WO2002009712A1 - Utilisation de derives de quinolein-2(1h)-one pour le traitement de l'insuffisance renale - Google Patents
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Definitions
- the subject of the present invention is the use of quinoline-2 (1H) -one derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament intended for the treatment of renal failure.
- Quinolin-2 (1H) -one derivatives or their pharmaceutically acceptable salts are described in European patent EP 850235. They can find therapeutic applications, as described in the European patent mentioned above, in the treatment and prevention of various pathological forms involving serotonin, such as arterial, venous, pulmonary, portal, renal or ocular hypertension, cardiac, renal, ocular, cerebral or lower extremity ischemia, heart failure, myocardial infarction, angina , coronary or peripheral vasospasms, thrombosis, arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty and various pathological conditions associated with atherosclerosis, microcirculation disorders or pulmonary dysfunctions.
- pathological forms involving serotonin such as arterial, venous, pulmonary, portal, renal or ocular hypertension, cardiac, renal, ocular, cerebral or lower extremity ischemia, heart failure, myocardial infarction, angina , coronary or peripheral vasospasms, thrombosis,
- A represents either a 4- (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) piperazin-1-yl group, or a 4- (4-fluorobenzoyl) pifughdin-1-yl group,
- R- and R 2 each independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxy group, a nitro group, or a cyano group, or a (dC 6 ) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a group trifluoromethoxy, either a -COOH group, or a -COOR 4 group, or a -CONH 2 group, or a -CONHR 4 group, or a -CONR ⁇ s group, or a -SR 4 group, or a -SO 2 group R 4 , either a group -NHCOR 4 , or a group -NHSO ⁇ , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group,
- R 3 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p OH, or a group - (CH 2 ) p NH 2t or a group - (CH 2 ) n COOH, either a group - (CH 2 ) n COOR 4 , or a group - (CH 2 ) n CONH 2 , or a group - (CH 2 ) n CONHOH, or a group - (CH 2 ) P SH , either a group - (CH 2 ) n SO 3 H, or a group - (CH 2 ) n SO 2 NH 2 , or a group - (CH 2 ) n SO 2 NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n SO 2 NR 4 R 5 , either a group - (CH 2 ) n CONHR, or a group - (CH ⁇ CONR ⁇ s
- R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4, p is equal to 2, 3 or 4 and m is 2, 3 or 4.
- quinoline-2 (1H) -one derivatives of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in particular 7-fluoro-2-oxo-4- [2- [4 - (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) piperazin-1-yl] ethyl] 1,2-dihydroquinoline-1-acetamide and its pharmaceutically acceptable salts, may be useful in the treatment of renal failure .
- the present invention therefore relates to the use of a quinoline-2 (1H) -one derivative of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts, and in particular 7-fluoro-2-oxo -4- [2- [4- (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) piperazin-1-yl] ethyl] 1,2-dihydroquinoline-1-acetamide or one of its pharmaceutically salts acceptable, for the preparation of a medicament for the treatment of renal failure.
- Chronic renal failure results from a progressive and irreversible destruction of the nephrons, unlike the recovery capacity after acute renal damage. It involves a reduction in the glomerular filtration rate which takes place over several years. Whatever the cause, the reduction in nephron capital leads to a structural and functional hypertrophy of the remaining nephrons. This compensatory hypertrophy is linked to secondary hyperfiltration, due to the increase in glomerular capillary pressure and blood flow. Finally, this compensatory hypertrophy is deleterious because it predisposes to glomerular sclerosis, to an increase in the functional load of the less altered glomerules, leading in a second time to their destruction.
- Example 1 Study of the action of the active ingredient on diabetic nephropathy.
