WO2002045750A1 - Medicaments combines - Google Patents

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Masayuki Ii
Shohei Hashiguchi
Tomoyuki Kitazaki
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Description

明細書
併用薬
技術分野
本発明は、 抗セプシス薬等として有用なシクロアルケン化合物の併用剤および セプシス等の治療方法に関する。
背景技術
WO 99ノ 46242には、 （ i ) 式：
Figure imgf000002_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：—OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもょレ、脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基または式：
/
—— N
V
(式中、 Rlbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 Rlcは Rlbと同一または異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基を示し、
R。は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいは R1と R°は一緒になつ て結合手を形成し、
環 Aは （1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （2) 置換基を有し ていてもよい芳香族炭化水素基、 （3) 式：—OR11 (式中、 R11は水素原子ま たは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基および
(4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜 4個で置換されたシクロアルケンを示し、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
Figure imgf000003_0001
で表される基は、 式
(CH2)n
A (CH2)n A
または で表される基を示し、
nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される化合物、 および
(ii) 式：
(le)
Figure imgf000003_0002
[式中、 R aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：— ORla (式 中、 Rlaは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式：
R4a
-N
5a
R.
(式中、 R4aおよび R5aは同一または異なって、 水素原子または置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を示し、
R ° aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、 あるいは R aと R ° aは一緒に なって結合手を形成し、
A r aは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式： (CH2), で表される基は、 式
Figure imgf000004_0001
で表される基を示し、
nは：！〜 4の整数を示す。 ] で表される化合物、 これらの化合物の塩並ぴにこれ らのプロドラッグが、 一酸化窒素 （NO) 産生抑制作用おょぴ TNF—a、 I L 一 1、 I L一 6などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、 心疾患、 自己免疫疾患、 炎症性疾患、 中枢神経系疾患、 感染性疾患、 セプシス、 セプティ ックショックなどの疾患の予防 ·治療剤として有用であることが記載されている。
図面の簡単な説明
図 1 ：横軸は、 E. c o 1 i O i l 1感染後の時間を、 縦軸はマウスの生存率 (Survival (%) ) を示す。 CAZはセフタジジムを、 試験化合物は参考例 B 6 5の化合物 29を示す。 ·は E. c o 1 i Oi l 1を感染したマウスに何も投与 しない場合、 口は E. c o 1 i Oi l 1を感染したマウスに参考例 B 65の化合 物 29を投与した場合、 △は E. c o l i O 1 1 1を感染したマウスに CAZを 投与した場合、 〇は E. c o l i O 1 1 1を感染したマウスに参考例 B 65の化 合物 29および C A Zを投与した場合の結果を示す。
図 2 ：参考例 F 2で得られた結晶の粉末 X線結晶回折パターンを示す。
発明の開示
本発明は、 抗セプシス薬等として有用なシクロアルケン化合物の併用剤および セプシス等の治療方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記の課題に鑑み、 鋭意研究を重ねた結果、 上記のシクロアル ケン化合物と、 抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬、 抗 凝血薬等とを併用することにより、 セプシス等の疾患を効果的に治療できること を見出した。 本発明者らは、 この知見に基づいて、 さらに検討を行った結果、 本 発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
[1] 抗セプシス薬と、 抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロ ィド薬おょぴ抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬物とを組み合 わせてなる医薬、
[2] 抗セプシス薬が非ペプチド性化合物である上記 [1] の医薬、
[3] 抗セプシス薬がシクロアルケン化合物である上記 [1] の医薬、
[4] 抗セプシス薬が、 式 (I)
( (I)
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：—OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基または式：
Rlb
/
—— N
\lc
(式中、 Rlbおよび Rleは同一または異なって、 水素原子または置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を示し、
R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、 あるいは Rと R。とは結合して 結合手を形成し、
環 A1は （1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （2) 置換基を有し ていてもよい芳香族炭化水素基、 （3) 式：一 OR11 (式中、 R11は水素原子ま たは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基および (4) ハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜4個の置換基で置換されていて もよぃシクロアルケンを示し、
A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
(CR2)n で表される基は、 式：
(CH?)n A (CH2)n A1
または で表される基を示し、
nは 1 4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩あるいはそのプロド ラッグである上記 [1] の医薬、
[5] 式（I)中の、
Rが式 OR1 (式中、 R1は上記 [4] と同義である。 ） で表される基であり、 R。が水素原子または脂肪族炭化水.素基であり、
環 A 1が無置換シクロへキセンであり、
A rが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、かつ
nが 2である上記 [4] の医薬、
[6] 抗セプシス薬が、 式 (II) ：
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：— ORla'
(式中、 Rla'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示 す。 ） で表される基または式： lb'
R
/
-N (a)
\ lc'
R
(式中、 Rlb'および Rle'は同一または異なって、水素原子または置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基を示し、
Xはメチレン基、 NH、 硫黄原子または酸素原子を示し、
Yは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよい NH を示し、
環 A' は （1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （2) 置換基を有 していてもよい芳香族炭化水素基、 （3) 式：一 OR2' (式中、 R2'は水素原子 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基およ ぴ （4) ハロゲン原子からなる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基を有していて もよい 5ないし 8員環を示し、
Ar ' は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
Figure imgf000007_0001
で表される基は式
Figure imgf000007_0002
で表される基を示し、
sは 0乃至 2の整数を示し、
tは 1乃至 3の整数を示し、
sと tの和は 4以下である；
ただし、 Xがメチレン基の場合、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示 す。 ] で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである上記 [1] の医薬、
[7] 式 (Π)中の、
R1'が式：— ORla' (式中、 Rla'が 6アルキルである） で表される基であ V,
Xがメチレン基または酸素原子であり、
Yがメチレン基または NHであり、
A r，がハ口ゲン原子おょぴ C i 6アルコキシ基からなる群より選ばれる 1または
2個の置換基を有していてもよいフヱニル基であり、
式：
Figure imgf000008_0001
で表される基は式
Figure imgf000008_0002
で表される基であり、
sが 1であり、
tが 1である、 上記 [6] の医薬、
[8]' 抗菌薬およぴ抗真菌薬から選ばれる 1ないし 2種以上の薬物と抗セプシ ス薬とを組み合わせてなる上記 [1] の医薬、
[9] 非ステロイド性抗炎症薬およぴステロイド薬から選ばれる 1ないし 2種 以上の薬物と抗セプシス薬とを組み合わせてなる上記 [1] の医薬、
[10] 抗凝血薬と抗セプシス薬とを組み合わせてなる上記 [1] の医薬、
[1 1] セプシスの予防または治療剤である上記 [1] または [4] の医薬、
[12] セブティックショックの予防または治療剤である上記 [1]または [4] の医薬、
[13] 炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤である上記 [1] ま たは [ 4 ] の医薬、
[ 1 4 ] 哺乳動物に対して、 抗セプシス薬の有効量と抗菌薬、 抗真菌薬、 非ス テロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬おょぴ抗凝血薬から選ばれる少なくとも 1種 の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とするセプシスの予防また は治療方法、
[ 1 5 ] 哺乳動物に対して、 抗セプシス薬の有効量と、 抗菌薬、 抗真菌薬、 非 ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬おょぴ抗凝血薬からなる群より選ばれる少 なくとも 1種の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする炎症性 疾患または感染性疾患の予防または治療方法、
[ 1 6 ] セプシスの予防または治療剤を製造するための、 抗セプシス薬と、 抗 菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬おょぴ抗凝血薬からな る群より選ばれる少なくとも 1種の薬物との使用、 および
[ 1 7 ] 炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤を製造するための、 抗セプシス薬と、 抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイ ド性抗炎症薬、 ステロイ ド薬お よぴ抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬物との使用に関する。 さらに、 本発明は、
〔1〕 式 (I) ：
Figure imgf000009_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：— O R 1 (式 中、 R 1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭ィ匕水素基を示す。 ) で表される基または式：
Rlb ' /
-N
\ lc
R (式中、 1 113ぉょぴ1 1<:は同ーまたは異なって、 水素原子または置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を示し、
R。は水素原子または脂肪族炭化水素基を示す力 あるいは Rと R。とは結合して 結合手を形成し、
環 A1は （1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （2) 置換基を有し ていてもよい芳香族炭化水素基、 （3) 式：一 OR11 (式中、 R11は水素原子ま たは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基および (4) ハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜4個の置換基で置換されていて もよぃシクロアルケンを示し、
A rは置換基を有していてもょ 、芳香族炭化水素基を示し、
式：
(CH2)n Λι ； で表される基は、 式
(CH 2> n A1 (CH2)n A1
または で表される基を示し、
nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される化合物 （I) またはその塩あるいはそのプ 口ドラッグと抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬および 抗凝血薬から選ばれる 1ないし 2種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬、 〔2〕 上記化合物 (I) またはその塩あるいはそのプロドラッグと抗菌薬おょぴ抗 真菌薬から選ばれる 1ないし 2種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬、
〔3〕 上記化合物 (I) またはその塩あるいはそのプロドラッグと非ステロイド性 抗炎症薬およぴステロイド薬から選ばれる 1ないし 2種以上の薬物とを組み合わ せてなる医薬、
〔4〕 セプシスまたはセブティックショックの予防'治療剤である第 〔1〕 項記 載の医薬、 〔5〕炎症性疾患または感染症疾患の予防'治療剤である第〔1〕項記載の医薬、
〔6〕 哺乳動物に対して、 上記化合物 (I) またはその塩あるいはそのプロドラッ グの有効量と抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬および 抗凝血薬から選ばれる 1ないし 2種以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与す ることを特徴とするセプシスまたはセブティックショックの予防'治療方法、
〔7〕 哺乳動物に対して、 上記化合物 （I) またはその塩あるいはそのプロドラッ グの有効量と抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬および 抗凝血薬から選ばれる 1ないし 2種以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与す ることを特徴とする炎症性疾患または感染症疾患の予防 ·治療方法、
〔8〕 式 (I)で表される化合物が、
( i ) 式：
0
I I
(CH9) , A (l aa)
、S02N— Ar
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：—O R 1 (式 中、 R 1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基または式：
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 1 bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、
R は R l bと同一または異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を示し、
R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、 あるいは Rと R °は一緒になつ て結合手を形成し、
環 A2は （1 ) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （2 ) 置換基を有し ていてもよい芳香族炭化水素基、 （3) 式：一 OR11 (式中、 R11は水素原子ま たは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基おょぴ
(4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜 4個で置換されたシクロアルケンを示し、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
(CH2)n A2 ! で表される基は、 式
(CH 2) n A2 (CH2)n A2
または で表される基を示し、
nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される化合物、
(ii) 式：
Figure imgf000012_0001
[式中、 R aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一 ORla (式 中、 R"は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基または式：
4a
R
-N
5a
R.
(式中、 R4aおよび R5aは同一または異なって、 水素原子またほ置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を示し、
R ° aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、 あるいは R aと R ° aは一緒に なって結合手を形成し、 A r aは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示 し、
式： on
(GH2) n で表される基は、 式
Figure imgf000013_0001
で表される基を示し、
nは 1〜4の整数を示す。 ] で表される化合物である第 〔1〕 項記載の医薬、 〔9〕 式 （Iaa) で表される化合物が、 式：
(I bb)
Figure imgf000013_0002
[式中、各記号は第〔8〕項記載と同意義を示す]で表される化合物である第〔8〕 項記載の医薬、
〔1 0〕 環 A 2が低級アルキル、 フエニルまたはハロゲンで置換されたシクロアル ケンであり、
R 1が低級アルキル基であり、
A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり、 かつ
nが 2である第 〔8〕 項記載の医薬、
〔1 1〕 式 （Ie) で表される化合物が、 式：
Figure imgf000013_0003
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：—OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基または式：
lb
R'
/
一 N
\ lc
R
(式中、 Rlbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R は Rlbと同一または異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を示し、
R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、 あるいは Rと R。は一緒になつ て結合手を形成し、
A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
(CH2), で表される基は、 式
(CH9)n
または
Figure imgf000014_0001
で表される基を示し、 かつ
nは 1〜4の整数を示す] で表される化合物である第 〔8〕 項記載の医薬、 〔12〕 式 （la) で表される化合物が、 式：
Figure imgf000014_0002
[式中、 R 2は水素原子または脂肪族炭化水素基を示し、 R Ar、n及ぴ式 (CH2), で表される基は第〔1 1〕項記載と同意義を示す]で表される化合物である第〔1 1〕 項記載の医薬、
〔13〕 R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基である第 〔12〕 項記載 の医薬、
〔14〕 R1がェチル基である第 〔12〕 項記載の医薬、
〔15〕 R2が水素原子または低級アルキル基である第 〔1 2〕 項記載の医薬、 〔16〕 R2が水素原子である第 〔12〕 項記載の医薬、
〔17〕 A rが置換基を有していてもよいフエニル基である第 〔12〕 項記載の 医薬、
〔18〕 A rがハロゲンおよび/または低級アルキルで置換されたフェニル基で ある第 〔1 2〕 項記載の医薬、
〔19〕 Ar力 式：
Figure imgf000015_0001
[式中、 R 4および R 5は同一または異なってハ口ゲン原子または低級アルキル基 を、 nは 0〜2の整数を示す。 ] で表される基である第 〔12〕 項記載の医薬、
〔20〕 ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である第 〔18〕 または 〔1 9〕 項記載の医薬、
〔21〕 式：
(GH2), で表される基が式 (GH2) n
[式中、 nは第 〔12〕 項記載と同意義を示す。 ] で表される基である第 〔12〕 項記載の医薬、
〔22〕 nが：！〜 3である第 〔1 2〕 項記載の医薬、
〔23〕 R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R2が水素原子 または低級アルキル基であり、 A rが置換基を有していてもよいフエニル基であ り、 n力 Sl、 2または 3である第 〔12〕 項記載の医薬、
〔24〕 R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R2が水素原子 であり、 A rがハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 nが 2である第〔1 2〕 項記載の医薬、
〔25〕 式 （la) で表される化合物が、 式：
Figure imgf000016_0001
[式中、 A rおよび nは第 〔1 1〕 項記載と同意義を示す] で表される化合物で ある第 〔1 1〕 項記載の医薬、
〔26〕 A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nが 2である第〔2 5〕 記載の医薬、
〔27〕 式 （la) で表される化合物が、 式：
Figure imgf000016_0002
[式中、 I 1、 R2および Arは第 〔12〕 項記載と同意義を、式
Figure imgf000016_0003
で表される基は、 式： on または
Figure imgf000017_0001
で表される基を示す。 伹し、 A rがフエニル基、 R1が水素原子またはェチル基、 かつ R2がメチル基であるとき、 式：
Figure imgf000017_0002
で表される基は式
Figure imgf000017_0003
で表される基である。 ] で表される化合物である第 〔11〕 項記載の医薬、 〔28〕 式 （Ie) で表される化合物が、 式：
1a
)一 OR
(CH2), (If)
、S02N— Ara
[式中、 R2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Rla、 Ar a、n及び式
(CH2), で表される基は第〔8〕項記載と同意義を示す。 ]で表される化合物である第〔8〕 項記載の医薬、
〔29〕 式 （Ie) で表される化合物が、 式：
Figure imgf000017_0004
[式中、 Rla、 R2aおよび Ar aは第 〔28〕 項記載と同意義を、 式
Figure imgf000018_0001
で表される基は式
Figure imgf000018_0002
で表される基を示す。 ] で表される化合物である第 〔8〕 項記載の医薬、
〔3 0〕 化合物が①ェチル （6R) - 6- [ (2-クロ口- 4-フルォロア二リノ）スルホ二 ル] - 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート、 ② d -ェチル 6 - [N- (2, 4-ジフルォロ フエニル）スルファモイル] - 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラート、 ③ェチル 6- [N- (2-クロ口フエニル）スルファモイル] _1 -シクロへキセン- 1-力ルボキシラー ト、 または④ェチル 6- [N - (2 -ク口口 -4 -メチルフェニル）スルファモイル] - 1-シク 口へキセン- 1 -カルボキシラート、 あるいはその塩である第 〔1〕 項記載の医薬、 〔3 1〕 一酸化窒素おょぴ Zまたはサイトカイン産生抑制剤である第 〔1〕 項記 載の医薬、 および
〔3 2〕 心疾患または自己免疫疾患の予防 ·治療剤である第 〔1〕 項記載の医薬 を提供する。
本発明の医薬で用いられる抗セプシス薬としては、 r BPI- 21 (パクテリシダル パーミアピリティ インクリージング プロテイン） 、 BI- 51017 (アンチトロン ビン III) 、 SC - 59735 ( r TFPI) 、 r_ P A Fァセチルヒドラーゼ、 LY - 203638 (r - 活性化プロティン C)、抗 T N F— 抗体等のぺプチド性化合物、 JTE- 607、 E- 5531、 E— 5564、 S- 5920、 FR— 167653、 0N0- 1714、 0N0— 5046 (sivelestat)、 GW— 273629、 RWJ - 67657、 シクロアルケン化合物等の非ペプチド性化合物が用いられる。 これら. のうち、 シク口アルケン化合物等の非ぺプチド性化合物が好ましく、 中でもシク 口アルケン化合物が好ましい。 シクロアルケン化合物としては、 上記式 (I)及ぴ式 (II)で表される化合物、 それらの塩並びにそれらのプロドラッグ等が好ましい。 上記化合物について詳細に説明する。 本明細書において、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基 を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式： -OR1 (式中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基を示す。 ） で表される基、 または式：
Figure imgf000019_0001
(式中、 1 113ぉょぴ1 は同ーまたは異なって、 水素原子または置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基を示すか、 あるいは R。と一 緒になって結合手を形成し、 とりわけ、式：一 OR1 [R1は前記と同意義を示す。 ] で表される基が好ましい。
また、 R aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していて も.よい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：— ORla (式 中、 Rlaは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式：
R4a
/
N
(式中、 R4aおよび R5aは同一または異なって、 水素原子または置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基、 もしくは RQaと一緒にな つて結合手を形成することを示すが、 とりわけ、 式：一 OR1 a [R1 aは前記と同 意義を示す。 ] で表される基を示すものが好ましい。
Rと RGが一緒になつて結合手を示しているとき、 式 （Iaa) で表される化合物 は、 式：
Figure imgf000019_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式 (CHJ„ A N— Ar (lcc)
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000020_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
Rと R。が一緒になつて結合手を示しているとき、式（la)で表される化合物は、 式-.
