WO2002056862A2

WO2002056862A2 - Mikrosystem zur kontrolle der wirkstoffabgabe aus einem wirkstoffreservoir

Info

Publication number: WO2002056862A2
Application number: PCT/DE2001/004874
Authority: WO
Inventors: Hagen Thielecke; Andrea Robitzki
Original assignee: Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V.
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2002-07-25
Also published as: DE50111507D1; DE10063612A1; WO2002056862A3; EP1343471B1; ATE345774T1; DE10063612C2; EP1343471A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mikrosystem zur Kontrolle der Wirkstofffreisetzng aus einem Wirkstoffreservoir, mit einem dünnen Trägersubstrat (1), das aus einem für den Wirkstoff undurchlässigen Material besteht und eine oder mehrere Durchgangsöffnungen (5) für den Wirkstoff aufweist. Im Bereich der Durchgangsöffnungen (5) sind mehrere Elektroden (3) angeordnet, die über eine in das Trägersubstrat (1) integrierte Elektronik (2) angesteuert werden. Die Durchgangsöffnungen (5) sind als Mikrospalte und/oder Mikrokanäle mit jeweils beidseitig angeordneten Elektroden (3) ausgebildet und auf einer Seite des Trägersubstrates von einer Schicht (7) aus einem Elektroporösen Material überdeckt. Das Mikrosystem lässt sich zur gesteuerten Wirkstofffreisetzung gerade in Anwendungen mit kritischen Platzverhältnissen vorteilhaft einsetzen.

Description

Mikrosystem zur Kontrolle der Wirkstoffabgabe aus einem

Wirkstoffreservoir

Technisches Anwendungsgebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mikrosystem zur Kontrolle der Wirkstoffabgäbe bzw. -freisetzung aus einem Wirkstoffreservoir, mit einem dünnen Träger- Substrat, das aus einem für den Wirkstoff undurchlässigen Material besteht und eine oder mehrere Durchgangsoffnungen für den Wirkstoff aufweist, mehreren im Bereich der Durchgangsoffnungen angeordneten Elektroden sowie einer in das Trägersubstrat integrierten Elek- tronik zur Ansteuerung der Elektroden. Die Erfindung betrifft weiterhin ein medizinisches Implantat mit einem derartigen Mikrosystem.

Die kontrollierte bzw. gesteuerte lokale in vivo Freisetzung von Wirkstoffen im Körper eines Patienten hat große Bedeutung bei der Therapie von Krankheiten sowie zur Verringerung von Nebenwirkungen beim Einsatz von Implantaten. Medizinische Implantate verursachen häufig unerwünschte Reaktionen wie beispielsweise Infektionen im menschlichen Körper, die durch eine

Schädigung des Epithliums, durch eine Begünstigung des Mikroorganismenwachstums, durch eine Beeinflussung der Immunabwehr oder durch kontaminierte Implantate hervorgerufen werden können. Das Risiko unerwünschter Reaktionen des Körpers kann durch den Einbau von miniaturisierten Vorrichtungen in die Implantate minimiert werden, die beispielsweise geeignete Wirkstoffe zur Vermeidung von Infektionen freisetzen. Eine weiterer Bedarf für eine kontrollierte lokale Freisetzung von Medikamenten besteht bei der Therapie bestimmter Krankheiten, beispielsweise zur Tumorbekämpfung. Mikrosysteme, wie das der vorliegenden Erfindung, eignen sich aufgrund ihrer geringen Abmessungen für den Einsatz zur lokalen und kontrollierten Wirkstofffreisetzung im menschlichen Körper in besonderer Weise.

Stand der Technik

Die kontrollierte Wirkstofffreisetzung im menschlichen Körper über einen bestimmten Zeitbereich wird derzeit mit unterschiedlichen Systemen realisiert. So ist es bekannt, die Wirkstoffe in ein Polymer einzubetten, aus dem sie in einer bekannten Zeitspanne ausdiffundieren. Weiterhin können Polymere eingesetzt werden, die durch eine zeitlich vorbestimmte Degradation im Körper die Wirkstoffe kontrolliert freisetzen. Mit Hilfe dieser Systeme kann die Wirkstoff- konzentration mit nur einer Dosis im gewünschten therapeutischen Bereich gehalten werden. Die Systeme ermöglichen bei Implantation die Begrenzung der Wirkstofffreisetzung auf bestimmte Körperteile, so dass die erforderliche Menge an systemischen Medikamenten reduziert und die Zersetzung von größeren Wirkstoffmengen durch den Körper verhindert wird.

