WO2002034252A1 - Composition medicamenteuse contenant un compose dipeptidyl aldehyde - Google Patents

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WO2002034252A1
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Jun Inoue
Masazumi Yamaguchi
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a dipeptidyl aldehyde derivative and a lipid.
  • the present invention also relates to a method for improving the stability of a dipeptidyl aldehyde derivative, and a method for promoting absorption and improving tissue transferability.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent
  • R 2 and R 3 are the same or different.
  • Each represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 2 and R 3 may be linked to form a ring having 3 to 7 carbon atoms
  • R 4 is an aryl group
  • It represents a lower alkyl group which may be substituted with a cycloalkyl group or an aromatic heterocyclic residue.
  • didipidyl aldehyde derivative (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed in JP-A-10-147564 (US Pat. No.
  • This compound has an inhibitory activity on cysteine proteases such as calpain, and is related to cystine proteases, such as ischemic disease, immune disease, Alzheimer's disease, osteoporosis, and diseases due to brain tissue disorders (eg, cerebral vasospasm, cerebral thrombosis) Cerebral infarction, cerebral infarction, intracerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, hypertensive encephalopathy, transient ischemic attack, multiple infarct dementia, cerebral arteriosclerosis, Huntington's disease, etc., cataract, glaucoma (eg Open-angle glaucoma, low-tension glaucoma, closed-angle glaucoma, etc.), retinochoroidal diseases (eg retinal vascular occlusion, Peritoneal veinitis, Ea 1 es disease, retinal vascular abnormalities such as ischemic ocular syndrome and retinal arteriole aneurys
  • the dipeptidyl aldehyde derivative (I) was poorly soluble in water and was unstable when dissolved using a solubilizer.
  • absorption and tissue transfer after administration were not satisfactory. For this reason, it was necessary to increase the dose in order to exert a sufficient drug effect.
  • Liposomal pharmaceutical formulations include ribosomes. Ribosomes have excellent biocompatibility, easy control of surface physical properties and size, and can encapsulate various compounds with different physical properties. [DD Lasic, 'Liposomes: froi basic to applications ", Elsevier Science Publishers, pp. 261-471 (1993)] However, there are problems such as the fact that the efficiency of encapsulating drugs in ribosomes is low and it is not practical. Until now, there have been only a few successful clinical cases of doxorubicin ribosome preparations [DDLasic, Nature 380, 561-562 (1996)].
  • An object of the present invention is to create a pharmaceutical composition having good absorption by oral administration of a dipeptidyl aldehyde derivative (I) and a pharmaceutical composition which enhances tissue transferability by local administration.
  • a pharmaceutical composition which enhances tissue transferability by local administration.
  • zips that are stable in water for a long period
  • the object of the present invention is to create a pharmaceutical composition of the tidylaldehyde derivative (I).
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent
  • R 2 and R 3 are the same or different
  • Each represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 2 and R 3 may be linked to form a ring having 3 to 7 carbon atoms
  • R 4 is an aryl group or a cycloalkyl group.
  • a lower alkyl group which may be substituted with an aromatic group or an aromatic heterocyclic residue Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising the lipid,
  • R 1 in the general formula (I) is phenyl or naphthyl which may be substituted with fluorine, chlorine or methyl.
  • R 1 in the general formula (I) is a group selected from methyl, 4-fluorophenyl, 4-cyclophenyl, ⁇ -tolyl and 2-naphthyl.
  • the lower limit of the lipid constituting the pharmaceutical composition is about 5 parts by weight and the upper limit is about 5 parts by weight per 1 part by weight of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to the above (11), wherein the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises about 7 to about 14 parts by weight of lipid constituting ribosome per 1 part by weight.
  • examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. Preferably it is methyl.
  • examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms represented by R 1 include phenyl, naphthyl, indenyl and azulenyl. Preferred are phenyl and naphthyl.
  • Examples of the substituent which the aryl group may have include halogen atoms (fluorine, chlorine, etc.), alkyl having 1 to 5 carbon atoms, trifluoromethyl, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, and 2 to 5 carbon atoms. And alkoxy groups and alkoxy groups of 2 to 5 carbon atoms.
  • halogen atoms fluorine, chlorine, etc.
  • alkyl having 1 to 5 carbon atoms trifluoromethyl
  • alkoxy groups and alkoxy groups of 2 to 5 carbon atoms Preferred are a halogen atom and an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. More preferred are fluorine, chlorine and methyl.
  • Preferable specific examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent represented by R 1 include 4-fluorophenyl, 4-cyclophenyl,
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 2 or R 3 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. Preferred are propyl, isopropyl and tert-butyl. More preferably, it is isopropyl.
  • R 2 and R 3 are preferably one in which R 2 or R 3 is hydrogen and the other is propyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl, more preferably R 2 is propyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl.
  • Monobutyl, R 3 is hydrogen, more preferably R 2 is isopropyl, and R 3 is hydrogen.
  • Examples of the ring having 3 to 7 carbon atoms which may be formed by linking R 2 and R 3 include cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene and the like. Particularly, cyclopentylidene and cyclohexylidene are preferred.
  • a linear or branched carbon number of 1 to 6 things such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • Preferred are methyl and isobutyl.
  • Examples of the aryl group which may be substituted with the lower alkyl group represented by R 4 include, for example, phenyl, 1.1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Particularly, phenyl is preferred.
  • Examples of the cycloalkyl group which may be substituted with the lower alkyl group represented by R 4 include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Cyclohexyl is particularly preferred.
  • Examples of the aromatic heterocyclic residue which may be substituted with a lower alkyl group represented by R 4 include a monocyclic heterocyclic residue and a condensed heterocyclic ring substituted with oxygen, nitrogen and iodo atoms. Residues.
  • Examples of the monocyclic heterocyclic residue include pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, and pyridyl.
  • Examples of the condensed heterocyclic residue include indolyl, quinolyl, and benzothiop.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) in the present invention is preferably a physiologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, or a salt with an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • a physiologically acceptable salt for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, or a salt with an organic acid.
  • salts with basic or acidic amino acids include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • salts with an organic base include: For example, salts with trimethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, jetano-lamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • dideptidyl aldehyde derivative (I) examples include, for example, N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valyl produced in Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-147564 (US Pat. No. 6,214,800).
  • lipids usable in the present invention include glycerol phospholipids (phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinosyl, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, N-monomethoxypolyethylene glycol succinylphosphatidylethanolamine, etc.).
  • glycerol phospholipids phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinosyl, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, N-monomethoxypolyethylene glycol succinylphosphatidylethanolamine, etc.
  • Glyce lipoglycolipids eg, digalactosyl diglyceride, galactosyl diglyceride
  • sphingophospholipids eg, sphingomyelin
  • sphingoglycolipids eg, cerebroside, gandarioside
  • sterols cholesterol, cholesterol to misacsinate, 3 ⁇ - [ ⁇ — (N ', N'-dimethylaminoethane) rubamoyl] —cholesterol, ergosterol, lanosterol, etc.
  • Alkenyl synthetic organic compounds which have a Arukanoiru or Arukenoiru chain (stearic acid, Suteariruamin, stearic acid hydra disilazide, stearic acid esters, ⁇ - [1- (2, 3- Jioreiruokishi) Pro Pill] — N, N, N-
  • lipids phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, digalactosyldiglyceride, galactosyldiglyceride, sphingomyelin, celeb mouthside, gandariosyl polyethylene glycol, N-monomethoxydyl polyethylene glycol Each of which has two saturated or unsaturated fatty acid ester chains, and a fatty acid (alkanoyl or alkenoyl group) having 10 to 18 carbon atoms as a component of the present invention. Can be used.
  • alkanoyl or alkenoyl having 10 to 18 carbon atoms examples include decyl, pendesyl, lauroyl, tridecyl, myristyl, pendudecyl, palmitoyl, hepdudecyl, stearoyl, oleoyl and the like. However, preferred of these are laucoyl, myristoyl, palmitoyl and stearoyl groups.
  • the above-mentioned lipids can be used by obtaining those usually sold as reagents and the like.
  • lipids having fatty acid ester chains of various carbon numbers and Z or unsaturated degree such as egg yolk lecithin and soybean lecithin, which are usually available in a mixed state, these are separated and purified into single components. It can be used without any modification.
  • lipids egg yolk lecithin, soybean lecithin and the like may be used alone, or two or more of them may be used in appropriate combination.
  • a lipid having a water-soluble polymer chain can also be used.
  • a water-soluble polymer chain include polysaccharides such as polyethylene glycol (PEG), polyacrylamide, and pullulan.
  • examples of lipids having a water-soluble polymer chain include N-monomethoxy polyethylene dalicol. Succinyl phosphatidylethanolamine ⁇ Min, o- (c 10 _ 18 Arukanoiru or the Arukenoiru) pullulan, etc. N- (C 10 _ 18 Arukanoiru or Arukenoi Le) polyacrylamide can be cited.
  • lipids having a water-soluble polymer By using these lipids having a water-soluble polymer, it is possible to produce a pharmaceutical composition having excellent blood retention and accumulation properties in a target tissue.
  • additives such as tocopherol can be used as a lipid component for the purpose of antioxidant action and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention refers to a state in which a dipeptidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a lipid form a mixture or a complex.
  • the above “mixture” means a state in which the diptydylaldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lipids are mixed, whether homogeneous or heterogeneous, and when dispersed in water.
  • the didipidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is easily separated from lipids.
  • the mixture is prepared by mixing the diptydylaldehyde derivative (I) or its pharmaceutically acceptable salt and lipid into fine particles, for example, in a mortar, mechanically mixing with a stirrer, or a plastic bag. And shake well to mix.
  • the above “complex” refers to the cohesive force acting between molecules of a lipid assembled in a bilayer membrane and a dipeptidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (for example, a fan). , Del Waalska, hydrogen bonds or electrostatic interactions, etc., aggregates (aggregates molecules, ions, atoms, etc.) The phenomenon that does. A diptidialdehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is simply bonded to the surface of the lipid bilayer membrane.
  • the aqueous phase that forms the interior of the ribosome usually contains an aqueous sodium chloride solution, a buffer solution (phosphate buffer solution, acetate buffer solution, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, etc.), an aqueous solution of a monosaccharide or disaccharide ( Aqueous glucose solution, aqueous trehalose solution) can be used.
  • a buffer solution phosphate buffer solution, acetate buffer solution, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, etc.
