmann反
Figure imgf000230_0002
(35)
[上記式中、 R5 R7 R8 R9 R 1 0 R 1 1及び R 12は、 前記と同意義を示し, R 1 5及び R 16は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァ ラルキル基」 を示す。] く K法〉 においては、 まず不飽和エステル化合物 （2 8 ) にァミ ン化合物 （2 9 ) を付加させることによりアミノエステル化合物 （3 0 ) が製造され （第 3 1工程）、 これに、 更に別の不飽和エステル化合物 [化合物 （3 1 ) ] を付加することによ り、 ジエステル化合物 （3 2 ).. が得られる （第 3 2工程）。 次いで、 化合物 （3 2 ) を D i e c k m a n n反応 （第 3 3工程） に付して、 ケトエステル化合物 [化合物 （3 3 ) 及び/又は化合物 （3 4 ) ] と した後、 加水分解及び脱炭酸反応を行なって、 化 合物 （3 5 ) が製造される （第 3 4工程）。
第 3 4工程の反応は、 通常、 溶媒の存在下も しくは非存在下、 酸又は塩基の存在 下若しくは非存在下に実施される。
溶媒としては、 水、 又は水と有機溶媒 （例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのよ うな脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのよう なエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノー ル、 s —ブ夕ノール、 イソブタノール、 t ーブタノールのようなアルコール類； N , N ージメチルホルムァ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシドのよ うな非プロ トン性極性溶媒；ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェ チルのようなエステル類） の混合溶媒を挙げることができる。
使用される酸としては、 通常の加水分解反応において酸として用いられるもので あれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸などの鉱酸類； ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ト リ フルォロ酢酸のようなカルボン酸類 ； メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸のようなスルホン酸類を上げることができる。 尚、 本反応は酸を加え ることにより進行が促進される。
使用される塩基としては、 通常の加水分解反応において塩基と して用いられるも のであれば特に限定はなく、 例えば、 水素化ナ トリ ウム、 水素化リチウムのような アルカリ金属水素化物 ；水酸化ナトリ ウム、 水酸化力リ ウムのようなアルカリ金属 水酸化物；炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リウムのようなアル力リ金属炭酸塩； トリェチ ルァミ ン、 ト リブチルァミ ン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0] 一 7—ゥンデセンのようなアミ ン類を挙げることができる。
反応温度は、通常、一 2 0 I：乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、好適には 0 °C乃至 1 0 0 である。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 2 時間である。
第 3 3工程及ぴ第 3 4工程において採用される反応は、 J.R.Hai'rison et al.， J.Chem.Soc,, Perkin Trans.1, 1999, 3623-3631に記載の方法に準じて実施するこ とができる。 第 3 5工程は、 不飽和エステル化合物 （2 8 ) とァミノエステル化合物 （3 6 ) とを反応させることによ り、 ジエステル化合物 （3 2) を製造する工程であり、 第 3 2工程と同様に実施される。 化合物 （3 2) において、 R 10及び R11が、 一緒に なって、 低級アルキレン基、 又は、 置換基群ひ、 置換基群/?、 置換基群 y、 置換基 群 及ぴ置換基群 εから選択される基で置換された低級アルキレン基を形成してい る化合物を製造する場合には、 好適には、 本工程が採用される。
上記第 3 1工程乃至第 3 5工程において採用される反応は、 U.M.Teotino, J.Org. Chem., 27, 1406(1962)； に詳述されている。 更に、 化合物 （ 1 6) において、 R 1 (5及び R 1 1が、 一緒になつて、 低級アルキレ ン基、 又は、 置換基群《、 置換基群 /3、 置換基群 y、 置換基群 S及び置換基群 εか ら選択される基で置換された低級アルキレン基を形成している化号物（3 5 a) は、 下記 く L法〉 に示す方法によって製造することもできる。
く L法〉
Figure imgf000233_0001
(40)
[上記式中、 R5及び R7は、 前記と同意義を示し、
R 17及び R 18は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァ ラルキル基」 を示し、
R 1 9及び R 2 (5は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 を示すか、 又 は、 1¾ 19及ぴ1¾2 ()は、 一緒になつて、 前記 「低級アルキレン基」 を示し、
Wは、 R1 Q及び R 1 1が、 一緒になつて形成する、 「低級アルキレン基」 又は 「置 換基群《、 置換基群 / 、 置換基群 y、 置換基群 及び置換基群 εから選択される基 で置換された低級アルキレン基」 と同意儀を示す。]
L法における各工程においては、 O.Pollet et al., Heterocycles, 43, 1391(1996) 又は Anet et al" Austral. J. scient. Res., <A>3, 635-640 (1950)に詳述されて いる反応に準じて実施することができる。 化合物 （ 1 6) のうち、 前記一般式 （ I I a) 又は （ I I b) を有する基に対応 するヘテロシクリルケトンは、 下記 く M法〉 乃至 〈 0法〉 にしたがって製造するこ とができる。
〈M法〉
Figure imgf000234_0001
脱保護 第 37工程
Figure imgf000234_0002
[式中、 B及び R sは前記と同意義を示し、
R2 1はアミノ基の保護基を示し、
H a 1は、 ハロゲン原子 （好適には、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子） を示し、 Yは、 ハロゲノカルボニル基 （例えば、 一 CO— C し 一 CO— B r又は一CO— 1)、 N—低級アルコキシ一N—低級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 N—メ トキ シー N—メチルカルバモィル、 N—エトキシー N—メチルカルバモイル、 N—ェチ ル一 N—メ トキシカルバモイル等）、 又はシァノ基を示す。
R 2 1の定義における 「ァミノ基の保護基」 とは、 有機合成において通常用いられる ァミノ基の保護基を意味し、 そのような基としては、 例えば、 前記 「脂肪族ァシル 基」、 前記 「芳香族ァシル基」、 前記 「シリル基」、 前記 「ァラルキル基」、 前記 「ァ ルコキシカルボニル基」、 前記 「アルケニルォキシカルボニル基」、 前記 「ァラルキ ルォキシカルボニル基」 を挙げることができる。] 第 3 6工程は、 環状アミノ酸誘導体 （4 1 ) とォレフィ ンのグリニア一試薬 （4 2) とを反応させて、 /?—不飽和ケト ン体 （4 3 ) を製造する工程である。 本 工程においては、 カルボン酸誘導体とグリニア一試薬とからケトンを合成する反応 として良く知られている反応を採用することができ、 例えば、 H.R.Snyder et al., Org. Synth., Ill, 798(1955); J.Cason et al., J. Org. Chem., 26, 1768(1961); G.H.Posner et al" J. Am. Chem. Soc" 94, 5106(1972); 及び G.H.Posner, Org. React., 19, 1(1972)等に詳述されている方法に準じて実施される。 次いで、 《， /5—不飽和ケトン体 （4 3 ) の窒素原子の保護基 （R 2 1 ) を除去し てフリー体 （4 4 ) とし （第 3 7工程）、 得られた化合物を閉環せしめる （第 3 8ェ 程） ことによ り、 目的の環状アミノケトン化合物 （4 5 ) を製造することができる。 第 3 7工程においては、 通常有機合成において汎用される脱保護反応 （例えば、 T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Syntnesis, John Willey & Sons, Inc.に記載の反応） を採用することができ、'好適には、 中性下又は酸性条件下での 脱保護反応が採用される。 この脱保護反応の後、 生成する化合物 （4 4 ) は直ちに 閉環して目的のアミノケ トン化合物 （4 5 ) が生成する。 また、 第 3 7工程におい て、 酸性条件下で脱保護を行なった場合には、 反応液を中和することによ り、 直ち にアミ ノケ トン化合物 （4 5 ) が生成する。 く N法〉
Figure imgf000236_0001
(48)
[式中、 B、 R s、 R2 1及び mは前記と同意義を示し、
L" は、 Lの定義における脱離基、 前記 「低級アルキルスルホニル基」、 前記 「ァリ 一ルスルホニル基」 又はハロゲノ低級アルキルスルホニル基 （例えば、 ト リ フルォ ロメ タンスルホニル、 ペンタフル才ロエタンスルホニル等) を示す。] 第 3 9工程及び第 4 0工程は、 まず、 脱離基を有するケトン化合物 （4 6 ) の保 護基 （R2 1) を除去して、 フリー体 （4 7) を得て、 次いでそのフリー体を閉環せ しめることによ り目的のアミノケトン化合物 （4 8) を製造する工程であり、 第 3 7工程及び第 3 8工程と同様に実施される。 尚、 本法における出発原料である化合 物 （4 6) は公知である力、 公知化合物から公知の方法 （例えば、 S.W.Goldstein et al., J. Org. Chem., 57, 1179-1190(1992)、 B.Achille et al" J. Comb. Chem., 2, 337-340(2000)等に記載されている方法） に従つて製造することができる。 〈〇法〉
Figure imgf000237_0001
[式中、 R s、 R 2 1及び Bは前記と同意義を示し、
R 2 2は、 水素原子又は力ルボキシル基の保護基を示し、
R 2 3及び R 2 4は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 前記 「低級アルキ ル基」 又は前記 「ァラルキル基」 を示すか、 或いは、 R 2 3及び R 2 4は、 それらが結 合している窒素原子と一緒になつて、 ゼペリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニルのような、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は 窒素原子を 1個含んでいてもよい 5又は 6員非芳香族複素環基を形成する。
R 2 2の定義における 「カルボキシル基の保護基」 とは、 有機合成の分野において通 常用いられるカルボキシル基の保護基を示し、 そのような保護基としては、例えば、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「低級アルケニル基」、 前記 「ァラルキル基」 などを 挙げることができ、 好適には、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァラルキル基」 である。] 第 4 1工程及び第 4 2工程は、 まず、 脱離基を有する 一ケト酸化合物 （4 9 ) の保護基 （R 2 1 ) を除去して、 フリー体 （ 5 0 ) を得て、 次いでそのフリー体を閉 環せしめることによ りケトラクタム化合物 （5 1 ) を製造する工程であり、 第 3 7 工程及び第 3 8工程と同様に実施される。 第 4 3工程は、 ケトラクタム化合物 （ 5 1 ) と 2級アミ ン化合物 （5 2 ) とを反 応させて、 環状ェナミノラクタム化合物 （ 5 3 ) を製造する工程である。 本工程に おいては、有機合成反応の分野で汎用されるェナミ ン合成法を採用することができ、 例えば、 G.Stork et al., J. Am. Chem. Soc, 85， 207(1963)に記載されている方法に 従って実施される。
反応は、 通常、 溶媒中、 酸の存在下若しくは非存在下に実施される。
使用される溶媒としては、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水 素類；ベンゼン、 トルェン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロ口メ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ 一テル類； メ タノール、 エタノール、 プロノ、"ノール、 イソプロノ、。ノール、 ブタノー ル、 s—ブタノール、 イソブタノール、 t —ブタノールのようなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、. ジメチルスルホキシ ドのような非プロ トン性極性溶媒； ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチ ル、 酢酸ェチルのようなエステル類を挙げることができる。
使用される酸としては、 塩化水素、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような 無機酸；及び酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 パラ トルエンスルホン酸、 ト リフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸を挙げることがで き、 好適には、 硫酸、 塩化水素又はパラ トルエンスルホン酸が用いられる。
本工程において、 モレキュラーシーブを添加したり、 水分離装置 （例えば、 Dean Staak Water Separator： Aldrich社製） を用いて水を除去することによ り、 生成す る水を除去することによ り、 反応を効率的に実施することができる。
反応温度は、通常、一 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれる力5'、好適には 0 °C乃至 1 0 0 °C である。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 2 時間である。 第 4 4工程は、 環状ェナミノラクタム化合物 （5 3 ) を還元して環状ェナミン化 合物 （5 4 ) を製造する工程である。 本工程においては、 有機合成の分野で汎用さ れるアミ ドからアミンを生成する還元反応を採用することができ、 S.Cortes et al., J. Org. Chem., 48, 2246(1983); Y.Tsuda et al., Synthesis, 652(1977); H.C.Brown et al., J. Am. Chem. Soc, 86， 3566(1964) 及び R.J.Sundberg et al., J. Org. Chem., 46, 3730(1981)に記載されている方法に従って実施される。
本反応は、 通常、 溶媒中、 還元剤の存在下におこなわれる。
使用される還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化ホウ素 リチウムのよ うな水素化ホゥ素アル力リ金属、水素化アルミニゥムリチウム、水 素化リチウム ト リエトキシ ドアルミ ニウムのよ うな水素化アルミ二ゥム化合物 のよ う なヒ ドリ ド試薬；塩化アルミ二ゥム、 四塩化錫、 四塩化チタンのよ う なル イス酸と前記 「ヒ ドリ ド試薬」 の組合せ；及ぴジボラ ンのようなホゥ素化合物を 挙げることがで'きる。
溶媒と しては、 非極性溶媒を用いることができ、 好適には、 ペンタン、 へキサ ン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン などのハロゲン化炭化水素； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類が用いられる。
反応温度は、通常、一 2 0 °C乃至 1 5 0でで行なわれる力 f、好適には 0 乃至 1 0 0 °C である。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 2 時間である。 第 4 5工程は、 環状ェナミン化合物 （5 4 ) を加水分解することにより環状ァミノケ トン化合物 （5 5 ) を製造する工程であり、 環状ェナミン化合物 （5 4 ) を、 溶媒の存 在下もしくは非存在下、酸又は塩基の存在下若しくは非存在下に、水に接触させること により反応が実施される。
溶媒としては、 水、 又は水と有機溶媒 （例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのよ うな脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ クロ口メタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのよう なエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノ一 ル、 s —ブタノール、 イソブタノール、 tーブタノールのようなア コール類； N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシドのよ うな非プロ トン性極性溶媒；ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェ チルのようなエステル類） の混合溶媒を挙げることができる。
使用される酸と しては、 通常の加水分解反応において酸として用いられるもので あれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸類； ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類； メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸のようなスルホン酸類を上げることができる。 尚、 本反応は酸を加え ることによ り進行が促進される。
使用される塩基としては、 通常の加水分解反応において塩基と して用いられるも のであれば特に限定はなく、 例えば、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化リチウムのような アルカリ金属水素化物 ；水酸化ナト リ ウム、 水酸化カリ ウムのようなアルカリ金属 水酸化物；炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カリ ウムのようなアルカリ金属炭酸塩； ト リェチ ルァミ ン、 ト リブチルァミ ン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥンデセンのようなアミ ン類を挙げることができる。
反応温度は、通常、一 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、好適には 0 °C乃至 1 0 O t である。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 .0分間乃至 1 2 時間である。 環状アミノケトン化合物 （5 5) の製造における中間体である化合物 （5 3 ) は、 下 記 く P法〉 によって製造することもできる。
く P法〉
Figure imgf000241_0001
[式中、 B、 R s、 R 15、 R 16、 R23及び R24は前記と同意義を示し、
R 25は、 水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。
R 25の定義における 「カルボキシル基の保護基」 とは、 有機合成において通常用 いられるカルボキシル基の保護基を意味し、 そのような基としては、 好適には、 前 記 「低級アルキル基」、 前記 「ァラルキル基」 等を挙げることができる。] 第 4 6工程は、，環状ァミノ酸エステル化合物 （5 6 ) とマロン酸誘導体 （5 7) 若しく はその反応性誘導体とを反応させてアミノジエステル化合物 （5 8) を製造 する工程である。 本工程においては、 有機合成の分野で汎用されるアミ ド化反応を 採用することができ、 例えば、 下記 （a)、 (b) 及び （ c) のように実施される。 (a) R 25が水素原子である場合、 反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在下 若しくは非存在下に行なわれる。 使用される溶媒としては、ペンタン、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 ffl塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素； ジェチルエーテル、 ジ ィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； メタノ ール、 エタノール、 プ 、。ノール、 イソプロ 、。ノール、 ブタノール、 s—ブタノール、 イソブタノ一ル、 t ーブタノールのようなアルコール類； N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロ トン性極性 溶媒； ァセ トニ トリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル 類；水；又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。
, 縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルポジイ ミ ド、 又は N， N， 一カルボエルジイ ミダゾールなどを挙げることができる。
使用される塩基と しては、 例えば、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リゥムェドキシ ド、 カ リ ウム一 t —ブトキシ ドのようなアルカリ金属アルコキシ ド類；水素化ナ ト リ ウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリ ウム、 水酸 化カリ ウムのようなアル力リ金属水酸化物 ；炭酸ナ ト リウム、 炭酸力リ ウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； ト リェチルァミ ン、 ト リプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 —ゥンデセンのようなアミ ン類を 挙げることができる。
反応温度は、通常、一 2 0で乃至 1 5 0 °Cで行なわれる力 s、好適には 0 乃至 1 0 0 である。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 2 時間である。
また、 R 2 5が水素原子である場合には、 化合物 （5 7 ) を反応性誘導体に変換し た後に、 （c ) に記載する方法に従って反応を実施することもできる。
( b ) R 2 5がカルボキシル基の保護基 （好適には、 前記 「低級アルキル基」 又は前 記 「ァラルキル基」） である場合、 反応は、 溶媒の存在下若しくは非存在下に加熱す ることによ り達成される。
溶媒中で反応を行なう場合には、 （ a )に記載された溶媒と同様の溶媒を用いるこ と力 ?でき、 反応温度は、 30°C乃至 1 00°Cであり、 好適には、 使用される溶媒の 沸点の ± 5 °Cの範囲であることがこのましい。 最適には、 反応は、 還流下で反応液 を加熱することにより実施される。
溶媒を使用しない場合には、 化合物 （56) と化合物 （57) とを混合し、 これを加 熱することにより反応を実施することができる。反応温度は、 30°C乃至 1 50°Cであ り、 好適には、 50 °C乃至 1 20 °Cである。
反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分間乃至 1 2時 間である。
(c) 化合物 （57) の反応性誘導体を用いる場合、 「反応性誘導体」 とは、 酸ハロゲ ン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミ ドなどを示し、 反応は、 溶媒中、 縮合 剤の存在下、 塩基の存在下若しくは非存在下に実施ざれる。
「酸ハロゲン化物」 は、 R25が水素である化合物 （57) とハロゲン化剤 （例え ば、 チォニルクロリ ド、 ォキサリルクロリ ドなど） とを反応させることによって得 ることができ ； 「混合酸無水物」 は、 R 25が水素である化合物 （5 7) と酸ハロゲ ン化物 （例えば、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチルなど） とを反応させること によって得ることができ ； 「活性エステル」 は、 R25が水素である化合物 （5 7) とヒ ドロキシ化合物 （例えば、 N—ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ド、 N—ヒ ドロキシフ タル酸イミ ドなど） とを （a) で述べた 「縮合剤」 の存在下に反応させることによ つて得ることができ ；「活性アミ ド」 （例えば、 Weinreb amide) は、 R 25が水素で ある化合物（5 7)と N—低級アルコキシ一N—低級アルキルヒ ドロキシァミ ン（例 えば、 N—メ トキシ一 N—メチルヒ ドロキシァミンなど） とを （ a ) で述べた 「縮 合剤」 の存在下に反応させることによって得ることができる。 いずれも、 通常の有 機合成化学において汎用される反応条件を適用して実施される。
溶媒、 縮合剤及び塩基としては、 （a) に記載した溶媒、 縮合剤及び塩基を使用す ることができる。
反応温度は、通常、一 20°C乃至 1 50でで行なわれる力 s'、好適には 01：乃至 1 00で である。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分間乃至 1 2 時間である。 第 4 7工程及び第 4 8工程は、 ァミ ドジエステル化合物 （5 8) を D i e c km a n反応に付してケトラクタムエステル化合物 （5 9) を製造し、 次いで加水分解 及び脱炭酸反応を行なってケトラクタム化合物 （6 0) を製造する工程であり、 第 3 3工程及び第 3 4工程と同様に実施される。
第 4 9工程は、 ケトラクタム化合物 (6 0) と 2級アミ ン化合物 (5 2 ) とを反 応させて、 環状ェナミノラクタム化合物 （ 5 3 ) を製造する工程であり、 第 4 3ェ 程と同様に実施される。 更に、 上記 く P法〉 における中間体である化合物 （ 5 9) は、 下記 く Q法〉 によ つて製造すること もできる。
< Q法〉
Figure imgf000244_0001
- (59)
第 51工程
(式中、 B、 Rs、 R 16及び R25は前記と同意義を示す。） 第 5 0工程は環状アミノ酸 （6 1 ) とマロン酸誘導体 （5 7) 若しくはその反応 性誘導体とを反応させてアミ ドモノエステル化合物 （6 2) を製造する工程であり、 第 4 6工程の （ a)、 (b) 及び （ c ) と同様に実施される。 第 5 1工程はアミ ドモノエステル化合物 (6 2 ) のカルボキシル基と活性メチレ ン基とを分子内で縮合させて閉環し、 ケトラクタムエステル化合物 （5 9 ) を製造 する工程である。 本工程においては、 化合物 （6 2 ) をそのまま用いるか、 化合物 ( 6 2 ) を反応性誘導体に変換して用いられる。
( a ) 化合物 （6 2 ) をそのまま用いる場合、 反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在下若しくは非存在下に行なわれる。
使用される溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 'ジクロ 口エタンなどのハロゲン化炭化水素； ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； メ タノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 s —ブタノール、 イソブタノール、 t ーブタノールのようなアルコール類 ； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N - ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロ トン性極性溶媒； ァ セ トニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； 水；又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。
縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド、 1—ェチル一 3—
( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルポジイ ミ ド、 又は N， N， 一カルボ二ルジィ ミ ダゾ一ルなどを挙げることができる。
使用される塩基と しては、 例えば、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエトキシ ド、 カリ ウム一 tープトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナト リ ウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物 ； 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミ ン、 ト リプチルァミ ン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。
反応温度は、 通常、 一 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれる力 ?、 好適には 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。
( b ) 化合物 （6 2 ) を反応性誘導体とし、 これを用いる場合、 反応性誘導体としては、 酸ハロゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミ ドなどを挙げることができる c 酸ハロゲン化物は、 化合物 （62) とハロゲン化剤 （例えば、 チォニルクロリ ド、 ォキサリルクロリ ドなど） とを反応させることによって得ることができ ；混合酸無 水物は、 化合物 （62) と酸ハロゲン化物 （例えば、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭 酸ェチルなど） とを反応させることによって得ることができ ；活性エステルは、 化 合物 （62) とヒ ドロキシ化合物 （例えば、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ド、 N— ヒ ドロキシフタル酸イ ミ ドなど） とを （a) で述べた 「縮合剤」 の存在下に反) ^さ せることによって得ることができ ；「活性ァミ ド」 （例えば、 Weinreb amide) は、 化合物 （6 2) と N—低級アルコキシ一 N—低級アルキルヒ ドロキシァミ ン （例え ば、 N—メ トキシー N—メチルヒ ドロキシァミンなど） とを （a) で述べた 「縮合 剤」 の存在下に反応させることによって得ることができる。 いずれも、 通常の有機 合成化学において汎用される反応条件を適用して実施される。
当該反応性誘導体の閉環反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行 なわれる。
溶媒、 縮合剤及び塩基としては、 （a) に記載した溶媒、 縮合剤及び塩基を使用す ることができる。
反応温度は、通常、一 20°C乃至 1 50°Cで行なわれる力、好適には 0°C乃至 1 00°C である。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分間乃至 1 2 時間である。 また、 一般式 （ I) の化合物の部分構造である-一般式 （I I a)、 (l i b) 又は (I I c) を有する基は種々の置換基 （Rs) を有し得る。 この Rsは上記各工程に おいて別の置換基に変換することができ、 例えば、 常法に従って下記のように変換 することができる。
Figure imgf000247_0001
(式中、 Rc、 Rd及び H a 1 は前記と同意義を示し、
R26は、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ハロゲノ低級アルキル基」 を示し、 R27は、 同一若しく は異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ハロゲノ低級 アルキル基」 を示すか、 或いは、 2つの R27は一緒になって低級アルキレン基を示 し、
R28は、 前記 「低級アルキル基」 を示し、
R29は、 水素原子又は前記 「低級アルキル基」 を示し、
R3°は、 置換基群/?の定義における、 「低級アルキル基」、 「低級アルケニル基」、 「低級アルキニル基」、 「ァラルキル基」、 「シクロアルキル基」、 「置換基群《から選 択される基で置換された低級アルキル基」、 「置換基群 αから選択される基で置換さ れた低級アルケニル基」 又は 「置換基群 βから選択される基で置換されたアルキニ ル基」、 或いは、 置換基群 yの定義における、 「ァリール基」 又は 「置換基群《及び 置換基群/?から選択される基で置換されたァリール基」 を示す。） 更に、 5カ、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 低級アルキルスルホニル基で ある場合には、 下記のように、 二重結合を形成させた後、 還元反応を行なうことに より、 常法に従って当該置換基を水素原子に置きかえることもできる。 ヽ ヽ
,RS iノ RS
一
Figure imgf000248_0001
(式中、 R sは、 前記と同意義を示し、 R s aは、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基 又は低級アルキルスルホ二ル基を示す。） 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過によ り除 去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目 的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによつて得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカゲル、 アルミナ、 マ グネシゥムーシリ力ゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマト グラフィ一法；セフアデックス L H— 2 0 (フアルマシァ社製）、アンバーライ ト X A D - 1 1 (ローム 'アンド 'ハース社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三菱化学社 製） のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィ一等の合成吸着剤を使用す る方法、 ィォン交換クロマトを使用する方法、 又は、 シリ力ゲル若しくはアルキル 化シリカゲルによる順相 .逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には、 高速液体 クロマトグラフィ一である。） を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって 分離、 精製することができる。 前記一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体は肝障害 の予防又は治療において優れた効果を示し、 その投与形態としては、 例えば錠剤、 力プセル剤、 顆粒剤、 散剤もしく はシロップ剤等による経口投与、 または注射剤も しくは座剤等による非経口投与をあげることができる。 これらの製剤は賦形剤、 滑 沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈剤などの添加剤を用いて周知の 方法で製造される。
ここに、 賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニッ ト、 ソルビッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 レイショデンプン、 一デンプン、 デキス トリ ン、 カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋 力ルボキシメチルセルロースナ ト リ ウムのよう なセルロース誘導体； アラビアゴ ム ； デキス トラン ； プルラン ； などの有機系賦形剤 ； および軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸力 ルシゥムのよ うな燐酸塩； 炭酸カルシゥムのような炭酸塩；硫酸力ルシゥムのよう な硫酸塩； などの無機系賦形剤をあげることができる。
