WO2001089487A1 - Transdermales therapeutisches system mit verminderter tendenz zur wirkstoffkristallisation - Google Patents

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WO2001089487A1
WO2001089487A1 PCT/EP2001/005438 EP0105438W WO0189487A1 WO 2001089487 A1 WO2001089487 A1 WO 2001089487A1 EP 0105438 W EP0105438 W EP 0105438W WO 0189487 A1 WO0189487 A1 WO 0189487A1
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WO
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transdermal therapeutic
therapeutic system
containing reservoir
active
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PCT/EP2001/005438
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Reinhold Meconi
Robert-Peter Klein
Frank Seibertz
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Lts Lohmann Therapie-System Ag
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene

Definitions

  • Transdermal therapeutic system with reduced tendency to crystallize active substances.
  • the present invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) in plaster form for the controlled delivery of active ingredients to human or animal skin, in which the recrystallization of the active ingredients is prevented or inhibited.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • transdermal administration of active pharmaceutical ingredients is particularly useful if, after oral administration, a large proportion of the active ingredient is metabolized during the first passage through the mucous membranes of the gastrointestinal tract or is retained by the liver (first pass effect) and / or if the active substance has a low plasma half-life.
  • transdermal administration presupposes that the dosage form used enables the active ingredient to be released as evenly as possible over a longer period of time.
  • the highest possible active ingredient release rates (flux rates) should be able to be achieved through the skin in order to build up and maintain a sufficiently high plasma level so that the desired therapeutic effect occurs.
  • the area of the active substance-containing patch, via which the active substance is released to the skin must be increased accordingly in order nevertheless to enable the administration of therapeutically effective doses.
  • the enlargement of the delivery area is a disadvantage because there is a risk with large-area systems that complete skin contact is not achieved and the drug delivery is thus disrupted. Patients also prefer small patches.
  • the rate of drug delivery depends on the one hand on the permeability properties of the skin for the active ingredients concerned and on the other hand on the concentration of the active ingredient in the matrix of the transdermal therapeutic system.
  • the permeability properties of the skin can be improved by permeation enhancers; substances suitable for this are known in principle to the person skilled in the art.
  • DE-OS 195 00 662 describes a transdermal therapeutic system with an estradiol-containing active substance reservoir based on ethyl cellulose with a high proportion of rosin esters as a tackifying resin, together with up to 20% by weight lauric acid, which recrystallize the active substance and thus Counteracting reduction in its release rate.
  • estradiol for example silicon dioxide (US Pat. No. 5,676,968) or anhydrous glycerol (WO 96/05814).
  • the addition of such substances is often associated with disadvantages, e.g. For example, the mechanical properties (cohesion) of the patch may be impaired, or problems may arise in the manufacture of these patches.
  • the object of the present invention was therefore to provide a transdermal therapeutic system which has a simple structure and is inexpensive to produce, and which is capable of delivering active pharmaceutical ingredients to the skin at high delivery rates, with skin permeation rates being achieved are said to be well above the pereaction rates achievable by known systems, but are in any case sufficient for therapeutic purposes or for contraception, without the surface area of the plasters becoming unacceptably large.
  • transdermal therapeutic systems in plaster form, which have the structure described in the preamble of claim 1, allow very high skin permeation rates for active substances if the active substance-containing reservoir contains at least one film-forming agent and at least one crystallization of the main components / which contains active ingredient (s) preventing or suppressing polymer. Further advantageous embodiments of the transdermal therapeutic systems according to the invention are described in the subclaims.
  • transdermal therapeutic system which contained the active ingredients estradiol and norethindro- nanoate
  • skin permeation rates were achieved which exceeded those of the reference product Evorel Conti by a multiple.
  • Values were determined for both the estradiol permeation and the norethindrone acetate permeation, each corresponding to four times the value achieved with the reference product Evorel Conti. This increase in skin permeation makes it possible to provide skin patches containing active ingredients with a very small area.
  • a substance is preferably used which is selected from the group comprising derivatives of cellulose, polymethyl methacrylates and polyacrylates.
  • cellulose derivatives In particular, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose are particularly preferred. Combinations of different film formers can also be used.
  • the proportion of the film-forming agent (s) is preferably 10 to 50% by weight, based on the active substance-containing reservoir.
  • the TTS according to the invention contain at least one polymer which prevents the crystallization of the active substance (s); the proportion of this polymer or these polymers is 10 to 50% by weight, based on the active substance-containing reservoir.