Einen Überblick über bekannte Systeme zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung gibt beispielsweise der Artikel von J.M. Schierholz et al . , „Sophisticated Medical Devices as Local Drug-Delivery Systems", Med. Device Technol. 11, 12-17 (2000) . Es gibt jedoch eine Vielzahl von klinischen Situationen, für die die Freisetzung einer zeitlich konstanten Rate von Wirkstoffen nicht ausreicht. Als Beispiele hierfür können die Freisetzung von Insulin bei Patienten mit Diabetes mellitus, von Antiarrythmie- Therapeutika für Patienten mit Herzrhythmusstörungen, von Magensäure-Inhibitoren zur Geschwürbehandlung, von Nitriden für Patienten mit Angina Pectoris sowie der Einsatz zur selektiven ß-Rezeptorblockade, zur Geburts- kontrolle, zum Hormonersatz, zur Immunisierung und zur Krebstherapie angeführt werden. In derartigen Anwendungsfällen muss der zeitliche Ablauf der Wirkstofffreisetzung gezielt auf die physiologischen Erfordernisse abstimmbar sein. Für eine bessere Kontrolle der Wirkstofffreisetzung, insbesondere zur Realisierung einer aktiv steuerbaren Abgabe, wurden Polymere entwickelt, die sich durch äußere Einwirkungen, wie Ultraschall, elektrische oder magnetische Felder, Licht, Enzyme, pH- Wert- und Temperaturänderungen zur gesteuerten Freisetzung der darin eingebetteten Wirkstoffe ansteuern lassen. Einen Überblick über derartige Systeme gibt beispielsweise der Artikel von J. Kost et al . , „Responsive Polymer Systems for Controlled Delivery of Therapeutics", Trends Biotechnol. 10, 127 - 131 (1992).

Ein weit verbreiteter Nachteil dieser Polymerbasierenden Systeme liegt jedoch in ihrer zum Teil mangelnden Biokompatibilität und unerwünschten Toxizität, der relativ langen Reaktionszeit auf

Stimuli, der begrenzten Lebensdauer sowie einer in vielen Fällen nicht ausreichenden Reproduzierbarkeit der Wirkstoffabgäbe. Weiterhin wird die Lieferung praxisrelevanter Wirkstoffmengen aufgrund der begrenzten Aufnahmefähigkeit der Polymere erschwert.

In der US 4,003,779, der US 4,146,029, der US 3,692,027 sowie der US 4,360,019 sind Mikrosysteme zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung beschrieben, die mechanische Mechanismen, insbesondere miniaturisierte, elektrisch angetriebene Komponenten, zur Wirkstoffabgabe aus einem Reservoir einsetzen. Gerade die Zuverlässigkeit der Wirkstofffreisetzung bei kleinen Abgabemengen bereitet bei derartigen mechanischen Systemen jedoch noch Probleme.

Ein weiterer Mechanismus zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen aus einem Wirkstoffreservoir wird in der US 5,556,528 beschrieben. Diese Druckschrift setzt als Mikrosystem eine nanoporöse Membran ein, beispielsweise aus P2VB, auf der eine aktive Kontrollstruktur in Form einer dünnen Schicht aus Molekülen mit einem Dipolmoment von größer als 5

Debye aufgebracht ist. Diese dünne Kontrollschicht hat die Eigenschaft, dass sie ihre Permeabilität für die freizusetzenden Wirkstoffe in Abhängigkeit von der einwirkenden elektrischen Feldstärke ändert. Dieser als Elektroporation aus dem Bereich der Zellforschung bekannte Effekt ermöglicht, die Kontrollschicht über eine elektrische Ansteuerung für die Wirkstoffe permeabel oder impermeabel zu machen. Das zugrunde liegende Prinzip ist beispielsweise der Veröffent- lichung von P.F. Lurquin, „Gene Transfer by Electro- poration", Mol. Biotechnol . 7, 5-35 (1997) zu entnehmen. Eine konkrete Realisierung eines funktionsfähigen Mikrosystems für den Einsatz im menschlichen Körper auf Basis des Prinzips der Elektroporation ist der US 5,556,528 jedoch nicht zu entnehmen.

Die US 5,797,898 beschreibt ein Mikrosystem aus einem planaren Mikrochip, in den Kavitäten als Wirk- stoffreservoirs geätzt sind. Die Wirkstoffreservoirs sind mit Reservoirkappen verschlossen, die aus elektrisch leitfähigen Schichten bestehen und sich bei Beaufschlagung mit einem elektrischen Potential elektrochemisch zersetzen. Der als Ausführungsbeispiel offenbarte Mikrochip weist eine Dicke von 300 μ auf und beinhaltet mehrere arrayförmig angeordnete Wirk- Stoffreservoirs mit Öffnungsflächen von 30 x 30 μm. In den Mikrochip ist eine Elektronik für die Ansteuerung der als Elektroden ausgebildeten elektrisch leitfähigen Schichten zum Verschluss der Mikroreservoirs integriert. Ein derartiges Mikrosystem lässt sich mit bekannten Techniken der Halbleitertechnologie realisieren.

