WO2002030420A1 - Remedes pour maladies du nerf optique, contenant des derives de 1,2-ethanediol ou des sels correspondants - Google Patents

Remedes pour maladies du nerf optique, contenant des derives de 1,2-ethanediol ou des sels correspondants Download PDF

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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a preventive / therapeutic agent for retinal neuropathy, comprising a 1,2-ethanediol derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • retinal diseases There are various retinal diseases depending on the etiology and the mode of onset.
  • diseases in which retinal neurons are impaired include glaucoma, diabetic retinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, and macular degeneration. And retinopathy of prematurity.
  • Glaucoma is a disease in which primary or permanent visual impairment is caused by increased intraocular pressure and factors other than intraocular pressure [(i) circulatory disturbance of the optic nerve, (ii) retinal ganglion cell death, etc.].
  • intraocular pressure a measure of intraocular pressure
  • factors other than intraocular pressure e.g., circulatory disturbance of the optic nerve, (ii) retinal ganglion cell death, etc.
  • pharmacotherapy and laser surgery are used as the primary treatment for glaucoma to reduce intraocular pressure
  • the effect of pharmacotherapy alone to reduce intraocular pressure is limited (new Ophthalmology, Vol. 14, No. 5, pp. 729-739, 1997).
  • Glaucoma is significantly associated with retinal ganglion cell death.
  • Diabetic retinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, macular degeneration, and retinopathy of premature babies are considered to be involved in retinal ischemia.
  • N-methyl-1-D-aspartate antagonism Attempts have been made to suppress retinal neuronal cell death due to retinal ischemia for compounds having (W097 / 38691).
  • the 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof described in JP-A Nos. 3-232830 and 4-95070 are useful compounds as cerebral function improving agents.
  • (R) -1-1 (Benzo [b] thiophen-5-yl) -1-2- [2- ( ⁇ , ⁇ -getylamino) ethoxy] ethanol hydrochloride (hereinafter referred to as ⁇ 1588) is a preferred compound. .
  • 588-1 protects against nerve cell death by amyloid / 3 protein
  • 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof such as T15888, glaucoma, diabetic retinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, macular degeneration, prematurity retinopathy, etc. has not been reported for effect on retinal nerve diseases, 1, 2 one ethanediol derivative or its application to retinal nerve diseases salt thereof research is problem very interesting.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find an action of the 1,2-ethanediol derivative or a salt thereof in the field of ophthalmology, and found that the following general formula:
  • R 1 the heterocyclic group which may be substituted
  • R 2 is a hydrogen atom or a human Dorokishiru protecting group
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • n pieces of R 4 Are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • n R 5 s are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • RS is an amino group or an ammonio group which may be substituted
  • n each represent an integer of 1 to 6.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a lower alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, tert-butyl, pentyl and phenyl.
  • alkyl group such as a cyclohexyl group
  • low grade Aruke two Honoré group vinyl, propenyl two Honoré, butenyl, C 2 _ 6 alkenyl groups such as pentenyl and the xenon sulfonyl group
  • the cycloalkyl group include cyclopropyl , Kuropuchiru, C 3, such as Kishinore group to cyclopentylene Honoré Contact Yopi consequent opening - a fi Shikuroarukinore group
  • Lower alkenyloxy groups include C 2 _ 6 alkenyloxy groups such as vinyloxy, propenyloxy, buteninoleoxy, penteninoleoxy and hexenyloxy groups; lower alkylthio groups;
  • An alkyl lower thio group such as benzylthio, diphenylmethylthio or the like; an alkenyl lower alkyl group is an alkenyl group such as styryl or
  • the carbonyl group means a heterocyclic mono-CO- group.
  • Examples of the substituent for the heterocyclic group represented by R 1 include a halogen atom, an optionally substituted amino, lower alkyl, aryl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, aryloxy, carbamoyloxy, and lower alkylthio. , Lower alkenyl, lower alkenyloxy, lower alkylthio, lower alkynolesnorefonyl, arylsulfonyl, lower alkylsulfonylamino, aryl Examples include sulfonylamino or heterocyclic groups or protected amino graves, optionally protected hydroxyyl groups, nitro groups, oxo groups and lower alkylenedioxy groups.