滑沢剤としては、 例えばステアリ ン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸 マグネシウムのようなステアリ ン酸金属塩 ； タルク ； コロイ ドシリカ ； ビーガム、 ゲイ蝌のようなワックス類；硼酸： ァジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩； グリ コール ； フマル酸；安息香酸ナ ト リ ウム ； D L—口イシン ；脂肪酸ナ ト リ ウム 塩；ラウリル硫酸ナ ト リ ウム、ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類； および、 上記澱粉誘導体などをあげること ができる。
結合剤としては、 例えばポリビニルピロリ ドン、 マクロゴールおよび前記賦形剤 と同様の化合物をあげることができる。
崩壊剤としては、 例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスターチナ ト リ ウム、 架橋ポリ ビュルピロリ ドンのよ うな化学修飾されたデンプン ' セルロース類をあげることができる。
安定剤と しては、 例えばメチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ 安息香酸エステル類； クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フヱニルェチルァ ルコールのようなアルコール類；塩化べンザルコニゥム ； フエノール、 クレゾール のようなフエノール類； チメロサール ； デヒ ドロ酢酸； およぴソルビン酸をあげる ことができる。
矯味矯臭剤としては、 例えば通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等をあげる ことができる。 本発明の一般式 （I) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の使 用量は症状、 年齢、 投与方法等によって異なる力5'、 例えば経口投与の場合には、 成 人に対して 1日あたり、 下限として 0. 1 mg (好ましくは 0. 5mg)、 上限とし て、 2 000 mg (好ましくは 500 mg) を 1回または数回に分けて、 症状に応 じて投与することが望ましい。 静脈内投与の場合には、 成人に対して 1 日当たり、 下限と して 0. O l mg (好ましくは 0. 0 5mg)、 上限として、 200 mg (好 ましく は 50mg) を 1回または数回に分けて、 症状に応じて投与することが望ま しい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 参考例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体的 に詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例]
[実施例 1 ] 4 - (3—ァミノプロピル） 一 2— （4—フルオロフェニル） 一 3 - (ピリジン一 4一ィル) — 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 97)
1 ) 4一エトキシカルボ二ルー 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン —4一ィル） 一 1 H—ピロール
1. 53 Nブチルリチウム Zへキサン溶液 3 6 m 1 (54. 7 mm o 1 ) をテト ラヒ ドロフラン 24 Om l中に加え、 次いで一 4 5。じで、 《— (p—トルエンスル ホニル） 一 4一フルォロベンジルイソ二トリル 1 5. 90 g (54. 7 mm 0 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 1 20m l を加えた。 同温度で 1 0分間攪拌後、 9 5 % リチウムプロミ ド 2 5. 00 g ( 2 73 mm 0 1 ) を加えて 3 0分間攪拌し、 更に 3— （4一ピリジル） ァクリル酸 ェチルエステル 8. 73 g (49. 2 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 1 2 0m lを加えた。 同温度で 1時間攪拌後反応器を冷 却浴から出して更に 1時間攪拌し、 水 50 Om 1を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、 得られた固形物をジェ チルエーテルで洗浄して標記の化合物 1 3. 6 1 gを淡黄色粉末として得た （収率 89 %)o
—核磁気共鳴スぺク トル （500MH z， CDC 13 ) p p m：
8.84 (1H, br.s), 8.51 (2H, d, J=7Hz), 7.58 (1H, d, J=3Hz),
7.21 (2H, d, J=6Hz), 7.11 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97 (2H, t, J=9Hz),
4.18 (2H, quartet, J=7Hz), 1.20 (3H， t, J=7Hz)。
2 ) 2— （4一フルオロフェニル） 一 4ーヒ ドロキシメチルー 3— (ピリジン一
4—ィル） 一 1 H—ピロール
1) で得た 4一エトキシカルボ二ルー 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピ リジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 1 2. 56 g (40. 4 7 mm o 1 ) をテト ラヒドロフラン 6 3 Om 1 に溶解し、 氷冷攪拌下に、 1 M'ジイソブチルアルミニゥ ムヒ ドリ ド Zトルェン溶液 1 2 1. m l (1 2 1. 4 mm o 1 ) をゆっく り と滴 下した。 滴下終了後反応器を冷却浴から出して 5時間.攪拌し、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えてから酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥して減圧濃縮し、標記の化合物 1 0. 80 gを淡橙色粉末として得た（収 率 99 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （500MH z， CDC 13) <? p pm :
10.52 (1H, br.s), 8.46 (2H, d, J=6Hz), 7.31 (2H, d, J=6Hz),
7.26 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.98 (2H, t, J=9Hz), 6.95 (1H, d， J=3Hz),
4.50 (2H, s), 3.49 (1H, br.s)。
3 ) 2— （ 4一フルオロフェニル） 一 4一ホルミル一 3— (ピリジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロール 2 ) で得た 2— （4一フルオロフェニル） 一 4ーヒ ドロキシメチル一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 1 0. 73 g ( 40 mm o 1 ) をジメチルスル ホキシド 1 2 0 m 1に溶解し、 二酸化マンガン 1 1 8. 00 g ( 440 mm o 1 ) を加えて 5 0 °Cで一夜攪拌した後、 反応混合物を濾過し、 濾液に水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾； ί:桑して減圧濃縮し、 得られた固形物をジェチルェ一テルで洗浄して標記の化合物 7. 3 5 gを褐色粉末 として得た （収率 6 9 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （500MH z, CDC 13— CD3OD) S p pm : 9.76 (1H, s)， 8.48 (2H， d, J=6Hz); 7.59 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=6Hz),
7.19 (2H, dd， J=9Hz, 6Hz), 7.01 (2H, t， J=9Hz)。
4 ) 3— [[2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H ーピロール] 一 4ーィル 1 アクリロニトリル
55 %水素化ナトリウム 786 mg (1 8. 02 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラ ン 60 m 1 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 ジェチルホスホノアセトニトリル 2. 92 m l
(1 8. 0 2 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 1 6 m lを加えて室温で 1. 5 時間攪拌した後、 3) で得た 2— （4一フルオロフェニル） 一 4—ホルミル一 3—
(ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 4. 00 g (1 5. 02 mm 0 1 ) のテ トラヒ ドロフラン懸濁液 3 0m l を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後無水硫酸マグネシゥムで乾燥して減圧濃 縮した。 得られた固形物をジェチルエーテルで洗浄して標記の化合物 2. 94 gを 淡褐色粉末と して得た （収率 6 8%)。
丄!1一核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z， CDC l 3—DMSO— d6) <J p p m：
11.30 (1H， br.s), 8.57 (2H， d, J=6Hz), 7.24 (1H， d， J=4Hz),
7.21 (1H， d, J=17Hz), 7.19 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.13 (2H, d, J=6Hz),
6.97 (2H, d, J=9Hz), 5.39 (1H, d, J=17Hz)0 5) 4 - (2—シァノエチル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジ ン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
4) で得た 3— [[2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール] 一 4一ィル] アクリロニトリル 2. 94 g (1 0. 1 6 mm o 1 )をテトラヒ ドロフラン 20m l とメタノール 20m lの混合液に溶解し、 1 0 % パラジウム一炭素 2. 94 gを加えて水素雰囲気下、 室温で 8時間攪拌した。 反応 混合物を濾過して濾液を減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテル 3 0m l とエタノー ル 30 m 1の混合液で洗浄して標記の化合物 1.80 gを淡橙色粉末として得た（収 率 6 1 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z, CDC 13 ) S p pm :
8.55 (2H, d, J=6Hz), 8.27 (1H, br.s), 7.13 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.12 (2H, d, J=6Hz), 6.98 (2H， t, J=9Hz), 6.89 (1H, d， J=3Hz),
2.88 (2H, t, J=7Hz), 2.43 (2H, t, J=7Hz)。
6 ) 4 - (3—ァミノプロピル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 46 9mg (1 2. 3 6 mm o 1 ) をテトラヒ ド 口フラン 1 50m lに懸濁し、 室温で攪拌下、 5 ) で得た 4一 （ 2—シァノエチル） 一 2— (4一フルオロフヱニル） ー 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
I . 8 0 g ( 6. 1 8mmo l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 1 0 0m l をゆっく り 滴下し、 60°Cで 3 0分間攪拌した。 室温に冷却後、 水 2 5m 1 と 1 5 %水酸化ナ トリウム水溶液 0. 5 m 1を徐々に加えて濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣にト ルェンを加えて減圧濃縮して共沸脱水するという操作を 3回繰り返し、 標記の化合 物 1. 7 1 gを白色粉末として得た （収率 94 %)。
融点： 1 9 8— 1 99 °C
核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z, DMS 0- d6 ) ^ p p m：
II.16 (1H, br.s), 8.46 (2H, d, J=6Hz), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz),
7.13 (2H, d, J=6Hz), 7.11 (2H， t, J=9Hz), 6.74 (1H, d, J=3Hz), 2.49 (2H, t, J=7Hz), 2.41 (2H, t, J=8Hz), 1.48 (2H, quintet, J= 8Hz)c
[実施例 2 ] 2 - (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル) 一 4 一 （3—トリフルォロアセチルアミノブ口ピル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番 号 1一 253 3 )
4― ( 3—ァミ ノプロピル) - 2 - (4—フルオロフェニル） - 3 - (ピリジン — 4—ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 1の化合物） 6 8 5mg (2. 3 2 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン 70m lに溶解し、無水トリフルォロ酢酸 3. 3m l (2 3. 2 mm 0 1 ) を加えて室温で 30分間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液 2 00 m l を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗した後、 減圧濃縮して 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付し、 標記の化合物 280 mgを白色粉末と して得た （収率 3 1 %)。
融点： 2 2 9— 230 °C
一核磁気共ロ鳥スぺク トル （500 MH z， C D C 13 ) S p pm :
10.09 (1H, br.s), 8.49 (2H, d， J=6Hz), 7.93 (1H, br.s),
7.18 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.13 (2H, d, J=6Hz),
6.94 (2H, t, J=9Hz), 6.74 (1H, d, J=3Hz), 3.29 (2H, dd, J=13Hz, 7Hz),
2.56 (2H, t, J=8Hz), 1.74 (2H, quintet, J=8Hz)D
[実施例 3 ] 4— ( 3ーァセチルァミ ノプロピル) 一 2— (4—フルオロフェニ ル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル) — 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 1一 2 52 8)
無水トリフルォロ酢酸の代わりに無水酢酸を用いて実施例 2と同様の反応を行な い、 標記の化合物を微黄色粉末として得た （収率 9 9 %)。
融点 ： 2 1 8— 2 20 °C
1H—核磁気共鳴スペク トル （ 400 MH z, DMS 0- d6 ) 5 p p m： 11.19 (1H, br.s), 8.46 (2H, d, J=6Hz), 7.77 (1H, br.t, J=5Hz),
7.18 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)， 7.15-7.08 (4H, m), 6.77 (1H, d， 2Hz)， 2.99 (2H, dd, J=13Hz, 7Hz), 2.39 (2H， t， 8Hz), 1.75 (3H, s),
1.53 (2H, quintet, J=7Hz)0
[実施例 4 ] 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— ( 3—メチルァミノプロピル） - 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 1 0 1 ) 1 ) 4— 「3— （t一ブトキシカルボニルァミノ） プロピル 1 —2— (4—フル オロフェニル） ー 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
無水トリ フルォロ酢酸の代わりにジー tーブチルジカーボナートを、 また、 テト ラヒ ドロフランの代わりにメタノールを用いて実施例 2と同様の反応を行ない、 標 記の化合物を白色粉末として得た （収率 6 8%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （400 MH z， C D C 13 ) <? p p m：
8.51 (2H, d， J=6Hz), 8.26 (1H, br.s), 7.15-7.12 (4H， m),
6.96 (2H, t， J=9Hz), 6.75 (1H， d, J=3Hz), 4.45 (1H, br.s),
3.12-3.09 (2H， m), 2.54 (2H, t, J=8Hz), 1.67-1.63 (2H, m)，
1.43 (9H, s)。
2 ) 2— (4一フルオロフェニル） 一4一 （ 3—メチルァミノプロピル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 1 54mg.をテトラヒ ドロフラン 8m l に懸濁し、 更に、 1) で得た 4一 [3— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） プロピル] 一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 3— (ピリジン _ 4一ィル） 一 1 H—ピロール 4 00 mg ( 1. O lmmo l ) を加えて 2時間加熱還流した後、 実施例 1一 6 ) と同様 の処理を行ない、 標記の化合物 300 m gを白色粉末として得た （収率 96%)。 融点 ： 1 93— 1 98 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z， C D C 13 ) <J p p m：
8.51 (2H， d, J=6Hz), 8.34 (1H, br.s), 7.17-7.12 (4H, m),
6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.74 (1H， d, J=3Hz), 2.57 (2H, t, J=7Hz),
2.54 (2H, t, J=7Hz), 2.38 (3H, s), 1.69 (2H, quintet, J=7Hz)Q [実施例 5 ] 4一アミノメチル一 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジ ン— 4一ィル）■一 1 H—ピロール 二塩酸塩 (例示化合物番号 1— 95 .二塩酸塩） 1 ) 5— （4一フルオロフェニル） 一4— (ピリジン一 4一ィル) — 1 H—ピロ 一ルー 3—カルボキシアルデヒ ド 0—メチルォキシム
実施例' 1— 3) で得た 2— (4一フルオロフヱニル） 一 4一ホルミル一 3— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ゼロール 0. 8 5 g (3. 2 mm 0 1 ) をメ タノール 1 7m lに溶解し、 0—メチルヒ ドロキシルァミ ン 塩酸塩 0. 83 g (9. 58 mm o 1 ) と ト リェチルアミ ン 1. 5 6 m l ( 1 1. 2 mm o 1 ) を加えて 3 0分 間加熱還流した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 減圧濃縮 して、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒：酢酸ェチル） に付し、 標記の化合物 72 8 m gを微黄色粉末として得た （収率 77%)。
融点： 24 2— 248 °C
—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z， DMS O— d6) <5 p p m： 11.88 (1H, br.s), 8.54 (0.2H, d, J=6Hz), 8.49 (1.8H, d, J=6Hz),
7.88 (0.9H, s), 7.76 (0.1H, s), 7.34 (0.9H, s), 7.25-7.12 (6H, m)，
6.98 (0.1H, s), 3.92 (0.4H, s), 3.71 (2.6H, s)。
2 ) 4一アミ ノメチル一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピロール 二塩酸塩
1 ) で得た 5— (4一フルオロフェニル） 一 4一 (ピリ ジン一 4一ィル) - 1 H 一ピロール一 3—力ルボキシアルデヒ ド 0—メチルォキシム 4 97 m g (1. 6 8 mm o 1 ) をメ タノール 1 0m lに溶解し、 1 0 %塩酸水溶液 1 0 m 1 と 1 0 % パラジウム一炭素 0. 50 gを加えて水素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した後、 濾 過した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣をジイソプロピルエーテル及びジェチルエーテル で順次洗浄し、 標記の化合物 3 9 1 m gを黄橙色粉末として得た （収率 6 8 %)。 融点： 23 5— 240 °C (分解）
iH—核磁気共鳴スぺク トル （500MH z, C D3OD) (J p p m： 11.85 (1H, br.s), 8.65 (2H, d, J=7Hz), 7.81 (2H, d, J=7Hz),
7.32 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.24 (1H, d, J=3Hz),
7.14 (2H, t, J=9Hz), 4.22 (2H, s)。
[実施例 6 ] 2— （ 4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル) 一 4 一 （2, 4, 6— ト リフルォロベンゾィルアミ ノメチル） 一 1 H—ピロール (例示 化合物番号 1— 2 53 5 )
4一アミ ノメチルー 2— （4一フルオロフェニル） - 3 - (ピリジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール 二塩酸塩 （実施例 5の化合物） 1 62mg (0. 4 76 mm o
1 ) をテ トラヒ ドロフラン 3. 3 m l に懸濁し、 ト リェチルァミ ン 26 5 1 ( 1. 905 mm o 1 ) と 2， 4， 6— ト リ フルォロベンゾイルクロリ ド 96 m g (0. 4 93 mm o 1 ) を加えて室温で 4時間攪拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗して無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をジェチ ルエーテルで洗浄して標記の化合物 78 m gを淡黄色粉末として得た（収率 38 %)( 融点 ： 24 3— 24 5 °C (分解）
丄11—核磁気共鳴スペク トル （5 00MH z， DMS O— d6) S p pm :
11.41 (1H, br.s), 8.99 (1H, br.t, J=5Hz), 8.46 (2H, d, J=6Hz),
7.29-7.19 (4H， m), 7.19-7.13 (4H, m), 6.94 (1H, d, J=3Hz),
4.27 (2H, d, J=5Hz；)。
[実施例 7 ] 2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル) 一 4 一 （2 , 3 , 5. 6—テ トラフルォロピリ ジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロール (例 示化合物番号 1— 2 53 8 )
1 ) 2 - (4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピリジン一 4ーィル) — 1 H—ピロ 一ル
実施例 1一 1 ) で得た 4一エトキシカルボ二ルー 2— （4一フルオロフェニル） — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 1 5. 00 g (48. 3 mm o 1 ) を、 酢酸 90 m 1、 硫酸 3 0 m 1及ぴ水 6 0m lの混合液に溶解し、 1 00 で 1 6時間攪拌した。 室温に冷却後、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ 性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して 減圧濃縮し、 標記の化合物 1 1. 40 gを微赤色粉末として得た （収率 9 9 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z， CDC 13 ) S p pm :
9.78 (1H, br.s), 8.42 (2H, d, J=7Hz), 7.37 (2H, dd， J=9Hz, 5Hz),
7.22 (2H, d, J=6Hz), 7.06 (2H， t， J=9Hz), 6.90 (1H, t, J=3Hz),
6.47 (1H, t, J=3Hz)0
2 ) 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1ー トリイ ソプロピルシリルー 1 H—ピロール
1 ) で得た 2— (4—フルオロフヱニル） 一 3— (ピリジン一 4ーィル) - 1 H ーピロール 1 1. 3 0 g (4 7. 4 mm 0 1 ) をテトラヒ ドロフラン 30 0m l に 溶解し、 一 78°Cで 1. 5 7 Nブチルリチウム/へキサン溶液 3 1 m 1 (4 7. 4 mm 0 1 ) を加えて 1 0分間攪拌した後： 同温度で、 トリイソプロビルシリルトリ フラート 1 3. 4m l (4 9. 8 mm o 1 ) を加えた。 更に、 反応器を冷却浴から 出して室温で 30分間攪拌した。 反応液に水 2 00 m l と飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 300 m l を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥して減圧濃縮し、 標記の化合物 1 8. 70 gを赤紫色油状物と して得た (収率：定量的）。
—核磁気共鳴スペク トル （50 0MH z, DMS O— d6) 5 p p m： 8.25 (2H, d, J=6Hz), 7.39 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 7.28 (2H， t， J=9Hz),
7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.91(2H， d， J=7Hz), 6.71 (1H, d, J=3Hz),
1.15-1.05 (3H, m), 0.98 (18H, d, J=8Hz)。
3 ) 4—ブロモー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） - 1 -トリイソプロピルシリルー 1 H—ピロ一ル
2 ) で得た 2— (4—フルオロフェニル） - 3 - (ピリジン一 4一ィル) ― 1― トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロール 1 8. 70 g (4 7. 4 mm 0 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 3 00m l に溶解し、 一 78でで、 N—プロモコハク酸ィミ ド 8. 6 1 g (4 7. 4 mm o l ) のテトラヒ ドロフラン懸濁液 1 00m lを徐々に加え、 同温度で 6時間攪拌し、 更に反応器を冷却浴から出して室温で 1時間攪拌した後、 へキサン 4 00m l を加えて不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮して残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル == 2 ： 1 ) に付し、 標記の化合物 9. 57 gを淡黄色プリズム状結晶として得た （収率 439 )。
—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z, DMS 0- d6 ) S p pm :
8.36 (2H, d, J=6Hz), 7.34 (2H， dd, J=9Hz, 6Hz),
7.18 (2H, t, J=9Hz), 7.12 (1H, s), 7.04(2H, d, J=6Hz),
1.16-1.08 (3H, m), 0.99 (18H, d, J=8Hz)。
4 ) 2— (4—フルオロフヱニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 2 , 3, 5, 6—テ トラフルォロピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
3) で得た 4—ブロモ一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一 ィル） 一 1一 トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロール 6 50 m g ( 1. 3 7 mm o l ) をテトラヒ ドロフラン 1 5m l に溶解し、 一 78 °Cで 1. 54 N t—ブチル リチウム/ペンタン溶液 1. 8m l ( 2. 75 mm 0 1 ) を加えて 1 0分間攪拌後、 ペンタフルォロピリジン 1 6 5 1 (1. 5 1 mm 0 1 ) を加え、 反応器を冷却浴 から出して 3 0分間攪拌した。 反応液に水 70 m 1 と飽和炭酸水素ナトリウム 50 m lを加え、 酢酸ェチルで抽出して有機層を水洗した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) に付し て、 標記の化合物 34 6 m gを淡黄色粉末として得た （収率 6 5 %)。
融点 ： > 30 0 °C
—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z， C D30 D) S p pm :
8.34 (2H, d, J=8Hz), 7:32 (1H, s), 7.30 (2H, dd, J=llHz, 7Hz),
7.09 (2H, t， J=llHz), 7.06(2H, d, J=8Hz)0
[実施例 8] _i±) 一 [5— 〔4一フルオロフェモル） 一4— しピリジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル 1 一 (ピリ ジン一 4一ィル) メタノール (例示 化合物番号 1一 2 530)
1 ) (土） 一 [5— （4一フルオロフヱニル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） 一 1一 ト リイソプロピルシリルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル， 一 （ピリジン一 4ーィ ル） メ タノール （下記構造式の化合物）
Figure imgf000260_0001
ペンタフルォロピリ ジンの代わり に 4一ホルミルピリ ジンを用いて実施例 7一 4) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色油状物として得た （収率 56 %)c 一核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z， CD3OD) <5 p p m：
8.39 (2H， d, J=7Hz), 8.21 (2H, d, J=6Hz), 7.38 (2H, d， J=7Hz),
7.29 (2H， dd, J=9Hz, 6Hz)， 7.17(2H, d, J=6Hz), 7.03 (2H, t, J=9Hz),
6.67 (1H， s)， 5.82 (1H, s), 1.14-1.05 (3H， m), 1.01 (9H, d, J=7Hz),
Figure imgf000260_0002
2 ) (土） 一 「5— ( 4一フルオロフェニル) 一 4一 (ピリ ジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] ― (ピリジン-- 4—ィル) メ タノール
1) で得た [ 5一 (4一フルオロフェニル） 一 4一 （ピリジン一 4—ィル） 一 1 一 トリイソプロピルシリルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] 一 （ピリジン一 4一ィル） メタノール 1 4 8 mg (0. 2 9 5 mm 0 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 3m lに溶解 し、 1 Mテ ト ラプチルアンモニゥムフルオリ ド /テ トラヒ ドロフラン溶液 0. 59 m l (0. 59 mm 0 1 ) を加えて室温で 1 0分間攪拌した。 反応液に水を加え、 1 N塩酸水溶液で酸性にして酢酸ェチルで抽出し、 更に水層に炭酸力リウムを加え てアル力リ性として酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナト リ ウム で乾燥して減圧濃縮し、 油状の残渣にイソプロパノールを加えて固化させ、 標記の 化合物 8 3 mgを白色粉末として得た （収率 82 %)。
融点 ： 2 02— 205 °C
—核磁気共鳴スペク トル （500MH z, DMSO— d6) <J p p m： 11.39 (IH, br.s), 8.43 (2H, d, J=6Hz), 8.41 (2H, d, J=6Hz),
7.26-7.21 (4H， m), 7.18(2H, dd， J=9Hz, 6Hz), 7.13 (2H， t, J=9Hz),
6.55 (1H， d, J=3Hz), 5.77 (IH, d ,J=5Hz), 5.54 (IH, d, J=4Hz)。
[実施例 9 ] 4— ( 1—ァセチル一 1， 2, 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4 一ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H— ピロール (例示化合物番号 1— 2 52 5 )
1 ) 4一 1 ^ンジル一 4ーヒ ドロキシピペリジン一 4—ィル） 一 2— ( 4 - フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1一 ト リ イソプロビルシリル 一 1 H—ピロール
ペンタフルォロピリジンの代わり に 1一ベンジルピペリ ジン一 4一オンを用いて 実施例 7— 4) と同様に反応を行ない、標記の化合物を白色針状結晶として得た（収 率 6 1 %)。
—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z, C D3OD) S p pm :
8.21 (2H, d, J=6Hz)， 7.35-7.15 (9H, m), 6.93 (2H， t, J=9Hz),
6.90 (IH, s)， 3.49 (2H, s), 2.58-2.41 (4H, br.m),
2.00-1.91 (2H, br.m), 1.83-1.74 (2H, br.m), 1.20-1.10 (3H, m),
1.06 (18H, d, J=7Hz；)。
2 ) 2 - (4一フルオロフェニル） ー4一 （4ーヒ ドロキシピペリジン一 4—ィ ル _ 一 3一 （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1一 トリ イソプロピルシリル一 1 H—ピロ一
1 ) で得た 4一 ( 1一べンジルー 4ーヒ ドロキシピリジン一 4一ィル) - 2 - (4 —フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1一ト リイソプロピルシリ ルー 1 H—ピロール 0. 58 g ( 1. O Ommo l ) をメ タノール 1 5m lに溶解 し、 1 0 %パラジウム一炭素 0. 5 8 gを加えて水素雰囲気下に室温で 5時間攪拌 した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して標記の化合物 4 8 3 m gを白色非晶性 固体として得た （収率 9 8 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0 MH z , C D30 D) <J p p m ：
8.22 (2H, d， J=7Hz), 7.27 (2H, d, J=6Hz), 7.21 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz),
6.94 (2H， t, J=9Hz), 6.92 (1H, s), 2.98-2.90 (2H， m),
2.76-2.68 (2H, m), 1.93-1.84 (2H, m), 1.77-1.69 (2H, m),
1.20-1.11 (3H, m), 1.07 (18H, d， J=7Hz)。 .