- Type I diabetes is induced in 90 male CD rats 220-250 g (C. River) by ip injection of streptozotocin at a dose of 65 mg / kg. Animals are considered diabetic when their blood sugar is higher than 3.5 mg / ml 48 hours after the injection. Batches and treatments
- the rats are divided into 4 lots: - 1 non-diabetic control lot + vehicle (water 5 ml / kg p.o.),
- mesangial activation evaluated by the expression of smooth muscle ⁇ -actin (immunohistochemistry), is significantly reduced (-49%, p ⁇ 0.05) by the active ingredient.
- the active ingredient (1 mg / kg / d po) reduces diabetic proteinuria from 13.1 ⁇ 3.4 mg / 100 g / 24 hours to 7.0 ⁇ 1.7 mg / 100 g / 24 hours compared to enalapril (5 mg / kg / d po) which brings it down to 7.3 ⁇ 1.2 mg / 100 g / 24 hours.
- the active ingredient (1 mg / kg / d po) significantly limits the increase in the mesangial area (-25%, p ⁇ 0.05), similarly to enalapril (5 mg / kg / d in)
- Example 2 oral formulation.
- Active release capsules of 10 mg to 200 mg
- the active ingredient and the first 4 excipients are sieved (630 ⁇ m grid), then mixed in a granulator mixer. The powder is then wetted with
- the excipients of the external phase (colloidal silica and magnesium stearate) are sieved (630 ⁇ m grid) and added to the granule, in a mixer type Turbula ® , and mixed for 10 minutes. The granule is then divided into size 0 capsules.
- Granules with a higher dosage of active ingredient can be formulated by replacing lactose with active ingredient.
- the capsules can be filled up to 400 mg.
- 7-fluoro-2-oxo-4- [2- [4- (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) piperazin-1-yl] ethyl] 1,2 -dihydroquinoline-1-acetamide and its pharmaceutically acceptable salts can be used for the manufacture of medicaments intended for the treatment of renal insufficiency.
- renal insufficiency covers in particular diabetic nephropathies.
- the quinoline-2 (1 / - /) - one derivatives of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts, and in particular 7-fluoro-2-oxo-4- [2- [4- (thieno [3, 2-c] pyridin-4-yl) piperazin-1-yl] ethyl] 1,2-dihydroquinoline-1-acetamide or its pharmaceutically acceptable salts, may also be useful in the manufacture of a medicament for the treatment of glomerulonephritis or still lupus nephropathies.
- the quinoline-2 (1H) -one derivatives of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts may be presented in any pharmaceutical form suitable for oral or parenteral administration, in combination with suitable excipients to allow daily administration of 10 to 200 mg per day as active ingredient.
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Abstract
La présente invention a pour objet l'utilisation d'un dérivé de quinoléin-2(1H)-one de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance rénale.
Description
UTILISATION DE DÉRIVÉS DE QUINOLÉIN-2.1H.-ONE POUR LE TRAITEMENT DE L'INSUFFISANCE RENALE
La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de quinoléin-2(1H)-one ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance rénale.
Des dérivés de quinoléin-2(1H)-one ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans le brevet européen EP 850235. Ils peuvent trouver des applications thérapeutiques, comme décrit dans le brevet européen ci-dessus mentionné, dans le traitement et la prévention de diverses formes pathologiques impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses, les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires.
Ces dérivés de quinoléin-2(1r7)-one répondent à la formule (I)
dans laquelle A représente soit un groupe 4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yle, soit un groupe 4-(4-fluorobenzoyl)pipéhdin-1-yle,
R- et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (d-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe
trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR^s, soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO2R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO^, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2t soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)PSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR , soit un groupe -(CHΛCONR^s, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4.
En particulier, le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yI)pipérazin-1- yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans le brevet EP 850235. Sa formule chimique est la suivante :
La demanderesse a trouvé de façon surprenante que les dérivés de quinoléin-2(1H)-one de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être utiles dans le traitement de l'insuffisance rénale.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un dérivé de quinoléin-2(1H)-one de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et en particulier le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-yl]éthyl]1 ,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance rénale.