  • An ethylene-vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer is particularly preferably used as the crystallization-inhibiting polymer.
  • the systems according to the invention are distinguished by a certain water absorption capacity; the reservoir containing the active substance can preferably absorb or contain at least 15% by weight of water, particularly preferably at least 20% by weight.
  • the active substance concentration, based on the active substance-containing reservoir, is dependent on the active substance used in each case and is preferably in the range from 0.5 to 20% by weight, based on the active substance-containing reservoir.
  • the active substance-containing reservoir can have a content of at least one enhancer, whereby an enhancer is understood to be a substance which improves the skin permeation of the active substances to be administered.
  • the enhancer (s) are added at a concentration of 0.5 to 50% by weight, based on the reservoir containing the active ingredient.
  • the enhancer (s) is / are preferably selected from the group containing the following substances: lauric acid diethanolamide (e.g. Comperlan LD), oleic acid diethanolamide (e.g. Comperlan OD), coconut fatty acid diethanolamide (e.g. Comperlan COD), D-alpha-tocopherol (e.g. Copherol), hexyl laurate (e.g. Cetiol A), 2-octyldodecanol (e.g. eutanol) and Dexpanthenol.
  • lauric acid diethanolamide e.g. Comperlan LD
  • emulsifiers or plasticizers are added to the active substance-containing reservoir in a concentration of up to 10% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight.
  • emulsifiers or plasticizers are known in principle to the person skilled in the art.
  • tackifying resins can also be added to the drug reservoir.
  • the active substance-containing reservoir is made up of two or more layers.
  • the individual layers can contain different active substances or active substance concentrations, or have a different polymer composition, or otherwise differ in their composition.
  • a sheet-like structure can be introduced between individual layers of the active substance-containing reservoir, which can be, for example, a membrane, a film, a textile fabric, a textile material or a nonwoven material.
  • the TTS according to the invention is provided with an additional pressure-sensitive adhesive layer and / or a pressure-sensitive edge; this is particularly useful if the stickiness of the matrix containing the active ingredient does not appear to be sufficient.
  • the TTS according to the invention are characterized by a small layer thickness; the layer thickness of the active substance-containing reservoir is preferably 0.02 mm to 0.5 mm, particularly preferably 0.03 to 0.2 mm.
  • the structure of the TTS according to the invention comprises an active substance-impermeable backing layer and also an active substance-impermeable, removable protective layer.
  • Particularly suitable as a backing layer are polyesters, which are notable for their particular strength, but moreover almost any other compatible plastics, such as. B. polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, polyethylene, polypropylene, cellulose derivatives or combinations of different films, and many others.
  • the backing layer can be provided with an additional layer, e.g. B. by vapor deposition with metals or other diffusion-blocking additives such as silicon dioxide, aluminum oxide or similar substances which are known to the person skilled in the art.
  • removable protective layer as for the back layer, provided that they can be treated with a suitable surface treatment, such as. B. siliconization, is removable.
  • a suitable surface treatment such as. B. siliconization
  • other removable protective layers such as paper treated with polytetrafluoroethylene, cellophane, polyvinyl chloride, or the like, can also be used.
  • the TTS according to the invention enable comparatively high active substance release rates and are therefore particularly suitable for the transdermal administration of active substances, in particular for the prophylaxis and therapy of diseases in humans or in veterinary medicine.
  • the following examples describe TTS having a composition according to claim 1 and the skin permeation rates achieved therewith.
  • the adhesive solution obtained in this way is coated on the backing layer (Ho taphan RN 23, Mitsubishi), so that after drying an active ingredient-containing reservoir with a weight per unit area of 80-90 g / m 2 results.
  • This layer is covered with the removable protective layer (Hostaphan RN 100, vapor-coated with aluminum on one side and siliconized on both sides).
  • Examples 2 and 3 were also prepared in the manner described above, the composition of which, like the composition of Example 1, can be seen from Table 1.
  • Ethylcell. Ethyl cellulose Examples 4, 5 and 6
  • Example 4 The hormone content in Examples 4 to 6 corresponds to that in Examples 1 to 3 (Oes / NeA combination; 2.5% by weight Oes and 5.0% by weight NeA; see Table 1).
  • Durotak 387-2287 acrylate / methacrylate vinyl acetate
  • [ ⁇ g / cm 2 -h] in Examples 2 and 3 can be increased by 3.6 or 3.9 times and the norethindrone acetate flux by 3.2 or 3.9 times. This means that the TTS area, which is 16 cm 2 in the Evorel Conti, can be reduced to approximately 4 cm 2 in the TTS according to the invention.