3 ) 4 - ( 1 _ァセチル一 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロール
2 ) で得た 2― ( 4一フルオロフェニル） - 4 - ( 4—ヒ ドロキシピぺリ ジン一- 4一ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 — ト リイソプロビルシリル一 1 H— ピロール 3. 5 8 g ( 7. 2 5 mm o 1 ) をジクロロメ タン 4 0 m l に溶解し、 ト リェチルシラン 1. 4 m l ( 8. 7 0 mm 0 1 ) と ト リ フルォロ酢酸 2. 2 5 m l ( 2 9. .0 mm o 1 ) を加えて室温で 5時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥して減圧濃縮し、 脱水生成物 3. 9 0 gを黄色非晶性固体として得た。
次いでこのもの全量をテトラヒ ドロフラン 8 0 m l に溶解し、 無水酢酸 0. 7 6 m l ( 8. 0 mm o 1 ) と トリェチルァミ ン 2. 2 5 m l ( 1 6. 0 mm o 1 ) を 加えて室温で 2 0分間攪拌後、 1 Mテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド Zテトラ ヒ ドロフラン溶液 1 6 m l ( 1 6. 0 mm 0 1 ) を加えて 1 0分間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 5 0 m l を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水洗後、 1 N塩酸水溶液を加えて分液し水層を採取した。 水層を酢酸ェチルで 洗浄後、 炭酸カリ ウムを加えてアルカリ性として酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水洗後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥して減圧濃縮し、 標記の化合物 1. 7 8 gを微 褐色粉末として得た （収率 6 8 %)。
融点： 2 6 2— 2 6 4 °C (分解） —核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z, DMS 0 - d6 ) p pm :
11.43 (1H, br.s), 8.48-8.44 (2H, m), 7.20-7.09 (6H， m),
6.96 (0.5H, d， J=3Hz), 6.94 (0.5H, d, J=3Hz),
5.32-5.29 (0.5H, br.m), 5.29-5.25 (0.5H, br.m), 3.92-3.88 (1H， m)，
3.87-3.84 (1H, m), 3.50 (1H, t, J=6Hz), 3.46 (1H, t, J=6Hz),
2.22-2.17 (1H, br.m), 2.16-2.11 (1H, br.m), 2.00(1.5H, s),
I.96 (1.5H, s)。
[実施例 1 0 ] 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） ― 4 - ( 1， 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 二 塩酸塩 (例示化合物番号 1— 1 4 3 .二塩酸塩）
4一 （1一ァセチルー 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2 一 （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （実 施例 9の化合物） 24 9 mg (0. 6 8 9 mm o 1 ) を、 メ タノール 2. 5m l及 び水 2. 5 m 1の混合液に溶解し、 4 N塩化水素/ジォキサン溶液 2. 43m l (9. 646 mm 0 1 ) を加えて 1 1時間加熱還流した後、 減圧濃縮し、 残留固形物を熱 イソプロパノールで洗'净して標記の化合物 2 1 6 m gを淡黄色粉末として得た （収 率 80 %)。
融点： 290— 295 °C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z, C D3OD) 5 p p m：
II.63 (1H, br.s), 8.54 (2H， d， J=7Hz), 7.74 (2H， d, J=7Hz),
7.29 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.14 (2H, t, J=9Hz),
7.06 (1H, d, J=2Hz), 5.51-5.47 (1H, br.m), 3.72 (2H, d, J=3Hz),
3.42 (2H, t, J=6Hz), 2.66-2.55 (2H， br.m)0
[実施例 1 1 ] 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— (ピペリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 1 42) 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） ー4一 （1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 二塩酸塩 （実施例 1 0の化合物） 1 20mg (0. 306 mmo l ) をメタノール 1 0m lに溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 1 2 0 mgを加えて水素雰囲気下に室温で 1時間攪拌した 後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮して残渣に水を加え、 更に、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液を加えてアルカリ性と し、 析出した沈澱を濾取し、 標記の化合物 84mgを 微赤色粉末として得た （収率 8 5 % )。
融点 ： 2 6 5— 2 6 7 °C (分解）
丄！！—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z， DMS O— d6) <J p p m： 11.17 (1H, br.s), 8.48 (2H， d, J=6Hz), 7.20-7.04 (6H， m),
6.73 (1H, d, J=3Hz), 2.88 (2H, d, J=12Hz),
2.46 (1H, tt， J=12Hz, 4Hz), 2.38 (2H， t, J=12Hz),
1.58 (2H, d, J=13Hz), 1.35 (2H， ddt, J=13Hz, 12Hz, 4Hz)。
[実施例 1 2 ] 1一 ( 1—ベンジルピペリジン一 4 -ィル) — 3— （4—フルォ 口フエニル） 一 2— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2 - 1 4 7)
1 ) 1—ベンジルー 4一 （ピリジン一 4一ィル） メチレンアミ ノビペリジン (下 記構造式の化合物）
Figure imgf000264_0001
4—ホルミルピリジン 3. 9 5m l (42. O l mmo l ) をエタノール 5m l に溶解し、 4一アミ ノー 1一ベンジルピペリ ジン 8. 57 m l (42. 0 1 mm o 1 ) を加えて 1時間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去し、 標記の化合物 1 1. 78 gを淡褐色粉末として得た （収率：定量的）。
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, CDC 13 ) <5 P P m：
8.68 (2H, d, J=6Hz), 8.30 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=6Hz),
7.38-7.22 (5H, m), 3.56 (2H， s), 3.37-3.27 (1H, m),
3.00-2.90 (2H, m), 2.23-2.10 (2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), L.79-1.60 (2H, m)。
2) (+ ) - a - il 一ベン ジン一 4ーィル j アミノーひ 一 しピリジ. ン一 4—ィル ァセトニ トリル
1 ) で得た 1一ベンジル一 4— (ピリジン一 4一ィル） メチレンアミ ノピペリジ ン 1 1. 73 g ( 42. 00 mm 0 1 ) と 9 5 %ト リメチルシリルシアニ ド 9. 2 2m l ( 6 5. 6 7 mm 0 1 ) を混合し、 1 0 0でで 3時間攪拌した後、 室温にま で冷却した。 反応液に、 メタノール 1 00m l を加えて 3 0分間攪拌し、 溶媒を減 圧留まして標記の化合物 1 2. 8 7 gを褐色油状物と して得た （収率： 定量的）。
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z， CDC l 3) (J p p In :
8.67 (2H, d, J=6Hz), 7.50 (2H, d, J=6Hz), 7.37-7.22 (5H, m),
4.85 (1H, s), 3.53 (2H, s)， 2.98-2.77 (4H， m), 2.33-1.44 (5H, m)o
3 ) 1一 （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 3— ( 4—フルオロフェニル） 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
2 ) で得た a - ( 1—ベンジルピぺリジン一 4一ィル） アミ ノー な 一 (ピリジン — 4一ィル） ァセ トニ ト リル 1 4. 2 5 g (4 6. 5 1 mm o 1 ) 及び 3— (4— フルオロフェニル） ァクロレイ ン 6. 98 g (4 6. 5 1 mm 0 1 ) を N， N—ジ メチルァセ トアミ ド 1 4 5m 1 に溶解し、 炭酸力リ ウム 1. 2 9 g (9. 30 mm o 1 ) を加えて室温で 5時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、 減圧濃縮した。 残渣にエチレングリコール 1 5 Om 1 を加えて 1 80 で 1時間攪拌し、 室温にまで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲル力 ラムクロマ トグラフィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 3) に付して標記の 化合物 1 0. 3 1 gを淡褐色粉末として得た （収率 49 %)。
融点 ： 1 32— 1 39 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, CDC 13 ) p pm :
8.61 (2H, d, J=6Hz), 7.37-7.23 (5H, m), 7.13 (2H, d, J=6Hz), 7.03 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96 (1H, d, J=3Hz), 6.87 (2H, t, J=9Hz),
6.38 (1H, d, J=3Hz), 3.87-3.80 (1H, m)， 3.50 (2H， s),
2.97 (2H, d, J=12Hz), 2.12-1.56 (6H, m)。
[実施例 1 3 ] 3— （4一フルオロフェニル） 一 1— (ピペリジン一 4一ィル） - 2 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2 - 1 4 2 )
1— ( 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 3— (4—フルオロフヱニル） 一 2— （ピリジン _ 4—ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 1 2の化合物） を用いて実 施例 9一 2 ) と同様に脱ベンジル化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として 得た （収率 3 0 %)。
融点 ： 1 9 1一 1 9 2 °C
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z， C DC 13 ) <5 p p m ：
8.62 (2H, d, J=6Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.04 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)，
6.97 (1H, d, J=3Hz), 6.88 (2H, t, J=9Hz), 6.39 (1H, d, J=3Hz),
3.97- 3.86 (1H， m), 3.17 (2H, d, J=12Hz), 2.58 (2H, dt, J=12Hz, 3Hz),
1.98- 1.82 (4H, m)。
[実施例 1 4 ] 3— （4一フルオロフェニル） 一 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） 一 2— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2一 1 4 4 )
3― (4—フルオロフェニル) — 1一 (ピペリ ジン一 4一ィル) — 2— (ピリジ ン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 1 3の化合物） を用いて実施例 4— 1 ) 及び 2 ) と同様に N— （ t一ブトキシカルボニル） 化反応及び還元反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （2工程の合計収率 5 5 %)。
融点： 1 8 7 _ 1 8 9 °C
^1一核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C DC 13 ) S p p m :
8.62 (2H, d, J=6Hz), 7.14 (2H, d， J=6Hz), 7.04 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.96 (1H, d, J=3Hz), 6.87 (2H, t, J=9Hz), 6.39 (1H， d, J=3Hz), 3.87-3.77 (1H, m), 2.93 (2H, d, J=12Hz), 2.29 (3H, s)， 2.13-1.85 (6H, m)Q
[実施例 1 5 ] 1— ( 1—ァセチルピペリジン一 4一ィル） 一 3— （4—フルォ 口フエニル） 一 2— (ピリジン一 4—ィル) — 1 H—ピロール (例示化合物番号 2 - 2 5 2 4 )
3— （4—フルオロフェニル） 一 1— (ピペリジン一 4一ィル） ー 2— （ピリジ ン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 1 3の化合物） を用いて実施例 3 と同様 の反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 9 8 %)。
融点 ： 2 2 3— 2 2 4 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C DC 13 ) 5 p p m ：
8.64 (2H, d, J=6Hz), 7.15 (2H, d， J=6Hz), 7,04 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.88 (2H, t， J=9Hz), 6.87 (1H, d, J=3Hz), 6.41 (1H, d, J=3Hz),
4.84-4.74 (1H, m)， 4.05 (1H, dt, J=12Hz, 4Hz), 3.95-3.83 (1H, m),
3.08-2.97 (1H, m), 2.58-2.48 (1H, m), 2.13 (3H, s),
2.04-1.78 (4H, m)。
[実施例 1 6 ] 3— （4—フルオロフェニル） 一 1一 「 1— (2— 'ニトロェチル） ピぺリジン一 4ーィル 1 — 2— (ピリジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール (例示化 合物番号 2 - 2 5 3 7 )
3 - ( 4—フルオロフェニル) — 1一 （ピペリジン一 4—ィル） 一 2— (ピリジ ン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 1 3の化合物） 3 0 0 mg (0. 9 3 m m o 1 ) をエタノール 6 m 1 に溶解し、 酢酸 2—二ト口ェチルエステル 1 8 6 m g ( 1. 0 mm 0 1 ) を加えて室温で 3 0分間攪拌してから溶媒を減圧留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗 して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた固形物をジェチルェ —テルで洗浄して標記の化合物 2 8 0 m gを白色粉末として得た （収率 7 6 % ) o 融点 ： 1 7 2— 1 7 3 °C
1H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z， C DC 13 ) <J p p m : 8.61 (2H, d, J=6Hz), 7.13 (2H， d, J=6Hz), 7.04 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)，
6.93 (IH, d, J=3Hz), 6.87 (2H, t， J=9Hz), 6.39 (IH, d, J=3Hz),
4.47 (2H, t, J=6Hz), 3.82 (IH, dt, J=12Hz, 4Hz), 3.03-2.92 (4H, m),
2.16-1.85 (6H, m)。
[実施例 1 7 ] 3 - (4—フルオロフェニル） 一 1— 「3— (モルホリ ン一 1一 ィル） プロピル] - 2 - (ピリジン一 4ーィル) — 1 H—ピロール (例示化合物番 号 2 - 1 2 5 )
4—ァミ ノ一 1一ベンジルピペリジンの代わり に 1— (3—ァミ ノプロピル） モ ルホリ ンを出発原料として用いて実施例 1 2— 1 )、 2) 及び 3 ) と同様の反応を順 次行ない、 標記の化合物を微褐色針状結晶として得た （合計収率 1 3 %)。
融点 ： 1 1 1一 1 1 2 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0 MH z , C DC 13 ) 3 p p m :
8.59 (2H, d, J=6Hz), 7.18 (2H, d, J=6Hz), 7.06 (2H, dd, J=9Hz， 5Hz)，
6.89 (2H, t, J=9Hz), 6.84 (1H， d, J=3Hz), 6.34 (IH, d, J=3Hz),
3.96 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (2H, t, J=5Hz), 2.33-2.22 (4H, m),
2.20 (2H, t， J=7Hz), 1.72 (2H, quintet, J=7Hz)0
[実施例 1 8 ] (土） 一 3— （4—フルオロフェニル） 一 2— （ピリ ジン一 4一 ィル） 一 1 — (ピロリ ジン一 3—ィル) — 1 H—ピロール (例示化合物番号 2― 1 3 9 )
1 ) (士） 一 1— 「 1一 （ t—ブトキシカルボニル） ピロリジン一 3—ィル 1 ― 3— (4—フルオロフェニル） 一 2— (ピリジン一 4—ィル) — 1 H—ピロール
4—アミ ノー 1—ベンジルピペリジンの代わりに （士） 一 3—ァミ ノ _ 1一 （ t —ブトキシカルボニル） ピロリジンを出発原料として用いて実施例 1 2— 1 )、 2) 及び 3) と同様の反応を順次行ない、標記の化合物を褐色非晶性固体として得た（合 計収率 3 1 %)。
JH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C DC 13 ) S p p m : 8.63 (2H, d, J=6Hz), 7.17 (2H， d， J=6Hz), 7.03 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.93-6.84 (3H, m)， 6.41 (1H, d, J=3Hz), 4.70-4.55 (1H, m),
3.80-3.36 (4H, m), 2.30-2.12 (2H， m), 1.47 (9H, s)。
2 ) (土） _ 3— (4—フルオロフェニル） 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 一 (ピロリ ジン一 3—ィル) 一 1 H—ピロール
1) で得た （士） 一 1一 [1— ( t一ブトキシカルボニル） ピロリ ジン一 3—ィ ル] 一 3— （4一フルオロフヱニル） 一 2— (ピリ ジン一 4—ィル) — 1 H—ピロ ール 1. 9 6 g (4. 8 1 mm 0 1 ) をエタノール 1 0m lに溶解し、 4 N—塩化 水素/ジォキサン溶液 6. 0 1 m l ( 24. 0 5 mm o 1 ) を加えて 50 °Cで 30 分間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し、 標記の化合物 1. 2 9 gを淡黄色粉末として得た （収率 8 7%)。
融点 ： 1 4 5— 1 4 7 °C
一核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z, CDC 1 a ) <? p p m：
8.61 (2H, d, J=6Hz), 7.16 (2H， d, J=6Hz), 7.05 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.88 (2H, t, J=9Hz), 6.39 (1H, d, J=3Hz),
4.61-4.53 (1H， m)， 3.30-3.17 (2H, m)， 3.10-2.97 (2H, m),
2.28-2.18 (2H, m), 2.11-2.01 (2H， m)。
[実施例 1 9 ] (士） 一 3— (4—フルオロフヱニル） 一 1一 （ピペリジン一 3 一ィル） 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 1 4 1) '
(±)— 3—アミ ノー 1一（ tーブトキシカルボニル） ピロリジンの代わり に（士） 一 3—アミノー 1一 （ t一ブトキシカルボニル） ピぺリジンを出発原料として用い て実施例 1 8— 1) 及び 2) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を白色粉末 として得た （合計収率 2 1 %)。
融点 ： 1 8 9— 1 9 1 °C iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 13 ) 5 p p m ：
8.61 (2H, d, J=6Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.04 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.93 (1H， d, J=3Hz), 6.87 (2H, t, J=9Hz), 6.38 (IH, d, J=3Hz),
3.93 (IH, tt， J=llHz, 4Hz), 3.20-3.12 (IH, m), 3.05-2.96 (IH, m),
2.83 (1H， t, J=llHz), 2.58 (IH, dt, J=12Hz, 3Hz), 2.17-2.08 (IH, m),
1.90-1.76 (2H， m), 1.58-1.43 (IH, m)。
[実施例 2 0 ] 3— （4一フルオロフェニル） 一 1 — (ピペリジン一 4一ィル） メチルー 2— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 1 6 9 )
3—アミ ノー 1 一 （ t 一ブトキシカルボニル） ピロリジンの代わりに 4ーァミノ メチルー 1 — ( t 一ブトキシカルボニル） ピぺリジンを出発原料として用いて実施 例 1 8— 1 ) 及び 2 ) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を白色粉末と して 得た （合計収率 4 %)。
融点 ： 1 7 4— 1 7 6 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 13 ) <5 p p m ：
8.59 (2H, d, J=6Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.06 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.88 (2H, t, J=9Hz), 6.79 (IH, d， J=3Hz), 6.34 (IH, d, J=3Hz),
3.75 (2H， d, J=7Hz), 3.05-2.95 (2H, m)， 2.45 (2H, dt, J=12Hz, 2Hz),
1.62-1.52 (IH, m), 1.46-1.38 (2H, m), 1.05-0.93 (2H, m)。
[実施例 2 1 ] 1 - (ァゼチジン一 3—ィル） 一 3— （4—フルオロフェニル） - 2 - (ピリジン一 4—ィル) — 1 H—ピロール 二塩酸塩 (例示化合物番号 2— 1 3 6 ·二塩酸塩）
1 ) 1一 （ 1 ージフエニルメチルァゼチジン一 3—ィル） 一 3— ( 4—フルォロ フエニル） 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
4ーァミ ノ一 1 一ベンジルピペリジンの代わりに 3—ァミ ノ一 1ージフエニルメ チルァゼチジンを出発原料として用いて実施例 1 2— 1 )、 2 ) 及び 3 ) と同様の反 応を順次行ない、 標記の化合物を淡褐色粉末として得た （合計収率 20%)。
ェ！！—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, CDC 13 ) ί p p m：
8.56 (2H, d, J=6Hz)， 7.43-7.18 (11H, m)， 7.07-7.02 m),
6.88 (2H， t, J=9Hz), 6.43 (1H, d， J=3Hz), 4.74-4.66 (1H, m),
4.41 (1H, s)， 3.58-3.52 (2H， m), 3.34-3.28 (2H, m)。
2 ) 1一 （ァゼチジン一 3—ィル） ー 3— （4一フルオロフェニル） 一 2— (ピ リジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール 二塩酸塩
•1) で得た 1一 （ 1—ジフエニルメチルァゼチジン一 3—ィル） 一3— (4—フ ル才ロフエニル) -- 2— (ピリ.ジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール 1. 20 g ( 2. 6 1 mm 0 1 ) をエタノール 1 2m lに溶解し、 濃塩酸 0. 4 5 m 1及び 20 %水 酸化パラジウム一炭素 0.1 2 gを加えて水素雰囲気下 50°Cで 20時間攪拌した。 室温にまで冷却後、 濾過して濾液を減圧濃縮し、 得られた固形物をジェチルエーテ ルで洗浄して標記の化合物 0. 9 1 gを淡黄色非晶性固体として得た（収率 9 5 %)c
—核磁気共鳴スペク トル （ 400 MH z, DMS O— d6) 5 p p m： 9.84-9.64 (1H, br.s), 9.58-9.37 (1H， br.s), 9.80 (2H, d, J=6Hz),
7.94 (1H, d， J=3Hz), 7.64 (2H, d， J=6Hz), 7.25 (2H, t, J=9Hz),
7.20-7.07 (4H, m), 7.62 (1H, d, J=3Hz), 5.19-5.08 (1H, m)，
4.43-4.23 (4H, m)。
[実施例 2 2 ] 1 - (3—ァミ ノプロピル） 一 3— (4—フルオロフヱニル） 一 2 - (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物畚号 2— 9 7 )
1 ) 1— ( 3—ベンジルォキシプ口ピル) — 3— （4—フルオロフェニル） 一 2 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
4一アミ ノー 1一ベンジルピペリジンの代わり に 3—ベンジルォキシプロピルァ ミ ンを出発原料として用いて実施例 1 2— 1 )、 2) 及び 3) と同様の反応を順次行 ない、 標記の化合物を褐色油状物として得た （合計収率 34%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （40 OMH z , CDC 13 ) <5 p p m： 8.55 (2H, d, J=6Hz), 7.38-7.23 (5H, m), 7.16 (2H, d, J=6Hz),
7.07 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.89 (2H, t, J=9Hz), 6.81 (1H, d, J=3Hz),
6.34 (1H, d， J=3Hz), 4.41 (2H， s)， 4.03 (2H, t， J=7Hz),
3.36 (2H， t, J=7Hz), 1.86 (2H, quintet, J=7Hz)Q
2 ) 3 - ( 4—フルオロフェニル） 一 1— ( 3—ヒ ドロキシプロピル） 一 2— （ピ リ ジン一 —ィル)— 一 1— H—ピロ一ル
1 ) で得た 1一 （ 3一べンジルォキシプロピル） 一 3— ( 一フル才ロフエニル) 一 2— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 9一 2 ) と同様に 脱ベンジル化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 5 5%)。
!1一核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, CDC 13 ) <J p pm :
8.59 (2H, d， J=6Hz), 7.19 (2H， d， J=6Hz), 7.05 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz)，
6.89 (2H, t, J=9Hz), 6.87 (1H, d, J=3Hz), 6.36 (1H, d, J=3Hz),
4.05 (2H, t, J=7Hz), 3.55 (2H, t, J=7Hz), 1.80 (2H, quintet, J=7Hz)D
3 ) 3 - (4一フルオロフェニル） 一 2— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1一 「3— ( p— トルエンスルホニルォキシ） プロピル] 一 1 H—ピロール
2 ) で得た 3— （4一フルオロフェニル） 一 1— ( 3—ヒ ドロキシプロピル） 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 1. 64 g ( 5. 53 mm o 1 ) を ジクロロメ タン 1 6 m l に溶解し、 p— トルエンスルホン酸無水物 1. 9 9 g ( 6. 09 mm o 1 ) と トリェチルァミ ン 0. 8 5m l (6. 09 mm o 1 ) を加えて室 温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付して標記の化合物 1. 33 gを 黄色粉末として得た （収率 53 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, CDC 13 ) S p pm :
8.57 (2H, d, J=6Hz), 7.74 (2H, d, J=8Hz), 7.35 (2H, d, J=8Hz),
7.10 (2H, d, J=6Hz), 7.03 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.88 (2H, t, J=9Hz),
6.71 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H， d, J=3Hz), 3.98 (2H, t, J=7Hz), 3.89 (2H， t, J=7Hz), 2.46 (3H, s), 1.84 (2H, quintet, J=7Hz)D
4 ) 1一 （3—アジドプロピル） 一 3— （ 4一フルオロフェニル） — 2— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
3 ) で得た 3 — （4一フルオロフェニル） 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 一
[ 3— ( p - トルエンスルホニルォキシ) プロピル] — 1 H—ピロール 1. 3 3 g ( 2. 9 5 mm 0 1 ) をジメチルスルホキシ ド 1 3 m I に溶解し、 7ジ化ナ ト リ ウ ム 0. 3 8 g ( 5. 9 0 mm 0 1 ) を加えて 7 0 °Cで 1時間攪拌した。 反応液に水 を加えてジクロロメタンで抽出し、 有機層を水洗後、 減圧濃縮して残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) に付し、 標 記の化合物 1 0 0 m gを淡褐色粉末と して得た （収率 1 1 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 13 ) S p p m :
8.16 (2H, d, J=6Hz), 7.17 (2H, d, J=6Hz), 7.07 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)，
6.89 (2H, t, J=9Hz), 6.83 (1H, d, J=3Hz), 6.37 (1H, d, J=3Hz),
4.00 (2H, t, J=7Hz), 3.18 (2H， t, J=7Hz), 1.78 (2H， quintet, J=7Hz)D
5 ) 1 - ( 3—アミノブ口ピル） 一 3— （ 4—フルオロフェニル） 一 2— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
4 ) で得た 1 _ ( 3—アジドプロピル） 一 3— ( 4—フルオロフェニル） 一 2— (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール l O O m g ( 0. 3 1 mm o 1 ) をエタ ノール 2 m 1 に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 2 0 m gを加えて水素雰囲気下に 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた固形物をジ ェチルエーテルで洗浄し、 標記の化合物 4 3 m gを淡黄色粉末として得た （収率 4 7 %)。
融点 ： 2 1 9— 2 2 2 °C
iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 13 ) <J p p m ：
8.61 (2H, d, J=6Hz), 7.74-7.40 (2H, br.s), 7.27 (2H, d, J=6Hz),
7.12-7.00 (5H， m), 6.38 (1H, d, J=3Hz), 3.97 (2H， t, J=7Hz), 2.60 (2H, t, J=7Hz), 1.73 (2H, quintet, J=7Hz)。
[実施例 2 3 ] 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 4一 [3— (チオモルホリ ン一 1ーィル) プロピル， 一 1 H—ピロール (例示化合 物番号 1一 1 2 9 )
1 ) 3— [[2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H ーピロール] 一 4—ィル] アクリル酸 ェチルエステル
ジェチルホスホノァセ トニ ト リルの代わりにジェチルホスホノ酢酸 ェチルエス テルを用いて実施例 1一 4 ) と同様の反応を行ない、 標記の化合物を褐色粉末と し て得た （収率 6 0 %)。
JH—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z， CDC 13 ) p p m：
8.64 (1H, br.s), 8.56 (2H, d, J=6Hz), 7.54 (1H， d, J=16Hz),
7.16 (2H， d, J=6Hz), 7.16-7.13 (3H， m)， 6.99 (2H, t, J=9Hz),
6.07 (1H, d, J=16Hz), 4.20 (2H, quartet, J=7Hz), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
2 ) 4— ( 2—エトキシカルボニルェチル) 一 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
1 ) で得た 3— [[2 - (4一フルォロ'フヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロール] 一 4一ィル] アクリル酸 ェチルエステルを用いて実施例 1— 5)と同様に還元反応を行ない、標記の化合物を淡褐色粉末として得た（収率 73 %)c
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z， C D C 13 ) S p pm :
8.51 (2H, d, J=4Hz), 8.33 (1H, br.s), 7.15 (2H， d, J-4Hz),
7.16-7.12 (2H, m), 6.96 (2H， t, J=9Hz), 6.74 (1H, d, J=3Hz),
4.11 (2H, quartet, J=7Hz), 2.85 (2H, t, J=8Hz),
2.50 (2H， t, J=8Hz), 1.23 (3H, t, J=7Hz)0
3 ) 2— ( 4一フルオロフェニル） 一 4— ( 3—ヒ ドロキシプロピル） 一 3— （ピ リジン一 4ニイル) 一— 1 H—ピロ一ル 2 ) で得た 4一 ( 2—エ トキシカルボニルェチル) 一 2— （4一フルオロフェニ ル） ー 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、 及びリチウムアルミニウム ヒ ドリ ドを用いて実施例 1一 6 ) と同様に還元反応を行ない、 標記の化合物を淡褐 色粉末として得た （収率 9 1 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C DC 13 ) 5 p p m :
8.51 (2H, d, J=5Hz), 8.23 (1H, br.s), 7.17-7.12 (4H, m),
7.00 (2H, t, J=9Hz), 6.75 (1H, d, J=3Hz), 3.65 (2H, t, J=6Hz),
2.61 (2H, t, J=8Hz), 1.79-1.72 (2H， m), 1.61 (1H, br.s)o
4 ) 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル) 一 4一 「3— ( p - トルエンスルホニルォキシ) プロピル 1 — 1 H—ピロール
3 ) で得た 2— (4一フルオロフヱニル） 一 4一 (3—ヒ ドロキシプロピル) 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 2 2— 3 ) と同様に p— トルエンスルホニル化反応を行ない、標記の化合物を淡黄色粉末と して得た（収 率 7 1 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C DC 13 ) S p p m :
8.49 (2H, ά,, J=6Hz), 8.20 (1H, br.s), 7.59 (2H, d, J=8Hz),
7.33 (2H, d, J=8Hz), 7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.08 (2H, d, J=6Hz),
6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.69 (1H, d, J=3Hz), 4.00 (2H, t, J=6Hz),
2.56 (2H, t， J=8Hz), 2.44 (3H, s), 1.81-1.74 (2H, m)0
5 ) 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 4一 「3— (チオモルホリ ン一 1一ィル) プロピル 1 — 1 H—ピロール
4 ) で得た 2— (4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 4一 [3— （p— トルエンスルホニルォキシ） プロピル] 一 1 H—ピロール 4 5 0 m g ( 1. 0 7 mm o l ) をァセ トニ ト リル 5 0 m l に溶解し、 炭酸力リウム 1 6 3 m g ( 1. 1 8 mm o 1 ) 及ぴチオモルホリ ン 1 2 2 1 ( 1. 2 9 mm o 1 ) を加 えて一夜加熱還流した。 反応液を室温にまで冷却した後、 水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水洗して減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶媒；酢酸ェチル ： メタノール = 9 5 ： 5) に付して標記の化合物 34 0 m gを淡黄色粉末と して得た （収率 83 %)。
融点： 2 0 5— 207 °C
11一核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, CDC 13 ) 5 p p m：
8.51 (2H, d, J=6Hz), 8.20 (1H, br.s), 7.14 (2H, dd， J=9Hz, 5Hz),
7.13 (2H, d， J=6Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.72 (1H, d, J=3Hz),
2.65 (8H, s), 2.50 (2H, t, J=8Hz), 2.35 (2H， t， J=8Hz),
1.66 (2H, quintet, J=8Hz)。
[実施例 2 4 ] 4一 「3— ( 1一ベンジルピペラジン一 4一ィル) プロピル， 一 2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例 示化合物番号 1— 1 3 5)
チオモルホリ ンの代わり に 1一ベンジルピペラジンを用いて実施例 23— 5) と 同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 52%)。
融点 ： 1 53— 1 54 °C
丄！！ー核磁気共,鳴スぺク トル （400 MH z, CDC 13 ) S p pm :
8.50 (2H, d, J=5Hz), 8.28 (1H, br.s), 7.31 (4H, d, J=4Hz),
7.28-7.22 (1H, m)， 7.13 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.13 (2H, d, J=5Hz),
6.96 (2H, t， J=9Hz), 6.72 (1H, d, J=2Hz), 3.50 (2H， s),
2.50 (2H, t, J=8Hz), 2.44 (8H, br.s), 2.34 (2H, t, J=8Hz),
1.69 (2H, quintet, J=8Hz)。
[実施例 2 5] 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— 「3— (ピペラジン一 1— ィル） プロピル， 一 3 (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番 号 1一 1 3 3 )
4― [ 3― ( 1—ベンジルピペラジン一 4一ィル) プロピル] 一 2— ( 4一フル オロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 24の化 合物） を用いて実施例 9一 2 ) と同様に脱ベンジル化反応を行ない、 標記の化合物 を白色粉末として得た （収率 9 8 %)。
融点： 1 6 2 — 1 6 4 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) p p m :
8.51 (2H, d, J=6Hz), 8.20 (IH, br.s), 7.14 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz),
7.14 (2H, d, J=6Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.73 (IH, d, J=2Hz),
2.87 (4H, t， J=5Hz), 2.51 (2H, t, J=8Hz), 2.36 (4H, br.s),
2.32 (2H, t， J=8Hz), 1.70 (2H, quintet, J=8Hz)。
[実施例 2 6 ] 4一 （ 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 2— （ 4 —フルオロフェ ニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 一 1 0 9 )
チオモルホリ ンの代わりにジメチルアミ ンを用いて実施例 2 3 - 5 ) と同様に反 応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 6 6 %)。
融点： 1 7 7 — 1 7 9 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0 MH z , C D C 1 3 ) 5 p p m ：
8.51 (2H, d， J=5Hz), 8.24 (IH, br.s), 7.15-7.13 (2H,m),
7.14 (2H, d, J=5Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.74 (IH, d, J=2Hz),
2.52 (2H, t, J=8Hz), 2.28 (2H, t， J=8Hz), 2.19 (6H, s),
1.74-1.59 (2H, m)。
[実施例 2 7 ] 2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 4一 「 3 — (モルホリン一 1 — ィル） プロピル 1 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番 号 1 一 1 2 5 )
チオモルホリ ンの代わりにモルホリ ンを用いて実施例 2 3 - 5 ) と同様に反応を 行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 4 5 %)。
融点 ： 1 8 2 — 1 8 3 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) p p m : 8.62 (1H, br.s), 8.50 (2H, d, J=5Hz), 7.17-7.12 (2H， m),
7.14 (2H, d, J=5Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.73 (1H, d, J=3Hz),
3.70-3.68 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=8Hz); 2.41-2.34 (4H, m),
2.33 (2H, t, J=8Hz), 1.68 (2H, quintet, J=8Hz)。
[実施例 2 8 ] 2 - (4—フルオロフェニル） 一4一 「3— (ピペリジン一 1— ィル） プロピル 1 一 3— (ピリジン一 4一ィル) — 1 H—ピロール (例示化合物番 号 1一 1 2 1 )
チオモルホリンの代わりにピぺリジンを用いて実施例 23 - 5) と同様に反応を 行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 6 3 %)。
融点 ： 1 9 5— 1 9 7 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （5 00 MH z， C D C 13 ) S p pm :
8.50 (2H, d, J=6Hz), 8.19 (1H, br.s), 7.14 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz),
6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.74 (1H, d, J=2Hz), 2.50 (2H, t, J=8Hz),
2.40-2.30 (4H, m), 1.75-1.55 (8H, m), 1.43-1.42 (2H, m)。
[実施例 2 9 ] 2— (4一フルオロフェニル） 一 4一 「3— （1ーメチルピペラ ジン一 4一ィル） プロピル 1 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例 示化合物番号 1— 1 34)
チオモルホリ ンの代わりに 1ーメチルピペラジンを用いて実施例 23 - 5 ) と同 様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 64%)。
融点 ： 1 9 0— 1 9 2 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （ 4 00MH z, CDC 13 ) S p pm :
8.65 (IH, br.s), 8.49 (2H, d, J=6Hz), 7.16-7.12 (2H， m)，
7.14 (2H, d, J=6Hz), 6.95 (2H， t, J=9Hz), 6.73 (1H， d, J=3Hz),
2.52 (2H, t, J=8Hz)， 2.53-2.36 (8H, m), 2.36 (2H， t, J=8Hz),
2.28 (3H, s), 1.70 (2H, quintet, J=8Hz)。 [実施例 3 0 ] 1一 ( 3—ジメチルァミ ノプロピル) — 3— (4—フルオロフェ ニル） 一 2— (ピリジン-- 4ーィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 1 0 9)
4—アミ ノー 1—ベンジルピペリジンの代わりに 3—ジメチルァミ ノプロピルァ ミ ンを出発原料として用いて実施例 1 2— 1 )、 2) 及び 3 ) と同様の反応を順次行 ない、 標記の化合物を白色粉末'として得た （合計収率 9 %)。
融点 ： 9 3— 9 5 °C
1H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C DC 13 ) S p p m :
8.59 (2H, d， J=6Hz), 7.18 (2H, d, J=6Hz), 7.07 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz),
6.89 (2H, t, J=9Hz), 6.84 (1H， d, J=3Hz), 6.35 (1H, d, J=3Hz),
3.93 (2H, t， J=7Hz)， 2.14 (2H, t, J=7Hz), 2.11 (6H, s),
I.71 (2H, quintet, J=7Hz)Q
[実施例 3 1 ] 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3 , 4—ビス （ピリジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 1 5 9)
2— (4—フルオロフェニル） - 3 - (ピリジン一 4—ィル) - 4 - ( 1， 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 二塩酸塩 （実施例 1 0の化合物) 4 5 0 m g ( 1. 1 5 m m o 1 ) を、 キシレン 2 5 m l及ぴメタノ ール 2 m 1の混合液に懸濁し、 1 0 %パラジウム一炭素 4 5 0 m g及び炭酸ナトリ ゥム 3 2 0 m g ( 2. 3 0 mm o 1 ) を加えて 4時間加熱還流した後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチ ル ： メ タノール ： ィソプロピルァミ ン = 1 0 ： 1 ： 1 ) に付して、 標記の化合物 1 9 2 m gを淡黄色粉末として得た （収率 5 3 % )。
融点 ： 3 2 5— 3 3 0で （分解）
丄！1一核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0MH z , DMS 0- d6 ) <5 p p m ：
II.87 (1Η, br.s), 8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.35 (2H, d， J=6Hz),
7.39 (1H, d, J=3Hz), 7.21 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)，
7.16 (2H, t, J=9Hz), 7.08 (2H， d, J=6Hz), 7.03 (2H, d, J=6Hz)0 [実施例 3 2 ] 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1ーメチルー 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) — 1 H—ピ ロール (例示化合物番号 1— 1 4 5)
1 ) 2 - (4一フルオロフェニル） 一 4一 （4ーヒ ドロキシー 1ーメチルピペリ ジン _ 4一ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4ーィル) — 1— ト リイソプロビルシリル一 1 H—ピロール
ペンタフルォロピリジンの代わり に 1ーメチルピペリジン一 4一オンを用いて実 施例 7— 4 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を微褐色粉末と して得た （収率 4 7 %)。 .