  • aqueous solution of a monosaccharide or disaccharide Aqueous glucose solution, aqueous trehalose solution
  • the complex can be prepared by dissolving the dipeptidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a lipid in a suitable solvent to form a homogeneous solution, and removing the solvent.
  • a suitable solvent such as ether, chloroform, methanol or ethanol
  • it can be manufactured by dissolving a dipeptidyl aldehyde derivative (I) and lecithin in an organic solvent such as ether, chloroform, methanol or ethanol, forming a homogeneous solution, removing the solvent, and drying thoroughly. .
  • the ribosome can be obtained by a normal ribosome production method. For example, the homologous homogenization of a phospholipid or a glycolipid with a diptidyaldehyde derivative (I) is followed by preparation of the ribosome to prepare the diptidylaldehyde derivative (I). I) may be encapsulated in ribosomes, or liposomes may be prepared in advance using phospholipids or glycolipids, and then the dipeptidyl aldehyde derivative (I) may be encapsulated.
  • Specific methods for preparing ribosomes include known methods such as a thin film method, a surfactant removal method, an ultrasonic method, an ether injection method, a high-pressure injection emulsification method, and an extrusion method.
  • a thin film method a phospholipid is dissolved in an organic solvent such as ether or chloroform, and the solution is placed in a glass container such as an eggplant-shaped flask. Remove the organic solvent under an evaporator or nitrogen stream to form a lipid thin film on the glass surface.
  • an aqueous solution is added thereto and mechanical vibration is applied, a ribosome suspension is obtained.
  • the solid lipidyl aldehyde derivative (I) and the ribosome suspension are mixed, and the mixture is freeze-thawed or ultrasonically treated. Should be applied.
  • the lower limit of the amount of lipid added is about 5 parts by weight, preferably about 6 parts by weight, based on 1 part by weight of the dipeptidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, the amount is about 7 parts by weight, and the upper limit is about 14 parts by weight, preferably about 13 parts by weight, more preferably about 12 parts by weight. If the amount of lipid added is less than about 5 parts by weight, the absorption or tissue transport of the dipeptidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will not be improved beyond a certain level. If the amount is more than 4 parts by weight, the dose must be increased in order to exert its full effect.
  • the amount of fat added is about 7 parts by weight or more, the dipeptidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is well encapsulated in the ribosome. You. On the other hand, if the amount of the lipid added is less than about 7 parts by weight, only a part of the dipeptidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be encapsulated in the ribosome.
  • the amount of lipid added to the ribosome is preferably about 7 to about 14 parts by weight, more preferably about 7 to about 14 parts by weight, per part by weight of the dipeptidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is preferable to adjust the amount to be in the range of 10 to about 12 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered systemically or locally to a warm-blooded animal (eg, human, rat, mouse, rabbit, rabbit, rabbit, dog, cat, etc.).
  • the mixture or complex is converted into a pharmaceutically acceptable additive such as a tonicity agent (sodium chloride, potassium chloride).
  • a tonicity agent sodium chloride, potassium chloride
  • buffers phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, tris buffer, glutamic acid, epsilon aminocaproic acid, etc.
  • Preservatives paraoxybenzoic acid esters, benzalkonium chloride, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid, etc.
  • thickeners hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, etc.
  • stabilizers sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium
  • a pharmaceutically acceptable additive such as an isotonic agent (sodium chloride, potassium chloride, glycerin) is added to the prepared ribosome suspension.
  • the amount of the additive used is Depending on the type and use of the additive, it is sufficient to add a concentration that can achieve the purpose of the additive, and the tonicity agent generally has an osmotic pressure of about 0.5 to about 229 to about 343 mOsm. Add to about 5.0 wZv%. Also, add about 0.01 to about 2.0 wZv% for buffer, about 0.01 to about 1.0 wZv% for thickener, and about 0.001 to about 1.0 wZv% for stabilizer. . The pH adjuster is appropriately added and usually adjusted to about 3 to about 9, preferably about 4 to about 8.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be made into solid preparations, such as powders, granules, tablets and capsules.
  • appropriate additives lactose, sucrose, glucose, starch, microcrystalline cellulose, etc.
  • sugar alcohols mannitol, sorbitol, etc.
  • binders starch paste, hydrogel
  • Xypropylcellulose solution carmellose solution, gum arabic solution, gelatin solution, sodium alginate solution, etc.
  • disintegrants starch, carmellose sodium, calcium carbonate, etc.
  • lubricants magnesium stearate, talc, stearate
  • Calcium stearate etc.
  • Coloring agents, fragrances, flavoring agents and the like can be added to these granules and tablets as needed.
  • these granules and tablets may contain suitable coating agents (eg, gelatin, sucrose, gum arabic, carnapalow), enteric coating agents (eg, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer, hydroxypropyl cellulose phthalate, The coating can also be applied using, for example, poxymethylethylcellulose.
  • the mixture or complex When used as capsules, the mixture or complex may be used as such, or as an excipient suitable for the mixture or complex, such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, light anhydrous for improving fluidity and lubrication.
  • an excipient suitable for the mixture or complex such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, light anhydrous for improving fluidity and lubrication.
  • caustic acid, crystalline cellulose and lactose for flowability under pressure, and the like, to which the above disintegrating agent or the like is added as appropriate is uniformly mixed or granulated or granulated. Fill or apply to mixtures or composites
  • a mixture containing various excipients and the like can be encapsulated with a capsule base having increased plasticity by adding glycerin or sorbitol to a suitable capsule base (eg, gelatin).
  • Capsules can be enteric coated capsules, gastric resistant capsules, or controlled release capsules, in addition to ordinary capsules.
  • An enteric-coated capsule for example, a normal capsule is filled with a mixture coated with the above-mentioned enteric-coating agent, or the capsule itself is coated with an enteric-coating agent, or an enteric polymer is used as a base.
  • the liposome suspension When a solid preparation is produced using liposome as a complex, the liposome suspension may be concentrated or freeze-dried as it is, or may be appropriately mixed with appropriate additives as described above. A solid agent can be suitably produced.
  • a cryoprotectant such as a sugar alcohol such as monosaccharide, oligosaccharide or sorbitol or trehalose.
  • FIG. 1 shows the results of an intraocular penetration test of Compound 1 in the egret in Test Example 3.
  • FIG. 2 shows the results of a test on the translocation of Compound 1 into blood in Beagle dogs in Test Example 4.
  • FIG. 3 shows the results of a blood translocation test of Compound 1 in beagle dogs in Test Example 5.
  • Compound 1 means N- (4-fluorophenylsulfonyl) 1 L-Varilu L-lipid isinal.
  • Compound 1 0.5 g
  • egg yolk lecithin containing about 70% phosphatidylcholine and about 30% phosphatidylethanolamine; 3.5 g
  • the mouth form was removed using Yuichi Tally Evaporator Yuichi (RE1-NS, IWAKI).
  • the mixture was sufficiently dried with a shelf-type vacuum drier to obtain a complex of compound 1 and egg yolk lecithin.
  • Compound 1 1.0 g
  • egg yolk lecithin containing about 70% of phosphatidylcholine and about 30% of phosphatidylethanolamine; 10.Og
  • the black mouth form was removed using a mouth evaporator (RE NS, IWAKI).
  • the mixture was sufficiently dried with a shelf-type vacuum dryer to obtain a complex of compound 1 and egg yolk lecithin.
  • Compound 1 0.5 g
  • egg yolk lecithin containing about 70% phosphatidylcholine and about 30% phosphatidylethanolamine; 2.5 g
  • the black mouth form was removed using a mouth evaporator (RE-T NS, IWAKI).
  • the mixture was sufficiently dried with a shelf-type vacuum drier to obtain a complex of compound 1 and egg yolk lecithin.
  • Example 6 Ribosome containing Compound 1-Compound 1 (1.0 g), egg yolk lecithin (containing about 70% phosphatidylcholine, about 30% phosphatidylethanolamine; 7.0 g) and cholesterol (3.0 g) The mixture was placed in a 30 OmL eggplant flask, and dissolved in 100 mL of black-mouthed form. Using a mouth-to-mouth evaporator (RE1-NS, IWAKI), the mouth was removed to form a lipid film on the flask wall. Sterile purified water was added to the flask to make the total amount of the solution 20 OmL.
  • RE1-NS mouth-to-mouth evaporator
  • the mixture was shaken well with a vortex mixer, and this solution was subjected to ultrasonic treatment for 15 minutes using an ultrasonic generator (MODEL UR-200P, TOMY SEIKO) to prepare a suspension of ribosome containing compound 1. It was confirmed that the suspension obtained in this example contained Compound 1 at a ratio of 0.5 wZv%.
  • an ultrasonic generator MODEL UR-200P, TOMY SEIKO
  • Compound 1 (0.5 g) and egg yolk lecithin (containing about 70% phosphatidylcholine and about 30% phosphatidylethanolamine; 3.5 g) were placed in a 200 mL eggplant-shaped flask, and dissolved in 5 OmL of black-mouthed form. Using a rotary evaporator, Yuichi (RE-T NS, IWAKI), remove the form at the mouth of the mouth, and apply a thin film of lipid to the wall of the flask. A membrane was made.
  • Compound 1 (0.5 g) and egg yolk lecithin (containing about 70% phosphatidylcholine and about 30% phosphatidylethanolamine; 3.5 g) were placed in a mortar and ground to obtain a mixture of compound 1 and egg yolk lecithin.
  • Inventive composition A suspension of ribosome containing compound 1 prepared in Example 5 was used.
  • Control solution Compound 1 in the base (0.9 w / v% sodium chloride, 0.1 Iw v% sodium dihydrogen phosphate, 0.1 ww% polysorbate 80, 0.005 w / v% benzalkonium chloride; pH 7.0)
  • the suspension was added to the mixture, and the suspension containing 0.5 w / V% compound 1 was converted into fine particles by ultrasonic treatment at 28 kHz for 5 minutes using an ultrasonic cleaning device (SUS-103, Shimadzu).
  • Control solution
  • composition of the present invention (ribosome ophthalmic solution): A suspension of compound 1-containing liposomes prepared in Example 5 was used.
