FR2812548A1 - Utilisation de derives de quinolein-2(1h)-one ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'insuffisance renale - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet l'utilisation d'un dérivé de quinoléin-2 (1H)-one de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance rénale.
Description
UTILISATION DE DÉRIVÉS DE QUINOLÉIN-2(1H)-ONE OU UN DE LEURS
SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE POUR LA PREPARATION D'UN
MÉDICAMENT DESTINÉ AU TRAITEMENT DE L'INSUFFISANCE RENALE
La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de quinoléin2(1H)-one ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable, pour la
préparation d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance rénale.
Des dérivés de quinoléin-2(1H)-one ou leurs sels pharmaceutiquement 1o acceptable sont décrits dans le brevet européen EP 850235. Ils peuvent trouver des applications thérapeutiques, comme décrit dans le brevet EP ci-dessus mentionné dans le traitement et la prévention de diverses formes pathologiques impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale ou des membres inférieurs, I'insuffisance cardiaque, I'infarctus du myocarde, I'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses, les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou
aux dysfonctionnements pulmonaires.
Ces dérivés de quinoléin-2(1H)-one répondent à la formule (I) A
(CH2) /
[1 1
R 2
N 0
D/ 1
12 R3 (I)
dans laquelle A représente soit un groupe 4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-yle, soit un groupe 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin-1-yle, R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO2R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (Cl-C4)alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2 soit un groupe -(CH2).COOH, soit un groupe -(CH2) ACOOR4, soit un groupe -(CH2).CONH2, soit un groupe -(CH2)ACONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2) nSO2NH2, soit un groupe -(CH2).SO2NHR4, soit un groupe l0 -(CH2)nSO2NR4Rs, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2) pOCOR4 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal a 1, 2, 3 ou 4, pest égalà 2, 3 ou 4 et
mestégal à 2, 3 ou4.
En particulier, le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-
yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide et ses sels pharmaceutiquement
acceptables sont décrits dans EP 850235.
Sa formule chimique est la suivante N
N N
F N O
NH2 La demanderesse a trouvé de façon surprenante que les dérivés de quinolein-2(1H)-one de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement
acceptables et en particulier, le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin-4-
yl)pipérazin-1 -yl]éthyl] 1,2-dihydroquinoléine-1 -acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utiles dans le traitement de
l'insuffisance rénale.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un dérivé de quinoléin-2(1H)-one de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables et en particulier, le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin-4-
yl)pipérazin-1-yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement de l'insuffisance rénale.
L'insuffisance rénale chronique résulte d'une destruction progressive et irréversible des néphrons, contrairement à la capacité de récupération après une atteinte rénale aiguë. Elle implique une diminution du taux de filtration glomérulaire qui s'installe sur plusieurs années. Quelle qu'en soit la cause, la réduction du capital néphronique entraîne une hypertrophie structurale et fonctionnelle des néphrons restants. Cette hypertrophie compensatrice est liée à une hyperfiltration secondaire,
due à l'augmentation de la pression capillaire glomérulaire et des flux sanguins.
Finalement cette hypertrophie compensatrice est délétère car elle prédispose à la sclérose glomérulaire, à une augmentation de la charge fonctionnelle des
glomérules moins altérés, entraînant dans un second temsp leur destruction.
Malgré un traitement efficace de l'hypertension, des infections urinaires, des obstacles sur les voies excrétrices, I'insuffisance rénale chronique est de plus en plus répandue du fait de l'augmentation continue du nombre de patients nécessitant un traitement de suppléance. La progression de la prévalence de l'insuffisance rénale chronique terminale traitée était estimée à 4% en 1992 en France et
concerne un nombre croissant de patients diabétique.
Par soucis de simplification, le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c] pyridin-4-
yl)pipérazin-1-yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide sera nommé " le principe
actif " dans la partie expérimentale qui suit.
Exemple 1: étude de l'action du principe actif sur la néphropathie diabétique modèle Un diabète de type I est induit chez 90 rats CD mâles 220-250 g (C.River) par injection i.p. de streptozotocine à la dose de 65 mg/kg. Les animaux sont considérés comme diabétiques, quand leur glycémie est supérieurs à 3,5 mg/ml 48
heures après l'injection.
Lots et traitements Les rats sont répartis en 4 lots: - 1 lot témoin non diabétique + véhicule (eau 5 ml/kg p.o.) - 1 lot diabétique + véhicule (5 ml/kg p.o.) - 1 lot diabétique + énalapril (5 mg/kg/j et 10 mg/kg/j p.o.) - 1 lot diabétique + principe actif (1 mg/kg/j et 3 mg/kg/j p.o.) Après 4 semaines de traitement chronique, I'expression glomérulaire du collagène IV m RNA, majorée par le diabète est réduite de 57% (p<0,05) par le
principe actif sans modification de l'hyperglycémie.