  • Lower alkylthio, ar-lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl, lower alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino and heterocyclic groups are halogen atoms, optionally protected hydroxyyl groups, protected A carboxyl group which may be protected, an amino group which may be protected, a lower alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group which may be protected, an aryl group which may be substituted by halogen, and a nitrogen atom
  • arylo-lower alkyl groups lower alkoxy group
  • substituent of the amino group in the amino group and R s of the substituents in R 1 is optionally protected arsenide Dorokishiru group, it is a good heat Doroki or protected or unprotected
  • Protective groups in organic synths include R 2 hydroxyl-protecting groups and protecting groups for the hydroxyl group, carboxyl group and amino group in the substituents. esis) Second Edition [Theodor a W. Greene (1991), John 'Willie' and 'Sands' Inc. Inc. (John Wiley & Sons. Inc.) .)]. Examples include a protecting group for a boxyl group or an amino group.
  • the protecting group for the hydroxyl group includes a lower alkyl, a lower acyl, and a tetrahydrobilanyl lower alkyl group.
  • the salt of the 1,2-ethanediol derivative represented by the general formula [1] may be a pharmaceutically acceptable salt, and may be a salt with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid sulfate and the like.
  • a salt with a carboxylic acid such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, lingoic acid, tartaric acid and oxasparginic acid; methanesnolefonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid
  • alkali metal such as sodium and potassium.
  • isomers for example, optical isomers, geometric isomers and tautomers
  • the present invention relates to all of them. It includes isomers and also includes hydrates, solvates and all crystalline forms.
  • the 1,2-ethanediol derivative of the general formula [1] or a salt thereof, which is preferable as the therapeutic agent for retinal neuropathy of the present invention, is a compound in which R 1 is a benzothienyl group which may be substituted; R 2 is a hydrogen atom; R 3 is a hydrogen atom; n R 4 and n R 5 are hydrogen atoms; a 1,2-ethanediol derivative or a salt thereof, in which RS is an optionally substituted amino group.
  • R 1 is a benzochenyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • n R 4 and n R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 is a lower alkyl group It is a 1,2-ethanediol derivative or a salt thereof which is a substituted amino group. More specifically, (R) -1— (benzo [b] thiophen-5-yl) -1-2— [2- ( ⁇ , ⁇ -getylamino) ethoxy] ethanol hydrochloride ( ⁇ 1-588) is there.
  • the 1,2-ethanediol derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof can be produced by a method described in JP-A-3-47158, JP-A-3-23230, JP-A-4-95070, JP-A-6-9615 and the like. Can be.
  • the 1,2-ethanediol derivative of the general formula [1] or a salt thereof can be prepared by a conventional method using a pharmaceutically acceptable excipient, carrier and diluent. It can be orally or parenterally administered as a formulation such as powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups, injections or eye drops.
  • the administration method, dosage and number of administrations can be selected as appropriate according to the patient's age, body weight, and symptoms.For oral administration, 0.01 to 500 mg daily for adults is usually divided from once to several times Should be administered.
  • a Wistar white rat [male, body weight (290 to 310 g)] was anaesthetized by intraperitoneal injection of ketamine hydrochloride and xylazine hydrochloride, and then anesthetized with oxybupro hydrochloride. After measuring both binocular pressures using a pneumatonometer (Pneumatonometer, Model Classic30: Mentor, Norwell. MA, USA), puncture the anterior chamber of the right eye with a 30-gauge needle to aspirate the aqueous humor, and about 30 ⁇ L of 35% black ink Was injected. Three days after the ink injection, ⁇ -588 (100 mg / kg) and distilled water were orally administered. The following day, corner photocoagulation was performed on the right eye.
  • Retrogradely labeled retinal ganglion cells were examined using a fluorescence microscope (Axioskop Carl Zeiss, Jena, Germany) and a fluorescent filter (Blue-Violet: 395-440 nm) at the site lmm away from the optic disc margin. The upper, lower, ear and nasal sides were photographed at 50x magnification. The number of labeled cells was counted from the fluorescence micrograph using an image analyzer. The retinal ganglion cell labeling rate was calculated as the ratio of the number of labeled ganglion cells in the right eye to the number of labeled ganglion cells in the control eye (left eye).