—核磁気共鳴スぺク トル （5 0 0MH z， C D30 D) <5 p p m ：
8.22 (2H, d, J=6Hz), 7.27 (2H， d, J=6Hz), 7.21 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.94 (2H, t, J=9Hz), 6.92 (1H, s), 2.56-2.42 (4H， br.m),
2.22 (3H, s), 2.00-1.91 (2H, br.m), 1.84-1.78 (2H， br.m),
1.20-1.11 (3H, m), 1.06 (18H， d， J=7Hz)0
2 ) 2— ( 4—フルオロフェニル) — 4一 （ 1ーメチルー 1， 2 , 3 , 6—テ ト ラヒ ドロピリ ジン一 4ーィル) — 3— (ピリ ジン一 4—ィル) — 1 H—ピロール
1 ) で得た 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （4ーヒ ドロキシー 1—メチル ピぺリ ジン一 4一ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1— トリイソプロピルシ リルー 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 9一 3 ) と同様に、 トリェチルシラン/トリ フルォロ酢酸を用いた脱水反応、 及びテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドを用い た脱シリル反応（脱保護反応） を行ない、標記の化合物を微黄色粉末として得た （収 率 9 1 %)。
融点 ： 2 3 0— 2 3 2 °C (分解）
核磁気共鳴スペク トル （5 0 0MH z , DMS 0— d6 ) S p p m :
11.36 (1H, br.s), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 7.19-7.14 (6H, m),
6.90 (1H, d, J=3Hz), 5.24-5.21 (1H, br.m), 2.78-2.75 (2H， br.m), 2.40 (2H, t, J=5Hz), 2.18 (3H, s)， 2.20-2.13 (2H, br.m)0
[実施例 3 3 ] 2 - (4一フルオロフェニル） 一 4— (1ーメチルピペリジン一 4一ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1― 144)
2 - (4—フルオロフェニル） - 4 - ( 1—メチル一 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル.） 一 1 H—ピロール （実施 例 3 2の化合物） を用いて実施例 1 1 と同様に還元反応を行ない、 標記の化合物を 白色粉末と して得た （収率 8 5 %)。
融点： 2 84— 28 5 °C (分解）
iH—核磁気共鳴スペク トル （500MH z， DMS 0- d6 ) p p m： 11.20 (1H, br.s), 8.48 (2H, d, J=6Hz), 7.19-7.16 (4H, m),
7.10 (2H, t, J=9Hz), 6.76 (1H, d, J=2Hz), 2.73 (2H, d, J=12Hz),
2.35 (1H, tt, J=12Hz, 4Hz), 2.12 (3H， s), 1.77 (2H， t， J=12Hz),
1.61 (2H, d, J=12Hz), 1.51 (2H, ddt, J=13Hz, 12Hz, 4Hz)0
' [実施例 3 4 ] 3 - ( 4—フルオロフェニル） 一 2— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 1 - ( 2 , 2 , 6 , 6—テ トラメチルピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例 示化合物番号 2— 2 52 3 )
4一アミ ノー 1—ベンジルピペリジンの代わりに 4—アミ ノー 2， 2 , 6 , 6— テトラメチルピぺリジンを出発原料と して用いて実施例 1 2 - 1 )、 2) 及び 3 ) と 同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （合計収率 1 296)。 融点： 1 1 8— 1 1 9 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z, CDC 13 ) ^ p p m：
8.62 (2H, d， J=6Hz), 7.18 (2H, d, J=6Hz), 7.07 (2H, dd, J=9Hz， 6Hz),
6.89 (1H, d, J=3Hz), 6.88 (2H, t, J=9Hz), 6.39 (1H, d, J=3Hz)，
4.43-4.38 (1H， m), 1.86 (2H, dd, J=13Hz, 3Hz), 1.55-1.38 (3H, m),
1.15 (6H, s), 1.05 (6H, s)。 [実施例 3 5 ] 2— （4 _フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) ― 4 - (キヌク リジン一 2—ェンー 3—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 - 2 540 )
1 ) (土） — 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 3—ヒ ドロキシキヌクリ ジ ン一 3—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4ーィル) 一 1— トリ イソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ル
ペンタフルォロピリジンの代わり にキヌ クリ ジン一 3—オンを用いて実施例 7 - 4 ) と同様に反応を行い、 標記の化合物を微褐色粉末として得た （収率 3 7%)。 iH—核磁気共鳴スペク トル （ 5 00 MH z， DMS O— d6) p pm :
8.25 (2H, d, J=6Hz)， 7.25 (2H, d, J=6Hz), 7.26-7.16 (2H, br.m),
7.08 (2H, t， J=9Hz), 6.80 (1H， s)， 4.82 (1H, s),
2.81 (1H, d, J=14Hz), 2.72-2.64 (1H, br.m), 2.59 (1H, d, J=15Hz),
2.60-2.50 (2H， br.m), 2.46-2.37 (1H, br.m), 2.03-1.91 (2H, br.m),
1.49-1.37 (2H， br.m), 1.26-1.17 (1H, br.m), 1.15-1.05 (3H, m),
1.03-0.95 (18H, m)。
2 ) 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 4— (キヌ クリジン-- 2—=ェン一 3—ィル) ― 1 H—ピロ— ヒ
1) で得た （土） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 4一 （3—ヒ ドロキシキヌ ク リ ジン一 3—ィル) - 3 - (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1— ト リイソプロピルシリ ル一 1 H—ピロール 1. 2 0 g (2. 3 1 mm 0 1 ) にギ酸 24 m 1を加えて 90で で 3時間攪拌した後、 室温にまで冷却した。 反応液に水を加え、 更に、 1 0%水酸 化ナトリゥム水溶液を加えて p Hを 1 0以上に調整した後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた固形 物を酢酸ェチルージェチルェ一テルの 1 ： 1混合液で洗浄して、 標記の化合物 56 8 m gを微褐色粉末として得た （収率 7 1 %)。
融点 ： 24 6— 248 °C (分解） —核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z, DMS 0- d6 ) <J p p m： 11.48 (1H, br.s), 8.47 (2H, d, J=6Hz)， 7.19-7.14 (4H, m),
7.11 (2H, t, J=9Hz), 7.00 (1H, d, J=2Hz), 5.86 (1H, s)，
2.77 (2H， ddd, J=13Hz, 9Hz, 5Hz), 2.61-2.56 (1H, br.m),
2.40-2.31 (2H, m), 1.58-1.49 (2H, br.m), 1.43-1.34 (2H, br.m)0
[実施例 3 6 ] (土） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピリジンー4一 ィル） 一4— (キヌクリ ジン一 3—ィル) — 1 H—ピロール (例示化合物番号 1一 2 53 9 )
2 - (4一フルオロフヱニル） ， 3— (ピリジン一 4—ィル） — 4— (キヌクリ ジン一 2—ェンー 3—ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 3 5の化合物） を用いて実 施例 1 1と同様に還元反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 8 2 %)。
融点 ： 2 3 9— 24 1 °C (分解）
iH—核磁気共鳴スペク トル （500MH z, DMS 0- d6 ) <5 p p m： 11.25 (1H, br.s), 8.47 (2H, d, J=6Hz), 7.18-7.07 (6H, m),
6.93 (1H, d, J=2Hz), 2.98-2.90 (1H, m), 2.89-2.76 (2H, br.m),
2.74-2.58 (4H, br.m), 1.73-1.64 (1H, br.m), 1.54-1.46 (2H, br.m),
1.42-1.33 (1H， br.m), 1.26-1.17 (1H, br.m)。
[実施例 3 7 ] 2 - ( 4—フルオロフェニル） 一 4— ( 4ーヒ ドロキシピベリジ ンー 4—ィル) 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号
1 - 2 52 6 )
実施例 9一 2 ) で得た 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシピ ペリジン一 4一ィル) 一 3— (ピリジン一 4ーィル) 一 1—トリイソプロピルシリ ルー 1 H—ピロール 6 7 5mg ( 1. 3 7 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 1 4m 1に溶解し、 1Mテ トラブチルアンモニゥムフルオリ ド テ トラヒ ドロフラン溶液
2. 73m l (2. 73 mm o 1 ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒を減圧 留去し、 水を加えて析出した固形物を濾取して酢酸ェチルで洗浄し、 標記の化合物 3 63 mgを白色粉末として得た （収率 7 9 %)。
融点 ： 1 9 7— 1 99で
—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z, DMS O— d6) ^ p p m： 11.16 (1H, br.s), 8.42 (2H, d, J=6Hz), 7.32 (2H， d, J=6Hz),
7.04-7.01 (4H, m), 6.79 (1H, d, J=2Hz), 4.45 (1H, s),
2.78-2.70 (2H, m), 2.55-2.45 (2H, DMSO-d6残留プロ トンと重複)，
1.63-1.48 (4H, m)0
[実施例 3 8 ] 2 - (4—フルオロフェニル） ー 4一 ( 3—メ タンスルホニルァ ミ ノプロピル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号
1 - 2 53 6 )
4一 ( 3—ァミ ノプロピル) 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン — 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （実施例 1の化合物） 290mg (0. 9 82 mm o 1 ) をピリ ジン 5 m 1 に溶解し、 メ タンスルホン酸無水物 1 88 m g ( 1. 08 mm o 1 ) を加えて一夜放置した。 反応液に水を加えて、 析出物を濾取し、 酢酸ェ チルで洗浄して、 標記の化合物 208 m gを淡褐色粉末として得た （収率 5 7 %)。 融点 ： 2 1 0— 2 14 °C
1H—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, CDC 13 ) S p pm :
8.52 (2H, d, J=6Hz), 8.23 (1H, br.s), 7.15-7.12 (4H, m),
6.97 (2H, t, J=9Hz), 6.76 (1H, d, J=2Hz), 4.15 (1H, br.s),
3.13-3.09 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7Hz),
1.72 (2H, quintet, J=7Hz)D
[実施例 3 9 ] (士） 一 3— (4一フルオロフェニル) — 2— （ピリジン一 4一 ィル） 一 1— (キヌクリジン一 3—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2一
2 53 9 )
4一アミ ノー 1一ベンジルピベリジンの代わり に （土） 一 3—ァミノキヌクリジ ンを出発原料として用いて実施例 1 2— 1 )、 2) 及び 3) と同様の反応を順次行な レ、、 標記の化合物を淡褐色粉末として得た （合計収率 2 5 %)。
融点： 2 29— 230 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （400 MH z， C D C 13 ) <5 p p m：
8.61 (2H, d, J=6Hz), 7.16 (2H, d, J=6Hz), 7.13 (IH, d, J=3Hz),
7.04 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.87 (2H， t， J=9Hz), 6.42 (IH, d， J=3Hz),
4.24-4.15 (IH, m), 3.33-3.23 (IH, m), 3.22-3.05 (2H， m),
2.98-2.79 (2H, m)， 2.78-2.67 (IH, m), 1.95-1.81 (2H, m)， ,
1.71-1.58 (1H， m), 1.56-1.37 (2H， m)。
[実施例 4 0] (士） 一 3— (4—フルオロフェニル） 一 1— (ピペリ ジン一 3 一ィル） メチルー 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2 - 2 52 0 )
(士）一 3—ァミ ノ一 1— ( t一ブトキシ力 'ルポニル） ピロリジンの代わり に（士） 一 3—アミ ノメチルー （ 1— t一ブトキシカルボニル） ピぺリ ジンを出発原料とし て用いて実施例 1 8— 1 ) 及び 2) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を白 色粉末として得た （合計収率 7 % )。
融点： 1 34— 13 5 °C
iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, CDC 13 ) ^ p p m：
8.59 (2H, d, J=6Hz), 7.16 (2H, d, J=6Hz); 7.06 (2H, dd, J=9Hz， 5Hz),
6.88 (2H, t, J=9Hz), 6.79 (IH, d, J=3Hz), 6.34 (IH, d, J=3Hz),
3.74 (2H, d， J=8Hz), 2.94-2.87 (IH, m), 2.83-2.73 (IH, m),
2.46 (1H， dd, J=12Hz, 3Hz)， 2.13 (IH, dd, J=12Hz, lOHz),
1.75-1.51 (3H, m), 1.40-1.28 (IH, m)， 0.98-0.85 (IH, m)0
[実施例 4 1] c i s— 1— ( 4—ア ミ ノ シクロへキシル) — 3— （4一フルォ 口フエニル） 一 2— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2 - 2 529 ) (土） 一 3 —ァミ ノ一 1 一 （ t —ブトキシカルボニル） ピロリジンの代わり に c i s — 4— ( t 一ブトキシカルボニルアミ ノ） シクロへキシルァミ ンを出発原料と して用いて実施例 1 8— 1 ) 及び 2 ) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を 淡褐色粉末として得た （合計収率 1 0 % )
融点： 1 6 3— 1 6 4 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 M H z， C D C 1 3 ) <5 p p m：
8.61 (2H, d, J=6Hz), 7.14 (2H, d, J=6Hz), 7.05 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz)，
7.03 (1H, d, J=3Hz), 6.87 (2H, t, J=9Hz), 6.83 (1H, d, J=3Hz),
3.82 (1H, tt, J=12Hz， 4Hz), 3.29-3.22 (1H, m), 2.22-2.07 (2H， m),
1.82- 1.41 (6H, m)。
[実施例 4 2 ] 3— （ 4—フルオロフェニル） 一 2— （ 2 —メチルアミ ノビリ ミ ジン一 4 —ィル） 一 1 — (ピペリジン一 4 —ィル） _ 1 H—ピロール (例示化合物 番号 2— 1 0 7 2 )
1 ) 1一 ( 1 —ベンジルピペリ ジン一 4一ィル) 一 3— （ 4—フルオロフェニル） 一 2 — ( 2—メチルチオピリ ミジンー 4—ィル) 一 1 H—ピロール
4—ホルミルピリジンの代わり に 4—ホルミル一 2—メチルチオピリ ミ ジンを出 発原料として用いて実施例 1 2— 1 )、 2 ) 及び 3 ) と同様の反応を順次行ない、 標 記の化合物を褐色油状物として得た （合計収率 3 4 % )。
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 M H z， C D C 1 3 ) <J p p m：
8.21 (1H, d, J=5Hz), 7.39-7.24 (5H, m)， 7.16 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.06 (1H， d, J=3Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.57 (1H, d, J=5Hz), '
6.27 (1H, d, J=3Hz), 4.83-4.73 (1H, m), 3.54 (2H， s),
3.02 (2H, d, J=9Hz), 2.75 (2H, t， J=6Hz), 2.46 (2H, t， J=6Hz),
2.13-1.96 (2H, m)。
2 ) 1 — ( 1 一べンジルピペリ ジン一 4一ィル） 一 3— （4 一フル才ロフエニル) 二 2— ( 2—メ タンスルホニルピリ ミジン一 4 一ィル) _ 一 1 H—ピロール 1 ) で得た 1一 （ 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 3— （ 4一フルオロフ ェニル) — 2— ( 2—メチルチオピリ ミ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 3. 5 0 g ( 7. 6 3 mm 0 1 ) を酢酸ェチル 3 5m lに溶解し、 氷冷下に 6 9— 75重 量％ m—クロ口過安息香酸 3. 5 1 g (1 5. 26 mm 0 1 ) を少量ずつ加え、 室温で 2日間攪拌した後、 反応液に 1 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水洗した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムク 口マ トグラフィー （溶媒； ジクロロメ タン ： メ タノール = 9 ： 1 ) に付して、 標記 の化合物 2. 48 gを淡褐色非晶性固体として得た （収率 66 %)。
iH—核磁気共鳴スぺク トル （400MH z, CDC 13 ) p pm :
8.35 (1H, d, J=5Hz), 7.63-7.56 (2H, m), 7.47-7.38 (3H， m),
7.29-7.24 (1H， m), 7.22 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.05 (2H, t， J=9Hz),
6.90 (2H, d, J=5Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 5.43-5.33 (1H, m)，
4.46 (2H, s), 3.56-3.27 (4H, m), 3.03-2.86 (2H, m), 2.93 (3H, s)，
2.26-2.14 (1H, m), 2.10-2.01 (1H, m)。
3 ) 1一 ( 1一べンジルピぺリ ジン一 4一ィル) 一 3— （ 4—フルオロフェニル） - 2 - ( 2—メチルァミ ノ ピリ ミジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
2) で得た 1一 （ 1—ベンジルピペリ ジン一 4—ィル） 一 3— （4—フルオロフ ェニル) — 2— ( 2—メ タンスルホニルピリ ミ ジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール 1. 1 9 g ( 2. 4 3 mm 0 1 ) に 2 Mメチルアミ ン,テ トラヒ ドロ ラン溶液 1 3 m 1 を加え、 封管中、 1 00°Cで 30時間攪拌した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣を シリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 2) に 付して、 標記の化合物 26 0 m gを黄色非晶性固体と して得た （収率 24 %)。
ifi一核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z, CDC 13 ) <5 p p m：
8.03 (1H, d, J=5Hz), 7.42-7.23 (5H, m), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.94 (2H, t, J=9Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz),
6.23 (1H, d, J=5Hz), 5.14-5.04 (1H, m), 4.82-4.68 (1H, m),
3.53 (2H, s), 3.10-2.95 (5H, m), 2.12-1.96 (6H, m)。 4 ) 3— （4一フルオロフェニル） 一2— (2—メチルアミ ノ ビリ ミジン一 4一 ィル） 一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
3) で得た 1— ( 1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） ー 3— （4—フルオロフ ェニル) 一 2— ( 2—メチルアミ ノ ビリ ミ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用 いて実施例 9一 2) と同様に脱ベンジル化反応を行い、 標記の化合物を淡黄色粉末 として得た （収率 39 % ) o
融点 ： 1 8 9— 1 9 1 °C
ェ11一核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z， CDC l 3) S p pm : .
