WO2002030920A1 - Composes derives de benzimidazole, leur procede de production et leur utilisation - Google Patents

Description

ベンズイミダゾ一ル化合物、 その製造法およびその用途

技術分野

本発明は、 生体内でプロトンポンプ阻害薬に変換されて抗潰瘍作用等を示す ベンズイミダゾ一ル化合物、 その製造方法およびその用途に関する。

背

抗潰瘍作用を有するプロトンポンプ阻害薬 2— [ [ [ 3—メチルー 4— ( 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ） _ 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ― 1 H—ベンズィミダゾ一ルまたはその塩は、 特開昭 6 1 - 5 0 9 7 8号等に報 告されている。

しかしながら、 上記ィ匕合物は酸に不安定なため、 経口投与する場合には胃酸 による分解を防ぐために腸溶製剤にしてカプセルに充填して投与されている。 このため酸に安定で胃酸により分解し難い上記化合物のプロドラッグの開発 が望まれており、 米国特許第 6 0 9 3 7 3 4号で当該プロドラッグが報告され ている。 また、 上記以外のプロトンポンプ阻害薬のプロドラッグについて、 米 国特許第 4 0 4 5 5 6 3号、 第 4 6 8 6 2 3 0号、 第 4 8 7 3 3 3 7号、 第 4 9 6 5 2 6 9号、 第 5 0 2 1 4 3 3号等に開示されている。

以上のことから、 優れた酸安定性を有するプロトンポンプ阻害薬のプロドラ ッグの開発が望まれている。

本発明の目的は、 優れた酸安定性を有し、 生体内で 2— [ [ [ 3—メチル一 4— ( 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ) —2—ピリジル] メチル] スルフ ィニル] 一 1 H—ペンズィミダゾールに変換されて抗潰瘍作用等を示すベンズ イミダゾ一ルイ匕合物、 その製造方法およびその用途を提供することである。

発明の開示

本発明者らは、下記一般式（I )で表わされる化合物を初めて合成し、該化合物 が、 予想外に優れた酸安定性を有し、 かつ徐々にべンズイミダゾ一ル環の窒素 原子上の置換基を脱離し、 持続した酸分泌抑制作用を奏することを初めて見出 し、 これらの知見に基づいてさらに研究し、 本発明を完成した。 本発明により、 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダゾー ルを修飾して酸に安定なプロドラヅグ (一般式（ I)の化合物）にすることができ、 これにより、 腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することが できる。 このため、 腸溶製剤にする費用を削減でき、 その上、 錠剤等の製剤を 小さくすることができる。 製剤が小さくなると嚥下力の弱い病人、 特に老人や 小人に服用しやすくなるという利点を有する。 しかも、 腸溶製剤のような徐放 効果はないので吸収が速く、 胃酸分泌抑制作用の発現が速く、 痛み等の症状の 改善が速い。 また生体内で徐々にプロトンポンプ阻害薬に変換されるので持続 性のある抗潰瘍剤等を提供することができる。

即ち、 本発明は、

1) 一般式 (I)

〔式中、 Dは酸素原子又は結合手を、 I ま置換基を有していてもよい炭化水素 基を示す。 〕

で表わされるペンズイミダゾ一ル化合物（以下、化合物（I)と略することもある） またはその塩。

2) Rが、 （i)C₆_₁₄ァリ一ル基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲ ンで置換されていてもよい Ci-eアルコキシ基、 （v)C₇— ₁₂ァラルキルォキシ 基、 （ vi ) C i _ ₅アルコキシ一力ルポニル基および ( vi i )ァシルァミノ基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい、 （^ アルキル基、 C₂_₆アルケニ ル基又は C₂— ₆アルキニノレ基であるか、 あるいは

(i)C₆— ₁₄ァリール基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換され ていてもよい C — eアルコキシ基、 （v)C₇一 ₁₂ァラルキルォキシ基、 (viJCi-g アルコキシ一カルボニル基および (vii )ハロゲンで置換されていてもよい C丄 _ ₆アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 C₃_₈シクロ アルキル基又は C ₆— ₁₄ァリール基である、 上記 1) の化合物またはその塩。 3) Rが、 （i)C₆— ₁₄ァリ一ル基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲ ンで置換されていてもよい C i— ₆アルコキシ基、 ）〇₇ー₁₂ァラルキルォキシ 基、 （v C^-sアルコキシ—カルボニル基および (vii)ァシルァミノ基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基であるか、 あるい は

(i)C₆_₁₄7リール基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換され ていてもよい — 6アルコキシ基、 (v)C₇— ₁₂ァラルキルォキシ基、

アルコキシ一カルボニル基および (vii)ノヽロゲンで置換されていてもよい C ₆アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 C₃_₈シクロ アルキル基又は 0₆_₁₄ァリール基である、 上記 1) の化合物またはその塩。 4) Dが結合手であり、 かつ Rが置換基を有していてもよいアルキル基また は置換基を有していてもよいァリ一ル基である、 上記 1) の化合物またはその

5) が （1) (i)C₆— ₁₄ァリール基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv) 1 〜5個のハロゲンで置換されていてもよい — 6アルコキシ基、 （v)C₇_₁₂7 ラルキルォキシ基および (viiCi-sアルコキシ—カルボニル基からなる群より 選ばれる 1〜 5個の置換基を有していてもよい アルキル基、 または （2) (i)ハロゲン、 （ii)：!〜 5個のハロゲンで置換されていてもよい — 6アルキル 基、 （iii)C₆_₁₄ァリール基、 （iv)水酸基、 （V) 1〜 5個のハロゲンで置換され ていてもよい C i— eアルコキシ基、 （vi)C₇— ₁₂ァラルキルォキシ基および

(vii) C i-sアルコキシ—カルボニル基からなる群より選ばれる 1〜5個の置 換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリール基である上記 4)の化合物またはその

¾tto

6) Rが （1) C₆—₁₄ァリール基で置換されていてもよい — 6アルキル基 または （2) C₆— ₁₄ァリール基である上記 4)の化合物またはその塩。 7) Rがフエニル基である上記 4) の化合物またはその塩。

8) Rがメチル基または tert—プチル基である上記 4) の化合物またはその

9) 一般式

〔式中、 各記号は上記 1と同意義を示す。 〕 で表わされる （R)体である上記 1) の化合物またはその塩。

10) (1) 式（Π)

〔式中、 Mは水素原子、金属陽イオンまたは第 4級アンモニゥムイオンを示す〕 で表わされる化合物 （以下、 化合物（Π)と略することもある） またはその塩と 式（III) : R— D— C (=0) — 0— CH₂— X 〔式中、 Xはハロゲンを、 Dは 酸素原子又は結合手を、 Rは置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。 〕 で表わされる化合物（以下、化合物（III)と略することもある） とを縮合させる か、

(2) 式 (IV)

(IV)

OCH₂CF, で表わされる化合物 （以下、 化合物（IV)と略することもある） と式 R— D— C OOH 〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕で表わされるカルボン酸また はその反応性誘導体とを縮合させるか、 あるいは

(3) 式 (V)

〔式中の各記号は前記と同意義を示す。 〕で表わされる化合物 （以下、 化合物

(V)と略することもある）またはその塩を酸ィ匕反応に付すことを特徴とする上記

I) の化合物またはその塩の製造方法。

I I) 上記 1) または 4) の化合物を含有してなる医薬組成物。

12) 消化性潰瘍、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ 腫、 胃酸過多または上部消化管出血の予防 ·治療剤である上記 11) の医薬組 成物 o

13) 上記 12) の医薬組成物、 及び該医薬組成物を消化性潰瘍、 胃炎、 逆 流性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ腫、 胃酸過多または上部消化管 出血の予防または治療用途に使用することができる、 または使用すべきである ことを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

14) ヘリコバク夕一 ·ピロリ除菌剤である上言己 11) の医薬組成物。

15) 上記 14) の医薬組成物、 及び該医薬組成物をへリコパク夕一 ·ピロ リの除菌用途に使用することができる、 または使用すべきであることを記載し た、 該医薬 物に関する記載物を含む商業パッケージ。

16) 上記 1 )の化合物を有効成分として含有してなる、消化性潰瘍、胃炎、 逆流性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ腫、 胃酸過多または上部消化 管出血の予防または治療剤。 1 7) 上記 1) の化合物を有効成分として含有してなるヘリコバク夕一'ピ 口リ除菌剤。

1 8) 上記 1) の化合物を投与することからなる、 消化性潰瘍、 胃炎、 逆流 性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ腫、 胃酸過多または上部消化管出 血の予防または治療方法。

1 9) 上記 1) の化合物を投与することからなるへリコパク夕一'ピロリ除 囷カ法。

20) 消化性潰瘍、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ 腫、 胃酸過多または上部消化管出血の予防 ·治療剤を製造するための上記 1 ) の化合物の使用。

2 1) へリコパク夕一 'ピロリ除菌剤を製造するための上記 1) の化合物の 使用。

発明の実施の形態

本発明における 「ァリール基」 とは、 単璟式または縮合多環式の芳香族炭化 水素基であり、 好ましくは炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基 (「C₆— ₁₄ァリ —ル基」 ） であり、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリ ル、 ァセナフチレニルが挙げられ、 炭素数 6〜1 0の芳香族炭ィ匕水素基が好ま しく、 Rにおいては、 中でもフヱニルが特に好ましい。

本発明における 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素である。 式 (I)中の Rで表される炭化水素基の置換基としてのハロゲンにおいては、好まし くはフッ素、 塩素である。

本発明における 「ハロゲンで置換されていてもよい アルコキシ基」 と は、 ハロゲン （上記と同義；好ましくは 1~5個、 より好ましくは 1〜3個） で置換されていてもよい、 直鎖状または分岐鎖状の、 炭素数 1〜 6のアルコキ シ基であり、 アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 n 一プロポキシ、ィソプロポキシ、 η—ブトキシ、イソブトキシ、 sec一ブトキシ、 tert—プトキシ等が挙げられ、 炭素数 1〜4のアルコキシ基が好ましい。 ハロ ゲンで置換されていてもよい Ci-eアルコキシ基としては、 メトキシ、 ェトキ シ、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2 , 2 , 2 _トリフルォロエトキシが好ましい。

本発明における 「アルキル基」 とは、 直鎖状または分岐鎖状のアルキル基で あり、好ましくは炭素数 1〜 6のアルキル基（「( ₆アルキル基」）であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブ チル、 sec—ブチル、 tert—プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチ ル、 1—メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1， 1—ジメチルプチ ル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルプロピ ル、 2—ェチルブチル等が挙げられ、 炭素数 1〜4のアルキル基がより好まし い。 ： Rにおいては、 中でもメチル、 ェチル、 イソプロピル、 tert—プチルが好 ましく、 特に tert-ブチルが好ましい。

本発明における 「C ₇_₁₂ァラルキルォキシ基」 とは、 ァリール基が上記した ようなァリール基 （好ましくはフエニル基） であり、 アルキル部が上記「〇 一 ₆アルキル基」と同義である、炭素数 7〜； 12のァラルキルォキシ基であり、例え ば、 ベンジルォキシ、 1 _ナフチルメチルォキシ、 2—ナフチルメチルォキシ 等が挙げられ、炭素数 7〜； 11のァラルキルォキシ基が好ましく、 フヱニル— d _₄アルキルォキシ基がより好ましく、 中でもベンジルォキシが好ましい。 本発明における 「（^ アルコキシ一カルボニル基」 とは、 アルコキシ部が 直鎖状または分岐鎖状の、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基であるアルコキシカル ボニル基であり、 例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボ キシカルボニル、 イソプロポキシカルボニルなどが挙げられ、 アルコキシ部の 炭素数が 1〜4であるアルコキシカルボニル基が好ましく、 中でもメトキシカ ルボニル、 エトキシカルボニルが好ましい。

本発明における「ハロゲンで置換されていてもよい C i - eアルキル基」とは、 ハロゲン （好ましくは 1〜5個、 より好ましくは 1〜3個） で置換されていて もよい Cい ₆アルキル基 （上記と同義） であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 トリフルォロメチルが好ましい。

本発明における 「c ₂— ₆アルケニル基」 とは、 直鎖状または分岐鎖状の炭素 数 2〜6のアルケニル基であり、 例えば、 ビニル、 n—プロぺニル、 イソプロ ぺニル、 n—ブテニル、 イソブテニル、 sec—ブテニル、 tert—プテニル、 n _ ペンテニル、 イソペンテニル、 ネオペンテニル、 1 一メチルプロぺニル、 n _ へキセニル、 イソへキセニル、 1 , 1 一ジメチルプテニル、 2， 2—ジメチルプ テニル、 3 , 3—ジメチルブテニル、 3， 3—ジメチルプロぺニル、 2—ェチル ブテニル等が挙げられ、 炭素数 2〜4のアルケニル基が好ましく、 中でもビニ ル、 n—プロぺニル、 イソプロぺニルが好ましい。

本発明における 「C ₂_₆アルキニノレ基」 とは、 直鎖状または分岐鎖状の炭素 数 2〜 6のアルキニル基であり、 例えば、 ェチニル、 n—プロピニル （ 1—プ ロビニル） 、 イソプロピニル （2—プロピニル） 、 n—ブチニル、 イソブチニ ル、 sec—ブチニル、 tert—プチニル、 n—ペンチニル、 イソペンチニル、 ネオ ペンチニル、 1 一メチルプロピニル、 n—へキシニル、 イソへキシニル、 1 , 1—ジメチルプチニル、 2 , 2—ジメチルプチニル、 3， 3—ジメチルブチニル、 3 , 3—ジメチルプロビニル、 2—ェチルプチニル等が挙げられ、炭素数 2〜3 のアルキニル基が好ましく、 中でもェチニル、 1—プロピニル、 2—プロピニ ルが好ましい。

