WO2002020521A1 - Verwendung von indolderivaten zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems - Google Patents
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Abstract
Beschrieben wird die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R?1 bis R5¿ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, verzweigten und unverzweigten C¿1?-C4-Alkylgruppen, verzweigten und unverzweigten C1-C4-Alkoxygruppen, verzweigten und unverzweigten C1-C4-Alkythiogruppen, Trifluormethylgruppen, C6-C10-Aryloxygruppen, C7-C11-Aralkyloxygruppen, C1-C5-Acyloxygruppen, C6-C10-Aroyloxygruppen, C1-C4-Alkylsulfonyloxygruppen, C6-C10-Arylsulfonyloxygruppen, linearen und verzweigten C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen, Amino-, Mono(C1-C5-Alkyl)amino- und Di(C1-C5-Alkyl)aminogruppen, Carbamoyl-, N-Mono(C1-C5-Alkyl)carbamoyl- und N-Di(C1-C5-Alkyl)carbamoylgruppen, Methylendioxygruppen, Hydroxygruppen, Hydroxymethylgruppen, Fluor und Chlor, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linearen und verzweigten Alkylgruppen, und (Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3-chinuclidinylgruppe bedeutet, oder deren physiologisch verträglichen Salzen, zur Herstellung eines Medikaments gegen Krankheiten, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zu einer Besserung des Krankheitsbildes führt.
Description
Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt. Die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen enthalten eine gegebenenfalls substituierte 3-lndolylgruppe, die mit Chinuclidinyl- oder De- hydrochinuclidinyleinheiten verbunden ist.
Von der gut charakterisierten Klasse der Acetylcholinrezepetoren werden einige Mitglieder für bestimmte Krankheitsbilder des zentralen Nervensystems verantwortlich gemacht. Bekannte Wirkstoffe, die mit der Klasse der Acetylcholinrezeptoren wechselwirken können, sind beispielsweise Pilo- carpin, Nicotin, Lobelin und Epibatidin.
Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an Verbindungen, die zur Behandlung von Krankheitsbildern eingesetzt werden können, die durch eine Dysfunktion nikotinischer Acetylcholinrezeptoren hervorgerufen werden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen diese Krankheitsbilder behandelt werden können. Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel (I)
in der R1 bis R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, verzweigten und unverzweigten C1-C4- Alkylgruppen, verzweigten und unverzweigten d-C -Alkoxygruppen, verzweigten und unverzweigten Cι-C -Alkythiogruppen,Trifluormethylgruppen, C6-Cιo-Aryloxygruppen, C7-Cn-Aralkyloxygruppen, CrC5-Acyloxy-gruppen,
C6-C10-Aroyloxygruppen, CrC4-Alkylsulfonyloxygruppen, C6-C10- Arylsulfonyloxygruppen, linearen und verzweigten d-C - Alkoxycarbonylgruppen, Amino-, Mono(CrC5-Alkyl)amino- und Di(Cι-C5- Alkyl)aminogruppen, Carbamoyl-, N-Mono(CrC5-Alkyl)carbamoyl- und N- Di(CrC5-Alkyl)carbamoylgruppe, Methylendioxygruppen, Hydroxygruppen,
Hydroxymethylgruppen, Fluor und Chlor,
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linearen und verzweigten Alkylgruppen, und (Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3-chinuclidinylgruppe bedeutet, zur Herstellung eines Medikaments gegen Krankheiten, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Substanzen sind bekannt. Sie sind offenbart in der EP-B- 450345 der Anmelderin und werden gemäß dieser Erfindung eingesetzt zur Behandlung von Erkrankungen, die durch einen Überschuß an zirkulierendem Serotonin oder durch eine serotonerge Ü- berfunktion charakterisiert sind. Dazu gehören insbesondere Psychosen, Nausea und Erbrechen (die beispielsweise bei der chemo- oder radiotherapeutischen Behandlung von Krebserkrankungen auftreten), Dementia o- der andere kognitive Erkrankungen, Migräne und Suchterkrankungen. Weiterhin zählen auch die Anwendung als Anxiolytikum, Antiaggressivum, Antidepressivum und Analgetikum zu den Indikationen gemäß dieser Er- findung. Dabei antagonisieren die Verbindungen die Wirkung von Serotonin an 5-HT3-Rezeptoren, wie z.B. den durch Serotonin hervorgerufenen von-Bezold-Jarisch-Reflex (Methodik siehe J.Pharm.Pharmacol. 40 (1988), 301-302 und Nature 316 (1985), 126-131). Außerdem verdrängen diese Verbindungen die als selektiver 5-HT3-Ligand bekannte Substanz 3H- GR65630 von homogenisiertem Gewebe aus dem endorhinalen Cortex der Ratte (siehe Europ.J.Pharmacol. 159 (1989), 157-164).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Substanzen der Formel (I) neben den in der EP-B- 450 375 offenbarten Indikation auch spezifisch zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden können, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des
Krankheitsbildes führt. Beispiele sind dem Fachmann bekannt und umfassen Schizophrenie, Demenz, dabei auch insbesondere Morbus Alzheimer, neurodegenerative Erkrankungen, Parkinson'sche Krankheit und Touret- te's Syndrom.