8.05 (1H， d, J=5Hz), 7.19 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.95 (2H, t, J=9Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz),
6.24 (1H， d, J=5Hz), 5.14-5.04 (1H, m), 4.96-4.81 (1H, m),
3.24 (2H, d， J=12Hz), 3.04 (3H, d, J=5Hz),
2.70 (2H, dt， J=12Hz, 2Hz), 2.14 (2H， d， J=12Hz),
1.91 (2H， dq, J=12Hz, 4Hz)0
[実施例 43 ] (土） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— (8—メチルー 8 ーァザビシクロ 「3. 2. 11 ォク トー 2—ェンー 3—ィル) 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1一 2 544)
1 )' 2 - (4一フルオロフェニル） 一4一 （3—ヒ ドロキシ一 8—メチルー 8— ァザビシクロ 「3. 2. 11 オクタン一 3—ィル） 一 3— (ピリジン一 4 一ィル) — 1一 ト リイソプロピルシリルー 1 H—ピロール
ペンタフルォロピリジンの代わり に 8—メチルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3—オンを用いて実施例 7— 4 ) と同様に反応を行い、 標記の化合物の 異性体混合物を淡褐色粉末として得た （収率 4 9 % )。
この異性体混合物を、 アルミナカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： メ タノール = 1 0 : i) に付し、 異性体 A (R HitO. 4 5、 淡褐色粉末） と異性 体 B (R f 値 0. 40、 淡褐色粉末） とに分離した （重量比； A : B= 8 5 : 90 )C -異性体 A
iH—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z， C D3OD) 5 p p m：
8.21 (2H, d, J=6Hz), 7.26 (2H, d, J=6Hz), 7.17 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)，
6.92 (2H， t, J=9Hz), 6.84 (1H, s)， 3.14-3.06 (1H, br.m),
2.28-2.15 (4H, m), 2.20 (3H, s), 1.95-1.84 (4H, br.m),
1.19-1.09 (3H， m), 1.05 (18H, d, J=7Hz)0
-異性体 B
丄 一核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z, C D3OD) S p pm :
8.22 (2H, d, J=6Hz), 7.27 (2H, d, J=6Hz), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.93 (2H, t, J=9Hz), 6.85 (1H, s), 3.38 (1H, br.s), 2.41 (3H， s),
2.38-2.27 (4H, m), 2.06-1.95 (4H, br.m), 1.20-1.10 (3H, m),
Figure imgf000289_0001
2 ) (土） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一4一 （ 8—メチルー 8—ァザビシ クロ 「3. 2. 1] ォク トー 2—ェンー 3—ィル） 一 3— (ピリジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロール
1 ) で得た 2— （4—フルオロフヱニル） 一 4— ( 3—ヒ ドロキシ一 8—メチル 一 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 3—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一 ィル） 一 1— トリイソプロピルシリル— 1 H—ピロール （異性体 A及び異性体 Bの 混合物） を用いて実施例 9一 3) と同様に、 トリェチルシラン/トリフルォロ酢酸 を用いた脱水反応、 及びテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドを用いた脱シリル反 応 （脱保護反応） を行い、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 8 3%)。 融点： 243— 24 5 °C
—核磁気共鳴スペク トル （50 OMH z， C D3OD) <5 p p m：
8.39 (2H, d, J=7Hz), 7.25 (2H， d, J=6Hz), 7.16 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.99 (2H， t, J=9Hz), 6.83 (1H, s)， 5.45 (1H, br.d, J=6Hz),
3.28-3.24 (1H, br.m), 3.22 (1H, t, J=6Hz), 2.68 (1H, br.d, J=16Hz),
2.37 (3H, s), 2.20-2.11 (1H, br.m), 2.09-1.99 (1H, m), I.90-1.80 (2H， br.m), 1.69-1.61 (IH, m)0
[実施例 44 ] 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （8—メチルー 8—ァザビ シクロ 「3. 2. 1] オクタン一 3—ィル） ー 3— (ピリ ジン一 4一ィル) 一 1 H ーピロール (例示化合物番号 1— 2 54 2 )
(士） 一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 4一 （8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォク トー 2—ェンー 3—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （実施例 43の化合物） を用いて実施例 1 1 と同様に還元反応を行な レ、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 5 7%)。
融点 ： 233— 2 34 °C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （ 5 00 MH z, DMS O— d6) p pm :
II.13 (IH, br.s), 8.49 (2H, d, J=6Hz), 7.14-7.05 (6H, m),
6.76 (1H， d, J=3Hz), 3.03-2.85 (3H, br.m), 2.16-2.07 (2H, m),
2.04 (3H, s), 1.98-1.90 (2H, m), 1.45-1.36 (2H, m), 1.24-1.14 (2H， m)。
[実施例 4 5 ] (土） 一4一 （8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 オタ トー 2—ェ ンー 3—ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン-— 4 --ィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 54 3 )
1一ベンジルピペリジン一 4一才ンの代わりに 8—べンジルー 8—ァザビシク口 [3. 2. 1] オクタン一 3—オンを出発原料として用いて実施例 9一 1 )、 2) 及 び 3) と同様に、 カップリ ング反応、 脱ベンジル化反応、 脱水反応及ぴ脱シリル反 応を順次行ない、 標記の化合物を微黄色粉末として得た （収率 3 5%)。
融点 ： 2 1 2— 2 1 3 °C
—核磁気共鳴スペク トル （500 MH z， DMS O— d6) <? p p m： 11.32 (IH, br.s), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 7.17-7.07 (6H, m),
6.81 (IH, d， J=3Hz), 5.45 (IH, d, J=6Hz), 3.53-3.46 (IH, m),
3.38-3.32 (IH, m), 2.55-2.48 (1H， br.m), 1.86-1.69 (3H, m),
1.66-1.55 (1H， m), 1.52-1.44 (IH, m)D [実施例 46 ] 4 - (8—ァザビシクロ 「3. 2. 1 ] オクタン一 3—ィル) 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例 示化合物番号 1— 2 54 1 )
(士) —4一 （8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク トー 2—ェンー 3—ィル) 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール (実施例 4 5の化合物） を用いて実施例 1 1と同様に還元反応を行ない、 標記の化 合物を白色粉末として得た （収率 74 %)。 '
融点 ： 23 5— 2 3 7 °C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z, DMS 0 - d6) <? p p m： 11.14 (IH, br.s), 8.48 (2H， d, J=6Hz), 7.15-7.05 (6H， m),
6.73 (IH, d, J=2Hz), 3.18-3.15 (2H, m), 2.86-2.78 (IH, m),
2.05-1.96 (2H, m), 1.63-1.56 (2H, m), 1.50-1.43 (2H, m),
I.17-1.08 (2H, m)。
[実施例 4 7 ] 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル) ― 4 - ( 1 , 2, 3， 6—テ トラヒ ドロー 2, 2， 6 , 6—テ トラメチルピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 6 50 )
1一ベンジルピペリジン一 4一オンの代わり に 2， 2， ら， 6—テトラメチルピ ペリジン一 4一オンを出発原料と して用いて実施例 9一 1 ) 及び 3) と同様に、 力 ップリ ング反応、 脱水反応及ぴ脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 50 %)。
融点 ： 2 58— 2 59
LH—核磁気共鳴スペク トル （ 500MH z, DMSO— d6) <5 p p m：
II.37 (ΙΗ' br.s), 8.42 (2H, d, J=6Hz), 7.19-7.09 (6H, m),
6.86 (IH, d, J=2Hz), 5.04-5.02 (IH, br.m), 1.93 (2H, s),
1.25-1.15 (IH, br.s), 1.04 (6H, s), 0.94 (6H, s)。 [実施例 4 8 ] 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （2, 2, 6 , 6—テ トラメチルピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例 示化合物番号 1— 2 52 3 )
2 - (4—フルオロフヱニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロー 2, 2， 6， 6—テ トラメチルピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 4 7の化合物) を用いて実施例 1 1 と同様に還元反応を行な い、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 7 7%)。
融点 ： 24 2— 243 °C
1H—核磁気共鳴スペク トル （500MH z, DMS 0- d6) 5 p p m： 11.18 (1H, br.s), 8.47 (2H, d, J=6Hz), 7.21-7.15 (4H, m),
7.11 (2H, t, J=9Hz)， 6.70 (1H, d, J=2Hz), 2.95 (1H, tt, J=13Hz, 3Hz)，
1.50 (2H, dd, J=13Hz, 3Hz), 1.09 (2H， t, J=13Hz), 1.01 (6H, s)，
Figure imgf000292_0001
[実施例 49 ] (士） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 4一 （2—メチルー 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 70 7 )
1一ベンジルピペリ ジン一 4一オンの代わり に （士） 一 1一べンジルー 2—メチ ルピペリジン一 4一オンを出発原料として用いて実施例 9一 1 )、 2)及び 3) と同 様に、 カップリ ング反応、 脱ベンジル化反応、 脱水反応及ぴ脱シリル反応を順次行 ない、 標記の化合物とその異性体 （実施例 50の化合物） との混合物を得た。 この 混合物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： ィソプロピル ァミ ン = 2 5 : 1 ) に付し、 標記の化合物 （R f 値 0. 5 0) を白色粉末として得 た （収率 3%)。
融点 ： 1 78— 1 80 °C (分解）
一核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z , C D 30 D) 5 p p m：
8.36 (2H， d, J=6Hz), 7.24 (2H, d, J=6Hz), 7.17 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz),
7.00 (2H, t, J=9Hz), 6.85 (1H, s), 5.40-5.35 (1H, br.m), .46-3.38 (1H， m), 3.36-3.28 (1H， m), 2.96-2.88 (1H， m)，
.23-2.15 (IH, m), 2.06-1.97 (1H， m), 1.14 (3H, d, J=6Hz)0
[実施例 50 ] (土） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （6—メチルー 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 26 6 5 )
実施例 4 9で実施したシリカゲルカラムクロマ トグラフィーによ り標記の化合物 (尺 £値0. 4 5) を白色粉末として得た （収率 5%)。
融点 ： 2 0 1— 2 04 °C (分解）
—核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z, CD3OD) (？ p p m：
8.36 (2H, d, J=6Hz), 7.24 (2H， d, J=6Hz), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz),
7.00 (2H, t， J=9Hz), 6.86 (1H， s)， 5.24-5.20 (1H， m),
3.48-3.40 (IH, m), 3.16-3.09 (IH, m), 2.90-2.82 (IH, m)，
2.37-2.27 (IH, m)， 2.18-2.10 (IH, m), 1.05 (3H， d, J=7Hz)0
[実施例 5 1 ] (土） 一 2— （4—フルオロフヱニル） 一 4— (2—メチルピぺ リジン一 4一ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物 番号 1— 2 52 2 )
(土） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （6—メチルー 1， 2， 3， 6— テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 ュ H—ピロ一 ル （実施例 50の化合物） を用いて実施例, 1 1 と同様に還元反応を行ない、 標記の 化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 83 %)o
融点 ： 1 9 8— 20 5 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z， C D C 13 ) p pm :
8.53 (2H, d， J=4Hz), 8.33 (0.5H, br.s), 8.31 (0.5H, br.s),
7.14 (2H, d, J=4Hz), 7.11 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.95 (2H, t, J=9Hz),
6.79 (0.5H, d, J=3Hz), 6.74 (0.5H, d, J=3Hz), 3.25-2.63 (4H, m),
1.74-1.43 (5H, m), 1.11 (1.5H, d, J=7Hz), 1.07 (1.5H, d， J=7Hz)。 [実施例 52 ] 4一 （ 1—ェチルー 1， 2, 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4 —ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H— ピロール (例示化合物番号 1— 2 62 9 )
1—ベンジルピペリジン一 4一オンの代わり に 1—ェチルピペリジン _ 4一オン を出発原料として用いて実施例 9一 1 ) 及び 3) と同様に、 カップリ ング反応、 脱 水反応及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収 率 55 %)。
融点 ： 2 34— 2 3 6で （分解）
—核磁気共鳴スぺク トル （500MH z, DMS O— d6) S p pm :
11.36 (1H, br.s), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 7.18-7.08 (6H, m),
6.90 (1H, d, J=3Hz), 5.26-5.22 (1H, br.m), 2.84-2.79 (2H, br.m),
2.45 (2H, t, J=6Hz), 2.34 (2H, quartet, J=8Hz),
2.18-2.12 (2H, br.m), 0.99 (3H, t， J=8Hz)。
[実施例 53 ] 4 - ( 1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 一 2— (4—フルォロ フエニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1― 1 46)
4一 （ 1ーェチル_ 1， 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2— (4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （実施 例 52の化合物） を用いて実施例 1 1 と同様に還元反応を行ない、 標記の化合物を 白色粉末と して得た （収率 9 5%)。
融点 ： 2 62— 2 63 °C (分解）
—核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z， DMS O— d6) ί p p m：
11.19 (1H, br.s), 8.48 (2H, d， J=6Hz), 7.18-7.07 (6H, m),
6.76 (1H， d, J=2Hz), 2.87-2.79 (2H, br.m),
2.37 (1H, tt, J=12Hz, 4Hz), 2.26 (2H, quartet, J=7Hz),
1.80-1.71 (2H, br.m), 1.66-1.59 (2H, br.m), 1.55-1.43 (2H, m), 0.96 (3H， t，
Figure imgf000295_0001
[実施例 54 ] 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1—イソプロピル一 1 , 2 , 3 , 6—テ ト ラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 263 2 )
1一ベンジルピぺリジン一 4一オンの代わり に 1一イソプロピルピぺリジン— 4 —オンを出発原料として用いて実施例 9— 1 ) 及び 3) と同様に、 カップリ ング反 応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物を微黄色粉末として得 た （収率 4 2 %)。
融点 ： 2 3 7— 240 °C (分解）
核磁気共鳴スぺク トル （500MH z, DMS O— d6) 5 p p m： 11.35 (1H, br.s), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 7.18-7.08 (6H, m),
6.88 (1H, d, J=3Hz), 5.28-5.24 (1H, br.m), 2.94-2.89 (2H, br.m),
2.64 (1H, septet, J=6Hz), 2.49 (2H, t, J=6Hz), 2.15-2.09 (2H, br.m),
0.96 (6H, d, J=6Hz)0
[実施例 5 5] 2— ( 4一フルオロフェニル) — 4一 （1—イソプロピルピペリ ジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番 号 1一 26 3 3 )
2— （4—フルオロフェニル） 一4— (1一イソプロピル一 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (実施例 54の化合物） を用いて実施例 1 1 と同様に還元反応を行ない、 標記の化 合物を白色針状結晶として得た （収率 80 % )。
融点 ： 2 64— 26 6 °C (分解）
核磁気共鳴スペク トル （50 OMH z， DMS O— d6) 5 p p m： 11.18 (1H, br.s), 8.48 (2H, d, J=6Hz), 7.17-7.06 (6H, m),
6.76 (1H， s)， 2.77-2.70 (2H, br.m), 2.63 (1H, septet, J=6Hz),
2.35 (1H, tt, J=12Hz, 4Hz)， 2.06-1.97 (2H, m), 1.67-1.60 (2H, br.m), I.52-1.40 (2H, m), 0.92 (6H, d, J=6Hz)。
[実施例 5 6 ] 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4一 （1ープロピル一 1 , 2, 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H ーピロール (例示化合物番号 1— 2 6 30 )
1一ベンジルピペリジン一 4—ォンの代わり に 1一プロピルピペリジン一 4一才 ンを出発原料として用いて実施例 9 _ 1 ) 及び 3) と同様に、 カップリ ング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収 率 46 %)。
融点 ： 2 3 6 _ 238 °C (分解）
JH—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MH z， DMS 0 - d6) <5 p p m：
II.36 (1H, br.s), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 7.18-7.08 (6H, m),
6.90 (1H, d, J=3Hz), 5.26-5.23 (1H, m)， 2.84-2.79 (2H, m),
2.44 (2H, t, J=5Hz), 2.25 (2H, t, J=8Hz), 2.17-2.11 (2H， br.m),
I.43 (2H, t, quartet, J=8Hz, 8Hz), 0.84 (3H, t, J=8Hz)。
[実施例 57 ] 4 - ( 1—ベンジルー 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) — 1 H —ピロール (例示化合物番号 1— 2 644 )
実施例 9— 1 ) で得た 4— ( 1—ベンジル一 4.—ヒ ドロキシピぺリジン一 4ーィ ル） 一 2— （4—フルオロフヱニル） - 3 - (ピリジン一 4ーィル) _ 1— ト リイ ソプロビルシリル一 1 Η—ピロ一ルを用いて実施例 9一 3 ) と同様に脱水反応及び 脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物を微黄色粉末として得た （収率 88 %)。 融点 ： 2 1 7— 2 1 9 °C (分解）
核磁気共鳴スペク トル （500MH z， DMS 0 - d6) p pm :
II.37 (1H, br.s), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 7.34-7.21 (5H, m),
7.18-7.08 (6H， m), 6.90 (1H, d, J=3Hz), 5.23-5.21 (1H, br.m),
3.50 (2H, s), 2.86-2.81 (2H, br.m), 2.48 (2H, t, J=6Hz)， 2.18-2.12 (2H, br.m)0
[実施例 58 ] 2— （4—フルオロフェニル） 一4— (1一フエネチル一 1 , 2, 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H 一ピロール (例示化合物番号 1— 264 5 )
1—ベンジルピペリジン一 4一才ンの代わり に 1一フエネチルピペリジン一 4一 オンを出発原料として用いて実施例 9— 1 ) 及び 3) と同様に、 力ップリ ング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行ない、標記の化合物を微褐色粉末として得た（収 率 46 %)。
.融点 ： 2 1 9— 2 2 1 °C (分解）
丄 一核磁気共鳴スぺク トル （5 00 MH z, DM S 0 - d6) S p p m :
11.37 (1H, br.s), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 7.29-7.09 (11H, m),
6.90 (1H, d, J=3Hz), 5.28-5.24 (1H, br.m), 2.95-2.89 (2H, br.m),
2.76-2.69 (2H, m), 2.57-2.51 (4H, m), 2.19-2.12 (2H, br.m)Q
[実施例 59 ] (土） 一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 4— (1 , 2, 3, 5, 8, 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 6 54 )
1—ベンジルピペリジン一 4—オンの代わり に （±) — 1 , 2 , 3， 5， 6， 7， 8 , 8 a—ォクタヒ ドロインドリジン一 7—オンを出発原料として用いて実施例 9 - 1 ) 及び 3) と同様に、 カップリ ング反応、 脱水反応及ぴ脱シリル反応を順次行 ない、 標記の化合物とその異性体 （実施例 60の化合物） との混合物を得た。 この 混合物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： メ タノール ： イソプロピルアミン = 1 0 : 1 : 1) に付し、 標記の化合物 （R ¾0. 50) を 白色粉末として得た （収率 24 %)。
融点 ： 22 0— 222 °C (分解）
ェ！！一核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z， CD3OD) 5 p p m：
8.36 (2H, d， J=6Hz), 7.24 (2H, d, J=6Hz), 7.17 (2H, dd, J=9Hz， 6Hz), .00 (2H, t, J=9Hz), 6.85 (1H, s), 5.41-5.37 (1H， m),
3.47-3.40 (1H, m), 3.18-3.12 (1H, m), 2.84-2.77 (1H, m),
.40-2.26 (2H, m)， 2.23-2.11 (2H， m), 2.05-1.97 (1H, m),
1.90-1.75 (2H， m)， 1.46-1.36 (1H, m)。
[実施例 6 0 ] (土） 一 2— (4—フルオロフェニル) ー 4一 （ 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 6 5 3 )
実施例 5 9で実施したシリ カゲルカラムクロマ トグラフィーによ り標記の化合物 (R HilO . 4 0) を微黄色粉末として得た （収率 2 7 %)。
融点： 1 8 8— 1 9 0 （分解）
1H—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z， C D3OD) <5 p p m ：
8.37 (2H, d, J=6Hz), 7.23 (2H, d, J=6Hz), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.00 (2H, t, J=9Hz), 6.86 (1H, s), 5.34-5.30 (1H, br.m),
3.38-3.30 (1H, m), 2.99-2.86 (2H, m)， 2.82-2.73 (2H, m),
2.40-2.31 (1H, m), 2.25-2.16 (1H, m), 1.97-1.86 (2H, m),
1.84-1.73 (1H, m), 1.48-1.38 (1H, m)。
[実施例 6 1] (土） 一 4— ( 1 , 6—ジメチル一 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ド 口ピリジン一 4一ィル） 一 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 6 6 6 )
1一ベンジルピペリ ジン一 4一オンの代わり に (土) 一 1， 2一ジメチルピぺリ ジン一 4一オンを出発原料として用いて実施例 9一 1 ) 及び 3 ) と同様に、 カップ リ ング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物とその異性体
(実施例 6 2の化合物) との混合物を得た。 この混合物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： ィソプロピルァミ ン = 9 9 ： 1 ) に付し、 標記 の化合物 （R f 値 0. 4 0) を微黄色粉末として得た （収率 1 0 %)。
融点： 2 0 8— 2 0 9 °C (分解） iH—核磁気共鳴スぺク トル （5 0 0 MH z， C D C 1 3 ) S p p m :
8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.29-8.10 (1H, br.s), 7.17 (2H， d, J=6Hz),
7.13 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97 (2H, t， J=9Hz), 6.83 (1H, d, J=3Hz),
5.19 (1H, s)， 2.90-2.83 (1H, m), 2.55-2.32 (2H, m), 2.37 (3H， s),
2.17-2.07 (2H， m), 1.05 (3H, d, J=7Hz)。
[実施例 6 2 ] (土） 一 4一 （ 1 , 2—ジメチル一 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ド 口ピリジン一 4—ィル) — 2— （4—フルオロフェニル） ー 3— （ピリジン一 4— ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 — 2 7 0 8 )
実施例 6 1で実施したシリ カゲルカラムクロマ トグラフィーによ り標記の化合物 (11 £値0. 3 0 ) を淡黄色粉末として得た （収率 1 4 %)。
融点 ： 1 9 8— 2 0 1 °C ,.
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z， C D C 1 3 ) (？ p p m ：
8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.33 (1H， br.s), 7.17 (2H, d, J=6Hz),
7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97 (2H， t, J=9Hz)，
6.82 (1H, d, J=3Hz), 5.40 (1H, s), 3.22-3.18 (1H， m),
2.95-2.91 (1H, m), 2.57-2.46 (1H, m), 2.34 (3H, s)， 2.27-2.23 (1H, m),
2.11-2.09 (1H, m), 1.08 (3H, d, J=6Hz)。
[実施例 6 3 ] 2 - ( 4—フルオロフェニル） ー 4一 （ 1， 2 , 2， 6 , 6—ぺ ンタメチル一 1， 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリジ ン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 — 2 6 5 1 )
1 —ベンジルピペリジン一 4一ォンの代わりに 1， 2 , 2， 6， 6—ペンタメチ ルビペリジン一 4一オンを出発原料として用いて実施例 9一 1 ) 及び 3 ) と同様に、 力ップリング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物を白色 粉末として得た （収率 6 9 %)。
融点 ： 2 6 4— 2 6 8 °C (分解）
核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0 MH z , DM S O— d 6) ^ p p m ： 11.38 (1H, br.s), 8.43 (2H, d, J=6Hz), 7.20-7.09 (6H, m),
6.88 (1H, d, J=3Hz), 4.88 (1H, s), 2.18 (3H, s), 2.07 (2H， s),
I.01 (6H, s), 0.90 (6H, s)。
[実施例 6 4 ] 2— （4一フルオロフェニル） ー 4一 （ 1， 2 , 2 , 6， 6—ぺ ンタメチルピペリ ン一 4 LAル)— - 3 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一 JI (例示化合物番号 1— 2 6 5 2 )
2— （4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1 , 2， 2， 6， 6—ペンタメチル一 1， 2， 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 6 3の化合物） を用いて実施例 1 1 と同様に還元反応を行 ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 8 2 %)。
融点： 2 4 8— 2 5 0 °C (分解）
iH—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , DMS O— d6) <? p p m ：
II.19 (1H, br.s), 8.47 (2H, d, J=6Hz), 7.21-7.15 (4H, m)，
7.11 (2H, t, J=9Hz), 6.73 (1H, d, J=2Hz), 2.91-2.82 (1H, m),
2.14 (3H, s), 1.54-1.47 (2H, m), 1.36 (2H, t， J=13Hz),
1.01 (6H, s), 0.86 (6H, s)。
[実施例 6 5 ] 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 4 - ( 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 5—ィル） 一 1 H—ピロール (例 示化合物番号 1一 2 6 2 7 )
1一ベンジルピペリジン一 4—オンの代わりに 1—ベンジルピペリジン一 3—ォ ンを出発原料として用いて実施例 9一 1 )、 2 ) 及び 3) と同様に、 カップリング反 応、 脱ベンジル化反応、 脱水反 £、及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物を '微褐色粉末として得た （収率 1 2 % )。
融点 ： 2 3 0— 2 3 3 °C (分解）
一核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , C D3OD) <J p p m ：
8.36 (2H, d, J=6Hz), 7.24 (2H, d, J=6Hz), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 7.01 (2H, t, J=9Hz), 6.82 (1H, s)， 5.55-5.50 (1H, br.m),
3.36-3.30 (2H, m), 2.90 (2H， t， J=6Hz), 2.16-2.09 (2H, br.m)。
[実施例 66 ] 4一 （ 3—ジメチルアミノー 1一プロペン一 1一ィル） 一 2— (4 一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) — 1 H—ピロール (例示化合 物番号 1— 2 5 1 9)
1 ) 2 - (4一フルオロフェニル） 一4— ( 3—ヒ ドロキシ一 1一プロペン一 1 一ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
実施例 23— 1 ) で得た 3— [[2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン 一 4—ィル） 一 1 H—ピロール] —4一ィル] アクリル酸 ェチルエステル 3. 8 8 g ( 1 2. 5 mm 0 1 ) をジクロロメタン 1 20m l に溶解し、 一 78 °Cで冷却 攪拌下、 1 Mジィソブチルアル.ミ二ゥムヒ ドリ ド /ジクロ口メ タン溶液 2 7. 6 m 1 (2 7. 6 mm 0 1 ) を徐々に滴下した。 その後、 同温度で 3時間攪拌し、 この 反応混合物を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液に加え、 濾過した。 濾液をジクロロメ タンで抽出し、 '有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 9,) に付して、標記の化合物 3. 4 2 gを微褐色粉末と して得た（収率 93 %) iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, CD3OD) 5 p p m：
8.41 (2H, d, J=6Hz), 7.23 (2H, d, J=6Hz), 7.20 (2H, dd， J=9Hz, 5Hz)，
7.08 (1H, s), 7.01 (2H, t, J=9Hz), 6.39 (1H, d, J=16Hz),
5.98 (1H, dt, J=16Hz, 6Hz), 4.09 (2H, dd, J=6Hz, lHz)0
2 ) 3— 「「 2— （ 4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H ーピロール 1 — 4一ィル， アクリルアルデヒ ド
1) で得た 2— （4一フルオロフヱニル） 一4一 （ 3—ヒ ドロキシー 1—プロべ ンー 1一ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル 1. 6 3 g (5. 54 mm 0 1 ) をジメチルスルホキシ ド 8 0 m 1に溶解し、 活性化二酸化マンガン 1 6. 32 gを加えて室温で 24時間攪拌した。 この反応混合物に酢酸ェチルを加 えて濾過し、 濾液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで洗浄して、 標記の化合物 1. 3 6 gを淡褐色粉末として得た （収率 84 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, C D3OD-CDC 13) ί p P m： 9.42 (1H, d, J=8Hz), 8.51 (2H, d， J=6Hz), 7.49 (1H， s),
7.45 (1H, d, J=16Hz), 7.27 (2H, d， J=6Hz),
7.22 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.01 (2H, t, J=9Hz),
6.39 (1H, dd, J=16Hz, 8Hz)。
3 ) 4 - ( 3—ジメチルアミ ノー 1—プロペン一 1一ィル） 一 2— （4一フルォ 口フエニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
2) で得た 3— [[2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール] 一 4一ィル] アク リルアルデヒ ド 7 00 m g (2. 3 8 mm 0 1 ) 及びジメチルアミ ン塩酸塩 1. 9 5 g (2 3. 8 mm 0 1 ) をメタノ一ルーテ トラヒ ドロフラン （1 ： 1) 混合液 1 1 0m lに溶解し、 更にシァノ トリ ヒ ドロホ ゥ酸ナト リ ウム 2 26mg (3. 59 mm 0 1 ) を加えて、 室温で 1 9時間攪拌し た。 この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣を シリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： メ タノール ： イソプロ ピルアミ ン = 20 ： 1 ： 1 ) に付し、 標記の化合物 4 29 m gを白色粉末として得 た （収率 56 %)。
融点 ： 1 9 6— 1 98 °C (分解）
iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z， C D3OD-CDC 13) <5 p P m： 8.42 (2H, d, J=6Hz), 7.23 (2H, d, J=6Hz),
7.20 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.09 (1H, s), 6.98 (2H， t， J=9Hz),
6.35 (1H, d, J=16Hz), 5.88 (1H, dt, J=16Hz, 7Hz)，
3.04 (2H, d， J=7Hz), 2.27 (6H, s)。 [実施例 6 7 ] 4一 （4—アミノブチル） 一 2— （4—フルオロフェニル） 一 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 98)
1 ) 4一 （3—シァノプロピル） 一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
実施例 23— 4) で得た 2— ( 4—フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一 ィル） 一 4一 [3— （ p— トルエンスルホニルォキシ） プロピル] 一 1 H—ピロ一 ル 3. 04 g (7. 26mmo I ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド 6 0m 1に溶 解し、 更にシァン化カリウム 56 8mg (8. 72 mm 0 1 ) を加えて、 1 00 °C で 2時間攪拌した。 この反応混合物を室温にまで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥムナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1) に付して、 標記の化合物 0. 94 g を淡黄色粉末として得た （収率 4 2%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （500.MH z, C D C 13) S p pm :
8.53 (2H, d， J=6Hz), 8.25 (1H, br.s), 7.13 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.12 (2H， d, J=6Hz), 6.97 (2H, t， J=9Hz), 6.75 (1H， d, J=3Hz),
2.70 (2H, t, J=7Hz), 2.28 (2H, t， J=7Hz); 1.76 (2H， quintet, J=7Hz)c
2 ) 4一 （4一アミノブチル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 46 8mg (1 2. 32 mm o 1 ) をテ トラヒ ド 口フラン 1 00 m 1に懸濁し、 室温で攪拌しながら、 1 ) で得た 4— ( 3—シァノ プロピル） 一 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H —ピロール 0. 94 g (3. 0 8 mmo l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 50 m 1 を 滴下した。 6 0 °Cに昇温して 3時間攪拌した後、 室温にまで冷却し、 1 5 %水酸化 ナトリゥム水溶液 0. 4 7m l及び水 20m l を順次徐々に加えた。 この反応混合 物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶 媒；酢酸ェチル ： ィソプロピルアミ ン = 2 5 ： 1 ) に付して、 標記の化合物 4 1 0 m gを微赤色粉末として得た （収率 4 3 %)。
融点 ： 1 85— 1 8 7 °C
11一核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z， C D C 13) ^ p p m：
10.02 (1H, br.s), 8.49 (2H, d, J=4Hz), 7.19 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.14 (2H, d, J=4Hz), 6.94 (2H, t, J=9Hz), 6.72 (1H, d, J=2Hz),
2.65 (2H, t, J=7Hz), 2.51 (2H, d, J=7Hz), 2.46-2.08 (2H, m),
1.52-1.46 (4H, m)Q
[実施例 6 8 ] 1一 （ 2—ジメチルアミ ノエチル） 一 3— （4—フルオロフェニ ル） 一 2— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 2— 1 08) 4一アミ ノー 1一ベンジルピぺリジンの代わりに 2—ジメチルァミ ノェチルァミ ンを出発原科として用いて実施例 1 2— 1 )、 2) 及び 3) と同様の反応を順次行な い、 標記の化合物を微褐色粉末と して得た （収率 8%)。
