WO2002022585A1

WO2002022585A1 - Composes de tetrahydroquinoline

Info

Publication number: WO2002022585A1
Application number: PCT/JP2001/007991
Authority: WO
Inventors: Motonori Miyakawa; Seiji Amano; Misa Kamei; Keigo Hanada; Kazuyuki Furuya; Noriko Yamamoto
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2000-09-14
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2002-03-21
Also published as: JPWO2002022585A1; CA2422137A1; US20030216428A1; US6777427B2; AU2001286243A1; EP1325914A1; EP1325914A4

Description

明細書テトラヒドロキノリン化合物技術分野

本発明は、特異的かつ強力なアンドロゲン受容体結合親和性を有し、アンド口ゲン受容体ァゴニストまたはアンタゴニスト作用を示すテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物に関する。背景技術

アンドロゲンは C19ステロイドの総称であり、男性の正常な性分化と発育、思春期における男性化、睾丸における初期の造精機能の活性化及び男性機能の維持に重要な性ホルモンである。アンドロゲンはその約 90%が精巣ライディッヒ細胞から、残り 10%は副腎から、主にテストステロンとして産生され、血中へ分泌される。テストステロンは標的細胞に取り込まれ、 5 α -リダクターゼにより生物学的活性の強いジヒドロテストステロン（D H T) に変換され、テストステロンとともに男性の二次性徴発現（皮脂腺の増殖、ざ瘡、体毛の発生、声変り、顎鬚の発生）や外性器（陰茎、睾丸)、副性器（前立腺、精嚢腺）の発育、性的衝動と勃起の発現などに重要な役割を演じている。

一方、これらの主作用以外に、蛋白同化作用（骨格筋、骨量の増大など）、ゴナドトロピン分泌抑制作用、赤血球産生亢進作用などの生殖器系以外の作用を有し、アンドロゲン標的細胞は外 ·副性器組織に存在する他、脳、下垂体、筋組織、骨、腎臓など多岐に分布している（N Engl J Med 334, 707-714, 1996)。

これらの役割に加えて、アンドロゲンは抗炎症作用を示すことが報告され、炎症性細胞の,増殖抑制や IL-6等のサイトカイン産生を抑制することにより、関節炎や自己免疫疾患を緩和することが今日明らかにされつつある（Aim Rheum Dis 55, 811-815, 1996)。

全てのアンドロゲン作用は標的細胞の核内に存在する分子量約 1 0万のアンドロゲン受容体（Androgen Receptor、以下 A Rという）を介して発現する。 A R は 1988年に Chang及び Lubahnらによりその遺伝子がク口一エングされ、エストロゲン、プロゲステロン、ミネラルコルチコイド及びダルココルチコイド受容体と構造が類似し、一群の核内ステロイド受容体ファミリーを形成することが明らかにされた (Science 240, 324-326、 327-330、 1988)。脂溶性に富むアンド口ゲンは標的細胞膜を受動拡散により通過し、 A Rのホルモン結合領域に特異的かつ高親和性に結合して二量体を形成し、特定遺伝子の上流に存在するアンドロゲン応答性 DNA領域（Androgen Response Element： ARE) に結合する。そして、標的遺伝子の転写が開始され、 niRNAの発現が起こり、アンドロゲン作用を司る機能蛋白質が産生されて作用が発現する（Trend in Endocrinology and Me tabolism 9， 317-324, 1998)。この機構において、 A Rに結合し、天然リガンドであるテストステロン等と同様の作用を発現させる化合物はァゴニストと定義づけられ、一方、作用発現を抑制するリガンドはアンタゴニストと呼ばれている。

A Rァゴニストとして、テストステロンエステル及びその他の誘導体などのァンドロゲンステロイド製剤が、男子性腺機能低下症、消耗性疾患（悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷)、骨粗鬆症などの治療に現在用いられている。

しかし、上記ステロイド製剤は、肝機能障害、胃腸障害などステロイド製剤特有の副作用の他に、男性患者特に高年齢者へ投与する場合には前立腺に対して過剰に作用するためにアンドロゲン依存性腫瘍（前立腺癌など)、前立腺肥大の発症や症状悪化を促す恐れがあり、また、女性患者へ投与する場合には声帯の変化（男性様の嗄声発現)、体躯部の多毛症、禿頭症、ざ瘡などの男性化作用が大きな問題であった。

従って、性腺機能低下症の治療には、前立腺に対して過剰な作用を示さず、副作用が少ない非ステロイド性 A Rァゴニストが望まれ、研究開発が進められているが、世界的に認知された化合物は未だ創製されていない。

また消耗性疾患、骨粗しょう症を適応疾患とした場合には、前立腺に対して過剰な作用を示さず、'骨格筋組織、骨組織に対して強い A Rァゴニスト作用を示すものが望まれているが、このような化合物は未だ創製されていない。

A Rアン夕ゴニストとしては、これまでゲスターゲン誘導体である酢酸クロル酢酸シプロテロル等のステロイド性抗アンドロゲン剤が治療剤として用いられてきた。しかしながら、これらのステロイド製剤はそのプロゲステロン作用により、視床下部一下垂体のネガティブフィードバック機構を亢進させ、その結果、血中テストステロン値が低下し、性機能や性欲が減退してしまうことが指摘されてきた（Drugs Aging 5, 59-80, 1994)。

従って、このようなステロイドの持つ副作用を軽減した非ステロイド性合成化合物の A Rアンタゴニストが望まれている。

本発明は、このような A Rを介する疾患の治療および治療研究を鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、アンドロゲンステロイド製剤に見られる副作用がなく、特異的かつ強力な A R結合親和性を有し、 A Rァゴニストまたはアン夕ゴニスト作用を示す非ステロイド性の新規化合物およびその薬理学的に許容される塩を提供すること、さらにこれらを有効成分とする医薬組成物を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、これらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記式（ I ) のテトラヒドロキノリン化合物（以下、「本発明化合物」という）が A Rァゴ二ストまたはアン夕ゴニスト作用を有し、 A Rを介して発現する疾患に優れた治療効果、特に、 A Rァゴニストとして前立腺に対して過剰作用せず、また、骨格筋組織、骨組織に対して強い作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至つた。

すなわち、本発明は、式（I )

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 1〜 9のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、一 N R⁵R⁶ (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ独立して水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜 9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良い炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリール基、ホルミル基、炭素数 2〜 5の脂肪族ァシル基、炭素数 2〜 5の脂肪族ァシロキシ基、芳香族ァシル基、炭素数 1〜4のアルキルスルホニル基、ァリールスルホニル基、炭素数 2〜 5のアルコキシカルポニル基、ヒドロキシォキサリル基または炭素数 3〜 7のアルコキシォキサリル基を表す）、力ルポキシル基、炭素数 2〜5のアルコキシカルポニル基、アミド基、炭素数 2〜 5のアルキルアミド基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜 4のアルキルスルフィニル基、炭素数 1〜 4のアルキルスルホニル基、シァノ基、スルファモイル基、炭素数 1〜4のアルキルスルファモイル基、アミジノ基、またはフッ素原子で置換された炭素数 1〜5 のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、 Xは一〇—、一 O C O—、 - o s o₂ 一、 —S—、 - S C O -, — S O—、一 S 0₂—、一 N R⁷—、一 N R⁷C〇—、一 N R⁷ S〇₂_、一 N R⁷C O NH―、一 N R⁷C S NH―、一 N R⁷C〇〇一または ― N R⁷C O C O _ (式中、 R⁷は水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜 9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良い炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基または炭素数 1 ~ 9のアルキル基；炭素数 1〜 9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良ぃァリール基若しくはヘテロァリール基を表す）を表し、 R³は水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良い炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基または R⁸で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリール基（式中、 R⁸は炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 1 〜 9のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基を表す）を表す、ただし、 Xが N R⁷の場合には R³と R⁷は結合する窒素原子と一緒になつて 3〜 6員環の環状ァミノ基若しくは 4〜1 0員環の環状イミド基を形成しても良い、 Yは炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、水酸基、炭素数 1〜 9のァルコキシ基または _ N R⁹R^1Q (式中、 R⁹および R^1Qはそれぞれ独立して前記 R⁵ と同じ意味を表す）で置換されていても良い炭素数 1〜 9のアルキレン基を表し、 Zは単結合、一 0—、 —O C O—、 — O S〇₂—、一 S―、 —S C O—、 - s o 一、一 S〇₂—、 _ N R^U—、 _ N R^UC〇一、一 N R^U S〇₂—、一 N R^UC〇NH ―、一 N RUC S NH—、一 N R^UC〇〇一または一N RUC O C O— （式中、 R¹ ¹は水素原子、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜 9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及び二トロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良い炭素数？〜 9 のァラルキル基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基、または R¹²で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリール基（式中、 R¹²は炭素数 1〜9 のアルキル基、炭素数 1〜9のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、または炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されても良いァリール基若しくはへテロァリール基、一 N R¹³R¹⁴ (式中、 R¹³および R¹⁴はそれぞれ独立して前記 R⁵と同じ意味を表す)、力ルポキシル基、炭素数 2〜 5のアルコキシ力ルポニル基、アミド基、炭素数 2〜 5のアルキルアミド基、炭素数 1〜4のアルキルチォ基、炭素数 1〜 4のアルキルスルフィニル基、炭素数 1〜 4のアルキルスルホニル基、シァノ基、スルファモイル基、炭素数 1〜 4のアルキルスルファモイル基、またはフッ素原子で置換された炭素数 1〜5のアルキル基若しくはアルコキシ基を表す）を表す）を表し、 R⁴は水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、炭素数 1〜9のアルキル基；炭素数 1〜 9のァルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されても良い炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 1 ~ 9のアルコキシ基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基、ハロゲン原子、炭化水素基で置換されたシリル基：または R¹⁵で置換されていても良いァリ一ル基若しくはヘテロァリール基（式中、 R¹⁵は独立して前記 R¹²と同じ意味を表す）を表す、ただし、 Zが単結合以外である場合には、 R ⁴は、ハロゲン原子ではない）で示されるテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。また、本発明は式（I ) で示されるテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物およびアンドロゲン受容体調節剤に関する。発明を実施するための最良の形態