Vorzugsweise ist in den Molekülen der Formel (I) R Wasserstoff. Dabei ist es dann bevorzugt, wenn in den Substanzen der Formel (I) sämtliche Gruppen R1 bis R5 Wasserstoff sind. In einer weiteren Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn in den Substanzen der Formel (I) ein oder zwei Grup- pen R1 bis R5eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, wobei diese Gruppen sich dann vorzugsweise in 5-, 6- und/oder 7-Position der Indo- lylgruppe befinden. Bevorzugt sind auch in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung Substanzen der Formel (I), in denen R eine Alkylgrup- pe ist; dabei besitzen auch hier die Reste R1 bis R5 vorzugsweise die Be- deutung, die vorstehend als bevorzugte Ausführungsform definiert wurde.
Bevorzugte Reste R1 bis R5sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Formyloxy, Acetyloxy, Propa- noyloxy, und Butanoyloxy, i-Butanoyloxy und Pivaloyloxy, Methansulfony- loxy, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyloxy, Methylendioxy, Hydroxymethyl, A- mino und Carbamoyl.
Schließlich sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, die einen 3- Chinuclidinylrest enthalten.
Mögliche Herstellungsverfahren sind beispielsweise: Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
in der R1 bis R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 3- Chinuclidinon oder einem seiner Salze zur 2,3-Dehydro-3-
chinuclidinylverbindung entsprechend (I) mit (Chin) = 2,3-Dehydro-3- chinuclidinyl und, soweit gewünscht, Reduktion zur 3- Chinuclidinylverbindung, entsprechend (I) mit (Chin) = 3-Chinuclidinyl; Überführen einer Verbindung, die sonst der Formel (I) entspricht, aber an Stelle eines oder mehrerer H-Atome eine abspaltbare Schutzgruppe enthält, durch Abspaltung dieser Schutzgruppe in eine Verbindung der Formel (I); Umwandeln in einer Verbindung der Formel (I) des Indolylrests in einen anderen Indolylrest; Umwandeln einer Base der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze; Freisetzen einer Substanz der Formel (I) aus einem Salz dieser Substanz mittels einer starken Base.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt generell nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. J. March, Advances Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York oder Hou- ben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch auf an sich bekannte, nachfolgend nicht näher erwähnte Varianten zurückgreifen.
Die vorstehend dargelegten Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel (I) sind in der EP-B- 450 345 der Anmelderin näher erläutert. Diese dort aufgeführten Herstellungsverfahren sind durch Referenz in die vorliegende Anmeldung eingeschlossen.
Die Verbindungen der Formel (I), die einen 3-Chinuclidinylrest enthalten, weisen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Sie können daher in verschiedenen optisch aktiven Formen oder auch als Racemate bzw. Racematgemisch vorliegen.
Eine Base der Formel (I) kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich bevorzugt Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, beispielsweise Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sul-
faminsäure. Ebenfalls eignen sich organische Säuren, beispielsweise a- liphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotin- säure, Isonicotinsäure, Methan- und Ethansulfonsaure, Benzolsulfonsaure, p-Toluolsulfonsäure, Napthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwe- feisäure. Säureadditionssalze, die nicht physiologisch unbedenklich sind (Pikrate), können sich zur Isolierung und Aufreinigung der Basen der Formel (I) eignen.
Eine Base der Formel (I) kann ebenfalls aus einem ihrer Salze mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.
Die oben dargelegten Verbindungen (I) werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt wer- den, die auf einer Dysfunktion nikotinischer Acetylcholinrezeptoren beruhen.