融点 ： 7 0— 7 3 °C
ェ1!一核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z， CDC 13) p pm :
8.60 (2H, d, J=6Hz), 7.19 (2H, d, J=6Hz), 7.07 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.89 (2H, t, J=9Hz), 6.88 (1H, d, J=3Hz), 6.36 (1H, d, J=3Hz),
3.96 (2H, t, J=7Hz), 2.48 (2H, t, J=7Hz), 2.15 (6H， s)。
[実施例 6 9 ] 1一 （2, 2—ジメチル一 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3— (4一フルオロフェニル） 一 2— (ピリジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール (例示 化合物番号 2 - 2 6 26 )
4—アミ ノー 1—ベンジルピペリジンの代わり に 2， 2—ジメチルー 3—ジメチ ルアミノプロピルアミンを出発原料として用いて実施例 1 2— 1)、 2) 及び 3) と 同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 2 1 %)。 融点 ： 1 0 1— 1 03 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, C D C 13) S p pm :
8.58 (2H, d， J=6Hz), 7.14 (2H, d， J=6Hz), 7.04 C2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.88 (2H, t, J=9Hz), 6.84 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz),
3.90 (2H, s)， 2.22 (6H, s), 2.00 (2H, s), 0.64 (6H， s)。
[実施例 70 ] 1一 （8—ァザビシクロー 「3. 2. 1， オクタン一 3—ィル） — 3— ( 4一フル才ロフエニル) 一 2— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 2 54 1 )
4一アミ ノー 1一ベンジルピペリ ジンの代わりに 3—ァミ ノ一 8—ベンジル一 8 —ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタンを出発原料と して用いて実施例 1 2— 1 )、 2).及び 3) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物の N—ベンジル体を得た。 次いでこれを用いて実施例 9— 2 ) と同様に脱ベンジル化反応を行ない、 標記の化 合物を白色粉末として得た （収率 90 % )。
融点 ： 2 04— 2 05 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （500MH z, CDC 13) 3 p pm :
8.60 (2H， d, J=6Hz), 7.14 (2H, d, J=6Hz), 7.02 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.88 (1H， d, J=3Hz), 6.86 (2H, t, J=9Hz), 6.38 (1H, d， J=3Hz),
4.36-4.25 (1H, m), 3.67-3.53 (2H， m), 2.51-2.39 (2H, m),
1.90-1.67 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m)D
[実施例 7 1 ] (士） 一 3— （4—フルオロフェニル） 一 1— (2—メチルピぺ リジン一 4—ィル） 一 2— (ピリ ジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物 番号 2— 2 52 2 )
4一アミノー 1一べンジルピぺ 'リジンの代わり に （士） 一 4—ァミノ一 1一ベン ジルー 2—メチルピペリジンを出癸原料として用いて実施例 1 2— 1)、 2)及び 3) と同様の反応を順次行ない、 標記化合物の N—ベンジル体を得た。 次いでこれを用 いて実施例 9一 2) と同様に脱ベンジル化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末' として得た （収率 24 % )
融点： 1 73— 1 7 5 °C
核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z, C D C 13) ^ P p m： 8.61 (2H, d, J=5Hz), 7.15 (1H, d， J=5Hz)， 7.14 (1H, d， J=5Hz),
7.07-7.03 (2H, m), 7.00 (0.5H, d, J=3Hz), 6.95 (0.5H, d, J=3Hz),
6.88 (2H， t, J=9Hz), 6.38 (1H, d, J=3Hz), 4.30-4.26 (0.5H, m)，
4.00- 3.91 (0.5H, m), 3.47-3.39 (0.5H, m), 3.17-3.15 (0.5H, m),
2.98-2.88 (1H, m), 2.66-2.61 (1H, m), 2.06-1.76 (4H, m),
1.11 (1.5H, d, J-7Hz), 1.08 (1.5H, d, J=7Hz)0
[実施例 7 2 ] 3— （ 4一フルオロフェニル） 一 2— (2—メチルァミ ノ ピリジ ン一 4—ィル） 一 1一 (ピペリジン一 4ーィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物番 号 2 - 2 0 4 2 )
1 ) 1— ( 1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 3— （ 4一フルオロフェニル） 一 2— （ 2—フルォロピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
ピリジン一 4一力ルポキシアルデヒ ドの代わりに 2—フルォロピリジン一 4—力 ルポキシアルデヒ ドを出発原料として用いて実施例 1 2— 1 )、 2) 及ぴ 3) と同様 の反応を順次行ない、 標記の化合物を淡褐色粉末として得た （収率 4 9 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， C D C 1 3) ^ p p m ：
8.20 (1H, d， J=5Hz), 7.37-7.24 (5H, m), 7.04 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.02-6.96 (2H, m), 6.90 (2H, t, J=9Hz), 6.75 (1H, s),
6.37 (1H, d, J=3Hz), 3.89-3.78 (1H, m), 3.52 (2H, s),
3.01- 2.96 (2H, m), 2.12-1.96 (4H, m), 1.94-1.86 (2H, m)G
2 ) 1 - ( 1—ベンジルピぺリジン一 4一ィル） 一 3— （ 4一フルオロフェニル） - 2 - (2—メチルアミ ノ ビリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
1 ) で得た 1一 （ 1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 3— (4—フルオロフ ェニル） 一 2— ( 2—フルォロピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 1. 5 0 g (3. 4 9 mm o l ) のテ トラヒ ドロフラン溶液 3 0 m l と、 2Mメチルァミ ン/ テトラヒ ドロフラン溶液 5 O m l ( 1 0 0 mm 0 1 ) とを混合し、 オートクレープ 中、 1 5 0°Cで 2 8時間攪拌した。 この反応混合物から溶媒を減圧留去し、 残渣に 酢酸ェチル及び氷を加えて分液し、 有機層を採取した。 これを無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー（溶媒； ジクロロメ タン ： メ タノール = 2 0 ： 1 ) に付して、 標記の化合物 1. 83 gを淡 褐色非晶性固体と して得た （収率 6 0%)o
丄！1一核磁気共鳴スぺク トル （4 0 OMH z, C DC 1.3) 5 p p m：
8.10 (1H， d, J=5Hz), 7.35-7.23 (5H, m), 7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.92 (IH, d, J=3Hz), 6.88 (2H, t, J=9Hz), 6.48 (1H， d, J=5Hz),
6.37 (IH, d， J=3Hz), 6.20 (IH, s), 4.66-4.57 (IH, m),
3.93-3.84 (1H， m), 3.51 (2H, s), 2.99-2.91 (2H, m),
2.84 (3H, d, J=5Hz), 2.06-1.85 (6H, m)。
3 ) 3 - (4一フルオロフェニル） 一 2— （2—メチルアミ ノ ビリジン一 4ーィ ル） 一 1一 （ピペリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
2 ) で得た 1一 （ 1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 3— ( 4—フルオロフ ェニル） 一 2— ( 2—メチルアミ ノ ビリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用い て実施例 9一 2) と同様に脱ベンジル化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 52 %)。
融点 ： 1 6 5— 1 6 7 °C
ifi—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, CDC 13) S p pm :
8.12 (IH, d, J=5Hz), 7.13 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz), 6.93 (IH, d, J=3Hz),
6.88 (2H, t, J=9Hz)， 6.49 (IH, dd, J=5Hz, 1Hz),
6.38 (IH, d, J=3Hz), 6.21 (IH, d, J=lHz), 4.65-4.55 (1H， m),
4.02-3.97 (IH, m), 3.16 (2H, br.d, J=12Hz), 2.85 (3H, d, J=5Hz)，
2.60 (2H, dt, J=12Hz, 3Hz), 1.99-1.81 (4H, m)0
[実施例 73 ] 2 - (4—フルオロフェニル） 一 3— 「2— （1 (S) —フエ二 ルェチルァミ ノ：） ピリジン一 4ーィル 1 一 4一 （ 1, 2、 3, 6—テトラヒ ドロピ リジン一 4一ィル)— 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 2 6 0 0 ) 1 ) 4ーブロモー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (2—フルォロピリジン — 4一ィル） 一 1一トリイソプロピルシリルー 1 H—ピロール
3— （4一ピリジル） アクリル酸 ェチルエステルの代わりに 3— （2—フルォ 口ピリジン一 4—ィル） アクリル酸 ェチルエステルを出発原料として用いて実施 例 1— 1)、 7— 1 )、 7- 2) 及び 7— 3) と同様に、 ピロール環形成反応、 脱炭 酸反応、 シリル化反応及び臭素化反応を順次行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 4 8 %)。，
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, DMS 0- d 6) S p pm :
8.05 (1H， d， J=5Hz), 7.38 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.20 (2H, t, J=9Hz), 7.15 (1H， s), 7.01-6.97 (1H, m),
6.78 (1H， s), 1.20-1.07 (3H, m), 0.99 (18H, d, J=7Hz)0
2 ) 4一 （ 1ーァリルォキシカルボ二ルー 1 , 2， 3 , 6—テトラヒ ドロピリジ ン一 4一ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （2—フルォロピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
4一ブロモ一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 一 トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルの代わりに、 1 ) で得た 4ーブロモー 2 - (4—フルオロフェニル） 一 3— （2—フルォロピリジン一 4一ィル） 一 1一 トリイソプロピルシリルー 1 H-ピロールを、 1一ベンジルピペリジン一 4一オン の代わりに 1ーァリルォキシカルボ二ルピぺリジン一 4一オンを用いて実施例 9一 1 ) 及び 9一 3 ) と同様に力ッブリ ング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行 ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 6%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z, C D C 13) <J p P m：
8.42-8.31 (1H, br.s), 8.09 (1H， d, J=5Hz),
7.15 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.04-6.97 (3H, m)， 6.82 (1H, s),
.6.77 (1H, s)， 6.00-5.89 (1H， m), 5.63-5.39 (1H， m),
5.31 (1H， d, J=16Hz), 5.21 (1H, d, J=llHz), 4.62 (2H, d, J=5Hz);
4.04-3.96 (2H， br.s), 3.63-3.52 (2H, br.s), 2.29-2.12 (2H, m)0 3)' 4一 （ 1ーァリルォキシカルボ二ルー 1 , 2, 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジ ンー 4一ィル） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 3— 「2— ( 1 (S) 一フエ二 ルェチルァミ ノ） ピリジン一 4ーィル Ί — 1 Η—ピロ一ル
2 ) で得た 4一 （ 1ーァリルォキシカルボ二ルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロ ピリジン一 4—ィル） 一 2 ,— （ 4一フルオロフェニル） 一 3— （ 2—フルォロピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 3 6 0mg (0. 85 mm o 1 ) と 1 (S) — フエニルェチルァミ ン 3. 6m l (28. 3 mm o 1 ) を混合し、 濃塩酸 0. 36 m 1 を加えた後、 1 50 °Cで 1 0時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 この抽出液を水洗して、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付して、 標記の化合物 22 9 mgを褐 色非晶性固体として得た （収率 4 9%)。
核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z， C D C 13) S p pm :
8.20-8.12 (1H, br.s), 7.96 (1H, d, J=5Hz), 7.25 (4H, s),
7.22-7.16 (1H, m), 7.04 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz), 6.89 (2H， t， J=9Hz),
6.74 (1H, s), 6.44 (1H, d, J=4Hz), 6.10 (1H, s), 6.00-5.89 (1H， m),
5.54-5.33 (1H, m), 5.32 (1H, d， J=16Hz), 5.22 (1H, d, J=llHz),
5.05 (1H, br.d, J=6Hz), 4.62 (2H, d, J=5Hz), 4.54-4.46 (1H, m),
3.93-3.83 (2H, m), 3.50-3.38 (2H， m), 2.20-2.05 (2H, m),
Figure imgf000309_0001
4 ) 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— 「2— （ 1 ( S) ーフヱニルェチルァ ミ ノ） ピリ ジン一 4ーィル 1 - 4 - ( 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール
3) で得た 4一 （ 1ーァリルォキシカルボ二ルー 1 , 2， 3, 6—テ トラヒ ドロ ピリジン一 4一ィル） 一 2— （4—フルオロフヱニル） 一 3— [2— （1 (S) — フエニルェチルァミ ノ） ピリジン一 4一ィル] 一 1 H—ピロール 2 29 m g (0. 44 mm o 1 ) をジォキサン一水 （1 0 ： 1 ) 混合液 2. 5m lに溶解し、 ピ口リ ジン 55 ,« 1 (0. 66 mm 0 1 ) 及びテ トラキス （ト リ フエニルホスフィ ン） パ ラジウム （0) 5mg ( 0. 0044 mm 0 1 ) を加えて、 0°Cで 1 0分間攪拌し た。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗した後、 減圧濃縮 した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： メタノー ル ： イソプロピルアミ ン = 1 0 ： 1 ： 1 ) に付して、 標記の化合物 4 1 m gを微褐 色非晶性固体として得た （収率 2 1 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z， CDC 13) S p pm :
8.19-8.01 (1H, br.s), 7.96 (1H, d, J=5Hz), 7.26 (4H, s),
7.24-7.18 (1H， m), 7.06 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.89 (2H, t, J=9Hz),
6.74 (1H， s), 6.47 (1H, d, J=4Hz), 6.15 (1H, s),
5.47 (1H, d, J=3Hz), 5.05 (1H， br.d, J=6Hz), 4.60-4.52 (1H, m),
3.31-3.26 (2H, m), 2.94-2.84 (2H, m)， 2.13-2.07 (2H, m)， 1.48 (3H， d, J=7Hz)0
[実施例 74 ] 4 - ( 1— t一ブチル一 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン —4一ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 263 5 )
1一ベンジルピペリジン一 4—オンの代わり に 1— t—プチルピぺリジン一 4— オンを出発原料と して用いて実施例 9— 1 ) 及び 9一 3) と同様にカップリ ング反 応、 脱水反応及ぴ脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得 た （収率 20 %)。
融点 ： 242— 244
核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, CDC 13— DMSO— d6) δ ρ ρ m；
9.72 (1Η, br.s), 8.46 (2H, d， J=6Hz), 7.19 (2H, d， J=6Hz),
7.16 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.94 (2H， t, J=9Hz),
6.81 (1H, d, J=3Hz), 5.46 (1H, s)， 3.19-3.11 (2H， m),
2.66-2.58 (2H, m)， 2.26-2.18 (2H， m), 1.10 (9H, s)。 [実施例 7 5 ] 2— （4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 1 一才クチルー 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H ーピロール (例示化合物番号 1 — 2 6 3 9 )
1 —ベンジルピぺリジン一 4 -オンの代わり に 1ーォクチルピぺリ ジン一 4一ォ ンを出発原料として用いて実施例 9一 1 ) 及び 9一 3 ) と同様にカツプリ ング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収 率 2 696)。
融点 ： 1 7 3— 1 7 5 °C
iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z， C D C 1 3) S p p m：
8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.29 (1H, br.s), 7.17 (2H, d, J=6Hz)，
7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz),
6.82 (1H, d, J=3Hz), 5.45 (1H, s), 2.99 (2H, br.d, J=3Hz),
2.56 (2H, t, J=6Hz), 2.39 (2H, t, J=8Hz), 2.28-2.23 (2H, m),
1.55-1.48 (2H, m), .1.31-1.22 (10H, m), 0.88 (3H, t， J=7Hz)c
[実施例 7 6 ] (士） 一 4一 （ 1—ェチルー 6 —メチルー 1， 2 , 3 , 6—テ ト ラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 2— （ 4 一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン — 4 _ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 6 6 7 )
1 —ベンジルピペリジン一 4一オンの代わり に (土) - 1 ーェチルー 2—メチル ピぺリ ジン一 4—オンを出発原料として用いて実施例 9— 1 ) 及び 9— 3 ) と同様 にカツプリ ング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物とそ の異性体 （実施例 7 7の化合物） との混合物を得た。 この混合物をシリカゲル力ラ ムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： ィソプロピルアミ ン = 5 0 ： 1 ) に付 して、 標記の化合物 （1^ 値0. 2 0 ) を淡黄色粉末として得た （収率 3 3 %)。 融点 ： 2 1 0— 2 1 2 °C (分解）
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 1 3) <ί P P m ：
8.47 (2H， d, J=6Hz)， 8.31 (1H, br.s), 7.17 (2H, d, J='6Hz), 7.13 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97 (2H, t, J=9Hz), 6.82 (IH, s),
5.27 (1H， s), 3.09-3.00 (1H， m), 2.97-2.88 (IH, m),
2.84-2.73 (IH, m), 2.48-2.24 (3H, m), 2.22-2.11 (1H， m),
1.09 (3H, t, J=7Hz), 1.04 (3H, d, J=7Hz)D
[実施例 77 ] (土） 一 4一 （ 1一ェチル一 2—メチルー 1 , .2 , 3, 6—テ ト ラヒ ドロピリジン一 4—ィル） ー2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン 一 4一ィル） 一 1 Η—ピロール (例示化合物番号 1— 2 709 )
実施例 76で実施したシリカゲルカラムクロマ トグラフィーによ り、 標記の化合 物 （R i値 0. 1 5) を淡橙色粉末として得た （収率 46 %)。
融点： 2 1 8— 22 (TC (分解）
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z , C D C 13) p ,p m：
8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.32 (IH, br.s), 7.17 (2H, d, J=6Hz),
7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.82 (1H， s),
5.44 (IH, s), 3.16-2.99 (2H, m)， 2.90-2.79 (IH, m),
2.76-2.64 (IH, m), 2.51-2.32 (2H, m)， 2.03-1.98 (IH, m),
I.08 (3H, t, J=7Hz), 1.01 (3H, d, J=6Hz)0
[実施例 78] (土） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— (1 , 2. 3 , 5, 6 , 7 8 , 8 a—ォクタヒドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 1— 26 5 5 )
(土） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （1 , 2, 3 , 5， 8, 8 a—へ キサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ ール （実施例 5 9の化合物） を用いて実施例 1 1と同様に還元反応を行ない、 標記 の化合物を白色粉末として得た （収率 52 %)。
融点 ： 263— 26 5 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （500MH z， DMS 0- dB) ^ p p m：
II.20 (IH, br.s), 8.48 (2H, d, J=6Hz), 7.18-7.12 (4H, m), 7.09 (2H, t， J=9Hz), 6.76 (IH, d, J=2Hz), 2.98-2.92 (IH, m), 2.92-2.86 (IH, br.t, J=8Hz),
2.46 (IH, tt, J=13Hz, 3Hz), 1.98-1.45 (9H, m)， 1.30-1.14 (2H， m)0
〔実施例 7 9 ] (土） 一 4一 （6'—ァリル一 1ーメチルー 1 , 2 , 3, 6—テ ト ラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2— （ 4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン 一 4一ィル） 一 1 Η—ピロール (例示化合物番号 1— 2 6 9 0 )
1一ベンジルピペリジン一 4一オンの代わり に （土） 一 2—ァリル一 1一メチル ピぺリジン一 4一オンを出発原料と して用いて実施例 9— 1 ) 及び 9一 3 ) と同様 にカツプリ ング反応、 脱水反応及ぴ脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物とそ の異性体 （実施例 8 0の化合物） との混合物を得た。 この混合物をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： イソプロピルアミ ン = 1 0 0 ： 1 ) に 付して標記の化合物 （ 値0. 4 0) を淡黄色粉末として得た （収率 2 0 %)。 融点 ： 2 1 8— 2 2 0 °C
lE一核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , CD C 13 ) S p p m :
8.48 (2H, d, J=6Hz), 8.39 (IH, br.s), 7.17 (2H, d, J=6Hz),
7.11 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.83 (IH, d, J=3Hz),
5.66-5.58 (IH, m), 5.34 (IH, s), 4.96 (IH, d, J=10Hz),
4.90 (1H， d, J=17Hz), 2.89-2.87 (1H， m), 2.71-2.67 (IH, m),
2.46-2.43 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.35-2.32 (IH, m), 2.12-2.07 (2H， m)0
[実施例 8 0 ] (土） 一 4一 ( 2—ァリル-一 1 —メチルー 1 , 2， 3 , 6—テ ト ラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン 一 4一ィル） 一 1 Η—ピロール (例示化合物番号 1— 2 7 3 2 )
実施例 7 9で実施したシリ カゲルカラムクロマ トグラフィーにより、 標記の化合 物 （； R f 値 0. 3 5) を淡黄色粉末と して得た （収率 1 8 %)。
融点： 1 7 8— 1 8 0
JH—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0 MH z , C DC 13 ) p p m ：
8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.38 (IH, br.s), 7.17 (2H, d, J=6Hz), 7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz); 6.82 (1H, d, J=3Hz),
5.77-5.69 (1H, m), 5.39 (1H， s), 5.03 (1H, d, J=4Hz), 5.00 (1H, s)，
3.19-3.15 (1H, m), 2.99-2.95 (1H, m); 2.57-2.41 (1H, m), 2.36 (3H, s),
2.36-2.31 (1H, m), 2.24-2.09 (3H, m)。
[実施例 8 1.] (士） — 4一 （ 6—ベンジル一 1一メチル一 1 , 2, 3, 6—テ hラヒ ドロピリジン _ 4一ィル） 一 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジ ン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 26 96 )
1一ベンジルピペリジン一 4—ォンの代わり に (士) 一 2一ベンジル一 1—メチ ルピペリジン一 4一オンを出発原料として用いて実施例 9一 1) 及び 9一 3) と同 様にカツプリ ング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物と その異性体 （実施例 8 2の化合物） との混合物を得た。 この混合物をシリ カゲル力 ラムクロマ トグラフィー （溶媒； 酢酸ェチル ： イソプロピルアミ ン = 1 00 ： 1 ) に付して標記の化合物 （R f 値 0. 3 8) を淡黄色粉末として得た （収率 1 1 %)。 融点 ： 1 98— 2 00 °C
核磁気共鳴スぺク トル （ 500 MH z， C D C 13 ) «5 p p m：
8.45 (2H, d, J=6Hz), 8.28 (1H, br.s), 7.20-7.12 (3H, m)，
7.09 (2H, d, J=6Hz), 7.10-7.07 (2H, m), 6.97-6.91 (4H， m),
6.76 (1H, d, J=3Hz), 5.24 (1H, s), 3.13-3.10 (1H, m),
2.94-2.89 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.49-2.35 (3H, m), 2.11-2.05 (1H, m)。
[実施例 8 2 ] (土） 一 4— ( 2—べンジルー 1一メチル一 1 , 2, 3, 6—テ 卜ラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジ ンー 4—ィル） 一 1 Η—ピロール (例示化合物番号 1— 2 73 8 )
実施例 8 1で実施したシリカゲルカラムクロマ トグラフィーにより、 標記の化合 物 （R i値 0. 33) を淡黄色粉末として得た （収率 4%)。
融点 ： 1 98—】 9 9 °C
iH—核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z, GDC 13 ) <? p p m： 8.55 (1H， br.s), 8.43 (2H, d, J=6Hz), 7.23 (2H， t, J=7Hz),
7.16 (2H, t, J=7Hz), 7.12 (2H, d, J=6Hz), 7.10-7.05 (4H, m),
6.94 (2H, t, J=9Hz), 6.72 (1H, d, J=3Hz), 5.40 (1H, s)，
3.20-3.17 (1H, m), 3.08-3.04 (2H, m), 2.81-2.78 (1H， m),
2.46 (3H, s), 2.43-2.38 (1H, m), 2.10-2.00 (2H, m)。
[実施例 8 3 ] (一） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2， 3 , 5, 6 , 8 a—へキサヒドロイン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 1— 2 6 53 )
(土） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一4一 （ 1 , 2， 3， 5， 6, 8 a—へ キサヒ ドロイン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ ール （実施例 60の化合物） を光学活性カラムを'用いた下記条件の HP L Cによ り 分取し標記の化合物（保持時間 4. 5 1分）を淡黄色粉末として得た（回収率 94 %)c 融点： 204— 205 °C (分解）
[ a ] 27 D — 5 0. 6 7° (C = 0. 9 7 5、 メタノール）
<HP L C条件〉
カラム ： CH I RAL PAK AD
(ダイセル化学工業 （株） 製、 内径 0. 4 6 c m、 長さ 2 5 c m) 移動相： n—へキサン/エタノール = 80/20
mrs.： 1. 0 m 1 / m i n .
温度： 40 °C
検出： 2 54 nm (U V)。
[実施例 84 ] ( + ) — 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— (1 , 2, 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル) 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 6 5 3 )
実施例 8 3で実施した H P L Cによる分取において、標記の化合物（保持時間 6. 23分） を淡黄色粉末として得た （回収率 9 5%)。 融点 ： 207— 2ュ 0 °C (分解）
[ a ] 24 D + 46. 59 (C= 0. 9 2 0、 メ タノール）
<H P L C条件〉
実施例 83に記載の通り。
[実施例 8 5 ] (土） 一 2— （4一フルオロフェニル） ー 4一 （6—メチルー 1 —プロピル一 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジ ンー 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 26 68 )
1一ベンジルピペリジン一 4一オンの代わりに （士） 一 2—メチルー 1—プロピ ルビペリジン一 4—オンを出発原料として用いて実施例 9 1 ) 及び 9一 3) と同 様にカツプリング反応、 脱水反応.及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物と その異性体 （実施例 86の化合物） との混合物を得た。 この混合物をシリ カゲル力 ラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： イソプロピルアミ ン = 1 00 ： 1 ) に付して標記の化合物 （!^ £値0. 3 5) を白色粉末として得た （収率 6 %)。 融点 ： 2 1 4— 2 1 5 °C (分解）
核磁気共鳴スぺク トル （400 MH z, CDC 13 ) S p pm :
8.47 (2H d, J=6Hz), 8.22 (1H, br.s), 7.17 (2H, d, J=6Hz),
7.13 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97 (2H, t J=9Hz), 6.83 (1H s),
5.27 (1H, s), 3.07-2.98 (1H, m)， 2.97-2.89 (1H, m), 2.68-2.56 (1H m),
2.47-2.39 (1H, m), 2.37-2.23 (2H, m), 2.20-2.10 (1H, m),
1.62-1.43 (2H, m), 1.04 (3H, d J=7Hz), 0.90 (3H, t J=7Hz)Q
[実施例 86 ] (土） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— (2—メチルー 1 一プロピル一 1 , 2, 3 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一3— （ピリジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 7 1 0)
実施例 8 5で実施したシリ カゲルカラムクロマトグラフィーによ り標記の化合物 ( 値0. 32) を白色粉末として得た （収率 8%)。
融点： 2 1 0— 2 1 8 °C (分解） —核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z, CDC 13 ) <J p p m：
8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.23 (1H, br.s), 7.17 (2H, d, J=6Hz),
7.12 (2H, dd， J=9Hz, 5Hz)， 6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.82 (1H, s)，
5.43 (1H, s), 3.16-3.01 (2H, m), 2.89-2.82 (1H, m), 2.58-2.50 (1H， m),
2.42-2.30 (2H, m), 2.00-1.92 (1H, m), 1.57-1.45 (2H, m)，
1.01 (3H, d, J=6Hz), 0.90 (3H, t, J=7Hz)0
[実施例 8 7 ] (土） 一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 4一 （1 , 3, 4 , 6, 7, 9 a—へキサヒ ドロ一 2 H—キノ リジン一 8—ィル） 一 3— （ピリジン一 4— ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 26 56 )
1一ベンジルピペリジン一 4一オンの代わり に （土） 一才クタヒ ドロキノ リジン —2—オンを出発原料と して用いて実施例 9一 1 ) 及び 9一 3) と同様にカツプリ ング反応、脱水反応及ぴ脱シリル反応を順次行ない、標記の化合物とその異性体（実 施例 8 8の化合物） との混合物を得た。 この混合物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル ： イソプロピルアミ ン = 1 00 ： 1 ) に付して標記の 化合物 （1 値0. 3 5) を淡黄色粉末と して得た （収率 6 %)。
融点 ： 2 23— 2 24 °C
】H—核磁気共鳴スペク トル （50 OMH z， C D C 13 ) ^ p p m：
8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.30 (1H, br.s), 7.17 (2H, d, J=6Hz),
7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96 (2H, t, J=9Hz), 6.83 (1H, d, J=3Hz),
5.13 (1H, s)， 2.88-2.81 (2H， m), 2.67-2.56 (1H， m), 2.45-2.43 (1H, m)，
2.40-2.35 (1H, m), 2.17-2.07 (2H, m), 1.76-1.73 (1H, m)，
1.69-1.64 (2H, m), 1.44-1.41 (1H, m), 1.34-1.18 (2H, m)。
[実施例 8 8 ] (士） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 4一 （1 , 3, 4 , 6, 9, 9 a—へキサヒ ドロ一 2 H—キノ リジン一 8—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 26 5 7 )
実施例 8 7で実施したシリ カゲルカラムクロマトグラフィーによ り、 標記の化合 物 （R f 値 0. 3 0) を淡黄色粉末として得た （収率 1 9 %)。
融点 ： 22 8— 2 34 °C
iH—核磁気共鳴スぺク トル （500 MH z， CDC 13 ) S p pm :
8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.28 (IH, bi'.s), 7.17 (2H， d, J=6Hz),
7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.96 (2H， t, J=9Hz), 6.81 (IH, d, J=3Hz),
5.42 (IH, s), 3.30-3.25 (IH, m), 2.98-2.95 (IH, m), 2.77-2.73 (IH, m),
2.14-1.99 (5H, m), 1.74-1.65 (3H, m), 1.31-1.21 (2H, m)。
[実施例 8 9 ] (土） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2， 3, 5， 8, 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （2—メチルァミ ノピリ ミジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2906 )
4ーブロモー 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル) ― 1 — ト リ イソプロピルシリルー 1 H—ピロ一ルの代わり に 4一プロモー 2— （4ーフ ルオロフェニル） 一 3— （ 2—メチルアミ ノ ビリ ミジン一 4一ィル） 一 1ー ト リイ ソプロピルシリルー 1 H—ピロールを、 1一ベンジルピぺリ ジン一 4—ォンの代わ りに （±) — 1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 8 a—才クタヒ ドロイン ドリジン一 7 一オンを出発原料として用いて実施例 9一 1)及び 3) と同様に力ップリ ング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行ない、 標記の化合物とその異性体 （実施例 90 の化合物） との混合物を得た。 この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶媒；酢酸ェチル ： メ タノール ： イソプロピルァミ ン = 200 ： 20 ： 1 ) に付 して標記の化合物 （1^値0. 5 5) を淡褐色非晶性固体として得た （収率 1 5%)c iH—核磁気共鳴スぺク トル （40 OMH z, CD3 OD) <J p p m：
8.08 (ΙΗ' d, J=5Hz), 7.30 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.02 (2H, t, J=9Hz),
6.82 (IH, s), 6.49 (IH, d, J=5Hz), 5.57-5.51 (IH, m),
3.53-3.45 (IH, m)， 3.21-3.11 (IH, m), 2.90-2.81 (IH, m), 2.80 (3H, s),
2.47-2.28 (2H, m)， 2.26-2.13 (2H, m), 2.07-1.96 (IH, m),
1.91-1.73 (2H, m), 1.49-1.37 (IH, m)。 200290
317
[実施例 9 0 ] (土） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 4一 （1， 2, 3, 5. 6， 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7一ィル） 一 3— （2—メチルアミ ノ ビリ ミジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1— 2 90 5)
実施例 8 9で実施したシリ カゲルカラムクロマ トグラフィーによ り標記の化合物
(R f 値 0. 50) を淡褐色非晶性固体 して得た （収率 1 2 %)。
LH—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, CD3 OD) S p pra :
8.09 (IH, d, J=5Hz), 7.30 (2H， dd„ J=9Hz, 5Hz), 7.02 (2H, t, J=9Hz),
6.83 (IH, s), 6.46 (IH, d, J=5Hz), 5.48-5.42 (IH, m),
3.47-3.38 (1H， m)， 3.03-2.75 (4H, m), 2.81 (3H, s),
2.46-2.36 (IH, m), 2.29-2.20 (IH, m), 2.03-1.87 (2H, m),
1.83-1.75 (IH, m), 1.54-1.43 (IH, m)。
[実施例 9 1] ' (土） 一 2— (3， 4ージフルオロフェニル） 一4一 （ 1， 2, 3 , 5， 8 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 1— 32 6 0 ) ' ' .