本発明における「< ₃_₈シクロアルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基であり、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等 が挙げられ、 炭素数 5〜 7のシクロアルキル基が好ましく、 中でもシクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロへプチルが好ましく、 特にシクロへキシルが好 ましい。

本発明における 「炭化水素基」 とは、 脂肪族または芳香族の炭化水素基を包 含し、 ここでいう脂肪族炭化水素基とは、 飽和または不飽和の、 直鎖状、 分岐 鎖状または環状の炭化水素基を意味する。 炭化水素基としては、 炭素数が 1〜 1 4である炭ィ匕水素基が好ましく、 例えば、 アルキル基、 C ₂— ₆アルケニ ル基、 C ₂— ₆アルキニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、 〇₆ _ _{1 4}ァリール基が挙 げられ、 — 6アルキル基、 C ₃ _₈シクロアルキル基、 〇₆ _ _{1 4}ァリール基が好 ましく、 中でも C i— ₆アルキル基、 C ₃_ ₈シクロアルキル基がより好ましい。 本発明における 「ァシルァミノ基」 としては、 例えば、 アルカノィルァミノ (アルカノィル部分の炭素数が 1〜 6のものが好ましい。 例.ァセチルァミノ、 ホルミルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチルァミノ、 イソブチルァミノ、 ベ ン夕ノィルァミノ、 へキサノィルァミノなど） 、 アルケノィルァミノ （ァルケ ノィル部分の炭素数が 3 ~ 6のものが好ましい。例.プロぺノィルァミノ、 1一 プテノィルァミノ、 2—ブテノィルァミノ、 1—ペンテノィルァミノ、 1一へ キセノィルァミノなどが挙げられる） 、 シクロアルカノィルァミノ （炭素数 4 〜8のものが好ましい。例.シクロプロパノィルァミノ、 シクロブ夕ノィルアミ ノ、 シクロペンタノィルァミノ、 シクロへキサノィルァミノ、 シクロへプ夕ノ ィルァミノなど） などが挙げられる。 特に、 ァシルァミノ基としてはアルカノ ィルァミノが好ましく、 中でもァセチルァミノが好ましい。

本発明における 「金属陽イオン」 としては、 アルカリ金属イオン （例えば、 N a+、 K+、 L i +、 C s +など）が挙げられ、 中でも N a+、 C s +が好ましい。 本発明における 「第 4級アンモニゥムイオン」 としては、 例えば、 テトラメ チルアンモニゥム、テトラェチルアンモニゥム、テトラプロピルアンモニゥム、 テトラプチルアンモニゥムなどが挙げられ、 中でもテトラブチルアンモニゥム が好ましい。

上記 「炭化水素基」 は、 置換されていてもよく、 置換基の例としては、 例え ば、 C ₆_ _{1 4}ァリール基、 水酸基、 ハロゲン、 ハロゲンで置換されていてもよい アルコキシ基、 C ₇— _{1 2}ァラルキルォキシ基、 〇 ₅アルコキシ一カルボ ニル基、ハロゲンで置換されていてもよい C^— eアルキル基、 C i— ₆アルキル基 で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。

「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば、 ァリ一ル基、 水酸基、 ハロゲン、 1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい アルコキシ基、 〇₇ _ _{1 2}ァラルキルォキシ基、 C アルコキシ一カルボニル基 等が挙げられる。 該置換基の数は 1〜5個、 好ましくは 1〜3個である。

「置換基を有していてもよいァリール基」における置換基としては、例えば、 ハロゲン、 1〜 5個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、 ァリ一ル 基、 水酸基、 1〜 5個のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、 C ₇_ _{1 2}ァラルキルォキシ基、 （^ _ ₅アルコキシ—カルボニル基等が挙げられる。 該 置換基の数は 1〜 5個、 好ましくは 1〜3個である。

上記 ₆アルキル基」、 「C₂_₆アルケニル基」および「C₂— ₆アルキニ ル基」 は、 置換されていてもよく、 置換基の例としては、 （i)C₆_₁₄7リール 基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換されていてもよい Ci—e アルコキシ基、 （v)C₇_₁₂7ラルキルォキシ基、 （vi Ci-sアルコキシ—カル ボニル基、 （vii)ァシルァミノ基、 （vii Ci-eアルキル基で置換されていても よいアミノ基などが挙げられ、 中でも（i)〜(vii)が好ましい。 該置換基の数は 1〜5個、 好ましくは 1〜3個である。

上記「C₃_₈シクロアルキル基」および「C_{6 14}ァリール基」 は、 置換され ていてもよく、置換基の例としては、（i)C_{6 14}ァリール基、（ii)水酸基、 (iii) ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換されていてもよい — 6アルコキシ基、 (v)C₇ _ι ₂ァラルキルォキシ基、 （v Ci ₅アルコキシ—カルボニル基、 （vii)ハロゲ ンで置換されていてもよい（ ト ₆アルキル基、（vii C^ ₆アルキル基で置換さ れていてもよいアミノ基などが挙げられ、 中でも（i)〜(vii)が好ましい。 該置 換基の数は 1〜5個、 好ましくは 1〜3個である。

本発明における Rは、 （i)C_{6 14}ァリール基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 (iv)ハロゲンで置換されていてもよい d— 6アルコキシ基、 （v)C₇— ₁₂7ラル キルォキシ基、 （v C^-sアルコキシ—カルボニル基および (vii)ァシルァミノ 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 アルキル基、 C₂ —₆アルケニル基又は C₂_₆アルキニル基であるか、 あるいは

(i)C_{6 14}ァリ一ル基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換され ていてもよい C i— 6アルコキシ基、 （v)C₇_₁₂ァラルキルォキシ基、 （v c^-s アルコキシ—カルボニル基および (vii)ハロゲンで置換されていてもよい C ₆アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 C₃_₈シクロ アルキル基又は C ₆ i ₄ァリ一ル基であるのが好ましく、

(1) (i)C₆_₁₄7リール基、 （ii)水酸基、 (iii)ハロゲン、 (iv)l〜5個のハ ロゲンで置換されていてもよい アルコキシ基、 ） C₇_₁₂ァラルキルォ キシ基および ( vi ) C i _ ₅アルコキシ—力ルポ二ル基からなる群より選ばれる 1 〜5個の置換基を有していてもよい Ci ₆アルキル基、 または （2) (i)ハロゲ ン、 （ii) 1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい C i— 6アルキル基、 （iii) C₆— ₁₄ァリール基、 （iv)水酸基、 （V) 1~5個のハロゲンで置換されていても よい — 6アルコキシ基、 ( ₇_₁₂ァラルキルォキシ基ぉょび ^)( ₁—₅ァ ルコキシ一カルボニル基からなる群より選ばれる 1〜 5個の置換基を有してい てもよい C₆_₁₄ァリール基であるのがより好ましく、

(i)C₆— ₁₄ァリ一ル基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換さ れていてもよい Ci— eアルコキシ基、 （v)C₇_₁₂7ラルキルォキシ基、 (vi)C! 一 ₅アルコキシ一カルボニル基および （vii) ァシルァミノ基からなる群より選 ばれる置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基であるか、 あるいは

(i)C₆_₁₄ァリール基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換され ていてもよい Ci— eアルコキシ基、 （v)C₇— ₁₂ァラルキルォキシ基、 （viiCi— ₅ アルコキシ一カルボニル基および (vii)ノヽロゲンで置換されていてもよい ( ₆アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 C₃_₈シクロ アルキル基又は C ₆一 ₄ァリ一ル基であるのが更に好ましく、

中でも、 Rが C₆_₁₄ァリール基で置換されていてもよい C^— ₆アルキル基また は C₆— ₁₄ァリール基であるのが好ましく、 Rがフエニル基であるか、 またはメ チルもしくは tert—ブチル基であるのが特に好ましい。

化合物（ I )は分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学的に許 容され得る塩基塩を形成することができ、 また分子中の塩基性基と無機酸また は有機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。 本発明の化合物（I)の好適な態様の 1つとして、 Dが結合手であり、かつ Rが 置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリ一 ル基である化合物が挙げられる。

ィ匕合物（I)の無機塩基塩としては、例えば、 アルカリ金属 （例えば、 ナトリウ ム、 カリウム等） 、 アルカリ土類金属 （例えば、 カルシウム等） 、 アンモニア 等との塩等が、また化合物（I)の有機塩基塩としては、例えば、ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 2—フエ二ルェチ ルァミン、 ベンジルァミン、 エタノールァミン、 ジェ夕ノールァミン、 ピリジ ン、 コリジン等との塩等が挙げられる。 化合物 ( I)の酸付加塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸 塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩 等） 等を挙げられる。

本発明の化合物（ I )としては、水和物を包含している。該「水和物」としては、 0 . 5水和物〜 5 . 0水和物が挙げられる。 このうち、 0 . 5水和物、 1 . 0 水和物、 1 . 5水和物、 2 . 0水和物が好ましい。

本発明の化合物（ I )としては、ラセミ体および光学的に活性な化合物を包含し ている。 光学的に活性な化合物としては、 一方のェナンチォマ一が 9 0 %以上 のェナンチォマ一過剰 ( e . Θ . ) のものが好ましく、 より好ましくは 9 9 % 以上ェナンチォマ一過剰のものが挙げられる。 光学活性体としては、 一般式

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表わされる （R) 体が好ましい。 化合物 ( I)は、 自体公知の方法、 例えば、 米国特許第 4 8 7 3 3 3 7号、 同第 5 0 2 1 4 3 3号に記載の方法またはこれに準じる方法により製造することが でき、 例えば、 以下の方法 A〜Cにより製造できる。

(方法 A)

ィ匕合物 (II) またはその塩と化合物 (III) とを縮合させることによって化合 物（ I )またはその塩を得ることができる。

(式中、 Mは水素原子、 金属陽イオンまたは第 4級アンモニゥムイオンを、 X はハロゲンを、 他の記号は前記と同意義を示す。 ）

方法 Aは、例えば、塩基の存在下、化合物 (II) またはその塩と化合物 (III) とを反応させることにより行われる。 具体的には、 例えば、 化合物 (II) また はその塩と化合物 （III) との混合溶液に塩基を加え攪拌する。

ここでいう化合物（ II )の塩としては、上記化合物（ I )の塩と同様の塩が挙げら れ、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、 リン酸塩等）、 有機酸塩（例えば、酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタ ンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等） 等の酸付加塩を挙げることが できる。

方法 Aの反応は一般に溶媒中で行われ、 上記反応を阻害しない溶媒が適宜選 択される。 このような溶媒としては、 例えば、 アルコール類 （例えば、 メ夕ノ —ル、 エタノール、 プロパノ一ル、 イソプロパノール、 ブ夕ノール、 tert—ブ 夕ノール等） 、 エーテル類 （例えば、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ェチ レングリコール ジメチルエーテル等） 、 エステル類 （例えば、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロ メタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 トリクレン、 1， 2—ジクロロェ夕ン等）、 炭化水素類 （例えば、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミド類 （例 えば、 ホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセト アミド等） 、 ケトン類 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソ プチルケトン等） 、 二トリル類 （例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル 等） 等の他、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ド、 水等が挙げられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 これら の溶媒の使用量は、反応混合物を撹拌できる量であれば特に限定はなく、通常、 ィ匕合物 (II) に対して、 通常 2〜： L 00倍重量である。

方法 Aの塩基としては、 例えば、 （^_₆アルキルリチウム類または C₆— ₁₀ァ リールリチウム類 （例えば、 メチルリチウム、 ェチルリチウム、 n—プチルリ チウム、 sec _ブチルリチウム、 tert -ブチルリチウム、フェニルリチウム等）、 C₂_₆リチウムアルキルアミド類 （例えば、 リチウムジメチルアミド、 リチウ ムジェチルアミド、 リチウムジイソプロピルアミド等） 、 金属水素化物 （例え ば、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム等） 、 Ci-eアルカリ金属アルコキシ ド類 （例えば、 リチウムエトキシド、 リチウム— tert—ブトキシド、 ナトリウ ムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム一 tert—ブトキシド等） 、 ァ ルカリ金属アミド類 （例えば、 リチウムアミド、 カリウムアミド、 ナトリウム アミド等） 、 アルカリ金属水酸化物 （例えば、 水酸化リチウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化ナトリウム等） 、 アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（例えば、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム等） 等の無機塩基； トリ ェチルァミン、 トリ （n—プロピル） ァミン、 トリ （n—プチル） ァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチ ジン、 ァ一コリジン、 Ν,Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν— メチルピ口リジン、 Ν—メチルモルホリン等の 3級ァミン類等の有機塩基が挙 げられる。 当該塩基の使用量としては、 化合物（II)またはその塩 1モルに対し て、 通常 1モル〜 10モル、 好ましくは 1モル〜 3モルである。

本反応においては、 ィ匕合物 (II) 1モルに対して、 ィ匕合物 (III) を通常 1〜 5モル、 好ましくは 1〜3モルを用いることができる。 。

反応温度は、 通常約一 80°C~100°C；、 好ましくは 0°C〜60°Cである。 反応時間は化合物 (II)、 (III)および溶媒の種類や反応温度等により異な るが、 通常 1分〜 72時間、 好ましくは 15分〜 24時間である。