L'insuffisance rénale chronique résulte d'une destruction progressive et irréversible des néphrons, contrairement à la capacité de récupération après une atteinte rénale aiguë. Elle implique une diminution du taux de filtration glomérulaire qui s'installe sur plusieurs années. Quelle qu'en soit la cause, la réduction du capital néphronique entraîne une hypertrophie structurale et fonctionnelle des néphrons restants. Cette hypertrophie compensatrice est liée à une hyperfiltration secondaire, due à l'augmentation de la pression capillaire glomérulaire et des flux sanguins. Finalement cette hypertrophie compensatrice est délétère car elle prédispose à la sclérose glomérulaire, à une augmentation de la charge fonctionnelle des glomérules moins altérés, entraînant dans un second temps leur destruction.
Malgré un traitement efficace de l'hypertension, des infections urinaires, des obstacles sur les voies excrétrices, l'insuffisance rénale chronique est de plus en plus répandue du fait de l'augmentation continue du nombre de patients nécessitant un traitement de suppléance. La progression de la prévalence de l'insuffisance rénale chronique terminale traitée était estimée à 4% en 1992 en France et concerne un nombre croissant de patients diabétiques.
Par soucis de simplification, le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4- yl)pipérazin-1-yl]éthyl]1 ,2-dihydroquinoléine-1-acétamide sera nommé « le principe actif » dans la partie expérimentale qui suit.
Exemple 1 : étude de l'action du principe actif sur la néphropathie diabétique.
Modèle
Un diabète de type I est induit chez 90 rats CD mâles 220-250 g (C. River) par injection i.p. de streptozotocine à la dose de 65 mg/kg. Les animaux sont considérés comme diabétiques quand leur glycémie est supérieure à 3,5 mg/ml 48 heures après l'injection.
Lots et traitements
Les rats sont répartis en 4 lots : - 1 lot témoin non diabétique + véhicule (eau 5 ml/kg p.o.),
- 1 lot diabétique + véhicule (5 ml/kg p.o.),
- 1 lot diabétique + énalapril (5 mg/kg/j et 10 mg/kg/j p.o.),
- 1 lot diabétique + principe actif (1 mg/kg/j et 3 mg/kg/j p.o.).
Après 4 semaines de traitement chronique, l'expression glomérulaire du collagène IV m RNA, majorée par le diabète est réduite de 57% (p<0,05) par le principe actif sans modification de l'hyperglycémie.
Parallèlement, l'activation mésangiale, évaluée par l'expression de l'α-actine musculaire lisse (immunohistochimie), est significativement diminuée (-49%, p < 0,05) par le principe actif. Ces effets bénéfiques sont identiques à ceux observés après traitement pas l'énalapril administré à 5 et 10 mg/kg/ j p.o. chez ces animaux diabétiques
Après 19 semaines de traitement, le principe actif (1 mg/kg/j p.o.) réduit la proteinurie diabétique qui passe de 13,1 ± 3,4 mg/100 g/24 heures à 7,0 ± 1 ,7 mg/100 g/24 heures en comparaison à l'énalapril (5 mg/kg/j p.o.) qui la ramène à 7,3 ± 1 ,2 mg/100 g/24 heures.
Sur le plan histologique, le principe actif (1 mg/kg/j p.o.) limite significativement l'augmentation de l'aire mésangiale (-25%, p < 0,05), de façon similaire à l'énalapril (5 mg/kg/j p.o.)
Exemple 2 : formulation orale.
Gélules à libération immédiate de principe actif dosées de 10 mg à 200 mg
Des gélules dosées à 10 mg ont été fabriquées selon la composition ci-dessous.