Diese nikotinischen Acetylcholinrezeptoren lassen sich in zwei prinzipielle Hauptklassen unterteilen, in Abhängigkeit von den Orten, an denen sie vorkommen.
Zum einen sind dies die neuromuskulären Rezeptoren. Diese werden weiter unterteilt in (αiαißεδ) - und (o.ιαιßγδ) - Rezeptoren. Zum anderen existieren die neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die in den Ganglien gefunden werden. Bei diesen unterscheidet man zwischen den (ß2-ßδ) - Rezeptoren und den (0:2-0:9) - Rezeptoren, siehe hierzu auch „Basic Neurochemistry", Ed. Siegel et. al., Raven Press, New York 1993.
Die Substanzen der Formel (I) sind in der Lage, mehr oder weniger gut, etwa in Abhängigkeit von der Struktur des jeweils eingesetzten Moleküls, mit jedem dieser Rezeptoren eine Wechselwirkung einzugehen. Beson-
ders gut wechselwirken die Substanzen der Formel (I), dabei insbesondere die nachstehend als bevorzugt beschriebenen, mit dem nikotinischen α - Rezeptor.
Ein in-vitro Nachweis der Wechselwirkungen mit dem nikotinischen α7-
Rezeptor kann beispielsweise analog zu J.M. Ward et al., FEBS 1990, 270, 45-48 oder D.R.E. Macallan, FEB 1998, 226, 357-363, erfolgen. Weitere in-vitro Tests für nikotinische Rezeptoren sind in F.E. D'Amour et al., Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3rd Ed., The U- niversity of Chicago Press (1965), W. Sihver et al., Neuroscience 1998,
85, 1121 -1133 oder B. Latli et al., J.Med. Chem. 1999, 42, 2227-2234, beschrieben.
Krankheiten, die mit den Substanzen gemäß Formel (I) behandelt werden können, umfassen Schizophrenie, Demenz, dabei insbesondere Morbus Alzheimer, neurodegenerative Erkrankungen, Parkinson'sche Krankheit, Tourette's Syndrom, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen, außerdem durch die neuroprotektive Wirkung Anwendung bei Schlaganfall und Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine oder mehrere Verbindungen entsprechend der Formel (I) und/oder deren physiologisch wirksame Salze. Dazu können diese zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform gebracht werden. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anor- ganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (beispielsweise orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Beispiele umfassen Wasser, pflanzliche Öle, Ben- zylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise
ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendungen, Salben, Cremes, Pflaster oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, E- mulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer- Substanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können gegebenenfalls auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, die nicht der Formel (I) entsprechen, beispielsweise ein oder mehrere Vitamine.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (beispielsweise Tac- rin) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 5 mg und 100 mg, insbesondere zwischen 10 und 40 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und 1 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt von verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Ge- sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die orale Anwendung ist bevorzugt.
Beispiele für die erfindungsgemäße Substanzen der Formel (I) sind nachfolgend aufgeführt.
3-(3-lndolyl)-2,3-dehydrochinuclidin 3-(4-Methoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin 3-(5-Methoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
-(5-Ethoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Propoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Methoxy-3-indoloyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5,6-Dimethoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(4,5,6-Trimethoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Methylthio-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Fluor-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Chlor-3-indölyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Trifluormethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Chlor-5-methoxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Methoxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Ethoxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Propoxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(2-Methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Ethoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Propoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-indoloyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5,6-Methylendioxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(4,5,6-Trimethoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Methylthio-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Chlor-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Trifluormethyl-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Chlor-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(2,6-Dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Methoxy-1,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Ethoxy-1 ,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Propoxy-1 ,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(3-lndolyl)-chinuclidin -(4-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Ethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
-(5-Propoxy-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin -(5,6-Dimethoxy-3-indoloyl)-chinuclidin -(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-chinuclidin -(4,5,6-Trimethoxy-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Methylthio-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Fluor-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Chlor-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Trifluormethyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Chlor-5-methoxy-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Methoxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Ethoxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Propoxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(2-Methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Ethoxy-2-methyl-3-indoloyl)-chinuclidin -(5-Propoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5,6-Methylendioxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(4,5,6-Trimethoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Methylthio-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Chlor-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Trifluormethyl-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Chlor-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(2,6-Dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Methoxy-1 ,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Ethoxy-1 ,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Propoxy-1 ,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Benzyloxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Benzyloxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Benzyloxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Benzyloxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Benzyloxy-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