Parallèlement, l'activation mésangiale, évaluée par l'expression de l'aactine musculaire lisse (immunohistochimie), est significativement diminuée (-49%, p < 0,05) par le principe actif. Ces effets bénéfiques sont identiques à ceux observés après traitement pas l'énalapril administré à 5 et 10 mg/kg/ j p.o. chez ces animaux diabétiques Après 19 semaines de traitement, le principe actif (1 mg/kg/j p.o.) réduit la protéinurie diabétique qui passe de 13,1 + 3,4 mg/100 g/24 heures à 7,0 + 1,1 mg/100 g/24 heures en comparaison à l'énalapril (5 mg/kg/j p.o.) qui la ramène
à 7,3 + 1,2 mg/100 g/24 heures.
Sur le plan histologique, le principe actif (1 mg/kg/j p.o.) limite significativement l'augmentation de l'aire mésangiale (-25%, p < 0,05), de façon similaire à l'énalapril (5 mg/kg/j p.o.) Exemple 2: formulation orale Gélules à libération immédiate de principe actif dosées de 10 mg à 200 mg
Des gélules dosées à 10 mg ont été fabriquées selon la composition ci-
dessous. Composition par Composition Lot de 10 kg unité en % Principe actif 10,0 mg 5,0 0,500 kg Cellulose microcrystallinel 40,0 mg 20,0 2,000 kg Lactose 150 mesh 131,6 mg 65,8 6,580 kg Povidone K30 10,0 mg 5,0 0,500 kg Carboxymethylamidon 6,0 mg 3,0 0,300 kg sodé2 Silice colloïdale3 0,4 mg 0,2 0,020 kg Stéarate de magnésium 2,0 mg 1,0 0,100 kg Gélule taille 0 Total contenu 200,0 mg 100,0 10,000 kg Avicel PH101 2 Primogel( 3Aerosil Le principe actif et les 4 premiers excipients sont tamisés (grille de 630 pm), puis mélanges dans un mélangeur granulateur. La poudre est ensuite mouillée avec mL d'eau purifiée (2 L pour 10 kg) et granulée pendant 1 min. Le granulé est ensuite séché à 50 C pendant 8 heures dans une étuve ventilée, et le grain calibré
o10 sur grille de 630 pm.
Les excipients de la phase externe (silice colloïdale et stéarate de magnésium) sont tamisés (grille de 630 pm) et ajoutés au granulé, dans un mélangeur type Turbula , et mélangé pendant 10 minutes. Le granulé est ensuite
réparti en gélules taille 0.
Des granulés plus fortement dosés en principe actif (jusqu'à 50%) peuvent être formulés en remplaçant du lactose par du principe actif. Les gélules peuvent
être remplies jusqu'à 400 mg.
Les résultats de ces essais montrent que le 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-
(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1acétamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour la fabrication
de médicaments destinés au traitement de l'insuffisance rénale.
Au sens de la présente invention, I'insuffisance rénale recouvre notamment les néphropathies diabétiques. Les dérivés de quinoléin-2(1H)- one de formule (I) ou
leurs sels pharmaceutiquement acceptables et en particulier, le 7-fluoro2-oxo-4-[2-
[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine1 -acétamide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent également être utiles pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des glomérulonéphrites ou
encore des néphropathies lupiques.
A cet effet, les dérivés de quinoléin-2(1H)-one de formule (I) ou leurs sels
pharmaceutiquement acceptables et en particulier, le 7-fluoro-2-oxo-4-[2[4-
(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1acétamide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration orale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés pour permettre une administration
journalière de 10 à 200 mg par jour en principe actif.
Claims (6)
1. Utilisation d'un dérivé de quinoléin-2(1H)-one répondant à la formule (I) A
(CH2) /
N O
D I
2 R3 (I)
dans laquelle A représente soit un groupe 4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-yle, soit un groupe 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin-1-yle, R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome o10 d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, i5 soit un groupe -SO2R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2 soit un groupe -(CH2)oCOOH, soit un groupe (CH2).COOR4, soit un groupe -(CH2).CONH2, soit un groupe -(CH2).CONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2).SO3H, soit un groupe (CH2).SO2NH2, soit un groupe -(CH2).SO2NHR4, soit un groupe -(CH2) nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)oCONHR4, soit un groupe -(CH2).CONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou4,pestégalà2,3 ou4et m est égal à 2, 3 ou 4, ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation
d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance rénale.
2. Utilisation du 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-
yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement de l'insuffisance rénale.
3. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon la revendication 1 ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament
destiné au traitement des néphropathies diabétiques.
4. Utilisation du 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-
yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acetamide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, pour la préparation d'un
médicament destiné au traitement des néphropathies diabétiques.
5. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon la revendication 1 ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament
destiné au traitement des glomérulonéphrites ou des néphropathies lupiques.
6. Utilisation du 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-
yl]éthyl]1,2-dihydroquinoléine-1-acétamide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement des glomérulonéphrites ou des néphropathies lupiques.
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- 2001-07-31 AU AU2001279933A patent/AU2001279933A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BERRY ET AL.: "Antiplatelet and antithrombotic activity of SL 65.0472", BR. J. PHARMACOL., vol. 129, no. proc. suppl., January 2000 (2000-01-01), pages 57p, XP001002881 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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