式（III)で表わされるひーハロメチルエステル試薬は、対応するァシルハラ ィド類とホルムアルデヒドとを反応させることにより得られる（エル'ェヅチ · ュ一リック（L. H. U 1 i c h)およびアール'アダムス（R. Adams)、 J. Am. Chem. So c. 、 43卷、 660頁 （1921) ) 。 反応の収 率をよくするには、 ブロモメチルエステル類がより好ましい。

化合物 (II) は、 特開昭 61— 50978号公報、 USP4, 628, 09 8等に言己載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。

(方法

式 （IV) で表わされる [2— [[[3—メチル一4— (2， 2, 2—トリフルォ 口エトキシ）一 2—ピリジル]メチル]スルフィニル]一 1 H—ベンズイミダゾ一 ルー 1一ィル]メタノールと式 R— D— COOH〔式中の記号は前記と同意義を 示す。 〕で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体とを縮合することに よって化合物（I)またはその塩を得ることができる。

(式中、 各記号は前記と同義である）

フリーのカルボン酸を反応させる場合は縮合剤を用いて縮合することができ、 そのような縮合剤としては、 N, N' —カルポジイミダゾ一ル、 N， N' —ジ シクロへキシルカルボジィミド、 N, N⁵ —ジイソプロピルカルボジィミド、 1—ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド、 N—エト キシカルボ二ルー 2—エトキシー 1， 2—ジヒドロキノリン、 ジェチルホスホ ロシア二ダート、 ジフエニルホスホリルアジド、 2— （1H—ベンゾトリアゾ —ルー 1—ィル） 一1， 1, 3, 3—テトラメチルゥロニゥム 'テトラフルォ ロボレイト、 2— （ 1 H—ベンゾトリァゾ一ルー 1一ィル） 一1， 1， 3, 3 ーテトラメチルゥロニゥム ·へキサフルォロホスフヱ一ト、 ベンゾトリアゾ一 ルー 1一ィル—ォキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム 'へキサフル ォロホスフエート、 ペン、 Jトリアゾ一ルー 1—ィルーォキシ一トリス一ピロリ ジノ一ホスホニゥム ·へキサフルォロホスフェート、 プロモートリス一ピロリ ジノーホスホニゥム 'へキサフルォロホスフエ一ト、 2— (5—ノルボルネン 一 2 , 3—ジカルボキシイミド） ーテトラメチルゥロニゥム 'テトラフルォロ ボレイト等が挙げられる。 当該縮合剤の使用量は、 ィ匕合物（IV)またはその塩 1 モルに対して、 通常 1モル〜 1 0モル、 好ましくは 1モル〜 2モルである。 該カルボン酸の反応性誘導体としては、 例えば、 酸ハライド、 酸アジド、 酸 無水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエステル等が挙 げられる。

上記酸ハライドとしては、 例えば、 酸クロライド、 酸プロマイド等が挙げら れる ο

混合酸無水物としては、 例えば、 モノ（^— 4アルキル炭酸混合酸無水物 （例 えば、 該カルボン酸と、 モノメチル炭酸、 モノェチル炭酸、 モノイソプロピル 炭酸、 モノイソプチル炭酸、 モノ tert—ブチル炭酸、 モノべンジル炭酸、 モノ ( p.—ニトロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸等との混合酸無水物） 、 脂肪族カルボン酸混合酸無水物（例えば、該カルボン酸と、酢酸、シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 トリフルォ 口酢酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢酸等との混合酸無水物）、 C 7 芳香族力 ルボン酸混合酸無水物（例えば、該カルボン酸と、安息香酸、 P -トルィル酸、 _p—クロ口安息香酸等との混合酸無水物） 、 有機スルホン酸混合酸無水物 （例 えば、 該カルボン酸と、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との混合酸無水物） 等が挙げられる。 活性アミドとしては、 例えば、 含窒素複素環化合物とのアミド 〔例えば、 該 カルボン酸と、 ピラゾール、 イミダゾール、 ベンゾトリアゾ一ル等との酸アミ ドで、 これらの含窒素複素環ィ匕合物は、 アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert —プチル等） 、 アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ等） 、 ハロゲン （例えば、 フ ヅ素、 塩素、 臭素等） 、 ォキソ基、 チォキソ基、 — 6アルキルチオ基 （例え ば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 等で置換されて いてもよい〕等が挙げられる。

活性エステルとしては、 例えば、 有機リン酸エステル （例えば、 ジエトキシ リン酸エステル、 ジフエノキシリン酸エステル等） の他、 p—ニトロフエニル エステル、 2 , 4—ジニトロフエニルエステル、 シァノメチルエステル、 ペン夕 クロ口フエニルエステル、 N—ヒドロキシサクシンイミ ドエステル、 N—ヒド 口キシフ夕ルイミドエステル、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルエステル、 6—クロ口一 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルエステル、 1—ヒドロキシー 1 H— 2—ピリ ドンエステル等が挙げられる。

活性チォエステルとしては、 例えば、 芳香族複素環チオール化合物 〔これら の複素環は、 C ₄アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等） 、 C i - eアルコ キシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキ シ、 tert—ブトキシ等） 、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 一 ₆アルキルチオ基（例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチルチ ォ等） 等で置換されていてもよい〕 とのエステル 〔例えば、 2—ピリジルチオ —ルエステル、 2 _ベンゾチアゾリルチオ一ルエステル〕 等が挙げられる。 方法 Bにおける反応は一般に溶媒中で行われ、 方法 Bの反応を阻害しない溶 媒が適宜に選択される。 このような溶媒としては、 例えば、 エーテル類 （例え ば、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 tert—ブチルメチ ルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコ一ルジメチルエーテル 等） 、 エステル類 （例えば、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プチル等） 、 ハロ ゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ト リクレン、 1 , 2—ジクロロェ夕ン等） 、 炭化水素類 （例えば、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミ ド類 （例えば、 ホルムアミ ド、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド、 Ν , Ν—ジメチルァセトアミ ド等）、 ケトン類 （例えば、 ァセト ン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等）、 二トリル類（例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等） 等の他、 ジメチルスルホキシド、 スル ホラン、 へキサメチルホスホルアミ ド、 水等が挙げられ、 これらは単独または 混合溶媒として用いられる。 これらの溶媒の使用量は、 反応混合物を撹拌でき る量であれば特に限定はなく、 化合物 ( IV)またはその塩 1モルに対して、 通常 2〜； L 0 0倍重量、 好ましくは 5〜 5 0倍重量である。 カルボン酸またはその反応性誘導体の使用量は、化合物（IV) 1モルに対して、 通常 1モル〜 10モル、 好ましくは 1モル〜 5モルである。

方法 Bの反応は、通常ー80°C〜200°C、好ましくは— 40 °C~ 150°C、 最も好ましくは一 30°C〜100°Cの温度範囲で行われる。

方法 Bの反応時間はカルボン酸またはその反応性誘導体、 溶媒の種類 （混合 溶媒の場合はその混合比も） 、 反応温度等に依存し、 通常 1分〜 72時間、 好 ましくは： L 5分〜 24時間である。

カルボン酸の反応性誘導体として酸ハライドを用いた場合、 放出されるハロ ゲン化水素を反応系から除去する目的で脱酸剤の存在下に反応を行うことがで きる。 このような脱酸剤としては、 例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸ナトリウ ム、炭酸力リゥム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリゥム等）、 3級ァミン（例 えば、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 シクロへ キシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 アーコリジン、 Ν,Ν—ジメチル ァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホ リン、 4—ジメチルァミノピリジン等） 、 アルキレンォキシド類 （例えば、 プ ロピレンォキシド、 ェピクロルヒドリン等）等が挙げられる。該「脱酸剤」の使 用量は、 化合物 (IV) 1モルに対して、 通常 1モル〜 10モル、 好ましくは 1 モル〜 3モルである。

原料である式（IV)の化合物、 [2— [[[3—メチル—4一 （2， 2， 2—トリ フルォロェトキシ）一 2—ピリジル]メチル]スルフィニル]一 1H—べンズィミ ダゾ一ルー 1 Τル]メタノールは、 2— [[[3—メチル一4— (2， 2, 2 - トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジル]メチル]スルフィニル]— 1 H—ベンズ イミダゾ一ルをこの分野で公知の手段〔ヴァ一マ （Varma) ら、 Eur. J. Med. Chem. 15卷、 536頁 （ 1980年） およびホーグヴィヅ ヅ （Haugwi t z) ら、 J . Med. Chem. 22卷、 1113頁 （1 979) 〕 によって、 例えば、 溶媒中 （例えば、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル 等） でホルムアルデヒドによる処理によってヒドロキシメチル化することによ り得ることができる。

(方法 C) ィ匕合物 (V)またはその塩を酸化反応に付すことによって、 ィ匕合物 ( I)またはそ の塩を得ることができる。

(式中、 各記号は前記と同義である）

方法 Cにおける反応は、 例えば、 硝酸、 過酸化水素、 過酸類、 過エステル、 オゾン、 四酸^二窒素、 ョ一ド素ベンゼン、 N—ハロスクシンイミド、 1—ク ロロべンゾトリアゾ一ル、 次亜塩素酸 tert—プチル、 ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ]オクタン臭素錯体、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム、 二酸化セレン、二酸化マン ガン、 クロム酸、 硝酸セリウムアンモニゥム、 臭素、 塩素、 スルフリルクロラ ィド等の酸ィ匕剤を用いて行うことができる。酸ィ匕剤の使用量は、化合物（I) 1モ ルに対して、 通常 0 . 5モル〜 2モル、 好ましくは 0 . 8モル〜 1 . 2モルで める。

方法 Cの反応は、 通常、 上記酸化反応に不活性な溶媒中で行う。 該「不活性 な溶媒」 としては、 例えば、水、 アルコール類（例、 メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール等） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチル ェチルケトン等）、 二トリル類（例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等）、 アミド類 （例、 ホルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド等） 、 ェ一テル 類 （例、 ジェチルエーテル、 tert—プチルメチルェ一テル、 ジイソプロピルェ —テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチ ルスルホキシド等） 、 極' (·生溶媒 （例、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ド等） が挙げられ、 これらは単独または二種以上の混合溶媒として用いる。 該

「不活性な溶媒」は、化合物 (V)またはその塩に対して、通常 1倍重量〜 1 0 0 倍重量用いられる。

反応温度は、 通常一 8 0 °C〜 8 0 °C、 好ましくは 1 5 °C〜 3 0 °Cである。 反応時間は、 通常 1分〜 6時間、 好ましくは 1 5分〜 1時間である。 方法 Cの原料である化合物 (V)は、 例えば、 2— [[[3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2—ピリジル]メチル]チォ]— 1H—ベンズ イミダゾールを、 方法 Aまたは方法 Bと同様の反応に付すことにより得ること ができる。

化合物 (V)の塩としては、上記化合物（ I )の塩と同様の塩が挙げられ、例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機酸塩 (例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル 酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩を挙げることができる。 上記方法 A〜Cで得られた化合物 (I)またはその塩は、 自体公知の分離手段 (例、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー 等） により、 反応混合物から単離、 精製することができる。

(R) —2— [[[3—メチル一4一 （2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル]メチル]スルフィニル〗一 1 H—ベンズイミダゾールは、 例えば、 2- [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2—ピ リジル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾ一ルまたはその塩を 光学分割に付すか、 あるいは 2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ) —2—ピリジル] メチル] チォ] — 1H—ベンズイミダゾ —ルを不斉酸^!することにより製造することができる。

光学分割の方法としては、 自体公知の方法が挙げられ、 例えば、 分別再結晶 法、 キラルカラム法、 ジァステレオマ一法等が用いられる。 不斉酸化は、 自体 公知の方法、 例えば W096/02535に記載の方法等を用いてもよい。

「分別再結晶法」 としては、 ラセミ体と光学活性な化合物〔例えば、 （+ ) —マンデル酸、 (-) —マンデル酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） —酒石酸、 （+ ) — 1—フエネチルァミン、 （一） 一 1—フヱネチルァミン、 シンコニン、 （一） 一シンコニジン、 ブルシン等〕 とで塩を形成させ、 これを分別再結晶法等によ つて分離し、 所望により中和工程に付し、 フリーの光学異性体を得る方法が挙 げられる。

「キラルカラム法」 としては、 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用力 ラム （キラルカラム） に付す方法が挙げられる。 例えば、 液体クロマトグラフ ィ一の場合、 ENANT I 0-OVM (トーソ一社製） またはダイセル社製 C HIRALシリーズ等のキラルカラムにラセミ体を添加し、 水、 緩衝液 （例、 リン酸緩衝液） 、 有機溶媒 （例、 へキサン、 エタノール、 メタノール、 イソプ ロパノール、 ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミン、 トリェチ ルァミン等） 、 またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法 が挙げられる。 例えば、 ガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Chi ras i 1-DeX CB (ジ一エルサイセンス社製）等のキラルカラムを使用して分 離する方法が挙げられる。