  • Control ophthalmic solution base (0.9 wZv% sodium chloride, 0.1 w / v% sodium dihydrogen phosphate, 0.1 w / v% polysorbate 80, 0.005 w / v% benzalkonium chloride; pH 7
  • Compound 1 was added to the mixture, and the mixture was sonicated for 5 minutes at 28 kHz using an ultrasonic cleaning device (SUS-103, Shimadzu) to obtain 0.5 wZv% Compound 1-containing suspension. The solution was used.
  • Each of the ribosome ophthalmic solution and the control ophthalmic solution was instilled in an amount of 50 L into one eye of a male egret (male, weighing about 2 kg).
  • Aqueous humor was collected 0.5, 1 and 3 hours after instillation.
  • HPLC using column switching system (NANOSPACE SI-1, SHISEIDO) was used to measure the concentration of Compound 1 in the aqueous humor.
  • Table 3 shows the area under the aqueous humor concentration time curve (AUC) of Compound 1 in the aqueous humor for 0 to 3 hours in the liposome ophthalmic solution and the control ophthalmic solution.
  • the AUC of the control ophthalmic solution 65.3 ribosome ophthalmic solution was about 2.9 times higher than that of the suspension.
  • composition of the present invention was a preparation having excellent ocular penetration properties.
  • Test Example 3 Intraocular penetration test
  • composition of the present invention is a composition of the present invention.
  • Ophthalmic mixture mixture Dissolved sodium dihydrogen phosphate (0.3 g) and sodium chloride (2.7 g) in sterile purified water (27 OmL).
  • Compound 1 (1.
  • Control ophthalmic solution Polysorbate 80 (0.1 g), sodium dihydrogen phosphate (0.1 g), benzalkonium chloride (0.005 g) and sodium chloride (0.1 g) in sterile purified water (8 OmL). 9 g) was added and dissolved. Compound 1 (0.5 g) was added, and the mixture was sonicated at 28 kHz for 5 minutes using an ultrasonic cleaning device (SUS-103, Shimadzu). Sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.0, and a suspension containing 0.5 wZv% compound 1 which was made up to 10 OmL with sterile purified water was used.
  • the complex ophthalmic solution, the ribosome ophthalmic solution, the mixture ophthalmic solution, and the control ophthalmic solution were each applied to one eye of a heron (male, weighing about 2 kg) in an amount of 50 drops. 0.5, 1 and 3 hours after instillation, the mice were sacrificed with pentobarbital and aqueous humor was collected. Columns The concentration of Compound 1 in the aqueous humor was measured using HPLC (NANOSPACE SI-1, SHISEIDO) with an etching system.
  • Figure 1 shows the measurement results of the concentration of Compound 1 in the aqueous humor after administration of the complex ophthalmic solution, the ribosome ophthalmic solution, the mixture ophthalmic solution, and the control ophthalmic solution.
  • the maximum aqueous humor concentration was shown 0.5 hours after instillation.
  • the complex ophthalmic solution, the ribosome ophthalmic solution and the mixed ophthalmic solution were about 3.2 times, about 3.1 times and about 2.0 times higher than the control ophthalmic solution, respectively. From the results of this test, it was found that the composition of the present invention was a preparation excellent in tissue transferability.
  • Test example 4 Blood transfer test
  • composition of the present invention (ribosome solution): The suspension of the liposome containing compound 1 prepared in Example 6 was used.
  • Control solution 1.0 g of compound 1 was added to a solution prepared by dissolving 0.1 g of carboxymethylcellulose in 100 mL of sterilized purified water, and the mixture was uniformly dispersed by using 1.0 wZv% compound 1-containing suspension. .
  • Each of the ribosome solution and the control solution was orally administered to a beagle dog having a body weight of about 10 kg by using a catheter so that Compound 1 had an amount of 10 OmgZkg.
  • Blood was collected at 0.5, 1, 2, 4, and 8 hours after administration. Plasma was collected from the collected blood, and the concentration of Compound 1 in the plasma was measured using HPLC (NANOSPACE SI-1, SHISEIDO) by a column switching system to obtain the concentration of Compound 1 in the blood.
  • Figure 2 shows the results of measuring the blood concentration of Compound 1 after administration of the liposome solution and the control solution.
  • the liposomal solution had higher blood concentrations than the control solution at all measurement times. 2 hours after administration of both ribosome solution and control solution In the meantime, the maximum blood concentration was shown, but at the maximum blood concentration, the ribosome solution was about 3.8 times higher than the control solution. From the results of this test, it was found that the composition of the present invention was a preparation having excellent absorbability.
  • composition of the present invention is a composition of the present invention.
  • Composite capsule The compound 1-containing composite prepared in Example 1 was filled into a capsule.
  • Control solution Compound 1 (0.5 g) was placed in a mortar, and a suspension containing compound 1 was prepared by adding 5 OmL of 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution and mixing.
  • a complex capsule, a ribosome solution and a mixed capsule were orally administered to a Beagle dog weighing about 10 kg in an amount such that Compound 1 had a concentration of 5 Omg / k and Compound 1 had a concentration of 10 Omg / kg.
  • Blood was collected at 0.5, 1, 2, 4, and 8 hours after administration. Plasma was removed from the collected blood, and the concentration of Compound 1 in the plasma was measured using HPLC (NANOSPACE SI-1, SHISEIDO) using a column switching system to determine the concentration of Compound 1 in the blood.