  • transdermal therapeutic systems according to the invention are completely free from recrystallization phenomena, while Evorel Conti tends to crystallize the active ingredient.
  • Examples 1 and 2 and the commercial product Evorel Conti measured the water absorption capacity as follows.
  • the TTS were weighed and hung in a thin layer chromatography chamber in a saturated water vapor atmosphere for one week. After removal, the water content of the TTS was determined by coulometric titration according to Karl Fischer. The results are shown in Table 4.
  • the increased water absorption of the TTS according to the present invention leads to an increase in the solubility of the active substance (s) in the active substance-containing reservoir and thus an unexpectedly increased active substance release.

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Abstract

Ein transdermales therapeutisches System in Pflasterform zur kontrollierten Abgade von Wirkstoffen an die menschliche oder tierische Haut, wobei das System eine Rückschicht, ein damit verbundenes wirkstoffhaltiges Reservoir und eine wiederablösbare Schutzschicht aufweist, ist dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir als Hauptbestandteile mindestens einen Filmbildner sowie mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes oder unterdrückendes Polymer enthält.

Description

Transdermales therapeutisches System mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) in Pflasterform für die kontrollierte Abgabe von Wirkstoffen an die menschliche oder tierische Haut, bei welchem die Rekristallisation der Wirkstoffe verhindert oder gehemmt wird.
Die transdermale Verabreichung von Arzneimittel-Wirkstoffen ist insbesondere dann sinnvoll, wenn nach oraler Gabe ein großer Wirkstoffanteil bei der ersten Passage durch die Schleimhäute des Magen-Darm-Kanals metabolisiert bzw. durch die Leber zurückgehalten wird (First-Pass-Effekt) und/oder wenn der Wirkstoff eine niedrige Plasmahalbwertszeit besitzt. Andererseits setzt die transdermale Verabreichung voraus, daß die verwendete Darreichungsform eine möglichst gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum ermöglicht. Dabei sollten möglichst hohe Wirkstoff-Abgaberaten (Fluxraten) durch die Haut erzielt werden können, um einen ausreichend hohen Plasmaspiegel aufzubauen und aufrecht zu erhalten, damit der gewünschte therapeutische Effekt eintritt. Ist die erzielbare transdermale Abgaberate zu niedrig, muß die Fläche des Wirkstoffhaltigen Pflasters, über welche die Wirkstoffabgäbe an die Haut erfolgt, entsprechend vergrößert werden, um dennoch die Verabreichung therapeutisch wirksamer Dosen zu ermöglichen. Andererseits stellt die Vergrößerung der Abgabefläche einen Nachteil dar, weil bei großflächigen Systemen die Gefahr besteht, daß kein vollständiger Hautkontakt erreicht wird und so die Wirkstoffabgabe gestört wird. Zudem werden von den Patienten kleinflächige Pflaster bevorzugt. Die Wirkstoffabgaberate hängt zum einen von den Permeabilitätseigenschaften der Haut für die betreffenden Wirkstoffe und zum anderen von der Konzentration des Wirkstoffs in der Matrix des transdermalen therapeutischen Systems ab. Die Permeabilitätseigenschaften der Haut können durch Per- meations-Verstärker (Enhanσer) verbessert werden; hierfür geeignete Substanzen sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.
Um die Wirkstoffabgaberate zu maximieren, ist es üblich, die Wirkstoffkonzentration im Wirkstoffreservoir zu erhöhen, bis die Sättigungskonzentration erreicht oder sogar überschritten wird, um auf diese Weise die thermodynamisσhe Aktivität des Wirkstoffs zu steigern.
Allerdings hat dies zur Folge, daß es während der Lagerung oder während der Applikationsdauer infolge des Überschreitens der Sättigungskonzentration leicht zu einer Rekristallisation des Wirkstoffs in der Wirkstoffmatrix kommen kann. Dieses Phänomen ist insbesondere bei estradiolhaltigen
Hautpflastern bekannt. Aufgrund der Rekristallisation nimmt die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs stark ab, und als Folge auch die Wirkstoffabgaberate. Deshalb wurden im Stand der Technik verschiedene Lösungen vorgeschlagen, mit denen hohe Wirkstoffkonzentrationen im Wirkstoffreservoir des Pflasters erreicht werden können und zugleich die Rekristallisation des Wirkstoffs verhindert werden soll.
