WO2002013792A1 - Dispersion solide médicamenteuse à solubilité accrue - Google Patents

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soluble polymer
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Shigeru Aoki
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Eisai Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a solid dispersion composition having improved solubility obtained by irradiating a microphone mouth wave and a method for producing the same.
  • Conventional technology
  • the hot-melt method and the twin-screw extruder method limit the number of drugs that can be used because they tend to induce the decomposition and color change of the drugs due to the application of high heat.
  • the solid dispersion is disintegrated and mixed after preparation. A complicated process such as a molding process is required. Therefore, it can be manufactured with simpler processes and at lower cost, and is more environmentally and worker friendly. However, a solid dispersion excellent in safety and a method for producing the same are desired.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a solid dispersion composition containing a poorly soluble drug and having improved solubility, and a method for producing the same. As a result, they have found that the desired purpose can be achieved by the following configuration, and have completed the present invention.
  • the present invention is a solid dispersion composition obtained by irradiating a microwave to a composition obtained by mixing a water-soluble polymer substance with a poorly soluble drug.
  • the poorly soluble drug in the present invention is a drug that is hardly soluble in water, and its solubility is not particularly limited.In the case of a drug having a solubility in water of 25 or less of 0.05 mg / ml, It is especially effective.
  • poorly soluble drugs examples include difendipine, phenytoin, nitrofurantoin, benoxaprofen, griseofulvin, sulfathiazole, evening chlorimus, piroxicam, carbamazepine, phenacetin, and cyclic GMP phosphodiesterase inhibitors.
  • the composition in the present invention is not particularly limited, but is, for example, a tablet, a granule, a fine granule or a powder.
  • the present invention is a solid dispersion composition obtained by irradiating a composition obtained by blending a water-soluble polymer substance and a citric acid to a poorly soluble drug with a microphone mouth wave.
  • the present invention provides a solid dispersion obtained by irradiating microwave to a composition comprising 1) a water-soluble polymer substance, or a water-soluble polymer substance and a keic acid, and 2) water in a poorly soluble drug.
  • a composition comprising 1) a water-soluble polymer substance, or a water-soluble polymer substance and a keic acid, and 2) water in a poorly soluble drug.
  • Microphone mouth wave irradiation is a method in which water in a substance is vibrated by a microphone mouth wave to locally heat the substance, and according to the present invention, a sparingly soluble drug and / or a water-soluble polymer substance are melted to be extremely simple. To produce a solid dispersion. Therefore, microwave The presence of moisture is essential in the composition to be irradiated, and it is desirable to add water to the composition to be irradiated with microwaves as necessary.
  • the water content in the composition irradiated with the microphone mouth wave is usually 0.1 to 50% by weight or 1 to 50% by weight, preferably 0.5 to 40% by weight, and more preferably. Is 0.8 to 30% by weight.
  • a drying step may be added after the microwave irradiation.
  • the drying step is not particularly limited, and includes, for example, shelf-type drying with ventilation or heated air or fluidized-bed drying.
  • the drying temperature is usually from 15 to 80 ° C, preferably from 20 to 75 ° C, and more preferably from 30 to 70 ° C.
  • the caisic acid which is optionally added to the poorly soluble drug according to the present invention together with the water-soluble polymer substance functions not only as a disintegrant but also as a solid dispersion such as tablets, granules, fine granules or powders. It has the function of maintaining the water content of the body composition and the shape of tablets, granules, fine granules, powders, and the like.
  • a composition comprising a sparingly soluble drug, a water-soluble polymer substance, or a water-soluble polymer substance and citric acid, and if necessary, water, may be used, for example, in the form of a powder of a sparingly soluble drug and these additives.
  • tablets may be formed by tableting, or, after mixing and dry granulation or wet granulation and drying, granules, fine granules or powder may be prepared or tabletted to form tablets. .
  • dry granulation can be performed using, for example, a roller compactor, and wet granulation can be performed using, for example, a fluidized bed granulator, a tumbling granulator, an extrusion granulator, or a spray dryer.
  • the present invention has improved solubility characterized by irradiating a microphone with a mouth wave to a composition obtained by mixing a water-soluble polymer substance or a water-soluble polymer substance and caieic acid with a poorly soluble drug.
  • This is a method for producing a solid dispersion composition of a poorly soluble drug.
  • the present invention provides a dissolving method characterized by irradiating a microwave to a composition comprising 1) a water-soluble polymer substance, or a water-soluble polymer substance and a citric acid, and 2) water.