4—ブロモー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 一 ト リ イソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルの代わりに 4ーブロモー 2— ( 3， 4 —ジフルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1— ト リイソプロビルシ リル一 ； I H—ピロ一ルを、 1一ベンジルピペリ ジン一 4—オンの代わり に （土） 一
1， 2， 3 , 5， 6， 7, 8 , 8 a—才クタヒ ドロイ ン ドリジン一 7—オンを出発 原料と して用いて実施例 9一 ； I ) 及び 3) と同様にカップリ ング反応、 脱水反応及 び脱シリル反応を 次行ない、 標記の化合物とその異性体 （実施例 92の 合物） との混合物を得た。 この混合物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢 酸ェチル ： メ タノール ： イソプロピルアミ ン = 1 00.： 1 0 ： 1 ) に付して標記の 化合物 （R ί値 0. 6 6) を淡桃色粉末と して得た （収率 2 9 %)。
融点 ： 2 1 5— 2 1 7 °C (分解)
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , DMSO— d6) S p p m :
11.48 (IH, br.s), 8.48 (2H, d. J=6Hz).7.37-7.28 (IH, m). 7.21-7.10 (IH, m)， 7.14 (2H, d, J=6Hz), 6.96 (1H， d, J=3Hz),
6.93-6.86 (IH, m), 5.27-5.20 (IH, m), 3.33-3.23 (IH, m)，
3.05-2.97 (IH, m), 2.65-2.56 (IH, m), 2.30-2.22 (IH, m),
2.12-1.93 (3H, m), 1.91-1.81 (IH, m), 1.75-1.57 (2H, m),
1.33-1.20 (1H， m)o
[実施例 9 2 ] (士） 一 2— ( 3 , 4ージフルオロフェニル） 一 4— '( 1， 2 , 3, 5, 6 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 1— 32 5—9 )
実施例 9 1で実施したシリ カゲ;レガラムクロマ トグラフ：ィ一によ り標記の化合物 (1^ 値0. 3 1 ) を淡桃色粉末と して得た （収率 2 3 %)。
融点 ： 1 87— 1 90 °C (分解）
^Η—核磁気共鳴スペク トル （ 4 00 MH z, DMS O— d6) <5 p p m： 11.48 (IH, br.s), 8.47 (2H, d， J=6Hz), 7.39-7.29 (IH, m),
7.21- 7.10 (1H， m), 7.14 (2H, d, J=6Hz), 6.96 (IH, d, J=3Hz),
6.94-6.87 (1H， m), 5.18-5.13 (IH, m), 3.10-3.02 (IH, m),
2.89-2.82 (IH, m)， 2.79-2.71 (IH, m), 2.63-2.45 (2H， m),
2.30-2.20 (IH, m), 2.06-1.97 (IH, m), 1.78-1.53 (3H， m),
Figure imgf000320_0001
[実施例 9 3 ] (土） 一 4一 ( i , 2 , 3, 5， 8 , 8 a—へキサヒ ドロイン ド リ ジン一 7―ィ—ル） — 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 2— （ 3— ト リ フルォロメチ ルフエニル） 一 1 H—ピロ—ル (例示化合物番号 1— 32 6 2 )
4一ブロモ一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 一 ト リ イソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルの代わり に 4—ブロモ一 3— (ピリジ ンー 4—ィル） 一 2— ( 3— ト リ フルォロメチル） 一 1— ト リイソプロビルシリル 一 1 H—ピ.ロールを、 1一ベンジルピペリジン一 4—オンの代わり に （土） 一 1， 2, 3 , 5， 6, 7, 8， 8 a—ォクタヒ ドロイ ン ドリジン一 7—オンを出発原料 JP02/00290
319 として用いて実施例 9— 1 ) 及び 3) と同様にカップリ ング反応、 脱水反応及び脱 シリル反応を順次行ない、 標記の化合物とその異性体 （実施例 9 の化合物） との 混合物を得た。 この混合物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェ チル ： メ タノール ： イソプロピルアミ ン = 1 00 ： 1 0 ： 1 ) に付して標記の化合 物 （R iiO. 6 5) を淡褐色粉赛と して得た （収率 26 %)。
融点 ： 2 20— 2 2 3 °C (分解）
JH—核磁気共鳴スペク トル （4 0 OMH z， DMS 0- d6 ) 5 p p m： 11.62 (IH, br.s), 8.49 (2H, d, J=6Hz), 7.54-7.35 (4H， m)，,
7.16 (2H, d, J=6Hz), 7.02 (IH, d, J=3Hz), 5.29-5.21 (IH, m),
3.35-3.24 (IH, m), 3.06-2.98 (ΪΗ, m), 2.65-2.56 (IH, m),
2.34-2.24 (IH, m), 2.13-1.94 (3H, m), 1.92-1.82 (IH, m),
1.75-1.58 (2H, m), 1.34-1.21 (IH, m)。
[実施例 94 ] (±) — 4— ( 1 , 2 , 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒ ドロイン ド リジン一 7—ィル） —一 3— _ (ピリ ジン一 4—ィル)—一 2 _( 3— _ト リフルォロメチ. ルフエニル） 一 1 H—ピロ—ル (例示化合物番号 1— 32 6 1 )
実施例 93で実施したシリ カゲルカラムクロマ トグラフィーによ り標記の化合物 ( R ί値 0. 3 1) を淡褐色粉末と 'して得た （収率 1 7 % )。
融点 ： 1 8 9— 1 9 1 °C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （ 4 00 MH z， DMS 0- d6 ) <5 p p m：
11.63 (IH, br.s), 8.48 (2H, d, J=6Hz), 7.55-7.37 (4H, m),
7:15 (2H, d, J=6Hz), 7.02 (IH, d, J=3Hz), 5.19-5.14 (IH, m),
3.12-3.03 (IH, m), 2.91-2.82 (IH, m), 2.80-2.71 (IH, m),
2.64-2.45 (2H, m)， 2.33-2.21 (1H， m), 2.09-1.98 (IH, m),
1.78-1.53 (3H, m), 1.21-1.10 (IH, m)。
[実施例 9 5 ] (土） 一 2— （ 3—フルオロフヱニル） 一 4 ( 1 ,— 2 3 , 5 8 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 3 2 5 6 )
4ーブロモー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ.ジン一 4—ィル） 一 1 一 ト リイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルの代わり に 4—ブロモー 2— (3—フ ルオロフェニル） 一 3— （ピリジンー 4一ィル） -- 1 一 ト リイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルを、 1一ベンジルピペリジン一 4一オンの代わりに （±) — 1， 2, 3 , 5, 6， 7, 8 , 8 a—ォクタヒ ドロイ ン ドリジン一 7—オンを出発原料と し て用いて実施例 9一 1 ) 及び 3 ) と同様に力ップリング反応、 脱水反応及び脱シリ ル反応を順次行ない、 標記の化合物とその異性体 （実施例 9 6の化合物） との混合 物を得た。この混合物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸ェチル ： ィソプロピルアミ ン = 3 0 ： Γ) に付して標記の化合物 （—R f 値 0 2 5 ) .を淡桃 色粉末として得た （収率 1 7 %)。
融点 ： 1 9 9一 2 0 3 °C (分解）
1H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , CD C l 3) 3 p p m : '
8.49 (2H， d, J=6Hz), 8.30 (IH, br.s), 7.23-7.18 (3H, m),
6.96-6.82 (4H, m), 5.50-5.47 (IH, m), 3.53-2.96 (IH, m),
3.20 (IH, t, J=9Hz), 2.79 (IH, d, J=17Hz), 2.32-2.08 (4H, m),
2.00-1.67 (3H, m), 1.48-1.33 (IH, m)。
' [実施例 9 6 ] (土） 一 2— ( 3—フルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2 , 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H.—ピロ一ル (例示化合物番号 1— 3 2 5 5 ) ·
実施例 9 5で実施したシリカゲルカラムクロマ トグラフィーにより標記の化合物 (R f 値 0. 1 0) を淡褐色粉末として得た （収率 1 2 %)。
融点 ： 1 7 8— 1 8 1 °C (分解）
!H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 13 ) 5 p P m ：
8.50 (2H, d， J=6Hz), 8.34 (IH, br.s), 7.26-7.18 (3H, m),
6.95-6.84 (4H， m), 5.42 (IH, s), 3.23-3.17 (IH, m), 3.02-2.82 (2H, m),,
2.78-2.61 (2H, m), 2.42-2.30 (IH. m), 2.16-2.04 (IH, m), 1.95-1.68 (3H, m), 1.44-1.32 (1H, m)。
[実施例 9 7 ] (土） 一 2— （3—クロロフヱニル） 一 4一 （ 1 . 2 , 3， 5. 8 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ ル (例示化合物番号 1 — 3 2 5 8 )
4—ブロモー 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 一 ト リイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルの代わり に' 4—ブロモ一 2— ( 3—ク ロロフエニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1— .ト リイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルを、 1 —ベンジルピペリジン一 4—オンの代わりに （±) — 1， 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8， 8 a '— 'クタ.ヒ ドロイン ドリジン一 7—オンを-出発原料とし て用いて実施例 9一 1 ) 及び 3 ) と同様にカップリ ング反応、 脱水反応及び脱シリ ル反応を順次行ない、 標記の化合物とその異性体 （実施例 9 8の化合物） との混合 物を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶媒；酢酸ェチル ： イソプロピルアミ ン = 3 0 ： 1 ) に付して標記の化合物 （ R f 値 0. 2 5 ) を淡桃 色粉末と して得た （収率 1 8 %)。 - 融点 ： 1 9 7— 2 0 1 °C (分解）
iH—核磁気共鳴スぺク トル （ 4 0 0MH z , C D C 13 ) S p p m :
8.49 (2H, d, J=6Hz), 8.32 (1H, br.s), 7.25-7.13 (5H, m),
6.96 (1H, d, J=7Hz), 6.85 (1H， d, J=3Hz)， 5.50-5.47 (1H, m),
3.54-3.45 (1H, m), 3.20 (1H, t, J=9Hz), 2.79 (1H， d, J=16Hz),
2.31-2.07 (4H, m), 2.00-1.67 (3H, m), 1.48-1.33 (1H, m)Q
[実施例 9 8 ] (土） 一 2— （ 3—クロ口フエニル） 一 4一 （ 1 , 2， 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリジン-— 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 — 3 2 5 7 )
実施例 ·9 7で実施したシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにより標記の化合物 ( R f 値 0. 1 0 ) を淡褐色粉末と して得た （収率 1 6 %)。
融点 ： 1 9 3— I 9 5 °C (分解） ' —核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, CDC 13 ) <? p p m：
8.50 (2H， d, J=6Hz), 8.42 (IH, br.s), 7.25-7.13 (5H, m),
6.96 (1H， d， J=7Hz), 6.85 (1H， d, J=3Hz), 5.42 (1H， s),
3.26-3.17 (1H， m), 3.02-2.82 (2H, m) 2.78-2.60 (2H, m),
2.42-2.30 (1H， m), 2.16-2.03 (IH, m), 1.95-1.65 (3Ή, m),
Figure imgf000324_0001
[実施例 9 9 ] (士） ー 4一 （ i : 2, 3 , 5， 8， 8 a—へキサヒ ドロイン ド リジン一 7'—ィル） 一 2—フエ二ルー 3—' (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一
(例示化合物番号 1— 3 2 5 '4 ) " "
4—ブロモー 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 一 ト リ イソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルの代わり に 4—ブロモー 2—フエニル — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1一 ト リ イソプロピルシリル一 1 H—ピロ一ルを、 1—ベンジルピペリジン一 4一オンの代わり に （土） 一 1， 2, 3， 5, 6, 7, 8， 8 a—才クタヒ ドロインドリジン一 7—オンを出発原科と して用いて'実施例 9 — 1 ) 及び 3 ) と同様にカップリ ング反応、 脱水反応及び脱シリル反応を順次行な い、 標記の化合物とその異性体 （実施例 1 00の化合物） との混合物を得た。 この 混合物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： イソプロピル ァミ ン = 30 ： 1 ) に付して標記の化合物 （R f 値 0. 24) を淡褐色粉末として 得た （収率 1 4 %)。
融点 ： 20 1— 2 04 °C (分解） ,
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, CDC 13 ) S p pm :
8.46 (2H， d, J=6Hz), 8.28 (IH, br.s), 7.30-7.13 (7H, m),
6.84 (IH, d, J=3Hz), 5.50-5.47 (IH, m), 3.54-3.45 (IH, m),
3.50 (IH, t, J=9Hz), 2.79 (IH, d， J=17Hz), 2.32-2.07 (4H, m),
2.00-1.67 (3H, m)， 1.48-1.33 (IH, m)。
[実施例 1 0 0] — (±) — 4一 （ 1. — 2， 3， 5, 6^ 8 a—へキサヒ ドロィーン ドリジン一 7—ィル） 一 2—フエ二ルー 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ ール （例示化合物番号 1 — 3 2 5 3 )
実施例 9 9で実施したシリカゲルカラムクロマ トグラフィーによ り標記の化合物 ( 値0. 1 1 ) を淡褐色粉末として得た （収率 1 0 %)。
融点 ： 1 8 0 _ 1 8 3 °C (分解）
lH—核磁気共鳴スぺク トル （ 4 0 0 MH z , C D C 13 ) <5 P P m：
8.47 (2H, d, J=6Hz), 8.34 (IH, br.s), 7.30-7.13 (7H, m),
6.84 (IH, d, J=3Hz), 5.44 (IH, s), 3.27-3.18 (1H， m),
3.02-2.82 (2H， m), 2.78-2.60 (2H， m), 2.43-2.30 (IH, m),
2.17-2.06 (IH, m)， 1.95-1.65 (3H, m)， 1.45-1:32 (IH, m)。
[参考例]
[参考例 1 ] 4ーブロモー 2— ( 4一フル才ロフエニル) 一 3— （2—メチルァ ミ ノ ピリ ミ ジン _ 4一ィル) 一 1 一 ト リイソプ gビルシリル一 1 H—ピロール 1 ) 2一 ( 4 - 7 ^オロフェニル） 一 3 — ( 2—メチルチオピリ ミジン ·一 4 ーィ ル） 一 1_ H—ピロール
3— ( 4 —ピリ ジル） アク リル酸ェチルエステルの代わりに 3— ( 2—メチルチ ォピリ ミジン一 4—ィル） ァクリル酸ェチルエステルを出発原科と して用いて実施 例 1 一 1 ) (ピロ—ル環形） 及び実施例 7— 1 ) (脱炭酸） に相当する反応を順次行 ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 3 7 %)。
IH—核磁気共鳴スぺク トル （ 4 0 0 MH z , C D C 13 ) d p p m
8.41 (IH, br.s), 8.24 (IH, d, J=5Hz), 7.42 (1H， dd, J=9Hz, 5Hz),
7.10 (2H， t, J=9Hz), 6.88 (IH, t， J=3Hz), 6.84 (IH, d, J=5Hz),
6.81 (IH, t， J=3Hz), 2.33 (3H, s)。
2 ) 2 — ( 4 ，フルォ nフエニル） 一 一 ( 2—メ タンスルホニルピリ ミジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
1 ) で得た 2 — ( 4—フルオロフェニル） 一 3— ( 2—メチルチオピリ ミジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 4 '2— 2) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末としで得た （収率 8 1 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （ 4 00 MH z， C D C 13— D C30 D) <ί p p m： 8.58 (IH, d, J=6Hz), 7.50 (2H， dd, J=9Hz, 6Hz)， 7.47 (IH, d, J=6Hz),
7.16 (2H, t， J=9Hz), 6.90 (1H， d， J=3Hz), 6.84 (IH, d, J=3Hz),
3.05 (3H, s)。
3 ) 2 - ( 4 -フルオロフェニル） 一 3— （ 2—メチルァミ ノ ピリ ミ ジン一 4— ィル） 一 1 H—ピロール
2 ) で得た 2— （ 4一フル'ォ'口フエニル） 一 3— （ 2—メ タンス ホニルピリ ミ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 4 2— 3 ) と同様にメチルアミ ノ化反応を行ない、 標記の化合物を淡褐色非晶性固体として得た （収率：定量的）。
—核磁気共鳴スペク トル （4 00 MH z， C D C I 3 ) ί p p m：
8.37 (IH, br.s), 8.08 (IH, d, J=5Hz), 7.44 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz),
7.08 (2H, t， J=9Hz), 6.85 (IH, t， J=3Hz), 6.75 (IH, t, J=3Hz),
6.47 (IH, d, J=5Hz), 4.90 (IH, br.quartet, J=5Hz), 2.87 (3H, d, 'J=5Hz)0
4 ) 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— （ 2—メチルアミ ノ ビリ ミ ジン一 4一 ィル) - 1— ト リイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ル
3) で得た 2— (4—フルオロフヱニル）' 一 3— （ 2—メチルアミノ ビリ ミジン 一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 7— 2 ) と同様に ト リイ ソプロピル シリル化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 82 %)。
λΗ—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, CDC I 3 ) 5 p p m：
7.92 (IH, d, J=5Hz), 7.36 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 7.06 (2H, t, J=9Hz),
6.90 (IH, d, J=3Hz), 6.89 (IH, d, J=3Hz), 5.93 (IH, d, J=5Hz),
4.80 (IH, br.quartet, J=5Hz), 2.83 (3H, d, J=5Hz), 1.15-0.92 (21H, m)。
5 3— [ 2 N— t一ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミ ノ） ピリ ミ ジン — 4ーィル 1—— 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 1— トリイソプロピルシリル一 1 H—ピロ一ル
4 ) で得た 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ 2—メチルアミノ ビリ ミジン — 4一ィル） 一 1— ト リイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 4 - 1 ) と同様に N— t一ブトキシカルボニル化反応を行ない、 標記の化合物を無色油 状物と して得た （収率 90 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, CDC 13今 p p m：
8.24 (IH, d, J=5Hz), 7.36 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz), 7,09 (2H, t, J=9Hz),
6.95 (IH, d, J=3Hz), 6.90 (IH, d, J=3Hz), 6.28 (IH, d, J=5Hz),
,3.20 (3H, s), 1.51 (9H, s), 1.15-0.94 (21H, m)。
6 ) 4—ブロモ一 3— [ 2— ( N— t一ブトキシカルボ二ルー N—メチルアミ ノ） ピリ ミ ジン一 4ーィル 1 — 2— （ 4一フルオロフェニル）'一 1— ト リ.イソプロピル シリル： 1 H：ピロール
5) で得た 3— [2— （N— t—ブトキシカルボニル一 N—メチルアミ-ノ） ピリ ミジン一 4—ィル] 一 2— （ 4—フルオロフェニル） 一 1一 ト リイソプロ ピルシリ ルー 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 7— 3 ) と同様に臭素化反応を行ない、 標記の 化合物を淡褐色非晶性固体として得た （収率 7 9 %)。
1H—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z, CDC 13 ) <5 P P m：
8.42 (IH, d, J=5Hz), 7.28 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz), 7.00 (2H, t, J=9Hz),
6.93 (IH, s), 6.78 (IH, d, J=5Hz), 3.13 (3H, s), 1.49 (9H, s)，
1.15-0.93 (21H, m)。
7 ) 4—-ブ口モ - 2 - (4—フルオロフェニル） 一 3— (2—メチルアミ ノ ビリ ミジン一 4—ィル） 一 ； ί H—ピロ一ル
6) で得た 4—ブロモー 3— [2— （N— t一ブトキシ.カルボニル一 N—メチル ァミ ノ） ピリ ミ ジン一 4—ィル] — 2— （ 4—.フルオロフェニル） 一 1— ト リ イソ プロビルシリ ル一 】 H—ピロ一ル 4 72 m g (0. 78 2 mm o 1 ) をテ トラヒ ド 口フラン 1 Om iに溶解し、 4N HC 1メジォキサン溶液 0. 98 m l (3. 9 1. mm o 1 ) を加えて 50°Cで 3時間撹拌した。 反応液に水を加えて飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を減圧濃縮して残渣を シリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3 ) に 付して、 標記の化合物 2 02 m gを淡褐色非晶性固体として得た （収率 74 %) ά
^Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 00MH z， CDC l 3) S p pm：
8.66 (1H, br.s), 8.21(1H, d, J=5Hz), 7.26 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.01 (2H, t， J=9Hz), 6.88 (1H, d, J=3Hz), 6.61 (1H， d， J=5Hz),
4.96 (1H， br.quartefc, J=5Hz), 2.86 (3H， d, J=5Hz)。
8 ) 4一ブロモ一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （2—メチルアミ ノ ビリ ミ ジン一 4—ィ—ル） - 1―ト リィソプロピルシリルー 1 H—ピロ一ル
7) で得た 4一ブロモ一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （2—メチルアミ ノビリ ミジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 7— 2 ) と同様にトリ ィソプロピルシリル化反応を行ない、 標記の化合物を淡褐色非晶性固体どして得た (収率 67'%)。
1H—核磁気共鳴スペク トル .（40 OMH z , C D C 13 ) P P m：
8.04 (1H, d J=5Hz), 7.30 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 6.98 (2H, t， J=9Hz),
6.91 (1H, s)， 6.32 (1H, br.s), 4.85 (1H， br.quartet, J=4Hz),
2.82 (3H, d, J=4Hz), 1.15-0.92 (21H, m)。
[参考例 2 ] 4ーブロモー 2—フエニル一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1— ト リイソプロピルシリル一 1 H—ピロ一ル
a - ( p— トルエンスルホニル） 一 4—フルォロベンジルイ ソ二 ト リルの代わり に α— （ ρ— トルエンスルホニル） ベンジルイソ二ト リルを出発原科として用いて 実施例 1— 1 ) (ピロ—ル環形成）、実施例 7— 1 ) (脱炭酸）、実施例 7— 2 ) (トリ イソプロビルシリル化） 及び実施例 7— 3) (臭素化） に相当する反応を順次行ない- 標記の化合物を淡紫色粉末と して得た。 iH—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z， CDC l 3) S p pm :
8.35 (2H, d, J=6Hz), 7.36-7.30 (ΙΗ' m), 7.28-7.21 (4Η, m),
7.03 (2H, d, J=6Hz), 6.94 (1H， s), 1.15-1.02 (21H, m)。
[参考例 3 ] 4—ブロモ一 2— (3—クロ口フエニル） 一 3— （ピリ ジン一 4— ィル） 一 1一 ト リ イソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ル
a - ( p— トルエンスルホニル) 一 4—フルォ口べンジルイソ二トリルの代わり に α — ( ρ— トルエンスルホニル） 一 3—クロ口べンジルイソ二 トリルを出発原料 として用いて実施例 1一 1 ) (ピロ一ル環形成）、 実施例 7— 1 ) (脱炭酸）、 実施例 7— 2) (トリイソプロビルシ'/ル化） 及び実施例 7— 3)' (臭素化） こ相当する反 応を順次行ない、 標記の化合物を淡紫色粉末として得た。
—核磁気共鳴スぺク トル （400MH z, CDC 13 ) <5 p p m：
8.40 (2H, d, J=6Hz), 7.33-7.29 (2H， m)， 7.18 (IH, t, J=8Hz),
7.09 (IH, d, J=8Hz), 7.03 (2H, d, J=6Hz), 6.95 (IH, s),
1.12-0.99 (21H, m)Q
[参考例 4 ] 4一ブロモ一2— (3—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4 一ィル） 一 3 - ト リイソプロビルシリル一 1 H—ピロール
a - ( p— トルエンスルホニル） 一 4一フルォ口べンジルイソ二 トリルの代わり に α— （ ρ— トルエンスルホニル'） 一 3—フルォ口べンジルイソ二 ト リルを出発原 料として用いて実施例 1一 1 ) (ピロ一ル環形成）、 実施例 7— 1) (脱炭酸）、 実施 例 7— 2 ) ' (ト リイソプロビルシリル化） 及び実施例 7— 3) (臭素化） に相当する 反.応を順次行ない、 標記の化合物を淡紫色粉末と して得た。
1Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 00 MH z， CDC 13 ) S p pra :
8.39 (2H, d, J=6Hz), 7.22 (IH, dd, J=8Hz, 6Hz), 7.07-7.01 (4H, m),
6.98-6.94 (2H, m), 1.14-0.98 (21H, m)D
[参考例 5] 4—ブロモー 2— (3， 4 --ジフルオロフェニル） 一 3— (ピリジ _- 4 —ィル） 一 1 一 ト リ イソプロ ビルシリル一 1 H—ピロ一ル a - ( p— トルエンスルホニル） 一 4一フルォロベンジルイソ二 ト リルの代わり にひ一 （ p— トルエンスルホニル） 一 3 ， 4ージフルォ πベンジルイソ二 ト リルを 出発原料と して用いて実施例 1 一： I ) (ピロ—ル環形成）、実施例 7— 1 ) (脱炭酸）、 実施例 7— 2 ) (ト リイソプロビルシリル化） 及び実施例 7— 3 ) (臭素化） に相当 する反応を順次行ない、 標記の化合物を淡紫色粉末と して得た。
—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 O M H z ， C D C 1 3 p m ：
8.42 (2H, d, J=6Hz), 7.12-6.93 (3H， m), 7.02 (2H, d, J=6Hz),
r ' 6.94 (1H, s), 1.18-0.94 (21H, m)0
〔参考例 6 ] 4一ブロモ一 2— （ 3— ト リ フルォロメチルフヱニル） 一 3 — (ピ リジン一 4一ィル） 一 ] ― ト リ イ ソプ_ロピルシ ル一 1 H—ピロール
a - ( p— トルエンスルホニル） 一 4—フルォロベンジルイソ二 トリルの代わり にひ一 （p— トルエンスルホニル） 一 3— ト リ フルォロメチルベンジルイ ソ二 ト リ ルを出発原料として用いて実施例 1 一 1 ) (ピロール環形成）、実施例 7— 1 ) (脱炭 酸〉、 実施例 7— 2 ) (トリイソプロビルシリル化） 及び実施例 7— 3 ) (臭素化） に 相当する反応を順次行ない、 標記の化合物を淡紫色粉末として得た。
核磁気共鳴スぺク トル （ 4 0 0 M H z ， C D C 1 3 ) S p p m
8.39 (2H, d， J=6Hz), 7.64-7.57 (2H, m)， 7.40-7.33 (2H, m),
7.00 (2H, d, J=6Hz); 6.98 (1H, s), 1.15-0.94. (21H, m)。
[製剤例]
本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体を有効成分として含有する製剤は、 例えば次の方法によ り製造することができる。
[製剤例 1 ] 散剤 .
実施例 2の化合物 5 g、 乳糖 8 9 5 gおよびトウモロコシデンプン 1 0 0 gをプレンダ一で混合すると、 散剤が得られる。 290
329
[製 例 2] 顆粒剤
実施例 5の化合物 5 g、 乳糖 8 6 5 gおよび低置換度ヒ ドロキシプロピルセ ルロース 1 0 0 gを混合した後、 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセル口ース水溶液 3 0 Q gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥すると顆 粒剤が得られる。
[製剤例 3] カプセル剤
実施例 6の化合物 5 g、 乳糖 1 1 5 g、 トウモロコシデンプン 5 8 gおよ びステアリ ン酸マグネシウム ' 2 gを V型混合機を用いて混合した後'、 3号カプセ ルに 1 8 0 m gずつ充填すると力プセル剤が得られる。
[製剤例 4] 錠剤
実施例 8 3の化合物 5 g、 乳糖 9 0 g、' トウモロコシデンプン 3 4 g、 結 晶セルロース 2 0 gおよびステアリ ン酸マグネシウム l gをブレンダニで混合 した後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
[試験例]
[試験例 1 ]
コンカナパリ ン A誘発性肝障害抑制試験 （予防効果）
5匹の Balb/cマウス （雄、 6-8週齢） を-一つの群と し、 尾静脈中に、 コンカナバ リ ン A (C 0 n A) の生理食塩水溶液 （ 1. 5 m g/m l ) を、 l Om l Zk gの 割合で注射することによ り、 各マウスに肝障害を誘発'させた （RGantner et al.， Hepatology, 21, 190-198 (1995))。
被験化合物を、 3 m g/m 1 となるように、 0. 5 %トラガン ト末含有蒸留水に 懸濁し、 この懸濁液をュ 0 m 1 /k の割合で、 C o n A注射の 3 0分前に、 マゥ スに経口投与した （A群）。
これとは別に、 被験化合物の懸濁液の代わりに 0. 5 % トラガン ト末含有蒸留水 PC漏 2/00290
330 を経口投与した群 （B群）、 及び、 C 0 n Aの生理食塩水溶液の代わりに生理食塩水 を注射し、 被験化合物の懸濁液の代わりに 0. 5 % トラガン ト末含有蒸留水を投与 した群 （C群） を設けた。
C 0 n A (又は生理食塩水） 注射から 6時間後に、 マウス腹大静脈より血液を採 取し、 血清を分離した。 この血清について、 Nagakawaらの方法 （ Nagakawa et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 264, 496-500(1993)) に従って、 グルタ ミ.ン酸ォキザ 口酢酸トランスアミナ一ゼ （AST) 値、 及びグルタ ミ ン酸ピルビン酸トランスァ ミナ一ゼ （ALT) 値を測定した。
得られた測定俥から、 下記の式にしたがって、 C 0 n A注射による AS T値及び A L T値の上昇に対する抑制率'を算出した。 .