前記式（I ) における置換基について説明する。

「炭素数 1〜 9のアルキル基」の具体例としては、メチル基、ェチル基、 n— プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、ィソブチル基、 t e r t—ブチル基、 s e c—ブチル基、 n—ペンチル基、 t e r t—ァミル基、 3 _メチルプチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 n—へプチル基、 2—メチルへキシル基、 n—ォクチル基、 2—プ口ピルペンチル基および n—ノニル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキル基があげられる。

「炭素数 1〜9のアルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 t e r t— アミルォキシ基、 3ーメチルプトキシ基、ネオペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 3， 3—ジメチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 n—ヘプチルォキシ基、 2一メチルへキシルォキシ基、 n—才クチルォキシ基、 2一プロピルぺンチルォキシ基および n—ノ二ルォキシ基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基があげられる。

「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびョゥ素原子などがあげられる。

「炭素数 3〜 7のシクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基およびシクロへプチル基などがあげられる。

「炭素数？〜 9のァラルキル基」の具体例としては、ベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル基などがあげられる。

「置換されても良い炭素数 7〜9のァラルキル基」の置換された炭素数 7〜9 のァラルキル基の具体例としては、 4 _フルォロベンジル基などがあげられる。

「ァリール基」の具体例としては、フエニル基、 1—ナフチル基および 2—ナフチル基などがあげられる。

「置換されても良いァリ一ル基」の置換されたァリール基の具体例としては、 4—ニトロフエニル基、 4—フルオロフェニル基、 2 , 5—ジフルオロフェニル基などがあげられる。

「ヘテロァリール基」の具体例としては、フリル基、ピリジル基などがあげられる。

「炭素数 2〜 5の脂肪族ァシル基」の具体例としては、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバ口ィル基などの直鎖または分枝鎖状の脂肪族ァシル基があげられる。

「炭素数 2〜 5の脂肪族ァシロキシ基」の具体例としては、ァセトキシ基、プ口ピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、パレリルォキシ基、イソバレリルォキソ基およびピバロイルォキシ基などの直鎖または分枝鎖状の脂肪族ァシロキシ基があげられる。

「芳香族ァシル基」の具体例としてはベンゾィル基、トルオイル基などがあげられる。

「炭素数 1〜4のアルキルスルホニル基」の具体例としては、メタンスルホ二ル基、エタンスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホ二ル基、 n—ブチルスルホニル基、イソプチルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基および s e c一プチルスルホニル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基があげられる。

「ァリ一ルスルホニル基」の具体例としてはベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基などがあげられる。「炭素数 2〜 5のアルコキシカルポニル基」の具体例としては、メトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、 n—プロポキシカルポニル基、イソプロポキシカルポニル基、 n—ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルポニル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基、および s e c—ブチトキシカルポニル基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルポニル基があげられる。

「炭素数 3〜 7のアルコキシォキサリル基」の具体例としては、メトキシォキサリル基、エトキシォキサリル基、 n—プロポキシォキサリル基、イソプロポキシォキサリル基、 n—ブトキシォキサリル基、イソブトキシォキサリル基、 t e r t一ブトキシォキサリル基、 s e c—ブトキシォキサリル基、 n—ペンチルォキシォキサリル基、 3—メチルブトキシォキサリル基、ネオペンチルォキシォキサリル基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシォキサリル基があげられる。

「炭素数 2〜 5のアルキルアミド基」の具体例としては、メチルアミド基、ェチルアミド基、 n—プロピルアミド基、イソプロピルアミド基、 n—ブチルアミド基、イソブチルアミド基、 t e r t一ブチルアミド基、 s e c一ブチルアミド基、 n—ペンチルアミド基および t e r tーァミルアミド基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルアミド基があげられる。

「炭素数 1〜4のアルキルチオ基」の具体例としては、メチルチオ基、ェチルチォ基、 n—プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—プチルチオ基、イソブチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基および s e c—プチルチオ基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基があげられる。

「炭素数 1〜 4のアルキルスルフィニル基」の具体例としてはメタンスルフィニル基、エタンスルフィエル基、 n—プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィエル基、 n—ブチルスルフィニル基、ィソブチルスルフィニル基、 t e r t—ブチルスルフィニル基および s e c—ブチルスルフィニル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニル基があげられる。

「炭素数 1〜4のアルキルスルファモイル基」の具体例としては、メタンスルファモイル基、エタンスルファモイル基、 n—プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、 n -プチルスルファモイル基、イソプチルスルファモイル基、 t e r t—プチルスルファモイル基および s e c—ブチルスルファモィル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルスルファモイル基があげられる。

「フッ素原子で置換された炭素数 1〜5のアルキル基若しくはアルコキシ基」の具体例としては、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基またはテトラフルォロエトキシ基などがあげられる。

「炭素数 1〜 9のアルキレン基」の具体例としては、メチレン基、エチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基などがあげられる。

「置換されても良い炭素数 1〜 9のアルキレン基」の置換された炭素数 1〜 9 のアルキレン基の具体例としては、ジメチルエチレン基、モノメチルエチレン基などがあげられる。

「炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基」の具体例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、 n—プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、 n —ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、 t e r t—ブトキシメチル基、 s e c _ブトキシメチル基、メトキシェチル基、エトキシェチル基、 n—プロポキシェチル基、イソプロポキシェチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基およびメトキシブチル基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシアルキル基があげられる。

「炭化水素基で置換されたシリル基」は、例えば炭素数 1—6のアルキル基及び/またはァリール基で置換されたシリル基をいい、その具体例としては、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、 t e 1- t 一プチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフエ二ルシリル基およびトリフエ二ルシリル基などがあげられる。

「R³と R⁷は結合する窒素原子と一緒になつて 3〜 6員環の環状ァミノ基を形成する」場合の具体例としては、ピロリジン、ピぺリジンなどがあげられる。

「R³と R⁷は結合する窒素原子と一緒になつて 4〜 1 0員環の環状ィミド基を形成する」場合の具体例としては、スクシンイミド、フタルイミド、 1， 2—シクロへキサンジカルポキシィミドなどがあげられる。

式（I ) の化合物において、好ましい態様としては、以下のものがあげられる

R ¹及び R ²の好ましい置換位置は、テトラヒドロキノリン環の 6位であり、 R ¹及び R²は、いずれか一方が水素原子であり、他方がニトロ基またはシァノ基である場合が好ましい。