  • the present invention relates to a method for producing a solid dispersion composition of a poorly soluble drug having improved properties.
  • the compounding ratio of the poorly soluble drug is not particularly limited, but is usually 0.1% to 50% by weight, preferably 0.1% to 30% by weight based on the weight of the solid dispersion composition. And more preferably 0.1 to 20% by weight.
  • the average particle size of the poorly soluble drug substance is from 1 to 100 m, preferably from 1 to 7, and more preferably from 1 to 50 m.
  • water-soluble polymer examples include hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylcellulose sodium, cellulose acetate phthalate, agar, gelatin, and alginic acid.
  • the average particle size of the water-soluble polymer substance and the additive to be added in the present invention is not particularly limited. ⁇ 400 m, preferably 0.:! 2200 im, more preferably 0.1 0; I 00 m.
  • the compounding ratio of the poorly-soluble drug and the water-soluble polymer in the present invention is usually 0.5 to 10 parts by weight of the water-soluble polymer per 1 part by weight of the poorly-soluble drug, preferably 1 to 10 parts by weight. It is 8 parts by weight, more preferably 2 to 6 parts by weight.
  • a commonly used disintegrant can be added to the solid dispersion composition of the present invention, if necessary.
  • disintegrant examples include, besides silicic anhydride, for example, crystalline cellulose, crospopidone, low-substituted hydroxypropyl cell mouth, croscarmellose sodium, calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate, carboxylate Examples include methylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, hydroxypropyl starch, carboxymethylsuccess sodium, partially pregelatinized starch, and sodium alginate. In the present invention, these can be used alone or in combination of two or more.
  • silicic anhydride for example, crystalline cellulose, crospopidone, low-substituted hydroxypropyl cell mouth, croscarmellose sodium, calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate, carboxylate
  • carboxylate examples include methylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, hydroxypropyl starch, carboxymethylsuccess sodium, partially pregelatinized starch, and sodium alginate. In the present invention, these can be used alone
  • Tablets comprising the solid dispersion composition of the present invention may further contain, if necessary, commonly used lubricants, sweeteners or coloring agents.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, and the like.
  • coloring agents include yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, edible yellow 4, edible yellow 5, edible yellow 4, aluminum lake and bengala, iron sesquioxide, edible red 2, edible red 3, And edible red 102. In the present invention, these may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of water in the powder before microwave irradiation is 0.1 to 40% by weight, preferably 0.1 to 35% by weight, more preferably 0.1 to 30% by weight. It is.
  • the tablet with improved solubility according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • a poorly soluble drug was added 250 g of micronized macrogol 600 g, 300 g of light caustic anhydride, and 100 g of purified water. Mix well. This mixture is placed in a die having a diameter of 10 mm and tableted at a compression pressure of 100 kg ⁇ to prepare a tablet of 60 Omg containing 5 Omg of nifedipine. One tablet is placed in a 5 O ml glass bottle, and the entrance of the glass bottle is covered with a perforated polyvinylidene chloride film. Then, a microwave generator (CEM MD S-200, output 6) Microwave irradiation for 3 or 4 minutes using 30 W).
  • CEM MD S-200, output 6 Microwave irradiation for 3 or 4 minutes using 30 W.
  • Figure 1 shows the time course of the elution amount of difendipine in 50 Om1 of purified water (Paddle method, 50%) for the tablets obtained by changing the microwave irradiation time (0 to 4 minutes) using the formulation of Example 4.
  • 6 is a graph showing transition of rp).
  • FIG. 6 is a graph showing the amount of eluted (paddle method, 5 O rpm) 30 minutes after the start of elution in 500 ml of purified water for 3 minutes and 4 minutes).
  • a solid dispersion composition having improved solubility can be prepared using a poorly soluble drug. The effect example is shown below. Effect of microwave irradiation
  • Examples 1 to 6 The tablets of Examples 1 to 6 (poorly soluble drug: nifedipine, irradiation time of microphone mouth wave: 3 minutes, 4 minutes) shown below were evaluated for powder X-ray diffraction.
  • a tablet was prepared in the same manner and in the same manner as in each example, but without microwave irradiation, and a similar experiment was performed.
  • the evaluation by powder X-ray diffraction was carried out by using a tablet obtained by lightly pulverizing the tablet in an agate mortar as a sample and using a device of Rigaku Corporation (INT-250
  • Goniome one evening Vertical goniome one evening (RINT 20000)
  • Scan range: 20 5 to 30 °
  • tablet disintegration time in purified water
  • tablet hardness were measured according to the Japanese Pharmacopoeia disintegration test method and hardness test method.