Beispielsweise sind aus der US 4 624 665 Systeme bekannt, die im Reservoir den Wirkstoff in mikroverkapselter Form enthalten. Der Aufbau und die Herstellung dieses Systems ist sehr kompliziert, da der Wirkstoff mikroverkapselt und in einer flüssigen Phase homogen verteilt werden muß, die dann in weiteren Arbeitsgängen zwischen Rückschicht und Membran eingebettet wird. EP 0 186 019 AI beschreibt Wirkstoffpflaster, bei denen einer Kautschuk/Klebharzmasse in Wasser quellbare Polymere zugesetzt sind und aus denen Estradiol freigesetzt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Freisetzung von Estradiol aus diesen Wirkstoffpflastern viel zu gering ist und nicht den therapeutischen Erfordernissen entspricht. In der DE-OS 39 33 460 werden Wirkstoffpflaster auf der Basis von Homo- und Copolymeren mit mindestens einem Derivat der Acryl- oder Methacrylsäure beschrieben, die zusätzlich in Wasser quellbare Substanzen enthalten sollen.
DE-OS 195 00 662 beschreibt ein transdermales therapeutisches System mit einem estradiolhaltigen Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose mit einem hohen Anteil an Kolophonium-Estern als klebrigmaσhendem Harz, zusammen mit bis zu 20 Gew.-Ss Laurinsäure, die einer Rekristallisation des Wirkstoffs und damit Minderung seiner Freisetzungsrate entgegenwirken soll. In der Literatur sind verschiedene weitere Substanzen be- schrieben worden, welche als Kristallisationsinhibitoren wirken und die Kristallisation insbesondere von Estradiol verhindern sollen, beispielsweise Siliciumdioxid (US- Patent 5,676,968) oder wasserfreies Glycerin (WO 96/05814). Der Zusatz derartiger Stoffe ist häufig mit Nachteilen ver- bunden, z. B. können dadurch die mechanischen Eigenschaften (Kohäsion) des Pflasters beeinträchtigt werden, oder es treten Probleme bei der Herstellung dieser Pflaster auf.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand folglich darin, ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, welches einen einfachen Aufbau aufweist und kostengünstig herzustellen ist, und welches in der Lage ist, pharmazeutische Wirkstoffe mit hohen Abgaberaten an die Haut abzugeben, wobei Haut-Permeationsraten erreicht werden sollen, die weit über den durch bekannte Systeme erzielbaren Per eationsraten liegen, jedenfalls aber für therapeutische Zwecke oder für die Kontrazeption ausreichend sind, ohne daß die Flächenausdehnung der Pflaster unannehmbar groß wird.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß transdermale therapeutische Systeme (TTS) in Pflasterform, welche den im Oberbegriff des Anspruchs 1 beschriebenen Aufbau aufweisen, sehr hohe Haut-Permeationsraten für Wirkstoffe ermöglichen, falls das wirkstoffhaltige Reservoir als Hauptbestandteile mindestes einen Filmbildner sowie mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes oder unterdrückendes Polymer enthält. Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Mit einem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System, welches die Wirkstoffen Estradiol und Norethindro- naσetat enthielt, wurden Hautpermeationsraten erzielt, welche diejenigen des Referenzproduktes Evorel Conti um ein Mehrfaches übertreffen. Sowohl für die Estradiol-Permeation als auch für die Norethindronacetat-Permeation wurden Werte ermittelt, die jeweils dem vierfachen Wert entsprechen, der mit dem Referenzprodukt Evorel Conti erzielt wird. Durch diese Steigerung der Hautpermeation wird es möglich, wirkstoffhaltige Hautpflaster mit einer sehr kleinen Fläche bereitzustellen.
Als Filmbildner, welcher gemäß Anspruch 1 als Hauptbestandteil im wirkstoffhaltigen Reservoir enthalten ist, wird vorzugsweise ein Stoff verwendet, der ausgewählt ist aus der Gruppe, welche Derivate der Cellulose, Polymethylmeth- acrylate und Polyacrylate umfaßt. Unter den Cellulose-Deri- vaten werden Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hy- droxypropylmethylcellulose besonders bevorzugt. Auch Kombinationen verschiedene Filmbildner können eingesetzt werden. Der Anteil des/der Filmbildner beträgt vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.