「ジァステレオマ一法」としては、ラセミ体と光学活性な試薬を反応させ（好 ましくは、 ベンズィミダゾ一ル基の 1位に光学活性な試薬を反応させ） てジァ ステレオマーの混合物を得、 次いで通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 ク 口マトグラフィ一法等）により一方のジァステレオマ一を得た後、化学反応（例 えば、 酸加水分解反応、 塩基性加水分解反応、 加水素分解反応等） に付して光 学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。 該「光学活性な試薬」 としては、 例えば、 MTPA 〔 ーメトキシ—ひ一 （ 卜 リフルォロメチル） フエニル酢酸〕、 (-) —メントキシ酢酸等の光学活性な 有機酸； （1R—エンド） 一2— （クロロメトキシ） 一1, 3, 3—トリメチ ルビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン等の光学活性なアルコキシメチルハライド 等が挙げられる。

本発明の化合物（I)またはその塩は、 優れた抗潰瘍作用、 胃酸分泌抑制作用、 粘膜保護作用、抗へリコパク夕一'ピロリ作用等を有し、また毒性が低いため、 医薬として有用である。 しかも、 酸に安定なので、 経口投与する際に腸溶製剤 にする必要がなく、 腸溶製剤化の費用を削減し、 また、 錠剤が小さくなること により嚥下力の弱い病人、 特に老人や小人に服用しやすくなる。 しかも、 腸溶 製剤よりも吸収が速いので胃酸分泌抑制作用が速く発現し、 また生体内で徐々 に元の化合物に変換されるので持続性があり、 抗潰瘍剤等として有用である。 本発明の化合物（I)またはその塩は、 哺乳動物（例、 ヒト、 サル、 ヒヅジ、 ゥ シ、 ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラヅト、マウス等）において、消化性潰瘍（例、 胃潰瘍、 手術後ストレスによる胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 吻合部潰瘍、 ゾリンジ ャ一 'エリソン （Zollinger-Ellison)症候群、 非ステロイド系抗炎症剤に起因 する潰瘍等） ；胃炎；逆流性食道炎； N U D (Non Ulcer Dyspepsia) ；胃癌（ィ ン夕一ロイキン一 1の遺伝子多形によるイン夕一ロイキン一 1 /3の産生促進に 伴う胃癌を含む） ；胃 MA L Tリンパ腫；胃酸過多 （例、 手術後ストレスによ る胃酸過多） ；急性ストレス潰瘍、 出血性胃炎または侵襲ストレス （手術後に 集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、 頭部外傷、 多臓器不全、 広範囲熱傷から起こるストレス） 等による上部消化管出血等の治 療および予防、 麻酔前投与、 へリコパク夕一■ピロリ除菌等に有用である。 本発明の化合物（I)またはその塩は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知 の方法に従って、 薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤 (ソフトカプセルを含む） 、 口腔内崩壊錠、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤、 貼 布剤等の製剤として、 経口的または非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。

本発明の医薬組成物中の、本発明の化合物（I)またはその塩の含有量は、組成 物全体の約 0 . 0 1重量％~ 1 0 0重量％である。 該投与量は、 投与対象、 投 与ルート、 疾患等によっても異なるが、 例えば、 抗潰瘍剤として、 成人 （6 0 k g) に対し経口的に投与する場合、 有効成分として約 0 . 5〜 1 5 0 0mg/ 日、好ましくは約 5〜1 5 Omg/日である。本発明の化合物（I)またはその塩は、 1日 1回または 2〜 3回に分けて投与してもよい。

本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と しては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、 例 えば、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 水溶性高分子、 塩 基性無機塩；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝 剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 酸味剤、 発泡剤、 香料等の添加物を用いることもできる。 該「賦形剤」 としては、例えば、乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 でんぷん、 コーンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 酸化チタン等が挙げられ る o

該 「滑沢剤」 としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ショ糖脂肪酸 エステル、 ポリエチレングリコ一ル、 タルク、 ステアリン酸等が挙げられる。 該 「結合剤」 としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、 結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 アラビアゴム末、 ゼラチン、 プルラン、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース等が挙げられる。

該 「崩壊剤」 としては、 （1) クロスポビドン、 （2) クロスカルメロ一ス ナトリウム （FMC—旭化成） 、 カルメロ一スカルシウム （五徳薬品） 等スー パー崩壊剤と称される崩壊剤、 （3)カルボキシメチルス夕一チナトリウム（例、 松谷化学 （株） 製） 、 （4)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （例、 信 越ィ匕学 （株） 製） 、 （5) コーンスターチ等が挙げられる。 該 「クロスポピド ン」 としては、 ポリビニルポリピロリドン （PVPP)、 1—ビニル一2—ピ 口リジノンホモポリマーと称されているものも含め、 1—ェテニル— 2—ピロ リジノンホモポリマ一という化学名を有し架橋されている重合物のいずれであ つてもよく、 具体例としては、 コリ ドン CL (BASF社製） 、 ポリプラスド ン XL (ISP社製） 、 ポリプラスドン XL— 10 (I SP社製） 、 ポリブラ スドン INF—10 (ISP社製） 等である。

該 「水溶性高分子」 としては、 例えば、 エタノール可溶性水溶性高分子 〔例 えば、 ヒドロキシプロピルセルロース （以下、 HP Cと記載することがある） 等のセルロース誘導体、 ポリビニルピロリドン等〕 、 エタノール不溶性水溶性 高分子 〔例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （以下、 HPMCと記 載することがある） 、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム等のセルロース誘導体、 ポリアクリル酸ナトリウム、 ポリビニルアルコ一 ル、 アルギン酸ナトリウム、 グァ一ガム等〕 等が挙げられる。

該 「塩基性無機塩」 としては、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシゥ ムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。 好ましくはマグネ シゥムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩である。 さらに好ましくはマ グネシゥムの塩基性無機塩である。 該ナトリウムの塩基性無機塩としては、 例 えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸水素ニナトリウム等が挙 げられる。 該カリウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸 水素カリウム等が挙げられる。 該マグネシウムの塩基性無機塩どしては、 例え ば、 重質炭酸マグネシウム、 炭酸マグネシウム、 酸化マグネシウム、 水酸化マ グネシゥム、 メ夕珪酸アルミン酸マグネシウム、 珪酸マグネシウム、 アルミン 酸マグネシウム、 合成ヒドロタルサイト 〔M g ₆ A l ₂ ( O H) _{1 6} · C 0₃■ 4 H ₂0〕および水酸ィ匕アルミナ 'マグネシウム、 好ましくは、 重質炭酸マグネシ ゥム、 炭酸マグネシウム、 酸化マグネシウム、 水酸化マグネシウム等が挙げら れる。 該カルシウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 沈降炭酸カルシウム、 水酸ィ匕カルシゥム等が挙げられる。

該 「溶剤」 としては、 例えば、 注射用水、 アルコ一ル、 プロピレングリコ一 ル、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 オリ一ブ油等が挙げられる。 該 「溶解補助剤」 としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレン グリコ一ル、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスアミ ノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン 酸ナトリウム等が挙げられる。

該 「懸濁化剤」 としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウ リル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザル コニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤； 例えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒド ロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等 が挙げられる。

該「等張化剤」 としては、 例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナト リウム、 グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。

該 「緩衝剤」 としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等 の緩衝液等が挙げられる。

該 「無痛化剤」 としては、 例えばべンジルアルコール等が挙げられる。

該 「防腐剤」 としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ 夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソル ビン酸等が挙げられる。

該「抗酸化剤」 としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 ひ一トコフ エロール等が挙げられる。 .

該「着色剤」 としては、 例えば、 食用黄色 5号、 食用赤色 2号、 食用青色 2 号等の食用色素；食用レーキ色素、 ベンガラ等が挙げられる。

該「甘味剤」 としては、 例えば、 サヅカリンナトリウム、 グリチルリチン二 カリウム、 アスパルテーム、 ステビア、 ソ一マチン等が挙げられる。

該「酸味剤」 としては、 例えば、 クェン酸 （無水クェン酸） 、 酒石酸、 リン ゴ酸等が挙げられる。

該 「発泡剤」 としては、 例えば重曹等が挙げられる。

該「香料」 としては、 合成物および天然物のいずれでもよく、 例えば、 レモ ン、 ライム、 オレンジ、 メントール、 スト口ベリ一等が挙げられる。

本発明の化合物は、 自体公知の方法に従い、 例えば、 賦形剤、 崩壊剤、 結合 剤または滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマス キング、 腸溶生あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ一ティングす ることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、 腸溶 層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、 自体公知の方法により中間 層を設けることもできる。

本発明の化合物（I)またはその塩を例えば口腔内崩壊錠とする場合、 例えば、 結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の化合物（I)またはその塩お よび必要により塩基性無機塩で被覆し、 さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆 して組成物を得、 得られた組成物をポリェチレングリコ一ル含有腸溶性被覆層 で被覆し、 次にクェン酸トリェチル含有腸溶性被覆層で被覆し、 さらにポリエ チレングリコ一ル含有腸溶性被覆層で被覆し、 最後にマンニトールで被覆して 細粒を得、 得られた細粒と添加剤とを混合し、 成形する方法によって製造する ことができる。

上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セル口一スァセテ一トフ夕レート（ C AP )、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、 ヒドロキシメチルセ ルロースアセテートサクシネート、 メ夕アクリル酸共重合体〔例えば、 ォイド ラギヅ HEudragit) L30D-55 (商品名；レーム社製） 、 コリコート MA E30DP (商品名； BASF社製） 、 ポリキッド PA30 (商品名;三洋化成 社製） 等〕、 カルボキシメチルェチルセルロース、 セラヅク等の水系腸溶性高 分子基剤；メ夕ァクリル酸共重合体〔例えば、 オイドラギヅト N E 30 D (商 品名）、オイドラギヅト RL30D (商品名）、オイドラギヅト RS30D (商 品名） 等〕等の徐放性基剤；水溶性高分子；クェン酸トリエチル、 ポリエチレ ングリコール、 ァセチル化モノグリセリド、 トリァセチン、 ヒマシ油等の可塑 剤等の一種または二種以上混合したもの等からなる層が挙げられる。

上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール（例、 ソルビトール、 マンニトール、 マルチトール、 還元澱粉糖化物、 キシリトール、 還元パラチノ —ス、 エリスリトール等）、 結晶セルロース （例、 セォラス KG 801、 アビ セル PH 101、 アビセル PH 102、 アビセル PH 301、 アビセル PH 302、 アビセル RC—591 (結晶セル口一ス 'カルメロースナトリウム） 等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、 LH— 22、 LH— 32、 LH_23、 LH— 33 (信越化学 （株） ） およびこれらの混合物等） 等が挙 げられ、 さらに結合剤、 酸味料、 発泡剤、 甘味剤、 香料、 滑沢剤、 着色剤、 安 定化剤、 賦形剤、 崩壊剤等も用いられる。

本発明の化合物は、 さらに他の 1 ~ 3種の活性成分と併用してもよい。 該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバク夕一 ·ピロリ活性物質、 イミダゾール系化合物、 ビスマス塩、 キノロン系化合物等が挙げられる。 この うち、 抗へリコバク夕一 ·ピロリ活性物質、 ィミダゾ一ル系化合物等が好まし い。

該 「抗へリコパクター 'ピロリ活†生物質」 としては、 例えば、 ペニシリン系 抗生物質 （例、 ァモキシシリン、 ベンジルペニシリン、 ピぺラシリン、 メシリ ナム等） 、 セフエム系抗生物質 （例、 セフィキシム、 セファクロル等） 、 マク 口ライド系抗生物質 （例、 エリスロマイシン、 クラリスロマイシン等） 、 テト ラサイクリン系抗生物質 （例、 テトラサイクリン、 ミノサイクリン、 ストレブ トマイシン等） 、 アミノグリコシド系抗生物質 （例、 ゲン夕マイシン、 アミ力 シン等） 、 イミぺネム等が挙げられる。 中でも、 ペニシリン系抗生物質、 マク 口ライド系抗生物質等が好ましい。

該「イミダゾール系化合物」 としては、 例えば、 メトロニダゾ一ル、 ミコナ ゾール等が挙げられる。

該 「ビスマス塩」 としては、 例えば、 ビスマス酢酸塩、 ビスマスクェン酸塩 等が挙げられる。

該「キノロン系化合物」 としては、 例えば、 オフロキサシン、 シプロキサシ ン等が挙げられる。

とりわけ、へリコパクター ·ピロリ除菌のためには、本発明の化合物（I)また はその塩と、 ペニシリン系抗生物質 （例、 ァモキシシリン等） およびエリス口 マイシン系抗生物質 （例、 クラリスロマイシン等） との併用療法が好ましい。 該「他の活性成分」と本発明の化合物（I)またはその塩とを自体公知の方法に 従って混合し、 ひとつの医薬組成物 （例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル 剤 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等） 中に製剤化し て併用してもよく、 それぞれを別々に製剤化し、 同一対象に対して同時にまた は時間差を置いて投与してもよい。

実施例

以下に、 参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 こ れらは本発明を限定するものではない。

以下の参考例、 実施例において、 室温は、 約 15〜30°Cを意味する。

— NMRは、 Va r i a n G e m i n i— 200または M e r c u r y —300を用いて測定し、 CD CI ₃を溶媒として用い、内部標準のテトラメチ ルシランからのケミカルシフト d (ppm) を示した。