Composition par Composition Lot de 10 kg unité en %
Principe actif 10,0 mg 5,0 0,500 kg
Cellulose microcrystalline1 40,0 mg 20,0 2,000 kg
Lactose 150 mesh 131 ,6 mg 65,8 6,580 kg
Povidone K30 10,0 mg 5,0 0,500 kg
Carboxymethylamidon 6,0 mg 3,0 0,300 kg sodé2
Silice colloïdale3 0,4 mg 0,2 0,020 kg
Stéarate de magnésium 2,0 mg 1 ,0 0,100 kg
Gélule taille 0
Total contenu 200,0 mg 100,0 10,000 kg
1 Avicel PH101® 2 Primogel® 3Aerosil®
Le principe actif et les 4 premiers excipients sont tamisés (grille de 630 μm), puis mélangés dans un mélangeur granulateur. La poudre est ensuite mouillée avec
20 mL d'eau purifiée (2 L pour 10 kg) et granulée pendant 1 min. Le granulé est ensuite séché à 50°C pendant 8 heures dans une étuve ventilée, et le grain calibré sur grille de 630 μm.
Les excipients de la phase externe (silice colloïdale et stéarate de magnésium) sont tamisés (grille de 630 μm) et ajoutés au granulé, dans un mélangeur type Turbula®, et mélangés pendant 10 minutes. Le granulé est ensuite réparti en gélules de taille 0.
Des granulés plus fortement dosés en principe actif (jusqu'à 50%) peuvent être formulés en remplaçant du lactose par du principe actif. Les gélules peuvent être remplies jusqu'à 400 mg.
Les résultats de ces essais montrent que le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4- (thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de l'insuffisance rénale.
Au sens de la présente invention, l'insuffisance rénale recouvre notamment les néphropathies diabétiques. Les dérivés de quinoléin-2(1/-/)-one de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et en particulier le 7-fluoro-2-oxo-4-[2- [4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent également être utiles pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des glomérulonéphrites ou encore des néphropathies lupiques.
A cet effet, les dérivés de quinoléin-2(1H)-one de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et en particulier le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4- (thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]1 ,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration orale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés pour permettre une administration journalière de 10 à 200 mg par jour en principe actif.
Bien que seul le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1- yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ait été exemplifié ci-dessus pour son utilisation pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de l'insuffisance rénale, il est bien entendu que les autres composés répondant à la formule générale (I), par exemple le 7-fluoro-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-yl]éthyl]quinoléin-2(1H)-one, peuvent également être utiles dans le traitement de l'insuffisance rénale.
Claims
1. Utilisation d'un dérivé de quinoléin-2(1H)-one répondant à la formule (I)
dans laquelle
A représente soit un groupe 4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yle, soit un groupe 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin-1-yle,
Ri et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C CβJalkyle, soit un groupe (CτC6)aIcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR^ soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO^, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO^, soit un groupe -N(R4)2 où * et R5 sont chacun un groupe (C C4)alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C C4)alkyIe, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)PNH2, soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)PSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (CτC4)alkyle, n est égal à 1 , 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance rénale.
2. Utilisation du 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1- yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance rénale.
3. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon la revendication 1 ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des néphropathies diabétiques.
4. Utilisation du 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1- yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des néphropathies diabétiques.
5. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon la revendication 1 ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des glomérulonéphrites ou des néphropathies lupiques.
6. Utilisation du 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1- yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des glomérulonéphrites ou des néphropathies lupiques.
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| US5008274A (en) * | 1986-04-02 | 1991-04-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition for inhibiting adhesion of thrombocytes |
| US5637597A (en) * | 1993-10-21 | 1997-06-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives for inhibiting production of interleukin-8 |
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2001
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008274A (en) * | 1986-04-02 | 1991-04-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition for inhibiting adhesion of thrombocytes |
| US5637597A (en) * | 1993-10-21 | 1997-06-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives for inhibiting production of interleukin-8 |
| EP0850235A1 (fr) * | 1995-09-15 | 1998-07-01 | Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BERRY ET AL.: "Antiplatelet and antithrombotic activity of SL 65.0472", BR. J. PHARMACOL., vol. 129, no. proc. suppl., January 2000 (2000-01-01), pages 57p, XP001002881 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2812548B1 (fr) | 2002-09-20 |
| AU2001279933A1 (en) | 2002-02-13 |
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