Durch Ansteuerung der entsprechenden Elektroden lassen sich die elektrisch leitfähigen Reservoirkappen gezielt zersetzen, so dass der darunter im Wirkstoff- reservoir befindliche Wirkstoff freigesetzt wird. Eine wiederholte gesteuerte Wirkstofffreisetzung aus einem einzelnen Reservoir ist mit dieser Technik jedoch nicht möglich. Hierfür muss eine Vielzahl von einzelnen Reservoirs vorgesehen werden, die entsprechend der gewünschten Wirkstofffreisetzung nacheinander geöffnet werden können. Ein weiterer Nachteil dieses MikroSystems besteht darin, dass das Material der Reservoirkappen bei der Zersetzung in die physiologische Umgebung abgegeben wird. Aufgrund der Vielzahl von Reservoirs, die für eine wiederholte gesteuerte Wirkstoffabgabe notwendig sind sowie der relativ starren Struktur dieses Mikrosystems stößt dessen Einsatz bei Anwendungen mit kritischen Platzverhältnissen, beispielsweise in Verbindung mit kleinen Prothesen oder in bestimmten Körperregionen, wie dem Gehirn, auf Probleme.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Mikrosystem sowie die Ausgestaltung eines Implantates mit einem Mikrosystem anzugeben, die eine ereignisgesteuerte in vivo Freisetzung von Wirkstoffen auch bei Anwendungen mit sehr kritischen Platzver- hältnissen ermöglichen.

Darstellung der Erfindung

Die Aufgabe wird mit dem Mikrosystem sowie dem Implantat gemäß den Patentansprüchen 1 bzw. 21 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen des Mikrosystems sowie des Implantates sind Gegenstand der Unteransprüche.

Das vorliegende Mikrosystem besteht aus einem dünnen, mechanisch flexiblen TrägerSubstrat, das aus einem für den Wirkstoff undurchlässigen Material besteht und eine oder mehrere Durchgangsoffnungen für den Wirkstoff aufweist. Die Durchgangso fnungen sind als Mikrokanale und/oder Mikrospalte ausgebildet und auf einer Seite des TrägerSubstrates mit einer Schicht aus einem elektroporösen Material überdeckt. Beidseitig der Mikrokanale und/oder Mikrospalte sind Elektroden ausgebildet, die über eine in das TrägerSubstrat integrierte Elektronik ansteuerbar sind. Das elektroporöse Material besteht vorzugsweise aus einem Lipidfilm, in dem sich durch Anlegen eines elektrischen Feldes reversibel Poren erzeugen lassen, die für die freizusetzenden Wirkstoffe permeabel sind. Die Mikrokanale und/oder Mikrospalte sind derart dimensioniert, dass sie einerseits den Durchgang der Wirkstoffe ermöglichen und andererseits eine Überdeckung mit einem zusammenhängenden Lipidfilm zulassen. Vorzugsweise weisen diese Mikrospalte bzw. Mikrokanale dafür eine Öffnungsbreite von maximal 10 μm auf.

Das Trägersubstrat besteht vorzugsweise aus einem gedünnten Silizium-Substrat, in das die Mikrospalte und/oder Mikrokanale eingeätzt wurden. Für eine ausreichende Flexibilität dieses Trägersubstrates ist es erforderlich, dass dessen Dicke geringer als etwa 80 μ ausfällt. Die Elektroden werden hierbei vorzugsweise als dünne Elektrodenbereiche auf das Trägersubstrat aufgebracht oder in dessen Oberfläche integriert, wobei die Schicht aus elektroporösem Material auf diese Elektroden bzw. Bereiche hiervon aufgebracht wird. Ein derartiger Aufbau lässt sich mit bekannten Techniken der Halbleitertechnologie auf einfache Weise realisieren.

Das vorliegende Mikrosystem, im Folgenden aufgrund seiner geringen Dicke und großen Flexibilität auch als Foliensystem bezeichnet, wird so auf Wirkstoffreser- voirs, die beispielsweise in Prothesen eingearbeitet sein können, aufgebracht, dass die Folienstruktur die Wirkstoffe gegen die physiologische Umgebung abdichtet. Neben den in den Implantaten integrierten Wirkstoff- depots lassen sich derartige Depots selbstverständlich auch als feste Schicht auf das Foliensystem aufbringen.

Durch die Elektroden mit der in dem System integrierten Elektronik lässt sich über der Schicht aus elektroporösem Material ein elektrisches Feld anlegen, durch das in den Bereichen dieser Schicht, die sich über den Mikrospalten befinden, reversibel Poren erzeugt werden. In Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf der Feldstärke und der Art des elektroporösen Materials existieren die Poren entweder zeitlich begrenzt oder permanent. Solange die Poren ausgebildet sind, werden Wirkstoffe aus den Depots durch die Poren hindurch in die physiologische Umgebung abgegeben. Werden die elektrischen Felder abgeschaltet, so schließen sich die Poren und die Wirkstoffabgäbe wird unterbrochen.

Die Steuerung der an den Elektroden anliegenden Spannung über die Elektronik kann durch unterschiedliche Komponenten getriggert werden. In einer Ausführungsform kann hierfür ein Biosensor eingesetzt werden, der das Triggersignal in Abhängigkeit von der

Konzentration bestimmter Wirkstoffe in der Umgebung erzeugt. Weiterhin lassen sich die Steuersignale über eine Telemetrie oder durch eine entsprechende Software mit vorgegebenem Programmablauf, die in einem auf dem Trägersubstrat integrierten Programmspeicher vorgesehen sein kann, an die Elektronik übermitteln. Der Biosensor sowie Anschlüsse für Triggersignale können direkt auf dem Mikrosystem angebracht oder in dieses integriert sein. Die Spannungsversorgung der Elektronik kann beispielsweise drahtlos über ein induktives Verfahren mit einer körperexternen Sendespule erfolgen. Die Empfängerspule kann in das Foliensystem integriert oder separat ausgeführt sein. Um eine kontinuierliche Energieversorgung zu sichern und um die notwendige Energie für die Erzeugung der elektrischen Felder über die elektroporöse Schicht bereitzustellen, kann auch ein Energiespeicher auf dem Foliensystem vorgesehen sein. Dieser Energiespeicher lässt sich beispielsweise über entsprechende Spulen kontinuierlich von außen induktiv laden, so dass er bei kurzzeitigem Energiebedarf die volle Leistung liefern kann.