Xは、好ましくは、一〇—、 —S―、 — SO—、 _S0₂—、 _NR⁷—、一 N R⁷CO—、一 NR⁷S0₂_、一 NR⁷CONH—または—NR⁷C SNH— (式中、 R⁷は上記で定義される通りである）であり、より好ましくは、 —0—、 — S— 、一SO—、一 S〇₂—または一 NR⁷—であり、さらに好ましくは、一〇一、一 S—または一 NR⁷—である。

ここで、 R⁷は、好ましくは、水素原子、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 7 〜 9のァラルキル基、ァリール基またはへテロアリール基であり、より好ましくは、水素原子または炭素数 1〜3のアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基またはェチル基である。

R³は、好ましくは、水素原子、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 7〜 9のァラルキル基または R⁸で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリール基（式中、 R⁸は、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 1〜9のアルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基である）である、ただし、 Xが NR⁷の場合には R³ と R⁷は結合する窒素原子と一緒になつて 3 ~ 6員環の環状アミノ基若しくは 4 〜10員環の環状イミド基を形成しても良く、より好ましくは、炭素数 1〜3のアルキル華、炭素数 7〜 9のァラルキル基またはァリール基であり、さらに好ましくは、メチル基またはェチル基である。

Yの定義において、置換されてもよい置換基の数は 1〜3個が好ましく、また、置換基の好ましい例は、メチル基、ェチル基があげられる。

Yは、好ましくは、炭素数 1〜 9のアルキル基で置換されていても良い炭素数 1〜9のアルキレン基であり、より好ましくは、炭素数 1〜2のアルキル基で置換されていても良い炭素数 1〜4のアルキレン基であり、さらに好ましくは、ジメチルエチレン基またはモノメチルエチレン基であり、さらにより好ましくは、一 C (CH₃) ₂— CH₂—である。

ZR⁴は、好ましくは、 Zが— 0—、 — OCO—、一 OS〇₂—、一 NH—、 ― NHCO—、 _NHS0₂—、一 NHCONH—、一 NHC S NH—または一 NH COO—であるとき、 R⁴が水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 7〜 9 のァラルキル基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基、炭化水素基で置換されたシリル基または R ¹⁵で置換されていても良いァリ一ル基若しくはへテロアリール基（式中、 R¹⁵は上記で定義される通りである）であり、より好ましくは、 Z が— O—または一 OCO—であるとき、 R⁴が水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基または R¹⁵で置換されていても良いァリール基であり、さらにより好ましくは、水酸基である。

ここで、 R¹⁵は、好ましくは、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 1〜9のァルコキシ基、ハロゲン原子またはァセトアミド基であり、より好ましくは、ハロゲン原子またはァセトアミド基である。

式（I) における置換基において、好ましい組み合わせとしては、 R¹はニトロ基またはシァノ基、 R²は水素原子、 Xは一〇—、一 S―、 — SO—、 — S0₂— 、一 NR⁷—、一 NR⁷CO—、一 NR⁷S0₂—、一 N ⁷C ONH—または _NR⁷ CSNH- (式中、 R⁷は水素原子、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数？〜 9のァラルキル基、ァリール基またはへテロアリール基が好ましい。）、 R³は水素原子、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 7〜 9のァラルキル基または R⁸で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリール基（式中、 R⁸は炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 1〜9のアルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基である。）であるが、ただし、 Xが NR⁷の場合には R³と R⁷は結合する窒素原子と一緒になって 3〜 6員環の環状ァミノ基若しくは 4〜 10員環の環状ィミド基を形成しても良く、 Yは炭素数 1〜9のアルキル基で置換されていても良い炭素数 1〜 9のアルキレン基、 Zは— 0_、 —OCO—、一 OS0₂—、一 NH―、 -NHC 0—、一 NHS〇₂—、一 NHCONH―、一 NH C S NH—または一 NHC 00 ―、； ⁴は水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基、炭化水素基で置換されたシリル基または R¹⁵で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリ一ル基（式中、 R¹⁵ は炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 1〜9のアルコキシ基、ハロゲン原子またはァセトアミド基が好ましい。）である。

さらに好ましい組み合わせとしては、 R¹はニトロ基またはシァノ基、 R²は水素原子、 Xは—O—、 ― S―、 —SO—、一 S〇₂—ま、たは一 NR⁷— （式中、 R⁷ は水素原子または炭素数 1〜 3のアルキル基が好ましい。）、 R³は炭素数 1〜 3のアルキル基、炭素数 7〜 9のァラルキル基またはァリール基、 Yは炭素数 1〜2 のアルキル基で置換されていても良い炭素数 1〜4のアルキレン基、 Zは一 O— または—〇CO—、 R⁴は水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基または R¹⁵で置換されていても良いァリール基（式中、 R¹⁵はハロゲン原子またはァセトアミド基が好ましい。）である。

さらに最も好ましい組み合わせとしては、 R¹はニトロ基またはシァノ基、 R² は水素原子、 Xは—0—、 — S—または— NR⁷— (式中、 R⁷は水素原子、メチル基またはェチル基が好ましい。）、 R³はメチル基またはェチル基、 Yはジメチルエチレン基またはモノメチルエチレン基、 ZR⁴は水酸基である。

本発明の特に好ましい化合物は以下のものである。

2 - (4—エトキシー 6—ニトロ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 2 一ィル）一 2—メチルプロパン— 1—オール (実施例 3 )

2 - (4—ェチルスルファ二ルー 6—ニトロ— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンー 2—ィル） _ 2—メチルプロパン— 1—オール（実施例 4)

2—メチル一2— (6—ニトロ— 4一フエニルスルファニル— 1， 2， 3, 4— テトラヒドロキノリン一 2—ィル) プロパン一 1一才一ル（実施例 5) 酢酸 2_ (4—ジメチルァミノ— 6_ニトロ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン— 2一ィル) —2—メチル—プロピルエステル (実施例 9 )

4—フルォロ安息香酸 2— （4ージメチルァミノ _ 6—ニトロ— 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 2—ィル）一 2—メチル—プロピルエステル (実施例 11 )

2一 (4—ジメチルァミノ— 6—二トロー 1, 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロキノリン— 2一ィル) 一 2—メチルプロパン一 1—オール (実施例 23 )

2— （4一ベンジルァミノ一 6—二トロー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン— 2—ィル） —2—メチルプロパン— 1—オール（実施例 30)

2 - (4—ジー n—プロピルアミノー 6—二トロー 1, 2， 3， 4ーテ卜ラヒド口キノリン— 2—ィル） _ 2—メチルプロパン一 1一才一ル（実施例 33) 式（I ) で表される本発明の化合物において不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジァステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（E)体、（Z ) 体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。

式（I ) で表される本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、フッ素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの八ロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸鉛、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフロォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩などのァリ一ルスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩などの力ルポン酸塩、グリシン塩、ァラニン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩などのァミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩などがあげられる。本発明化合物の溶媒和物も本発明に包含されるものであり、その具体例としては、アセトン、 2—ブタノール、 2—プロパノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テルなどとの溶媒和物があげられる。

本発明のテトラヒドロキノリン化合物は、以下に示す方法により製造することができる。

[製造法 1 ]

(式中、すべての記号は前記と同じである。ただし、 —X— R³が NH₂の場合および一 Z— R⁴が S H：、 S〇R⁴、 S 0₂R⁴および NH₂の場合を除く。）

式（I ) で示される本発明化合物は、式（a )、（b ) および（c ) で示される化合物を、酸存在下または非存在下不活性溶媒中反応させることにより製造することができる。式（a )、 ( b ) および（c ) で示される化合物は市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。

本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、四塩化スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体、ジェチルアルミニウムク口リド、ェチルアルミニウムジクロリドなどが用いられる。酸は式（a ) で示される化合物に対し触媒量〜 1 0当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、 1， 2—ジクロロェタン、へキサン、ベンゼン、トルエン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は一 2 0〜1 0 0 °Cが好ましく、反応時間は 5分〜 4 8時間が好ましい。

[製造法 2 ] '