  • Figure 3 shows the measurement results of the concentration of Compound 1 in the blood after administration of the complex capsule, the ribosome solution, the mixture capsule, and the control solution. All blood samples showed maximum blood levels 2 hours after the administration. The maximum blood concentration is And the ribosome solution showed almost the same value, which was about 2.4 and about 2.6 times higher than the control solution which received twice the amount of the compound 1 as the complex capsule and the liposome solution, respectively. Also, the mixed capsules had a slightly lower blood translocation than the control solution, despite the dose of Compound 1 half that of the control solution. From the results of this test, it was found that the composition of the present invention was a preparation having excellent absorbability.
  • Compound 1 phosphatidylcholine, cholesterol and stearylamine are placed in an eggplant-shaped flask, and the solution is added to the flask and dissolved. Use a rotary evaporator Yuichi (RE1-NS, IWAKI) to remove the form of the mouth and prepare a lipid film. Add 10 OmL of a solution of sodium chloride and sodium dihydrogen phosphate (PH7.4), and mix well with a Portex mixer to prepare. Industrial applicability
  • the pharmaceutical composition of the present invention has improved stability by coexistence of a didipidyl aldehyde derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a lipid, and further has an absorption promoting action and a tissue transport property.

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Description

明細書
ジぺプチジルアルデヒド誘導体含有医薬組成物 技術分野
本発明は、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体と脂質を含有する医薬組成物に関 する。 また、 本発明はジぺプチジルアルデヒド誘導体の安定性改善方法、 並び に吸収促進および組織移行性改善方法に関する。 背景技術
一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
[式中、 R 1は炭素数 1 ~ 4のアルキル基を示すか、 または置換基を有しても よい炭素数 6〜1 0のァリール基を示し、 R 2と R 3は同一または異なって、 そ れぞれ水素または炭素数 1〜4のアルキル基を示すか、 あるいは R 2と R 3が連 結して炭素数 3〜7の環を形成してもよく、 R 4はァリール基、 シクロアルキ ル基または芳香族複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。] で表される化合物 [以下、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) ということも ある。]またはその医薬上許容される塩は特開平 1 0— 1 4 7 5 6 4号（U S P 6 , 2 1 4 , 8 0 0 ) 公報に開示されている。 この化合物は、 カルパインなど のシスティンプロテアーゼに対する阻害活性を有し、 システィンプロテア一ゼ が関与する疾患、 例えば虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による疾患 （例えば脳血管攣縮、 脳血栓症、 脳梗塞、 脳閉塞症、 脳 内出血、 クモ膜下出血、 高血圧性脳症、 一過性脳虚血発作、 多発性梗塞性痴呆、 脳動脈硬化症、 ハンチントン病など）、 白内障、 緑内障（例えば開放隅角緑内障、 低眼圧緑内障、 閉塞隅角緑内障など）、 網脈絡膜疾患（例えば網膜血管閉塞症、 網膜静脈周囲炎、 E a 1 e s病、 虚血性眼症候群および網膜細動脈瘤などの網 膜血管異常、 高血圧または腎疾患による網膜症、 糖尿病性網膜症、 網膜色素上 皮症、 網膜ジストロフィー、 黄斑ジストロフィー、 網脈絡膜萎縮、 網脈絡膜症、 黄斑変性症、 黄斑浮腫、 網膜色素上皮剥離、 網膜剥離、 変性網膜分離症、 網膜 芽細胞種、 網膜色素上皮腫瘍、 視神経乳頭毛細血管腫など）、光凝固による眼球 後眼部合併症 （例えば黄斑部浮腫、 網膜剥離、 視神経炎、 視野異常、 光覚異常、 色覚異常など）などの予防および治療用の医薬用製剤として、 または血管新生、 網膜剥離などの予防 ·治療剤として有用であることが知られている [特開平 1 0- 147566 (US P 6, 214, 800)、 WO 99/48522、 W
Figure imgf000004_0001
しかし、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I) は水に難溶性であり、 可溶化 剤を用いて溶解すると不安定であった。 また、 経口投与または局所投与した場 合において投与後の吸収や組織移行性も満足するものではなかった。このため、 充分に薬効を発揮させるためには、 投与量を多くする必要があった。
脂質を含有する医薬製剤としてリボソームがある。 リボソームは、 生体適合 性に優れ、 表面物性やサイズなどの制御が容易であり、 物性の異なる種々の化 合物を封入しうるなどの点から、 薬物の夕一ゲティングに利用することができ る [D. D. Lasic, 'Liposomes： froi basic to applications", Elsevier Science Publishers, pp.261-471 (1993)]。 しかしながら、 実際上リボソームへの薬物 の封入効率が低く実用的でないなどの問題点があり、 これまで臨床的にはドキ ソルビシンのリボソーム化製剤などのごく一部の成功例しかない [D. D.Lasi c, Nature 380, 561-562 (1996)]。 発明の開示
ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I) の経口投与による吸収良好な医薬組成 物、 並びに局所投与による組織移行性を高める医薬組成物を創製することであ る。 さらに、 水中でも長期にわたり安定で注射あるいは点眼投与可能なジぺプ チジルアルデヒド誘導体 （I) の医薬組成物を創製することである。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I ) , 、
( I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は炭素数 1〜4のアルキル基を示すか、 または置換基を有しても よい炭素数 6〜 10のァリール基を示し、 R2と R3は同一または異なって、 そ れぞれ水素または炭素数 1〜4のアルキル基を示すか、 あるいは R2と R 3が連 結して炭素数 3〜7の環を形成してもよく、 R4はァリール基、 シクロアルキ ル基または芳香族複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。] で表される化合物またはその医薬上許容される塩と脂質とを含有する医薬組成 物、
(2) 一般式 （ I) における R1がフッ素、 塩素もしくはメチルで置換されて いてもよいフエニルまたはナフチルである上記 （1) 記載の医薬組成物、
(3) 一般式 （ I) における R1がメチル、 4—フルオロフェニル、 4一クロ 口フエニル、 ρ—トリルおよび 2—ナフチルから選択される基である上記（1) 記載の医薬組成物、
(4) 一般式 （ I ) における R2がプロピル、 イソプロピルまたは t e r t— ブチルであって、 R3が水素である上記 （1) 記載の医薬組成物、
(5) 一般式 （ I) における R2がイソプロピルであって、 R3が水素である上 記 （1) 記載の医薬組成物、
(6) 一般式 （ I) における R2と R3とが連結してシクロペンチリデンまたは シクロへキシリデンを形成する上記 （1) 記載の医薬組成物、
(7) 一般式 （ I) における R4がイソプチル、 ベンジル、 シクロへキシルメ チルおよびインドール— 3—ィルメチルから選択される基である上記 （1) 記 載の医薬組成物、 (8) 一般式 （ I) で表される化合物が、 N— (4—フルオロフェニルスルホ ニル） — L—バリルー L一口イシナ一ルまたはその医薬上許容される塩である 上記 （1) 記載の医薬組成物、
(9) 一般式 （ I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩が 1重量 部に対して医薬組成物を構成する脂質の下限量が約 5重量部であり上限量が約
14重量部である上記 （1) 〜 （8) のいずれかに記載の医薬組成物、
(10) —般式 （ I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩と脂質 とが複合体 （コンプレックス） を形成する上記 （9) 記載の医薬組成物、
(1 1) 複合体がリボソームである上記 （10) 記載の医薬組成物、
(12) 一般式 （I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩が 1重 量部に対してリボソームを構成する脂質が約 7〜約 14重量部である上記 （1 1) 記載の医薬組成物、
(1 3) 虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害に よる疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患、 光凝固による眼球後眼部合併症、 血管新生を伴う疾患などの予防および治療用である上記 （1) 〜 （12) のい ずれかに記載の医薬組成物、
(14) 経口用である上記 （1) 〜 （13) のいずれかに記載の医薬組成物、
(1 5) 点眼用である上記 （1) 〜 （13) のいずれかに記載の医薬組成物、
(16) 注射用である上記 （1) 〜 （13) のいずれかに記載の医薬組成物、 (17) 一般式 （I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩を脂質 と共存させることを特徴とする、 一般式 （I) で表される化合物の安定性改善 方法、
(18) —般式 （I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩を脂質 と共存させることを特徴とする、 一般式 （I) で表される化合物の吸収促進方 法、 および
(19) 一般式 （I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩を脂質 と共存させることを特徴とする、 一般式 （I) で表される化合物の組織移行性 改善方法、 に関する。
上記一般式 （ I ) 中、 R 1で表される炭素数 1〜4のアルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c一プチル、 t e r t —ブチルなどが挙げられる。 好ましくはメチルである。. R 1で表される炭素数 6〜1 0のァリール基としては、 例えばフエニル、 ナフ チル、 インデニル、 ァズレニルなどが挙げられる。 好ましくはフエニル、 ナフ チルである。ァリール基が有してもよい置換基としてはハロゲン原子（フッ素、 塩素など）、 炭素数 1〜5のアルキル、 トリフルォロメチル、炭素数 1〜 5のァ ルコキシ、 ヒドロキシ、 炭素数 2〜 5のァシルォキシ、 力ルポキシルおよび炭 素数 2〜5のァシル基が挙げられる。 好ましくはハロゲン原子および炭素数 1 〜5のアルキル基である。 より好ましくはフッ素、 塩素、 メチルである。 R 1 で表される置換基を有してもよい炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基の好適な具体例 としては、 4—フルオロフェニル、 4一クロ口フエニル、 p—トリル、 2—ナ フチルである。