  • the rat retinal ischemia recanalization model was performed by partially modifying the method of Steven Roth et al. (Experimental Eye Research, Vol. 65, pp. 771-779, 1997).
  • the experimental animals used were 9-week-old SD rats (named SLC) with a body weight of around 300 g. Surgery was performed under halothane anesthesia (5% induction, 2% maintenance). First, the patient was fixed in the lateral position on the operating table, and a skin incision was made between the external ear canal and the external canthus. After detaching the temporal muscle from the skull, the tissue around the optic nerve was detached to expose the optic nerve. The central retinal blood vessels were tied together with the optic nerve so as not to injure the optic nerve with 410 silk thread. After 30 minutes, the silk thread was released and blood flow was resumed. T-588 was orally administered 30 minutes before ischemia and immediately after reperfusion. Oral administration twice a day from the day after the operation.
  • the control group received distilled water on the same schedule as the test substance. After 14 days, the eyeball was excised, a 5 ⁇ thick section was prepared, and hematoxylin-eosin staining was performed. The number of retinal ganglion cells up to two points 0.5 mm away from the optic nerve head was counted, and the ratio was calculated as the ratio of the number of nerve cells in the ischemic eye to the number of nerve cells in the normal eye of each individual.
  • 1,2-Ethanediol derivatives of the general formula [1] or salts thereof, particularly T15888 show protective effects on retinal neurons in a glaucoma model and rat retinal ischemia reperfusion model. It suppresses retinal nerve cell death and is useful as a prophylactic and therapeutic agent for retinal neurological diseases such as glaucoma, diabetic retinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, macular degeneration, and retinopathy of prematurity.

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Description

明細書
1 , 2 一エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患治療剤 技術分野
本発明は、 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩を有効成分とする網膜神 経疾患の予防 · 治療剤に関する。
背景技術
網膜疾患には、 その病因、 発症様式により様々なものがあり、 例えば、 網膜神 経が障害される疾患として、 緑内障、 糖尿病性網膜症、 網膜動脈閉塞症、 網膜静 脈閉塞症、 黄斑変性症および未熟児網膜症などがある。