Figure imgf000020_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式
(lc)
Figure imgf000020_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000020_0004
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
Raと RGaがー緖になって結合手を示しているとき、式（Ie) で表される化合物 は、 式： '
(CH,)n ： — Ar (U) [式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式
(Ik)
Figure imgf000021_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000021_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
尺が、 式：一OR1 [式中、 R1は前記と同意義を示す。 ] で表される基である とき、 式 （Iaa) で表される化合物は、 式：
Figure imgf000021_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式
Figure imgf000021_0004
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000021_0005
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
尺が、 式：一OR1 [式中、 R1は前記と同意義を示す。 ] で表される基である とき、 式 （la) で表される化合物は、 式：
Figure imgf000022_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式：
Figure imgf000022_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000022_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
R aが、 式：一O R l a [式中、 R 1 aは前記と同意義を示す。 ] で表される基で あるとき、 式 （Ie) で表される化合物は、 式：
Figure imgf000022_0004
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式
Figure imgf000022_0005
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000023_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
式 （Iaa) で表される化合物としては式 （Ice) または式 （Inn) で表される化合 物が好ましく、 式 （la) で表される化合物としては式 （Ic) または式 （In) で表 される化合物が好ましく、 式 （Ie) で表される化合物としては式 （Ik) または式 (Ip) で表される化合物が好ましい。
同様に、 式 （Id) で表される化合物は式：
Figure imgf000023_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] または、 式
Figure imgf000023_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] で表すことができ、 式 (Ig)で表され る化合物は式：
Figure imgf000023_0004
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] または、 式：
Figure imgf000023_0005
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] で表すことができる ( 式 （Id) で表される化合物としては式 （Ir) で表される化合物が好ましく、 式 (Ig) で表される化合物としては式 （It) で表される化合物が好ましい。
式 （la) で表される化合物において、 nが 1〜4であり、 （i) R1が水素原子 または置換基を有していてもよい低級アルキル基、 R。が置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 かつ A rが置換基を有していてもよいフエニル基であるとき、 または （i i) R1と R。は一緒になつて結合手を示し、 かつ A rが置換基を有し ていてもよいフエニル基であるとき、 式：
(CH2), で表される基は、 式
Figure imgf000024_0001
で表される基が好ましい。
式 （lb) で表される化合物において、 nが 1〜4であり、 R1が水素原子または 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 R。が置換基を有していてもよい低級 アルキル基、 かつ A rが置換基を有していてもよいフエニル基であるとき、 式：
(CH2) , で表される基は、 式
Figure imgf000024_0002
で表される基が好ましい。 R、 R\ 11、 Rla、 Rlb、 Rlc、 R4a、 R5aで表される 「置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「脂肪族炭化水素基」 、 R°、 R°\ R2、 R2a で表される 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキル基、 シクロアルキ ル基、 シクロアルキルアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基などが好ましい。 該アルキル基としては、 例えば、 直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0のアル キル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチ ル基、イソプチル基、 sec—ブチル基、 tert—プチル基、ペンチル基、へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ドデシル基など） などが好まし く、 とりわけ、 例えば、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 η—プチル基、 イソプチル基、 sec—プチ ル基、 tert—プチル基など） などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキノレ基（例、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ ク口ヘプチル基、 シクロォクチル基など） などが好ましく、 とりわけ、 例えば、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 （例、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基など） などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、 例えば、 炭素数 4〜1 2のシクロアル キルアルキル基 （例、 シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シク 口へキシルメチル基、シク口ヘプチルメチル基など） などが好ましく、 とりわけ、 ， 例えば、 炭素数 4〜 8 (なかでも 4〜 7 ) のシクロアルキルアルキル基 （例、 シ クロプロピルメチル基、 シク口ペンチルメチル基、 シク口へキシルメチル基など） などが好ましい。
該アルケニル基としては、 例えば、 炭素数 3〜 6の低級アルケニル基 （例、 プ 口ぺニル基、 プテニル基、 ペンテニル基など） などが好ましく、 とりわけ、 例え ば、 炭素数 3または 4の低級アルケニル基 （例、 プロぺニル基、 ブテニル基など） などが好ましい。
該アルキ-ル基としては、 例えば、 炭素数 3〜 6の低級アルキニル基 （例、 プ ロビニル基、 プチニル基、 ペンチニル基など） などが好ましく、 とりわけ、 例え ば、 炭素数 3または 4の低級アルキニル基 （例、 プロピニル基、 プチニル基など） などが好ましい。 前記 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 複素環基、 ォキソ基、 水酸基、 。卜6アルコキシ基、 C3_1Q (なかでも C3_6) シクロアルキルォキシ基、 C ェ。ァリールォキシ基、 C7_19 (なかでも C7_12) ァラルキルォキシ基、 複素環ォキシ基、 0卜6アルキルチオ基 （該硫黄 原子がォキシド化されていてもよい） 、 C3— 1() (なかでも C3_6) シクロアルキ ルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 、 。ァリールチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 、 c7_19 (なかでも C7— 12) ァラ ルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい)'、 複素環チォ基、 複 素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、 ニトロ基、ハロゲン原子、 シァノ基、 カルボキシル基、 (なかでも C 6) アルコキシ一カルボニル基、 c3— 6 シクロアルキルォキシ一カルボニル基、 。ァリールォキシ一カルボ-ル基、 C7_19 (なかでも C7— 12) ァラルキルォキシ一力ルポニル基、複素環ォキシカル ボニル基、 C6— J。ァリール一カルボニル基、 6アルカノィル基、 C3_5アルケ ノィル基、 。ァリール一カルボニルォキシ基、 C2— 6アルカノィルォキシ基、 C3— 5アルケノィルォキシ基、置換基を有していてもよいカルパモイル基、置換基 を有していてもよいチォカルバモイル基、 置換基を有していてもよいカルパモイ ルォキシ基、 じェ アルカノィルァミノ基、 C 。ァリ一ル—力ルポニルァミノ 基、 C 1() (なかでもじ アルコキシ一カルボキサミド基、 C6—ェ。ァリール ォキシ一カルボキサミド基、 C7_19 (なかでも C7— 12) ァラルキルォキシ一カル ボキサミド基、 (なかでも C^) アルコキシ—カルボニルォキシ基、 C6
-1。ァリールォキシ一力ルポニルォキシ基、 C7_19 (なかでもじ？— 2) ァラルキ ルォキシ—力ルボニルォキシ基、 C3_10 (なかでも C3_6) シク口アルキルォキ シ一力ルポエルォキシ基、 置換基を有していてもよいウレイド基、 置換基を有し ていてもよい。 エ。ァリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記 「脂肪族炭化水素基」 の置換可能な部位に置換されてお り、 該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって複数個 （好ましくは 2〜 4個） あってもよい。 「。 ^アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 tert—プトキシ基、 n—ペンチ ルォキシ基、 n—へキシルォキシ基などが、 「。 エ。シクロアルキルォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロピルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基などが、 「。6 ^。ァリールォキシ基」 としては、 例えば、 フエノキシ基、 ナフチルォキシ 基などが、 「C 7_ 1 9ァラルキルォキシ基」 としては、例えば、ベンジルォキシ基、 1一フエニルェチルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシ基、 ベンズヒドリルォ キシ基、 1一ナフチルメチルォキシ基などが、 「じ卜6アルキルチオ基 （該硫黄原 子がォキシド化されていてもよい） 」 としては、 例えば、 メチルチオ基、 ェチル チォ基、 n—プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 メチルスルフィニル基、 メチ ルスルホニル基などが、 「 3—1 ()シクロァルキルチォ基 （該硫黄原子がォキシド 化されていてもよい） 」 としては、 例えば、 シクロプロピルチオ基、 シクロへキ シルチオ基、 シク口ペンチルスルフィニル基、 シク口へキシルスルホニル基など
1 「。6 ^。ァリールチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 」 と しては、 例えば、 フエ二ルチオ基、 ナフチルチオ基、 フエニノレスルフィニル基、 フエニルスルホニル基などが、 「C 7— 1 9ァラルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシ ド化されていてもよい） 」 としては、 例えば、 ベンジルチオ基、 フエニルェチル チォ基、 ベンズヒドリルチオ基、 ベンジルスルフィニル基、 ベンジルスルホニル 基などが、 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子が、 「C i一ェ。アルコキシ一カルボニル基」 としては、 例えば、 メ トキシカ ポニル基、 エトキシカルボニル基、 η—プロポキシカルボ； =^レ基、 イソプロボ キシカルボニル基、 η—ブトキシカルボニル基、ィソプトキシカルポニル基、 tert 一ブトキシカルボニル基などが、 「〇3_6シクロアルキルォキシ一カルポニル基」 としては、 例えば、 シクロプロピルォキシカルボニル基、 シクロペンチルォキシ カルボニル基、 シク口へキシルォキシカルボニル基などが、 「C 6一 1 0ァリールォ キシーカルボニル基」 としては、 例えば、 フエノキシカルボ-ノレ基、 ナフチルォ キシカルボニル基などが、 「C 7^ 9ァラルキルォキシ一カルボニル基」としては、 例えば、 ベンジルォキシカルポニル基、 ベンズヒドリルォキシカルボ二ル基、 2 —フエネチルォキシカルボニル基などが、 「C 6— i。ァリール一カルボニル基」 と しては、 例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基などが、 「0 6アルカノィル基」 としては、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 パ レリル基、 ピパロィル基などが、 「C 3— 5アルケノィル基」 としては、 例えば、 ァ クリロイル基、 クロトノィル基などが、 「 C 6—ェ。ァリール一力ルポニルォキシ基」 としては、 例えば、 ベンゾィルォキシ基、 ナフトイルォキシ基などが、 「c 2_6 アルカノィルォキシ基」 としては、 例えば、 ァセトキシ基、 プロピオニルォキシ 基、 プチリルォキシ基、 パレリルォキシ基、 ピパロィルォキシ基などが、 「c 3_ 5ァルケノィルォキシ基」 としては、 例えば、 ァクリロイルォキシ基、 クロトノィ ルォキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいカルパモイル基」 としては、 例えば、 アルキ ル （例、 メチル、 ェチルなど） 、 フエエル、 。ト 7ァシル (例、 ァセチル、 プロピ ォニル、 ベンゾィルなど) 、 c — 4アルコキシ一フエニル (例、 メトキシフエ二ノレ など） などから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい、 カルパ モイル基あるいは環状アミノ （例えば、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジ ニル、 モルホリニルなど） カルボニル基などが用いられ、 具体的には、 例えば、 カルパモイル基、 N—メチルカルパモイル基、 N—ェチルカルパモイル基、 N, N 一ジメチルカルバモイル基、 N， N—ジェチルカルパモイル基、 N—フエニルカル パモイル基、 N—ァセチルカルパモイル基、 N—ベンゾィルカルパモイル基、 N 一 （p—メ トキシフエニル） カルパモイル基、 1一ピロリジニルカルボ-ル基、 ピぺリジノカルボニル基、 1一ピペラジニルカルボニル基、 モルホリノカルボ二 ル基などが用いられる。 「置換基を有していてもよいチォカルパモイ/レ基」 とし ては、 例えば、 C i _4アルキル (例、 メチル、 ェチルなど） 、 フエニルなどから選 ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよいチォカルパモイル基が用い られ、 具体的には、 例えば、 チォカルパモイル基、 N—メチルチオカルパモイル 基、 N—フエュルチオカルパモイル基などが用いられる。 「置換基を有していて もよいカルパモイルォキシ基」 としては、 例えば、 0卜4アルキル （例、 メチル、 ェチルなど） 、 フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されてい てもよいカルパモイルォキシ基が用いられ、 具体的には、 例えば、 カルパモイル ォキシ基、 N—メチルカルパモイルォキシ基、 N， N—ジメチルカルパモイルォキ シ基、 N—ェチルカルバモイルォキシ基、 N—フエ二ルカルパモイルォキシ基な どが用いられる。
「。 ェ アルカノィルァミノ基」 としては、 例えば、 ァセトアミド基、 プロピオ ンアミ ド基、 プチ口アミ ド基、 パレ口アミ ド基、 ピパ口アミ ド基などが、 「 C 6— i。ァリール一カルボニルァミノ基」 としては、 例えば、 ベンズアミド基、 ナフト アミ ド基、 フタルイミ ド基などが、
Figure imgf000029_0001
。アルコキシ一カルボキサミ ド基」 と しては、 例えば、 メトキシカ^/ポキサミ ド （CH3OCONH—） 基、 エトキシカ ルポキサミ ド基、 tert—ブトキシカルボキサミ ド基などが、 「C6— i。ァリールォ キシーカルボキサミ ド基」 としては、 例えば、 フエノキシカノレポキサミ ド (C6H 5OCONH—） 基などが、 「C7― 19ァラルキルォキシ一カルボキサミ ド基」 と しては、例えば、ベンジルォキシカルボキサミ ド（C6H5CH„OCONH—）基、 ベンズヒドリルォキシカルボキサミド基などが、 「C エ。アルコキシ一力ルポ二 ルォキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシカルボュルォキシ基、 エトキシカルボ ニルォキシ基、 n—プロポキシカルボニルォキシ基、 イソプロポキシカノレポ-ル ォキシ基、 n—ブトキシカルボニルォキシ基、 tert—プトキシカルポ二/レオキシ 基、 n一ペンチルォキシカルボニルォキシ基、 n一へキシルォキシ力ルポニルォ キシ基などが、 「06_1()ァリールォキシ一力ルポニルォキシ基」 としては、 例え ば、フエノキシカルポニルォキシ基、ナフチルォキシカルボニルォキシ基などが、
「c7― 19ァラルキルォキシ一カルボニルォキシ基」 としては、 例えば、 ベンジル ォキシカルボニルォキシ基、 1—フエニルェチルォキシカルポニルォキシ基、 2 一フエニルェチルォキシカルポニルォキシ基、 ベンズヒドリルォキシ力ノレボニル ォキシ基などが、 「〇3^。シクロアルキルォキシ一カルボュルォキシ基」 として は、 例えば、 シク口プロピルォキシカルボニルォキシ基、 シクロへキシルォキシ カルボニルォキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいウレイド基」 としては、 例えば、 4アルキル基 (例、 メチル基、 ェチル基など） 、 フエニル基などから選ばれた 1〜 3個 （なか でも 1または 2個） の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、 例 えばウレイド基、 1一メチルウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3， 3—ジメチ ルゥレイド基、 1， 3—ジメチルウレイド基、 3—フエニルウレイド基などが用い られる。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 として、 複素環 基、 複素環ォキシ基、 複素環チォ基、 複素環スルフィニル基、 複素環スルホニル 基または複素環ォキシカルボニル基が用いられる場合、 該複素環基は複素環に結 合している水素原子を 1個とりのぞいてできる基を表し、 例えば窒素原子 （ォキ シド化されていてもよい） 、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1〜数個、 好ましくは 1〜4個含む 5〜8員環 （なかでも 5〜6員環） 基、 またはその縮合 環基を示す。 このような複素環基としては、 例えばピ口リル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 1, 2， 3—トリァゾリル基、 1， 2， 4—トリァゾリル基、 テト ラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 ィソキサゾリル基、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル基、 1, 2， 4一ォキサジァゾリル基、 1, 2， 5—ォキサジ ァゾリル基、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル基、チアゾリル基、ィソチアゾリル基、 1， 2， 3—チアジアゾリル基、 1, 2， 4ーチアジアゾリル基、 1， 2, 5—チアジ ァゾリル基、 1， 3， 4—チアジアゾリル基、 ピリジ 基、 ピリダジニル基、 ピリ ミジ-ル基、 ビラジニル基、 インドリル基、 ビラ二ル基、 チォピラエル基、 ジォ キシ-ル基、 ジォキソリル基、 キノリル基、 ピリ ド 〔 2， 3— d〕 ピリミジル基、 1, 5—， 1, 6-, 1, 7-, 1, 8-, 2， 6—または 2, 7—ナフチリジル基、 チエノ 〔2， 3— d〕 ピリジル基、 ベンゾビラ-ル基、 テトラヒドロフリル基、 テ トラヒ ドロピラエル基、 ジォキソラニル基、 ジォキサニル基などが用いられる。 これら複素環基は、 4アルキル （例、 メチル、 ェチルなど） 、 ヒドロキシ、 ォキソ、 c^ アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシなど） などから選ばれた 1〜 3個の置換基によつて置換可能な部位に置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよい C 0ァリール基」 の 「C 6— 。ァリール基」 とし ては、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基などが用いられる。 該 。ァリール基 は、 前記 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 （置換基 を有していてもよい 。ァリール基を除く） 力 ら選ばれた置換基で置換可能な 部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって複数個 （好ましくは 2〜4個） あってもよい。
また、 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 は、 置換基が脂肪族炭 化水素基と一緒になつて置換されていてもょ 、縮合環基を形成していてもよく、 このような縮合環基としてはインダニル基、 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフチル 基などが用いられる。 この縮合環基は、 前記 「置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基」 の 「置換基」 力 選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されてい てもよい。 それらの置換基は、 該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、 該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって複数個 （好ましくは 2 ~ 4個） あってもよい。
上記 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の中で、 R、 R \ R 1 1 R l a、 R l b、 R l c、 R 4 a、 R 5 aの好ましい例示としては、置換基を有していても よい炭素数 1〜 6の低級アルキル基（例、 メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソプチル基、 tert—プトキシカルボ二ルメチ ル基、 ヒドロキシェチル基など） などが挙げられ、 なかでも、例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソプチル基など が好ましく、例えば、 メチル基、ェチノレ基、 n—プロピノレ基などがより好ましく、 特にェチル基などが好ましい。
R 2、 R 2 aとしては、 例えば、 水素原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソプ チル基、 tert—プトキシカルボニルメチル基、 ヒドロキシェチル基など） などが 好ましく用いられ、 とりわけ、 水素原子、 メチル基などが好ましく用いられ、 な かでも水素原子などが好ましく用いられる。
Rで表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 における 「芳香 族炭化水素基」 としては、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基 （例、 フ ニル 基、 ナフチル基、 アンスリル基、 インデュル基など） などが好ましく、 とりわけ、 例えば、 炭素数 6乃至 1 0のァリール基 （例、 フエニル基、 ナフチル基など） な どが好ましく、 なかでもフエ-ル基などが特に好ましい。
Rで表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 における 「置換 基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子） 、 低級 ( 0 , _4) アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プ チル基など） 、 低級 アルコキシ基 （例、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 プトキシ基など） 、 低級 ( c x _4) アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルポ二ノレ基、 エトキシカルポ二ノレ基、 プロポキシカルポニル基、 ブトキ シカルボニル基など） 、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 ァシル アミノ基 （例、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基な どの炭素数 1乃至 4のアルカノィルァミノ基など） 、 炭素数 3乃至 6のシクロア ルキル基 （例、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基など） 、 炭素数 6乃至 1 0 のァリール基 （例、 フエニル基、 ナフチル基、 インデュル基など） 、 ハロゲノ低 級（C 4)アルキル基（例、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基など）、 ハロゲノ低級 （C ^ 4) アルコキシ基 （例、 トリフルォロメトキシ基、 1 , 1 , 2， 2—テトラフルォロエトキシ基、 2， 2， 3 , 3 , 3—ペンタフルォロプロポキシ基 など） 、 低級 ( 0 ^ 4) アルキルチオ基 （例、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロ ピルチオ基など） 、低級 ( C x _4) アルカンスルホニル基 （例、 メタンスルホニル 基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホニル基など） 、 低級 （じ 4) アルカノ ィル基 （例、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基など） 、 5員の芳香族複 素環基 （例、 1， 2， 3—トリアゾリノレ基、 1， 2， 4一トリァゾリル基、 テトラゾ リル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル 基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 フリル基など） 、 カルパモイル基、 低級 ( C x_4) アルキル一力ルバモイル基 （例、 メチルカルパモイル基、 ジメチルカルパモ ィル基、 プロピルカルパモイル基など） 、 低級 (Cx_4) アルコキシ—カルボニル 一低級 （c^ 4) アルキル一力ルバモイル基 （例、 プトキシカルボュルメチルカル パモイル基、 ェトキシカルポ-ルメチルカルパモイル基など） 、 1 , 3—ジァシル グァニジノ一低級 （。 アルキル基 （例、 1， 3—ジァセチルダァニジノメチ ル、 1, 3—ビス― (tert—ブトキシカルボニル）グァニジノメチルなど）などが、 好ましくはハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 低 級 （。 アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基など） などが、 より好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、 置 換基の数は 1乃至 5個が好ましく、 1乃至 3個がより好ましく、 1乃至 2個がと りわけ好ましい。 該置換基が 2個以上存在するときはそれら置換基は同一であつ てもよいし、 異なっていてもよい。
Rで表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「複素環基」 は、 例えば窒素原子 （ォキシド化されていてもよい） 、 酸素原子、 硫黄原子などのへ テロ原子を 1乃至数個、 好ましくは 1乃至 4個含む 5乃至 8員環 （なかでも 5乃 至 6員環） 基およびその縮合環基を示す。 このような複素環基としては、 例えば ピロリル基、 ピラゾリル基、イミダゾリル基、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1， 2， 4ートリアゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 ィソキサゾリル基、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル基、 1， 2, 4—ォキサジァゾリ ル基、 1, 2， 5—ォキサジァゾリル基、 1, 3， 4—ォキサジァゾリル基、 チアゾ リル基、 イソチアゾリル基、 1, 2, 3—チアジアゾリル基、 1， 2，4—チアジア ゾリル基、 1， 2， 5—チアジアゾリル基、 1， 3， 4ーチアジアゾリル基、 ピリジ ル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 インドリル基、 ビラ二 ル基、 チォピラニル基、 ジォキシュル基、 ジォキソリノレ基、 キノリル基、 ピリ ド 〔2, 3— d〕 ピリミジル基、 1, 5—， 1, 6-, 1, 7—， 1, 8-, 2， 6—ま たは 2， 7—ナフチリジル基、 チエノ 〔2， 3— d〕 ピリジル基、 ベンゾピラ二ノレ 基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラニル基、 ジォキソラニル基、 ジォ キサュル基などが用いられる。
これら複素環基は、 C i _4アルキル （例、 メチル、 ェチルなど） 、 ヒドロキシ、 ォキソ、 — 4アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシなど） などから選ばれた 1乃 至 3個の置換基によつて置換可能な部位に置換されていてもよい。
A r 、 A r aで表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 におけ る 「芳香族炭化水素基」 としては、 炭素数 6 〜 1 4の芳香族炭化水素基 （例、 フ ェニル基、 ナフチル基、 アンスリル基、 インデュル基など） などが好ましく、 と りわけ、 例えば、 炭素数 6 〜 1 0のァリール基 （例、 フエニル基、 ナフチル基な ど） などが好ましく、 なかでもフエニル基などが特に好ましい。
A r 、 A r aで表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 におけ る 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子） 、 低級 （0 4) アルキル碁 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基など） 、 低級 （C ^ アルコキシ基 （例、 メト キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基など） 、 低級 ( C x _4) アルコキ シ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロボ キシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基など） 、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 ァシルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルアミ. ノ基、 プチリルアミノ基などの炭素数 1 〜 4のアルカノィルァミノ基など） 、 炭 素数 3 〜 6のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シク口ペンチル基など）、 炭素数 6 〜 1 0のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基、ィンデュル基など）、 ハロゲノ低級 （C i一 4) アルキル基 （例、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェ チル基など） 、 ハロゲノ低級 （C i一 4) アルコキシ基 （例、 トリフルォロメ トキシ 基、 1 ， 1 ， 2 , 2—テトラフルォロエトキシ基、 2， 2 , 3， 3， 3—ペンタフルォロ プロポキシ基など） 、 低級 （C ^J アルキルチオ基 （例、 メチルチオ基、 ェチル チォ基、 プロピルチオ基など） 、 低級 （。 アルカンスルホニル基 （例、 メタ ンスルホニル基、 エタンスルホニノレ基、 プロパンスルホニル基など） 、 低級 —4) アルカノィル基 （例、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基など） 、 5 員の芳香族複素環基 （例、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1, 2, 4—トリァゾリル 基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソ ォキサゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 フリル基など） 、 カルパモイ ル基、 低級 （0^4) アルキル—カルパモイル基 （例、 メチルカルパモイル基、 ジ メチルカルパモイル基、 プロピオ二ルカルパモイル基など） 、 低級 （じ アル コキシ一力ルポ二ルー低級 （。 アルキル一力ルパモイル基 （例、 プトキシカ ルボニルメチルカルパモイル基、 t e r t—プトキシカルボ二ルメチルカルパモ ィル基、 ェトキシカルボニルメチルカルバモイル基など） 、 1, 3-ジァシルグァ ニジノー低級 （C^ 4) アルキル基 （例、 1， 3—ジァセチルダァニジノメチル、 1, 3—ビス一 （tert—ブトキシカルボュル） グァニジノメチルなど) などが、 好 ましくはハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 低級 (Cx_4) アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基など） な どが、 より好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、 置 換基の数は 1〜 5個が好ましく、 1〜 3個がより好ましく、 1〜 2個がとりわけ 好ましい。 該箧換基が 2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよ いし、 異なっていてもよい。