(式中、 T B D P Sは t e r t _プチルジフエニルシリル基を表し、その他の記号は前記と同じである。）

本発明の化合物のうち、式（l b ) で示される化合物は、製造法 1に示した方法以外に式（I a ) で示される化合物を酸または塩基存在下での加水分解、またはフッ化物処理による脱保護により製造することができる。

本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸または硫酸などが用いられる。塩基としては金属水酸化物、炭酸金属塩いずれも好ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリゥム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどが用いられる。フッ化物としては例えば、フッ化水素水またはテトラプチルァンモニゥムフルォリドなどが用いられる。酸、塩基またはフッ化物は、式（I a ) で示される化合物に対して 1〜50当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2ージクロロェタン、へキサン、ベンゼン、トルエン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は一 40〜10 O :が好ましく、反応時間は 30分〜 24時間が好ましい。

[製造法 3 ]

(式中、 Dはハロゲン原子、クロロスルホニル基またはハロゲン化力ルポニル基を表し、 Z¹は一 o—、一〇c〇一または—〇so₂—を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし、 —X— R³が NH₂の場合を除く。）

本発明の化合物のうち、式（I c) で示される化合物は、式（I b) で示される化合物と式（d) または（d') で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。式（d) および（d') で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。

「ハロゲン化カルボ二ル基」の具体例としては、クロロカルポニル基およびブロモカルポニル基などがあげられる。

本反応を具体的に説明すると、塩基は三級ァミンが好ましく、例えばトリェチルァミン、ピリジンなどがあげられる。式（d) または（d') で示される化合物は式（l b) で示される化合物に対して 1〜10当量用いるのが好ましい。塩基は式（d) または（d') で示される化合物に対し 1当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2ージクロロェタン、 1, 1 ， 2, 2—テトラクロロェタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒド口フランなどが好ましい。反応温度は 0〜80°Cが好ましく、反応時間は 30分〜12時間が好ましい。

[製造法 4]

(式中、 Β 0 cは t e r t一ブトキシカルボ二ル基を表し、その他の記号は前記と同じである。）

本発明の化合物のうち、式（I e) で示される化合物は、式（I d) で示される化合物を酸で処理して脱保護することにより製造することができる。

本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、 ρ—トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などがあげられる。酸は式（I d) で示される化合物に対し 1〜50当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、へキサン、ベンゼン、トルエン、ジォキサン、テ卜ラヒドロフラン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は 0〜 10 0 °Cが好ましく、反応時間は 30分〜 24時間が好ましい。

[製造法 5 ]

(式中、 Eはクロロスルホニル基、ハロゲン化カルポニル基、イソシアナト基またはチォイソシアナト基を表し、 Z²は— NHCO—、 —NHS0₂_、 -NHC ONH—または一 NHCSNH—を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし、 _X— R³が NH₂の場合を除く。）

本発明の化合物のうち、式（I f) で示される化合物は、式（I e) で示される化合物と式（e) または（d') で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。式（e) で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。

「ハロゲン化カルポニル基」の具体例としては、クロロカルポニル基およびブ口モカルポニル基などがあげられる。

本反応を具体的に説明すると、塩基は三級ァミンが好ましく、例えばトリェチルァミン、ピリジンなどがあげられる。式（e) または（d') で示される化合物は式（I e) で示される化合物に対して 1〜 10当量用いるのが好ましい。塩基は式（e) または（d') で示される化合物に対し 1当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 1， 1 ， 2, 2—テトラクロロェタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒド口フランなどが好ましい。反応温度は 0〜 80 °Cが好ましく、反応時間は 30分〜 24時間が好ましい。

[製造法 6 ]

(式中、 Z³は単結合を表し、 R⁴' はハロゲン原子を表し、 R⁴" はハロゲン原子以外の R⁴を表し、その他の記号は前記と同じである。）

本発明の化合物のうち、式（I h) で示される化合物は、式（I g) で示される化合物と式（f) で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。

式（f) で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。

本反応を具体的に説明すると、塩基としては例えば、トリェチルァミン、ピリジン、水素化ナトリウム、 t e r t —ブトキシカリウムなどがあげられる。式（ f ) で示される化合物は式（I g ) で示される化合物に対して 1〜1 0当量用いるのが好ましい。塩基は式（f ) で示される化合物に対し 1当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 1， 1， 2 , 2ーテ卜ラクロロェタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は 0〜 1 0 0 °Cが好ましく、反応時間は 5分〜 2 4時間が好ましい。

[製造法 7 ]

(式中、 Z ⁴は一 S O—または— s〇₂—を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし、 Xがー S—または— S O—の場合を除く。）

本発明の化合物のうち、式（I i ) で示される化合物は、式（I h ) で示される化合物を、酸化剤存在下不活性溶媒中で酸化することにより製造することがでさる。

本反応を具体的に説明すると、酸化剤としては例えば、過酢酸、メタクロ口過安息香酸などがあげられる。酸化剤は式（I h ) で示される化合物に対し 1当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2— ジクロロェタン、 1， 1， 2， 2—テトラクロロェタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は 2 0〜 1 0 0 °C が好ましく、反応時間は 5分〜 2 4時間が好ましい。

[製造法 8 ]

(式中、すべての記号は前記と同じである。）

本発明の化合物のうち、式（I k ) で示される化合物は、式（I j ) で示される化合物を、酸または塩基存在下、常法に従って加水分解することにより製造することができる。

本反応を具体的に説明すると、酸としては有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸または硫酸などがあげられる。また、塩基としては金属水酸化物、炭酸金属塩いずれも好ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 7K酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどがあげられる。酸または塩基は、式（I j ) で示される化合物に対し 1〜 5 0当量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンおよびその混合溶媒が好ましい。反応温度は 0〜： L 0 0 °Cが好ましく、反応時間は 3 0分〜 2 4時間が好ましい。

[製造法 9 ]

(式中、すべての記号は前記と同じである。）

本発明の化合物のうち、式（I n ) で示される化合物は、式（I m) で示される化合物を酸または塩基存在下での加水分解、または触媒存在下での接触還元による脱保護により製造することができる。

本反応を具体的に説明すると、酸としては有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などがあげられる。塩基としては有機塩基、無機塩基いずれも好ましく、例えばメチルヒドラジン、水酸ィ匕ナトリウムがあげられる。酸および塩基は式（Im) で示される化合物に対し 1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。また、接触還元反応に用いる触媒としては、例えば 5%パラジウム炭素、 10%パラジウム炭素などがあげられる。触媒は式（Im) で示される化合物に対し触媒量〜 10当量用いるのが好ましく、水素圧は 1〜 5気圧が好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、へキサン、ベンゼン、トルエン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は 0〜100°Cが好ましく、反応時間は 30 分〜 48時間が好ましい。

[製造法 10 ]

(式中、 X²は— NHCO_、 _NHS0₂—、一 NHCONH—または一 NHC SNH—を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし—Z—R⁴が NH₂の場合を除く。）

本発明の化合物のうち、式（I o) で示される化合物は、式（I n) で示される化合物と式（g) または（g') で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。式（g) および（g') で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。

本反応の反応条件は、前記製造法 5と同様にして行うことができる。 [製造法 1 1 ]

(式中、 R³' は水素原子、炭素数 1~ 8のアルキル基、炭素数 7〜 8のァラルキル基、炭素数 2〜4のアルコキシアルキル基またはァリール基を表し、 R⁷' は水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 7〜 8のァラルキル基、炭素数 2〜 4のアルコキシアルキル基またはァリール基を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし— Z— R⁴が NH₂の場合を除く。）

本発明の化合物のうち、式（I P) および（I QL) で示される化合物は、式（ I n) で示される化合物から式（h) および（ i ) で示される化合物と、酸存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中常法に従って還元的ァミノ化反応させることにより製造することができる。

式（h) および U) で示される化合物は、市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。

本反応を具体的に説明すると、酸としては有機酸、無機酸いずれも好ましく、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸または硫酸などがあげられる。また、還元剤としては無機金属試薬、有機金属試薬いずれも好ましく、例えばパラジゥム、亜鉛、水素化シァノホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどがあげられる。式（h) または（ i ) で示される化合物はそれぞれ式（I n) または（I p) で示される化合物に対し 1当量〜過剰量使用するのが好ましい。特に、式（I d) において、 R³と R ⁷が等しい化合物は、式（h)で示される化合物を過剰量使用し一段階で製造することができる。酸または塩基は、式（I n) または（I P) で示される化合物に対し 1当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ口ェ夕ンおよびその混合溶媒が好ましい。反応温度は— 7 8〜 1 0 0 °Cが好ましく、反応時間は 3 0分〜 2 4時間が好ましい。