R 2または R 3で表される炭素数 1〜4のアルキル基としては、例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —ブチルなどが挙げられる。 好ましくはプロピル、 イソプロピル、 t e r t—ブチルである。 より好ましくはイソプロピルである。 R 2と R 3は、 好ま しくは R 2または R 3の一方が水素であって、 他方がプロピル、 イソプロピル、 イソブチルまたは t e r t —ブチルであり、 より好ましくは R 2がプロピル、 イソプロピル、 イソブチルまたは t e r t 一ブチルであって、 R 3が水素であ り、 さらに好ましくは R 2がイソプロピルであって、 R 3が水素である。
R 2と R 3が連結して形成してもよい炭素数 3〜 7の環としては、例えばシク 口プロピリデン、 シクロブチリデン、 シクロペンチリデン、 シクロへキシリデ ン、 シクロへプチリデンなどが挙げられる。 とりわけシクロペンチリデンおよ びシクロへキシリデンが好ましい。
R 4で表される低級アルキル基としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6のもの、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペ ンチル、 t e r t—ペンチル、 へキシル、 4—メチルペンチル、 1， 1—ジメ チルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2—ェチル ブチルなどが挙げられる。 好ましくはメチルおよびイソブチルである。 R 4で 表される、 該低級アルキル基が置換されていてもよいァリール基としては、 例 えばフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチルなどが挙げられる。 とりわけフエ ニルが好ましい。 R 4で表される、 該低級アルキル基が置換されていてもよい シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシルなどが挙げられる。 とりわけシクロへキシルが好まし い。 R 4で表される、 該低級アルキル基が置換されていてもよい芳香族複素環 残基としては、 酸素、 窒素およびィォゥ原子で置換された単環式複素環残基お よび縮合型複素環残基が挙げられる。 単環式複素環残基としては、 例えばピロ リル、 フラニル、 チォフエニル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジルなどが挙げられ、 縮合型複素環残基としては、 例えばィ ンドリル、 キノリル、 ベンゾチォフエニル、 ベンゾフラニル、 インダゾリル、 キナゾリニル、 フタラジニル、 キノキサリニルなどが挙げられる。 とりわけィ ンドリルが好ましい。 R 4で表される、 ァリール基、 シクロアルキル基または 芳香族複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基の好適な具体例とし ては、 イソブチル、 ベンジル、 シクロへキシルメチル、 インド一ルー 3—ィル メチルである。
本発明における式 （I ) で表される化合物の塩としては生理学的に許容され る塩が好ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有 機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基と の塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金 属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニゥ ム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジェタノ —ルァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジべ ンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例と しては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられ る。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩 が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例と しては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （ I) の具体例としては、 例えば、 特開平 1 0 - 147564号公報 （USP 6, 214, 800) で製造される、 N— (2一ナフタレンスルホニル) — L—バリル—L—ロイシナール、 N— (4 - フルオロフェニルスルホニル） —Lーバリル— L—ロイシナール、 N— (4 - クロ口フエニルスルホニル） 一L—バリルー L—ロイシナ一ル、 N— （4—メ チルフエニルスルホニル） —L一パリルー L—ロイシナール、 N— (2—ナフ タレンスルホニル) — L一 t e r t—ロイシル— L一口イシナール、 N— (4 —フルオロフェニルスルホニル） —D—バリルー L—ロイシナ一ル、 N— (4 一フルオロフェニルスルホニル) —L—ノル口イシルー L—ロイシナール、 N - (4—フルオロフェニルスルホニル)— L—ノルバリル一 L一ロイシナ一ル、 1― (2—ナフタレンスルホニルァミノ） シクロペンタン力ルポ二ルー L—口 イシナール、 N- (2—ナフ夕レンスルホニル) -L- t e r t—口イシルー L—フエ二ルァラニナール、 N— (4—フルオロフェニルスルホニル） — L一 バリルー L一フエ二ルァラニナール、 N— (2—ナフ夕レンスルホニル) — L —バリル一L一フエ二ルァラニナ一ル、 N— (4—クロ口フエニルスルホニル） 一 L—バリル— L—フエ二ルァラニナール、 N— (4—メチルフエニルスルホ ニル） 一 L—バリルー L一フエ二ルァラニナ一ル、 N— (2—ナフタレンスル ホニルァミノ） シクロへキサン力ルポニル— L—フエ二ルァラニナール、 1— ( 2—ナフタレンスルホニルァミノ） シクロペンタンカルボニル— L—フエ二 ルァラニナール、 N— （4—クロ口フエニルスルホニル） 一 Lーバリル— L— トリプトフアナール、 N— ( 4一フルオロフェニルスルホニル) — Lーバリル —L—トリプトフアナ一ル、 1— ( 2—ナフタレンスルホニルァミノ） シクロ へキサンカルボニル一 L一トリプトフアナール、 N— ( 2—ナフ夕レンスルホ ニル） — L— t e r t —口イシルー L—トリプトフアナ一ル、 N— ( 4—フル オロフェニルスルホニル） 一 L—バリルー L—シクロへキシルァラニナ一ル、 N— （2—ナフタレンスルホニル） —L—バリルー L—シクロへキシルァラニ ナ一ル、 N— ( 4—クロ口フエニルスルホニル） — L—パリル—L—シクロへ キシルァラニナール、 N— （4—フルオロフェニルスルホニル） — D—， —L—ロイシナール、 N— （4—フルオロフェニルスルホニル） — L—, —D—口イシナール、 N— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L—, 一 Lーァラニナールおよび N—メチルスルホニルー L—バリル— L—ロイシナ ールなどが挙げられる。
本発明において使用できる脂質としては、 グリセ口リン脂質 （ホスファチジ ルコリン、 ホスファチジルグリセロール、 ホスファチジルイノシ! ル、 ホス ファチジルセリン、 ホスファチジルエタノールァミン、 N—モノメトキシポリ エチレングリコ一ルサクシニルホスファチジルエタノールァミンなど）、グリセ 口糖脂質（ジガラクトシルジグリセリド、 ガラクトシルジグリセリドなど）、 ス フインゴリン脂質（スフインゴミエリンなど）、 スフインゴ糖脂質（セレブロシ ド、 ガンダリオシドなど）、 ステロール類（コレステロール、 コレステロールへ ミサクシネート、 3 β— [ Ν— （N '， N ' —ジメチルアミノエタン） 一力ルバ モイル] —コレステロール、 エルゴステロール、 ラノステロールなど）、 炭素数 1 0〜2 0のアルキル、 アルケニル、 アルカノィルまたはアルケノィル鎖を有 する合成有機化合物 （ステアリン酸、 ステアリルァミン、 ステアリン酸ヒドラ ジド、 ステアリン酸エステル、 Ν— [ 1— ( 2 , 3—ジォレイルォキシ） プロ ピル] — N， N， N—トリメチルアンモ'ニゥムクロライド、 N— α—トリメチ ルアンモニオアセチルドデシルー D—ダルタメ一トク口ライド、 0—パルミト ィルプルランなど） などの群から選ばれる化合物が挙げられる。
上記脂質 （ホスファチジルコリン、 ホスファチジルグリセロール、 ホスファ チジルイノシ卜一ル、 ホスファチジルセリン、 ホスファチジルェ夕ノ一ルァミ ン、 ジガラクトシルジグリセリド、 ガラクトシルジグリセリド、 スフインゴミ エリン、 セレブ口シド、 ガンダリオシド、 N—モノメトキシポリエチレンダリ コールサクシニルホスファチジルエタノールァミンなど） は各々二本ずつ飽和 または不飽和の脂肪酸エステル鎖を有するが、 その脂肪酸 （アルカノィルまた はァルケノィル基） 部分の炭素数が 1 0〜1 8の脂質を本発明の構成成分とし て使用することができる。 「炭素数 1 0〜1 8のアルカノィルまたはアルケノ ィル」 基としては、 デシリル、 ゥンデシリル、 ラウロイル、 トリデシリル、 ミ リストィル、 ペン夕デシリル、 パルミトイル、 ヘプ夕デシリル、 ステアロイル、 ォレオイル基などを挙げることができるが、 これらのうち好適なものはラウ口 ィル、 ミリストイル、 パルミトイルおよびステアロイル基である。
上記脂質は、 通常試薬などとして販売されているものを入手して利用するこ とができる。
また、 卵黄レシチンおよび大豆レシチンなどのように、 通常種々の炭素数お よび Zまたは不飽和度の脂肪酸エステル鎖を有する脂質が混合した状態で入手 できるものは、 これらを単一成分に分離精製することなくそのまま使用するこ とができる。
さらに、 上記脂質および卵黄レシチン並びに大豆レシチンなどは単独で使用 してもよく、 また、 2種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。
また、 本発明には、 水溶性高分子鎖を有する脂質を使用することもできる。 かかる水溶性高分子鎖としては、 ポリエチレングリコール（P E G)、 ポリアク リルアミド、 プルランのような多糖類などを挙げることができる。 水溶性高分 子鎖を有する脂質としては、 例えば N—モノメトキシポリエチレンダリコール サクシニルホスファチジルエタノールァミン、 o— (c10_18アルカノィルま たはアルケノィル） プルラン、 N- (C10_18アルカノィルまたはアルケノィ ル） ポリアクリルアミドなどを挙げることができる。 好適には PEG部分の平 均分子量が 1000〜 5000の N—モノメトキシポリエチレンダリコールサ クシニルジ （C10— 18アルカノィルまたはアルケノィル） ホスファチジルェ夕 ノールァミンまたは 0—パルミトイルプルランであり、 最も好適には PEG部 分の平均分子量が 2000の N—モノメトキシポリエチレングリコールサクシ ニルジステア口ィルホスファチジルエタノールァミンである。
これら水溶性高分子を有する脂質を使用することにより、 血中滞留性や目的 組織への集積特性が優れた医薬組成物を製造することができる。
また、 必要に応じて抗酸化作用などを目的として、 一トコフエロールなど の添加物を脂質構成成分として使用することができる。
本発明の医薬組成物は、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I) またはその医 薬上許容される塩と脂質が混合物または複合体 （コンプレックス） を形成して いる状態をいう。
上記 「混合物」 とは、 均一または不均一を問わずジぺプチジルアルデヒド誘 導体 （I) またはその医薬上許容される塩と脂質とが混じり合つている状態を 意味し、 水に分散させると、 容易にジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I) また はその医薬上許容される塩と脂質とが分離するものをいう。
混合物は、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体 (I) またはその医薬上許容され る塩と脂質をそれぞれ微細粒子としたものを、 例えば乳鉢ですり合わせたり、 攪拌機で機械的に混合したり、 あるいはビニール袋などに入れて十分に振り混 ぜて混合すればよい。