Ar、 Ar aとして、 具体的には、 例えば、 フエニル基、 ハログノフェニル基、 低級 （C^ 4) アルキルフエニル基、 低級 (Cx_4) アルコキシフエニル基、 低級 (C1_ ァノレコキシ一力ルポユルフェニル基、 カルポキシフエニル基、 ニトロフ ェニル基、 シァノフエニル基、 ハロゲノ低級 （Ci— 4) アルキルフエニル基、 ハロ ゲノ低級 （0 4) アルコキシフエニル基、 低級 （C^J アルカノィルフエ-ル 基、 5員の芳香族複素環基で置換されたフエニル基、 低級 （C^J アルコキシ一 力ルポニル一低級 （C — 4) アルキル—カルパモイルフエニル基、 1, 3—ジァシ ルグァ二ジノ一低級 （d一 4) アルキルフエニル基、 ハロゲン原子おょぴ低級 (C !_4) アルキル基で置換されたフエニル基、 ハロゲン原子および低級 （C，一 4) ァ ルコキシ一力ルポニル基で置換されたフエニル基、 ハ口ゲン原子おょぴシァノ基 で置換されたフエニル基、 ハ口ゲン原子おょぴ 5員の芳香族複素環で置換された フエニル基、ハロゲン原子おょぴ低級（じ アルコキシ一力ルポ二ルー低級 (C x _4) アルキル一力ルパモイル基で置換されたフェニル基などが用いられる。
A r、 A r aとしては、 置換基を有していてもよいフエ二ノレ基が好ましく、 中で もハログノフェニル基、 低級 （じ アルキノレフヱニル基、 ハロゲン原子および 低級 (C x _4) アルコキシカルボ-ル基で置換されたフエニル基、 ハロゲン原子お ょぴ低級（0ト4：)アルキル基で置換されたフエニル基などが好ましく用いられる。
A r、 A r aとしては、 式：
Figure imgf000036_0001
[式中、 R 4および R 5は同一または異なつてハロゲン原子または低級アルキル基 を、 nは 0〜 2の整数を示す。 ] で表される基がより好ましく、 R 4および R 5の 少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
R 4および R 5で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子または塩素原子が 好ましい。
該ハロゲノフエニル基としては、 例えば、 2 , 3—ジフルオロフェニル基、 2， 3—ジクロロフェュル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4ージクロ口フエ ニル基、 2， 5—ジフルオロフェニル基、 2， 5—ジクロロフェニル基、 2 , 6—ジ フルオロフェニル基、 2 , 6—ジクロロフェニル基、 3， 4ージフルオロフェニル 基、 3， 4—ジクロロフエ-ル基、 3， 5—ジフルオロフェュル基、 3 , 5—ジクロ 口フエ二ル基、 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—フルォロ フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4ーフノレ才ロフエ二ノレ基、 4一クロ口フエ 二ノレ基、 4—クロ口一 2—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2—クロロー 4—フ /レ才ロフエ ニル基、 4一プロモー 2—フルオロフェニル基、 2， 3， 4—トリフルオロフェニ ル基、 2 , 4， 5—トリフルオロフェニル基、 2， 4， 6—トリフルオロフェュルな どが用いられる。
該低級（〇ト4)アルキルフエニル基としては、例えば、 2—ェチルフエ-ル基、 2， 6—ジイソプロピルフエ二ノレ基などが好ましく用いられ、 該低級 (Cx_4) ァ ルコキシフエニル基としては、 例えば 4—メ トキシフエニルなどが好ましく用い られる。
該低級 （c^ 4) アルコキシ一カルボ-ルフエニル基としては、 例えば、 2—ェ トキシカルポユルフェニル基、 2—メ トキシカルボユルフェニル基、 4ーメ トキ シカルボユルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（C^ 4) アル キルフエニル基としては、 例えば、 2—トリフルォロメチルフエニル基などが好 ましく用いられ、 該ハロゲノ低級 （c^ 4) アルコキシフエ二ノレ基としては、 例え ば、 2—トリフノレオロメ トキシフエニル基、 4— (2， 2, 3， 3, 3—ペンタフル ォロプロボキシ） フエニル基などが好ましく用いられる。
該低級 （C^J アルカノィルフエニル基としては、 例えば、 2—ァセチルフエ ニル基などが好ましく用いられ、 該 5員の芳香族複素環基で置換されたフエニル 基としては、 例えば、 4— (2H— 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 2—ィル） フエ二 ル基、 4— ( 2 H—テトラゾールー 2—^ ル） フエニル基、 4— (1H—テトラ ゾール— 1一ィル） フエニル基、 4 - (1 H— 1, 2， 3—トリァゾ一ル一 1—ィ ル） フエニル基などが好ましく用いられ、 該低級 (0,_4) ァノレコキシ一カルボ二 ルー低級（C _4)アルキル一力ルパモイルフエニル基としては、例えば、 4— (N —ェトキシカルポニルメチルカノレパモイル） フエニル基などが好ましく用いられ、 該 1 , 3—ジァシルグァニジノ一低級 (0,_4) アルキルフエニル基としては、 例 えば、 4— (1, 3—ビス一 tert—ブトキシカルボニルダァニジノメチル） フエ二 ル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲン原子おょぴ低級 (01-4) アルキル基で置換されたフエュル基として は、 例えば、 2—フルオロー 4—メチルフエニル基、 2—クロ口一 4ーメチルフ ェニル基、 4一フルオロー 2—メチルフエニル基などが好ましく用いられ、 該ハ ロゲン原子おょぴ低級（C J アルコキシ一力ルポニル基で置換されたフエニル 基としては、 例えば、 2—クロ口一 4ーメ トキシカルボユルフェニル基などが好 ましく用いられ、 該ハロゲン原子とシァノ基で置換されたフエニル基としては、 2—クロ口一 4—シァノフエニル基などが好ましく用いられ、 該ハロゲン原子と 5員の芳香族複素環基で置換されたフエニル基としては、 例えば、 2—フルォロ 一 4— ( 1 H— 1， 2 , 4—トリァゾ一ルー 1—ィル） フエニルなどが好ましく用 いられ、 該ハロゲン原子おょぴ低級 (0 ,_4) アルコキシ一カルボ二ルー低級 (C , _4) アルキル一力ルパモイル基で置換されたフエニル基としては、 例えば、 2— クロ口一 4一 (N— tert—プトキシカルボニルメチルカルバモイル)フエニル基、 2—クロ口一 4一 （N—エトキシカルポ二ルメチルカルパモイル） フエ-ル基な どが好ましく用いられる。
さらに具体的に、 A r、 A r aとしては、 とりわけフエニル基、 1〜3個 （なか でも 1〜2個） のハロゲン原子で置換されたフエニル基 （例、 2 , 3—ジフルォロ フエニル基、 2 , 3—ジクロロフェニル基、 2， 4ージフルオロフェニル基、 2 , 4 —ジクロロフェニル基、 2， 5—ジフノレオロフェニル基、 2， 5—ジクロ口フエ二 ル基、 2， 6—ジフルオロフェニル基、 2 , 6—ジクロロフェニル基、 3 , 4—ジフ ルオロフェニル基、 3， 4—ジクロロフェニル基、 3 , 5—ジフルオロフェニル基、 3 , 5—ジクロロフェニル基、 4—プロモー 2—フルオロフェニノレ基、 2—フルォ 口フエニル基、 2—クロ口フエニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—クロロフ ェニノレ基、 4一フスレ才ロフエ二ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 2—フノレ才ロ一 4 一クロ口フエ二ノレ基、 2 _クロ口一 4—フノレオロフェニル基、 2 , 3 , 4—トリフ ルオロフェ-ル基、 2， 4， 5—トリフノレオロフェニル基など） 、 ハロゲン原子お よぴ低級 （ C i _ 4 ) アルキル基で置換されたフエニル基 （例、 2—クロロー 4—メ チルフエニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基など） などが好ましい。 なかでも、 1〜3個 （なかでも 1〜2個） のハロゲン原子で置換されたフエニル 基 （例、 2， 3—ジクロロフエ二ノレ基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2，4—ジ クロ口フエニル基、 2 , 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 2—フル才ロフエ二ノレ基、 2— クロ口フエニノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロロー 4ーフノレオロフェニノレ 基、 2, 4, 5—トリフルオロフェニル基など） 、 ハロゲン原子おょぴ低級 （〇 4)アルキル基で置換されたフエ -ル基（例、 2—クロロー 4—メチルフェニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基など） などが好ましい。 特に、 2， 4—ジフ ノレ才ロフエ二ノレ基、 2—クロ口フエニノレ基、 2—クロ口一 4—フノレオロフェニノレ 基、 2—クロロー 4—メチルフエニル基などが好ましく、 2， 4—ジフルオロフ工 ニル基、 2—クロ口一 4一フルオロフェニル基などが好ましい。
本明細書において環 A1は （i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 (ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 （iii)式：一OR11 (式中、 R11は水素原子または置換基を有していていもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基おょぴ （iv) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個で置換されていて もよぃシクロアルケンを示すが、 （i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭ィヒ水素 基、 （ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および （iv) ハロゲン原 子から選ばれる 1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。 本明細書において環 A2は （i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 (ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 （iii)式：一 OR11 (式中、 R11は前記と同意義を示す。 ） で表される基おょぴ （iv) ハロゲン原子から選ば れる 1〜4個で置換されたシクロアルケンを示すが、 （i) 置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基、 （ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基およ ぴ （iv) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個で置換されたシクロアルゲンが好ま しい。
これら（i)〜（iv)の置換基は、環 A 1およぴ環 A 2上の置換可能な炭素原子上に置 換しており、 環 A1および環 A2が複数個の置換基で置換されている場合、 それら の置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。 また、 同一の炭素原子上 に 2個の置換基が置換していてもよく、 異なった炭素原子上に複数の置換基が置 換していてもよい。
環 A 1およぴ環 A 2の置換基である 「置換基を有していてもよ 、脂肪族炭化水素 基」 としては、 例えば、 前述の R、 R\ I 11、 Rla、 Rlb、 Rlc、 R4a、 R5a で表される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 と同様のものを用い ることができる。
環 A 1および環 A 2の置換基である 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 基」 としては、 例えば、 前述の Ar、 A r aで表される 「置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基」 と同様のものを用いることができる。
環 A 1および環 A 2の置換基である 「置換基を有していてもよい複素環基」 とし ては、 例えば、 前述の R、 R\ R11, Rla、 Rlb、 Rlc、 R4a、 R5aで表され る 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 である 「複素環 基」 と同様のものを用いることができる。
環 A 1およぴ環 A 2の置換基としては、 1または 2個の 6アルキル基 （例、 メチル基、 tert-ブチル基などの。 4アルキル基） 、 フエニル基、 ハロゲン原子 (フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） などが好ましく用いられる。 式：
(CH2) n A2 ! [式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基は、 式
(CH 2)nA2 (CH2)n A2
または
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることを示すが、 式
(CH 2)nA2
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることが好ましい 式：
(CH2),
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基は、 式：
Figure imgf000041_0001
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることを示すが、 式
Figure imgf000041_0002
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることが好ましい また、 式：
Figure imgf000041_0003
で表される基は、 式
Figure imgf000041_0004
で表される基であることを示すが、 式
Figure imgf000041_0005
で表される基であることが好ましい。
nで表される 1〜4の整数としては、 1〜3が好ましく、 とりわけ 2が好まし い。
式 （Iaa) で表される化合物としては、 式 (Ibb')で表されるものが好ましく、 式 (la) で表される化合物としては、 式 （lb) で表されるものが好ましい。
式 （Ibb，） で表される化合物としては、 式 （Inn) で表されるものが好ましく、 式 （Π)) で表される化合物としては、 式 （In) で表されるものが好ましい。 式 (Ibb'；)、 (lb) で表される化合物としては、 R 1が置換基を有していてもよい 低級アルキル基であり、 R 2が水素原子または低級アルキル基であり、 A rが置換 基を有していてもよいフエニル基であり、 n力 S l、 2または 3であるものが好ま しく、 R 1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R 2が水素原子で あり、 A rがハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 nが 2であるものが さらに好ましい。
式 （Ice) 、 (Ic) で表される化合物としては、 A rが置換基を有していてもよ いフエニル基であり、 nが 2であるものが好ましい。
式 （I) または （la) で表される化合物としては、 具体的には、 後述する参考例 Bで得られる化合物などが用いられ、 なかでも
① d-ェチル 6- [N-(2， 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1-シクロへキセ ン- 1-カルボキシラート、
②ェチル 6 - [N- (2 -ク口口フエ二ノレ）スノレファモイノレ]- 1-シクロへキセン- 1-力ノレ ボキシラート、
③ェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-メチルフエニル）スルファモイル] -1 -シク口へキセ ン- 1-カルボキシラート、 および
④ェチル （6R)— 6一 [(2-ク口ロ- 4 -フルォロア-リノ）スルホ二ル]- 1 -シク口へキ セン- 1 -カルボキシラート並びにこれらの塩などが好ましい。
式 （II) の化合物を詳細に説明すると、 以下の通りである；
〔1〕 式：
Figure imgf000042_0001
[式中、 R1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：— ORla'
(式中、 Rla'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を 示す。 ） で表される基、 または式：
Rl '
/ , 、
—— (a)
\ lc'
(式中、 Rlb'および R1 はそれぞれ同一または異なって水素原子、 または置換 基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 Xはメチレ ン基、 NH、 硫黄原子または酸素原子を、 Yは置換基を有していてもよいメチレ ン基もしくは置換基を有していてもよい NHを、 環 A， は （1) 置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 （2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 基、 （3) 式：一 OR2' (式中、 R2'は水素原子、 または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基おょぴ （4) ハロゲン原子から選 ばれる 1乃至 4個でさらに置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 Ar， は置 換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
Figure imgf000043_0001
で表される基は式
Figure imgf000043_0002
(bl) (b2)
で表される基を、 sは 0乃至 2の整数を、 tは 1乃至 3の整数を示し、 sと tの 和は 4以下である。 ただし、 Xがメチレン基の場合、 Yは置換基を有していても よいメチレン基を示す。 ] で表される化合物またはその塩、
〔2〕 R1' ;^ ( i ) 。ェ一 20アルキル基、 03ー10シクロァルキル基、 C4— 12シク 口アルキルアルキル基、 C 3— 6アルケニル基おょぴ C3_6アルキニル基から選ばれ る脂肪族炭化水素基
(これら脂肪族炭化水素基は複素環基、 ォキソ基、 水酸基、 0 6アルコキシ基、 C 3- iL。シク口アルキルォキシ基、 。ァリールォキシ基、 C7_197ラルキル ォキシ基、複素環ォキシ基、 アルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化され ていてもよい） 、 C3_10シクロァルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されて いてもよい） 、 c6— 10ァリールチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよ い） 、 7_19ァラルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 、 複素環チォ基、 複素環スルフィエル基、 複素環スルホニル基、 ニトロ基、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 カルボキシル基、 。アルコキシ—カルボニル基、 c 3_6 シク口アルキルォキシ一カルボニル基、 c 。ァリールォキシーカルボニル基、
C 7— 1 9ァラルキルォキシ一カルボュル基、複素環ォキシカルボニル基、 。ァ リール一カルボュル基、 アルカノィル基、 C 3— 5アルケノィル基、 C 6— 1 () ァリール一カルボニルォキシ基、 C 2_6アルカノィルォキシ基、 C 3_5アルケノィ ルォキシ基、 カルパモイル基 （C ^ 4アルキル、 フエニル、 7ァシルおよび C 卜 4アルコキシ一フエニルから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていて もよい）、チォカルパモイル基 （C アルキルおょぴフエニルから選ばれた 1ま たは 2個の置換基で置換されていてもよい） 、 カルパモイルォキシ基 （0 ^4アル キルおょぴフエニルから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよ い） 、 0ト6アルカノィルァミノ基、 。ァリール一カルボエルアミノ基、 C , — 。アルコキシ一力ルポキサミド基、 。ァリールォキシ一カルボキサミド基、 C 7_ 1 97ラルキルォキシ一カルボキサミ ド基、 。アルコキシ一カルボニルォ キシ基、 。ァリールォキシ一カルボニルォキシ基、 7 _ 1 9ァラルキルォキシ —カルボニルォキシ基、 。シクロアルキルォキシ一カルボニルォキシ基およ ぴゥレイド基（C ^4アルキル基およびフエ-ル基から選ばれた 1乃至 3個の置換 基で置換されていてもよい） から成る群 （以下、 置換基 A群） と置換基 A群から 選ばれる 1乃至 4個の置換基を有していてもよい〇6 ^。ァリール基から成る群 (以下、 置換基 B群） 力 ら選ばれる置換基を 1乃至 4個有していてもよい。 前記複素環は炭素原子以外に窒素原子 （ォキシド化されていてもよい） 、 酸素原 子およぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1乃至 4個含む 5乃至 8員複素環基 またはその稀合環基を示し、 0 4アルキル、 ヒドロキシ、 ォキソおよぴじト 4ァ ルコキシから選ばれた 1乃至 3個の置換基を有していてもよい。
上記置換基は脂肪族炭化水素基と一緒になつて、 置換基 B群から選ばれる 1乃至 4個の置換基を有していてもよい縮合環基を形成していてもよい） 、
(ii) C 6 _ 1 4ァリール基
(この C 6— ァ リール基はハ口ゲン原子、 C 一アルキル基、 C — 4アルコキシ基、 。 アルコキシ一カルボニル基、カルボキシル基、二トロ基、シァノ基、水酸基、
Ci— 4アルカノィルァミノ基、 C3_6シクロアルキル基、 。ァリール基、 ハロ ゲノ アルキル基、ハロゲノ アルコキシ基、 Ci— 4アルキルチオ基、 。
_4アルキルスルホ二ノレ基、 アルカノィル基、 5員の芳香族複素環基、 カル パモイル基、 じ アルキル一力ルパモイル基、 — 4アルコキシ—力ルポ二ルー
C 1― 4アルキル一力ルパモイル基おょぴ 1, 3—ジァシルグァニジノ一 C _ 4アル キル基から成る群 （以下、 置換基 C群） から選ばれる 1乃至 5個の置換基を有し ていてもよい） 、
(iii) 炭素原子以外に窒素原子 （ォキシド化されていてもよい） 、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるへテ口原子を 1乃至 4個含む 5乃至 8員複素環基または その縮合環基
(この複素環基は 4アルキル、 ヒドロキシ、 ォキソおよび Ci_4アルコキシか ら選ばれた 1乃至 3個の置換基を有していてもよい） 、
(iv) 式：—ORla' (式中、 Rla'は水素原子、 または置換基 B群から選ばれる 置換基を有していてもよい 。アルキル基、 Cg— i。シクロアルキル基、
2シク口アルキルアルキル基、 C 3_ 6アルケニル基おょぴ C 3ー 6アルキニル基から 選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基、
または
(v) 式：
Rlb'
/ , 、
—— N (a)
\ lc,
R
(式中、 Rlb 'および Rle'がそれぞれ同一または異なって水素原子、 または置換 基 B群から選ばれる置換基を有していてもよい Ci— アルキル基、 C3— i。シクロ アルキル基、 C 4— 12シクロアルキルアルキル基、 C3— 6アルケニル基おょぴ C3— 6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、
Xがメチレン基、 NH、 硫黄原子または酸素原子を、
Yが （i) 6アルキル基、 ヒドロキシ ft換一 C — 6アルキル基おょぴ ァ ルコキシーカルボ二ルー アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよ ぃメチレン基または （ii) 6アルキル基、 ヒドロキシ置換一 Ci„6アルキル基 および C _ 4アルコキシ一力ルポ二ルー Cェ— 4アルキル基から選ばれる置換基を 有していてもよい NHを、
環 A， 力 S (1) 置換基 B群から選ばれる置換基を有していてもよい。 アルキ ル基、 C3— i。シクロアルキル基、 C4— i 2シクロアルキルアルキル基、 C3— 6アル ケニル基および C3_6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基、 （2)置換基 C群から選ばれる置換基を有していてもよい C6_147リール基、 (3) 式：一 O R2' (式中、 R2'は水素原子、 または ft換基 B群から選ばれる置換基を有してい てもよいじ アルキル基、 C3— 10シクロアルキル基、 〇4_12シクロアルキル アルキル基、 C3-6ァルケニル基および C 3— 6アルキュル基から選ばれる脂肪族炭 化水素基を示す。 ） で表される基および （4) ハロゲン原子から選ばれる 1乃至 4個でさらに置換されていてもよい 5ないし 8員環を、
A r，が置換基 C群から選ばれる置換基を有していてもよい C 4ァリール基を、 式：
Figure imgf000046_0001
で表される基は式：
Figure imgf000046_0002
(bl) (b2)
で表される基を、
sが 0乃至 2の整数を、 tが 1乃至 3の整数を示し、 sと tの和が 4以下である 第 〔1〕 項記載の化合物、
〔3〕 環 A， が低級アルキル、 フエニルまたはハロゲンで置換されていてもよい
5ないし 8員環、 R1'が式：一 ORla'かつ Rla'が置換基を有していてもよい低 級アルキル基、 Ar， が置換基を有していてもよいフエュル基である第 〔1〕 項 記載の化合物、
〔4〕 Rla 'がェチル基である第 〔3〕 項記載の化合物、
〔5〕 A r ' がハロゲノフエニル基、 低級アルキルフエニル基、 またはハロゲン と低級アルキルで置換されたフ ニル基である第 〔3〕 項記載の化合物、 〔6〕 A r， 力 式：
Figure imgf000047_0001
(式中、 R3'はハロゲン原子または低級アルキル基を示し、 環 B， はさらにハロ ゲン原子で置換されていてもよい。 ) で表される基である第 〔3〕 項記載の化合 物、
〔7〕 式：
¾)
(b) で表される基が式
： H2 ) sく
Α' (bl ) で表される基である第 〔1〕 項記載の化合物、
〔 8〕 A r ' が式：
Figure imgf000047_0002
(式中、 R3a 'および R3b 'は同一または異なって、ハロゲン原子を示す） で表さ れる基である第 〔6〕 項記載の化合物、
〔9〕 R1'が式：一 ORla' (Rla'は水素原子、 または置換基を有していてもよ い脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基、 sが 1、 tが 1である第 〔1〕 項 記載の化合物、 〔1 0〕 R1'が式：一ORl a' (Rl a' 'は。 6アルキル基を示す） で表される基 を、 式：
Figure imgf000048_0001
で表される基が式
Figure imgf000048_0002
で表される基を、 Xがメチレンまたは酸素原子を、 Yがメチレンまたは NHを、 A r，がハロゲン原子おょぴ アルコキシから成る群から選ばれる 1または 2 個の置換基を有していてもよいフユ二ル基を示す第 〔1〕 項記載の化合物、
〔1 1〕 R1'が式：一 ORl a' (Rl a 'は Ci— 6アルキル基を示す） で表される基 を、 式：
Figure imgf000048_0003
で表される基が式
Figure imgf000048_0004
で表される基を、 Xがメチレンで Yがメチレンを示すか、 または Xが酸素原子で Yが NHを、 A r， が 2.個のハロゲン原子を有していてもよいフエニル基 （例、
2—クロロー 4—フルオロフヱニル基など） を示す第 〔1〕 項記載の化合物、 〔1 2〕 ェチノレ 6 - [(2-ク口口- 4 -フノレオ口べンジノレ）スノレホニル]- 1-シク口へキ セン- 1-カルボキシラート、 ェチル （+)-6- [(2-ク口口- 4-フルォロベンジル）スル ホニル ]-1-シク口へキセン - 1-カルポキシラートまたはェチル 3-[(2-クロロ- 4 - フルオロフェニル）スルファモイル]- 3，6-ジヒ ドロ- 2H -ピラン -4-カルボキシラー 卜。
本明細書において、 R1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換 基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：一 ORla'で表される基または式（a) で表される基を示し、 とりわけ式：一 ORla'で表される基が好ましい。
R1'で表される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 「置換基を有 していてもよい芳香族炭化水素基」 、 「置換基を有していてもよい複素環基」 、 および「式：一 ORla'で表される基」 は、 Rにおけるこれらと同様のものを用い ることができる。
Rla 'で示される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 としては、例 えば、 前述の Rで表される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 と同 様のものを用いることができる。 Rla'としては、例えば、置換基を有していても よい炭素数 1乃至 6の低級アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル 基、 イソプロピル基、 n―プチノレ基、 ィソプチル基、 tert—プトキシカルポニル メチル基、 ヒドロキシェチル基など） などが好ましく用いられ、 なかでも、 例え ば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 ィ ソプチル基などが好ましく用いられる。 とりわけ、例えば、 メチル基、ェチル基、 n—プロピル基などが好ましく、 なかでもェチル基などが好ましい。
Rlb'および Rle'で示される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 前述の Rで表される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」 と同様のものを用いることができる。 Rlb 'および Rle' としては、例え ば、置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6の低級アルキル基（例、メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチノレ基、イソブチル基、 tert ープトキシカルポ-ルメチル基、 ヒドロキシェチル基など） などが好ましく用い られ、 なかでも、 例えば、 メチノレ基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n—プチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。 とりわけ、例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基などが好ましく、 なかでもェチル基などが 好ましい。
R1'としては、 例えば、 置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6の低級アル キル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチ ル基、 イソプチル基、 tert—ブトキシカルポニルメチル基、 ヒドロキシェチル基 など） などが好ましく用いられ、 なかでも、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n— プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソプチル基などが好ましく用い られる。 とりわけ、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基などが好まし く、 なかでもェチル基などが好ましい。
Yで示される 「置換基を有していてもよいメチレン基」 における 「置換基」 と しては、 たとえば、 C ^eアルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソプチル基など） 、 ヒ ドロキシ置換一 アルキル基 （例えば、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基など） 、 C
^ 4アルコキシ一カルボ二ルー C — 4アルキル基 （例えば、 メトキシカルポニルメ チル基、 エトキシカルボニルメチル基、 tert—プトキシカルボニルメチル基、 メ トキシカノレポ二/レエチノレ基、 ェトキシカルポニルェチル基、 tert—ブトキシカノレ ポニルェチル基など） などが挙げられ、 なかでもメチル基が好ましいが、 とりわ け無置換のメチレンが好ましい。