  • Example 4 For the formulation of Example 4 shown below, only the microwave irradiation time was changed to 0 minutes (no irradiation), 1 minute, 2 minutes, 2.5 minutes, 3 minutes, and 4 minutes. Conditions are examples Tablets prepared in the same manner as in 4 were subjected to powder X-ray diffraction evaluation and dissolution test. The dissolution test was performed by the paddle method (5 O rpm) in 5 O ml of purified water using one tablet according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • Table 1 shows the tablet formulations of Examples 1 to 6.
  • Figure 1 shows the dissolution test results.
  • an amorphous difedipin solid dispersion tablet is prepared, and it is clear that the solid dispersion composition shows good solubility.
  • Example 1 and Examples 4 to 6 shown below (poorly soluble drug: nifedipine, my Dissolution test was carried out for 3 minutes and 4 minutes).
  • the additive formulation of these tablets is exactly the same, but the amount of purified water added to the composition before microphone mouth wave irradiation differs, and the purified water of Examples 1, 4, 5, and 6 was used.
  • the dissolution test was performed by the paddle method (5 O rpm) in 50 ml of purified water using one tablet according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. Sampling was performed after 30 minutes, and the elution amount of nifedipine (the elution amount after 30 minutes) was measured with an ultraviolet absorption spectrophotometer (measuring wavelength: 350 M1 and 450 ⁇ ).
  • the solid dispersion tablet containing difendipine showed an elution amount of difendipine (30%) as the amount of purified water added increased. (The amount eluted after one minute) was observed.
  • disappearance of the diffraction peak derived from diphedipine crystals was observed in each case.
  • the dispersion composition of the present invention As the water content in the composition irradiated with the microphone mouth wave increases, the effect of melting the poorly soluble substance and / or the water-soluble polymer by the microphone mouth wave increases, Obviously, the dispersion composition exhibits good solubility.

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Description

溶解性の改善された薬物含有固体分散体 技術分野