また、 上記 「複合体 （コンプレックス）」 とは、 二分子膜状に集合した脂質と ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I) またはその医薬上許容される塩とが分子 間に働く凝集力 （例えばファン，デル ·ワールスカ、 水素結合または静電気的 相互結合など） などの相互作用によって凝集 （分子やイオン、 原子などが集合 する現象をいう。） している状態を意味し、脂質の二分子膜の表面にジぺプチジ ルアルデヒド誘導体 （I ) またはその医薬上許容される塩が単に結合している 形態、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) またはその医薬上許容される塩が 部分的に脂質二分子膜に入り込んでいる形態およびジぺプチジルアルデヒド誘 導体 （I ) またはその医薬上許容される塩が脂質二分子膜内に完全に組み込ま れている形態のいずれをも含む。 この複合体は 「リボソーム」 を包含する概念 である。 「リボソーム」は、二分子膜状に集合した脂質および内部の水相から構 成される閉鎖小胞を意味し、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) またはその 医薬上許容される塩はリボソームを構成する膜状に集合した脂質と通常は上記 複合体の状態をとるが、 リボソーム内部の水相に封入してもよい。 リボソーム 内部を構成する水相には、 通常、 塩化ナトリウム水溶液、 緩衝液 （リン酸緩衝 液、 酢酸緩衝液、 リン酸二水素ナトリウム、 リン酸水素ニナトリウムなど）、 単 糖類もしくは二糖類の水溶液 （グルコース水溶液、 トレハロース水溶液など） を使用することができる。
複合体は、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) またはその医薬上許容され る塩と脂質を適当な溶媒に溶かし均一な溶液とし、 溶媒を除去することによつ て調製することができる。 例えばジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) とレシ チンをエーテル、 クロ口ホルム、 メタノールまたはエタノールなどの有機溶媒 に溶かし、 均一な溶液とした後に溶媒を除去し、 十分に乾燥することにより製 造できる。
リボソームは、 通常のリボソームの製法により得ることができ、 例えばリン 脂質または糖脂質などとジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) を均一化した後 にリボソームを調製することによってジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) を リボソームに封入させてもよいし、 あらかじめリン脂質または糖脂質などでリ ポソームを調製した後にジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) を封入させても よい。 リボソームの調製方法として具体的には、 薄膜法、 界面活性剤除去法、 超音波法、 エーテル注入法、 高圧噴射乳化法、 押し出し法などの公知の方法が 挙げられる。 具体的には、 例えば薄膜法では、 リン脂質をエーテルやクロロホ ルムなどの有機溶媒に溶かし、 ナス型フラスコ等のガラス容器に入れる。 エバ ポレーターや窒素気流下で有機溶媒を除き、ガラス表面に脂質薄膜を作成する。 ここに水溶液を加えて機械的振動を加えるとリボソーム懸濁液が得られる。 あ らかじめ調製したリボソームにジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) を封入さ せるには固体のジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) とリボソーム懸濁液を混 合し、 凍結融解あるいは超音波処理を施せばよい。
本発明の医薬組成物において脂質の添加量は、 ジぺプチジルアルデヒド誘導 体 （I ) またはその医薬上許容される塩 1重量部に対し、 下限が約 5重量部、 好ましくは約 6重量部、 さらに好ましくは約 7重量部であり、 上限が約 1 4重 量部、 好ましくは約 1 3重量部、 さらに好ましくは約 1 2重量部である。 脂質 の添加量が約 5重量部より少ないとジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) また はその医薬上許容される塩の吸収性または組織移行性はある一定以上は向上せ ず、 また、 約 1 4重量部以上となると充分に薬効を発揮させるためには投与量 を多くしなければならない。 また、 リボソームを調製する場合においては、 脂 質の添加量が約 7重量部以上であるとジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I ) ま たはその医薬上許容される塩がリボソームに良好に封入される。 また、 脂質の 添加量が約 7重量部より少ないとジぺプチジルアルデヒド誘導体 （ I ) または その医薬上許容される塩の一部しかリボソームに封入されなくなる。そのため、 リボソームにおいて脂質の添加量は、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （ I ) ま たはその医薬上許容される塩 1重量部に対し、好ましくは約 7〜約 1 4重量部、 さらに好ましくは約 1 0〜約 1 2重量部の範囲となるよう調整するのがよい。 本発明の医薬組成物は、 温血動物 （例えばヒト、 ラット、 マウス、 ゥサギ、 ゥシ、 ブ夕、 ィヌ、 ネコなど） に全身的または局所的に投与される。
本発明の医薬組成物を、 経口、 点眼または注射用液剤として製造する場合、 混合物または複合体、 好ましくは複合体を、 医薬上許容される添加物、 例えば 等張化剤 （塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 グリセリン、 マンニトール、 ソル ビトール、 ホウ酸、 ブドウ糖、 プロピレングリコールなど）、 緩衝剤 （リン酸緩 衝液、 酢酸緩衝液、 ホウ酸緩衝液、 炭酸緩衝液、 クェン酸緩衝液、 トリス緩衝 液、 グルタミン酸、 ィプシロンアミノカプロン酸など）、 保存剤 （パラォキシ安 息香酸エステル類、 塩化ベンザルコニゥム、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアル コール、 デヒドロ酢酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム、 ホウ酸など）、 増粘剤 (ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニル アルコール、 ポリエチレングリコールなど）、 安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、 チォ硫酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 ァスコルビ ン酸、 ジブチルヒドロキシトルエンなど）、 P H調整剤 （塩酸、 水酸化ナトリウ ム、 リン酸、 酢酸など） などを適宜添加した溶液に分散することによって調製 することができる。
本発明の医薬組成物を、 特に経口、 点眼または注射用リボソーム製剤とする 場合、 調製したリボソーム懸濁液に、 医薬上許容される添加物、 例えば等張化 剤 （塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 グリセリン、 マンニトール、 ソルビトー ル、 ホウ酸、 ブドウ糖、 プロピレングリコールなど）、 緩衝剤 （リン酸緩衝液、 酢酸緩衝液、 ホウ酸緩衝液、 炭酸緩衝液、 クェン酸緩衝液、 トリス緩衝液、 グ ル夕ミン酸、 ィプシロンアミノカプロン酸など）、 保存剤（パラォキシ安息香酸 エステル類、塩化ベンザルコニゥム、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 デヒドロ酢酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム、 ホウ酸など）、 増粘剤 （ヒドロ キシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルアルコー ル、 ポリエチレングリコールなど）、 安定化剤 （亜硫酸水素ナトリウム、 チォ硫 酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 ジブチルヒドロキシトルエンなど）、 p H調整剤 （塩酸、 水酸化ナトリウム、 リ ン酸、 酢酸など） などを適宜添加することにより、 経口、 点眼、 または注射用 リボソーム製剤が製造できる。
本発明の医薬組成物を、 経口、 点眼または注射用液剤、 あるいは経口、 点眼 または注射用リボソーム製剤にする場合の添加剤の添加量は、 使用する添加剤 の種類、 用途などによって異なるが、 添加剤の目的を達成し得る濃度を添加す ればよく、 等張化剤は、 通常、 浸透圧が約 229〜約 343mOsmとなるよ う、 約 0. 5〜約 5. 0wZv%に添加する。 また、 緩衝剤は約 0. 01〜約 2. 0wZv%程度、 増粘剤は約 0. 01〜約1. 0wZv%程度、 安定化剤 は約 0. 001〜約1. 0wZv%程度添加する。 pH調整剤は、 適宜添加し、 通常約 3〜約 9、 好ましくは約 4〜約 8に調整される。
本発明の医薬組成物は、 固形剤、 例えば粉末、 顆粒剤、 錠剤およびカプセル 剤などとすることができる。 顆粒剤および錠剤とする場合は、 混合物または複 合体に適当な添加剤 （乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 結晶セルロースなど）、 糖アルコール （マンニット、 ソルビットなど）、 結合剤 （デンプン糊液、 ヒドロ キシプロピルセルロース液、 カルメロ一ス液、 アラビアゴム液、 ゼラチン液、 アルギン酸ナトリウム液など）、 崩壊剤（デンプン、 カルメロースナトリウム、 炭酸カルシウムなど）、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸カルシウムなど） などを適宜混合し、 例えば第 14改正日 本薬局方の製剤総則に従って顆粒剤および錠剤とすることができる。 これら顆 粒剤および錠剤には必要に応じて着色剤、 芳香剤、 矯味剤などを加えることが できる。 また、 これら顆粒剤および錠剤には、 適当なコーティング剤 （ゼラチ ン、 白糖、 アラビアゴム、 カルナパロウなど）、 腸溶性コーティング剤 （例えば 酢酸フタル酸セルロース、 メタアクリル酸コポリマー、 ヒドロキシプロピルセ ルロースフタレート、 カルポキシメチルェチルセルロースなど） などで剤皮を 施すこともできる。
カプセル剤とする場合は、 混合物または複合体をそのまま、 あるいは混合物 または複合体に適当な賦形剤、 例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステ アリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸な ど、 また加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖などの他、 上記崩壊剤など を適宜添加したものを均等に混合または粒状もしくは粒状としたものに適当な コーティング剤で剤皮を施したものを充填するか、 混合物または複合体に適当 な賦形剤などを加えたものを、 適当なカプセル基剤 （ゼラチンなど） にグリセ リンまたはソルビトールなど加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形する こともできる。 これらカプセル剤には必要に応じて、 着色剤、 保存剤 [二酸化 ィォゥ、パラベン類（パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピルなど）]などを加えることができる。カプセル剤は 通常のカプセルの他、 腸溶性コーティングカプセル、 胃内抵抗性カプセル、 放 出制御カプセルとすることもできる。 腸溶性カプセルとする楊合、 例えば前記 した腸溶性コ一ティング剤でコ一ティングした混合物を通常のカプセルに充填 または、 カプセル自身を腸溶性コーティング剤でコーティング、 あるいは腸溶 性高分子を基剤として成形することができる。
なお、 複合体としてリポソ一ムを用いて固形剤を製造する場合は、 リポソ一 ムの懸濁液を濃縮または凍結乾燥したものをそのまま、 または上記した適当な 添加剤などを適宜混合することにより好適に固形剤を製造できる。 リボソーム を凍結乾燥する場合は、 単糖、 オリゴ糖、 ソルビトールなどの糖アルコールや トレハロースなどの凍結保護物質を添加するのが好ましい。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例 3におけるゥサギにおける化合物 1の眼内移行性試験の結果 を示す。
図 2は、 試験例 4におけるビーグル犬における化合物 1の血中移行性試験の 結果を示す。
図 3は、 試験例 5におけるビーグル犬における化合物 1の血中移行性試験の 結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明を以下の実施例および試験例によりさらに詳細に説明するが、 本発明 はこれらにより何ら限定されるものではない。 なお、 以下の実施例、 試験例お よび製剤例において、 化合物 1は N— (4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L一バリルー L一口イシナールを意味する。