Yで示される 「置換基を有していてもよい NH」 における 「置換基」 としては、 一 6アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n—プチル基、 イソブチル基など） 、 ヒ ドロキシ置換一 — 6アルキル基 （例 えば、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基など） 、 C i _ 4アルコキシ一カル ボニル—C i ^アルキル基 （例えば、 メトキシカルボニルメチル基、 エトキシカル ボニルメチノレ基、 tert—ブトキシカルボ二ノレメチル基、 メ トキシカルボ二ルェチ ル基、 エトキシカルボニルェチル基、 tert—ブトキシカルポニルェチル基など） などが挙げられ、 なかでもメチル基が好ましいが、 、 とりわけ無置換の NHが好 ましい。
A r，で表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 においては、 A rにおける 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 と同様のものを用 いることができる。 特に、 A r， は、 A rと同様なものが好ましいが、 とりわけ式 （c) で表され る基が好ましく、 式 （c l ) で表される基がさらに好ましい。
式 （c) 中、 R3'で示されるハロゲン原子おょぴ環 B， の置換基であるハロゲ ン原子及び式 （c l) 中、 R3 a 'および R3b'で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子または塩素原子が好ましい。 式 （c) 中、 R3'で示される低級アルキ ル基としては、例えばメチル、 ェチル、 プロピルなどの Ci_4アルキル基が挙げら れる。 式 （c) で表される基のなかでも、 2， 4ージフルオロフヱニル基、 2—ク ロロ一 4—フノレオ口フェ二ノレ基、 2—メチノレ一 4—クロ口フエ -ノレ基などが好ま しく、 式 （c l) で表される基のなかでも、 2， 4ージフルオロフェニル基、 2— クロロ一 4一フルオロフヱュル基などが好ましい。
Xはメチレン基、 NH、 硫黄原子または酸素原子を示すが、 なかでも NH、 硫 黄原子または酸素原子が好ましい。
環 A， は式：一 CO— R1' (式中、 R1'は前記と同意義である。 ) で表される 基及ぴ式：一 S02— Y— A r， （式中、 Yおよび Ar ' は前記と同意義である。） で表される基で置換されており、 さらに （i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基、 （ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 （iii) 式：一 O R2' (式中、 R2'は前記と同意義を示す。 ） で表される基および （iv) ハロゲン 原子からなる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい 5〜 8 員環を示すが、 （i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （ii) 置換基 を有していてもよい芳香族炭化水素基おょぴ （iv) ハロゲン原子から選ばれる 1 乃至 4個の置換基で置換されていてもよい 5〜 8員環が好ましい。
これらの置換基は、 環 A' 上の置換可能な位置に置換しうる。 環を構成する X が NHまたはメチレン基である場合には該 NHまたは該メチレン基にも置換可能 である。 環 A， が複数個の置換基で置換されている場合、 それらの置換基の種類 は同一であっても異なっていてもよい。 また、 同一の炭素原子上に 2個の置換基 が置換していてもよい。
環 A' の置換基である 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 としては、 例えば、 前述の に おけるそれらと同様のものが挙げられる。
R2'における 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 としては、 例え ば、 前述の Rにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
環 A，の置換基としては、 1または 2個の C ^6アルキル基（例、メチル基、 tert- プチル基などの C 4アルキル基） 、 フエニル基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） などが好ましく用いられる。
sは 0ないし 2の整数を、 tは 1ないし 3の整数を示し、 sと tの和は 4以下 であるが、 s力 Sl、 tが 1であるのが好ましい。
式（II)で表される化合物としては、 例えば、 次の化合物などが好ましい。
(1) R1'が式 ··—ORla' (Rla 'が 6アルキル基を示す） で表される基で あり、
式：
Figure imgf000052_0001
で表される基が式
Figure imgf000052_0002
で表される基であり、
Xがメチレンまたは酸素原子であり、
Yがメチレンまたは NHであり、 かつ
A r，がハロゲン原子およぴじ アルコキシからなる群より選ばれる 1または 2 個の置換基を有していてもよいフエニル基である化合物（11)。
(2) R1'が式：— ORla' (！^ がじェ ァルキル基を示す） で表される基で あり、
式： (b)
Figure imgf000053_0001
で表される基が式：
Figure imgf000053_0002
で表される基であり、
Xおよび Yが共にメチレンであるカ または Xが酸素原子で Yが NHであり、 か つ
A r ' が 2個のハロゲン原子を有していてもよいフエニル基 （例、 2—クロロー 4一フルオロフェニル基など） である化合物（11)。
(3) ェチル 6- (ベンジルスルホニル）-；! -シクロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物 1 )、
ェチル 6- [(4-メ トキシベンジル）スルホニル] -1-シクロへキセン-：!-カルポキシ ラート（化合物 2)、
ェチル 6- [(2, 4-ジフルォロベンジル）スルホ二ル]- 1-シクロへキセン- 1-力ルポ キシラート（化合物 3)、
ェチル 6-[(2-ク口口- 4-フルォ口べンジノレ）スノレホニ/レ]- 1-シクロへキセン - 1- カルボキシラート（化合物 4)、
ェチル （-）-6- [(2-ク口口- 4 -フノレオ口ベンジル）スルホ二ル]- 1 -シクロへキセン -1-カルボキシラート（化合物 5)、
ェチノレ (+)-6- [(2-ク口ロ- 4-フノレオ口べンジノレ）スノレホニル]- 1-シクロへキセン -1-カルボキシラート（化合物 6)、
ェチル 3- [(2， 4-ジフルオロフェュル）スルファモイル]- 3， 6-ジヒ ドロ- 2H -ピラ ン- 4 -カルボキシラート（化合物 7)、 および
ェチル 3- [(2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイル]- 3, 6-ジヒ ドロ- 2H - ピラン - 4-カルボキシラート（化合物 8)。
(4) ェチル 6- [(2-クロ口- 4-フノレオ口ベンジル）スノレホニノレ]- 1-シクロへキセ ン- 1 -カルボキシラート （化合物 4 ) 、
ェチノレ (+)-6- [ (2-ク口口- 4 -フルォロベンジノレ）スノレホニル シクロへキセン - 1_力ルポキシラート（化合物 6 )、 および
ェチル 3- [ (2-クロ口- 4-フルオロフェュル）スルファモイル]- 3， 6 -ジヒ ドロ- 2H - ピラン- 4 -カルボキシラート （化合物 8 ) 。
式（I)、 (Iaa) 、 (Ibb)、 (Ice)、 (la)、 (lb) 、 (Ic)、 (Id)、 (Ie) 、 (If) 、 (Ig) 、 （II)で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、 それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含 されるものである。
さらに、 式 （Iaa) で表される化合物が式 （Ice) または （Inn) で表される化合 物である場合、 式 （la) で表される化合物が式 （Ic) または （In) で表される化 合物である場合、 式 （Ie) で表される化合物が式 （Ik) または （IP) で表される 化合物である場合、 式 （Id) で表される化合物が式 （Ir) で表される化合物であ る場合、 式 （Ig) で表される化合物が式 （It) で表される化合物である場合、 及 ぴ式 (II) で表される化合物の式 (b)が式 (bl)であり、 sおよび tが 1である場合 は、 それぞれシクロアルケンもしくはシクロへキセン環內の不斉炭素に基づく、 光学異性体が存在するが、 それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混 合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
本発明の医薬に用いられる化合物 (I) 、 (Iaa) 、 (la) 、 (lb) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (Ie) 、 (If) 、 (Ig) 、 (Ibb) 、 (Ice) 、 (II) (以下、 これらを まとめて化合物 Aと略記する） は、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすること ができる。 無機塩基との塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などの アルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；ァ ルミニゥム塩、 アンモニゥム塩などが用いられ、 有機塩基との塩としては、 例え ば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノーノレア ミン、 ジエタノーノレアミン、 トリエタノーノレアミン、 ジシクロへキシ^^ァミン、 N, N， 一ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が用いられる。 無機酸との塩 としては、例えば塩酸、臭化水素酸、 硝酸、硫酸、 リン酸などとの塩が用いられ、 有機酸との塩としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シ ユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスノレホン 酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。 塩 基性アミノ酸との塩としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどと の塩が用いられ、 酸性アミノ酸との塩としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グル タミン酸などとの塩が用いられる。
化合物 Aまたはその塩のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や 胃酸などによる反応により化合物 Aに変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解などを起こして化合物 Aに変化する化合物、 胃酸などにより加水 分解などを起こして化合物 Aに変化する化合物をいう。 化合物 Aのプロドラッグ としては、 化合物 Aのァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 (例、 化合物 Aのァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノ力 ルポニル化、 2—ヒドロキシプロピオニル化、 2—ァセトキシプロピオニル化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3一ジォキソレン一 4一ィル) メ トキシカルボ -ル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピ口リジルメチル化、 ピパ口ィルォキシメチ ル化、 t e r t—プチル化された化合物など） ；化合物 Aの水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 Aの水酸基がァセチ ル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ピパロィル化、 サクシ二ル化、 フマリ ル化、 ァラ -ル化、 ジメチルァミノメチルカルポニル化された化合物など） ；化 合物 Aのカルボキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 化合物 Aの カルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルェ ステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピパロィルォキシメチルエステル 化、 エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5 —メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル) メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合 物など） ；などが挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって、 化合 物 Aから製造することができる。
また、 化合物 Aのプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化合 物 Aに変化するものであってもよい。
化合物 (I) またはその塩あるいはそのプロドラッグは、 自体公知の方法、 例え ば、 WO 9 9 Z 4 6 2 4 2に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って、 また化合物（II)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、 WO01/10826に記載 の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
なお、 化合物 Aのうち、 d-ェチル 6- [N- (2-クロロ- 4-フルオロフェニル）スルフ ァモイ^ 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラート (ェチル (6R) - 6- [ (2 -ク口口 - 4-フルォロア二リノ）スルホ二ル]- 1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラート） の結 晶 （以下、 「化合物 Bの結晶」 と略記することもある） は、 d -ェチル 6- [N- (2-ク 口口- 4-フノレオロフェニル）スルファモイル]- 1 -シクロへキセン- 1 -カルボキシラ ート （ェチル （6R) - 6- [ (2 -クロ口- 4-フルォロア二リノ）スルホニル] - 1-シクロへ キセン- 1 -カルボキシラート） を自体公知の方法で結晶化することによつて製造す ることができる。
そのような結晶化の方法としては、 例えば、 溶液からの結晶化、 蒸気からの結 晶化、 溶融体からの結晶化が挙げられる。
該 「溶液からの結晶化」 の方法としては、 例えば濃縮法、 除冷法、 反応法 （拡 散法、 電解法） 、 水熱育成法、 融剤法などが挙げられる。 用いられる溶媒として は、 例えば、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 ハロ ゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）、飽和炭化水素類（例、 へキサン、ヘプタン、 シクロへキサン等） 、 エーテル類（例、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等)、二トリル類 (例、 ァセトニトリル等） 、 ケトン類 （例、 アセトン等)'、 スルホキシド類 （例、 ジメ チルスルホキシド等） 、 酸アミド類 （例、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類（例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は単独あるい は二種以上を適当な割合（例、 1 ： 1ないし 1 : 100) で混合して用いられる。 好ましくは、 エタノール、 メタノール、 イソプロピルアルコール、 へキサン、 へ プタン、 ジイソプロピルエーテル、 酢酸ェチル、 水、 などが用いられ、 これらの 溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合 （例、 1 ： 1ないし 1 : 1 00) で混 合して用いられる。
該 「蒸気からの結晶化」 の方法としては、 例えば気化法 （封管法、 気流法） 、 気相反応法、 化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化」 の方法としては、例えばノルマルフリージング法（引 上げ法、 温度傾斜法、 ブリッジマン法） 、 帯溶融法 （ゾーンレべリング法、 フロ ートゾーン法） 、 特殊成長法 （VL S法、 液相エピタキシー法） などが挙げられ る。
得られた結晶の解析方法としては、 X線回折による結晶解析の方法が一般的で ある。 さらに、 結晶の方位を決定する方法としては、 機械的な方法または光学的 な方法なども挙げられる。
d -ェチル 6- [N- (2-ク口口— 4—フノレオロフェニノレ）スノレファモイル]- 1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート (ェチノレ (6R)- 6- [(2-クロロ- 4-フルォロア二リノ） スルホ二ル]- 1-シク口へキセン一 i—カルボキシラート） またはその塩は公知物質で あり、 例えば、 WO 9 9/46 242に記載の方法あるいはこれに準ずる方法に より製造することができる。 これを上記の結晶化法に適用することで化合物 Bの 結晶が得られる。
化合物 Bの結晶は、 例えば、 約 6 0°C以上、 好ましくは約 6 5°C〜約 7 5°C、 より好ましくは約 6 7 °C〜約 70°Cの融点を有し、 粉末 X線結晶回析により、 面 間隔 （d値） 約 1 0. 3、 約 9. 2 8、 約 6. 72、 約 5. 8 9、 約 5. 1 6、 約 4. 54、 約 4. 38、 約 3. 5 9、 約 3. 52、 約 3. 45、 約 3. 3 9ォ ングストロームに特徴的ピークを有する回析パターンを示す。 化合物 Bの結晶は、高純度（純度 9 9 %以上） 、高品質であり、 吸湿性が低く、 通常条件下で長期間保存しても変質せず、 安定性に極めて優れている。
また、 化合物 （I) またはその塩の合成中間体である、 式
Figure imgf000058_0001
[式中、 Xはハロゲン原子を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]で表される 化合物またはその塩は、 式
0
(CH2) n A1：| (M i a)
、SH
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とハロ ゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、 ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 など） 、 ハロゲン化水素酸 （例、 塩化水素、 臭化水素など） 、 有機酸クロリド類
(例、 ォキサリルク口リドなど） 、 N-ハロアミド類 （例、 N -クロロスクシンァミ ド、 N -プロモスクシンアミドなど） 、 ノヽロゲン化メルドラム酸 （例、 ジブロモメ ルドラム酸など） 、 塩化チォニルなどが挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、 化合物（Ilia)またはその塩に対して、 通常 1 . 0〜 1 5当量である。
反応溶媒としては、例えば、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 ジォキサンなど） 、 二トリル類 （例、 ァセ トニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、 トルエン、キシレンなど）、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1, 2-ジクロロエタ ンなど） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチルなど） 、 アミド類 （例、 ジメチルホルム アミ ド、 ァセトアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 1， 3 -ジメチル- 2 -ィミダゾリン、 1 -メチル -2-ピロリドンなど）、有機酸類（例、酢酸など）、水などが用いられる。 これらの溶媒は単独で用いても良いし、 混合して用いても良い。
反応温度は通常、 一 5 0〜 1 0 0 、 好ましくはー3 0〜4 0 °Cである。 反応時間は通常、 0 . 1〜6時間、 好ましくは 0 . 3〜 3時間である。
また、 光学活性化合物またはその塩が、 鏡像体を含んでいる場合には、 これを 通常の分離方法、 例えば、 光学活性酸 （例、 カンファースルホン酸など） または 光学活性塩基 （例、 1—メチルベンジルァミンなど） との塩を生成させるジァス テレオマー塩法や、 光学活性なホスト分子 （例、 1，6-ビス （2-クロロフヱニル） _1， 6 -ジフエニルへキサ- 2, 4-ジイン一 1 , 6—ジオール） を用いる包接化合物法 や、 各種クロマトグラフィー （例、 光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフ ィーなど） 、 分別再結晶などの分離手段によって、 光学的に純粋な化合物を得る ことができる。
化合物 Aまたはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無水和物 であってもよい。
また、 化合物 Aまたはその塩あるいはそのプロドラッグは同位元素 （例、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 Iなど） などで標識されていてもよい。
化合物 Aは、 人体に対する安全性が高く、 医薬 （例えば、 各種疾病の予防-治 療剤） 、 動物薬などとして、 哺乳動物 (例、 ラット、 マウス、 モルモット、 サル、 ゥシ、 ィヌ、 プタ、 ヒト等）に用いられる。
化合物 Aは、 低毒性で一酸化窒素 （N O) 産生抑制作用および T N F— α、 I L— 1、 I L— 6などの炎症性サイト力イン産生抑制作用を有しているので、 化 合物 Αは、 哺乳動物 （例えば、 ネコ、 ゥシ、 ィヌ、 ゥマ、 ャギ、 サル、 ヒトなど） の心疾患、 自己免疫疾患、炎症性疾患、 中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、 セブティックショック、 免疫機能低下症などの疾患、 例えば敗血症、 エンドトキ シンショック、 ェキソトキシンショック、 全身性炎症反応症候群 （SIRS) 、 代償 性抗炎症反応症候群 （CARS) 、 熱傷、 外傷、 手術後合併症、 心不全、 ショック、 低血圧、 リウマチ関節炎、 骨関節炎、 胃炎、 潰瘍性大腸炎、 消化性潰瘍、 ストレ ス性胃潰瘍、クローン病、 自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、 虚血再灌流障害、 急性冠微小血管塞栓、 ショック性血管塞栓 （播種性血管内血液 凝固 （D I C) など） 、 虚血性脳障害、 動脈硬化、 悪性貧血、 ファンコニー貧血 症、 鎌形赤血球性貧血病、 脖炎、 ネフローゼ症候群、 腎炎、 腎不全、 インシユリ ン依存性糖尿病、 インシュリン非依存性糖尿病、 肝性ポルフィリン症、 アルコー ル中毒、 パーキンソン病、 慢性白血病、 急性白血病、 腫瘍、 骨髄腫、 抗癌剤副作 用軽減、 幼児おょぴ成人性呼吸窮迫症候群、 肺気腫、 痴呆、 アルツハイマー病、 多発性硬化症、 ビタミン E欠乏性、 老化、 サンバーン、 筋ジストロフィー、 心筋 炎、 心筋症、 心筋梗塞、 心筋梗塞後遺症、 骨粗鬆症、 肺炎、 肝炎、 乾癬、 疼痛、 白内障、 インフルエンザ感染症、 マラリア、 ヒト免疫不全ウィルス （H I V) 感 染症、 放射線障害、 火傷、 体外受精効率化、 高カルシウム血症、 硬直性脊椎炎、 骨減少症、 骨ペーチエツト病、 骨軟化症、 骨折、 急性パクテリア髄膜炎、 へリコ パクター ·ピロリ感染症、侵襲性プドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、 単純へルぺスウィルス感染症、 水痘—帯状疱疹ウィルス感染症、 ヒ トパピローマ ウィルス感染症、急性ウィルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 逆流性食道炎、 発熱、 高コレステ ロール血 fe、 高グリセリ ド血症、 高脂血症、 糖尿病性合併症、 糖尿病性腎症、 糖 尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 痛風、 胃アトニー、 痔疾、 全身性エリテマト 一サス、脊髄損傷、 不眠症、 精神分裂症、癲癇、肝硬変、 肝不全、不安定狭心症、 心弁膜症、 透析による血小板減少症または低血圧症、 急性虚血性脳卒中、 急性期 脳血栓症、 癌転移、 膀胱癌、 乳癌、 子宮頸部癌、 大腸癌、 胃癌、 卵巣癌、 前立腺 癌、 小細胞肺癌、 非小細胞肺癌、 悪性黒色腫、 ホジキン病、 非ホジキン性リンパ 腫、免疫抑制剤投与による副作用などの予防 ·治療剤として使用することができ、 特にセプシス、 セプティックショックなどの予防 ·治療剤として有用である。 従って、 化合物 Aまたはその塩あるいはそのプロドラッグなどの抗セプシス薬 を含有する本発明の併用剤は、 哺乳動物 （例えば、 ネコ、 ゥシ、 ィヌ、 ゥマ、 ャ ギ、 サル、 ヒトなど） の心疾患、 自己免疫疾患、 炎症性疾患、 中枢神経系疾患、 感染性疾患、 セプシス、 セブティックショック、 免疫機能低下症などの疾患、 例 えば敗血症、 エンドトキシンショック、 ェキソトキシンショック、 全身性炎症反 応症候群 （SIRS) 、 代償性抗炎症反応症候群 (CARS) 、 熱傷、 外傷、 手術後合併 症、 心不全、 ショック、 低血圧、 リウマチ関節炎、 骨関節炎、 胃炎、 潰瘍性大腸 炎、 消化性潰瘍、 ストレス性胃潰瘍、 クローン病、 自己免疫疾患、 臓器移植後の 組織障害および拒絶反応、 虚血再権流障害、 急性冠微小血管塞栓、 ショック性血 管塞栓 （播種性血管内血液凝固 （D I C) など） 、 虚血性脳障害、 動脈硬化、 悪 性貧血、 ファンコユー貧血症、 鎌形赤血球性貧血病、 瞵炎、 ネフローゼ症候群、 腎炎、 腎不牵、 インシュリン依存性糖尿病、 インシュリン非依存性糖尿病、 肝性 ポノレフイリン症、 アルコール中毒、 パーキンソン病、 慢性白血病、 急性白血病、 腫瘍、 骨髄腫、幼児おょぴ成人性呼吸窮迫症候群、 肺気腫、 痴呆、 ァ/レツハイマ 一病、 多発性硬化症、 ビタミン E欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、 心筋炎、 心筋症、 心筋梗塞、 心筋梗塞後遺症、 骨粗鬆症、 肺炎、 肝炎、 乾癬、 疼 痛、 白内障、 インフルエンザ感染症、 マラリア、 ヒト免疫不全ウィルス （H I V) 感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊稚炎、 骨減少症、 骨ペーチヱット病、 骨軟化症、 骨折、 急性パクテリア髄膜炎、 へリコ パクター.ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、 単純へルぺスウィルス感染症、 水痘一帯状疱疹ウィルス感染症、 ヒトパピローマ ウィルス感染症、急性ウィルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 逆流性食道炎、 発熱、 高コレステ ローノレ血症、 髙グリセリド血症、 高脂血症、 糖尿病性合併症、 糖尿病性腎症、 糖 尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 痛風、 胃アト-一、痔疾、 全身性エリテマト 一サス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、 不安定狭心症、 心弁膜症、 透析による血小板減少症または低血圧症、 急性虚血性脳卒中、 急性期 脳血栓症、 癌転移、 膀胱癌、 乳癌、 子宮頸部癌、 大腸癌、 胃癌、 卵巣癌、 前立腺 癌、 小細胞肺癌、 非小細胞肺癌、 悪性黒色腫、 ホジキン病、 非ホジキン性リンパ 腫、 抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用などの予防 ·治療剤として使用するこ とができ、 特にセプシス、 セブティックショックなどの予防 '治療剤として有用 である。
化合物 Aと併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある） としては、 例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬、抗凝血薬、 血小板凝集防止薬、 血栓溶解薬、 免疫調節薬、 抗原虫薬、 抗生物質、 抗ウィルス 薬、 鎮咳 ·去たん薬、 鎮静薬、 麻酔薬、 抗潰瘍薬、 不整脈治療薬、 降圧利尿薬、 精神安定薬、 抗精神病薬、 抗腫瘍薬、 抗高脂血症薬、 筋弛緩薬、 抗てんかん薬、 抗うつ薬、 抗アレルギー薬、 強心薬、 不整脈治療薬、 血管拡張薬、 血管収縮薬、 降圧利尿薬、 糖尿病治療薬、 麻薬拮抗薬、 ビタミン薬、 ビタミン誘導体、 関節炎 治療薬、 抗リゥマチ薬、 抗喘息薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 ァトピー性皮膚炎治療 薬、 アレルギー性鼻炎治療薬、 昇圧薬、 タンパク質分解薬、 タンパク質分解酵素 阻害薬、 抗 S I D S薬、 抗セプシス薬、 抗セブティックショック薬、 エンドトキ シン拮抗薬あるいは抗体、 シグナル伝達阻害薬、 炎症性メディエーター作用抑制 薬、 炎症性メディエーター作用抑制抗体、 炎症性メディエーター産生抑制薬、 抗 炎症性メディエーター作用抑制薬、 抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、 抗炎 症性メディエーター産生抑制薬、 0： 1アドレナリン作動薬などが挙げられ、 なか でも抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬、 抗凝血薬など が好ましい。 具体的には、 以下のものが挙げられる。
( 1 ) 抗菌薬
①サルファ剤
スノレファメチゾーノレ、 スノレフイソキサゾ一ノレ、 スノレファモノメ トキシン、 スル ファメチゾール、 サラゾスルファピリジン、 スルファジァジン銀など。
②キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、 ピぺミ ド酸三水和物、 エノキサシン、 ノルフロキサシン、 オフ ロキサシン、 トシル酸トスフロキサシン、 塩酸シプロフロキサシン、 塩酸ロメフ ロキサシン、 スパノレフロキサシン、 フレロキサシンなど。 ③抗結核薬
イソ二アジド、 エタンプトール （塩酸エタンプトール） 、 パラアミノサリチル 酸 （パラァミノサリチル酸カルシウム） 、 ピラジナミ ド、 ェチォナミ ド、 プロチ ォナミド、 リファンピシン、 硫酸ストレブトマイシン、 硫酸カナマイシン、 サイ クロセリンなど。
④抗抗酸菌薬
ジァフエニルスルホン、 リファンピシリンなど。
⑤抗ウィルス薬
イドクスゥリジン、 ァシクロビル、 ビタラビン、 ガンシクロビルなど。
⑥抗 H I V薬
ジドプジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、 リ トナビルなど。
⑦抗スピロヘータ薬
⑧抗生物質
塩酸テトラサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 ゲンタマイシン、 ジべ カシン、 カネンドマイシン、 リビドマイシン、 トブラマイシン、 アミカシン、 フ ラジオマイシン、 シソマイシン、 テトラサイクリン、 ォキシテトラサイクリン、 ロリテトラサイクリン、 ドキシサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 チカ ノレシリン、 セファロチン、 セファピリン、 セファロリジン、 セファクロノレ、 セフ ァレキシン、 セフロキサジン、 セフアドロキシノレ、 セフアマンドーノレ、 セフォト アム、 セフロキシム、 セフォチアム、 セフォチアムへキセチノレ、 セフロキシムァ キセチル、セフジニル、セフジトレンピポキシル、セフタジジム、セフピラミド、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフポドキシムプロキセチノレ、 セフピロム、 セ ファゾプラン、 セフエピム、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフメタゾ一ル、 セフミノクス、 セフォキシチン、 セフブペラゾン、 ラタモキナセフ、 フロモキセ フ、 セファゾリン、 セフォタキシム、 セフオペラゾン、 セフチゾキシム、 モキサ ラクタム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズスレオナムまたはそれらの塩、 グリセオフルビン、 ランカシジン類 〔ジャーナル■ォプ ·アンチバイオティック ス （J. Antibiotics) ， 38, 877— 885 (1 985) 〕 など。
(2) 抗真菌薬
①ポリエチレン系抗生物質 （例、 アムホテリシン B、 ナイスタチン、 トリコマィ シン）
②グリセオフルビン、 ピロ一/レニトリンなど
③シトシン代謝拮抗薬 （例、 フルシトシン）
④イミダゾール誘導体 （例、 ェコナゾール、 クロトリマゾール、 硝酸ミコナゾー ノレ、 ビホナゾーノレ、 クロコナゾ一ノレ）
⑤トリアゾーノレ誘導体 (例、 フルコナゾール、 ィトラコナゾール、 ァゾール系化 合物 〔2— 〔 （1R, 2 R) - 2 - (2， 4ージフルオロフェニル） 一2—ヒド 口キシー 1—メチル一3— (1 H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィノレ） プロ ピル〕 -4- 〔4— (2， 2, 3， 3—テトラフルォロプロポキシ) フエニル〕 - 3 (2H, 4H) — 1， 2， 4一トリァゾロン）
⑥チォカルパミン酸誘導体 （例、 トリナフトール)
⑦ェキノカンジン系誘導体 (例、 カスポファンジン、 ミカファンジン、 ァニデュ ラファンジン） など。
(3) 非ステロイド性抗炎症薬
ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 ェテンザミ ド、 スルピリン、 アンチピリ ン、 ミグレニン、 アスピリン、 メフエナム酸、 フルフエナム酸、 ジクロフエナツ クナトリウム、 ロキソプロフェンナトリウム、 フエ二ルプタゾン、 インドメタシ ン、 イブプロフェン、 ケトプロフェン、 ナプロキセン、 ォキサプロジン、 フルル ビプロフェン、 フェンプフェン、 プラノプロフェン、 フロクタフェニン、 ェピリ ゾール、 塩酸チアラミド、 ザルトプロフェン、 メシル酸ガべキサート、 メシル酸 力モスタツト、 ゥリナスタチン、 コノレヒチン、 プロベネジド、 スノレフィンピラゾ ン、 ベンズプロマロン、 ァロプリノーノレ、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 ヒアノレ口 ン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 塩酸モルヒネ、 サリチル酸、 アトロピ ン、 スコポラミン、 モノレヒネ、 ペチジン、 レポ/レフアイノーノレ、 ケトプロフェン、 ナプロキセン、 ォキシモルフオンまたはその塩など。