旋光度〔ひ〕 _Dは、 DIP— 370 Digital po larimeter (日本分光 （J AS CO)製） を用い、 20°Cで測定した。

ェナンチォマー過剰率 （％ee) は、 以下の条件の光学活性カラムを用いる 高速液体クロマトグラフィーにより測定した。

高速液体クロマトグラフィー条件 （A) ；

カラム： CH IRALCEL OD (ダイセル工業 （株） 製） 移動層：へキサン/エタノール =90 10

流速： 1. 0 mL/mi n

検出： UV285 nm

その他の本明細書中の記号は以下の意味を示す。

S ：シングレヅト

d：夕'ブレヅ卜

t ： トリプレット

q：クアルテヅト

m：マルチプレツ ト

bs：ブロードシングレヅ ト

J：結合定数

参考例 1

(R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） _ 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズィミダゾ一ル 窒素気流下、 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） 一 2—ピリジニル] メチル] チォ] — 1 H—べンズイミダゾ一ル （4. 5kg, 12. 7 mo 1, 水分 1. 89 gを含む) 、 トルエン （22L)、 水 (25 g, 1. 39mol,全水分量として 1. 49 mo 1)および （+ ) ― 酒石酸ジェチル （0. 958L, 5. 6 Omo 1) を混合した。 窒素気流下、 50〜60°Cで混合物にチタニウム （IV) イソプロポキシド （0. 747 L， 2. 53 mo 1)を添加し、同温度で 30分間攪拌した。窒素気流下、室温で、 得られた混合液にジイソプロピルェチルァミン （0. 733 L, 4. 44mo 1) を加えた後、 一 5〜5°Cでクメンヒドロペルォキシド （6. 88L, 含量 82%, 37. 5mo 1) を加え、 一 5〜5°Cで 1. 5時間攪拌し、 反応液を 得た。 同反応液に、 窒素気流下、 30 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 （ 17 L) を加え、 残存するクメンヒドロペルォキシドを分解した。 分液し、 得られた有 機層に、 水 （4. 5L)、 ヘプ夕ン （13. 5L)、 t—ブチルメチルエーテ ル （18L)およびへプ夕ン （27L) を順次加え、 攪拌下、 晶出させた。 結 晶を分離し、 tーブチルメチルェ一テル一トルエン （t一ブチルメチルェ一テ ル： トルエン =4 : 1) (4L)で洗浄した。攪拌下、 同湿結晶のアセトン（2 0L)懸濁液を、 アセトン （7L)および水 (34L) の混液中に滴下し、 つ いで水 （47L) を加えた。 析出結晶を分離し、 アセトン—水 （アセトン：水 = 1 : 3) (4L)および水（ 12 L)で洗浄した。同湿結晶を酢酸ェチル（4 5L) および水 (3D に溶解後、 分液した。 有機層中の微量不溶物をろ去、 ついでトリェチルァミン （0. 2L) を添力!]した後、 減圧下で液量が約 7 Lに なるまで濃縮した。濃縮液にメタノール（2. 3L)、約 50°Cの約 12. 5% アンモニア水（23 L)および約 50°Cの t—プチルメチルェ一テル（22 L) を加え、 分液した。 有機層に約 12. 5%アンモニア水 （11L) を加え、 分 液した （本操作をもう一回繰り返した） 。水層を合わせ、 酢酸ェチル（22 L) を加え、 冷却下で、 酢酸を滴下し、 pHを約 8に調整した。 分液し、 水層を酢 酸ェチル （ 11 L ) で抽出した。 有機層を合わせ、 約 20 %食塩水 (11 L) で洗浄した。 トリェチルァミン （0. 2L)添加後、 有機層を減圧濃縮した。 濃縮物にアセトン （5L) を加え、 減圧濃縮した。 濃縮物をアセトン （9L) に溶解させ、 同液をアセトン （4. 5L)および水 (22. 5L)混合液へ滴 下し、 ついで得られた混合液に水 （18L) を滴下した。 析出結晶を分離し、 冷ァセトン—水 （ァセトン：水 = 1 ： 3 ) ( 3 L)、 水 （ 12 L)で順次洗浄 した。 同湿結晶を酢酸ェチル （32L) に溶解した。 分離した水層を分液操作 により分離し、 得られた有機層を、 液量が約 14 Lになるまで減圧濃縮した。 残留液に酢酸ェチル（36 L)および活性炭（270 g)を加え、攪袢した後、 活性炭をろ過により除去した。 ろ液を、 液量が約 14 Lになるまで減圧濃縮し た。 約 40°Cでヘプタン （90L) を残留液物に滴下した。 同温度で約 30分 間攪拌後、 結晶を分離し、 約 40°Cの酢酸ェチルーヘプタン （酢酸ェチル：へ プ夕ン =1 : 8, 6L)で洗净した。乾燥し、 標題化合物 （3. 4kg) を得 た。 該化合物のェナンチォマ一過剰率は、 100%eeであった。

参考例 2

[2- [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2— ピリジニル]メチル]スルフィニル] _ 1 H—ベンズイミダゾール— 1 _ィル] メ夕ノ一ル 2- [ [ [3—メチル一4一 （2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一2— ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル （3. 69 g)、 ジクロロメタン （5 OmL)、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 12 g)の混合物に、室温で 37 %ホルムアルデヒド溶液（ 3.75 mL)を水（ 6. 25mL) で希釈した溶液を加えた。 この混合物を室温で 8分間激しく攪拌し た後、 ジクロロメタン層を分取し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧 濃縮することにより標題化合物 3. 99 gをアモルファスとして得た。

— NMR (CDC 1₃) ： 2. 34 (3H, s) , 4. 38 (2H, q, J =7. 8Hz) , 4. 98 (2H, s) , 5. 76 (1H， d, J= 11. 3 Hz) , 6. 12 ( 1H, d, J=l l. 3 Hz) , 6. 60 (1H, d, J =5. 8H z) , 7. 29 -7. 47 (2H, m) , 7. 59 (1H, d, J =7. 8Hz) , 7. 74 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 10 (1H, d， J = 5. 8Hz) .

参考例 3

[ (R) 一 2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロェトキ シ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾール ― 1—ィル] メタノール

(R) 一 2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2 _ピリジニル]メチル]スルフィニル]— 1 H—ベンズィミダゾ一ル（ 1. 0 g) のジクロロメ夕ン溶液 （ 1 OmL) に 4—ジメチルァミノピリジン （3 3mg) と 37%ホルマリン水溶液 （1. 5mL) を水 （2mL)で希釈した 溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液をジクロロメタン一水で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をジクロロメ夕ン一イソプロピルェ一テルから結晶化し、 標題化合物を 淡褐色固体 （0. 75g) として得た。

iH— NMR (CDC1₃) ： 2. 40 (3H， s) , 4. 39 (2Η, q, J

=8. OH z) ， 4. 98 (2H, s) ， 5. 75 (1H, d, J= 11. 4

Hz) , 6. 12 (1H, d， J= 11. 4Hz) , 6. 60 (1H, d, J

=5. 8Hz) , 7. 30-7. 50 (2H, m) , 7. 59 (1H, dd, J二 1. 2， 7. 8Hz) , 7. 74 (1H, dd, J = 1. 0, 7. 6Hz) , 8. 10 ( 1H， d， J = 5. 8Hz)

実施例 1

[2- [ [ [3—メチル一4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2 一ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィ ル" 1 メチル ペンゾエー卜

[2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2 —ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィ ル] メタノ一ル （1. 99 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 10 mL ) に氷冷 下、 トリェチルァミン （ 1. 4mL) と塩化ベンゾィル （0. 7mL) を加え た。 氷冷下、 4. 5時間攪拌した。 酢酸ェチル （6 OmL) を加え、 水 （30 mL)、飽和食塩水（ 15 mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物にジェチルエーテル （3 OmL) を加えて固化させ、 濾取 し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 減圧乾燥することにより、 標題化合物 1. 13 gを無色固体として得た。

一 NMR (CDC 1₃) ： 2. 29 (3 H, s) , 4. 37 (2H， q, J =7. 8Hz) ， 5. 03 (1H, d， J = 13. 8Hz) , 5. 11 ( 1H, d, J = 13. 8Hz) , 6. 63 (1H, d， J = 5. 7Hz) , 6. 76 (2H， s) , 7. 33-7. 50 (4H, m) , 7. 58 ( lH， m) , 7. 73 - 7. 85 (2H， m) , 8. 03— 8. 10 (2H， m) , 8. 28 (1 H， d， J = 5. 7Hz)

実施例 2

[2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2 一ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィ ル] メチル 卜リメチルアセテート

[2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2 —ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾール _ 1ーィ ル] メタノール （ 1. 99 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 25 mL) に氷冷 下、 トリェチルァミン （1. 4mL) と卜リメチルァセチルクロリド （0. 9 24mL) を加えた。 氷冷下、 2. 5時間攪拌した。 酢酸ェチル （6 OmL) を加え、 水 （3 OmL) 、 重曹水 （3 OmL) 、 飽和食塩水 (3 OmL) で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物にジェチルェ一 テルとジイソプロピルエーテルの混合溶液を加えて固化させ、 濾取した。 減圧 乾燥して得られた固体 1. 06 gを酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルで洗 い、減圧乾燥することにより、標題ィ匕合物 0. 432 gを無色固体として得た。 ^-NMR (CDC 1₃) ： 1. 18 (9 H, s) ， 2. 30 (3H, s) , 4. 38 (2H, q, J=7. 8Hz) ， 4. 99 ( 1 H, d, J= 1 3. 7 Hz) ， 5. 07 ( 1 H, d， J= 13. 7 Hz) ， 6. 48 ( 1H, d, J = 1 1. 3Hz) , 6. 55 ( 1H, d， J二 1 1. 3Hz) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 5. 7Hz) ， 7. 32- 7. 48 (2H, m) ， 7. 62 ( 1 H， m) ， 7. 82 ( 1H， m) ， 8. 29 (1H， d， J = 5. 7Hz) 実施例 3

[2— [ [ [3—メチル一4一 (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一2 —ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィ ル Ί メチル アセテート

[2- [ [ [3—メチルー 4一 （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2 一ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾールー 1ーィ ル] メタノール （ 1. 99 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 OmL) に氷冷 下、 トリェチルァミン （1. 4mL) と塩化ァセチル （0. 354mL) を加 えた。 氷冷下、 2. 5時間攪拌した。 酢酸ェチル （6 OmL) を加え、 水 （3 OmL) 、 飽和食塩水 （1 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧濃縮後、 残留物にジェチルエーテル （3 OmL) を加えて固化させ、 濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 減圧乾燥することにより、 標題化合物 1. 46 gを無色固体として得た。

iH— NMR (CDC 1₃) : 2. 12 (3H， s) , 2. 3 1 (3Η， s) , 4. 39 (2Η， q, J = 8. ΟΗζ) ， 4. 96 (1Η, d, J二 13. 8 Hz) ， 5. 07 (1H, d， J= 13. 8Hz) ， 6. 51 (2H， s) ，

6. 65 ( 1H， d, J = 5. 6Hz) ^ 7. 33 -7. 48 (2H, m) ，

7. 64 (1H, m) 、 7. 82 (l H， m) 、 8. 29 ( 1H, d, J = 5. 6Hz)

実施例 4

[2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） ー2 一ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 1—ィ ル] メチル フエニルアセテート

[2- [ [ [3—メチルー 4— (2, 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一2 —ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾール一 1—ィ ル] メタノール （1. 99 g) のテトラヒドロフラン溶液 （4 OmL) に氷冷 下、 トリェチルァミン （ 1. 4mL) とフエニルァセチルクロリ ド （0. 8m L) を加えた。 氷冷下、 9時間攪拌した。 酢酸ェチル （6 OmL) を加え、 水 (3 OmL) 、 重曹水 （3 OmL) 、 飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ ト （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1続いて酢酸ェチルで溶出） で精製した。 得 られた固体をジェチルエーテルで洗い、 減圧乾燥することにより、 標題化合物 1. 28 gを無色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃) : 2. 28 (3 H， s) ， 3. 68 (2H, s) ， 4. 38 (2H, q, J = 7. 9Hz) , 4. 90 ( 1H, d, J= 13. 8 Hz) , 5. 00 ( 1 H, d, J二 13. 8 Hz) , 6. 49 ( 1H, d, J = 1 1. OHz) ， 6. 56 ( 1H， d， J = 1 1. OHz) ， 6. 63 ( 1 H, d, J = 5. 5Hz) , 7. 15-7. 30 (5H， m) , 7. 3 1 -7. 44 (2H, m) ， 7. 58 ( 1H, m) ， 7. 8 0 ( 1 H, m) , 8. 26 ( 1H， d， J二 5. 5Hz)

実施例 5

(R) ― [2- [ [ [3—メチル一4— (2， 2 , 2—トリフルォロェトキ シ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミダゾ一ル 一 1一ィル] メチル ベンゾェ一ト 0CH₂CF₃

(R) 一 2— [ [ [3—メチル一4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]― 1 H—ベンズィミダゾ一ル（ 3. 69 g)、 酢酸ェチル （5 OmL)、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 12 g) の混合物に、 室温で 37%ホルムアルデヒド溶液 （3. 76mL) を加え た。 この混合物を室温で 1時間激しく攪拌した後、 反応液を水 （ 10 mL) で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 活性炭処理し、 ろ過後、 減圧濃縮 した。 得られた残留物をテトラヒドロフラン （10mL) に溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン（1. 5mL) と塩化ベンゾィル（ 1. 27 mL)を加えた。 氷冷下、 1時間攪拌した。 酢酸ェチル （5 OmL) を加え、 水 （3 OmL)、 重曹水 （3 OmL)、 飽和食塩水 ( 15mL)で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 活性炭処理後、 ろ過し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルク 口マト（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1続いて酢酸ェチルで溶出）で精製した。 得られた固体を酢酸ェチルーべキサンより再結晶した。 さらに、 テトラヒドロ フラン一ジェチルェ一テルより再結晶することにより、 標題化合物 1. 60 g を無色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃) ： 2. 30 (3H， s) ， 4. 37 (2H₃ q, J =7. 9Hz) , 5. 03 (1H, d, J=14. 2Hz) , 5. 10 ( 1 H, d, J = 14. 2Hz) , 6. 63 (1H， d, J = 5. 6Hz) ， 6. 76 (2H, s) , 7. 34- 7. 49 (4H, m) , 7. 54-7. 61 (1H, m) , 7. 74-7. 86 (2H， m) , 8. 03 -8. 08 (2H， m) ， 8. 28 (1H, d， J = 5. 6Hz)