緑内障は、 眼圧の上昇と、.眼圧以外の因子 [ (i)視神経の循環障害、（ii)網膜神経 節細胞死など] により一次的あるいは永久的な視野障害を本態とする疾患である 緑内障の初期治療として、 眼圧を低下させることを基本に、 薬物療法、 レーザ 一手術が施行されているが、 眼圧低下を目的とした薬物療法のみでの効果には限 界がある （あたらしい眼科、 14卷 5号、 729-739頁、 1997年） 。
一方、 緑内障は、 網膜神経節細胞の死と大きく関わっている。
細胞死 (アポトーシス) の過程を修飾する化合物は、 神経保護作用薬として可 能性があり、 現在、 神経栄養因子の欠乏による細胞死、 グルタミン酸等の興奮性 神経伝達物質による細胞死等の観点から開癸が考えられている （あたらしい眼科、 12卷 9号、 1367- 1371頁、 1995年； 同 15卷 4号、 487-492頁、 1998年） 。
糖尿病性網膜症、 網膜動脈閉塞症、 網膜静脈閉塞症、 黄斑変性症および未熟児 網膜症などは、 網膜の虚血による関与が考えられており、 例えば、 N—メチル一 D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する化合物について、 網膜虚血による網膜神経 細胞死を抑制する試みがなされている （W097/38691) 。
特開平 3-232830号、 同 4-95070号公報に記載の 1 , 2—エタンジ ール誘導体ま たはその塩は、 脳機能改善剤として有用な化合物であり、 特に、 （R)— 1 一（ベン ゾ [ b ]チォフェン一 5 —ィル）一 2— [ 2— (Ν , Ν—ジェチルアミノ）ェトキシ]エタ ノール塩酸塩（以下、 Τ一 5 8 8と称する。 ）は、 好ましい化合物である。
そして、 Τ一 5 8 8は、 アミロイ ド /3タンパク質による神経細胞死に対し保護
差替え用紙（規則 26) 作用 （SO CIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol.24,Partl;p228, 1998) および神経成長因子の作用増強作用 （W096/12717) を有する。
しかし、 T一 5 8 8をはじめとする 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩 の緑内障、 糖尿病性網膜症、 網膜動脈閉塞症、 網膜静脈閉塞症、 黄斑変性症、 未 熟児網膜症などの網膜神経疾患に対する作用については報告されておらず、 1 , 2一エタンジオール誘導体またはその塩の網膜神経疾患への応用研究は非常に 興味ある課題である。
発明の開示
本発明者は、 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩の眼科分野における作 用を見出すべく鋭意研究を行ったところ、 次の一般式、
Figure imgf000004_0001
「式中、 R 1は、 置換されていてもよい複素環式基を ； R 2は、 水素原子または ヒ ドロキシル保護基を； R 3は、 水素原子または低級アルキル基を； n個の R 4は、 同一または異なって水素原子または低級アルキル基を ； n個の R 5は、 同一また は異なって水素原子または低級アルキル基を ； R Sは、 置換されていてもよいァ ミノ基またはアンモニォ基を； および nは、 1〜 6の整数を、 それぞれ示す。 」 で表される 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩が、網膜神経細胞死を抑制 する作用を有することを見出し、 本発明を完成させた。 以下、 本発明について詳 述する。 発明を実施するための最良の方法
本明細書において、 特に断らない限り、 各用語は、 次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を ；低 級アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イ ソプロピル、 n-プチル、 ィ ソプチル、 tert-プチル、 ペンチルおよびへキシル基などの アルキル基を ； 低 級ァルケ二ノレ基とは、 ビニル、 プロぺ二ノレ、 ブテニル、 ペンテニルおよびへキセ ニル基などの C 2_6アルケニル基を ； シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シ クロプチル、 シクロペンチノレおよぴシク口へキシノレ基などの C 3— fiシクロアルキノレ 基を ； 低級アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシ、 イ ソプロポキ シ、 プトキシ、 イソブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチノレォキシおよびへキシノレオ キシ基などの アルキルォキシ基を ； 低級アルケニルォキシ基とは、 ビニルォ キシ、 プロぺニルォキシ、 ブテニノレオキシ、 ペンテニノレオキシおよびへキセニル ォキシ基などの C 