[製造法 1 2 ]

(式中、 X⁴は一 S O—または一 s o₂_を表し、その他の記号は前記と同じである。ただし Zがー S―、 —s o—の場合を除く。）

本発明の化合物のうち、式（I s ) で示される化合物は、式（I r ) で示される化合物を、酸化剤存在下不活性溶媒中で酸化することにより製造することができる。

本反応の反応条件は、前記製造法 7と同様にして行うことができる。

前述した製法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物またはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。また光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。

本発明のテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩は、優れた A R調節作用を有しており、それらを有効成分として用いて医薬または A R調節剤とすることができ、種々の A R関連疾患の予防および治療に広く適用することができる。

A R関連疾患としては、以下の Aまたは Bのものがあげられる。

A. アンドロゲンの生理作用により治癒が期待できる疾患：例えば、男性性腺機能低下症、男性性機能障害 (インポテンス、造精機能障害による男性不妊症）、性分化異常症（男性半陰陽)、男子思春期遅発症、男性不妊、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血、消耗性疾患（手術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷、 AIDS感染）、骨粗鬆症、末期女性性器癌の疼痛緩和、手術不能の乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害などがあげられる。

また、本発明のテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩が、骨組織、骨格筋に特に強い作用を示すことから、蛋白同化作用を有することが示唆され、以下のような疾患の予防または治療に用いることができる。

骨組織に強い作用を示すことから考えられる適応疾患としては、原発性骨粗鬆症（老人性、閉経後、若年性骨粗鬆症）及び続発性骨粗鬆症（甲状腺機能更新症、クッシング症候群（ステロイド投与によるもの）、末端肥大症、性腺機能低下、骨形成不全症、低ホスファタ一ゼ症、不動性骨粗鬆症または糖尿病に由来する骨粗鬆症）などがあげられる。

筋組織に強い作用を示すことから考えられる適応疾患としては、手術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷、 A I D S感染等の消耗性疾患などがあげられる。

B . アンドロゲンが増悪因子となる疾患：例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、ざ瘡、脂漏症、多毛症、禿頭症、男子思春期早発症および多嚢胞性卵巣症候群などがあげられる。

上記 Aの疾患に対しては、本発明の A Rァゴニスト作用を有する化合物を用いることができ、好ましくは、以下に示す実施例 3 , 4 , 5 , 2 3 , 3 0の化合物をあげることができる。

上記 Bの疾患に対しては、本発明の A Rアンタゴニスト作用を有する化合物を用いることができ、例えば、以下に示す実施例 3 3の化合物は、以下記載の試験例により ARアンタゴニストであることが示唆された。

本発明の医薬は、これらの A R関連疾患に対して広く適用することができ、また、ここに例示されていない疾患に対しても、 A Rの機能調節が現在または将来必要とされる場合であれば、本発明の医薬を適用することができる。

本発明の医薬は、経口または非経口により投与することができ、全身投与型であっても局所投与型であってもよい。また、剤型も特に制限されず、投与経路に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、吸入剤、座剤、液剤、シ口ップ、ドライシロップ、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、点眼剤、注射剤などがあげられる。

これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリャ一、すなわち、有機または無機の固体または液体の賦形剤、補助物質、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。

本発明の医薬のヒトへの投与量は、治療または予防の目的、患者の性別、体重、年齢、疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種々の条件により適宜決定する。本発明のテトラヒドロキノリン化合物の 1日当たりの投与量として概ね 0. 01〜： L 0 Omg/k gの範囲である。

なお、本発明の医薬は、家畜、愛玩動物、飼育下または野生動物などの温血動物におけるアンドロゲン受容体を介する疾患の治療に使用しても良い。この場合の剤型および投与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして決定することができる。

実施例

以下に実施例をあげて本発明の化合物および製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。

なお、 — NMRスペクトルは、テトラメチルシラン（TMS) を内部標準とし、 J NM—EX270型スペクトルメータ一（27 OMHz、日本電子（株）製）で測定し、 <5値は ppmで示した。

また、以下の構造式および表において、 Meはメチル基、 E tはェチル基、 P rはプロピル基、 Buはブチル基、 Phはフエニル基、 Bnはべンジル基、 Ac はァセチル基を表し、その他は前記と同じである。

[実施例 1] 2 _[2_ (t e r t—プチルジフエ二ルシラノキシ）一 1， 1—ジメチルェチル] 一 4一エトキシ—6—ニトロ一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリンの製造

4一二トロア二リン 200mg、ェチルビ二ルェ一テル 0. 15mlおよびトリフルォロ酢酸 0. lm 1をァセトニトリル 5 m 1に溶解し、 3— （t e r t— プチルジフエニルシラノキシ) 一 2, 2ージメチルプロピオンアルデヒド 500 mgを 0°Cで加えた。室温で 6時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒へキサン：酢酸ェチル =1 0 ： 1〜8 ： 1) で精製し、標題化合物 34mgを得た。物性値を以下に示す。

Ή-画 R(CDC1₃) δ値： 0·90(3Η， s), 1.02(3H, s), 1.14(9H, s), 1.35(3H, t, J= 7.3Hz), 1.56(1H, q, J二 11.9Hz), 2.25(1H, br d, J = 8.9Hz), 3.47(1H, d, J= 8.9Hz), 3.56(1H, dd, J= 2.9, 11.2Hz), 3.65(1H, d, J= 8.9Hz), 3.68-3.78 (1H, m), 3.80-3.86(lH, m), 4.53(1H, dd, J = 4.6, 11.2Hz), 6.18(1H, d, J = 8.9Hz), 6.22(1H, br s), 7.36-7.51(6H, m), 7.64-7.68(4H, m), 7.88(1H, dd, J= 2.6, 8.9Hz), 8.25(1H, br s).

[実施例 2] {2-[4- (1, 3—ジォキソ— 1, 3—ジヒドロイソインド一ル - 2一ィル) 一 6—二トロ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—ィル] —2—メチルプロピル } 一力ルバメイト t e r t一ブチルエステルの製造

実施例 1と同様にして、標題化合物を得た。物性値を以下に示す。

-匪 R(CDC1₃) δ値： 0.92(3H, s)， 0.96(3H, s), 1.41(9H, s)， 1.95-2.17(1H

， m)， 2.62(1H, q, J= 12.2Hz), 2.75-2.85(lH, m), 3.23(1H, d, J= 6.9Hz), 3.3

7(1H, dd, J=11.2Hz), 3.45-3.61(lH, m), 4.76(1H, br s)， 5.55(1H, dd, J= 5.

3, 12.2Hz), 6.64(1H, d, J= 8.3Hz), 6.96(1H, br s), 7.23(1H, br s)， 7.68-7.8

4(4H, m).

[実施例 3 ] 2 - ( 4—エトキシー 6—二トロー 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリンー 2—ィル) 一 2 _メチルプロパン— 1一オールの製造

実施例 1の化合物 3 4 m gをテトラヒドロフラン 1 . 0 m lに溶解し、テトラブチルアンモニゥムフロリドの 1 Mテトラヒドロフラン溶液 1 . 2 m lを 0 °Cで加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1〜 1 ： 1〜 1 ： 2 ) で精製し、標題化合物 1 4 m gを得た。物性値を以下に示す。

¾-NMR (CDC1₃) (5値： 0.91(3H, s)， 1.02(3H, s), 1.36(3H, t， J= 7.3Hz), 1. 57(1H, q, J= 11.9Hz), 2.30(1H, br d, J 二 11.9Hz), 3.51(1H, dd, J= 3.0, 11 •2Hz), 3.58(1H, d, J= 10.9Hz), 3.65(1H, d, J= 10.9Hz), 3.63-3.71(lH, m), 3.77-3.88(lH, m), 4.53(1H, dd, J = 5.3, 11.2Hz), 6.26(1H, br s)， 6.35(1H, d， J= 8.9Hz), 7.89(1H, d, J= 8.9Hz), 8.22(1H, br s).