抑制率 （％) [(A-C) / (B-C)ll X 1 00
A： A群の A S T値又は A L T値の平均値。
B ： B群の A S T値又は AL T値の平均値。
C ： C群の A S T値又は AL T値の平均値。
結果を表 3に示す。 表 3 被験化合物の肝障害抑制率 （予防作用）
Figure imgf000332_0001
表 3から明らかのごと く、 前記一般式 （ I ) の化合物は、 C o nAによる AST 値及び ALT値の上昇 （すなわち肝障害） を抑制した。 -
[試験例 2 ]
コンカナパリ ン A誘発性肝障害抑制試験 （治療効果） " , 試験例 1と同様に、 C o n Aを注射することにより、 Balbんマウス （雄、 6-8週 齢） に肝障害を誘発させた。
被験化合物を、 C 0 n Aの注射から 30分後にマウスに投与した （A群）。更に、 試験例 1と同様に B群及び C群を設け、 各マウスから血液を採取し、血清を分離し、 A S T値及び A L T値を測定した。 本実験は、 被験化合物 （又は 0. 5 %トラガン 'ト末含有蒸留水） 'を投与する時期を除いては、 すべて試験例 1に準じて行われた。
得られた測定値から、 試験例 1の数式に従って、 C 0 n A注射による A S T値及 び A L T値の上昇に対する抑制率を算出した。
結果を表 4に示す。
表 4 被験化合物の肝障害抑制率 （治療作用）
Figure imgf000333_0001
.表 4から明らかのごと く、. 前記一般式 （ I ) の化合物は； C 0 η Α·注射後 （すな わち肝障害誘発処理後） に投与した場合にも、 C 0 n A.による A S T値及び ALT 値の上昇 （すなわち肝障害） を抑制した。 ·
[試験例 3 ] . ガラク トサミ ン/リポポリサッカライ ド誘発性肝障害抑制試験 （予防効果）
1 0匹の C 5 7 B L/6マウス （雌 7週齢） を一つの群と し、 腹腔内に、 6 0 m g/m 1の D—ガラク トサミ ン （以下、 「G a 1 N」 という。） 及び 1〃 g/m 1 の リポポリサッ力ラィ ド （以下、 「 L P S」 という。） を含む生理食塩水溶液を、 1 0 m 1 / k gの割合で注射する こ と に よ り 、 各マ ウスに肝障害を誘発させた (M.Nie orster et al" Biochem.P armacol., 40, 1601-1603(1990)) o
被.験化合物を、 1 m g/m 1 となるように、 0. 5 % Carboxymethyl cellulose sodi urn salt (以下、 CMC) 末含有生理食塩水に懸濁し、 この懸濁液を 1 0 m 1 / k gの割 合で、 G a 1 N/L P S注射の 3 0分前に、 マウスに経口投与した （A群）。.
これとは別に、 被験化合物の懸濁液の代わりに、 0. 5 %CMC 末含有生理食塩 水を投与した群 （B群）、 及び、 G a 1 /L P S含有生理食塩水の代わりに生理食 塩水を注射し、 被験化合物の懸濁液の代わりに、 0. 5 %CMC 末含有生理食塩水 を投与した群 （C群） を設けた。
G a 1 N/L P S (又は生理食塩水） 注射から 6時間後に、 マウス腹大静脈よ り 血液を採取し、 へパリ ンを添加した後、 血漿を分離した。 この血漿について、 試験 例 1と同様にして、 グルタミン酸ォキザロ酢酸トランスアミナ一ゼ （AST) 値、 及びグルタ ミン酸ピルビン酸トランスアミナ一ゼ （ALT) 値を測定した。
得られた測定値から、 試験例 1に示した数式にしたがって、 A S T値及び A L T 値の上昇に対する抑制率を算出した。
本発明の化合物は、 本試験において優れた肝障害抑制効果を示した。
結果を表 5に示す。
表 5 被験化合物の肝障害抑制率'（予防作用）
Figure imgf000334_0001
表 5から明らかのごとく、 前記一般式 （I ) の化合物は、 ガラク トサミン及びリポポ リサッカライ ドによる AST値及び ALT値の上昇 （すな'わち肝障害） を抑制した。
[産業上の利用の可能性]
マウスを用いた肝障害のモデルにおいて、 前記一般式 （I) の化合物は、 肝障害 誘発処理前、に投与した場合にも、処理後に投与した場合にも、肝障害の指標である、 A S T値及び A L T値の上昇を抑制するので、 肝障害の予防又は治療剤と して有用 である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ' 下記一般式 （ I ) を有する化合物、 又はその薬理上許容される塩、 エステル 若しくはその他の誘導体を有効成分として含有する、 肝障害を予防又は治療するた めの組成物 ：
Figure imgf000335_0001
j式中、
Aは、 ピロール環を示し、
R 1は、 ァリール基；置換基群《、 置換基群 /9、 置換基群 y及び置換基群 Sから 選択される基で置換されたァリール基；ヘテロァリール基；又は置換基群《、 置換 基群/?、 置換基群 y及び置換基群 5から選択される基で置換されたへテロァリール 基を示し、
R 2は、'窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリ一ル基； 又は置換基群《、 置換基群 /9、 置換基群 y及び置換基群 から選択される基で置換された、 窒素原子 を少なく とも- つ有するヘテロァリール基を示し、
R 3は、 一般式一 X— R 4
[式中、
Xは、 単結合、 低級アルキレン基、 置換基群《から選択される基で置換され た低級アルキレン基、低級アルケニレン基、 置換基群《から選択される基で置 換された低級アルケニレン基、 低級アルキニレン基、 又は置換基群《から選択 される基で置換された低級アルキニレン基を示し、
R 4は、 置換基群《及び置換基群 Sから選択される基で置換されていてもよ く、置換基群 β及び置換基群ァから選択される基で置換されたシクロアルキル 基；置換基群《·及び置換基群 から選択される基で置換されていてもよ く、 置 換基群 /9及び置換基群 yから選 される基で置換されたァリール基；置換基群 a及び置換基群 から選択される基で置換されていてもよ く、置換基群/?及び 置換基群 yから選択される基で置換されたへテロシクリル基；置換基群 α、置 換基群 3及び置換基群 εから選択される基で置換されていてもよい、窒素原子 を少なく とも一つ有するヘテロシクリル基；置換基群 及び置換基群 3から選 択される基で置 ί奐されていてもよ く、置換基群 /3及び置換基群 7から選択され る基で置換されたへテロァリ一ル基；置換基群 a及び置換基群 5から選択され る基で置換されていてもよい、窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリ一 ル基； 又は一般式— N R a R bを有する基 （式中、 R a及び R bは、 同一若しく は異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級 アル'キニル基、 ァラルキル基、 又は低級アルキルスルホ二ル基を示す。） を有 する基を示す。]
を有する基を示す。
但し、 R 1及び R 3が結合しているピロ一ル環上の原子は、 .それぞれ、 R 2が結合 しているピロ一ル環上の原子に隣接している。 ί
[置換基群 a ]
水酸基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲン低級ァ ルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基
[置換基群 ]
— N R c R dを有する基 （^：中、 R e及び R dは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アルキルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R c及び R dが結合している窒素 原子と一緒になつて、 ヘテロシクリル基を形成する。）
[置換基群 '
一 N R R dを有する基 （式'中、 R c及び R dは、 前記と同意義を示す。） で置換され た低級アルキル基
[置換基群 <?] . 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 シクロア ルキル基、 置換基群ひから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 a から選択される *で^換された低級アルケニル *、 置換 *群 βから選択される基で 置換されたアルキニル基
[置換基群 ε ]
ォキソ基； ヒ ドロキシィ ミ ノ基；低級アルコキシィ ミ ノ基；低級アルキレン基；泜 級アルキレンジォキシ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アルキルスルホニル 基； ァリール基； 置換基群 α、 置換基群/?、 置換基群ァ及び置換基群 3から選択さ れる基で置換されたァリール基。
2 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 ァリ一ル基； 又は置換基群 α、 置換基 群 β、 置換基群 Ί及び置換基群 から選択される基で置換されたァリール基である 組成物。
3 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 ナフチル、 又は置換基群《、 置換基群 β、 置換基群 γ及び置換基群 3から選択される基で置換されたフエニル若 しくはナフチルである祖成物。
4 . 請求の範囲第 1項において、 R 1力5'、 フヱニル、 又は置換基群" 1、 置換基群 β 、 置換基群 y 1及び置換基群 S 1から選択される基で置換されたフエニルである 組成物。
[置換基群《
ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アル'コキシ基
[置換基群 /3リ
一 N R C R dを有する基（式中、 R r及'び R dの一方は水素原子又は低級アルキル基を 示し、 他方は水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）
[置換基群ァ リ
ァミ ノ低級アルキル基、 低級アルキルアミ ノ低級アルキル基、 ジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキル基、 ァラルキルアミノ低級アルキル基
[置換基群 3
低級アルキ）レ *、 ハロゲノ低級アルキル基、 - ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ニ ト ロ低 級アルキル基
5 . 請求の範囲第 1項において、 R 1力'、 フヱニル、 又は下記置換基群から選択 される基で置換されたフヱニルである組成物。
[置換基群]
ハロゲン原子、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基。
6 . 請求の範囲第 1 ¾において、 ！？丄カミ'、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 3， 4 , 5— ト リ フルオロフェニル、 3—クロロー 4 一フルオロフェニル、 3 "ジフルォロ メ トキシフヱニル又は 3 — ト リ フルォロメチルフエニルである組成物。
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2力5'、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基；又は置換基群"、 置換 基群/?、 置換基群 7及び置換基群 から選択される基で置換された'、 窒素原子を 1 若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基である組成物。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 - R 2力5'、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 又は置換基群《、 置換基群 β、 置換基群 Ί及び置換基群 <?から選択される基で置換されたピリジル若しくはピリ ミジニルである組成物。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2力 4一ピリジル、 4—ピリ ミジニル、 又は置換基群な、 置換基群/?、 置換基群 y及び 置換基群 Sから選択される基で置換された 4—ピリジル若しくは 4一ピリ ミジニル である組成物。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2 、 4—ピリジル、 4一ピリ ミジニル、 又は置換基群《、 置換基群/?、 置換基群ァ 及び置換基群 5から選択される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4—ピリ ミジニルである組成物。
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2 ' 力、 4一ピリジル、 4—ピリ ミジニル、 又は下記置換基群から選択される 1個の基 で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4—ピリ ミジニルである組成物。
[置換基群] ·
メ トキシ、 ァミ ノ、 メチルアミ.ノ、 ベンジルァミ ノ、 ff —メチルベンジルァミ ノ
1 2 . 請求の範囲第 1項乃-至 '第 1 1項から選択されるいずれか一: において、 R 4が、 置換基群 α及び置換基群 Sから選択される基で置換されていてもよ く、 置 換基群 β及び置換基群ァから選択される基で置換された炭素数 3乃至 7個のシクロ アルキル基；置換基群 α及び置換基群 Sから選択される基で置換されていてもよ く、 置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されたフユニル若しぐはナフチ ル ；置換基群《及び置換基群 から選択される基で置換されていてもよ ぐ、 置換基 群/?及び置換基群 yから選択される基で置換された、 1若しく は 2個の硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子を含む 4乃至.1 2員非芳香族複素環基；置換基群《、 置換基群 3及び置換基群 εから選択される基で置換されていてもよい、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 4乃至 1 2員非芳香族複素環基； 置換基群《及び置換基群《5から選択される基で置換され ていてもよ く、 置換基群/?及び置換基群ァから選択される基で置換された、 1若し くは 2個の硫黄原子、 酸素原子及び Ζ又は窒素原子を含む 5乃至 6員芳香族複素環 基； 置換基群。及び置換基群 Sから選択される基で置換されていて,もよい、 窒素原 子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基；又は— N R a R b (式中、 R a 及び R bは、 前記と同意義を示す。） を有する基である組成物。
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項から選択されるいずれか一項において、 Xが、 単結合；炭素数 1乃至 6個のアルキレン基； 置換基群《から選択される基で 置換された、 炭素数 1乃至 6個のアルキレン基；炭素数 2乃至 6個のアルケニレン 基；置換基群 αから選択される基で置換され'た、 炭素数 2乃至 6個のアルケニレン 基；炭素数 2乃至 6個のアルキニレン基；又は置換基群ひから選択される基で置換 された、 炭素数 2乃至 6個のアルキニレン基である組成物。 '
' 1 4. 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項から選択されるいずれか一項において、 . Xが、.単結合；炭素数 1乃至 4個のアルキレン基； 置換基群 αから選択される基で 置換された、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基；炭素数 2乃至 4個のァルケ レン 基；置換基群ひから選択される基で置換された、 炭素数 2乃至 4個のアルケニレン 基；炭素数 2乃至 4個のアルギニレン基； 又は置換基群 から選択される基で置換 された、 炭素数 2方至 4個のアルキニレン基である組成物。
1 5. 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項から選択されるいずれか一項において、 X力、 単結合；炭素数 2乃至 4個のアルケニレン基；又は置換基群《から選択される基 で置換された、 炭素数 2乃至 4個のアルケニレン基である組成物。
. 1 6. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか一項において、 尺3カ5'、 下記一般式 （I I ) を有する基： '
(")
Figure imgf000340_0001
[式中、
mは、 0又は 1を示し、
nは、 1又は 2を示し、
R5、 R5 a、 RG、 R7、 R7 a、 R8及び R9は、 同一若しく は異なって、 水素原子、 置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y、 置換基群 ό、及び置換基群 εから選択される 1個の基を示し、 D及び Eの一方は、 >NR1 () (R1 Qは、 水素原子、 置換基群ァ及び置換基群 <?か'ら 選択される 1個の基を示す。） を示し、 他方は、 じ 1 1!?12 (R 1 1及び R 12は、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群/?、 置換基群 7及び置換基群 5から選択される 1 個の基を示す。） を示し、
更に、 R6は、 R 5若しくは R 7と-一緒になって単結合を示してもよ く ； R10及び R. 1 1は、 一緒になつて、 低級アルキレン基、 又は置換基群 α、 置換基群 、 置換基群 7、 置換基群 S及び置換基群 εから選択される基で置換された低級アルキレン基を 形成していてもよい。
但し - R5及び R5 aの一方が、 ォキ'ソ基、 ヒ ドロキシィ ミノ基 ·、 低級アルコキシィミノ 基、低級アルキレン基又は低級アルキレンジォキシ基を示す場合、他方は存在^ず、 ' R7及び R 73の一方が、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィ ミノ基、 低級アルコキシィミノ 基、低級アルキレン基又は低級アルキレンジォキシ基を示す場合、他方は存在せず、 R 8及ぴ R 9の一方が、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 俾級アルコキシィ ミ ノ基、 低級アルキレン基又は低級アルキレンジォ.キシ基を示す場合、 他方は存在しない。] を有する基である組成物。
1 7. 請求の範囲第 1 6項におい'て、 mが 1であり、 nが 1である組成物。 ·
1 8. 請求の範囲第 1 6項又は第 1 7項において、 Eが〉 NR10であり、 D力5'、 >C R 1 1 R 12である組成物。
1 9. 請求の範囲第 1 6項乃至第 1 8項から選択されるいずれか一項において、 R5及び R7の--方が、 R6と '緒になって単結合を示し ；他方が、 水素原子、 置換 基群《、 置換基群 y、 置換基群 3及び置換基群 εから選択される 1個の基であり、 R5 a、 R7 a、 1¾8及び1^9カ5'、 同一若しく は異なって、 水素原子、 置換基群。、 置 換基群 y、 置換基群 3及び置換基群 εから選択される 1個の基であり、
R 12が、 同一若しく は異なって、 水素原子、 置換基群"、 置換基群ァ及び置換基群 3から選択される 1個の基であり、
^及び！？ ^が、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 y及び 置換基群 Sから選択される 1個の基である力、、 或いは、 ； 1 Q及び R 1 1が一緒になつ て、 低級アルキレン基、 又は置換基群《、 置換基群/?、 置換基群 y、 置換基群 S及 び置換基群 εから選^される基で置換された低級アルキレン基を形成している組成 物。
2 0. 請求の範囲第 1 6項乃至第 1 9項から選択されるいずれか一項において、 R 1 0及び R 1 1力5'、 一緒になつて、 炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基、 又は置換 基群"、 置換基群 /9、 置換基群' y、 置換基群《5及び置換 *群 εから選択される基で 置換された炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基を形成している組成物。
2 1. 請求の範囲第 1 6項乃至第 2 0項から選択されるいずれか一項において、 R 5 a、 R 7、 R 7 a、 1? 8及び1? 9カ5'、 それぞれ、 水素原子であり、 R 10及び R 1 1力5'、 一緒になつて、 炭素数 3'乃至 4個の直鎖アルキレン基、 又は置換基群ひ、'置換基群 β 置換基群 y、 置換基群 3及び置換基群 εから選択される基で置換された炭素数 3乃至 4個の直鎖アルキレン基を形成している組成物。
2 2. 請求の範囲第 1項乃至第 2 1項から選択されるいずれか一項において、 下記一般式 （ 1一 1 ) 若しくは一般式 （ 1 — 3 ) ：
Figure imgf000342_0001
(1-1) (I-3)
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体 を含有する組成物。
2 3. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物又はその薬理上許容さ れる塩、 エス.テル若しくはその他の誘導体を含有する組成物：
- 4— (3—ァミ ノプロピル） 一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 3— （ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール
• 4— (3—ァセチルァミ ノプロピル） 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピ リ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
. 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— ( 3—メチルァミ ノプロピル） 一 3— (ピ リジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
•• 〔 5— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル 一 3—ィル〕 ― (ピリジン一 4—ィル) メ タノール
• 4— ( 1—ァセチルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロビリジン一 4一ィル） 一 2 一 （4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
. 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 4一 （ 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
. 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— (ピペリ ジン一 4—ィル） 一 3— (ピリジ ンー 4—ィル） 一 1 H—ピロ—ル
■ 3— (4—フルオロフェニル） 一 1 _ (ピペリジン一 4一ィル） 一 2— (ピリジ. ンー 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
' 1 一 （ 1—ァセチルビペリ ジン.一 4—ィル） 一 3— （4—フルオロフェニル） 一 2 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 ¾ίーピロール
• 3— （4—フルオロフェニル） 一 〔 ι一 （2—二トロェチル） ピぺリジン一 4一ィル〕 一 2— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 3 - (4一フルオロフェニル) — 1 〔3— （モルホリ ン一 1ーィル）. プロピル〕 - 2 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル .
- 3— ( 4—フルオロフェニル） 一 1— (ピペリジン一 3—ィル） 一 2— (ピリジ ン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 1— (ァゼチジン一 3—ィル） 一 3— ( 4—フル才ロフエニル） 一 2— （ピリジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロ—ル
• 4— し 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 2— ί 4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピ リジン一 4—ィル） 一 1 Η—ピ.口―ル
. 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— [3.— （ピペリジン一 1一ィル） プロピル] — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル ，
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 [ 3 - ( 1—メチルビペラジン一 4一ィル） プロピル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 Η—ピロ一ル
• 2— （4一フルオロフヱニル） 一 4— ( 1 ーメチルー 1， 2, 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 Η—ピロ一ル ' 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4— (ュ 一メチルビペリジン一 4—ィル） 一 3 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
. 3— （ 4一フルオロフ工二ル'） 一 2— (ピリジン一 4ーィル） ί一 (2, 2, 6， 6—テ トラメチルピペリジン一 4一ィル） 一 1 Η—ピロール
' 2— （ 4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） . 4— (キヌクリ ジン一 2—ェン一 3—ィル） 一 1 Η.—ピロール
• 2 - (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 4一 （キヌタリ ジン一 3—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— 4—フルオロフェニル） 一 4— ( 4ーヒ ドロキシピペリ ジン一 4一ィル) 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 ： L Η - -ピロ一ル
• 3— （ 4一フルオロフ ニル） — 2— (ピリジン一 4一ィル） 一 1— (キヌクリ ジン一 3—ィル） 一 1 H—ピロール .
• 1 - (4—アミ ノシクロへキシル） 一 3— （4一フルオロフヱニル） 一 2— （ピ リジン一 4—ィル） 一 1 Η—ピロール '
. 3— （4一フルオロフェニル）'一 2— (2—メチルアミ ノ ビリ ミジン一 4一ィル） — 1— (ピペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
, 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— (8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク ト一 2—ェンー 3—ィル） ー 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
. 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— ( 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタ ン一 3—ィル） ー 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル • 4— (8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク トー 2—ェン一 3—ィル） 一 2— （4一 フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1 , .2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロー 2， 2， 6， 6—テト.ラメチルピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
. 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 4一 （ 2 , 2, 6， 6ーテ トラメチルビペリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （2—メチル一 1., 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— . (ピリジン一 4ーィル） 一 Ί H—ピロ一ル
- 2 - (4一フルオロフェニル'） 一 4— (6—メチル一 1-， 2， 3 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 4— ( 1一ェチル一 1， 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） ^ I H—ピロ一ル
• 4 - ( iーェチルビペリジン一 4—ィル） 一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 3 — (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
- 2— (4—フルオロフヱニル） 一 4— ( 1—イソプロピル一 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール . 2— （4—フルオロフェニル） 一·4— ( 1—プロピル一 1， 2 , 3， 6—テ トラ ヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール . 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1—フエネチルー 1， 2， 3， 6—テ ト ラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール - 2 - (4一フルオロフェニル） 一 4一 （ 1 , 2 , 3， 5 , 8 , 8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール ' 2— （4—フルォロフェニル） ー 4ー （ 1 , 2 , 3， 5 , 6 , 8 a一へキサヒ ド 口イ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4ーィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 4一 （ 1 , 6—ジメチルー 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） - 2 - (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ.一ル
• 4 - ( 1 , 2—ジメチルー 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4—ィル） — 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール ' 2— （4—フルォロフェニル） ー 4ー （ 1， 2， 2 , 6 , 6—ペンタメチルー 1， 2 , .3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 4 - ( 3—ジメチルァミ ノ一 1一プロペン一 1—ィル） 一 2— (4—フルオロフ ェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
. 4一 （4一アミ ノブチル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 4一 （ 1ーェチルー 6—メチル一 1， 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4— ィル） 一 2— （4一フルォロ'プェニル） 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 4— ( 1ーェチルー 2—メチル一 1， .2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4— ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） ー 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ 口—ル
• 1一 （3〜ジメチルァミ ノプロピル） 一 3— (4—ブルオロフヱニル） 一 2— (ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a—才 ク夕ヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ ール
• 4一 （ 6—ァリル一 1 ーメチルー 1， 2 , .3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一 ィル）' 一 2 -- ( 4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 4— ( 2—ァリル一 1—メチル一 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一 ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール .
• 4— ( 6—べンジルー 1 —メチルー ； I， 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4 一ィル） 一 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H— ピロ一ル • 4— ( 2—ベンジル一 1—メチルー 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4 —ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル) — 1 H— ピロ一ル
. 2— (4—フ.ルオロフェニル） 一 4— ( 6—メチルー 1一プロピル一 1， 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 Η—ピ ロール
- 2— （4—フルオロフェニル） '一 4— ( 2—メチルー 1—プロピル一 1， 2 ' 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 '1 Η—ピ ロール
• 2— （4一フルオロフェニル'） 一 4一 （ 1， 3 , 4 , 6", 7， 9 a-—へキサヒ ド 口一 2 H—キノ リ ジン一 8—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 3， 4 , 6， 9， 9 a—へキサヒ ド 口一 2 H—キソ リ ジン一 8—ィル） 一 3— （ピリ'ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
. 2— （ 4—フルオロフェニル） 一 4一 ( 1 , 2， 3， 5 , 8 , 8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリジン一' 7—ィル） 一 3— ( 2—メチルアミ ノ ビリ ミジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6， 8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3— ( 2—メチルアミ ノ ビリ ミジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— （ 3， 4—ジフルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2， 3， 5 , 8, 8 a—へキ サヒ ドロ イ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
• 2— （ 3 , 4—ジフルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2 , 3， 5， 6， 8 a—へキ サヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一' ル
• 4一 （ 1 , 2 , 3， 5 , 8 , 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 2— (3— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピ ロール
• 4一 （ 1 , 2 ， 3 , 5， 6， 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 2— (3— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピ ロール
• 2 - （ 3 -フルオロフヱニル) - - ( 1 , 2, 3， 5， 8 , 8 a—へキサヒ ド 口イン ドリジン一 7—ィル） _ 3 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— ( 3 -フルオロフヱニル) 一 4— ( 1， 2 , 3 , 5 , 6， 8 a—へキ ヒ ド 口イ ン ドリジン一 7—ィル） 一 3一 （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— (3—クロロフヱ二ル) '一 4— 2， 3 , 5 8, 8 a二へキサヒ ドロ ィン ドリジン一 7—ィル） — 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 2— (3 -クロロフエ二ル) .一 4一 （ 1 , 2 , 3 , 5, 6， 8 a—へキサヒ ドロ ィ ン ドリジン一 7—ィル） — 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 4 - ( 1 , 2 , 3 , 5 , 8， 8 a—へキサヒ ドロイン ドリジン一 7—ィル） 一 2 一フエ二ルー 3一 （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
'· 4 - ( 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 8 a'—へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） 一 2 —フエ二ルー 3― (ピリ ジン一 4—ィル）·一 1 H—ピロ一ル。
2 4. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物又はその薬理上許 '容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を含有する組成物 ：
- 2 - (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 3 （ 4一フルオロフェニル） 一 1一 （ピペリ ジン一 4—ィル） 一 2— （ピリジン一 4—ィル） . 一 1· H—ピロ—ル '
. 3— (4—フルオロフヱニル） 一 1,一 〔 3— （モルホリ ン一 1—ィル） プロピル〕 — 2— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 4― (8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク ト一 2—ェンー 3—ィル） 一 2— ( 4 •—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル • 2 - (4一フルオロフェニル） - 4 - ( 6—メチル一 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
• 4 - ( 1ーェチルー 1， 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル - 2 - (4一フルオロフェニル) — 4— ( 1—イソプロピル一 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル） — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 2 - (4—フルオロフェニル Γ— 4一 （ 1一プロピル一 1 , 2 , 3, 6—テ トラ ヒ ドロピリ ジン一 4—ィル） 一 3一 (ピリ ジン一 4一ィル) 一 1 H—ピロール
• 2― (4—フルオロフヱニル） 一 4— ( 1—フエネチル一 1 , 2， 3， 6—テト ラヒ ドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 2— (4一フルオロフヱニル) — 4— ( 1 , 2， 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒ ド 口イ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル ' 4— ( 1， 6—ジメチルー 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4—ィル） - 2 - (4一フルオロフヱニル) — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
• 4 - ( 1 , 2—ジメチルー 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） - 3 - (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
• 4 - ( 1 ーェチル一 6—メチル一 1， 2 , 3 , 6—テ トラ.ヒ ドロピリ ジン一 4— ィル） 一 2— (4一フルオロフヱニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ ロール
( 1 —ェチル一 2—メチル 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一 ィル） 一 2— （4一フルオロフ iニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ ロール
. 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4一 （6—メチル一 1—プロピル一 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ ロール
• 2 - (4一フルオロフェニル） - 4 - ( 2—メチル一 1—プロピル一 1 , 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4 _ィル） 二 1 H—ピ ロール
. 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— ( 1， 3， 4 , 6， 7 , 9 a—へキサヒ ド ロー 2 H—キノ リジン一 8—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一' ル .
• 2— (3， 4ージフルオロフェニル） 一 4— ( 1 , 2 , 3， 5, 6， 8 a—へキ サヒ ドロイ ン ドリ ジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
• 4— ( 1 , 2 , 3， 5， 6， 8 a—へキサヒ ドロイ ン ドリジン一 7—ィル） ー 3— (ピ リジン一 4—ィル） 一 2— ( 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピロール。
2 5. 請求の範囲第 1項乃至'第 2 4項から選択されるいずれか 1項に特定された 化合物又はその薬理上許容される塩、エステル若しく はその他の誘導体の有効量を、 温血動物に投与することからなる、 肝障害の予防若しくは治療方法。
2 6. 肝障害を予防若しくは治療するための医薬を製造するための、 請求の範囲 第 1項乃至第 2 4項から選択されるいずれか一項に特定された化合物又はその薬理 上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の使用。
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