2_6アルケニルォキシ基を ； 低級アルキルチオ基とは、 メチルチ ォ、 ェチルチオ、 プロピノレチォ、 イソプ pピルチオ、 ブチノレチォ、 イ ソプチルチ ォ、 tert-ブチノレチォ、 ペンチノレチォおよびへキシノレチォなどの ァノレキノレチォ 基を ； ハロ低級アルキル基とは、 クロルメチル、 フノレオロメチル、 ジフルォロメ チル、 クロルェチルなどのハロゲン一 アルキル基を ； ァリール基とは、 フエ ニル、 ナフチル、 インダニルおよびインデニル基を ； ァリールォキシ基とは、 フ ェニルォキシ、 ナフチルォキシ、 インダニルォキシおよびインデニルォキシ基 を ； アル低級アルキル基とは、 ベンジル、 ジフエニルメチル、 ト リチルおよびフ エネチル基などのアル C 6アルキル基を ； アル低級アルコキシ基とは、 ベンジル ォキシ、 ジフエニノレメチノレ才キシ、 ト リチルォキシなどのァノレ ァノレキル一 O 一基を ； アル低級アルキルチオ基とは、 ベンジルチオ、 ジフヱ二ルメチルチオな どのアル アルキル一 S —基を ； アル低級アルケニル基とは、 スチリル、 シン ナミルなどのアル C アルケニル基を ； 低級アルキレンジォキシ基とは、 メチレ ンジォキシおよびエチレンジォキシ基などの アルキレンジォキシ基を ；低級 ァシル基とは、 ホルミル、 ァセチル、ブチリルおよびェチルカルボニル基などの ァシル基を ； ァロイル基とは、 ベンゾィルおよびナフチルカルボニル基など のァリールカルボ二ル基を ； 低級アルキルスルホニル基とは、 メチルスルホニル、 ェチノレスルホニル、 n-プロピルスノレホニノレ、 イ ソプロ ピノレスルホニノレ、 n-ブチル スルホニル、 イソプチルスノレホニル、 sec-ブチルスルホニル、 tert-プチルスルホ ニルまたはペンチルスルホニルなどの C アルキルスルホ二ル基を ； アル低級ァ ルキルスルホニル基とは、 ベンジルスルホニルなどのァノレ C 6ァルキルー S O 2 一基を ； ァリ一ルスルホニル基とは、 フエニルスルホ -ル、 P-トルエンスルホニ ル、 ナフチルスルホニル基などのァリール一 S O 2—基を ； ァリールスルホニル ァミ ノ基とは、 フエニルスルホニルァミ ノ、 ナフチルスルホニルァミ ノなどのァ リ一ルー S 0 2N H—基を ； 低級アルキルスルホニルァミ ノ基とは、 メチルスル ホニルァミ ノ、ェチルスルホニルアミ ノなどの C アルキル一 S 0 2N H—基を ； アンモニォ基とは、 ト リメチルアンモニォおよぴトリエチルアンモニォ基などの トリ低級アルキルアンモニォ基を；複素環式基とは、 ピロ リ ジニル、 ピペリジニ ル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 ホモピペ リ ジニル、 モノレホリノレ、 チォモ ルホリル、 テ トラヒ ドロキノ リ ニル、 テ トラヒ ドロイソキノ リル、 キヌタ リ ジニ ル、 イ ミダゾリニル、 ピロ リル、 イ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリ ジル、 ピリ ミ ジル、 キノ リル、 キノ リ ジニル、 チアゾリル、 テ トラゾリル、 チアジアゾリル、 ピロ リ ニ レ、 ビラゾリ二ノレ、 ビラゾリ ジニル、 プリニル、 フ リ ノレ、 チェ二ノレ、 ベ ンゾチェニル、 ピラエル、 イソベンゾフラニル、 ォキサゾリル、 イ ソォキサゾリ ノレ、 ベンゾフラニル、 イン ドリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 キノキサリル、 ジヒ ドロキノキサ リノレ、 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾチェ二ノレ、 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾピロ リル、 2 , 3 — 4 H— 1 —チアナフチル、 2， 3 —ジヒ ドロベンゾフラニル、 ベンゾ [b]ジォキ サニル、 イ ミダゾ [2, 3-a]ピリジル、 ベンゾ [b]ピぺラジュル、 クロメニル、 イ ソチ ァゾリル、 イ ソォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピリ ダジニル、 イソインドリ ノレ、 イ ソキノ リル、 1 , 3 —ベ：/ゾジォキソニルおよび 1，4 一ベンゾジォキサニ ル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原 子を含んでいてもよい、 窒素、 酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なく とも一 つ以上の異項原子を含有する 5員もしくは 6員環、 縮合環または架橋環の複素環 式基を ； そして複素環式カルボニル基とは、 複素環式一 C O—基を意味する。