実施例 3と同様にして実施例 4〜 7に示す化合物を製造した。得られた化合物の物性値を表 1に示す。表 1

[実施例 8] 酢酸 2— （4- ：ノー 6—二卜ロー 1, 2, 3, 4 へキサヒドロキノリンー 2—ィル) 一ェチルエステルの製造

実施例 35の化合物 58mgをピリジン 1. 2 m 1に溶解し、無水酢酸 0. 6 mlを加えた。室温で 2時間撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、標題化合物 5 l m gを得た。物性値を以下に示す。

Ή-固 R(CDC1₃) δ値： 1.55(1H, q, J= 11·9Ηζ), 1.83-1.99(2Η, m), 2.07(1Η ， br d, J= 11·9Ηζ), 2.11(3H, s), 2.32(6H, s), 3.54-3.64(lH, m), 3.91(1H, dd ， J= 4.6, 11.9Hz), 4.12-4.21(1H, m), 4.35-4.44(lH, m), 4.82(1H, s), 6.39(1 H， d, J= 8.9Hz), 7.92(1H, dd, J= 2.6, 8.9Hz), 8.40(1H, br s).

以下、実施例 8と同様にして実施例 9〜1 4に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表 2に示す。

Λ

実施例 2の化合物 20 Omgをテトラヒドロフラン 2m 1に溶解し、 2 N塩酸 2m 1を加えて室温で一晩撹拌した後、減圧ろ過して得られた固体を真空中乾燥し、標題化合物 119mgを得た。物性値を以下に示す。

-ΝΜΙ(Ο Ο-(1₆) δ値： 1.05(3H, s), 1.07(3H, s), 2·12(1Η， br s), 2.30(1 H, q, J= 11.9Hz), 2.84-2.90(lH, m), 2.99-3.05(lH, m), 3.64(1H, d J= 9.2H z), 5.49(1H, dd, J= 5.0， 11.9Hz), 7.70(1H， d, J二 9.2Hz), 7.14(1H, s), 7.58( 1H, s), 7.83-7.93(4H, m), 7.98-8.06(3H, m).

[実施例 16] N— {2— [4— (1， 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロイソインドール一 2—ィル） —6—二トロ _ 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 2 ーィル]— 2 _メチルプロピル) —イソブチルアミドの製造

実施例 15の化合物 10 Omgをジメチルホルムアミド 8m 1に溶解し、イソプチリルクロリド 0. 2 m 1とトリェチルアミン 0. 2mlを加えて室温でー晚撹拌した後、蒸留水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残留物を τε

。 ::） ε¾¾厨 ^ ^¾α^

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T66.0/lOdf/X3d OAV

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実施例 7の化合物 1. 5 gをテトラヒドロフラン 15mlおよびメタノール 1 8 m 1の混合溶液に溶解し、 6 N塩酸 15mlを加えた。室温で 24時間撹拌した後、 70°Cで 2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層を中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒酢酸ェチル：メタノール =2 ： 1) で精製し、標題化合物 930 m gを得た。物性値を以下に示す。

11.9Hz), 2.19-2.26(1H, m), 3.45-3.50(2H, m), 4.36(1H, dd, J= 4.6, 11.9Hz), 4.88(1H, br s)， 6.83(1H, d, J二 8.9Hz), 6.99(1H， s), 7.84(1H, d, J二 8.9Hz), 8.22(1H ， s).

[実施例 23 ] 2- (4ージメチルァミノ— 6—ニトロ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン— 2—ィル） —2—メチルプロパン— 1—オールの製造 '

実施例 22の化合物 5 Omgをメタノール 1. 5mlに溶解し、 35%ホルムアルデヒド 0. 04m 1、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 12 Omgおよび酢酸 0. 5mlを 0°Cで加えて室温で 3時間攪拌した。溶液を酢酸ェチルで希釈し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ一（酢酸ェチル）で精製し、標題化合物 4 4 m gを得た。物性値を以下に示す。

¹H-NMR(CDC1₃) δ fl： 0.92(3H, s), 1.03(3H, s), 1.49(1H, q, J= 11.9Hz), 2.02(1H, br d, J= 11.9Hz), 2.34(6H, s), 3.46(1H, br d， J= 11.9Hz), 3.59(1 H, d, J= 10.9Hz), 3.66(1H, d, J= 10.9Hz), 3.90(1H, dd, J= 5.3, 11.9Hz), 6 .14(1H, s), 6.35(1H, d, J= 8.9Hz)， 7.89(1H, dd, J= 2.3, 8.9Hz), 8.36(1H, b r s).

以下、実施例 2 3と同様にして実施例 2 4〜 3 8に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表 4、表 5、表 6に示す。

実施例 2 2の化合物 5 0 m gおよびプロピオニルクロリド 0 . 1 m 1をピリジン l m lに溶解した。室温で 2時間撹拌した後、水および酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をメタノール l m lに溶解し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 0 . l m lを加えて 1時間攪拌した後に、リン酸緩衝液（p H 7 . 0 ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒酢酸ェチル）で精製し、標題化合物 3 l m gを得た。物性値を以下に示す。

Ή-画 R(CDC1₃) δ値： 0.88(3H, s), 1.02(3H, s), 1.26(3H, d, J= 7.6Hz), 1. 49(1H, q, J二 11.9Hz), 2.17-2.27(1H, m), 2.30-2.46(2H, m), 3.54-3.59(lH, m ), 3.57(1H, d, J= 10.9Hz), 3.68(1H, d， J二 10.9Hz), 5.22-5.32(lH, m), 5.67( 1H, d, J= 8.9Hz), 6.38(1H, d， J= 8.9Hz), 6.43(1H, s), 7.89(1H, dd, J= 2.6, 8.9Hz), 7.94(1H, s).

以下、実施例 3 9と同様にして実施例 4 0〜4 1に示すィ匕合物を製造した。えられた化合物の物性値を表 7に示す。

[実施例 42] 1—メチルー 3— [2— (2—ヒドロキシ— 1， 1一ジメチルェチル）一 6—二トロ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル]—ゥレアの製造

実施例 22の化合物 5 Omgおよびメチルチオイソシァネート 3 Omgをピリジン lmlに溶解した。室温で 2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、標題化合物 42mgを得た。物性値を以下に示す。

Ή-ΝΜΙΙφΜ80-(1₆) δ値： 0.85(3H, s)， 0·92(3Η， s), 1.17(3H, t, J= 6.6Hz), 1.18(3H, t， J= 6.9Hz), 2.08(1H, br s), 3.52(1H, br d, J= 9.2Hz), 4.29(1H, br s), 4.89(1H, t， J= 5.3Hz), 5.62(1H, br s), 6.79(1H, d, J= 9.2Hz), 6.96( 1H, s)， 7.79(1H， s), 7.85(1H, dd, J= 2.6, 9.2Hz).

以下、実施例 42と同様にして実施例 43〜45に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表 8に示す。

表 8

[実施例 46、 47] 2 - (4—ェ夕ンスルホ二ルー 6—ニトロ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン—2—ィル）一 2—メチルプロパン— 1—オールおよび 2— (4—エタンスルフィニル— 6—二トロ一 1， 2, 3, 4ーテ卜ラヒドロキノリン— 2一ィル） - 2一メチルプロパン一 1一オールの製造

実施例 4の化合物 55mgをジクロロメタン lm 1に溶解し、メタクロ口過安息香酸 4 Omgを氷冷下加えた。 10分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、酢酸ェチル層で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜酢酸ェチル：ェタノール =10 ： 1) で精製し、実施例 46の化合物 13mgおよび実施例 47の化合物 15mgを得た。物性値を以下に示す。

実施例 46 O-NMRCCDClg) δ値： 0.93(3H, s), 1.09(3H, s), 1.36(3H, t, J = 7.3Hz), 1.95(1H, q, J= 11.5Hz), 2.61(1H, ddd, J= 2.3, 6.6, 11.5Hz), 2.76 -2.93(2H, m)， 3.31(1H, dd, J= 2.3, 11.5Hz), 3.60(1H, d, J= 10.6Hz), 3.70(1 H, d, 10.6Hz), 4.42(1H, dd, J= 6.6, 11.5Hz), 6.43(1H, s), 6.54(1H, d， J= 8 .9Hz), 7.79(1H, dd, J= 2.6， 8.9Hz), 8.78(1H, d, J= 2.6Hz).