-(6-Benzyloxy-2~methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Benzyloxy-2-methyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Benzyloxy-1 ,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Benzyloxy-1 ,2-dimethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(5-Hydroxy-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin -(6-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Hydroxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Hydroxy-1-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Hydroxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Hydroxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Hydroxy-1 ,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Hydroxy-1 ,2-dimethyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Acetoxy-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Pivaloyloxy-3-indoloyl)-chinuclidin -(5-Propanoyloxy-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Butanoyloxy-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Methansulfonyloxy-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Acetoxy-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Pivaloyloxy-3-indoloyl)-chinuclidin -(6-Propanoyloxy-indolyl)-chinuclidin -(6-Butanoyloxy-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Methansulfonyloxy-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Acetoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Pivaloyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Propanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Butanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Methansulfonyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Acetoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Pivaloyloxy-2-methyl-3-indoloyl)-chinuclidin -(6-Propanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Butanoyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Methansulfonyloxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl)-chinuclidin -(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin -(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-2,3-dehydro-chinuclidin
3-(4-Hydroxymethyl-3-indolyl)-2,3-dehydrochinuclidin
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-2,3-dehydrochinuclidin
3-(4-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
Bevorzugte Substanzen sind:
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Amino-3-indolyl)-chinuclidin
3-(7-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(3-lndolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-6-Chlor-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Carbamoyl-3-indolyl)-chinuclidin
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Substanzen der Formel I oder eines ihrer Säureadditionssalze enthalten:
Beispiel A: Tabletten
Das Gemisch von 1 kg 3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidinhydrochlorid, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstea- rat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, so daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel C: Kapseln
2 kg 3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin-hydrochlorid werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel D: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg 3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidinhydrochlorid in 60I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, un- ter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Analog sind Tabletten Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die eine andere Verbindung der Formel I und/oder ein oder mehrere physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel (I) enthalten.
Claims
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der R1 bis R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, verzweigten und unverzweigten C C4- Alkylgruppen, verzweigten und unverzweigten CrC4-Alkoxygruppen, verzweigten und unverzweigten C1-C4- Alkythiogruppen, Trifluor- methylgruppen, C6-Cι0-Aryloxygruppen, C7-Cι Aralkyloxygruppen, C C5-Acyloxygruppen, C6-Cιo-Aroyloxygruppen, C1-C4- Alkylsulfonyloxygruppen, Cβ-Cio-Arylsulfonyloxygruppen, linearen und verzweigten Cι-C4-Alkoxycarbonylgruppen, Amino-, Mono(C|-C5- Alkyl)amino- und Di(CrC5-Alkyl)aminogruppen, Carbamoyl-, N-
Mono(Cι-C5-Alkyl)carbamoyl- und N-Di(CrC5-Alkyl)carbamoylgruppen, Methylendioxygruppen, Hydroxygruppen, Hydroxymethylgruppen, Fluor und Chlor, R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linea- ren und verzweigten Alkylgruppen, und
(Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3- chinuclidinylgruppe bedeutet, oder deren physiologisch verträglichen
Salzen, zur Herstellung eines Medikaments gegen Krankheiten, bei denen eine Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zu einer Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet,daß die Krankheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie, Demenz, insbesondere Morbus Alzheimer, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'sche Krankheit, Tourette's Syndrom, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen, Anwendung bei Schlaganfall und Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
3-(5-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Fluor-3-indolyl)-chinuclidin 3-(5-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Amino-3-indolyl)-chinuclidin
3-(7-Hydroxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(3-lndolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-3-indolyl)-chinuclidin 3-(6-Hydroxymethyl-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Methylendioxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5,6-Dimethoxy-3-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Methoxy-6-Chlor-indolyl)-chinuclidin
3-(5-Carbamoyl-3-indolyl)-chinuclidin
4. Substanz der Formel
N-Di(CrC5-Alkyl)carbamoylgruppen,
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und linearen und verzweigten Alkylgruppen, und (Chin.) eine 3-Chinuclidinyl- oder eine 2,3-Dehydro-3- chinuclidinylgruppe bedeutet.
5. 3-(5-Amino-3-indolyl)chinuclidin 3-(5-Carbamoyl-3-indolyl)chinuclidin
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