本発明は、 マイク口波を照射してなる溶解性の改善された固体分散体組成物及び その製造方法に関する。 従来の技術
一般に、 薬物の消化管吸収に影響を及ぼす諸因子の中で最も重要な因子のひとつ がその溶解性である。 原薬の難溶性は、 有効血中濃度到達時間の遅延、 生物学的利 用率の低下及びそれらのバラツキの拡大につながる可能性が危惧される。
薬物の溶解性を高める方法は種々知られているが、 大きく分ければ、 次の 3つに 集約される。 g[3ち、 ( 1 ) 薬物粒子の比表面積を増加させること （2 ) 非晶質また は準安定形結晶を使用すること （3 ) 各種の塩の利用又は可溶化剤を添加すること 等である。 具体的手法としては、 （1 ) については、 薬物の微粉末化、 溶媒和物の 形成、 担体表面への吸着等が、 （2 ) については、 結晶多形の選択、 混合粉碎、 固 体分散体の調製等が、 （3 ) については、 酸性塩またはアルカリ性塩の調製、 各種 p H緩衝剤及び/又は界面活性剤の添加等が知られている。
特に、 最近では、 比較的簡便な製剤化による難溶性薬物の溶解性改善方法として、 固体分散体が注目されており、 その製造方法として、 有機溶媒法、 熱溶融法、 2軸 ェクストルーダ一法 （例えば、 特許第 2 5 2 7 1 0 7号公報、 特開平 9一 3 0 9 8 2 8 3号公報） がよく用いられている。 しかし、 有機溶媒法は、 環境保全の観点か ら大量の有機溶媒を安全に回収する必要があり製造コストが高い上に、 作業者の健 康-安全性の観点からも問題がある。 また、 熱溶融法や 2軸ェクストルーダー法は、 高熱をかける為に薬剤の分解や着色変化を誘発しがちで使用できる薬剤が限られ る上に、 固体分散体を調製後に解砕、 混合、 成型工程等の複雑な工程が要求される。 従って、 より簡便な工程且つ低コストで製造が可能であり、 環境や作業者にとつ ても安全性に優れた固体分散体及びその製造法が望まれている。
難溶性薬物を含有する溶解性の改善された固体分散体組成物に関して、 簡便なェ 程、 低コストで製造でき、 環境に優しく安全性にも優れた製造方法の開発が、 非常 に待ち望まれている。 発明の開示
以上のような状況に鑑み、 本発明者らは、 難溶性薬物を含有してなる溶解性の改 善された固体分散体組成物並びにその製造法を探索すべく鋭意研究を行った。 その 結果、 以下に示す構成により所期の目的を達成できることを見いだし、 本発明を完 成した。
本発明は、 難溶性薬物に水溶性高分子物質を配合した組成物に、 マイクロ波を照 射してなる固体分散体組成物である。 本発明における難溶性薬物とは、 水にほとん ど溶けない薬物であり、 その溶解度は特に限定されないが、 2 5での水における溶 解度が 0. 0 5 m g/m l以下である薬物の場合に、 特に有効である。 難溶性薬物は、 例えば、 二フエジピン、 フエニトイン、 ニトロフラントイン、 ベノキサプロフェン、 グリセオフルビン、 スルファチアゾール、 夕クロリムス、 ピロキシカム、 力ルバマ ゼピン、 フエナセチン及びサイクリック GMPホスフォジエステラーゼ阻害剤など が挙げられるが、 もちろんこれらの化合物に限定されるわけではない。 本発明にお ける組成物とは、 特に限定されないが、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤又は散剤な どである。
また、 本発明は、 難溶性薬物に水溶性高分子物質及びケィ酸を配合した組成物に、 マイク口波を照射してなる固体分散体組成物である。
さらに、 本発明は、 難溶性薬物に 1 ) 水溶性高分子物質、 又は水溶性高分子物質 及びケィ酸、 並びに 2 ) 水を配合した組成物に、 マイクロ波を照射してなる固体分 散体組成物である。
マイク口波照射とは、 マイク口波により物質中の水分を振動させて局所的に加熱 する方法であり、 本発明により、 難溶性薬物及び/又は水溶性高分子物質を溶融し て、 極めて簡便に固体分散体を製造することができる。 したがって、 マイクロ波を 照射する組成物中には、 水分の存在は必須であり、 必要に応じて、 マイクロ波照射 する組成物に水を添加することが望ましいのである。 マイク口波を照射する組成物 中の水分含量は、 通常、 0. 1〜5 0重量％又は 1〜5 0重量％であり、 好ましく は、 0. 5〜4 0重量％であり、 さらに好ましくは 0. 8〜3 0重量％である。
また、 マイク口波を照射する組成物中の水分含量が多くて十分な硬度や成型性が 保持できない場合は、 マイクロ波照射後に、 乾燥工程を加えてもよい。 乾燥工程は、 特に限定されないが、 例えば、 通風若しくは加熱空気による棚式乾燥又は流動層乾 燥等が挙げられる。乾燥温度は、通常 1 5〜 8 0 °Cであり、好ましくは 2 0〜 7 5 °C であり、 更に好ましくは 3 0〜7 0でである。
本発明にかかる難溶性薬物に水溶性高分子物質と共に必要に応じて添加するケ ィ酸は、 崩壌剤としての機能だけではなく、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤又は散剤等の固 体分散体組成物中の水分を保持すると共に、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤又は散剤等の形 状を保持する機能を有している。