〔ひ〕 _D = +105. 3° (c=l. 002% in CHC 1₃)

実施例 6

[2- [ [ [3—メチル一4一 （2， 2, 2—トリフルォロェトキシ) ー2 一ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾ一ル- ィ ル] メチル 4—メチルベンゾエー卜

[2— [ [ [3—メチル一4一 （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) ー2 —ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1ーィ ル] メタノール （ 1. 99 g) のテトラヒドロフラン溶液 （25 mL) に氷冷 下、 トリェチルァミン （1. 4mL) と 4—メチルベンゾイルクロリ ド （0. 8mL) を加えた。氷冷下、 3時間攪拌した。酢酸ェチル（6 OmL) を加え、 水 （3 OmL) 、 重曹水 (3 OmL) 、 飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた固体をジェチルェ一テ ルで洗い、 減圧乾燥した。 さらに、 酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルで洗 浄し、減圧乾燥することにより、標題ィ匕合物 1. 04 gを無色固体として得た。 !H-NMR (CDC 1₃) : 2. 29 (3H， s) ， 2. 39 (3H， s) , 4. 37 (2H, q, J=7. 8Hz) ， 5. 01 (1H， d, J= 13. 6 Hz) ， 5. 10 ( 1H， d, J= 13. 6 Hz) ， 6. 63 ( 1H, d， J =5. 7Hz) , 6. 74 (2H， s) , 7. 2 1 (2H， d, J = 8. OH z) ， 7. 33-7. 48 (2 H， m) ， 7. 75 ( 1H， d, J = 7. OH z)， 7. 83 (1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 94 (2H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 29 (1H, d， J = 5. 7Hz)

実施例 7

ベンジル [2— [ [ [3—メチルー 4— (2， 2， 2—トリフルォロエト キシ） —2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダゾ一 ル一 1—ィル" I メチル カーボネート

[2- [ [ [3—メチル一4— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一2 —ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィ ル] メ夕ノ一ル （1. 99g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 20 mL) にトリ ェチルァミン （ 1. 4mL) とクロロギ酸べンジル（0. 86mL)を加えた。 室温で 3時間攪拌した。 クロロギ酸べンジル （0. 6 OmL) を追加し、 室温 で 14. 5時間攪拌した。酢酸ェチル（ 15 OmL)を加え、水（ 10 OmL)、 飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃 縮後、 得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 減圧乾燥することに より、 標題化合物 2. 37 gを無色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃) : 2. 25 (3H， s) , 4. 35 (2H, q, J =7. 8Hz) , 4. 93 (1H, d, J=13. 8Hz) , 5. 06 (1H, d， J=13. 8Hz) , 5. 18 (2H, s) ， 6. 49 (1H, d, J二 11. 2Hz) , 6. 61 (1H, d, J二 5. 7Hz) , 6. 64 (1H, d， J=l l. 2Hz) , 7. 34 (5H， s) , 7. 34-7. 49 (2H, m) ， 7. 66 (1H, m) , 7. 82 (1H, m) , 8. 28 (1H, d, J = 5. 7Hz)

実施例 8

ェチル [2— [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロェトキ シ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾール —1—ィル] メチル 力一ボネート 0CH₂CF₃

H₃C 、0 ヽ 0

[2 - [ [ [3—メチル一4一 （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2 一ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 1ーィ ル] メタノール （ 1. 99 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) にトリ ェチルァミン （1. 4mL) とクロ口炭酸ェチル （◦. 6 OmL) を加えた。 室温で 1時間攪拌した。 クロ口炭酸ェチル （0. 4 OmL) を追加し、 室温で 16時間攪拌した。 酢酸ェチル （5 OmL) を加え、 水 （6 OmL) で洗浄し た。 水層を酢酸ェチル （3 OmL) で抽出し、 酢酸ェチル層を合わせて、 飽和 食塩水 (2 OmL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルクロマト （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3— 1 ： 2で溶出） で精製した。 得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 減圧乾燥する ことにより、 標題化合物 1. 01 gを無色固体として得た。

一 NMR (CDC 1₃) ： 1. 29 (3H， t, J = 7. 2 H z ) ， 2. 2 9 (3 H, s) ， 4. 23 (2H, q, J = 7. 2 Hz) ， 4. 38 (2H， q, J = 7. 8Hz) , 4. 93 (1H， d， J= 13. 7Hz) , 5. 08 (1H， d， J= 13. 7Hz) ， 6. 49 ( 1 H, d, J= l 1. lHz) ， 6. 6 1 ( 1H, d, J= 11. 1Hz) , 6. 65 ( 1H, d, J = 5. 5 Hz) , 7. 33 - 7. 48 (2H, m) 7. 68 ( lH, m) , 7. 82 ( 1 H， m) , 8. 31 ( 1H， d， J = 5. 5Hz)

実施例 9

[ (R) -2 - [ [ [3—メチル一4一 (2, 2, 2—トリフルォロェトキ シ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾ一ル — 1一ィル" 1 メチル トリメチルアセテート 0CH₂CF₃

(R) - 2- [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H—ベンズィミダゾール（ 1. 5 g) のジクロロメタン溶液 （ 15mL) に 4ージメチルァミノピリジン （4 9. 6mg) と 37%ホルマリン水溶液 （ 1. 5 mL) を水 （ 1. 5 mL) で 希釈した溶液を加え、 室温で 5分間攪拌した。 反応液をジクロロメタン一水で 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮した。 残留物をテトラヒドロフラン （20mL) に溶かし、 塩ィ匕ピバロィル (0. 6mL) とトリエチルァミン （0. 68mL) を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルー水で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1で溶出） で精製し、 精製物を酢 酸ェチル一イソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物を無色固体（ 0. 32 g) として得た。

^-NMR (CDC 1₃) : 1. 1 8 (9H, s) , 2. 3 1 (3Η, s) , 4. 38 (2 H, q， J = 7. 8Hz) ， 4. 98 ( 1H， d, J= 13. 6 Hz) , 5. 07 ( 1H, d, J= 13. 6Hz) ， 6. 50 ( 1H， d, J = 1 1. 2 Hz) , 6. 54 ( 1H, d, J = l l . 2Hz) , 6. 64 ( 1 H, d， J = 6. 0Hz) , 7. 30-7. 50 (2H, m) , 7. 60-7. 70 ( lH， m) ， 7. 80- 7. 90 ( 1 H, m) ， 8. 29 (1H， d， J二 6. 0Hz)

実施例 10

ェチル [ (R) —2— [ [ [3—メチル一4一 （2， 2 , 2—トリフルォ 口エトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミ ダゾ一ルー 1一ィル] メチル カーボネ一ト

参考例 3で得た [ (R) -2- [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 1—ィル] メタノール （2. 16 g) のジクロロメタン溶液

(2 OmL) にトリエチルァミン （ 1. 13mL) とクロロギ酸ェチル （0. 669mL) を氷冷下加え 1時間攪拌した。 反応液をジクロロメタン一水で抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 残留物を酢酸ェチルから再結晶し、 標題化合物を無色固体 （1. O g) として得た。

一 NMR (CDC 1₃) : 1. 29 (3 H, t, J = 7. 8Hz) ， 2. 2 9 (3 H, s) , 4. 23 (2H, q， J = 7. 0Hz) ， 4. 38 (2H, q, J二 7. 8 H z) , 4. 93 ( 1 H, d, J = 14. 0Hz) , 5. 07 ( 1H, d， J= 14. 0Hz) , 6. 49 (1H， d, J= 1 1. 4Hz) , 6. 64 ( 1H， d, J= 1 1. 4Hz) ， 6. 66 ( 1 H, d, J= 5. 4 Hz) , 7. 30- 7. 50 (2H, m) , 7 68 ( 1 H, dd， J= 1 4, 7. 8 Hz) , 7. 82 ( 1H, dd， J 1. 4, 8. 2Hz) , 8 30 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz)

実施例 1 1

ベンジル [ (R) — 2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズィ ミダゾールー 1ーィル 1 メチル カーボネ一ト H₃C OCHJCFJ

参考例 3で得た [ (R) — 2— [ [ [3—メチル一4一 （2， 2， 2—トリ フルォロエトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベン ズイミダゾ一ル一 1—ィル] メタノール （2. 1 6 g) とクロロギ酸べンジル (0. 9 9 9mL) を用い、 実施例 10と同様の操作を行ない、 標題化合物を 無色固体 （ 1. 08 g) として得た。

^-NMR (CD C 1₃) : 2. 2 5 (3 H， s) , 4. 3 5 (2 H, q, J =8. 2 Hz) , 4. 93 ( 1 H， d， J= 1 3. 8Hz) , 5. 05 ( 1 H, d, J= 1 3. 8H z) ， 5. 1 8 (2 H， s) , 6. 48 ( 1 H， d, J二 1 1. 0Hz) , 6. 59 ( 1 H, d, J = 5. 8Hz) , 6. 63 ( 1 H, d, J= 1 1. 0Hz) , 7. 3 0-7. 5 0 (7H， m) ， 7. 6 6 ( 1 H， dd， J = l . 4， 7. 4Hz) ， 7. 8 1 ( 1 H, dd, J = 2. 0 , 7. 0Hz) , 8. 27 ( 1 H, d, J = 5. 8 Hz)

実施例 1 2

イソプロピル [ (R) —2— [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2 , 2—トリ フルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベン ズィミダゾ一ルー 1一ィル] メチル カーボネート

参考例 3で得た [ (R) — 2— [ [ [3—メチル一4— (2， 2， 2—トリ フルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベン ズイミダゾ一ルー 1 fル] メタノール （2. 1 6 g) とクロロギ酸イソプロ ピル （0. 858mg) を用い、 実施例 10と同様の操作を行ない、 標題化合 物を無色固体 （0. 75 g) として得た。

— NMR (CDC 1₃) ： 1. 20- 1. 40 (6H, m) , 2. 28 (3 H， s) ， 4. 38 (2H， q， J = 8. 0Hz) , 4. 80- 5. 00 ( 1 H, m) , 4. 97 ( 1H， d, J = 13. 6Hz) ， 5. 07 ( 1 H, d, J二 13. 6Hz) , 6. 48 ( 1 H, d, J= l l . 4Hz) , 6. 60 ( 1 H, d, J = l l. 4Hz) , 6. 63 ( l H, d, J = 6. 0Hz) , 7. 30-7. 50 (2 H， m) , 7. 68 ( 1 H, d， J = 7. 4Hz) ， 7. 82 ( 1 H, dd, J = 1. 4, 6. 6Hz) , 8. 30 ( 1 H, d, J = 6. 0Hz)

実施例 13

ブチル [ (R) — 2— [ [ [3—メチル一4一 （2， 2 , 2—トリフルォ 口エトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミ ダゾ一ルー 1一ィル] メチル カーボネ一ト

参考例 3で得た [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 1—ィル]メタノール（2. 16 g)とクロロギ酸ブチル（0. 894mL) を用い、 実施例 10と同様の操作を行ない、 標題化合物を無色固 体 （1. 37 g) として得た。

!H-NMR (CDC 1₃) : 0. 90 (3H， t， J = 7. 4Hz) , 1. 2 0— 1. 50 (2H, m) , 1. 5 5 - 1. 75 (2H, m) ， 2. 2 9 (3 H， s) ， 4. 17 (2H， t， J = 6. 6Hz) , 4. 38 (2H, q, J =7. 8Hz) , 4. 93 ( 1H， d, J二 13. 8Hz) , 5. 07 ( 1 H, d， J = 13. 8Hz) , 6. 49 ( 1 H₃ d, J= l l . 4Hz) , 6. 6 4 ( 1H， d， J= 1 1. 4Hz) , 6. 65 ( 1H， d， J二 5. 6Hz)

7. 30-7. 50 (2H， m) ， 7. 68 ( 1 H, dd, J = 2. 0， 7. 0Hz) , 7. 82 (1H， dd, J = 1. 4， 7. 0Hz) ， 8. 3 1 ( 1 H， d， J二 5. 6 Hz)

実施例 14

[2— [ [ [3—メチル一4一 （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2 一ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズィミダゾールー 1—ィ ル] メチル 4— t e r t—プチルベンゾェ一ト

参考例 2で得た [2— [ [ [3—メチル—4一 （2， 2， 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] メ夕ノ一ル （ 0. 5 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 10 mL) にトリエチルァミン （0. 348mL) と 4— t e r t—プチルベンゾ イルクロリド （27 lmg) を氷冷下加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルー水で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルから再結晶し、 標題化合物を無 色固体 （ 0. 282 g) として得た。