R 1における複素環式基の置換基としては、 ハロゲン原子、 置換されていてもよ ぃァミ ノ、 低級アルキル、 ァリール、 アル低級アルキル、 低級アルコキシ、 アル 低級アルコキシ、 ァリールォキシ、 力ルバモイルォキシ、 低級アルキルチオ、 低 級ァルケニル、 低級アルケニルォキシ、 アル低級アルキルチオ、 アル低級アルキ ノレスノレホニル、 ァリールスルホニル、 低級アルキルスルホニルァミ ノ、 ァリール スルホニルァミ ノもしくは複素環式基または保護されているァミノ墓、 保護され ていてもよいヒ ドロキシル基、 ニトロ基、 ォキソ基および低級アルキレンジォキ シ基などが挙げられる。
R 1の複素環式基の置換基と しての低級アルキル、 了リール、 アル低級アルキル、 低級アルコキシ、 アル低級アルコキシ、 ァリ ールォキシ、 力ルバモイルォキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルケニル、 低級アルケニルォキシ、 アル低級アルキル チォ、 アル低級アルキルスルホニル、 ァリ ールスルホニル、 低級アルキルスルホ ニルァミ ノ、 ァリールスルホニルァミ ノおよぴ複素環式基は、 ハロゲン原子、 保 護されていてもよいヒ ドロキシル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 保 護されていてもよいアミノ基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基で置換され ていてもよい低級アルキル基、 ハロゲンで置換されていてもよいァリール基、 ノヽ ロゲンで置換されていてもよいァロイル基、低級アルコキシ基で置換されていて もよい低級アルコキシ基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァシル基、 アル低級アルキ ル基、 アル低級アルケニル基、 複素環式基、 複素環式カルボニル基、 ォキソ基、 低級アルキルスルホニル基およびァリ一ルスルホニル基から選ばれる 1種以上 の基で置換されていてもよい。
R 1における置換基と してのアミ ノ基および R sにおけるアミ ノ基の置換基と しては、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 保護されていてもよいヒ ドロキ シまたは保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級ァ ルキノレ基、 シクロアノレキル基、 ァリール基、 低級ァシル基、 アル低級アルキノレ基、 複素環式基、 ォキソ基で置換されていてもよい複素環式カルボニル基、 ァダマン チル基、 低級アルキルスルホ-ル基およびァ リ一ルスルホニル基から選ばれる 1 種以上の基で置換されていてもよい。
R 2のヒ ドロキシル保護基および置換基中にあるヒ ドロキシル基、カルボキシル 基おょぴァミ ノ基の保護基としては、 プロテクティブ ' グループス · イン . ォ 一刀ニック · シンセシス ( Protective Groups in Organic Synt esis) セカン ドエディ ショ ン（Second Edition) [セォドラ ' ダブリ ュー ' グリーン（Theodor a W. Greene)(1991年） 、 ジョン ' ウィ リー ' アンド ' サンズ ' インコーポレイ テツ ド（John Wiley & Sons . Inc.)] に記載された通常のヒ ドロキシル基、 カル ボキシル基おょぴァミノ基の保護基が挙げられる。
特に、 ヒ ドロキシル基の保護基としては、 低級アルキル、 低級ァシル、 テトラ ヒ ドロビラニルぉよぴアル低級アルキル基が挙げられる。
一般式 [ 1 ] の 1 , 2—エタンジオール誘導体の塩としては、 医薬として許容さ れる塩であればよく、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸おょぴリ ン酸などの鉱酸との塩； ギ酸、 酢酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸おょぴァスパ ラギン酸などのカルボン酸との塩； メタンスノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P- トルエンスルホン酸およびナフタ レンスルホン酸などのスルホン酸との塩並び にナトリ ゥムおよび力リ ウムなどのアル力リ金属との塩などが挙げられる。
一般式 [ 1 ]の 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩において、異性体（例 えば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） が存在する場合、 本発明 は、 それら全ての異性体を包含し、 また水和物、 溶媒和物および全ての結晶形を 包含するものである。