難溶性薬物に、 水溶性高分子物質、 又は水溶性高分子物質及びケィ酸、 さらに必 要に応じて水を配合した組成物は、 例えば、 難溶性薬剤とこ.れらの添加剤を粉末で 混合後に打錠して錠剤としてもよいし、 あるいは、 混合して乾式造粒又は湿式造粒 して乾燥後に、 顆粒剤、 細粒剤又は散剤に調製したり打錠して錠剤にしてもよい。 尚、 乾式造粒は、 例えば、 ローラーコンパクタ一を用いて、 湿式造粒は、 例えば、 流動層造粒装置、 転動造粒装置、 押し出し造粒装置又は噴霧乾燥装置を用いて実施 できる。
また、 本発明は、 難溶性薬物に、 水溶性高分子物質、 又は水溶性高分子物質及び ケィ酸を配合した組成物に、 マイク口波を照射することを特徴とする溶解性の改善 された難溶性薬物の固体分散体組成物の製造方法である。
さらに、 本発明は、 難溶性薬物に 1 ) 水溶性高分子物質、 又は水溶性高分子物質 及びケィ酸、 並びに 2 ) 水を配合した組成物に、 マイクロ波を照射することを特徴 とする溶解性の改善された難溶性薬物の固体分散体組成物の製造方法である。
本発明において、 難溶性薬物の配合比は、 特に限定されないが、 通常、 固体分散 体組成物重量に対して 0'. 1〜 5 0重量％であり、 好ましくは 0 . 1〜 3 0重量％ であり、 更に好ましくは 0 . 1〜2 0重量％でぁる。
また、 難溶性薬物原薬の平均粒径は、 1〜 1 0 0 mであり、 好ましくは 1 ~ 7 であり、 更に好ましくは 1〜5 0 mである。
水溶性高分子としては、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 メチルセルロー ス、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ 一卜、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、 カルポキシ メチルセルロースナトリウム、 酢酸フタル酸セルロース、 寒天、 ゼラチン、 アルギ ン酸ナトリウム、 ポリビニルピロリドン、 アミノアルキルメタァクリレ一トコポリ マ一、 メタアクリル酸コポリマー、 力ルポキシビ二ルポリマ一、 ポリビエルアルコ ール、 マクロゴールなどが挙げられるが、 本発明においては、 これらを単独で用い ることもできるし、 又は 2種以上を組み合わせて用いることもできる。 本発明にお ける水溶性高分子物質やさらに添加する添加剤の平均粒径は、 特に限定されないが、 通常 0. ：！〜 4 0 0 mであり、 好ましくは 0. ：！〜 2 0 0 imであり、 更に好まし くは 0. 1〜； I 0 0 mである。
また、 本発明における難溶性薬物と水溶性高分子との配合比率は、 通常、 難溶性 薬物 1重量部に対して水溶性高分子 0. 5〜 1 0重量部であり、 好ましくは、 1〜 8重量部であり、 さらに好ましくは 2〜 6重量部である。
本発明における固体分散組成物中には、 必要に応じて、 通常用いられる崩壌剤を 加えることができる。
崩壌剤としては、 無水ケィ酸以外にも、 例えば、 結晶セルロース、 クロスポピド ン、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口一ス、 クロスカルメロ一スナトリウム、 ケ ィ酸カルシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 カルポキシメチルセルロー ス、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 ヒドロキシプロピルスターチ、 カル ボキシメチルス夕一チナトリゥム、 部分アルファ化デンプン、 アルギン酸ナトリウ ムなどが挙げられる。 本発明においては、 これらを単独で用いることもできるし、 又は 2種以上を組み合わせて用いることもできる。
本発明における固体分散体組成物から成る錠剤には、 さらに、 必要に応じて、 通 常用いられる滑沢剤、 甘味剤又は着色剤などを添加してもよい。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸、 タルクなどが挙げられ、 甘味剤としては、 例えば、 アスパルテーム、 グリチルリチン酸ジカリウム、 白糖、 カンゾゥ、 サッカリン、 サッカリンナトリウ ムなどが挙げられ、 着色剤としては、 例えば、 黄色三二酸化鉄、 黄酸化鉄、 食用黄 色 4号、 食用黄色 5号、 食用黄色 4号アルミニウムレーキ及びベンガラ、 三二酸化 鉄、 食用赤色 2号、 食用赤色 3号及び食用赤色 1 0 2号などが挙げられる。 本発明 においては、 これらを単独で用いることもできるし、 又は 2種以上を組み合わせて 配合しても良い。
本発明におけるマイクロ波照射前の粉体中の水分量は、 0. 1〜4 0重量％でぁ り、 好ましくは 0. 1〜3 5重量％、 更に好ましくは 0. 1〜3 0重量％である。 本発明に係る溶解性の改善された錠剤は、 例えば、 次の方法により製造すること ができる。