実施例 化合物 1含有複合体
化合物 1 (0. 5 g) および卵黄レシチン （ホスファチジルコリン約 70 %、 ホスファチジルエタノールアミン約 30%含有； 3. 5 g) を 200mLナス フラスコに入れ、 5 OmLのクロ口ホルムに溶かした。 口一タリーエバポレー 夕一 （RE1- NS， IWAKI) を用いてクロ口ホルムを除去した。 棚式真空乾燥機で十 分に乾燥し、 化合物 1と卵黄レシチンの複合体を得た。
実施例 2. 化合物 1含有複合体
化合物 1 (1. 0 g)、 および卵黄レシチン （ホスファチジルコリン約 70 %、 ホスファチジルェタノ一ルァミン約 30 %含有； 10. O g) を 30 OmLナ スフラスコに入れ、 10 OmLのクロ口ホルムに溶かした。 口一夕リーエバポ レーター （RE卜 NS， IWAKI) を用いてクロ口ホルムを除去した。 棚式真空乾燥機 で十分に乾燥し、 化合物 1と卵黄レシチンの複合体を得た。
実施例 3. 化合物 1含有複合体
化合物 1 (0. 5 g) および卵黄レシチン （ホスファチジルコリン約 70 %、 ホスファチジルエタノールアミン約 30 %含有； 2. 5 g) を 20 OmLナス フラスコに入れ、 5 OmLのクロ口ホルムに溶かした。 口一夕リーエバポレー ター （RE卜 NS， IWAKI) を用いてクロ口ホルムを除去した。 棚式真空乾燥機で十 分に乾燥し、 化合物 1と卵黄レシチンの複合体を得た。
実施例 4. 化合物 1含有複合体
化合物 1 (0. 5 g) およびホスファチジルコリンジパルミトイル （3. 5 g) を 20 OmLナスフラスコに入れ、 5 OmLのクロ口ホルムに溶かした。 口一夕リーエバポレー夕一 （RE卜 NS, IWAKI) を用いてクロ口ホルムを除去した c 棚式真空乾燥機で十分に乾燥し、 化合物 1とホスファチジルコリンジパルミト ィルの複合体を得た。 なお、 本実施例で得られたものについて熱分析を行い、 複合体を形成していることを確認した。 実施例 5. 化合物 1含有リボソーム
化合物 1 (0. 5 g)、 卵黄レシチン （ホスファチジルコリン約 70 %、 ホス ファチジルエタノールアミン約 30 %含有； 3. 5 g) およびコレステロ一ル (1. 5 g) を 20 OmLナスフラスコに入れ、 50 mLのクロ口ホルムに溶 かした。 ロータリーエバポレー夕一 （RE1- NS, IWAKI) を用いてクロ口ホルムを 除去し、 フラスコ壁面に脂質薄膜を作成した。 このフラスコに滅菌精製水 10 OmL中に、 リン酸二水素ナトリウム二水和物 0. l gおよび塩化ナトリウム 0. 9 gが溶解し pHが 7. 0である溶液を 10 OmL加えて、 ポルテックス ミキサーでよく振とうし、 この液を超音波発生装置 （MODEL UR-200P, TOMY SEIKO)を用いて 1 5分間超音波処理し、化合物 1含有リボソームの懸濁液を調 製した。 本実施例で得られた懸濁液には化合物 1が 0. 5wZv%の割合で含 有することを確認した。
実施例 6. 化合物 1含有リボソーム - 化合物 1 (1. 0 g)、 卵黄レシチン （ホスファチジルコリン約 70 %、 ホス ファチジルエタノールアミン約 30 %含有； 7. 0 g) およびコレステロール (3. 0 g) を 30 OmLナスフラスコに入れ、 100 mLのクロ口ホルムに 溶かした。 口一タリ一エバポレーター （RE1- NS, IWAKI) を用いてクロ口ホルム を除去し、 フラスコ壁面に脂質薄膜を作成した。 このフラスコに滅菌精製水を 加えて、液の全量を 20 OmLとした。ボルテックスミキサーでよく振とうし、 この液を超音波発生装置 （MODEL UR-200P, TOMY SEIKO) を用いて 1 5分間超音 波処理し、 化合物 1含有リボソームの懸濁液を調製した。 本実施例で得られた 懸濁液には化合物 1が 0. 5 wZv%の割合で含有することを確認した。
実施例 7. 化合物 1含有リポソ一ム
化合物 1 (0. 5 g) および卵黄レシチン （ホスファチジルコリン約 70%、 ホスファチジルエタノールアミン約 30 %含有； 3. 5 g) を 200mLナス フラスコに入れ、 5 OmLのクロ口ホルムに溶かした。 ロータリーエバポレー 夕一 （RE卜 NS, IWAKI) を用いてクロ口ホルムを除去し、 フラスコ壁面に脂質薄 膜を作成した。 このフラスコに 0. 1 wZv%トレハロ一ス水溶液 10 OmL 加えて、ポルテックスミキサーでよく振とうし、この液を超音波発生装置 (MODEL UR-200P, TOMY SEIKO) を用いて 10分間超音波処理した。 得られたリポソ一ム の懸濁液を真空凍結乾燥器 （LYPH L0CK6, LABC0NC0) を用いて凍結乾燥し、 化 合物 1含有リボソームの凍結乾燥品とした。
実施例 8. 化合物 1含有混合物
化合物 1 (0. 5 g) および卵黄レシチン （ホスファチジルコリン約 70 %、 ホスファチジルエタノールアミン約 30%含有； 3. 5 g) を乳鉢に入れ、 す り合わし、 化合物 1と卵黄レシチンの混合物を得た。
実施例 9. 化合物 1含有混合物
化合物 1 (0. 5 g) およびホスファチジルコリンジパルミトイル （3. 5 g) を乳鉢に入れ、 すり合わし、 化合物 1とホスファチジルコリンジパルミト ィルの混合物を得た。
試験例 1. 安定性試験
(試験物質）
本発明組成物：実施例 5で調製した化合物 1含有リボソームの懸濁液を使用 した。
対照液剤：基剤 （0. 9w/v%塩化ナトリウム、 0. Iw v%リン酸二 水素ナトリウム、 0. lwZv%ポリソルベート 80、 0. 005w/v%塩 化ベンザルコニゥム； pH 7.0)に化合物 1を添加し、超音波洗浄装置（SUS- 103, Shimadzu) を用いて 28 k H zで 5分間超音波処理して微細粒子とした 0. 5 w/ V %化合物 1含有懸濁液剤を使用した。
(試験方法）
本発明組成物および対照液剤各 5 mLをそれぞれ無色ガラスアンプルに充填 し、 60°Cに設定した卓上恒温器 （CH-M, ナガノ科学機械製作所） に保存した。 2週および 4週保存後にサンプリングを行い、 化合物 1の残存量を高速液体ク 口マトグラフィー （HPLC) を用いて測定した。 (試験結果）
その結果を表 1に示した。
表 1. 本発明組成物および対照液剤中での化合物 1め残存 j
化合物 1の残存率 （％)
本発明組成物 対照液剤
調製時 00. 0 00. 0
60°C、 2週 91. 2 73. 2
60°C、 4週 76. 7 64. 1 60t、 4週保存において本発明組成物および対照液剤中での化合物 1の残 存率はそれぞれ 76. 7%および 64. 1%であり、 化合物 1の安定性は、 対 照液剤より本発明組成物中のほうがよかった。 本試験結果から、 化合物 1はリ ポソームに封入することにより安定性が向上することが分かった。
試験例 2. 眼内移行性試験
(試験物質）
本発明組成物（リボソーム点眼液）：実施例 5で調製した化合物 1含有リポソ ，一ムの懸濁液を使用した。
対照点眼液：基剤 （0. 9wZv%塩化ナトリウム、 0. lw/v%リン酸 二水素ナトリウム、 0. 1 w/v%ポリソルべ一ト 80、 0. 005w/v% 塩化ベンザルコニゥム； pH 7. 0) に化合物 1を添加し、 超音波洗浄装置 (SUS-103, Shimadzu)を用いて 28 k H zで 5分間超音波処理して微細粒子と した 0. 5 wZv%化合物 1含有懸濁液剤を使用した。
(試験方法）
リボソーム点眼液および対照点眼液をそれぞれゥサギ（雄性、体重約 2 k g) の片眼に 50 Lずつ点眼した。 点眼 0. 5、 1および 3時間後に房水を採取 した。カラムスィツチングシステムによる HPLC(NANOSPACE SI- 1, SHISEIDO) を用いて房水中の化合物 1の濃度を測定した。
(試験結果）
その結果を表 2に示した。
表 2. リポソーム点眼液および対照点眼液の房水移行性試験
房水中の化合物 1の濃度 （nM) *
点眼前 0.5時間 ** 1時間 ** 3時間 ** リボソーム点眼液 0±0 367.1± 184.8 6.0士 7.2 0土 0 対照点眼液 0±0 101.0土 56.1 8.6±13.0 4·1±6·4
* ； 6眼の平均値土標準偏差
* * ；点眼後の時間 リボソーム点眼液および対照点眼液において、 房水中の化合物 1の濃度は、 共に点眼 0. 5時間後に最大 （Cmax) を示した。 Cmaxにおけるリポソ ーム点眼液の化合物 1の房水移行量は、対照点眼液における房水移行量の約 3. 6倍であった。 本試験結果から、 化合物 1はリボソームにすることにより房水 移行性が向上することが分かつた。
表 3にリポソーム点眼液および対照点眼液における 0〜 3時間の房水中の化 合物 1の房水濃度時間曲線下面積 （AUC) を示した。
表 3. 房水中の化合物 1の AUC
AUC0→3 (nM · h)
リボソーム点眼液 191. 0
対照点眼液 65. 3 リボソーム点眼液の AU Cは懸濁液剤に比べて約 2. 9倍高かった。
以上の結果から、 本発明組成物は、 眼内移行性に優れた製剤であることが分 かった。 試験例 3. 眼内移行性試験
(試験物質）
本発明組成物：
① 複合体点眼液：実施例 1で調製した化合物 1含有複合体 （12. 0 g) を滅菌精製水にリン酸二水素ナトリウム（0. 3 g)および塩化ナトリウム（2· 7 g)が溶解した pH7.0の溶液（27 OmL)に加え、ホモミキサー（R0B0MIX, 特殊機化工業） を用いて 1500 r pmで 30分間攪拌した。 滅菌精製水で 3 O OmLにメスアップし、 調製した。
② リボソーム点眼液：実施例 5で調製した化合物 1含有リボソームの懸濁 液を使用した。
③ 混合物点眼液：滅菌精製水（27 OmL)にリン酸二水素ナトリウム（0. 3 g) および塩化ナトリウム （2. 7 g) を加えて溶かした。 化合物 1 (1.
5 g) および卵黄レシチン （ホスファチジルコリン約 70%、 ホスファチジル エタノールアミン約 30 %含有； 10. 5 g)を加え、ホモミキサー（ROBOMIX, 特殊機化工業） を用いて 1500 r pmで 30分間攪拌した。 水酸化ナトリウ ムを加え PH7. 0に調整し、 滅菌精製水で 30 OmLにメスアップし、 調製 した。
対照点眼液：滅菌精製水 （8 OmL) にポリソルベー卜 80 (0. 1 g)、 リ ン酸ニ水素ナトリウム （0. 1 g)、 塩化ベンザルコニゥム （0. 005 g) お よび塩化ナトリウム （0. 9 g) を加えて溶かした。 化合物 1 (0. 5 g) を 加え、 超音波洗浄装置 （SUS- 103， Shimadzu) により 28 kHzで 5分間超音波 処理した。 水酸化ナトリウムを加え pHを 7. 0に調整し、 滅菌精製水で 10 OmLにメスアップした 0. 5wZv%化合物 1含有懸濁液剤を使用した。
(試験方法）
複合体点眼液、 リボソーム点眼液、 混合物点眼液および対照点眼液をそれぞ れゥサギ （雄性、 体重約 2kg) の片眼に 50 ずつ点眼した。 点眼 0. 5、 1および 3時間後にペントバルビタールで屠殺し、 房水を採取した。 カラムス イッチングシステムによる HPLC (NANOSPACE SI-1, SHISEIDO) を用いて房 水中の化合物 1の濃度を測定した。
(試験結果）
図 1に複合体点眼液、 リボソーム点眼液、 混合物点眼液および対照点眼液を 投与した後の化合物 1の房水中濃度の測定結果を示した。 全てのサンプルにお いて点眼 0. 5時間後に最大房水中濃度を示した。 複合体点眼液、 リボソーム 点眼液および混合物点眼液は、 対照点眼液よりもそれぞれ約 3. 2倍、 約 3. 1倍および約 2. 0倍高かった。 本試験結果から、 本発明組成物は、 組織移行 性に優れた製剤であることが分かった。
試験例 4. 血中移行性試験
(試験物質）
本発明組成物（リボソーム液剤）：実施例 6で調製した化合物 1含有リポソ一 ムの懸濁液を使用した。
対照液剤：滅菌精製水 100 mLにカルポキシメチルセルロースを 0. 1 g 溶かした溶液に化合物 1を 1. 0 g加えて均一に分散させた 1. 0wZv%化 合物 1含有懸濁液剤を使用した。
(試験方法）
リボソーム液剤および対照液剤をそれぞれ体重約 10 k gのビーグル犬に化 合物 1が 10 OmgZk gとなる量をカテーテルを用いて経口投与した。 投与 後 0. 5、 1、 2、 4および 8時間後に採血した。 採取した血液から血漿を取 り出し、 カラムスイッチングシステムによる H P L C (NANOSPACE SI-1, SHISEIDO) を用いて血漿中の化合物 1の濃度を測定して、 化合物 1の血中濃度 とした。
(試験結果）
図 2にリポゾーム液剤および対照液剤を投与した後の化合物 1の血中濃度の 測定結果を示した。 リポソ一ム液剤は、 いずれの測定時間でも対照液剤よりも 血中濃度が高かった。 また、 リボソーム液剤および対照液剤ともに投与後 2時 間において最大血中濃度を示したが、 最大血中濃度においてリボソーム液剤の ほうが対照液剤よりも約 3. 8倍高かった。本試験結果から、 本発明組成物は、 吸収性に優れた製剤であることが分かった。
試験例 5. 血中移行性試験