本発明の網膜神経疾患治療剤として好ましい一般式 [ 1 ] の 1 , 2—エタンジォ ール誘導体またはその塩は、 R1が、 置換されていてもよいべンゾチェニル基 ； R2が、 水素原子 ； R3が、 水素原子 ； n個の R4および n個の R5が、 水素原子 ； RSが、 置換されていてもよいァミノ基である 1 , 2—エタンジオール誘導体また はその塩である。 さらに好ましいものは、 R1がべンゾチェニル基； R2が、 水素 原子 ； R3が、 水素原子； n個の R4および n個の R5が、 水素原子； R6が、 低級 アルキル基で置換されたァミノ基である 1 , 2—エタンジオール誘導体またはそ の塩である。 より具体的には、 （R)— 1 —（ベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）一 2 —[2—（Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ]ェタノール塩酸塩（Τ一 5 8 8 )である。 一般式 [ 1 ] の 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩は、 特開平 3-47158、 特開平 3-232830、 特開平 4-95070、 特開平 6-9615などに記載の方法で製造するこ とができる。
一般式 [ 1 ] の 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩は、 医薬上許容され る賦形剤、 担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、 常法により錠剤、 力 プセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 シロ ップ剤、注 射剤または点眼剤などの製剤とし、 経口または非経口で投与することができる。 また、 投与方法、 投与量および投与回数は、 患者の年齢、 体重および症状に応じ て適宜選択できるが、 経口投与の場合、 通常成人に対して 1 日 0.01〜500mgを 1 回から数回に分割して投与すればよい。
実施例
以下に一般式 [ 1 ] の 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩の緑内障に対 する作用について説明する。
1. 緑内障モデルにおける網膜神経節細胞保護作用
Wistar系白色ラッ ト [雄、 体重 （290〜310g) ] を塩酸ケタミンとキシラジン 塩酸塩の腹腔内注射により全身麻酔し、 次いで、 塩酸ォキシブプロ力インにより 点目艮麻酔した。 目艮圧計 (pneumatonometer, Model Classic30： Mentor, Norwell. MA、 米国） を用い、 両眼圧測定後、右眼前房を 30ゲージ針で穿刺し前房水を吸引 し、約 30μ Lの 35%墨汁を注入した。 墨汁注入 3日後、 Τ- 588 (100mg/kg) およぴ対 照として蒸留水を経口投与した。 その翌日、 右眼に対し隅角光凝固を施行した。 (光凝固条件：凝固出力 150〜250mW、 凝固径 150〜200 μ m、 凝固時間 0.2秒） 凝固 直後、網膜中心動脈の閉塞の有無を確認するため全例に対し眼底検査を施行した c 隅角光凝固 5日後に眼圧を測定し、右眼圧上昇を確認した後、 3%Fast blue 3.0 Lを頭骨面から深さ（4mm)の両側上丘内に注入した。 Fast blue注入 3日後、 3〜4% (v/v) ホルマリ ン溶液 （ρΗ7· 4) による全身灌流固定後、 直ちに両眼球摘出を行 つた。 摘出眼球は、 角膜、 水晶体おょぴ硝子体を除去した後、 3〜4% (v/v) ホ ルマリ ン溶液で 12時間固定の後， 網膜伸展標本を作製した。 逆行性に標識された 網膜神経節細胞を蛍光顕微鏡 （Axioskop Carl Zeiss, Jena, ドイツ） と蛍光フ ィルタ（Blue-Violet： 395〜440nm) を用い， 視神経乳頭縁から lmm離れた部位を 視野の中心とし、 上、 下、 耳および鼻側の 4か所を 50倍で撮影した。 蛍光顕微鏡 写真より画像解析装置を用いて標識細胞数をカウントした。網膜神経節細胞標識 率を右眼における標識神経節細胞数と対照眼 （左眼） の標識神経節細胞数の比と して算出した。
隅角光凝固より 8日 目に網膜神経節細胞の生存数を正常眼と比較したところ、 対照群（n=10)が 78%の生存率であつたのに対し、 T一 5 8 8の 100mg/kg経口投 与群（n=9)のそれは 91%と有意な細胞保護作用が確認された。 また、 T— 5 8 8はこの時の眼内圧上昇に対して影響しなかった。
2. ラッ ト網膜虚血再開通モデルにおける網膜神経節細胞保護作用
ラッ ト網膜虚血再開通モデルは Steven Rothらの方法 （Experimental Eye Reseac h、 65卷、 771-779頁、 1997年） を一部変更して実施した。
実験動物には SDラッ ト (曰本エスエルシー) の 9週齢 （体重 300 g前後） を使用 した。 手術はハロセン麻酔 （5%導入、 2%維持） 下で行った。 まず、 手術台上に 側臥位に固定し、 外耳孔と外眼角の中間を皮膚切開した。 側頭筋を頭蓋骨から剥 離した後、 視神経周辺の組織を剥離し、 視神経を露出した。 4一 0シルク糸で視 神経を傷つけないように視神経と共に網膜中心血管を縛った。 30分後にシルク糸 を解き血流を再開通さた。 T-588は虚血 30分前および再開通直後に経口投与した。 手術翌日からは 1 日 2回経口投与した。 また、 対照群には蒸留水を被験物質と同 様のスケジュールで投与した。 14日後に眼球を摘出し、 5μιη厚の切片を作製し、 へマトキシリンーェォジン染色を行った。 視神経乳頭部より 0.5mm離れた 2地点 までの網膜神経節細胞数を力ゥントし、 各個体の正常眼の神経細胞数に対する虚 血眼の神経細胞数の比として算出した。