( 4 ) ステロイド薬
デキサメサゾン、 へキセストロール、 メチマゾーノレ、 ベタメサゾン、 トリアム シノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 フルオシノニド、 フルオシノロンァセ トニド、 プレドニゾロン、 メチノレプレドニゾロン、 酢酸コノレチゾン、 ヒドロコノレ チゾン、 フルォロメ トロン、プロピオン酸べクロメタゾン、エストリオールなど。
( 5 ) 抗凝血薬
へパリンナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 活性化プロテイン C、 組織因子経路 阻害剤、アンチトロンビン III、ダ^/テパリンナトリウム、ヮノレファリンカリウム、 アルガトロパン、 ガべキサート、 クェン酸ナトリウムなど。
( 6 ) 血小板凝集阻害薬
ォザクレルナトリウム、 ィコサペンタ酸ェチル、 ベラプロストナトリウム、 ァ ルプロスタジル、塩酸チタ口ビジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
( 7 ) 血栓溶解薬
チソキナーゼ、 ゥロキナーゼ、 ストレプトキナーゼなど。
( 8 ) 免疫調節薬
シクロスポリン、 タクロリムス、 グスペリムス、 ァザチォプリン、 抗リンパ血 清、 乾燥スルホ化免疫グロプリン、 エリスロポイエチン、 コロニー刺激因子、 ィ ンターロイキン、 インターフェロンなど。
( 9 ) 抗原虫薬
メ トロニダゾーノレ、 チニダゾール、 クェン酸ジェチルカルパマジン、 塩酸キニ ーネ、 硫酸キニーネなど。
( 1 0 ) 鎮咳 ·去たん薬
塩酸ェフエドリン、 塩酸ノス力ピン、 リン酸コディン、 リン酸ジヒドロコディ ン、 酸イソプロテレノール、 塩酸エフェドリン、 塩酸メチルエフェドリン、 塩 酸ノス力ピン、 ァロクラマイド、 クロルフエジァノール、 ピコペリダミン、 クロ ペラスチン、 プロトキローノレ、 イソプロテレノーノレ、 サノレプタモーノレ、 テレプタ リン、ォキシぺテパノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、 塩酸ォキシコドン、 リン酸ジモルフアン、 ヒベンズ酸チぺピジン、 クェン酸ペン トキシベリン、 塩酸クロフエダノール、 ベンゾナテート、 グァイフェネシン、 塩 酸プロムへキシン、 塩酸アンブロキソール、 ァセチルシスティン、 塩酸ェチルシ スティン、 カルボシスティンなど。
( 1 1 ) 鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アト口ピン、 フエノパルビタール、パルピタール、 ァモバルビタール、 ペントパルビタール、 チォペンタールナトリウム、 チアミラ 一ルナトリゥム、 ニトラゼパム、 エスタゾラム、 フルラザパム、ノ、口キサゾラム、 トリァゾラム、 フルニトラゼパム、 ブロムヮレリル尿素、 抱水クロラール、 トリ クロホスナトリゥムなど。
( 1 2 ) 麻酔薬
( 1 2 - 1 ) 局所麻酔薬
塩酸コカイン、 塩酸プロ力イン、 リ ドカイン、 塩酸ジプカイン、 塩酸テトラ力 イン、 塩酸メピパ力イン、 塩酸プピパ力イン、 塩酸ォキシププロ力イン、 ァミノ 安息香酸ェチル、 ォキセサゼイン） など。
( 1 2 - 2 ) 全身麻酔薬
①吸入麻酔薬 （例、 エーテル、 ハロタン、 亜酸化窒素、 インフルラン、 ェンフル ラン) 、 '
②静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、 ドロペリ ドール、 チォペンタールナトリウム、 チアミラ一ルナトリウム、 ベントパルビタール） など。
( 1 3 ) 抗潰瘍薬
メタクロプロミ ド、 塩酸ヒスチジン、 ランソプラゾール、 メ トク口プラミ ド、 ピレンゼピン、 シメチジン、 ラニチジン、 ファモチジン、 ゥロガストリン、 ォキ セサゼイン、 プログノレミド、 オメブラゾール、 スクラルフアート、 スルピリ ド、 セトラキサート、 ゲファルナ一ト、 アルジォキサ、 テプレノン、 プロスタグラン ジンなど。
( 1 4 ) 不整脈治療薬
①ナトリウムチャンネル遮断薬 （例、 キニジン、 プロ力インアミ ド、 ジソピラミ ド、 アジマリン、 リ ドカイン、 メキシレチン、 フエニトイン） 、
② 遮断薬 （例、 プロプラノロール、 アルプレノロール、 プフエトローノレ、 ォク スプレノロ一ノレ、 ァテノーノレ、 ァセプトローノレ、 メ トプロローノレ、 ビソプロロー ノレ、 ピンドローノレ、 力ノレテオロール、 ァロチロール) 、
③カリウムチャンネル遮断薬 （例、 アミオダロン） 、
④カルシウムチェンネル遮断薬 （例、 ベラパミル、 ジルチアゼム） など。
( 1 5 ) 降圧利尿薬
へキサメ トニゥムプロミド、 塩酸クロ二ジン、 ヒドロクロ口チアジド、 トリク ロルメチアジド、 フロセミ ド、 エタクリン酸、 ブメタ-ド、 メフルシド、 ァゾセ ミ ド、 スピロノラクトン、 カンレノ酸カリウム、 トリアムテレン、 アミ口リ ド、 ァセタゾラミ ド、 D—マンニトール、 イソソルゥビド、 アミノフイリンなど。 ( 1 6 ) 精神安定薬
ジァゼパム、 ロラゼパム、ォキサゼパム、 クロノレジァゼポキシド、 メダゼノ、。ム、 ォキサゾラム、 クロキサゾラム、 クロチアゼパム、 プロマゼパム、 ェチゾラム、 フルジァゼパム、 ヒドロキシジンなど。
( 1 7 ) 抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、 プロクロルペラジン、 トリフロペラジン、 塩酸チオリ ダジン、 マレイン酸ペルフエナジン、 ェナント酸フルフエナジン、 マレイン酸プ 口クロノレペラジン、 マレイン酸レポメプロマジン、 塩酸プロメタジン、 ノヽロペリ ドール、 ブロムペリ ドール、 スピペロン、 レセルピン、 塩酸クロカプラミン、 ス ルピリ ド、 ゾテピンなど。
( 1 8 ) 抗腫瘍薬
6— O—（N—クロロアセチノレカノレパモイノレ） フマギローノレ、 ブレオマイシン、 メ トトレキサ一ト、 ァクチノマイシン D、 マイ トマイシン C、 ダウノノレビシン、 アドリアマイシン、 ネオカルチノスタチン、 シトシンァラビノシド、 フルォロウ ラシル、 テトラヒドロフリル一 5—フルォロウラシ \ ピシパニール、 レンチナ ン、 レパミゾール、 べスタチン、 アジメキソン、 グリチルリチン、 塩酸ドキソル ビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸へプロマイシン、 硫酸 ビンクリスチン、 硫酸ビンプラスチン、 塩酸イリノテカン、 シクロフォスフアミ ド、 メルファラン、 ズスルファン、 チォテパ、 塩酸プロカルパジン、 シスプラチ ン、 ァザチォプリン、 メルカプトプリン、 テガフール、 カルモフール、 シタラビ ン、 メチノレテストステロン、 プロピオン酸テストステロン、 ェナント酸テストス テロン、 メピチォスタン、 ホスフェストロール、 酢酸クロノレマジノン、 酔酸ェュ ープリン、 酢酸プセレリンなど。
(1 9) 抗高脂血症薬
クロフイブラート、 2—クロ口一 3— 〔4一 （2—メチノレー 2—フエ二ノレプロ ポキシ） フエニル〕 プロピオン酸ェチル 〔ケミカル ·アンド ·ファーマシューテ ィカル 'プレティン （Chem. Pharm. Bull) ， 38， 2792-2796 (19 90) 〕 、 プラパスタチン、 シンパスタチン、 プロプコール、 ベザフイブラート、 クリノフイブラート、 ニコモール、 コレスチラミン、 デキストラン硫酸ナトリウ ムなど。
(20) 筋弛緩薬
プリジノール、 ッポクラリン、 パンクロ二ゥム、 塩酸トルペリゾン、 カルパミ ン酸クロノレフエネシン、 パク口フェン、 クロノレメザノン、 メフエネシン、 クロゾ キサゾン、 エペリゾン、 チザニジンなど。
(21) 抗てんかん薬
フエニトイン、 エトサクシミ ド、 ァセタゾラミド、 クロルジァゼポキシド、 ト リぺタジオン、 カルパマゼピン、 フエノパルビタール、 プリミ ドン、 スルチアム、 パルプ口酸ナトリウム、 クロナゼパム、 ジァゼパム、 ニトラゼパムなど。
(22) 抗うつ薬
イミブラミン、 クロミプラミン、 ノキシプチリン、 フェネ^^ジン、 塩酸ァミ ト リプチリン、 塩酸ノルトリプチリン、 ァモキサピン、 塩酸ミアンセリン、 塩酸マ プロチリン、 スルピリ ド、 マレイン酸フルボキサミン、 塩酸トラゾドンなど。
(23) 抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、 クロノレフエ二ラミン、 トリべレナミン、 メ トジラミン、 クレミゾーノレ、 ジフエ二ルビラリン、 メ トキシフエナミン、 クロモグリク酸ナト リウム、 トラニラスト、 レビリナスト、 アンレキサノクス、 ィプジラスト、 ケト チフェン、 テルフエナジン、 メキタジン、 アセラスチン、 ェピナスチン、 塩酸ォ ザグレル、 プランルカスト水和物、 セラトロダストなど。
(24) 強心薬
トランスパイ才キソカンファー、 テレフイロ一ノレ、 アミノフィリン、 ェチレフ リン、 ドパミン、 ドプタミン、 デノパミン、 アミノフィリン、 べシナリン、 アム リノン、 ピモベンダン、 ュビデカレノン、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチノレジ ゴキシン、 ラナトシ KC、 G—ス ト口ファンチンなど。
(25) 血管拡張薬
ォキシフエドリン、 ジノレチアゼム、 トラゾリン、 へキソベンジン、 パメタン、 クロ二ジン、 メチルドパ、 グアナべンズなど。
(26) 血管収縮薬
ドパミン、 ドプタミンデノパミンなど。
(27) 降圧利尿薬
へキサメ トニゥムプロミ ド、 ペントリ二ゥム、 メカミノレアミン、 ェカラジン、 クロ二ジン、 ジルチアゼム、 二フエジピンなど。
(28) 糖尿病治療薬
トルプタミド、 クロルプロパミ ド、 ァセトへキサミ ド、 グリベンクラミ ド、 ト ラザミ ド、 ァカルボース、 ェパノレレスタツト、 トログリタゾン、 グルカゴン、 グ リミジン、 グリプジド、 フェンフオルミン、 プフォルミン、 メ トフオルミンなど。
(29) 麻薬拮抗薬
レパロ Λ ^ファン、 ナロノレフィン、 ナロキソンまたはその塩など。 (30) ビタミン薬
①ビタミン A類： ビタミン A ビタミン A2およびパルミチン酸レチノ一ル
②ビタミン D類： ビタミン Dい D2、 D3、 D4および D5
③ビタミン E類： a—トコフェローノレ、 jS—トコフェローノレ、 γ—トコフェロー ル、 δ—トコフエロール、 ニコチン酸 dl— α—トコフエロール
④ビタミン Κ類： ビタミン Κ 、 Κ2、 Κ3およぴ1^4
⑤葉酸 （ビタミン Μ)
⑥ビタミン Β類： ビタミン B ビタミン B2、 ビタミン B3、 ビタミン B5、 ビタ ミン B6およびビタミン B12
⑦ビォチン （ビタミン H) など。
(31) ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、 例えば、 5， 6—トランスーコレカノレシフェローノレ、 2, 5—ヒ ドロキシコレカノレシフェローノレ、 1一 α—ヒ ドロキシコレカノレシフェ ロールなどのビタミン D 3誘導体、 5， 6—トランスーェルゴカルシフエロール等 のビタミン D2誘導体など。
(32) 抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、 硫酸サルブタモール、 塩酸プロ力テロール、 硫酸テルブ タリン、 塩酸トリメ トキノール、 塩酸ッ口ブテ口ール、 硫酸オルシプレナリン、 臭化水素酸フエノテロール、 塩酸エフェドリン、 臭化ィプロトロピウム、 臭化ォ キシトロピウム、 臭化フルト口ピウム、 テオフィリン、 アミノフィリン、 クロモ グリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 レピリナスト、 アンレキサノン、 イブジラ スト、 ケトチフェン、 テルフエナジン、 メキタジン、 ァゼラスチン、 ェピナスチ ン、塩酸ォザダレル、 プランルカスト水和物、 セラトロダスト、 デキサメタゾン、 プレドニゾロン、 ヒドロコノレチアオン、 プロピオン酸べクロぺタゾンなど。
(33) 頻尿 ·尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
(34) アトピー性皮膚炎治療薬 クロモグリク酸ナトリウムなど。
( 3 5 ) アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 酒石酸ァリメマ ジン、 フマル酸クレマスチン、 塩酸ホモクロルシクリジン、 テルフエナジン、 メ キタジンなど。
( 3 6 ) 昇圧薬
ドパミン、 ドプタミン、 デノパミン、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴ キシン、 ラナトシドじ、 G—ストロファンチンなど。
( 3 7 ) その他
ヒドロキシカム、 ダイアセリン、 メゲストローノレ酢酸、 ニセロゴリン、 プロス タグランジン類など。
本発明の併用剤は、 次のような効果を有する。
( 1 ) 上記シクロへキセン化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグや併用 薬を単独投与した場合よりも、 これらの投与量を軽減することができる。
( 2 ) 上記したセプシス、 セブティックショック、 炎症性疾患、 感染性疾患等の 疾患に対して、 相乗的な治療効果が得られる。
( 3 ) 菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、 広く治療効果を発 揮する。
本発明の併用剤の使用に際しては、 化合物 Aと併用薬物の投与時期は限定され ず、 化合物 Aまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬糸且成物とを、 投与 対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬 物の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ル ート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 化合物 Aと併用薬 物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 （1 ) 化合物 Aまたはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の 製剤の投与、 （2 ) 化合物 Aまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組 成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 ( 3 ) 化合物 Aまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々 に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 ( 4 ) 化合物 Aまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々 に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5 ) 化合物 Aまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して 得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 化合 物 Aまたはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、 あ るいは逆の順序での投与） などが挙げられる。
本努明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、 化合物 Aまたは （および） 上記併用 薬物を自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成 物、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 力 プセル剤、 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等として、 経口的又は非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することがで きる。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投 与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、 例えば固形製 剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。 更に必 要に応じ、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加 物を適宜、 適量用いることもできる。
fl武形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンュトール、 デキスト リン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビエルピロリ ドン、 デンプン、 ショ耱、 ゼラチン、 メチルセル口一ス、 カル ポキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。
崩壊剤としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシ メチルセルロースカルシウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 L—ヒ ド ロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロ ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 オリープ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレンダリコール、 D—マンニトーノレ、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレ ステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が 挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩 化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビ ニルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 カルボキシメチルセルロースナトリゥ ム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレ口 ース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、 例えばプドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グ リセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等 が挙げられる。
無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸等が挙 げられる。
抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコノレビン酸、 α—トコフエロール等 が挙げられる。
本発明の併用剤における化合物 Aと併用薬物との配合比は、 投与対象、 投与ル ート、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、 本発明の併用剤における化合物 Aの含有量は、 製剤の形態によって相 違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度であ る。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違する力 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ない し 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相違 するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0 ないし 9 0重量％程度である。
また、 化合物 Aおよぴ併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有 量でよい。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法によ り製造することができる。
例えば、 化合物 Aまたは併用薬物は、 分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 8 0 (ァ トラスパウダー社製、 米国） 、 HC0 60 (日光ケミカルズ製） 、 ポリエチレンダリ コール、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 デキストリンなど） 、 安定化剤 （例、 ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリゥム等） 、 界面活性剤 （例、 ポリソノレべ一ト 8 0、 マクロゴー ル等） 、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （例、 リン酸及びそ のアルカリ金属塩、 クェン酸及ぴそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 （例、 塩ィ匕 ナトリウム、 塩化カリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖等） 、 p H 調節剤 （例、 塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸ェ チル、安息香酸、 メチルパラベン、 プロピルパラベン、ベンジルアルコール等) 、 溶解剤 （例、 濃グリセリン、 メグノレミン等） 、 溶解補助剤 （例、 プロピレングリ コール、 白糖等） 、 無痛化剤 （例、 プドウ糖、 ベンジルアルコール等） などと共 に水性注射剤に、 あるいはオリープ油、 ゴマ油、綿実油、 コーン油などの植物油、 プロピレンダリコールなどの溶解補助剤に溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射 剤に成形し、 注射剤とすることができる。
経口投与用製剤とするには、 自体公知の方法に従い、 化合物 Aまたは併用薬物 を例えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチ ノレセノレロース、 ポリビニノレピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピノレセ/レロースなど） 又 は滑沢剤（例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるレ、は持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることによ り経口投与製剤とすることができる。 そのコーティング剤としては、 例えば、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレロース、 ェチノレセ/レロース、 ヒ ドロキシメチ/レセノレ ロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ポリオキシエチレングリコーノレ、 ツイ ーン 8 0、 プノレロニック F 6 8、 セノレロースアセテートフタレート、 ヒ ドロ キシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースァセテ ートサクシネート、 オイドラギット （口一ム社製、 ドイツ， メタアクリル酸-ァ クリノレ酸共重合） および色素 （例、 ベンガラ、 二酸化チタン等） などが用いられ る。 経口投与用製剤は速放性製剤、 徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、 坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 化合物 Aまたは併用薬物を 油性又は水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記組成 物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリ ド〔例、カカオ脂、 ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中級脂肪酸〔例、 ミグリオール類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 あるいは植物油 (例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基剤として は、 例えばポリエチレングリコール類、 プロピレングリコール、 水性ゲル基剤と しては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 アクリル酸重 合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、 徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、'例えば、 下記 〔2〕 に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
化合物 Aは、 固形製剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤） などの経口投 与用製剤に成型するか、 坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。 特 に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、 薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、 〔1〕 化合物 Aまたは併用薬物の注射剤おょぴその調製、 〔2〕 化合 物 Aまたは併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、 〔3〕 化合物 Aまたは併用薬物の舌下錠、 パッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製につい て具体的に示す。
〔1〕 注射剤およびその調製
化合物 Aまたは併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。 該注射剤には 安息香酸塩又はノおよぴサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、 化合物 Aまたは併用薬物と所望により安息香酸塩又は/およぴサ リチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られ、 必要により、 さらに下曾己の ような添加剤を加えることもできる。 これらの溶解はどのような順序で行つても よく、 従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
上記安息香酸およびサリチル酸の塩としては、 例えばナトリウム、 カリウムな どのアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、 ァ ンモニゥム塩、 メグルミン塩、 その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げ られる。
注射剤中の化合物 Aまたは併用薬物の各濃度は 0 . 5〜5 O wZ v %、好ましく は 3〜 2 0 w/ V %程度である。 また注射剤中の安息香酸塩又は Zおよぴサリチ ル酸塩の各濃度は 0 . 5〜 5 0 w/ V %、好ましくは 3〜2 O w/ v %が好ましい。 また、 本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、 例えば安定化剤 （ァスコル ビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリゥム等） 、 界面活性剤 （ポリソルベート 8 0、 マクロ ゴール等） 、 可溶剤 （グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （リン酸及ぴそのァ ルカリ金属塩、 クェン酸及ぴそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 （塩化ナトリウ ム、 塩化カリウム等） 、 分散剤 （ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 デキス トリン） 、 p H調節剤 （塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （パラォキシ安息 香酸ェチル、 安息香酸等） 、 溶解剤 （濃グリセリン、 メダルミン等） 、 溶解補助 剤 （プロピレングリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （プドウ糖、 ペンジノレアノレコー ル等） などを適宜配合することができる。 これらの添加剤は一般に注射剤に通常 用いられる割合で配合される。
注射剤は ρ Η調節剤の添加により、 p H 2〜l 2好ましくは p H 2. 5〜8 . 0 に調整するのがよい。
注射用水溶液は加温するのがよく、 また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅 菌、 高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。 注射用水溶液は、 例えば 1 0 0 °C〜 1 2 1 °Cの条件で 5分〜 3 0分高圧加熱滅 菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、 溶液の抗菌性を付与した製 剤としてもよい。
〔 2〕 徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
化合物 Aまたは併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨潤性ポ リマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。 例えば、 1日 1回投 与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、 例えばェチルセルロース、 プチル セノレロースなどのセノレロースエーテノレ類、 セノレロースアセテート、 セノレロースプ 口ピオネートなどのセ^^ロースエステ/レ類、 ポリビニ/レアセテート、 ポリビニノレ プチレートなどのポリビニルエステル類、 アタリル酸 zメタクリル酸共重合体、 メチルメタクリレート共重合体、 ェトキシェチルメタクリレート zシンナモェチ ルメタタリレート/アミノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリアクリル酸、 ポリメタクリル酸、 メタタリル酸アルキルァミ ド共重合体、 ポリ （メタクリル酸 メチル） 、 ポリメタクリレート、 ポリメタクリルアミ ド、 ァミノアルキルメタク リレート共重合体、 ポリ （メタタリル酸ァンヒドリ ド） 、 グリシジルメタクリレ ート共重合体、 とりわけオイドラギット RS— 100， RL- 1 00, RS- 3 OD, RL- 3 OD, RL-PO, RS— PO (アクリル酸ェチル 'メタアタリ ル酸メチル ·メタアタリル酸塩化トリメチル 'アンモニゥムェチル共重合体） 、 . オイドラギット NE— 3 OD (メタアクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合 体） などのオイドラギット類 （ローム ·ファーマ社） などのァクリル酸系ポリマ 一、硬化ヒマシ油 （例、 ラブリーワックス （フロイント産業） など） などの硬化 油、 カルナパワックス、 脂肪酸グリセリンエステル、 パラフィンなどのワックス 類、 ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、 酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリマ 一が好ましく、 胃內のような酸性領域では膨潤が少なく、 小腸や大腸などの中性 領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、 例 えばカーボマー （Carbomer) 934 P、 940、 941、 974 P、 980、 1 342等、 ポリカーボフィノレ (polycarbophil) 、 カノレシゥムポリカーボフィノレ (carcium polycarbophil) (前記はいずれも B Fグッドリツチ社製） 、 ハイビス ヮコー 103、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬 （株） 製） などの架 橋型ポリアタリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。 該親水性物質としては、 例えばプルラン、 デキストリン、 アルギン酸アルカリ 金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセ /レロースナトリゥム などのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、 メチル セノレロース、 ポリビニノレピロリ ドン、 ポリビニノレアノレコーノレ、 ポリエチレングリ コールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % ( /w) 、 好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 4 0な いし 7 5 % (w/w) 、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w) 、 好 ましくは約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでい てもよく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以下、 好 ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) であ る。ここで上記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒 （例、 水、 メタノール、 エタノール 等の低級アルコール等） を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。 .