実施例 47 ¾-匪 R(CDC1₃) δ値： 0.93(3H， s), 1.09(3H, s), 1.35(3H, t, J = 7.6Hz), 1.82(1H, q, J= 11.9Hz), 2.33-2.82(3H, m), 3.37(1H, dd, J= 2.3, 11.9Hz), 3.59-3.73(2H, m), 4.40-4.60(lH, m), 6.49(1 X1/2H, d, J= 8.9Hz), 6 .51(1 1/2H, d, J= 8.9Hz), 7.95(1H, dd, J= 2.6, 8.9Hz), 8.10(1 X1/2H, d, J = 2.0Hz), 8.32(1 X1/2H, d, J= 2.0Hz). また、本発明化合物の具体例としては以下の化合物があげられ、前記実施例と同様の方法により製造することができる。第 1グループ（Ri = CN、 R² = H、 X = -NR⁷-)

OT

T66.0/l0df/X3d 第 2グループ（I^ NO R² = H X = -NR⁷-)

第 3グループ（Ι^ =〇Ν R² = H X =— O—）

01

T66.0/l0df/X3d

第 4グループ（Ι^ = Ν〇？、 R² = H、 X = -0-)

第 5グループ（R^1:=CN、 R² = H、 X = -S-)

第 6グループ（I^-NO. R 2― H、 X = -S-)

次に、本発明化合物の有用性を下記の試験例により説明する。

[試験例 1] ラットアンドロゲン受容体（ラット AR) に対する競合的結合試験ラット A R画分の調製： 11週齢の雄性 SDラットを精巣摘出後、 3日目に前立腺を摘出、氷冷した ET緩衝液 ( 10 mM T r i s , 1 mM EDTA, 5mM DTT, 1 OmMモリブデン酸ナトリウム， pH7. 4) 中に回収した。前立腺を細切し、 ET緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。このホモジネートを 100， 000Xg、 60分、 4 °Cで超遠心分離した上清をラット AR画分（以下 ARFという）とした。

結合試験： ³ H-テストステロン（以下 ³ H-Tという）を ET緩衝液で希釈調製し、ジヒドロテストステロン（DHT) は³ H-T (2. 5 nM) の最高濃度の 4 00倍濃度（最終濃度 1 M) となるように調製した。 ³H-T調製液を、 DHT 添加、無添加および各濃度の試験化合物を添加した 1. 5mlチューブに加え、さらに 200 gARFを加えて最終容量を 100 1とした。 4 で 2時間ィンキュペート後、 0. 05%デキストラン T70— 1. 0%活性炭素溶液 300 111を加えて、氷中でさらに 15分間インキュベートして未結合の³ H-Tを吸着除去した。 4°C、 2, 500 r pm、 5分間遠心分離後、その上清 275 1を液体シンチレ一シヨンバイアルに採り、クリアゾル 2mlを加え撹拌、静置後、液体シンチレーシヨンカウンターで ³H放射活性を測定した。

相対的結合阻害率の算出：以下の式から本発明化合物の結合阻害率（％) を算出し、その濃度一結合阻害曲線のプロビット (probit)解析により 50%阻害濃度（I C₅。）を算出した。

結合阻害率 (％)=100X[l-(a-c) (b-c)] a：本発明化合物添加サンプルの放射活性（³H-T+化合物） b：本発明化合物無添加サンプルの放射活性（³H-Tのみ：総結合量） c： DHT添加サンプルの放射活性（³H-T+DHT：非特異的結合量）相対的結合阻害率（RBA:Relative Binding Affinity)は以下の式より求めた（ Endocrinology 138, 863-870, 1997)。

RBA=100X (ハイドロキシフル夕ミドの IC₅。） / (本発明化合物の IC₅₀

)

上記より求めた本発明化合物の R B Aを表 9に示す。表 9

ハイドロキシフルタミドの結合阻害率を 100とした RB Aを求めた結果、本発明化合物は非常に強い結合阻害活性を示した。

[試験例 2] 精巣摘出（ORX) ラットでの前立腺の重量増加作用

8週齢雄 SDラットに精巣摘出術を施した。術後 5日目より陽性対照化合物ジヒドロテストステロン（DHT、 1 Omg/kg) および本発明化合物（実施例 23、 30mg/kg) を 5%ジメチルスルホキシド含有オリーブ油溶液に溶解して、 1日 1回 8日間、皮下投与した。 ORX対照群 (Vehicle) には、ジメチルスルホキシドをォリーブ油で希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、偽手術したものを正常対照群 (Sham)として用いた。最終投与の翌日に、腹側前立腺の湿重量を測定し、本発明化合物の ARァゴニスト作用を評価した。結果を表 10 に示す。

表 10

le

実施例 23の化合物は、連続投与することにより 8日間で対照に対して有意な重量増加を示した。さらに天然アンドロゲンである DHTとほぼ同等のレベルまで萎縮した前立腺を回復し、優れた ARァゴニスト作用を示した。

[試験例 3] 精巣摘出（ORX) ラットでの前立腺の重量増加作用および骨量増加作用

12週齢雄 SDラットに精巣摘出術を施した。術後翌日より陽性対照化合物ジヒドロテストステロン（DHT、 1 Omg/kg) および本発明化合物（実施例 23、 3 OmgZ kg) を 5%ジメチルスルホキシド含有オリーブ油溶液に溶解して、 1日 1回週 5日 4週間、皮下投与した。 ORX対照群（Vehicle) には、ジメチルスルホキシドをォリーブ油で希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、偽手術したものを正常対照群 (Sham)として用いた。最終投与の翌日に、腹側前立腺の湿重量を測定し、本発明化合物の ARァゴニスト作用を評価した。また、最終投与の翌日に右大腿骨を摘出し 10 %中性緩衝ホルマリン溶液で一晩固定した後、骨幹 ¾5から近位端における骨密度を二重 X線吸収法により、骨塩量測定装置（A 1 o k a社、 D C S— 600 ) で測定し、本発明化合物の骨量増加作用を評価した。結果を表 11に示す。表 1

Mean土 SD **p<0.01 on d ett's testes Vehicle)

pく 0.01 on unpaired i~test( s Sham) 実施例 2 3の化合物は、 4週間投与することにより萎縮した前立腺を正常対照のレベルまで回復した。また、対照に対して減少した骨密度を有意に増加し、優れた A Rァゴニスト作用を示した。

[試験例 4 ] 卵巣摘出（0VX) ラットでの骨量増加作用

1 2週齢雌 SDラットに卵巣摘出術を施した。術後 4週間後より、陽性対照化合物ジヒドロテストステロン（DHT 10mg/kg) および本発明化合物（実施例 2 3 30mg/kg) を 10%ジメチルスルホキシド含有オリーブ油溶液に溶解して、 1 日 1回週 5日 8週間、皮下投与した。 O V X対照群（Vehicle) には、ジメチルスルホキシドをオリ一ブ油で希釈したものを試験に用いた。卵巣摘出せず、偽手術したものを正常対照群 (Sham)として用いた。最終投与の翌日に、右大腿骨を摘出し 1 0 %中性緩衝ホルマリン溶液で一晩固定した後、骨幹部から近位端における骨密度を二重 X線吸収法により、骨塩量測定装置（Aloka社、 DCS-600) で測定し、本発明化合物の骨量増加作用を評価した。結果を表 1 2に示す。

表 1 2

Mean土 SD *pく 0.05 **p<0.01 on dunnett' s t-test(vs Vehicle) 実施例 23の化合物は、術後 4週間で減少した骨密度を、 8週間投与することにより有意に増加させ、閉経後骨粗鬆症モデル動物に対しても優れた ARァゴニスト作用を示した。

〔試験例 5〕 ARアン夕ゴニスト作用

雄ラットを精巣摘出後、 5日後よりプロピオン酸テストステロンおよび本発明化合物を同時に 1日 1回 1週間連続投与皮下する。最終投与日の翌日に、腹側前立腺の湿重量を測定し、プロピオン酸テストステロンによる前立腺の重量増加に対する抑制作用により本発明化合物の A Rアン夕ゴニスト作用を評価する。以下に本発明化合物の製剤例を示すが、処方はこれらに限定されるものではない。