Aufgrund seiner flexiblen Ausgestaltung kann das vorliegende Mikrosystem flexibel an die Form von Prothesen sowie die physiologischen Platzverhältnisse im Körper angepasst werden, so dass es nur minimalen Raum erfordert. Es lässt sich leicht mit Prothesen kombinieren, ohne dass deren Funktion beeinträchtigt wird. Selbstverständlich lässt sich das Mikrosystem mit entsprechend daran angebrachten Wirkstoffreservoirs auch separat, beispielsweise in Blutbahnen, einsetzen. Durch seine flexible Ausgestaltung kann es hierbei optimal an die jeweilige Umgebung angepasst werden.

Das Mikrosystem eignet sich besonders vorteilhaft für Anwendungen in Verbindung mit kleinen Prothesen, wie beispielsweise Stents, die in Gefäße wie die Blut- bahn, Herzarterien oder die Luftröhre eingesetzt werden. Gerade bei derartigen Anwendungen bereiten die bekannten Systeme des Standes der Technik aufgrund ihres nicht zu vernachlässigenden Platzbedarfs Probleme. Die Elektroden können durch eine Elektronik angesteuert werden, die durch physiologische Ereignisse getriggert wird. Daher kann eine Wirkstofffreisetzung in Abhängigkeit von den physiologischen Erfordernissen erfolgen. Eine Fehlauslösung aufgrund externer elektrischer oder magnetischer Felder kann ausgeschlossen werden. Durch eine reversible Ausgestaltung der Porenbildung in der elektroporösen Schicht, insbesondere einer Lipidmembran, kann die gesteuerte Wirkstoffabgabe aus einem einzelnen Depot wiederholt erfolgen. Die Materialien, die die Wirkstoffreservoirs beim vorliegenden Mikrosystem abdecken, gehen bei der Wirkstofffreisetzung nicht in die physiologische Umgebung über.

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform befindet sich die Schicht aus elektroporösem Material zwischen zwei Substraten mit entsprechenden Mikro- spalten bzw. Mikrokanälen, deren Öffnungen übereinander liegen, so dass die Mikrospalte bzw. Mikrokanale des einen Substrates mit den Mikrospalten bzw. Mikrokanälen des anderen Substrates jeweils eine einzigen Durchflusskanal bilden, dessen Durchfluss über die Schicht aus elektroporösem Material gesteuert werden kann.

Diese Anordnung hat den Vorteil eines besseren Schutzes der Schicht aus elektroporösem Material. Weiterhin kann eine derartige Anordnung auf einfachere Weise, d.h. ohne Rücksicht auf die Schicht aus elektroporösem Material, an einer Prothese befestigt werden. Die Elektroden können in gleicher Weise wie bei einem einfachen Trägersubstrat auf das Substrat aufgebracht oder in dessen Oberfläche integriert sein. Hierbei können Elektroden in beiden Substraten vorgesehen sein oder auch nur in einem der beiden Substrate. Auch eine wechselseitige Anordnung, d.h. eine Elektrode auf einer Seite des Mikrospaltes in einem Substrat und die andere Elektrode auf der anderen Seite des Mikrospaltes im anderen Substrat, ist denkbar. Für die Anordnung der Elektroden ist es bei der vorliegenden Erfindung lediglich erforderlich, dass über diese Elektroden das elektroporöse Material im Bereich der Mikrokanale bzw. Mikrospalte mit einem ausreichend hohen elektrischen Feld beaufschlagbar ist, um durch eine Porenbildung eine Wirkstofffreisetzung ermöglichen zu können. Die genaue Anordnung der Elektroden zur Erzielung dieser Wirkung ist für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich und bleibt dem Fachmann überlassen.

Eine derartige Anordnung aus einer Schicht aus elektroporösem Material zwischen zwei Trägersubstraten lässt sich sehr vorteilhaft dadurch realisieren, dass ein entsprechend größeres Substrat mit der doppelten Fläche der Einzelsubstrate hergestellt, zur Erzeugung der Mikrokanale, Elektroden, Elektronik und elektroporösen Schicht bearbeitet und anschließend zusammen gefaltet wird.

Das TrägerSubstrat muss nicht unbedingt aus einem Siliziumchip bestehen. Es kann beispielsweise auch aus einem Polyimidfilm gebildet werden, in den ein dünner Siliziumchip hybrid integriert wird.