(試験物質）
本発明組成物：
① 複合体カプセル：実施例 1で調製した化合物 1含有複合体をカプセルに 充填した。
② リボソーム液剤：実施例 5で調製した化合物 1含有リボソームの懸濁液 を使用した。
③ 混合物カプセル：化合物 1 (1. O g) および卵黄レシチン （ホスファ チジルコリン約 70%、 ホスファチジルエタノールアミン約 30 %含有； 7. 0 g) を乳鉢に入れ、 すり合わしたものをカプセルに充填した。
対照液剤：化合物 1 (0. 5 g) を乳鉢に入れ、 0. 5%カルポキシメチル セルロース水溶液 5 OmLを加えてすり合わした化合物 1含有懸濁液剤を使用 した。
(試験方法）
体重約 10 k gのビーグル犬に複合体カプセル、 リボソーム液剤および混合 物カプセルをそれぞれ化合物 1が 5 Omg/k 対照液剤を化合物 1が 10 OmgZk gとなる量を経口投与した。 投与後 0. 5、 1、 2、 4および 8時 間後に採血した。 採取した血液から血漿を取り出し、 カラムスイッチングシス テムによる HPLC (NANOSPACE SI-1, SHISEIDO) を用いて血漿中の化合物 1 の濃度を測定して、 化合物 1の血中濃度とした。
(試験結果）
図 3に複合体カプセル、 リボソーム液剤、 混合物カプセルおよび対照液剤を 投与した後の化合物 1の血中濃度の測定結果を示した。 全ての投与サンプルに おいて投与後 2時間に最大血中濃度を示した。 最大血中濃度は、 複合体力プセ ルおよびリボソーム液剤はほぼ同じ値を示し、 複合体カプセルおよびリポソ一 ム液剤の倍量の化合物 1を投与した対照液剤よりもそれぞれ約 2. 4および約 2. 6倍高かった。 また、 混合物カプセルでは、 対照液剤の半量の化合物 1の 投与量であるにもかかわらず、 対照液剤よりもわずかに血中移行量が低い程度 であった。 本試験結果から、 本発明組成物は、 吸収性に優れた製剤であること が分かった。
製剤例 1. 点眼剤
化合物 1 0 2 g
ホスファチジルコリン 2 g
ホスファチジルエタノールァミン 2 g
酢酸ナトリウム 0 1
塩化ナトリウム 0 9 g
パラォキシ安息香酸メチル 0 0026 g
パラォキシ安息香酸プ口ピル 0 0015 g
滅菌精製水 全量 10 OmL
化合物 1、 リレアミンを
10 OmLナスフラスコに入れ、 ジェチルェ一テルに溶かした。 口一夕リーェ バポレー夕一 （RE卜 NS， IWAKI) を用いてジェチルエーテルを除去し、 フラスコ 壁面に脂質薄膜を作成する。 このフラスコに滅菌精製水に酢酸ナトリウム、 塩 化ナトリゥム 、パラォキシ安息香酸メチルおよびパラォキシ安息香酸プロピル が溶解した溶液 （pH5. 0) 10 OmLを加えて、 ポルテックスミキサーで よく振とうし、 この液を超音波発生装置 （MODEL UR- 2 OOP, TOMY SEIKO) を用い て 10分間超音波処理し、 化合物 1含有リボソーム点眼剤を調製する。
製剤例 2. 注射剤
化合物 1 0. 1 g
ホスファチジルコリン 0. 7 g
コレステロール 0. 3 g リン酸二水素ナトリウム 0. 1 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
注射用蒸留水 全量 10 OmL
化合物 1、 ホスファチジルコリンおよびコレステロ一ルを 10 OmLナスフ ラスコに入れ、 エタノールに溶かす。 ロータリーエバポレーター （RE1 - NS, I AKI) を用いてエタノールを除去し、 フラスコ壁面に脂質薄膜を作成する。 こ のフラスコに注射用蒸留水にリン酸ニ水素ナトリゥムおよび塩化ナトリゥムが 溶解した溶液 （PH7. 0) l O OmLを加えて、 ポルテックスミキサーでよ く振とうし、 この液を超音波発生装置 （MODEL UR-200P, TOMY SEIKO) を用いて 10分間超音波処理し、 化合物 1含有リボソーム注射剤を調製する。
製剤例 3. カプセル剤
化合物 1 5 g
卵黄レシチン 50 g
乳糖 45 g
化合物 1、 卵黄レシチン (ホスファチジルコリン約 70 %、 ホスファチジル エタノールアミン約 30 %含有） を 10 OmLナスフラスコに入れ、 ェタノ一 ルに溶かす。 ロータリーエバポレー夕一 （RE1- NS， IWAKI) を用いてエタノール を除去し、 フラスコ壁面に脂質薄膜を作成する。 このフラスコに乳糖および滅 菌精製水 10 OmLを加えて、 ポルテックスミキサーでよく振とうし、 この液 を超音波発生装置 （MODEL UR-200P, TOMY SEIKO) を用いて 10分間超音波処理 し、 化合物 1含有リボソームの懸濁液を調製する。 得られた懸濁液を凍結乾燥 し、 200カプセルに分散充填する。
製剤例 4. 点眼剤
化合物 1 0 01 g
大豆レシチン 0 1 g
リン酸二水素ナトリウム 0
塩化ナトリウム 0 9 g 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量 l O OmL
滅菌精製水 （約 90mL) にリン酸二水素ナトリウム、 塩化べンザルコニゥ ムおよび塩化ナトリウムを加えて溶かす。 化合物 1および大豆レシチン （ホス ファチジルコリン約 70 %、 ホスファチジルエタノールアミン約 30%含有） を加え、 ホモミキサー （R0B0MIX, 特殊機化工業） を用いて 3000 r pmで 3 0分間攪拌する。 水酸化ナトリウムを加え pH7. 0に調整し、 滅菌精製水で 10 OmLにメスアップし、 調製する。
製剤例 5. 注射剤
化合物 1 0. 2 g
ホスファチジルコリン 0. 6 g
コレステロール 0. 6 g
ステアリルアミン 0. 4 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
リン酸二水素ナトリウム 0. l g
注射用蒸留水 全量 10 OmL
化合物 1、 ホスファチジルコリン、 コレステロールおよびステアリルァミン をナスフラスコに入れ、 クロ口ホルムを加え溶解する。 ロータリ一エバポレー 夕一 （RE1- NS, IWAKI) でクロ口ホルムを除去し、 脂質薄膜を調製する。 そこに 塩化ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムが溶解した溶液 （PH7. 4) 10 OmLを加えて、 ポルテックスミキサーでよく攪拌し、 調製する。 産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物は、 ジぺプチジルアルデヒド誘導体 （I) またはその医 薬上許容される塩を脂質と共存させることにより安定性が向上し、 さらに、 吸 収促進作用および組織移行性の改善が認められることから虚血性疾患、 免疫疾 患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による疾患 （例えば脳血管攣縮、 脳血栓症、 脳梗塞、 脳閉塞症、 脳内出血、 クモ膜下出血、 高血圧性脳症、 一過 性脳虚血発作、 多発性梗塞性痴呆、 脳動脈硬化症、 ハンチントン病など）、 白内 障、 緑内障 （例えば開放隅角緑内障、 低眼圧緑内障、 閉塞隅角緑内障など）、 網 脈絡膜疾患 （例えば網膜血管閉塞症、 網膜静脈周囲炎、 E a 1 e s病、 虚血性 眼症候群および網膜細動脈瘤などの網膜血管異常、 高血圧または腎疾患による 網膜症、 糖尿病性網膜症、 網膜色素上皮症、 網膜ジストロフィー、 黄斑ジスト ロフィ一、 網脈絡膜萎縮、 網脈絡膜症、 黄斑変性症、 黄斑浮腫、 網膜色素上皮 剥離、 網膜剥離、 変性網膜分離症、 網膜芽細胞種、 網膜色素上皮腫瘍、 視神経 乳頭毛細血管腫など）、 光凝固による眼球後眼部合併症（例えば黄斑部浮腫、網 膜剥離、 視神経炎、 視野異常、 光覚異常、 色覚異常など） などの予防および治 療用の医薬用製剤として、 または血管新生、 網膜剥離などの予防および治療用 の医薬用製剤として非常に有用性が高い。 以上、 本発明の態様のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれば示され た特定の態様には、 本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で 色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、 そのような修正おょぴ変 更も、 全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれ るものである。
本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 0— 3 2 7 6 7 7号を基礎としてお り、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （I)
Figure imgf000030_0001
[式中、 R1は炭素数 1〜4のアルキル基を示すか、 または置換基を有しても よい炭素数 6〜10のァリール基を示し、 R2と R3は同一または異なって、 そ れぞれ水素または炭素数 1〜4のアルキル基を示すか、 あるいは R2と R3が連 結して炭素数 3〜7の環を形成してもよく、 R4はァリール基、 シクロアルキ ル基または芳香族複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。] で表される化合物またはその医薬上許容される塩と脂質とを含有する医薬組成 物。
2. 一般式 （I) における R1がフッ素、 塩素もしくはメチルで置換されてい てもよいフエニルまたはナフチルである請求の範囲 1記載の医薬組成物。
3. —般式 （I) における R1がメチル、 4—フルオロフェニル、 4—クロ口 フエニル、 p—トリルおよび 2—ナフチルから選択される基である請求の範囲 1記載の医薬組成物。
4. 一般式 （I) における R2がプロピル、 イソプロピルまたは t e r t—ブ チルであって、 R 3が水素である請求の範囲 1記載の医薬組成物。
5. 一般式 （I) における R2がイソプロピルであって、 R3が水素である請求 の範囲 1記載の医薬組成物。
6. —般式 （I) におけ.る R2と R3とが連結してシクロペンチリデンまたはシ クロへキシリデンを形成する請求の範囲 1記載の医薬組成物。
7. 一般式 （I) における R4がイソプチル、 ベンジル、 シクロへキシルメチ ルおよびインドール— 3—ィルメチルから選択される基である請求の範囲 1記 載の医薬組成物。
8. 一般式 （I) で表される化合物が、 N— (4—フルオロフェニルスルホニ ル） 一 L—バリル— L一口イシナールまたはその医薬上許容される塩である請 求の範囲 1記載の医薬組成物。
9. 一般式 （ I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩が 1重量部 に対して医薬組成物を構成する脂質の下限量が約 5重量部であり上限量が約 1 4重量部である請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
10. —般式 （ I ) で表される化合物またはその医薬上許容される塩と脂質と が複合体 （コンプレックス） を形成する請求の範囲 9記載の医薬組成物。
1 1. 複合体がリポソ一ムである請求の範囲 10記載の医薬組成物。
12. —般式 （I ) で表される化合物またはその医薬上許容される塩が 1重量 部に対してリボソームを構成する脂質が約 7〜約 14重量部である請求の範囲
11記載の医薬組成物。
13. 虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害によ る疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患、 光凝固による眼球後眼部合併症、 血 管新生を伴う疾患などの予防および治療用である請求の範囲 1〜 12のいずれ かに記載の医薬組成物。
14. 経口用である請求の範囲 1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
15. 点眼用である請求の範囲 1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
16. 注射用である請求の範囲 1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。 '
17. —般式 （I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩を脂質と 共存させることを特徴とする、 一般式 （ I) で表される化合物の安定性改善方 法。
18. —般式 （I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩を脂質と 共存させることを特徴とする、一般式（I) で表される化合物の吸収促進方法。
19. 一般式 （I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩を脂質と 共存させることを特徴とする、 一般式 （I) で表される化合物の組織移行性改 善方法。
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