難溶性薬物である二フエジピン 5 0 0 gに、 微細化したマクロゴール 6 0 0 0の 2 5 0 0 gと軽質無水ケィ酸 3 0 0 0 g、 精製水 1 0 0 0 gを添加して十分に混合 する。 この混合物を径 1 0 mmの臼に入れて 1 0 0 k g ίの圧縮圧で打錠し、 ニフ ェジピン 5 O m gを含有する 1錠 6 0 O m gの錠剤を調製する。 この錠剤 1錠を 5 O m lガラス瓶に入れ、 ガラス瓶の入口部分を、 小孔を開けたポリ塩化ビニリデン フィルムで覆った後に、 マイクロウエーブ発生装置 （C EM社 MD S— 2 0 0 0、 出力 6 3 0 W) を用いて、 3分又は 4分間のマイクロ波照射を行なう。 照射後に、 ポリ塩化ビニリデンフィルムを取り除き、 4 0でで 1 8時間の錠剤の乾燥を行うこ とにより、 1錠 6 0 O m g中二フエジピン 5 O m gを含有する二フエジピン溶解性 の改善された錠剤を製造することができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 4の処方でマイクロ波照射時間 （0分〜 4分） を変化させた錠剤 に関して、 精製水 5 0 O m 1中における二フエジピン溶出量の経時変化 （パドル法、 5 0 r. p. ) の推移を示すグラフである。
図 2は、 実施例 1、 実施例 4、 実施例 5及び実施例 6の錠剤 （マイクロ波照射時 間： 3分及び 4分） に関して、 精製水 5 0 0 m l中における溶出開始 3 0分後の溶 出量 （パドル法、 5 O r. p. m. ) を示すグラフである。 本発明によると、 難溶性薬物を用いて、 その溶解性の改善された固体分散体組成 物の調製が可能である。 その効果例を以下に示す。 マイクロ波の照射の効果
下記に示す実施例 1〜 6の錠剤 （難溶性薬剤：ニフエジピン、 マイク口波照射時 間： 3分、 4分） について、 粉末 X線回折の評価を行なった。 また、 対照実験とし て、 各実施例と同一処方で同様の方法で製造するが、 マイクロ波照射は行なわない 錠剤を調製し、 同様の実験を行なった。 尚、 粉末 X線回折による評価は、 錠剤をメ ノウ乳鉢内で軽く粉砕した粉体を試料として、 理学 (株）の装置 （I N T— 2 5 0 0
U 1 t r a x 1 8 ) を用いて以下の測定条件で行った。
使用 X線： Cu K アルファ線
カウンター：シンチレーションカウンター
ゴニオメ一夕一：縦形ゴニオメ一夕一 （R I N T 2 0 0 0 )
加電圧： 4 0 KV
加電流： 2 0 mA
スキャンスピード： 2 ° /分
走査軸： 2 Θ
走査範囲： 2 0 = 5〜 3 0 °
発散スリット ： 1 ° '
散乱スリット： 1 °
受光スリット： 0 . 1 5 mm
さらに、 日本薬局方崩壊試験法及び硬度試験法にしたがって、 錠剤崩壊時間 （精 製水中） 、 錠剤硬度の測定を行なった。
また、 下記に示す実施例 4の製剤について、 マイクロ波照射時間のみを 0分 （照 射せず） 、 1分、 2分、 2 . 5分、 3分、 4分に変化させ、 他の製造条件は実施例 4と同様に調製した錠剤に関して、 粉末 X線回折評価及び溶出試験を行なった。 溶 出試験は、 日本薬局方溶出試験法に従い、 錠剤 1錠を用いて 5 O m lの精製水中で パドル法 （5 O r. p. m. ) により行なった。 5分、 1 0分、 1 5分、 2 0分及び 3 0 分後にサンプリングを行ない、経時的な二フエジピン溶出量を、紫外吸光光度計（測 定波長： 3 5 0 nm及び 4 5 O nmの 2波長法） で測定した。
実施例 1〜 6の錠剤処方を表 1に示した。
また、 溶出試験結果を図 1に示した。
I実施例 2 I実雇 3 画 E»g翻豳 漏
Figure imgf000008_0001
<単位: mgj 粉末 X線回折による評価の結果、 実施例 1 ~ 6の錠剤は、 いずれの錠剤において も、 二フエジピン結晶由来の回折ピークは認められず非晶質化していた。 一方、 各 実施例の対照例は、 いずれも二フエジピン結晶由来の回折ピークが認められた。 尚、 いずれの実施例及び対照例においても、 錠剤硬度及び崩壊時間における著しい差異 は I忍めなかった。
また、 図 1に示すように、 二フエジピン含有錠剤は、 マイクロ波の未照射錠剤と 比較して、 マイク口波照射 2分までは溶出試験における経時的な溶出量の変化は認 められなかったが、 2. 5分以上の照射により溶出速度の増加が認められ、 照射時 間の増加 （3分、 4分） と共に溶出速度の著しい増加が認められた。 尚、 粉末 X線 回折の評価では、 マイクロ波照射 2分までは二フエジピン結晶由来の回折ピークが 認められが、 2. 5分以上の照射によりその回折ピークは消失した。
本発明におけるマイクロ波照射により、 非晶質された二フエジピン固体分散体錠 剤が調製され、 該固体分散体組成物は良好な溶解性を示すことは明らかである。
本願発明に係る添加する水の効果 .