Zur Erhöhung der Verträglichkeit des Träger- Substrates mit der physiologischen Umgebung kann dieses auf der mit dieser Umgebung in Kontakt kommenden Oberfläche mit einem biokompatiblen Material beschichtet werden.

In einer Weiterbildung des Mikrosystems werden die Oberfläche des Trägersubstrates, die der elektoporösen Schicht gegenüber liegt und mit der physiologischen Umgebung in Kontakt kommt, sowie die Innenwände der Durchgangsoffnungen in besonderer Weise ausgestaltet. Die Oberfläche der Öffnungsbereiche und der Innenwände der Öffnungen ist dabei so gestaltet, dass eine Zelladhäsion an der Oberfläche vermieden wird. Die Oberfläche zwischen den Öffnungen ist so gestaltet, dass Zellen adhärieren können. Dadurch wird einerseits ein Einwachsen von Zellen in die Öffnungen und so eine Schädigung der Lipidmembran vermieden und anderseits eine Fixierung des Systems erreicht. Die Oberflächenmodifizierung kann durch Nanostrukturierung und/oder durch Beschichtung mit einem geeignetem Material erfolgen.

Das vorliegende Mikrosystem lässt sich in sehr vorteilhafter Weise in Kombination mit einem Implantat einsetzen, in das Wirkstoffreservoirs eingearbeitet sind. Das Mikrosystem wird dabei derart an dem Implantat befestigt, insbesondere angeklebt, dass die Mikrospalte und/oder Mikrokanale jeweils über Wirkstoffreservoirs liegen. Weiterhin werden die einzelnen Bereiche zwischen den Wirkstoffreservoirs zusätzlich durch das Mikrosystem abgedichtet . Durch Integration der Wirkstoffreservoirs in das Implantat lässt sich auf diese Weise eine sehr platzsparende Anordnung zur Wirkstofffreisetzung realisieren, da sich das vorliegende Mikrosystem flexibel an die Oberfläche des Implantates anpasst und nur eine sehr geringe Dicke aufweist.

Selbstverständlich lassen sich die Wirkstoffreservoirs auch beispielsweise als Festphase auf dem Implantat fixieren, auf die dann das vorliegende Mikrosystem aufgebracht wird. Das vorliegende Mikrosystem sowie das Implantat mit einem derartigen Mikrosystem werden nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Figuren ohne Beschränkung des allgemeinen Erfindungs- gedankens nochmals kurz erläutert. Hierbei zeigen:

Fig. 1 eine schematische Schnittdarstellung eines flexiblen Mikrosystems an einer Prothese gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung;

Fig. 2 ein Beispiel für die im Mikrosystem realisierte Elektrodensteuerung im Blockschaltbild;

Fig. 3 ein Beispiel für das Mikrosystem zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung in

Schnittdarstellung (a) sowie im Layout (b) ;

Fig. 4 ein Beispiel für das Mikrosystem in Kombination mit Wirkstoffreservoirs;

Fig. 5 ein Beispiel für ein Mikrosystem gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden

Erfindung mit eingeschlossenem Lipidfilm in schematischer Schnittdarstellung (a) sowie im Elektroden-Layout (b) ;

Fig. 6 ein weiteres Beispiel für ein Mikrosystem gemäß der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossenem Lipidfilm in schematischer Schnittdarstellung (a) sowie im Elektroden- Layout (b) ; und

Fig. 7 zwei Beispiele für ein erfindungsgemäßes Mikrosystem mit eingebetteter Lipidschicht in

Kombination mit Wirkstoffdepots . Wege zur Ausführung der Erfindung

Zur Herstellung eines Folienmikrosystems wie dem der vorliegenden Erfindung wird in diesem Beispiel ein Siliziumwafer als Ausgangsmaterial eingesetzt. Auf dem Wafer werden einzelne Chips 1 mit integriertem Schaltkreis 2, Elektrodenstrukturen 3 zur Erzeugung der elektrischen Felder, isolierte Metallbahnen 4 zur Realisierung der Empfängerspule und Anschlusspads in Standardhalbleitertechnologie realisiert. Ein entsprechendes Layout ist beispielsweise in Fig. 3b zu erkennen. Nach dem Aufbringen dieser Strukturen wird der Wafer durch Ätzen der Rückseite auf etwa 10 μm gedünnt. Um eine hohe Zuverlässigkeit der elektroni- sehen Schaltung zu gewährleisten, werden die Bereiche, in denen sich die aktiven Schaltkreise 2 befinden, lediglich auf 80 μ gedünnt.

Danach wird auf der Waferoberseite photolithographisch eine Ätzmaske hergestellt und durch reaktives Ionenätzen die Mikrospalte 5 erzeugt. Diese Mikrospalte 5 haben im vorliegenden Beispiel Dimensionen von 100 μm x 1 μm.

Aus Fig. 3b ist zu erkennen, dass die Elektroden 3 jeweils beidseitig der Mikrospalte 5 angeordnet sind. Die Mikrospalte 5 selbst sind arrayförmig in festen Abständen zueinander auf dem Träger 1 verteilt.