[製剤例 1] 錠剤

下記の処方にしたがって、錠あたり有効成分 2 m gを含有する錠剤を調製した。

実施例 23の化合物 2mg

¾や ¾ 48mg

乳糖 3 Omg

結晶セルロース 15mg

メチルセルロース 3mg

ステアリン酸マグネシウム 2mg

10 Omg

[製剤例 2] カプセル剤

下記の処方にしたがって、 1錠あたり有効成分 2mgを含有する 1 O Omgの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。実施例 23の化合物 2 mg

澱粉 38mg

乳糖 5 Omg

結晶セル口一ス 8mg

ステアリン酸マグネシウム 2mg

0 Omg 産業上の利用可能性

本発明のテトラヒドロキノリン化合物およびそれを有効成分とする医薬は、特異的かつ強力な AR結合親和性を有し、 ARァゴニストまたはアンタゴニス卜作用を有しているので、 ARの機能を特異的に調節することができ、 ARを介した種々の疾患の予防および治療を行うことができる。特に、 ARァゴニストとしては、前立腺に対して過剰な作用を示さず、また、骨格筋組織、骨組織に強い作用を示す。従って、本発明化合物は、性腺機能低下症の予防、治療においては、前立腺に対する作用が適度であり、また副作用がより少ないものとして適用でき、また消耗性疾患、骨粗鬆症の予防、治療においては、骨格筋組織、骨組織などの標的組織に対して強い作用が期待できる。

Claims

請求の範囲

1. 式（I)

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素原子、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 1〜 9のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、 — NR⁵R⁶ (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ独立して水素原子、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 3〜7のシクロアルキル基、炭素数 1〜9のアルキル基；炭素数 1〜9のアルコキシ基；八ロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良い炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜 9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良いァリ一ル基若しくはへテロァリール基、ホルミル基、炭素数 2〜 5の脂肪族ァシル基、炭素数 2〜 5の脂肪族ァシロキシ基、芳香族ァシル基、炭素数 1〜 4のアルキルスルホニル基、ァリールスルホニル基、炭素数 2〜5のアルコキシカルポニル基、ヒドロキシォキサリル基または炭素数 3〜 7のアルコキシォキサリル基を表す)、力ルポキシル基、炭素数 2〜5のアルコキシカルボニル基、アミド基、炭素数 2〜 5のアルキルアミド基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、炭素数 1〜4のアルキルスルフィニル基、炭素数 1〜 4のアルキルスルホニル基、シァノ基、スルファモイル基、炭素数 1〜4のアルキルスルファモイル基、アミジノ基、またはフッ素原子で置換された炭素数 1〜5 のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、 Xは一 O—、 — OC〇一、一 OS〇₂ 一、一 S -、一 SCO—、一 SO 、一 S0₂ -、 — NR⁷—、一 NR⁷CO -、 ― NR⁷S0₂_、一 NR⁷C〇NH―、一 NR⁷CSNH―、一 NR⁷CO〇一または _NR⁷C〇CO— （式中、 R⁷は水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜 9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良い炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基または炭素数 1〜9のアルキル基；炭素数 1〜9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良ぃァリール基若しくはヘテロァリール基を表す）を表し、 R³は水素原子、炭素数：!〜 9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良い炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 2 ~ 5のアルコキシアルキル基または R⁸で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリール基（式中、 R⁸は炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 1 〜 9のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基を表す）を表す、ただし、 Xが N R⁷の場合には R³と R⁷は結合する窒素原子と一緒になつて 3〜 6員環の環状ァミノ基若しくは 4〜1 0員環の環状イミド基を形成しても良い、 Yは炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、水酸基、炭素数 1〜 9のァルコキシ基または— N R⁹R^1Q (式中、 R⁹および R^1Qはそれぞれ独立して前記 R⁵ と同じ意味を表す）で置換されていても良い炭素数 1〜 9のアルキレン基を表し、 Zは単結合、 — O—、 —〇C〇—、 _ O S〇₂—、一 S―、 — S C O—、一 S O 一、 _ S〇₂—、一 N R¹¹—、 _ N R^UC〇一、一 N R^U S〇₂—、一 N R^UC〇NH —、 _ N R^UC S NH—、一 N R^uC O〇一または一 N RHC O C O— (式中、 R¹ ¹は水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、炭素数 1〜9のアルキル基；炭素数 1〜9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及び二ト口基からなる群から選択される 1つ以上で置換されていても良い炭素数 7〜 9 のァラルキル基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基、または R¹²で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリール基（式中、 R¹²は炭素数 1〜9 のアルキル基、炭素数 1〜9のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、または炭素数 1〜 9のアルキル基；炭素数 1〜 9のアルコキシ基；ハロゲン原子；及び二ト口基からなる群から選択される 1つ以上で置換されても良いァリール基若しくはへテロァリール基、一 N R¹³R¹⁴ (式中、 R ¹³および R ¹⁴はそれぞれ独立して前記 R⁵と同じ意味を表す)、力ルポキシル基、炭素数 2〜5のアルコキシカルボニル基、アミド基、炭素数 2〜5のアルキルアミド基、炭素数 1〜4のアルキルチォ基、炭素数 1〜4のアルキルスルフィニル基、炭素数 1〜4のアルキルスルホニル基、シァノ基、スルファモイル基、炭素数 1〜4のアルキルスルファモイル基、またはフッ素原子で置換された炭素数 1〜5 のアルキル基若しくはアルコキシ基を表す）を表す）を表し、 R⁴は水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、炭素数 1〜9のアルキル基；炭素数 1〜 9のァルコキシ基；ハロゲン原子；及びニトロ基からなる群から選択される 1つ以上で置換されても良い炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 1〜 9のアルコキシ基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基、ハロゲン原子、炭化水素基で置換されたシリル基、または R¹⁵で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリール基（式中、 R¹⁵は独立して前記 R¹²と同じ意味を表す）を表す、ただし、 Zが単結合以外である場合には、 R⁴は、ハロゲン原子ではない）で示されるテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩。

2. R¹はニトロ基またはシァノ基であり、 R²は水素原子であり、 Xは— O— 、一 S—、一 S〇一、一S0₂—、一 NR⁷_、一 NR⁷C〇一、一 NR⁷S0₂—、 — NR⁷CONH—または _NR⁷CSNH_ (式中、 R⁷は水素原子、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 7〜 9のァラルキル基、ァリール基またはへテロアリール基である）であり、 R³は水素原子、炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 7〜9 のァラルキル基または R⁸で置換されていても良いァリール基若しくはヘテロァリール基（式中、 R⁸は炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 1〜9のアルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基である）であり、 Xが NR⁷の場合には R³と R⁷ は結合する窒素原子と一緒になつて 3〜 6員環の環状アミノ基若しくは 4〜10 員環の環状ィミド基を形成しても良い、 Yは炭素数 1〜 9のアルキル基で置換されていても良い炭素数 1〜9のアルキレン基、 Zは—〇ー、一 OCO—、 -OS 〇₂—、一 NH—、一 NHCO—、一 NHS0₂—、一 NHCONH -、一 NHC SNH—または一 NHCOO—、 R⁴は水素原子、炭素数 1〜 9のアルキル基、炭素数 7〜 9のァラルキル基、炭素数 2〜 5のアルコキシアルキル基、炭化水素基で置換されたシリル基または R¹⁵で置換されていても良いァリール基若しくはへテロアリール基（式中、 R¹⁵は炭素数 1〜9のアルキル基、炭素数 1〜 9のアルコキシ基、ハロゲン原子またはァセトアミド基である）である、請求の範囲第 1 項に記載のテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩。

3 . 請求の範囲第 1または 2項のいずれか 1項に記載のテトラヒドロキノリン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物

4. アンドロゲン受容体調節剤である請求の範囲第 3項に記載の医薬組成物。

5 . アンドロゲン受容体調節剤がアンドロゲン受容体ァゴニストである請求の範囲第 3項に記載の医薬組成物。

6 . アンドロゲン受容体調節剤がアンドロゲン受容体アンタゴニストである請求の範囲第 3項に記載の医薬組成物。