徐放性製剤は、 以下に例示するように薬物を含む核を調製し、 次いで得られた 核を、 水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分 散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核 （以下、 単に核と称することがある） の形態 は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。 核が顆粒又は細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2 , 0 0 0 μ πι、 さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1 , 4 0 0 μ τηである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。 例えば、 薬物に適当な賦 形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、 湿式押し出し造粒法、 流 動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、 約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w) 、 好ましくは約 5 . 0ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。
核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、 乳糖、 マンニトール、 グルコース などの糖類、 澱粉、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチなどが 用いられる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、 例えばポリビュルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 ポリエチレングリコール、 ポリビニ^/ピロリ ドン、 プル口ニック F 6 8、 ァ ラビアゴム、 ゼラチン、 澱粉などが用いられる。 崩壌剤としては、 例えばカルボ キシメチルセルロースカルシウム（ECG505)、 クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) , 架橋型ポリビュルピロリドン （クロスポビドン） 、低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース （L- HPC) などが用いられる。 中でも、 ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース が好ましい。 滑沢剤、 凝集防止剤としては例えばタルク、 ステアリン酸マグネシ ゥムおよぴその無機塩、 また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用 ヽら れる。 安定化剤としては酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸な どの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、 例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、 低級 アルコール （例、 メタノール、 エタノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した結合 剤をスプレーしながら、 薬物あるいはこれと賦形剤、 滑沢剤などとの混合物を少 量づっ添加して行う転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コーティング法や 溶融造粒法によっても調製することができる。 不活性担体粒子としては、 例えば 白糖、 乳糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス類で製造されたものが使用でき、 その平均粒子径は約 1 0 0 At mないし約 1 , 5 0 0 μ πιであるものが好ましい。 核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、 防護剤で核の表面を被覆して もよい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用いられ る。 防護剤は、 好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル基又は カルボキシアルキル基を有する多糖類、 より好ましくはヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。 該防護剤には安定 化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸や、 タル クなどの滑沢剤を含んでいてもよい。 防護剤を用いる場合、 その被覆量は核に対 して約 1ないし約 1 5 % (w/w) 、 好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) 、 さら に好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、 具体的には、 防護 剤を例えば流動層コーティング法、 バンコ一ティング法等により核にスプレーコ 一ティングすることで被覆することができる。
II. 核の被膜剤による被覆
前記 Iで得られた核を、 前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、 およぴ親水性物質を加熱溶解ある 、は溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により 被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、 例えば噴霧コーティングする方法などが 挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、 膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、 被膜 中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、 核 （防護剤の被覆量を含まない） に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5な いし 3 5 % (w/w) である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いる ことができる。 混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比 （水 Z有機溶媒：重量 比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1ないし 約 3 0 %である。 該有機溶媒としては、 水不溶性物質を溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えばメチルアルコール、 エチルアルコール、 イソプロピル アルコール、 n -プチルアルコール等の低級アルコール、 ァセトンなどの低級アル カノン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。 このうち低級アルコールが好ましく、 エチルアルコール、 ィソプロピルアルコー ルが特に好ましい。 水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく 用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実 施することができ、 具体的には、 被膜剤液を例えば流動層コーティング法、 パン コーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することがで きる。 この時必要であれば、 タルク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、 グリセリン脂肪 酸エステル、 硬化ヒマシ油、 タエン酸トリエチル、 セチルアルコール、 ステアリ ルアルコールなどを可塑剤として添カ卩してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。 速放性製剤は、 液状 （溶液、 懸濁液、 乳化物など)であっても固形状 （粒子状、 丸剤、 錠剤など） であってもよい。 経口投与剤、 注射剤など非経口投与剤が用い られるが、 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、 通常、 活性成分である薬物に加えて、 製剤分野で慣用される担 体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある） を含んでいてもよい。 用いられる製剤賦形剤は、 製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定 されない。 例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、 乳糖、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース （旭化成 （株） 製、 アビセル P H 1 0 1など） 、 粉糖、 ダラ二ユウ糖、 マンニトール、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグネシウム、 炭酸カルシ ゥム、 L一システィンなどが挙げられ、 好ましくはコーンスターチおよびマンニ トールなどが挙げられる。 これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使 用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約 4 . 5〜約 9 9 · 4 w/w%、 好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/w%, さらに好ましくは約 3 0〜 約 9 7 w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、 速放性製剤全量に対して、 約 0 . 5〜約 9 5 %、 好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。 このような崩壊剤としては、 例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム （五 徳薬品製、 E C G - 5 0 5 )、クロスカルメロースナトリゥム（例えば、旭化成（株） 製、 ァクジゾル）、 クロスポビドン （例えば、 B A S F社製、 コリ ドン C L)、 低 置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学 （株） ）、 カルボキシメチルスタ ーチ （松谷化学 （株） 、 カルボキシメチルスターチナトリウム （木村産業製、 ェ キスプロタブ)、 部分 a化デンプン （旭化成 （株） 製、 P C S ) などが用いられ、 例えば水と接触して吸水、 膨潤、 あるいは核を構成している有効成分と賦形剤と の間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壌させるものを用いることができる。 これらの崩壌剤は、 一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。 崩壌剤の配合 量は、 用いる薬物の種類や配合量、 放出性の製剤設計などにより適宜選択される 力 速放性製剤全量に対して、 例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w%、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w %である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、 経口固型製剤の場合には上記の組成に 加えて、 所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。 このような添加剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 ァラビ ァゴム末、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセ レロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 プルラン、 デキストリンなど）、 滑沢剤 (例えば、 ポリエチレンダリコール、 ステ アリン酸マグネシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸 （例えば、 ァエロジル （日本ァ エロジル） ）、 界面活性剤 （例えば、 アルキル硫酸ナトリウムなどのァニオン系界 面活性剤、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル、 ポリォキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活 性剤など）、 着色剤 （例えば、 タール系色素、 カラメル、 ベンガラ、 酸化チタン、 リボフラビン類）、 必要ならば、 橋味剤 （例えば、 甘味剤、 香料など）、 吸着剤、 防腐剤、 湿潤剤、 帯電防止剤などが用いられる。 また、 安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコー ルおよびポリビュルピロリ ドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、 通常の製剤の製造技術に基づき、 前記各成分を混合し、 必要に より、 さらに練合し、 成型することにより調製することができる。 上記混合は、 一般に用いられる方法、 例えば、 混合、 練合などにより行われる。 具体的には、 例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、 前記徐放性製剤の核の調製法と同様 の手法により、 パーチカルダラ二ユレ一ター、 万能練合機 （畑鉄工所製)、 流動層 造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製） 等を用いて混合しその後、 湿式押し出し造 粒法、 流動層造、粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、 そのままあるいは適宜、 製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、 同時あるいは任意の投与間隔を 挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、 また両者をそのままあるいは適 宜、 製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤 （例、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤、 カブ セル等）に製剤化してもよい。 両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、 同一のカプセ ル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔3〕 舌下錠、 パッカル又は口腔內速崩壊剤おょぴその調製
舌下錠、 パッカル製剤、 口腔内速崩壌剤は錠剤などの固形製剤であってもよい し、 口腔粘膜貼付錠 （フイノレム） であってもよい。
舌下錠、 パッカル又は口腔内速崩壌剤としては、 化合物 Aまたは併用薬物と賦 形剤とを含有する製剤が好ましい。 また、 滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分 散性ポリマー、 安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。 また、 吸収を容易 にし、 生体内利用率を高めるために ]3—シクロデキストリン又は j3—シクロデキ ストリン誘導体 （例、 ヒドロキシプロピル一 一シクロデキストリンなど） など を含有していてもよい。
上記賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セル口 ース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ ゥム、ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられ、特に、 ステアリン酸マグネシウムゃコロイドシリカが好ましい。 等張化剤としては塩化 ナトリウム、 グノレコース、 フノレク トース、 マンニトール、 ソノレビトール、 ラクト ース、 サッカロース、 グリセリン、 尿素などが挙げられ、 特にマンニトールが好 ましい。 親水性担体としては結晶セルロース、 ェチルセルロース、 架橋性ポリビ ニルピロリドン、 軽質無水珪酸、 珪酸、 リン酸二カルシウム、 炭酸カルシウムな どの膨潤性親水性担体が挙げられ、 特に結晶セルロース （例、 微結晶セルロース など） が好ましい。 水分散¾ポリマ一としてはガム （例、 トラガカントガム、 了 カシアガム、 グァーガム） 、 アルギン酸塩 （例、 アルギン酸ナトリウム） 、 セル ロース誘導体 （例、 メチノレセノレロース、 カルボキシメチルセ/レロース、 ヒ ドロキ シメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、 ポリメタクリル酸、 ポリビュルアルコール、 ポリエチレングリコール、 ポリビニ ルピロリ ドン、 ポリカーボフィル、 ァスコルビン酸、 パルミチン酸塩などが挙げ られ、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリアクリル酸、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 カノレボキシメチノレセノレロース、 ポリビニノレピロリ ドン、 ポリエチレン ダリコールなどが好ましい。 特にヒ ドロキシプロピルメチルセルロースが好まし い。 安定化剤としては、 システィン、 チォソルビトール、 酒石酸、 クェン酸、 炭 酸ナトリゥム、 ァスコルビン酸、 ダリシン、 亜硫酸ナトリゥムなどが挙げられ、 特に、 クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、 パッカル又は口腔内速崩壌剤は、 化合物 Aまたは併用薬物と賦形剤と を自体公知の方法により混合することにより製造することができる。 さらに、 所 望により上記した滑沢剤、 等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの補助剤を混合してもよい。 上記成分を同時に若し くは時間差をおいて混合した後、 加圧打錠成形することにより舌下錠、 パッカル 錠又は口腔内速崩壌錠が得られる。 適度な硬度を得るため、 打錠成形の過程の前 後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿 *湿潤させ、 成形後、 乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠 （フィルム） に成型する場合は、 化合物 Aまたは併用薬物および上 記した水分散性ポリマー （好ましくは、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース) 、 賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、 得ら れる溶液を流延させて（cast)フィルムとする。 さらに、 可塑剤、 安定剤、 酸化防 止剤、 保存剤、 着色剤、 緩衝剤、 甘味剤などの添加物を加えてもよい。 フィルム に適度の弹性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレンダリコールなど のダリコール類を含有させたり、 口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高 めるため生物接着性ポリマー （例、 ポリカーボフィル、 カルボポール） を含有さ せてもよい。 流延は、 非接着性表面に溶液を注ぎ、 ドクターブレードなどの塗布 用具で均一な厚さ （好ましくは 1 0〜1 0 0 0ミクロン程度） にそれを広げ、 次 いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。 このように形成 されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。 好ましい口腔内速崩壊剤としては、 化合物 Aまたは併用薬物と、 化合物 Aまた は併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリヤーとの網状体から なる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。 該網状体は、 化合物 Aまたは併用薬 物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒 を昇華することによって得られる。
該ロ腔内速崩壊剤の組成物中には、 化合物 Aまたは併用薬物に加えて、 マトリ ックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、 デキストリン類ならびに大豆、 小 麦ならぴにォォパコ（psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植 物性タンパク類；アラビアゴム、 ガ一ガム、 寒天ならぴにキサンタンなどのゴム 質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；力ラゲナン類； デキストラン類；ぺクチン類；ポリビュルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼ ラチン一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。 さら に、 マンニトーノレ、 デキストロース、 ラクトース、 ガラクトースならびにトレハ ロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類； リン酸ナトリウム、 塩 化ナトリウムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、 Lーァラ ニン、 Lーァスパラギン酸、 L—グルタミン酸、 Lーヒドロシキプロリン、 L— イソロイシン、 L—ロイシンならびに L—フエニルァラニンなどの炭素原子数が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、 溶液又 は懸濁液中に導入することができる。 かかるマトリックス形成剤は、 界面活性剤 に加えて存在していてもよく、 また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。 マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、 化合物 Aまた は併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができ る。
保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 増粘剤、 着色剤、 p H調整剤、 香味料、 甘 味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。 適当な着色剤としては、 赤色、 黒色ならぴに黄色酸化鉄類おょぴエリス ·アンド' エベラールド社の F D & Cプノレー 2号ならぴに F D & Cレツド 4 0号などの F D & C染料が挙げられる。 適当な香味料には、 ミント、 ラズベリー、 甘草、 オレン ジ、 レモン、 グレープフルーツ、 カラメル、 バニラ、 チェリーおよびグレープフ レーバーならびにその組み合わせたものが含まれる。 適当な p H調整剤は、 クェ ン酸、 酒石酸、 リン酸、 塩酸およびマレイン酸が含まれる。 適当な甘味料として はアスパルテーム、 アセスルフエーム Kならびにタウマチンなどが含まれる。 適 当な食味マスキング剤としては、 重炭酸ナトリウム、 イオン交換樹脂、 シクロデ キストリン包接化合物、 吸着質物質ならぴにマイクロカプセル化アポモルフイン が含まれる。
製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、 好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の 化合物 Aまたは併用薬物を含み、 約 1分〜約 6 0分の間、 好ましくは約 1分〜約 1 5分の間、 より好ましくは約 2分〜約 5分の間に （水に） 化合物 Aまたは併用 薬物の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤 （上記、 舌下錠、 パッカルなど） や、 口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒以内に、 好ましくは 1ないし 3 0秒以内 に、 さらに好ましくは 1ないし 1 0秒以内に崩壊する口腔内速崩壌剤が好ましい。 上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、 約 1 0〜約 9 9重量％、 好ましくは 約 3 0〜約 9 0重量％である。 β—シクロデキストリン又は i3—シクロデキスト リン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 3 0重量％である。 滑沢剤の製剤 全体に対する含有量は、約 0. 0 1〜約 1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％ である。 等張化剤の製剤全体に対する含有量は、 約 0 . 1〜約 9 0重量0 /0、 好ま しくは、 約 1 0〜約 7 0重量％である。 親水性担体の製剤全体に対する含有景は 約 0. 1〜約 50重量％、 好ましくは約 1 0〜約 30重量％である。 水分散 '|¾ポ リマーの製剤全体に対する含有量は、 約 0. 1〜約 30重量％、 好ましくは約 1 0〜約 2 5重量％である。 安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0. 1〜約 1 0重量％、 好ましくは約 1〜約 5重量％である。 上記製剤はさらに、 着色剤、 甘 味剤、 防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、 化合物の種類、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投与方 法、 投与期間などにより異なるが、 例えば、 セプシスの患者 （成人、 体重約 6 0 k g) —人あたり、 通常、 化合物 Aおよび併用薬物として、 それぞれ 1日約 0. 0 1〜約 1 00 OmgZkg、 好ましくは約 0. 0 1〜約 1 0 Omg/kg、 より好ましく は約 0. 1〜約 1 0 Omg k g、 とりわけ約 0. 1〜約 5 OmgZk gを、 な かでも約 1. 5〜約 3 OmgZkgを 1日 1回から数回に分けて静脈投与される。 も ちろん、 前記したように投与量は種々の条件で変動するので、 前記投与量より少 ない量で十分な場合もあり、 また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。 併用薬物は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可 能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の 種類などによって異なり、 特に限定されないが、 薬物の量として通常、 たとえば 経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0. 00 1〜200 Omg、好ましくは約 0. 0 1〜500mg、 さらに好ましくは、 約 0. 1〜： I 0 Omg程度であり、 こ れを通常 1日 1〜 4回に分けて投与する。
本発明の医薬を投与するに際しては、 同時期に投与してもよいが、 併用薬物を 先に投与した後、 化合物 Aを投与してもよいし、 化合物 Aを先に投与し、 その後 で併用薬物を投与してもよい。 時間差をおいて投与する場合、 時間差は投与する 有効成分、 剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与する場 合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3日以內、 好ましくは 1 0分〜 1日以内、 より 好ましくは 1 5分〜 1時間以内に化合物 Aを投与する方法が挙げられる。 化合物 Aを先に投与する場合、 化合物 Aを投与した後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 1 0分〜 6時間以内、 より好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する 方法が挙げられる。
実施例
以下、 参考例、 実施例おょぴ試験例を記載し、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定されない。
iH— NMRスぺクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてパリア ンジエミ二 200 (200MHz) 型スペクトルメーターで測定し、 全 δ値を ppm で示した。 混合溶媒において （ ） 内に示した数値は、 各溶媒の容量混合比であ る。 ％は、 特記しない限り重量パーセントを意味する。 またシリカゲルクロマト グラフィ一における溶媒の比は、 混合する溶媒の容量比を示す。
高極性ジァステレオマーとは、 同一条件下 （例えば、 溶媒として酢酸ェチル Z へキサンなどを用いることができる） で、 順相薄層クロマトグラフィーの R f値 を比較した場合に R f値が小さいほうのジァステレオマーを意味し、 低極性ジァ ステレオマーとは R f値が大きいほうのジァステレオマーを意味する。
融点は柳本社製融点測定装置を用いて測定した。 粉末 X線結晶回折のデータは 線源として Cu—Kal線を用い、 R I NT2500型 （理学電気 （株） ) を用い て測定した。
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
s ：シングレツト、 d ：ダブレツト、 t ： トリプレツト、 q ： クヮルテツト、 d d ：ダブノレダブレツト、 t t ： トリプルトリプレツト、 m： マノレチプレツト、 b r ：幅広い、 J ：カツプリング定数
以下の参考例 Aは WO 99/46242の参考例に、 参考例 Bは W099/4 6242の実施例に、 参考例 Cは WOO 1/10826の参考例に、 参考例 Dは WO 01/10826の害施例に従って製造できる。
〔参考例 A〕
参考例 A 1 ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート 参考例 A 2 ェチル 2 -クロロスルホニル- 1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラー 卜
参考例 A 3 ェチル 2-クロロスノレホニル- 1-シクロペンテン - 1 -カルボキシラー 卜
参考例 A 4 ェチル 2-クロロスノレホニノレ- 1-シクロヘプテン - 1 -カルボキシラー 卜
参考例 A 5 6- [N- (4-ク口口— 2—フルオロフェニノレ）スノレファモイノレ] - 1—シクロへ キセン- 1-カルボン酸ナトリゥム塩
参考例 A 6 1- (3-フルォロ- 4-二ト口フエニル） - 1H-1, 2， 4-トリァゾール 参考例 A 7 1-（4 -ァミノ- 3-フルオロフェニル） -1H - 1, 2, 4-トリァゾール 参考例 A 8 4 -（ベンジルォキシカルポニルァミノ）- 3 -クロ口安息香酸 メチルェ ステノレ
参考例 A 9 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ）- 3-ク口口安息香酸 参考例 A 1 0 tert-プチノレ N -（4-ベンジノレォキシカノレポニノレアミノ- 3-クロロべ ンゾィル）グリシナート
参考例 A 1 1 tert-ブチノレ N_ (4-ァミノ- 3 -ク口口べンゾィル)グリシナート 参考例 A 1 2 6 - [N- (2， 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] - 1-シク口へキ セン- 1-カルボン酸
参考例 A 1 3 ェチル 2-メルカプト- 5 -フエニル -1-シク口へキセン - 1 -カルボ キシラート
参考例 A 1 4 ェチノレ 2-クロロスルホニル- 5-フエ二ノレ- 1-シクロへキセン- 1 - カルボキシラ一ト
参考例 A 1 5 ェチル 5 - tert-プチノレ- 2-メノレカプト - 1-シク口へキセン- 1-力ノレ ボキシラート
参考例 A 1 6 ェチノレ 5- tert-プチノレ- 2-クロロスノレホニノレ- 1-シクロへキセン -1-力ノレボキシラート