^-NMR (CDC 1₃) ： 1. 30 (9H, s) ， 2. 29 (3H, s) , 4. 37 (2H, q, J = 8. OHz) ， 5. 01 ( 1H, d， J= 14. 2 Hz) , 5. 09 ( 1H₃ d, J= 14. 2Hz) ， 6. 63 ( 1H， d, J =5. 4Hz) ， 6. 75 (2 H, s) ， 7. 30-7. 50 (4H, m) ,

7. 70-7. 90 (2H， m) , 7. 98 (2Ή, d， J二 8. 4Hz) ,

8. 29 (1H, d, J = 5. 4Hz)

実施例 15

2—メトキシェチル [2— [ [ [3—メチルー 4一 (2 , 2 , 2—トリフ ルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズ ィミダゾ一ル一 1 _ィル] メチル カーボネート

参考例 2で得た [2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2， 2—トリフルォロ エトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミダ ゾ一ル一 1—ィル] メタノール （ 1. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 10 mL) に氷冷下、 トリェチルァミン （0. 533mL) とクロロギ酸 2—メ ト キシェチル （0. 346mL) を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル—水で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルから再結晶し、 標題化合物を無色固 体 （0. 20 g) として得た。

一 NMR (CD C 1₃) ： 2. 28 (3 H, s) , 3. 34 (3H， s) , 3. 58 (2Η， t , J = 4. 8Hz) , 4. 3 1 (2 Η, t, J = 4. 8 Η ζ) , 4. 38 (2Η， q， J = 7. ΟΗζ) , 4. 94 ( 1Η， d, J= l 3. 8Ηζ) ， 5. 06 ( 1Η， d， J= 13. 8Hz) , 6. 49 ( 1 Η, d, J= 1 1. 4Hz) , 6. 63 (1Η, d， J二 1 1. 4Hz) , 6. 6 4 ( 1H, d, J= 5. 8Hz) ， 7. 30-7. 50 (2H, m) , 7. 6 6 ( 1H， dd, J= l. 4, 7. 4 H z) , 7. 82 ( 1H， dd, J = 1. 4， 7. 4Hz) ， 8. 30 ( 1 H, d, J = 5. 8Hz)

実施例 16

[2- [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2 —ピリジニル] メチル] スルフィニル] _ 1 H—ベンズイミダゾールー 1ーィ ル] メチル イソプチレート OCH₂CF₃

参考例 2で得た [2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2， 2—トリフルォロ エトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] —1H—べンズイミダ ゾ一ルー 1—ィル] メ夕ノ一ル （2. 16 g) のジクロロメ夕ン溶液 （15m L) にトリエチルァミン （1. 13mL) とイソプチリルクロリド （0. 73 ImL) を氷冷下加え、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液をジクロロメ夕ン —水で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製した後、精製物を酢酸ェチルから再結晶し、標題化合物を無色固体（0. 90 g) として得た。

H— NMR (CDC 1₃) ： 1. 10-1. 20 (6H, m) , 2. 30 (3 H, s) , 2. 50-2. 70 ( 1 H, m) , 4. 38 (2H， q, J = 7. 8Hz) , 4. 98 (1H, d， J=13. 6Hz) , 5. 07 (1H, d, J=13. 6Hz) , 6. 52 (2 H, s) , 6. 65 ( 1 H, d， J = 6. 0Hz) , 7. 30-7. 50 (2H， m) , 7. 63 (1H, dd, J = 2. 2, 7. 4Hz) , 7. 81 ( 1 H, d d， J= l . 4， 7. 0Hz) ， 8. 28 (1H, d， J = 6. OH z)

実施例 17

[2- [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2· -トリフルォロェトキシ） 一 2 一ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H. -ベンズィミダゾ一ルー 1—ィ ル] メチル （ァセチルァミノ） アセテート

N—ァセチルグリシン （1. 89 g) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 ( 15mL) に N, N， 一ジシクロへキシルカルポジイミド （1. 67 g) を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を氷冷下参考例 2で得た [2- [ [ [3—メチル一4一 (2 , 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2— ピリジニル]メチル]スルフィニル]― 1 H—べンズイミダゾ一ル— 1—ィル] メ夕ノール （2. 16 g) とトリエチルァミン （ 1. 88mL) のジクロロメ 夕ン溶液 （15mL) に加え、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルー水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから再結晶し、標題化合物を無色固体（ 1. 50 g) として得た。

— NMR (CDC1₃) : 1. 99 (3 H, s) , 2. 33 (3Η, s) ,

4. 00-4. 25 (2H， m) , 4. 39 (2H, q， J = 7. 8Hz) ，

5. 02 (2H, s) , 6. 30-6. 40 ( 1H， bs) , 6. 51 ( 1H, d, J = l 1. 0Hz) , 6. 59 ( 1H, d, J = l l. 0Hz) , 6. 6 4 (1H, d， J = 5. 4Hz) , 7. 30-7. 50 (2H, m) ₃ 7. 6 2 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) , 7. 79 ( 1H， dd， J= l. 6， 6. 6Hz) , 8. 22 (1H， d, J = 5. 4Hz)

実施例 18

[2- [ [ [3—メチルー 4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2 一ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾ一ル一 1—ィ ル] メチル プロピル カーボネート OCH₂CF₃

、(T 、Ό

参考例 2で得た [2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2 , 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィエル] — 1H—べンズイミダ ゾール一 1—ィル] メタノール （2. 16 g) のジクロロメタン溶液 ( 15m L) に氷冷下、 トリェチルァミン （1. 13mL) とクロロギ酸プロピル（0.

787mL) を加え、 0°Cで； L . 5時間攪拌、した。 反応液をジクロロメタン一 水で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルから再結晶し、 標題化合物を無色固体 （1.

10 g) として得た。

— NMR (CDC 1₃) : 0. 92 (3 H, t, J = 7. 6Hz) ， 1. 5 5— 1. 80 (2H， m) ， 2. 29 (3H， s) ， 4. 13 (2H, t， J =6. 6Hz) ， 4. 38 (2 H, q, J = 7. 8 H z) ， 4. 93 ( 1H, d, J二 13. 8Hz) ， 5. 08 (1H, d， J= 13. 8Hz) , 6. 4

8 ( 1H, d， J= 1 1. 0Hz) , 6. 6 1 ( 1H, d, J = 1 1. 0Hz) ,

6. 63 ( 1H, d, J = 5. 8H z) , 7. 30-7. 50 (2H, m) ,

7. 68 ( 1H, dd, J= 1. 4, 7. 8 Hz) , 7. 82 ( 1H， dd, J= l. 8, 8. 4 Hz) , 8, 3 1 ( 1 H, d, J = 5. 8H z) 実施例 19

イソプロピル [2— [ [ [3—メチルー 4一 （2, 2， 2—トリフルォロ エトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミダ ゾール一 1—ィル Ί メチル カーボネート OCH₂CF₃ 、0

参考例 2で得た [2— [ [ [3—メチル一4一 （2， 2， 2—トリフルォロ エトキシ） —2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダ ゾ一ル一 1一ィル] メタノール （ 1. 0 g) とクロロギ酸イソプロピル （0. 47 g)を用い、実施例 10と同様の操作を行ない、標題ィ匕合物を無色固体（0. 50 g) として得た。

^-NM (CDC 1₃) ： 1. 20 - 1. 35 (6 H, m) , 2. 28 (3 H， s) , 4. 38 (2Η， q, J = 7. 8Hz) ， 4. 80- 5. 00 ( 1 Η， m) , 4. 93 (1Η, d， J = 1 3. 8Hz) , 5. 08 (1 H， d, J= 13. 8Hz) , 6. 48 ( 1H, d， J= l l . 0Hz) , 6. 60 ( 1 H， d, J- 1 1. 0Hz) , 6. 64 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) ， 7. 30-7. 50 (2H, m) ， 7. 68 ( 1H, dd, J= l. 8， 7. OH z) , 7. 82 (1H, dd, J= 1. 4， 6. 6Hz) , 8. 32 ( 1H, d, J = 5. 4Hz)

実施例 20

プチル [2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2， 2 -トリフルォロェトキ シ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] _ 1H -ベンズイミダゾール 一 1一ィル] メチル カルボネート

2- [ [ [3—メチルー 4一 （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2— ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズィミダゾ一ル （ 739 m g)、 ジクロロメ夕ン （ 1 OmL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （24mg) の混合物に、室温で 37%ホルムアルデヒド溶液（0. 745mL)を加えた。 この混合物を室温で 30分間激しく攪拌した後、 水 （5mL) を加え、 ジクロ ロメタン層を分取し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 氷冷下、 トリェチ ルァミン（0. 558mL) とクロロギ酸プチル（0. 382mL)を加えた。 氷冷下、 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル （5 OmL) を加 え、 重曹水 (3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃 縮後、残留物をメタノール（5 OmL)に溶解させ、 重曹水（lmL)を加え、 0. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧濃縮後、 酢酸ェチル （5 OmL) を加え、 水 (3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留 物をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1続いて酢酸ェ チルで溶出） で精製した。 得られた固体を酢酸ェチルとジイソプロピルェ一テ ルの混合溶液で洗い、 減圧乾燥することにより、 標題化合物 42 lmgを無色 固体として得た。

!H-NMR (CDC 1₃) ： 0. 90 (3H, t, J = 7. 4Hz) , 1. 2 8— 1. 42 (2H， m) ， 1. 57- 1. 68 (2Η, m) , 2. 29 (3 H, s) ， 4. 17 (2H, t , J = 6. 8 Hz) ， 4. 38 (2H, q, J =7. 8Hz) , 4. 93 ( 1 H, d， J= 13. 8Hz) ， 5. 08 ( 1 H， d， J二 13. 8Hz) ， 6. 49 ( 1 H, d， J= 1 1. 3Hz) , 6. 6 1 ( 1 H, d， J二 1 1. 3Hz) , 6. 64 ( 1H, d, J = 5. 9Hz) , 7. 34- 7. 48 (2H, m) ， 7. 65 -7. 70 (1H, m) , 7. 8 0-7. 85 ( 1 H, m) , 8. 3 1 ( 1H, d, J= 5. 9Hz) .

実施例 2 1

[ (R) —2— [ [ [3—メチル一4— (2， 2 , 2—トリフルォロェトキ シ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾ一ル 一 1—ィル] メチル アセテート OCH₂CF₃ 参考例 3で得た [ (R) —2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズイミダゾールー 1—ィル]メ夕ノール（2. 16 g)とァセチルクロリ ド（0. 498mL) を用い、 実施例 10と同様の操作を行ない、 標題化合物を無色固 体 （0. 87g) として得た。

^-NMR (CDC 1₃) ： 2. 13 (3 H, s) ， 2. 3 1 (3 H, s) , 4. 39 (2H, q, J = 8. OHz) ， 4. 96 (1 H, d， J= 13. 8 Hz) ， 5. 07 ( 1H, d， J= 13. 8Hz) , 6. 5 1 (2H, s) ,

6. 65 ( 1H, d, J=5. 6Hz) , 7. 30-7. 50 (2H， m) ,

7. 65 ( 1H, dd, J= l . , 6. 6 Hz) , 7. 82 ( 1H, dd, J = 2. 2 , 7. OHz) ， 8. 29 (1H, d, J = 5. 6Hz) .

実施例 22

プロピル [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2， 2—トリフル ォロエトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズィ ミダゾール— 1一ィル] メチル カーボネート

参考例 3で得た [ (ϋ) — 2— [ [ [3—メチル一4— (2， 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 1—ィル] メタノール （2. 16 g) とクロロギ酸プロピル (0. 787mL) を用い、 実施例 10と同様の操作を行ない、 標題化合物を 無色固体 （0. 89 g) として得た。

— NMR (CDC 1₃) : 0. 92 (3H₃ t， J = 7. 2 Hz) , 1. 5 0— 1. 80 (2H, m) , 2. 29 (3H, s) , 4. 12 (2H, t， J =6. 2Hz) ， 4. 38 (2H, q, J = 7. 6Hz) ， 4. 93 (1H， d, J= 14. 0Hz) ， 5. 09 (1H， d, J= 14. 0Hz) , 6. 4 9 (1H, d, J= 11. 4Hz) ， 6. 6 1 (1H， d, J= 1 1. 4Hz) ,

6. 64 ( 1H， d, J = 5. 4Hz) ， 7. 30-7. 50 (2 H, m) ，

7. 68 ( 1H， dd, J= l. 4， 8. 8Hz) , 7. 82 (1H， d d , J= l. 6, 6. 6 Hz) , 8. 30 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) .