下記に示す実施例 1及び実施例 4〜 6の錠剤 （難溶性薬剤：ニフエジピン、 マイ クロ波照射時間： 3分及び 4分） に関して、 溶出試験を行なった。 これらの錠剤の 添加剤処方は全く同じであるが、 マイク口波照射前の組成物に添加する精製水の量 が異なり、 実施例 1、 実施例 4、 実施例 5及び実施例 6の精製水の添加量は各々、 0重量％ (添加せず） 、 1 6. 7重量％、 3 3. 3重量％及び 5 0重量％である。 溶 出試験は、 日本薬局方溶出試験法に従い、 錠剤 1錠を用いて 5 0 m lの精製水中で パドル法 （5 O r. p. m. ) により行なった。 3 0分後にサンプリングを行ない、 ニフ ェジピン溶出量 （3 0分後の溶出量） を、 紫外吸光光度計 （測定波長 ： 3 5 0 M1 及び 4 5 0 ηπιの 2波長法） で測定した。
溶出試験結果を図 2に示した。
図 2に示すように、二フエジピン含有固体分散体錠剤は、精製水の未添加錠剤（実 施例 1 ) と比較して、 添加する精製水の量が増加するにつれて二フエジピン溶出量 ( 3 0分後の溶出量） の増加が認められた。 尚、 粉末 X線回折の評価では、 いずれ においても二フエジピン結晶由来の回折ピークの消失が認められた。
本発明における固体分散体組成物において、 マイク口波を照射する組成物中の水 分含量が多いほど、 マイク口波による難溶性物質及び/又は水溶性高分子の溶融効 果が大きく、 該固体分散体組成物は良好な溶解性を示すことは明らかである。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明がこれらに限定さ れるわけではない。
実施例 1
二フエジピン 1 0 0 gに、 微細化したマクロゴール 6 0 0 0の 5 0 0 gと軽質無 水ケィ酸 6 0 0 gを、 ミキサー内で十分に混合した。 この混合物を圧縮試験機 （島 津オートグラフ） を用いて、 径 2 0 mmの臼中 1 0 0 k g f の圧縮圧で打錠し、 二 フエジピン 1 0 O m gを含有する 1錠 1 2 0 O m gの錠剤を調製した。 錠剤 1錠を 5 O m lガラス瓶に入れ、 ガラス瓶の入口部分を、 小孔を開けたポリ塩化ビニリデ ンフィルムで覆った後に、 マイクロウエーブ発生装置 （C E M社 MD S— 2 0 0 0、 出力 6 3 0 W) を用いて、 3分又は 4分間のマイクロ波照射を行ない、 溶解性の改 善された錠剤を得た。
実施例 2
'二フエジピン 100 gに、 微細化したマクロゴール 6000の 500 gと軽質無 水ケィ酸 400 gを、 ミキサー内で十分に混合した。 この混合物を圧縮試験機 （島 津オートグラフ） を用いて、 径 20mmの臼中 100 k g fの圧縮圧で打錠し、 二 フエジピン 10 Omgを含有する 1錠 100 Omgの錠剤を調製した。 錠剤 1錠を 5 Omlガラス瓶に入れ、 ガラス瓶の入口部分を、 小孔を開けたポリ塩化ビニリデ ンフィルムで覆った後に、 マイクロウエーブ発生装置 （CEM社 MDS— 2000、 出力 630W) を用いて、 3分又は 4分間のマイクロ波照射を行ない、 溶解性の改 善された錠剤を得た。
実施例 3
二フエジピン 100 gに、 微細化したマクロゴール 6000の 500 gと軽質無 水ケィ酸 200 gを、 ミキサー内で十分に混合した。 この混合物を圧縮試験機 （島 津オートグラフ） を用いて、 径 2 Ommの臼中 100 kg ίの圧縮圧で打錠し、 二 フエジピン 10 Omgを含有する 1錠 80 Omgの錠剤を調製した。 錠剤 1錠を 5 Omlガラス瓶に入れ、 ガラス瓶の入口部分を、 小孔を開けたポリ塩化ビニリデン フィルムで覆った後に、 マイクロウエーブ発生装置 （CEM社 MDS— 2000、 出力 630W) を用いて、 3分又は 4分間のマイクロ波照射を行ない、 溶解性の改 善された錠剤を得た。
実施例 4