参考例 A 1 7 ェチル 5， 5-ジメチル- 2 -メルカプト- 1-シクロへキセン- 1-カル ボキシラート 参考例 A 1 8 ェチル 2-クロロスルホニル- 5， 5 -ジメチル- 1 -シクロへキセン - 1 -力^/ボキシラート
〔参考例 B〕
参考例 B 1 ェチル 6- [N- (4-クロ口- 2-フルオロフ工 -ル）スルファモイル] -1- シクロへキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 1)
参考例 B 2 ェチル 6- [N- (4-クロ口 -2 -フルォ口フエニル） - N-メチルスルファモ ィル] -1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 2)
参考例 B 3 ェチル 6 - [N- (2， 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] - 1-シク口 へキセン- 1-カルボキシラ一ト (化合物 3)
参考例 B 4 ェチル 6- [N- (2, 6-ジイソプロピルフエニル）スルファモイル] - 1 -シ クロへキセン - 1 -カルボキシラート （化合物 4)
参考例 B 5 ェチル 6- [N- (4-ニトロフエニル）スルファモイル]- 1-シクロへキセ ン- 1 -カルボキシラート (化合物 5)
参考例 B 6 ェチル 6- (N-フェニルスルファモイル） -卜シクロへキセン- 1-力ノレ ボキシラート (化合物 6)
ェチル 2- (N-フエニルスルファモイル）- 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラー ト (化合物 7)
参考例 B 7 ェチル 2- [N- (4-ク口口 _2 -フルオロフェニル）スルファモイル] - 1- シク口へキセン- 1 -力ルポキシラート （化合物 9)
参考例 B 8 2- (4-メ トキシフエニル） - 4， 5， 6, 7—テトラヒドロ一 1，2_ベンゾィ ソチアゾールー 3 (2H) —オン 1, 1ージォキシド （化合物 67)
ェチル 2-[N- (4-メ トキシフエニル）スルファモイル] - 1-シクロへキセン - 1 -力 ルポキシラート （化合物 8)
参考例 B 9 ェチル 6- [N- (2-フルオロフェニル）スルファモイル] - 1-シクロへキ セン- 1 -カルボキシラート （化合物 10)
参考例 B 1 0 ェチノレ 6 - [N- (3-フルオロフェニル）スルファモイノレ] - 1 -シク口へ キセン- 1-カルボキシラート （化合物 11) 参考例 B 1 1 2—（4—フルオロフェニル）-4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ— 1, 2—ベン ズイソチアゾールー 3 (2H) —オン 1, 1—ジォキシド （化合物 68)
ェチル 6- [N- (4-フノレオロフェニル）スルファモイル] - 1-シク口へキセン- 1 -力 ルボキシラート (化合物 12)
ェチル 2- [N- (4-フノレオロフェニル）スルファモイノレ] - 1-シクロへキセン- 1 -力 ルポキシラート （化合物 18)
参考例 B 1 2 ェチル 6_[N- (2，6-ジフルオロフェニル）スルファモイル] - 1-シク 口へキセン- 1 -カルボキシラート (化合物 13)
参考例 B 1 3 ェチル 6-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル）スルファモイル] - 1-シク 口へキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 14)
参考例 B 1 4 ェチル 6- [N- (2, 5-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1-シク 口へキセン - 1 -カルボキシラート （化合物 15)
参考例 B 1 5 ェチル 6 - [N- (3, 4 -ジフルオロフェニル）スルファモイノレ] - 1 -シク 口へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 16)
参考例 B 1 6 ェチル 6- [N- (3, 5-ジフルオロフェニル）スルファモイル] - 1-シク 口へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 17)
参考例 B 1 7 1-ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフヱニル）スルファモイル] - 1-シ クロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物 19)
d-ェチル 6 - [N - (2， 4-ジフノレオ口フエニル）スノレファモイル] - 1-シクロへキセン -1-カルボキシラート（化合物 20)
参考例 B 1 8 ェチル 6- [N- (2-ェトキシカルポユルフェニル）スルファモイ ル] -1-シクロへキセン- 1-カルポキシラート（化合物 21)
参考例 B 1 9 メチル 6- [N- (2, 4-ジフルォ口フエニル）スルファモイル]- 1-シク 口へキセン- 1 -カルボキシラート (化合物 22)
参考例 B 2 0 プロピル 6- [N- (2， 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1 -シ クロへキセン - 1-カルボキシラート（化合物 23)
参考例 B 2 1 メチル 6- [N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルファモイ ル] - 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 24)
参考例 B 2 2 イソプロピル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフヱニル）スルファモイ ル] - 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 25)
参考例 B 2 3 ェチル 6- [N- (2-メ トキシカルボユルフェニル）スルファモイ ル] - 1-シク口へキセン- 1 -力ルポキシラート（化合物 26)
参考例 B 2 4 ェチル 6- [N- (2-フルォ口- 4-メチルフエニル）スルファモイ ル ] -1 -シクロへキセン- 1 -カルボキシラート (化合物 27)
参考例 B 2 5 ェチル 6- [N- (2-クロロフヱニル）スルファモイル]- 1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラート （化合物28)
参考例 B 2 6 ェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] - 1 -シク口へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 29)
参考例 B 2 7 ェチル 6- [N- (4-クロロフヱニル）スルファモイル]- 1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラート (化合物 30)
参考例 B 2 8 ェチル 6- [N- (2, 3, 4-トリフルオロフェニル）スルファモイノレ]- 1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物 31)
参考例 B 2 9 イソブチル 6- [N- (2， 4-ジフルオロフヱニル）スルファモイル] - 1 - シク口へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 32)
参考例 B 3 0 プチノレ 6-[N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1-シク 口へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 33)
参考例 B 3 1 ェチル 6- [N- (4-プロモ- 2-フルオロフェニル）スルファモイ ノレ] - 1-シク口へキセン- 1 -カルボキシラート (化合物 34)
参考例 B 3 2 ェチル 6- [N- (2， 4 -ジクロロフエニル）スルファモイル] - 1 -シク口 へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 35)
参考例 B 3 3 ェチル 6 - [N -（2-ァセトキシフエニル）スルファモイル]- 1-シク口 へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 36)
参考例 B 3 4 ェチル 6 - [N- (3-クロロフヱニル）スルファモイル]- 1 -シクロへキ セン - 1-カルボキシラート （化合物 37) 参考例 B 3 5 ェチル 6- [N- (2， 3-ジクロロフエニル）スルファモイル]- 1-シクロ へキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 38)
参考例 B 3 6 ェチノレ 6- [N- (2-ェチノレフエ二ノレ）スノレファモイル]- 1-シクロへキ セン- 1-力ルポキシラート （化合物 39)
参考例 B 3 7 ェチル 6- [N- [4- (2H-1, 2， 3-トリアゾール -2-ィル）フエニル]スル ファモイル] -1-シク口へキセン- 1 -カルボキシラート (化合物 40)
参考例 B 3 8 ェチノレ 6- [N- (2, 5-ジクロロフエ二ノレ）スルファモイル]- 1-シクロ へキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 41)
参考例 B 3 9 ェチル 6 - [N- (2-トリフルォロメ トキシフエニル）スルファモイ ル]- 1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラート (化合物 42)
参考例 B 4 0 ェチル 6- [N- (2， 4， 5-トリフルオロフェニル）スルファモイル] - 1 - シクロへキセン- 1 -力ルポキシラート （化合物 43)
参考例 B 4 1 ェチル 6- [N- [4- (2H-テトラゾール -2-ィル）フエニル]スルファモ ィル] -1-シク口へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 44)
参考例 B 4 2 ェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-メチルフエニル）スルファモイル] - 1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 45)
参考例 B 4 3 ェチル 6- [N- (4-フルォロ- 2-メチルフエニル）スルファモイ ル]- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 46)
参考例 B 4 4 ェチル 6- [N- (2, 6-ジクロロフエ二ル）スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 47)
参考例 B 4 5 ェチル 6- [N- [4- (1H-テトラゾール- 1-ィル）フエニル]スルファモ ィル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 48)
参考例 B 4 6 ェチル 6 - [N -（4 -（1H - 1， 2, 3-トリァゾール- 1-ィル）フエニル]スル ファモイル] -1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 49)
参考例 B 4 7 ェチル 6- [N- (2-トリフルォロメチルフエニル）スルファモイ ル]- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 50)
参考例 B 4 8 ェチル 6— [N- (4 -メ トキシカノレボニルフエニル）スルファモイ ル]-卜シクロへキセン- 1 -力ルポキシラート （化合物 51)
参考例 B 4 9 ベンジル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1 -シ クロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 52)
参考例 B 5 0 ェチル 6- [N- [4- [2， 3-ビス（tert-プトキシカルボニル）グァニジ ノメチル]フエニル]スルファモイル]- 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラ^"ト（化 合物 53)
参考例 B 5 1 ェチル 6 - [N- (2-クロロ- 4 -メ トキシカルポユルフェニル）スルフ ァモイル] -1-シク口へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 54)
参考例 B 5 2 ェチル 6 - [N- (2 -ク口ロ- 4-シァノフエニル）スルファモイル]- 1- シク口へキセン -1-カルボキシラート (化合物 55)
参考例 B 5 3 2-ヒドロキシェチル 6 - [N - (2, 4 -ジフルォ口フエニル）スルフ了モ ィル] - 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 56)
参考例 B 5 4 ェチル 6- [N- [2-フルォ口 -4- (1H - 1， 2， 4-ト Vァゾール- 1-ィル)フ ェニル]スルファモイル] - 1 -シク口へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 57) 参考例 B 5 5 ェチル 2- [N- (2, 4-ジフルォ口フエニル）スルファモイル]- 1-シク 口ペンテン- 1-カルボキシラート（化合物 66)
ェチル 5 - [N -（2， 4 -ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シクロペンテン - 1-カルボキシラート（化合物 58)
参考例 B 5 6 tert-プチル [6- [N- (2， 4 -ジフルオロフェニル）スルファモイ ル]- 1-シクロへキセン- 1-ィル]力ルポ二ルォキシァセタート（化合物 59)
参考例 B 5 7 [6 - [N- (2， 4 -ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1-シクロへキ セン- 1-ィル〕カルボニノレオキシ酢酸（化合物 60)
参考例 B 5 8 ェチル 7- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1-シク 口ヘプテン- 1 -カルボキシラート（化合物 61)
参考例 B 5 9 ェチル 6- [N- [2-クロロ- 4- (N- tert-ブトキシカルポニルメチルカ ルバモイル）フエニル]スノレファモイル]- 1-シク口へキセン- 1-カノレポキシラート (化合物 62) 参考例 B 6 0 ェチル 6- [N-[2-ク口ロ- 4- (N-ェトキシカルポニルメチルカルバ モイル）フエニル]スルファモイル] -卜シクロへキセン-卜カルボキシラート （化 合物 63)
参考例 B 6 1 ェチル 5_[N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル シクロペンテン- 1-カルボキシラート（化合物 64)
参考例 B 6 2 2- [4- (2, 2, 3， 3， 3 -ペンタフルォロプロポキシ） フエ二 ル] - 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 1， 2-ベンズィソチアゾール -3 (2H)-オン 1， 1-ジォキ シド （化合物 69)
参考例 B 6 3 ェチル 7- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -1-シクロヘプテン- 1-カルポキシラート（化合物 65)
参考例 B 6 4 2_(2， 4 -ジフルオロフェニル） - 5, 6, 7, 7a -テトラヒ ドロ- 1, 2-ベン ゾィソチアゾール -3 (2H) -オン 1， 1-ジォキシド（化合物 70)
参考例 B 6 5 ェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル ] -1 -シク口へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 29)
参考例 B 6 6 ェチル （6S) - 6- [ (2-クロロ- 4 -フルォロア二リノ）スルホ二ル]- 1 - シク口へキセン- 1-カノレボキシラートひ-ェチノレ 6- [N- (2-クロロ- 4-フノレオロフェ ニル）スルファモイル] - 1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラート） (化合物 71) ェチル （6R) -6- [ (2 -ク口ロ- 4-フノレオロアユリノ）スルホニル] - 1-シク口へキセ ン- 1-カルボキシラート（d-ェチル 6 - [N -（2 -ク口口- 4-フルオロフェニル）スルフ ァモイル]- 1-シクロへキセン - 1-カルボキシラート） (化合物 72)
参考例 B 6 7 ェチル 6-[N- (2-プロモ- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] - 1-シクロへキセン- 1-カルポキシラート（化合物 73)
参考例 B 6 8 ェチル 6- [N- (4-プロモ- 2-クロ口フエニル）スルファモイル] - 1- シクロへキセン- 1 -カルボキシラート（化合物 74)
参考例 B 6 9 ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェュル）スルファモイル]- 3 -フ ェニル -1-シク口へキセン- 1-カルボキシラートの高極性ジァステレオマー（化合 物 75)およぴ低極性ジァステレオマー（化合物 76) 参考例 B 7 0 ェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル]- 3-フエ二ノレ- 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラートの高極性ジァステレオマ 一（化合物 77)およぴ低極性ジァステレオマ一（化合物 78)
参考例 B 7 1 ェチル 6-[N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイ ル]- 3- tert-ブチル - 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラートの高極性ジァステレ ォマー （化合物 79)およぴ低極性ジァステレオマー （化合物 80)
参考例 B 7 2 ェチル 6- [N- (2-ク口口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル]- 3- tert-プチル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラートの高極性ジァステレ ォマー （化合物 81)ぉょぴ低極性ジァステレオマー （化合物 82)
参考例 B 7 3 ェチル 6- [N-(2， 4-ジフルオロフェ -ル）スルファモイル]- 3， 3 - ジメチル- 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 83)
参考例 B 7 4 ェチノレ 6 - [N- (2-ク口口- 4-フルォロフエニル）スルファモイ ル] - 3, 3-ジメチル- 1-シクロへキセン- 1 -力ルポキシラート (化合物 84) 参考例 B 7 5 ェチル 3 -ブ口モ- 6- [N- (2, 4 -ジフルオロフェニル）スルファモイ ル] - 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラ一ト (化合物 85)
さらに、 具体例を表 1〜表 5に示す。
Q
C一 OR丄
(CH?)n R
、SO N Ar
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
τοτ
Figure imgf000102_0001
ZLLOl/lOdT/Ud OS OAV
Figure imgf000103_0001
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表 2
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表 3
0
ヽ一
、 ,Ν— Ar
r 、
化合物番号 Ar
67
68
69 -^_^-0CH2CF2CF3
70
F
表 4
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
82
(低極性 C2H5 H C (CH3 ) 3 ー
シ *ァステレ才マ-） CI
85 C2H5 H Br ―
F
表 5
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
参考例 c 1
ェチル 6- [N- (2, 4 -ジブノレオロフェ -ル)スルファモイル] - 1-シク口へキセン ~1 -カルボキシラート（l g， WO 9 9 / 4 6 2 4 2に記載の方法で合成）とフエ二 ルメタンチオール（719 mg)の N， N-ジメチルホルムァミド（20 ml)溶液に氷冷下 1， 8- ジァザビシク口 [5, 4， 0]- 7-ゥンデセン（441 mg)を滴下し、室温で 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（100 ml)で希釈後、 水 (70 ml X 2)、 飽和食塩水 (70 ml)で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残留物をフラッ シュシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液： トルェン）に付して精製する と、 ェチル 6- (ベンジルスルファ二ル）- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (673 mg)が無色油状物として得られた。
—腿（CDC13) δ： 1.27 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1.55—2.36 (6H, m), 3.76 (1H， m), 3.86 (2H， s), 4.19 (2H， q, J = 7.0Hz), 6.95 (1H， t, J = 4.0Hz), 7.22—7.39 (5Hy m).
参考例 C 2
参考例 CIと同様な操作法によって、 ェチル 6- [N- (2,4-ジフルオロフェニル） スルファモイノレ]- 1-シク口へキセン- 1-カルボキシラート（1 g)と（4 -メトキシフエ ニル）メタンチオール（893 mg)を反応させると、ェチル 6- [(4 -メ トキシベンジル） スルファ二ル]—卜シク口へキセン— i—カルボキシラ一ト（848 mg)が無色油状物とし て得られた。
ー賺（CDC13) δ： 1.28 (3Η, t， J = 7.0Hz), 1.57—2.32 (6H， ) , 3.74 (1H， m), 3.80 (3H, s)， 3.82 (2H， s), 4.20 (2H, q, J = 7. OHz), 6.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.94 (1H, t, J = 4. OHz)， 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz) .
参考例 C 3
参考例 CIと同様な操作法によって、 ェチル 6-[N- (2,4-ジフルオロフヱニル） スルファモイル]- 1-シクロへキセン- 1-カルポキシラート（455 mg)と（2， 4 -ジフル オロフェニル）メタンチオール (421 mg)を反応させると、 ェチル 6- [(2, 4-ジフル ォロベンジル）スルファニル ]-1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（185 mg)が 無色油状物として得られた。
¾-NMR (CDC13) δ：1.26 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.60—2.40 (6H, m), 3.78 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.76-6.88 (2H, m)， 6.97 (1H, t， J = 4.4Hz), 7.34-7.46 (1H, m).
参考例 C 4
参考例 CIと同様な操作法によって、 ェチル 6- [N- (2，4-ジフルオロフェニル） スルファモイル]- 1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラート（835 mg)と（2-ク口口- 4 - フルオロフェニル）メタンチオール（853 mg)を反応させると、 ェチル 6 -〔（2-クロ ロ- 4-フルォロベンジル）スノレファニル] - シクロへキセン- 1 -力ルポキシラ^ "ト (625 mg)が無色油状物として得られた。
-腿 R (CDC13) δ： 1.26 (3Η, t， J = 7.0Hz), 1.56-2.36 (6H， m), 3.82 (1H, m), 3.94 (2H, s)， 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.96 (1H, td， J = 8.6Hz, 2.6Hz), 6.98 (1H， m), 7.12 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.6Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.6Hz, 6.0Hz). 参考例 C 5
3 -ピラノン（20.0 g)を Tetrahedron.， 1963年， 19卷， 1625ページ.に記載の方法 と同様の操作法で反応を行うと、 ェチル 5-ヒドロキシ- 3, 6 -ジヒドロ - 2H-ピラン -4 -カルボキシラート（7.52 g)が無色油状物として得られた。
-腿 (CDC13) 6： 1.32 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.31-2.38 (2H， m) , 3.79 (2H， t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 1.8 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 11.85 (1H， s).
SIMS： 172 (M+).
参考例 C 6
ェチル 5-ヒ ドロキシ- 3， 6-ジヒ ドロ - 2H-ピラン- 4 -力ルポキシラート（12.9 g) を Tetrahedron, 1974年， 30卷， 3753ページ.に記載の方法と同様の操作法で反応 を行うと、 ェチル 5-スルファニル - 3， 6 -ジヒドロ- 2H-ピラン- 4 -カルボキシラー ト （12.0 g)が淡青色油状物として得られた。
'H-NMR (CDC13) δ： 1.32 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.42-2.50 (2H, m)， 3.70 (1H, s)， 3.84 (2H, t， J = 5.6 Hz), 4.22 (2H， t, J = 2.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz).
元素分析値： C8H1203Sとして
計算値（％) ： C, 51.04； H, 6.43； S, 17.03.
実測値 (%) ： C, 50.99； H, 6.54； S, 16.91.
参考例 C 7
ペルォキソほう酸ナトリ ウム . 四水和物（24.5 g)を酢酸（130 ml)に加えて 50 - 55でに加熱し、 これにェチル 5-スルファニル -3, 6 -ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-力 ルポキシラート（10. 0 g)の酢酸 (30 ml)溶液を 2時間かけて滴下した。 50- 55°Cで 3 時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮した。 残留物にァセトニトリル (230 ml)を加えて 室温で 2日間撹拌し、 生じた不溶物を濾別した。 不溶物をァセトニトリル (70 ml) で洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、 残留物をァセトニトリル (160 ml)に溶解し、 室温で 6時間撹拌した。 生じた不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し た。 残留物にジイソプロピルエーテル（100 ml)を加え、 析出した不溶物を濾過す ると、 4- (ェトキシカルボニル） - 5, 6-ジヒドロ- 2H -ピラン- 3-スルホン酸が無機物 を含有する淡黄色油状物（27. 6 g)として得られた。
—賺 (DMSO— d6) δ： 1. 19 (3Η, t, J = 7. 2 Hz) , 2. 17—2. 21 (2H, m) , 3. 65 (2H， t, J = 5. 5 Hz) , 4. 04 (2H, q, J = 7. 2 Hz) , 4. 16 (2H， t, J = 2. 4 Hz) . 参考例 C 8
4- (ェトキシカルボニル） -5， 6-ジヒドロ - 2H-ピラン- 3 -スルホン酸（27. 5 g)を塩 化チォニル (82. 6 ml)に溶解し、 室温→85°Cで 3時間撹拌した。 反応液を減圧乾固 し、 残留物を酢酸ェチル（100 ml)に溶解した。 得られた溶液を希食塩水（120 ml) を加えて分液し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水（50 ml )で 2回洗浄後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/7→1/5)に付して精製して目的物を 減圧濃縮後、 冷凍下生じた結晶をへキサンで洗浄すると、 ェチル 5- (クロロスル ホニル )-3， 6-ジヒドロ- 2H -ビラン- 4 -力ルポキシラート（7. 81 g)が淡黄色結晶とし て得られた。
-赚 (CDC13) δ： 1. 37 (3H， t, J = 7. 2 Hz) , 2. 62-2. 70 (2H， m)， 3. 87 (2H， t, J = 5. 5 Hz) , 4. 34 (2H， q, J = 7. 2 Hz)， 4. 53 (2H， t, J = 2. 6 Hz) .
元素分析値： C8HUC105Sとして
計算値 (％) ： C, 37. 73； H, 4. 35.
実測値 (％) ： C, 37. 64; H, 4. 27.
参考例 D 1 参考例 CIで得られたェチル 6 -（ベンジ^レスルファニル） -1-シクロへキセン - 1 -カルボキシラート（100 mg)の塩化メチレン（3 ml)溶液に氷冷下、 m-クロロ安息 香酸（196 mg)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 (20 ml)を加え、 酢酸ェチル (20 ml x 2)で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20 ml), 水 (20 ml)、 飽和食塩水 (20 ml)で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をフラッシュシリ 力ゲルクロマトグラフィー（溶出液： へキサン→酢酸ェチル /へキサン = 1/30)に 付して精製し、 へキサンから結晶化するとェチル 6 - (ベンジルスルホニル) -卜シ クロへキセン- 1 -力ルポキシラート（化合物 1， , 106 mg)が白色結晶として得られ た。
XH-NMR (CDC13) δ： 1.34 (3Η, t， J = 7.2Hz), 1.41—2.50 (6H， m), 4.28 (2H， q, J = 7.2Hz) , 4.29 (1H, d, J= 13.8Hz), 4.35 (1H, m), 4.55 (1H， d, J= 13.8Hz) , 7.37-7.45 (4H， m)， 7.50-7.55 (2H， m).
元素分析値 ： C16H2。04S · 0.5H20として
計算値（°/。） ： C， 60.55; H, 6.67
実測値（°/。） ： C, 60.98; H, 6.32.
参考例 D 2
参考例 D1と同様な操作法によって、 参考例 C2で得たェチル 6-[(4-メ トキシ ベンジル）スルファニル ]-1 -シク口へキセン- 1 -力ルポキシラート（98 mg)を反応さ せると、 ェチル 6 - [(4 -メ トキシベンジル）スルホニル] -卜シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート（化合物 2， ， 88 mg)が白色結晶として得られた。
¾—賺 (CDC13) 6： 1.34 (3Η, t， J = 7.0Hz), 1.42—2.50 (6H, m)， 3.82 (3H, s), 4.21 (1H， d, J = 13.6Hz), 4.28 (2H， q, J = 7.0Hz) , 4.31 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.6Hz), 6.92 (2H， d， J = 8.8Hz) , 7.41 (1H， t， J = 3.6Hz)， 7. 7 (2H, d, J = 8.8Hz) .