Als Energiespeicher werden im vorliegenden Beispiel SMD-Kondensatoren 6 durch Löten mit den dafür vorgesehenen Anschlussflächen auf den Chips 1 verbunden. Um die Biostabilität und Biokompatibilität der aufgebrachten Strukturen sicherzustellen, wird die Rückseite des Wafers, die mit der physiologischen Umgebung in direkten Kontakt kommt, durch Gasphasen- abscheidung Parylene-beschichtet .

Das Aufbringen der elektroporösen Schicht 7 aus oxidiertem Cholesterol erfolgt nach dem Vereinzeln des Wafers zu einzelnen Chips. Die Beschichtung mit dem elektroporösen Material wird selektiv jeweils über den entsprechenden Mikrospalten 5 durchgeführt. Dazu wird der mit einer oder mehreren entsprechenden Öffnungen versehene Boden einer Schale zur Chipoberfläche justiert und an der entsprechenden Stelle, d.h. über den Mikrospalten, auf die Chipoberfläche gedrückt. In die Schale wird anschließend gelöstes oxidiertes Cholesterol gegeben. Das Lösungsmittel wird mit Hilfe eines StickstoffStroms verdampft, so dass sich auf den durch die Öffnungen der Schale freiliegenden Bereichen der Chipoberfläche ein Film 7 aus oxidiertem Cholesterol bildet. Durch die geringe Öffnungsbreite der Mikrospalte werden diese vollständig durch diesen Film 7 bedeckt.

Das auf diese Weise entstandene flexible Mikrosystem kann anschließend mit der Oberseite, d.h. der Seite mit dem Film 7 aus oxidiertem Cholesterol, auf mit dem Wirkstoff gefüllte Reservoirs geklebt werden.

Fig. 3a zeigt ein auf diese Weise hergestelltes Mikrosystem in Schnittansicht. In dem Schnitt sind die Elektroden 3 beidseitig der Mikrokanale 5, das Trägersubstrat 1, die Schicht 7 aus oxidiertem Cholesterol sowie ein Chipkleber 8 zur Befestigung des Mikrosystems auf Wirkstoffreservoirs zu erkennen. Durch die Ansteuerung des Films 7 aus oxidiertem Cholesterol über die jeweils beidseitig angeordneten Elektroden 3 lässt sich der Mikrospalt 5 für die Wirkstoffe durchgängig machen, so dass über diese Ansteuerung eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung bewirkt werden kann. Sowohl die Triggersignale zur Ansteuerung des integrierten Schaltkreises 2 wie auch eine Energiezufuhr zum

Aufladen des Kondensators 6 können über die integrierte Spule 4 von außerhalb des Körpers erfolgen, in den ein derartiges Mikrosystem eingebracht wird.

Fig. 1 zeigt eine schematische Schnittdarstellung eines flexiblen Folienmikrosystems wie dem der Fig. 3 zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung in einer Prothese 9. In der Prothese 9 sind im vorliegenden Beispiel Wirkstoffreservoirs 10 eingearbeitet, in denen sich der Wirkstoff befindet. Das Mikrosystem wird in diesem Beispiel auf die Innenseite dieser Prothese 9 aufgeklebt, um auf diese Weise die Wirkstoffreservoirs über den Kleber 8 gegeneinander sowie gegen die Umgebung abzudichten. Durch Ansteuerung der elektro- porösen Schicht 7 über die Elektroden 3 werden die

Mikrospalte 5 für den Wirkstoff freigegeben, so dass dieser aus den Wirkstoffreservoirs 10 in die Umgebung abgegeben werden kann. Die in das flexible Trägersubstrat 1 integrierte Elektronik 2 ist in dieser Darstellung nicht zu erkennen.

Fig. 2 zeigt beispielhaft ein Blockschaltbild für die im vorliegenden Mikrosystem realisierbare Elektrodensteuerung. Die eigentliche Steuerung befindet sich im integrierten Schaltkreis 2. Über diesen werden die Elektroden 3 mit einer gewünschten Spannung bzw. einer Spannung mit einem bestimmten zeitlichen Verlauf beaufschlagt. Eine Triggerung des integrierten Schalt- kreises 2 von außen kann über einen Biosensor, einen Programmspeicher oder eines Anschluss 11 für ein Triggersignal erfolgen. Weiterhin ist der integrierte Schaltkreis 2 mit einer Spannungsquelle 12 sowie einem Energiespeicher 13 bzw. einem Anschluss für den Energiespeicher verbunden. Die Energie bzw. Spannungsversorgung kann über eine entsprechende Empfängerspule realisiert werden, wie dies bereits vorangehend erläutert wurde .

Fig. 4 zeigt ein Beispiel, bei ein Mikrosystem wie das der Fig. 3 auf einem Träger 15 mit Wirkstoff- reservoirs aufgebracht ist. Die Verbindung zwischen dem Mikrosystem und dem Träger 15 kann beispielsweise über einen Chipkleber 8 erfolgen, der gleichzeitig die Abdichtung des Systems nach außen bewirkt .