二フエジピン 100 に、 微細化したマクロゴール 6000の 500 gと軽質無 水ケィ酸 600 gを、 ミキサー内で軽く混合し、 さらに精製水 200 gを添加して 十分に混合した。 この混合物を圧縮試験機 （島津オートグラフ） を用いて、 径 20 mmの臼中 100 k g fの圧縮圧で打錠し、 、 二フエジピン 10 Omgを含有する 1錠 120 Omgの錠剤を調製した。 錠剤 1錠を 5 Om 1ガラス瓶に入れ、 ガラス 瓶の入口部分を、 小孔を開けたポリ塩化ビニリデンフィルムで覆った後に、 マイク 口ウェーブ発生装置 （CEM社 MDS— 2000、 出力 630W) を用いて、 3分 又は 4分間のマイクロ波照射を行なった。 照射後に、 ポリ塩化ビニリデンフィルム を取り除き、 錠剤を 40でで 18時間乾燥して、 溶解性の改善された錠剤を得た。 実施例 5
二フエジピン 100 gに、 微細化したマクロゴ一ル 6000の 500 gと軽質無 水ケィ酸 600 gを、 ミキサー内で軽く混合し、 さらに精製水 400 gを添加して 十分に混合した。 この混合物を圧縮試験機 （島津オートグラフ） を用いて、 径 20 mmの臼中 100 kg ίの圧縮圧で打錠し、 二フエジピン 1 O Omgを含有する 1 錠 120 Omgの錠剤を調製した。 錠剤 1錠を 5 Om 1ガラス瓶に入れ、 ガラス瓶 の入口部分を、 小孔を開けたポリ塩化ビニリデンフィルムで覆った後に、 マイクロ ウエーブ発生装置 （CEM社 MDS— 2000、 出力 630W) を用いて、 3分又 は 4分間のマイクロ波照射を行なった。 照射後に、 ポリ塩化ビニリデンフィルムを 取り除き、 錠剤を 40°Cで 18時間乾燥して、 溶解性の改善された錠剤を得た。 実施例 6
二フエジピン 100 gに、 微細化したマクロゴーリレ 6000の 500 gと軽質無 水ケィ酸 600 gを、 ミキサー内で軽く混合し、 さらに精製水 600 gを添加して 十分に混合した。 この混合物を圧縮試験機 （島津オートグラフ） を用いて、 径 20 mmの臼中 100 kg fの圧縮圧で打錠し、 二フエジピン 10 Omgを含有する 1 錠 120 Omgの錠剤を調製した。 錠剤 1錠を 5 Om 1ガラス瓶に入れ、 ガラス瓶 の入口部分を、 小孔を開けたポリ塩化ビニリデンフィルムで覆った後に、 マイクロ ウェーブ発生装置 （CEM社 MDS— 2000、 出力 630W) を用いて、 3分又 は 4分間のマイクロ波照射を行なった。 照射後に、 ポリ塩化ビニリデンフィルムを 取り除き、 錠剤を 40 で 18時間乾燥して、 溶角 生の改善された錠剤を得た。

Claims

請求の範囲
1. 難溶性薬物に水溶性高分子物質を配合した組成物に、 マイクロ波を照射して なる固体分散体組成物。
2. 難溶性薬物に水溶性高分子物質及びケィ酸を配合した組成物に、 マイクロ波 を照射してなる固体分散体組成物。
3. 難溶性薬物に 1) 水溶性高分子物質、 又は水溶性高分子物質及びケィ酸、 並 びに 2 ) 水を配合した組成物に、 マイク口波を照射してなる固体分散体組成物。
4. 難溶性薬物に 1) 水溶性高分子物質、 又は水溶性高分子物質及びケィ酸、 並 びに 2) 水を配合した組成物に、 マイクロ波を照射後、 乾燥してなる固体分散体組 成物。
5. マイクロ波を照射する組成物中の水分含量が、 0. 1〜50重量％である請 求項 1〜 4のいずれか 1項記載の固体分散体組成物。
6. マイクロ波を照射する組成物中の水分含量が、 0. 1〜40重量％である請 求項 1〜 4のいずれか 1項記載の固体分散体組成物。
7. 固体分散体組成物が、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤又は散剤である請求項 1〜6の いずれか 1項記載の固体分散体組成物。
8. 難溶性薬物の 25 °Cの水における溶解度が、 0.05mg/ml以下である請 求項 1〜 7のいずれか 1項記載の固体分散体組成物。
9. 難溶性薬物に、 水溶性高分子物質、 又は水溶性高分子物質及びケィ酸を配合 した組成物に、 マイク口波を照射することを特徴とする溶解性の改善された難溶性 薬物の固体分散体組成物の製造方法。
10. 難溶性薬物に 1) 水溶性高分子物質、 又は水溶性高分子物質及びケィ酸、 並びに 2) 水を配合した組成物に、 マイク口波を照射することを特徴とする溶解性 の改善された難溶性薬物の固体分散体組成物の製造方法。
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