実施例 23

[ (R) -2- [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロェトキ シ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズィミダゾ一ル 一 1—ィル Ί メチル イソプチレート

参考例 3で得た [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2， 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズィミダゾ一ルー 1—ィル] メ夕ノ一ル （ 2. 16 g) とイソブチリルクロリ ド （0. 73 ImL) を用い、 実施例 10と同様の操作を行ない、 標題化合物 を無色固体 （0. 87g) として得た。

— NMR (CDC 1₃) ： 1. 10— 1. 20 (6H， m) , 2. 31 (3 H, s) ， 2. 50-2. 70 ( 1 H， m) , 4. 38 (2H， q, J二 8. 1Hz) , 4. 99 ( 1H, d, J= 14. 1Hz) , 5. 06 (1H, d, J= 14. 1Hz) , 6. 50 ( lH， d, J二 1 1. 1Hz) , 6. 54 ( 1 H， d， J二 1 1. 1Hz) , 6. 64 (1H， d, J = 5. 4Hz) , 7. 30-7. 50 (2H, m) , 7. 63 (1H， d, J二 8. 1Hz) , 7. 82 (1H， d， J = 6. 9Hz) , 8. 29 ( 1H， d, J = 5； 4 H z ) . 実施例 24

[ (R) 一 2— [ [ [3—メチル一4一 （2, 2, 2—トリフルォロェトキ シ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル — 1—ィル] メチル プロピレート

参考例 3で得た [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 1—ィル] メタノール （2. 16 g) とプロパノイルクロリ ド （0. 608mL) を用い、 実施例 10と同様の操作を行ない、 標題化合物 を無色固体 （0. 89 g) として得た。

^-NMR (CDC 1₃) ： 1. 13 (3H, t， J = 7. 5 Hz) , 2. 3 1 (3Η, s) ， 2. 39 (2H， q, J = 7. 5Hz) , 4. 38 (2H, q, J = 7. 8Hz) ， 4. 97 ( 1H, d, J= 13. 8Hz) ， 5. 06 (1H, d, J= 13. 8Hz) , 6. 50 (1H, d， J= 1 1. 4Hz) , 6. 54 (1H， d， J= 1 1. 4Hz) , 6. 64 ( 1H, d, J = 5. 7 Hz) ， 7. 30-7. 50 (2H, m) , 7. 65 ( 1H, dt, J= 1. 2, 8. 7Hz) , 7. 8 1 ( 1H, dt, J= 1. 0， 7. 8Hz) ， 8. 28 ( 1H， d, J = 5. 7Hz) .

実施例 25

2—メトキシェチル [ (R) — 2— [ [ [3—メチル一4一 （2， 2, 2 一トリフルォロエトキシ） 一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H 一べンズイミダゾ一ルー 1 fル] メチル 力一ボネ一ト

参考例 3で得た [ (R) — 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一2—ピリ.ジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 1—ィル] メタノール （2. 16 g) とクロロギ酸 2—メト キシェチル （0. 970mL) を用い、 実施例 10と同様の操作を行ない、 標 題化合物を無色固体 （ 1. 00 g) として得た。

!H-NMR (CDC1₃) : 2. 28 (3H， s) ， 3. 34 (3H， s) , 3. 55-3. 60 (2H， m) ， 4. 29 -4. 35 (2H, m) ， 4. 3 8 (2H, q, J = 7. 8Hz)， 4. 95 (1H, d, J=13. 8Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J=13. 8Hz) ， 6. 49 (1H， d, J=l l. 1Hz) , 6. 62 (1H, d， J=l 1. 1Hz) , 6. 64 (1H, d, J=5. 4Hz) ， 7. 30-7. 50 (2H， m) ， 7. 66 ( 1 H, dd， J=l, 5, 7. 8Hz)， 7. 82 (1H， dd， J = 1. 5， 7. 5Hz) , 8. 30 (1H, d, J = 5. 4Hz) .

〔実験例 1〕

人工胃液中での安定性試験

2- [ [ [3—メチル一4一 （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2— ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾ一ル （ランソプラ ゾ一ル） 、 実施例 2、 18の化合物 （約：！〜 2mg) を、 それぞれァセト 二トリル lmLに溶解し、 各溶液の 0. 2mLにァセトニトリル lmL及び人 ェ胃液 （塩化ナトリウム 2. 0gを塩酸 7. OmL及び水を加えることによつ て溶かし、 100 OmLとして調製した pHが約 1. 2の溶液） 3mLを加え て 37 °Cで保存した時の各化合物の安定性を調べた。 ァセトニトリルと人工胃 液の添加直後並びに 4、 8、 12、 16および 20時間後にサンプリングして 下記の H P L C分析条件で分析し、 化合物の分解を擬一次反応と仮定したとき の半減期を算出した。 結果を表 1に示した。

HP LC分析条件

検出波長： UV285nm

カラム： YMC Pro C 18 75mmx 4. 6mml . D.

移動相： 移動相 A (0. 0 lmo 1/L酢酸アンモニゥム水溶液） と移動相

B (ァセトニトリル） の割合を以下のように時間で変化させた。

添加直後から 10分 移動相 A/移動相 B=60ノ 40→10/90 10分から 15分 移動相 AZ移動相 B= 10/90

15. 1分から 20分 移動相 AZ移動相 B = 60 40

流速： 1. OmL/分

カラム温度： 25°C

注入量： 10〃 L 表 1 人工胃液中での化合物の安定性

-ルの半減期が 0. 03時間未満であり、 人工胃液中で速やか に分解するのに対し、 実施例 1、 2、 18の化合物はいずれも半減期が 4時間 以上であり、 酸に対して安定である。 したがって、 本発明の化合物を経口投与 する場合に腸溶製剤にする必要がないことは明らかである。

〔実験例 2〕

肝臓 S 9及び小腸 S 9を用いたランソプラゾールへの変換実験

表 2に記載の各種 S 9を終濃度 lmg p r o t e i n/mLとなるように 50mMリン酸緩衝液 （pH7. 4) 中に調製した。 この溶液 99〃Lに対し て各化合物 （実施例 2のィ匕合物） の ImM溶液 （約 20%のジメチルスル ホキシドを含むメタノールに各ィ匕合物をそれそれ溶解し、 1 OmM溶液を調製 した。これをメタノールで 10倍希釈することにより ImM溶液を調製した。） を 1〃L添加後、 37 °Cでインキュベートした （反応） 。 インキュベート開始 直後及び 5分後にァセトニトリル 100 z Lを添カロすることにより反応を停止 した。 停止後、 遠心分離 (2500 r pmx 10分） し、 得られた上清を HP L Cに供した。 このときの H P L C分析条件を以下に示した。

HP LC分析条件

検出波長： UV280nm

カラム： CAPCELL PAK C 8 MG (4. 6 mml . D. x 75 mm)

移動相： 移動相 A (0. 0 lmo 1ZL酢酸アンモニゥム水溶液） と移動相

B (ァセトニトリル） の割合を以下のように時間で変化させた。

開始直後から 7分 移動相 AZ移動相 B= 60/40→10/90 7分から 10分 移動相 AZ移動相 B= 10/90

10分から 15分 移動相 A/移動相 B=60/40

： 1 mL/ m l n

カラム温度： 40°C

注入量： 50 /L

結果処理

ランソプラゾ一ル （LPZ) ピーク面積につき、 インキュベート開始直後の 未変化体の面積を 100 % (吸光率未補正） として L P Z生成率を算出した。 表 3 肝臓 S9及び小腸 S9によるランソフ ゾ-ルへの変換

表 3から、 本発明化合物をラヅト及びヒトの肝臓 S 9及び小腸 S 9で処理す ることにより速やかにランソブラゾ一ルに変換されていることから、 本発明の 化合物はランソプラゾールのプロドラヅグとして機能することが示唆される。

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、 生体内でプロトンボンプ阻害薬であるランソブラゾ一ル に変換されて、 優れた抗潰瘍作用、 胃酸分泌抑制作用、 粘膜保護作用、 抗ヘリ コバク夕一'ピロリ作用等を示し、 また毒性は低いため、 医薬品として有用で ある。 しかも、 酸に安定なので、 腸溶製剤にする必要がなく、 腸溶製剤化の費 用を削減し、 また、 錠剤が小さくなることにより嚥下力の弱い病人、 特に老人 や小人に服用しやすくなる。 しかも、 腸溶製剤よりも吸収が速いので、 胃酸分 泌抑制作用が速く発現し、 また生体内で徐々に従来公知のプロトンポンプ阻害 薬に変換されるので持続性があり、 抗潰瘍剤等として有用である。

本出願は日本で出願された特願 2 0 0 0 - 3 1 6 8 6 4を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含するものである。

Claims

請求の範囲

1. 一般式 (I)

〔式中、 Dは酸素原子又は結合手を、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素 基を示す。 〕

で表わされるベンズィミダゾ一ル化合物またはその塩。

2.. Rが、 (i)C₆一 ₁₄ァリール基、 (ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲ ンで置換されていてもよい アルコキシ基、 （v)C₇— ₁₂ァラルキルォキシ 基、 （v Ci-sアルコキシ一カルボニル基および (vii)ァシルァミノ基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい、 アルキル基、 C₂_₆アルケニ ル基又は C₂— ₆アルキニル基であるか、 あるいは

(i)C₆— ₁₄ァリール基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換され ていてもよい C ₆アルコキシ基、 （v)C₇— ₁₂ァラルキルォキシ基、 (vi)C !_₅ アルコキシ—カルボニル基および (vii)ハロゲンで置換されていてもよい C ₆アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 C₃_₈シクロ アルキル基又は C₆— ₁₄ァリール基である、 請求の範囲 1.記載の化合物または その塩。

3. Rが、 （i)C₆— ₁₄ァリール基、 (ii)水酸基、 (iii)ハロゲン、 (iv)ハロゲ ンで置換されていてもよい C i_₆アルコキシ基、 （v)C₇— ₁₂ァラルキルォキシ 基、 （v Ci-sアルコキシ—カルボニル基および (vii)ァシルァミノ基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい C i— eアルキル基であるか、 あるい は

(i)C₆— ₁₄ァリール基、 (ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換され ていてもよい — 6アルコキシ基、 （v)C₇_₁₂7ラルキルォキシ基、 (vi)C!_₅ アルコキシ一カルボニル基および (vii)ノヽロゲンで置換されていてもよい C i— ₆アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 〇₃_₈シクロ アルキル基又は C₆_₁₄ァリ一ル基である、 請求の範囲 1.記載の化合物または その塩。

4. Dが結合手であり、 かつ Rが置換基を有していてもよいアルキル基また は置換基を有していてもよいァリ一ル基である、 請求の範囲 1. 記載の化合物 またはその塩。

5. Rが （1) (i)C₆— ₁₄ァリール基、 （ii)水酸基、 (iii)ハロゲン、 (iv) 1 〜5個のハロゲンで置換されていてもよい — 6アルコキシ基、 （v)C₇_₁₂7 ラルキルォキシ基および (vi ) C i _ ₅アルコキシ—力ルボニル基からなる群より 選ばれる 1〜 5個の置換基を有していてもよい（^— 6アルキル基、 または （2) (i)ハロゲン、 （ii) 1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい C^— eアルキル 基、 （iii)C₆— ₁₄ァリール基、 （iv)水酸基、 （V) 1〜5個のハロゲンで置換され ていてもよい アルコキシ基、 （vi)C₇_₁₂ァラルキルォキシ基および

(vi Ci— sアルコキシ—カルボニル基からなる群より選ばれる 1〜5個の置 換基を有していてもよい C ₆_ i ₄ァリール基である請求の範囲 4.記載の化合物 またはその塩。

6. Rが （ 1) C₆一 ₁₄ァリール基で置換されていてもよい アルキル基 または （2) C₆_₁₄ァリール基である請求の範囲 4. 記載の化合物またはその

7. Rがフエニル基である請求の範囲 4. 記載の化合物またはその塩。

8. ： がメチル基または tert—ブチル基である請求の範囲 4. 記載の化合物 またはその塩。

9. 一般式 OCH₂CF₃

〔式中、 各記号は請求の範囲 1と同意義を示す。 〕 で表わされる （R)体であ る請求の範囲 1. 記載の化合物またはその塩。

10. (1) 式（II)

〔式中、 Mは水素原子、金属陽イオンまたは第 4級アンモニゥムイオンを示す〕 で表わされる化合物またはその塩と

式（III)： R-D-C (=0) — 0— CH₂— X 〔式中、 Xはハロゲンを、 Dは 酸素原子又は結合手を、 Rは置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。 〕 で表わされる化合物とを縮合させるか、

(2) 式 (IV)

で表わされる化合物と式 R— D— C00H 〔式中、 各記号は前記と同意義を示 す。 〕 で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体とを縮合させるか、 あ るいは

(3) 式 (V)

〔式中の各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を 酸化反応に付すことを特徴とする請求の範囲 1. 記載の化合物またはその塩の 製造方法。

11. 請求の範囲 1. または 4. 記載の化合物を含有してなる医薬組成物。

12. 消化性潰瘍、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ 腫、 胃酸過多または上部消化管出血の予防'治療剤である請求の範囲 11. 記 載の医薬組成物。

13. 請求の範囲 12.記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を消化性潰瘍、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ腫、 胃酸過多または上 部消化管出血の予防または治療用途に使用することができる、 または使用すベ きであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

14. ヘリコバク夕一■ピロリ除菌剤である請求の範囲 11. 記載の医薬組 成物

15. 請求の範囲 14. 記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物をヘリコバク 夕一 ·ピロリの除菌用途に使用することができる、 または使用すべきであるこ とを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

16. 請求の範囲 1. 記載の化合物を有効成分として含有してなる、 消化性 潰瘍、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ腫、 胃酸過多ま たは上部消化管出血の予防または治療剤。

17. 請求の範囲 1. 記載の化合物を有効成分として含有してなるヘリコバ クタ一 ·ピロリ除菌剤。

18. 請求の範囲 1. 記載の化合物を投与することからなる、 消化性潰瘍、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ腫、 胃酸過多または上 部消化管出血の予防または治療方法。

19. 請求の範囲 1.記載のィ匕合物を投与することからなるへリコパク夕一 - ピロリ除菌方法。

20. 消化性潰瘍、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD、 胃癌、 胃 MALTリンパ 腫、 胃酸過多または上部消化管出血の予防 ·治療剤を製造するための請求の範 囲 1. 記載の化合物の使用。

21. ヘリコバク夕一'ピロリ除菌剤を製造するための請求の範囲 1. 記載 の化合物の使用。