元素分析値 ： C17H2205Sとして
計算値（％) ： C, 60.33; H, 6.55 実測値（％) ： C, 60.42； H， 6.58.
参考例 D 3
参考例 D1と同様な操作法によって、 参考例 C3で得たェチル 6 - [(2， 4-ジフル ォ口ベンジル)スルファニル] - 1-シクロへキセン- 1-力ルポキシラート (161 mg)を 反応させると、ェチル 6 - [(2， 4 -ジフルォロベンジル）スルホュル] -1-シク口へキ セン- 1-カルポキシラート（化合物 3， ， 134 mg)が白色結晶として得られた。 ¾-NMR (CDC13) 5： 1.32 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.59—2.50 (6H， m)， 4.27 (2H， q, J = 7.0Hz), 4.35 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.39 (1H， m), 4.51 (1H, d, J = 14.0Hz), 6.83-6.96 (2H， m), 7.42 (1H, t， J = 4.0Hz), 7.49—7.61 (1H, m).
元素分析値 ： C16H18F204Sとして
計算値（％) ： C, 55.80; H, 5.27
実測値（％) ： C, 55.95; H, 5.40.
参考例 D 4
参考例 D 1と同様な操作法によって、参考例 C 4で得たェチル 6 - [ (2 -クロ口 - 4- フルォロベンジル）スルファニル]-卜シク口へキセン- 1-カルボキシラート (509 mg)を反応させると、 ェチノレ 6- [(2 -クロ口- 4-フノレオ口べンジル）スルホュノレ] - 1 - シク口へキセン -1 -カルボキシラート（化合物 4， ， 422 mg)が白色結晶として得ら れた。
—賺 (CDC13) δ： 1.32 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.52 (6H， m), 4.25 (2H, q, J = 7.0Hz) , 4.41 (1H， d, J = 5.6Hz), 4.59 (2H, s)， 7.03 (1H， td, J = 8.4Hz,
2.6Hz), 7.21 (1H, dd， J= 8.4Hz, 2.6Hz) , 7.42 (1H， t， J = 4.0Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4Hz, 6.2Hz) .
元素分析値 ： C16H18C1F04Sとして
計算値（％) ： C, 53.26； H, 5.03
実測値（％) ： C, 53.08； H, 4.95.
参考例 D 5
参考例 D4で得たェチノレ 6_[(2-ク口ロ- 4-フノレオ口ベンジル）スルホニ/レ] - 1 - シク口へキセン - 1 -カルボキシラート（ 合物 4， ， 100 mg)を高速液体クロマトグ ラフィー（CHIRALPAK AD; 溶出液： へキサン/エタノール 8/2)によって 2種の光学異 性体に分割し、 0.45 /zmのフィルターで濾過後、 濃縮し、 へキサンから結晶化する とェチル (-) -6 - [(2 -ク口口 -4-フルォ口ベンジル）スルホニル]- 1-シク口へキセ ン- 1-カルボキシラート（化合物 5， ， 50 mg)とェチル （+)-6 - [(2-クロロ- 4 -フル ォロベンジル）スルホニル] -卜シク口へキセン- 1 -カルボキシラート（化合物 6， ， 49 mg)がそれぞれ白色結晶として得られた。
化合物 5 '
一臓 (CDC13) δ： 1.32 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H， q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H， d, J = 5.6Hz), 4.59 (2H, s)， 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz,
2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2. Hz) , 7.42 (1H, t, J = 4.2Hz), 7.61 (1H, dd， J = 8.6Hz, 6.0Hz) .
元素分析値 ： C16H18C1F04Sとして
計算値（％) ： C, 53.26; H, 5.03
実測値 (％) ： C, 53.24； H, 4.85.
[oi]D 20 -97.0° (c = 0.5, メタノール中）.
化合物 6 '
—腿 (CDC13) δ： 1.32 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.56—2.55 (6H, m)， 4.26 (2H， q,
J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.2Hz), 4.59 (2H， s), 7.03 (1H， td, J = 8.6Hz， 2.4Hz), 7.21 (1H， dd, J= 8.6Hz， 2.4Hz)， 7.42 (1H， t, J = 4.4Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz) .
元素分析値 ： C16H18C1F04Sとして
計算値 (％) ： C， 53.26; H, 5.03
実測値 (%) ： C, 53.29; H, 4.82.
Ια]ϋ 20 +95.0° (c = 0.5, メタノール中）.
参考例 D 6
2， 4-ジフルォロア二リン（0.45g)を酢酸ェチル (10 ml)に溶解し、 得られた溶液 に氷冷下トリエチルァミン（0.55 mg)を加え、 さらに参考例 C 8で得たェチル 5- (ク口ロスルホニノレ）- 3, 6 -ジヒドロ- 2H -ピラン - 4-カルボキシラート（0.69 g)の 酢酸ェチル (4 ml)溶液を滴下した。 反応液を窒素気流下、 0 °Cで 30分、 さらに室 温で 5.8時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水（50 ml)、 0.5N塩酸 (50 ml)、 水（50 ml X 2)、 飽和食塩水（50 ml)で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/2)に付して精製した。 目的分画を減圧 濃縮した後、 残留物を酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化す るとェチル 3- [(2， 4 -ジフルオロフェエル）スルファモイル] - 3,6 -ジヒドロ- 2H- ピラン- 4 -力ルポキシラート（化合物 7， ； 0.57 g)が白色結晶として得られた。 lH-NMR(DMS0-d6) 6： 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, s)， 4.33 (1H， d, J = 1.8 Hz), 4.41-4.48 (1H ,m), 7.00-7.05 (1H， m), 7.12 (1H， br), 7.22-7.33 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 9.82 (1H, s).
元素分析値： CuH15F2N05Sとして
計算値 (%) ： C, 48.41； H, 4.35； N, 4.03.
実測値 (%) ： C, 48.47； H, 4.35； N, 3.96.
参考例 D 7
参考例 D 6と同様な操作法によって、参考例 C8で得たェチル 5- (クロロスルホ ニル） -3， 6-ジヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-カルボキシラート（0.70 g)と 2 -ク口ロ- 4 -フル ォロアニリン（0.52 g)と反応させるとェチル 3 - [(2 -クロロ- 4-フルオロフェニ ル）スルファモイル] - 3， 6 -ジヒドロ -2H-ピラン - 4-カルボキシラ一ト（化合物 8， ； 0.54 g)が白色結晶として得られた。
- MR(DMS0 - ) δ： 1.11 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.15 - 4.25 (2H， m), 4.37 (1H, d， J = 2.2 Hz) , 4. 6-4.55 (1H， m), 7.15 (1H， br), 7.22—7.26 (1H， m), 7.46-7.59 (2H, m), 9.68 (1H, s). 元素分析値： C14H15C1FN05Sとして
計算値（％) ： C, 46. 22 ; H, 4. 16； N, 3. 85.
実測値 (%) ： C, 46. 35； H, 4. 11； N, 3. 73.
前記参考例 Dと同様にして合成できる化合物（II)の具体例を、 表 6、 表 7に示 すが、 化合物（Π)は表 6、 表 7に例示された化合物に限定されるものではない。 表 6
Figure imgf000116_0001
表 7
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
参考例 E 1
(1)参考例 B 6 6の化合物 7 2 1 Omg
(2)乳糖 6 Omg
(3)コーンスターチ 3 5mg
(4)ゼラチン 3mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2 rag
参考例 B 6 6の化合物 7 2 Omgと乳糖 6 Omgおよびコーンスターチ 3 5mgの 混合物を 1 0 %ゼラチン水溶液 0. 0 3ml (ゼラチンとして 3mg) を用い、 1讓メッシ ュの篩を通して顆粒化した後、 4 0°Cで乾燥し再ぴ篩過する。 カゝくして得られる顆粒 をステアリン酸マグネシウム 2mgと混合し、 圧縮する。 得られる中心錠を、 蔗糖， 二 酸化チタン， タルクおょぴアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。 コ 一ティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。
参考例 E 2
(1)参考例 B 6 6の化合物 7 2 1 Omg
(2)乳糖 7 Omg (3)コーンスターチ 5 Omg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシゥム 3 mg
参考例 B 6 6の化合物 7 2 1 0 mgとステアリン酸マグネシゥム 3 mgを可溶性デ ンプンの水激夜 0 · 0 7ml (可溶性デンプンとして 7 mg) で顆粒化した後、 乾燥し、乳 糖 7 Omgおよびコーンスターチ 5 Omgと混合する。 混合物を圧縮して錠剤を得る。 参考例 E 3
(1)参考例 B 6 5の化合物 2 9 1 Omg
(2)乳糖 6 Omg
(3)コーンスターチ 3 5 mg
(4)ゼラチン 3mg
(5)ステアリン酸マグネシゥム 2 mg
参考例 B 6 5の化合物 2 9 1 O mgと乳糖 6 O mgおよびコーンスターチ 3 5mgの ' 混合物を 1 0 %ゼラチン水激夜 0. 0 3ml (ゼラチンとして 3mg) を用い、 1膽メッシ ュの篩を通して顆粒化した後、 4 0°Cで乾燥し再ぴ籂過する。 力べして得られる顆粒 をステアリン酸マグネシウム 2mgと混合し、 圧縮する。 得られる中心錠を、 蔗糖， 二 酸化チタン， タルクおょぴアラビアゴムの水懸液による糖衣でコ一ティングする。 コ 一ティングカ S施された錠剤をミッロゥで艷出してコート錠を得る。
参考例 E 4
(1)参考例 B 6 5の化合物 2 9 1 Omg
(2)乳糖 7 Omg
(3)コーンスターチ 5 Omg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
参考例 B 6 5の化合物 2 9 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3mgを可溶性デ ンプンの水激夜 0. 0 7ml (可溶性デンプンとして 7mg) で顆粒化した後、 享¾ ^し、乳 糖 7 Omgおよびコーンスターチ 5 Omgと混合する。 混合物を圧縮して錠剤を得る。 参考例 E 5
(1)セフタジジム 5. Omg
(2)食塩 20. Omg
(3)蒸留水 全量 2 mlとする
セフタジジム 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、 7Kを加えて 全量 2.0mlとする。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2 mlのアンプルに充填する。 ァ ンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
参考例 F 1
Figure imgf000119_0001
MCH ECSC MCH 109.4g(0.59mol)にァセトニトリル 555ml,水 555mlを加えて、 0°C以下に冷却した。 この混合物をよく攪拌しながら N -ク コハタ酸イミド (NCS) 255g (3.25倍 mol) を内温が 25°Cを越えないように加え、 添加後さらに 20±5°Cで 1時間撹拌した。 反応液にィ ソプロピルエーテル (IPE) 770ω1を加えて分液し、有機層を水 440mlで 3回洗浄後、 減圧下に溶媒を留去して ECSCをオイルとして 149g得た。
参考例 F2
d—ェチノレ 6- [N- (2 -ク口ロ- 4 -フルオロフェニル）スルファモイノレ]- 1-シク口へキ セン- 1-カルボキシラート (ェチル (6R)-6—[(2 -ク口口— 4一フルォロア二リノ）ス ルホニル シク口へキセン- 1-カルボキシラート）
WO 9 9/4 6 24 2記載の実施例 66にしたがって得られた d-ェチル 6- [N- (2-ク口ロ- 4-フノレオロフエニスレ）スノレファモイ/レ] -1-シク口へキセン- 1 -力 ルポキシラート （ェチル （6R)- 6-[(2-クロ口- 4-フルォロア-リノ）スルホ二 ル]- 1 -シクロへキセン- 1 -カルボキシラート） （3.6g) をエタノール（3ml) に溶解 し、 減圧濃縮した。 残留物にエタノール (lml)とへキサン （3ml) の混液を加える ことにより析出した結晶を濾取し、 へキサンで洗浄後、 減圧乾燥し、 表題化合物 2.8gを融点 68- 69°Cの無色結晶として得た。 粉末 X線結晶回析パターンを図 2に示 す。
^-NMR (d6 - DMSO) S 1.05 (3H, t, J=7. OHz), 1.56-1.83 (2H, m), 1.97-2.43 (4H, m), 4.00 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.29 (1H， d, J=5.0Hz), 7.10 (1H, br), 7.20-7.30 (1H, m)， 7.50-7.58 (2H, m), 9.75 (1H, s) .
元素分析値 5 7 C 1 FN04 Sとして
計算値： C, 49.79； H, 4.74； N, 3.87.
実験値： C， 49.73； H, 4.69 O； N, 3.81.
[o!]D 20 +111.0°C (c=1.0, メタノール中) .
表 8.粉末 X線結晶回折の T-タ
回折角： 2Θ(°) 面間隔： d値（オンゲスト口-ム）
10.3
9.52 ' 9.28
13.2 6.72
5.89
17.2 5.16
4.54
20.2 4.38
24.8 3.59
25.3 3.52
25.8 3.45
26.3 3.39 実施例 1 (併用剤）
参考例 E 1〜参考例 E 4のいずれかの製剤と、 参考例 E 5の製剤とを組み合わ せる。
試験例 1
E. c o 1 i Oi l 1株を 5%mu c i nに懸濁して、マウス（BALB/c、 ォス、 5週齢） の腹腔内に 0. 5m 1を接種した （マウス当り 9 X 104CFU接 種） 。 菌接種 1時間後に抗菌薬セフタジジム （CAZ) 12. 5 / gZk gを皮 下投与し、 同時に 0. 5%メチノレセルロース （MC) 溶液に懸濁した参考例 B 6 5の化合物 29 (試験化合物 3 Omg/k g) を経口投与して、 それぞれのマウ スの生死を 1週間観察した。 結果を図 1に示す。
図 1から、 それぞれ無効または有効性が低い量の試験化合物とセフタジジムを 併用することにより顕著な生存率の上昇が見られることが分かつた。
本発明の併用剤は、 セプシス、 セブティックショック、 炎症 14疾患、 感染性疾 患等の疾患および他の疾患の予防 ·治療剤として有用である。 本出願は日本で出願された特願 2000-379787を基礎としており、 そ の内容は本明細書にすべて包含するものである。

Claims

請求の範囲
1. 抗セプシス薬と、 抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイ ド薬およぴ抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬物とを組み合わ せてなる医薬。
2. 抗セプシス薬が非ぺプチド性化合物である請求項 1記載の医薬。
3 抗セプシス薬がシクロアルケン化合物である請求項 1記載の医薬。
4 抗セプシス薬が、 式（I)
(ェ）
Figure imgf000122_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：一 OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基または式：
Rlb
/
—— N
V。
(式中、 R lbおよび R は同一または異なって、 水素原子または置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を示し、
R0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示す力、 あるいは Rと R。とは結合して 結合手を形成し、
環 A1は （1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （2) 置換基を有し ていてもよい芳香族炭化水素基、 （3) 式：— OR11 (式中、 R11は水素原子ま たは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基および (4) ハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜4個の置換基で置換されていて もよぃシクロアルケンを示し、
A rは置換基を有していてもょ 、芳香族炭化水素基を示し、
Figure imgf000123_0001
で表される基は、 式：
(CH 2)n Αι (CH2)n Αι
または で表される基を示し、
nは 1〜 4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩あるいはそのプロド ラッグである請求項 1記載の医薬。
5. 式（I)中の、
Rが式：一 OR1 (式中、 R1は請求項 4と同義である。 ） で表される基であり、 R°が水素原子または脂肪族炭化水素基であり、
環 A 1が無置換シクロへキセンであり、
A rが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、かつ
nが 2である請求項 4記載の医薬。
6. 抗セプシス薬が、 式（II) ：
Figure imgf000123_0002
[式中、 R1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式：一 ORla'
(式中、 Rla'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示 す。 ） で表される基または式：
lb'
/
■N (a)
\ lc'
R' (式中、 Rlb 'および Rle 'は同一または異なって、水素原子または置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を示し、
Xはメチレン基、 NH、 硫黄原子または酸素原子を示し、
Yは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよい NH を示し、
環 A' は （1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （2) 置換基を有 していてもよい芳香族炭化水素基、 （3) 式：一 OR2' (式中、 R2'は水素原子 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基およ ぴ （4) ハロゲン原子からなる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基を有していて もよい 5ないし 8員環を示し、
Ar ' は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
(j¾)さ'
(b) で表される基は式：
Figure imgf000124_0001
(bl) (b2)
で表される基を示し、
sは 0乃至 2の整数を示し、
tは 1乃至 3の整数を示し、
sと tの和は 4以下である；
ただし、 Xがメチレン基の場合、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示 す。 ] で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである請求項 1 記載の医薬。
7. 式（Π)中の、
R1'が式：— ORla' (式中、 Rla'が C — 6アルキルである） で表される基であ り、
Xがメチレン基または酸素原子であり、
Yがメチレン基または NHであり、
A r，がハ口ゲン原子おょぴ C _ 6アルコキシ基からなる群より選ばれる 1または
2個の置換基を有していてもよいフエニル基であり、
式：
s、
(b)
CH2ft、
で表される基は式：
Figure imgf000125_0001
で表される基であり、
sが 1であり、
tが 1である、 請求項 6記載の医薬。
8 . 抗菌薬おょぴ抗真菌薬から選ばれる 1ないし 2種以上の薬物と抗セプシス 薬とを組み合わせてなる請求項 1記載の医薬。
9 . 非ステロイド性抗炎症薬およぴステロイド薬から選ばれる 1ないし 2種以 上の薬物と抗セプシス薬とを組み合わせてなる請求項 1記載の医薬。
1 0 . 抗凝血薬と抗セプシス薬とを組み合わせてなる請求項 1記載の医薬。
1 1 . セプシスの予防または治療剤である請求項 1または 4記載の医薬。
1 2 . セブティックショックの予防または治療剤である請.求項 1または 4記载 の医薬。
1 3 . 炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤である請求項 1または 4記載の医薬。
1 4 . 哺乳動物に対して、 抗セプシス薬の有効量と抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステ ロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬おょぴ抗凝血薬から選ばれる少なくとも 1種の 薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とするセプシスの予防または 治療方法。
1 5 . 哺乳動物に対して、 抗セプシス薬の有効量と、 抗菌薬、 抗真菌薬、 非ス テロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬おょぴ抗凝血薬からなる群より選ばれる少な くとも 1種の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする炎症性疾 患または感染性疾患の予防または治療方法。
1 6 . セプシスの予防または治療剤を製造するための、 抗セプシス薬と、 抗菌 薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬おょぴ抗凝血薬からなる 群より選ばれる少なくとも 1種の薬物との使用。
1 7. 炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤を製造するための、 抗 セプシス薬と、 抗菌薬、 抗真菌薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド薬およ び抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬物との使用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011093512A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for suppressing a peripheral nerve disorder induced by an anti - cancer agent
EP2366389A1 (en) * 2002-04-08 2011-09-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Severe sepsis preventive therapeutic agent

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005314133B2 (en) * 2004-12-06 2012-03-08 Medicinova, Inc. Ibudilast for treating neuropathic pain and associated syndromes
US20080181876A1 (en) * 2007-01-30 2008-07-31 Johnson Kirk W Methods for treating acute and subchronic pain
WO2008137012A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Avigen, Inc. Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming
EP2217250A4 (en) 2007-11-09 2011-01-05 California Inst Of Techn IMMUNOREGULATORY COMPOUNDS AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
CA2723689C (en) * 2008-05-05 2016-07-05 Ryan A. Shenvi Synthesis of (+) cortistatin a and related compounds
WO2010098906A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Madeira Therapeutics Liquid statin formulations
JP6027961B2 (ja) 2010-04-07 2016-11-16 シェン, ユエSHEN, Yue 粘膜へ化合物を送るための媒体、それに関連する組成物、方法、及びシステム
WO2011146910A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Round June L Antigen specific tregs and related compositions, methods and systems
US20140357563A1 (en) * 2011-12-09 2014-12-04 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and Methods for the Generation of Activated Protein C and Methods of Use Thereof
WO2016201342A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 California Institute Of Technology Sepsis treatment and related compositions methods and systems
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991001639A1 (en) * 1989-08-01 1991-02-21 Scripps Clinic And Research Foundation Methods and compositions for ameliorating the symptoms of sepsis
WO1991001755A1 (en) * 1989-08-10 1991-02-21 Celltech Limited Pharmaceutical product for the treatment of sepsis
WO1992006711A1 (en) * 1990-10-22 1992-04-30 Corvas International, Inc. Blood coagulation protein antagonists and uses therefor
WO1996001115A1 (en) * 1994-07-01 1996-01-18 Pro-Neuron, Inc. Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
JPH08291198A (ja) * 1995-04-20 1996-11-05 Morinaga Milk Ind Co Ltd 生体内で感染防御作用を有するペプチド混合物と、 このペプチド混合物を含有する組成物
WO1997019173A1 (en) * 1995-11-21 1997-05-29 Smithkline Beecham Corporation Method of treating sepsis
WO1997041882A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-13 Schering Corporation Method for treating inflammation
EP0807439A2 (en) * 1996-05-14 1997-11-19 Smithkline Beecham Corporation Method of treating sepsis and adult respiratory distress syndrome
WO1999046242A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de cycloalcene, leur procede de fabrication et d'utilisation
WO2001010826A1 (fr) * 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes a cycle aromatique substitues, procede de production, et utilisation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714469A (en) * 1994-09-01 1998-02-03 Smithkline Beecham Corporation Method of treating sepsis
PT977733E (pt) * 1997-02-03 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Derivados de acido arilsulfonilamino-hidroxamico
KR100784752B1 (ko) * 2000-02-04 2007-12-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 안정한 에멀젼 조성물

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991001639A1 (en) * 1989-08-01 1991-02-21 Scripps Clinic And Research Foundation Methods and compositions for ameliorating the symptoms of sepsis
WO1991001755A1 (en) * 1989-08-10 1991-02-21 Celltech Limited Pharmaceutical product for the treatment of sepsis
WO1992006711A1 (en) * 1990-10-22 1992-04-30 Corvas International, Inc. Blood coagulation protein antagonists and uses therefor
WO1996001115A1 (en) * 1994-07-01 1996-01-18 Pro-Neuron, Inc. Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
JPH08291198A (ja) * 1995-04-20 1996-11-05 Morinaga Milk Ind Co Ltd 生体内で感染防御作用を有するペプチド混合物と、 このペプチド混合物を含有する組成物
WO1997019173A1 (en) * 1995-11-21 1997-05-29 Smithkline Beecham Corporation Method of treating sepsis
WO1997041882A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-13 Schering Corporation Method for treating inflammation
EP0807439A2 (en) * 1996-05-14 1997-11-19 Smithkline Beecham Corporation Method of treating sepsis and adult respiratory distress syndrome
WO1999046242A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de cycloalcene, leur procede de fabrication et d'utilisation
WO2001010826A1 (fr) * 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes a cycle aromatique substitues, procede de production, et utilisation

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAZUFUMI HIRAMATSU ET AL.: "Kansensho to SIRS", IGAKU NO AYUMI SIRS (SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME), 1998, pages 43 - 46, XP002909470 *
RYU OGAWA: "Koenshoyaku o mochiita SIRS no byotai no chosei to MOF no yobo", IGAKU NO AYUMI SIRS (SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME), 1998, pages 100 - 103, XP002909472 *
SATOSHI TAKAYASU ET AL.: "Kokinyaku ni yoru SIRS no byotai no chosei to MOF no yobo", IGAKU NO AYUMI SIRS (SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME), 1998, pages 96 - 99, XP002909471 *
See also references of EP1348443A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2366389A1 (en) * 2002-04-08 2011-09-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Severe sepsis preventive therapeutic agent
WO2011093512A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for suppressing a peripheral nerve disorder induced by an anti - cancer agent

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