網膜虚血再開通より 14日後に網膜神経節細胞の生存数を正常眼と比較したと ころ、 対照群（n=10)が 40%の生存率であるのに対し、 T-588の 30mg/kg(n=8)で 7 0%、 10mg/kg(n =8)で 57%と有意な保護作用が確認された。
製剤例 1
成分（i) [T - 5 8 8 50mg、乳糖 20mg、コ リ ドン C L (バスフ社製） 15mg、と うも ろこし澱粉 25mg、アビセル P H 1 0 1 (旭化成社製） 40mg] の混合物をポリ ビニル' ピロリ ドン K 9 0の 8%水溶液で練合し、 60°Cで乾燥した後、 成分（ii) [ポリ ビ ニルピロ リ ドン K 9 0 5mg、 軽質無水ケィ酸 18mg、 ステアリ ン酸マグネシウム 2m g] を混合し、 1錠重量 175mg、 直径 8mmの円形錠に打錠し、 T— 5 8 8を SOmg含 有する綻剤を得る。
製剤例 2
成分（i) [T— 5 8 8 50mg、 乳糖 20mg、 とうもろこし澱粉 53mg、 コリ ドン C L (パスフ社製）2 mg] の混合物をポリ ビエルピロ リ ドン K 9 0の 8%水溶液で練合し、 60°Cで乾燥した後、 成分（ii) [ポリ ビニルピロ リ ドン K 9 0 5rag、 アビセル PH 3 0 2 (旭化成社製） 18mg、 ステアリン酸マグネシウム 2mg] を混合し、 1カプセ ル当たり 150mgを 3号ゼラチンカプセルに充填し、 カプセル剤を得る。
製剤例 3
T - 5 8 8 10gを秤量し、これに注射用水（日局） 80mLを加え溶解させる。 本溶 液に 0. Imo l /Lリン酸 1水素ナト リ ゥム水溶液及び 0. Imol /Lリ ン酸ナトリ ゥム水 溶液を加えて、 p H 7. 5に調整した後、 注射用水を加えて正確に l OOmLとする。 こ の溶液を無菌環境下、 メンブランフィルタ一（孔径 0· 2 μ ιη)にて濾過することに より点眼用液剤 （滲透圧 283m0 sm) を得る。 本液剤を無菌環境下ポリエチレン製 点眼ビン （容量 5mL) に充填、 閉塞して T一 5 8 8を 10w/v%で含有する点眼剤を 得る。
< 産業上の利用可能性
一般式 [ 1 ] の 1， 2 —エタンジオール誘導体またはその塩、 特に T一 5 8 8は- 緑内障モデルおょぴラッ ト網膜虚血再開通モデルにおいて網膜神経細胞保護作 用を示すことから、 網膜神経細胞死を抑制し、 緑内障、 糖尿病性網膜症、 網膜動 脈閉塞症、 網膜静脈閉塞症、 黄斑変性症、 未熟児網膜症などの網膜神経疾患の予 防 · 治療剤として有用である。

Claims

般 請求の範囲
式
Figure imgf000012_0001
「式中、 R1は、 置換されていてもよい複素環式基を ； R2は、 水素原子またはヒ ドロキシル保護基を ； R3は、 水素原子または低級アルキル基を ； n個の R4は、 同一または異なって水素原子または低級アルキル基を ； n個の R5は、 同一また は異なって水素原子または低級アルキル基を ； R6は、 置換されていてもよいァ ミノ基またはアンモニォ基を； および nは、 1〜 6の整数を、 それぞれ示す。 」 で表される 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患 の予防 · 治療剤。
2. R1が、 置換されていてもよいべンゾチェニル基； R2が、 水素原子； R3が、 水素原子 ； n個の R4および n個の R5が、 水素原子； R6が、 置換されていてもよ ぃァミノ基である請求の範囲 1記載の 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその 塩を含有する網膜神経疾患の予防 · 治療剤。
3. R1が、 ベンゾチェ二ル基； R6が、 低級アルキル基で置換されたァミノ基で ある請求の範囲 2記載の 1, 2—エタンジオール誘導体またはその塩を含有する 網膜神経疾患の予防 ·治療剤。
4. 網膜神経疾患を予防 ·治療するための請求の範囲 1から 3記載の 1 ,2—エタ ンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防 ·治療剤の使用。
5. 網膜神経疾患が、 緑内障、 糖尿病性網膜症、 網膜動脈閉塞症、 網膜静脈閉塞 症、 黄斑変性症、未熟児網膜症である請求の範囲 4記載の 1 ,2一エタンジオール 誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防 ·治療剤の使用。
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