In einem in der Figur gezeigten Ausschnitt dieses Mikrosystems sind ebenfalls Bereiche 17 an der Oberfläche des Trägersubstrates 1 zu erkennen, die ein Anhaften von Zellen begünstigen, sowie Bereiche 18, die das Anhaften gerade verhindern sollen. Durch diese Ausgestaltung der Oberfläche wird einerseits ein Einwachsen von Zellen in die Öffnungen 5 verhindert und so eine Schädigung der Lipidmembran vermieden und anderseits eine Fixierung des Systems im Körper durch Anwachsen der Zellen in den Bereichen 17 erreicht.

Die Figuren 5 bis 7 zeigen beispielhafte Ausführungsformen eines Mikrosystems, bei denen ein Lipidfilm 7 zwischen zwei Substraten 1, 14 eingeschlossen ist. Beide Substrate 1 und 14 sind in diesen Beispielen als Siliziumstrukuren ausgebildet. Durch diese Anordnungen wird zum einen der Lipidfilm 7 geschützt und zum anderen das Aufkleben des Mikrosystems auf Wirkstoffdepots wesentlich vereinfacht. Weiterhin können die Elektroden 3 beidseitig des Lipidfilms 7 realisiert werden, wodurch der elektrische Feldverlauf im Lipidfilm optimiert werden kann.

Zur Herstellung einer derartigen Struktur wird eine Siliziumstruktur mit einem Layout, wie sie in den Fig. 5b und 6b dargestellt ist, erzeugt. Fig. 5b zeigt hierbei ein Substrat 16, auf dem symmetrisch die Elektroden 3 aufgebracht sowie die Mikrospalte 5 eingeätzt sind. Weiterhin ist in dieser Layout-Ansicht die integrierte Elektronik 2 zu erkennen.

Die Herstellung einer derartigen Struktur kann mit einem Verfahren erfolgen, wie dies im Zusammenhang mit Fig. 3 bereits erläutert wurde. Nach der Herstellung dieser Struktur wird sie an der gestrichelt dargestellten Linie gefaltet, so dass die entsprechenden Mikrokanale 5 übereinander zu liegen kommen. Hierdurch lässt sich eine Struktur mit beidseitig des Lipidfilms angeordneten Elektroden realisieren, wie sie in Fig. 5a in Schnittdarstellung zu erkennen ist. Die beiden Hälften des Substrates 16 werden über einen Chipkleber 8 zusammengehalten, nachdem eine Hälfte selektiv in der beschriebenen Weise mit einem Lipidfilm 7 beschichtet wurde.

Neben der in Fig. 5 gezeigten Anordnung mit vier Elektroden 3 im Bereich jedes Mikrospaltes 5 kann beispielsweise auch eine Anordnung realisiert werden, wie sie in Fig. 6 zu erkennen ist. Hier erfolgt die Herstellung des Mikrosystems in gleicher Weise wie bei Fig. 5 mit der Ausnahme, dass in jeder Hälfte des Substrates 16 jeweils nur eine Elektrode 3 an jedem Mikrokanal 5 angeordnet ist . Durch entsprechende Anordnung kann durch Falten dieses Substrates eine Struktur realisiert werden, bei der die beidseitig der Mikrokanale angeordneten Elektroden jeweils wechselseitig am Lipidfilm 7 vorliegen (vgl. Fig. 6a). Durch die Anordnung der Elektroden kann ein gegenüber der Ausführungsform der Fig. 5 geänderter Feldverlauf im Lipidfilm 7 erzeugt werden.

Fig. 7 zeigt schließlich eine Anordnung einer Struktur wie die der Fig. 5 oder 6 auf den entsprechenden Wirkstoffreservoirs 10. Bei der Ausführungsform der Fig. 7a ist das Mikrosystem auf einem Träger 15 mit Wirkstoffreservoirs 10 aufgeklebt. Die entsprechenden Mikrokanale 5 befinden sich hierbei jeweils über den Wirkstoffreservoirs 10.

Das Wirkstoffdepot 10 kann auch als Polymerfilm ausgeführt sein, auf den das Mikrosystem ebenfalls vorzugsweise aufgeklebt wird. Der Polymerfilm enthält die abzugebenden Wirkstoffe und gibt diese mit einer definierten Rate durch die Mikrokanale 5 ab (Fig. 7b) .

Alternativ zu monolithisch integrierten Silizium- Strukturen, wie sie in den vorangegangenen Beispielen gezeigt wurden, kann das Foliensystem auch mit anderen flexiblen Trägermaterialien, beispielsweise Polyimid, realisiert werden. Die elektronische Steuerschaltung wird in diesem Fall separat als Siliziumschaltkreis hergestellt und in das Foliensystem hybrid integriert. BEZUGSZEICHENLISTE

Claims

Patentansprüche

1. Mikrosystem zur Kontrolle der Wirkstoffabgäbe aus einem Wirkstoffreservoir, mit

- einem dünnen Trägersubstrat (1) , das aus einem für den Wirkstoff undurchlässigen Material besteht und eine oder mehrere Durchgangsoffnungen (5) für den Wirkstoff aufweist,

- mehreren im Bereich der Durchgangsoffnungen (5) angeordneten Elektroden (3), und

- einer in das Trägersubstrat (1) integrierten Elektronik (2) zur Ansteuerung der Elektroden (3), dadurch gekennzeichnet, dass das Trägersubstrat (1) mechanisch flexibel ausgestaltet ist und die Durchgangsoffnungen (5) als Mikrokanale und/oder Mikrospalte mit jeweils beidseitig angeordneten Elektroden (3) ausgebildet und auf einer Seite des Trägersubstrates (1) von einer Schicht (7) aus einem elektroporösen Material überdeckt sind.

2. Mikrosystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokanale und/oder Mikrospalte (5) eine Öffnungsbreite von ≤ 10 μm aufweisen.

3. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht (7) aus elektroporösem Material zwischen dem Trägersubstrat (1) und einem weiteren Substrat (14) eingeschlossen ist, das in gleicher Weise wie das Trägersubstrat (1) mechanisch flexibel ausgestaltet und mit Mikrokanälen und/oder Mikrospalten (5) versehen ist, wobei die Mikrokanale und/oder Mikrospalte (5) des weiteren Substrates (14) derart angeordnet sind, dass sie den Mikrokanälen bzw. Mikrospalten (5) des Träger- Substrates (1) gegenüber liegen.

4. Mikrosystem nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Anordnung aus Trägersubstrat (1) und weiterem Substrat (14) durch Faltung eines einzigen Substrates (16) gebildet ist.

5. Mikrosystem nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass auf dem weiteren Substrat (14) jeweils beidseitig der Mikrokanale und/oder Mikrospalte (5) Elektroden (3) angeordnet sind.

6. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden (3) mit der Schicht (7) aus elektroporösem Material in Kontakt sind.

7. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden (3) in das Trägersubstrat (1) und gegebenenfalls das weitere Substrat (14) integriert sind.

8. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht (7) aus elektroporösem Material zumindest Bereiche der Elektroden (7) überdeckt.

9. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokanale und/oder Mikrospalte (5) arrayförmig im TrägerSubstrat (1) angeordnet sind.

10. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht (7) aus elektroporösem Material in Bereichen zwischen den Mikrokanälen und/oder Mikrospalten (5) auf dem Trägersubstrat (1) unterbrochen ist.

11. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche des Trägersubstrats (1) und gegebenenfalls des weiteren Substrats (14) mit biokompatiblem Material beschichtet sind.

12. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass auf der Seite des Trägersubstrates (1) , die der elektroporösen Schicht (7) gegenüber liegt, Bereiche (17) der Oberfläche zwischen den Mikrokanälen und/oder Mikrospalten (5) so ausgestaltet oder beschichtet sind, dass Zellen daran adhärieren können, und unmittelbar an die Mikrokanale und/oder Mikrospalte (5) angrenzende Oberflächenbereiche (18) sowie die Innenwände der Mikrokanale und/oder Mikrospalte (5) so ausgestaltet oder beschichtet sind, dass eine Zelladhäsion vermieden wird.

13. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das TrägerSubstrat (1) und gegebenenfalls das weitere Substrat (14) durch ein gedünntes Si- Substrat gebildet werden.

14. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das TrägerSubstrat (1) und gegebenenfalls das weitere Substrat (14) durch einen Polyimidfilm gebildet werden.

15. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das TrägerSubstrat (1) und gegebenenfalls das weitere Substrat (14) eine Dicke von ≤ 80 μm aufweisen.

16. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass ein Biosensor in das Trägersubstrat (1) integriert oder auf dieses aufgebracht ist, über den die Elektronik (2) getriggert wird.

17. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass ein Programmspeicher in das Trägersubstrat (1) integriert oder auf dieses aufgebracht ist, über den die Elektronik (2) getriggert wird.

18. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine Empfängerantenne (4) zum Empfang von Triggersignalen in das Trägersubstrat (1) integriert oder auf dieses aufgebracht und mit der Elektronik (2) verbunden ist.

19. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass eine Empfängerspule (4) zur drahtlosen Spannungsversorgung in das Trägersubstrat (1) integriert oder auf dieses aufgebracht und mit der Elektronik (2) verbunden ist.

20. Mikrosystem nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass ein Energiespeicher (6, 13) in das Trägersubstrat (1) integriert oder auf dieses aufgebracht und mit der Elektronik (2) verbunden ist.

21. Implantat mit einem Mikrosystem gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche mit Wirkstoffreservoirs (10), die an oder in einer Oberfläche des Implantats (9) fixiert sind und durch das am Implantat (9) befestigte Mikrosystem vollständig abgedeckt werden, wobei die Mikrospalten und/oder Mikrokanale (5) jeweils über den Wirkstoffreservoirs (10) liegen.

22. Implantat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffreservoirs als Vertiefungen in der Oberfläche des Implantats gebildet werden, die den Wirkstoff aufnehmen.

23. Implantat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffreservoirs (10) durch eine auf die Oberfläche des Implantats (9) aufgebrachte Festphase des Wirkstoffes oder eines den Wirkstoff abgebenden Materials gebildet werden.

24. Implantat nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat (9) ein Herzkatheder oder ein Stent ist.