Die erfindungsgemäßen TTS enthalten als weiteren Hauptbestandteil des wirkstoffhaltigen Reservoirs mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes Po- lymer; der Anteil dieses Polymers bzw. dieser Polymere beträgt 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Als kristallisationshemmendes Polymer wird besonders bevorzugt ein Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon- Copolymer eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen System zeichnen sich durch ein gewisses Wasseraufnahmevermögen auf; vorzugsweise kann das wirkstoffhaltige Reservoir mindestens 15 Gew.-% an Wasser aufnehmen bzw. enthalten, besonders bevorzugt mindestens 20 Gew.-%.
Die Wirkstoffkonzentration, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir, ist abhängig vom jeweils verwendeten Wirkstoff und liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.
Weiterhin kann das wirkstoffhaltige Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Enhancer aufweisen, wobei als Enhanσer ein Stoff verstanden wird, der die Hautpermeation der zu verabreichenden Wirkstoffe verbessert. Der bzw. die Enhancer wird/werden in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.- % zugesetzt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Der bzw. die Enhancer wird/werden bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die folgende Stoffe enthält: Laurinsäuredietha- nolamid (z. B. Comperlan LD) , Olsäurediethanolamid (z. B. Comperlan OD) , Kokosfettsäurediethanolamid (z. B. Comperlan COD) , D-alpha-Tocopherol (z. B. Copherol), Laurinsäurehe- xylester (z. B. Cetiol A) , 2-Octyldodecanol (z. B. Eutanol) und Dexpanthenol .
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß dem wirkstoffhaltigen Reservoir Emulgatoren oder Weichmacher in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.- % zugesetzt werden, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-Ss. Stoffe, die sich als Weichmacher oder Emulgatoren eignen, sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.
Ferner kann es vorteilhaft sein, dem wirkstoffhaltigen Reservoir klebrigmachende Harze zuzusetzen, um die Klebeigen- Schäften des Reservoirs auf der Haut zu verbessern. Falls erforderlich, können dem Wirkstoffreservoir auch Füllstoffe zugesetzt werden.
Als besonders vorteilhaft kann es sich erweisen, wenn das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist. In diesem Fall können die einzelnen Schichten unterschiedliche Wirkstoffe oder Wirkstoffkonzentratio- nen enthalten, oder eine unterschiedliche Polymerzusammensetzung aufweisen, oder sich sonst in ihrer Zusammensetzung unterscheiden. Ferner kann zwischen einzelnen Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde eingebracht sein, bei welchem es sich beispielsweise um eine Membran, eine Folie, ein textiles Gewebe, einen textilen Stoff oder einen Vliesstoff handeln kann. Eine weitere Aus- gestaltung besteht darin, daß das erfindungsgemäße TTS mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist; dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die Klebrigkeit der wirkstoffhaltigen Matrix nicht ausreichend erscheint. Die erfindungsgemäßen TTS zeichnen sich durch eine geringe Schichtdicke aus; vorzugsweise beträgt die Schichtdicke des wirkstoffhaltigen Reservoirs 0,02 mm bis 0,5 mm, besonders bevorzugt 0.03 bis 0,2 mm.
Der Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt neben einem Wirkstoffreservoir eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige, wiederablösbare Schutzschicht. Als Rüσksσhicht eignen sich vor allem Polyester, welche sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, darüber hinaus aber auch nahezu beliebige andere verträgliche Kunststoffe, wie z. B. Polyvinylchlorid, Ethylen- vinylaσetat, Vinylaσetat, Polyethylen, Polypropylen, Cellu- losederivate oder Kombinationen verschiedener Folien, und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Siliciumdioxid, Aluminiumoxid oder ähnlicher Stoffe, die dem Fachmann bekannt sind. Für die ablös- bare Schutzschicht können dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rüσkschiσht, vorausgesetzt, daß sie durch geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Silikoni- sierung, ablösbar ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten, wie Polytetrafluorethylen-behandeltes Pa- pier, Cellophan, Polyvinylchlorid, oder ähnliche verwendet werden.
Aufgrund der verminderten Tendenz zur Rekristallisation des Wirkstoffs ermöglichen die erfindungsgemäßen TTS ver- gleichsweise hohe Wirkstoffabgaberaten und eignen sich deshalb in vorzüglicher Weise zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen beim Menschen oder in der Veterinärmedizin. Die folgenden Beispiele beschreiben TTS, welche eine Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 aufweisen, und die damit erzielten Hautpermeationsraten.
Beispiel 1
30,8 g Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer (Plas- done S 630, Fa. International Speciality Products) und 1,9 g des Emulgators Polyoxyethylen(4)Laurylalkohol (Brij 30, Fa. ICI) werden vorgelegt und unter Rühren in Ethanol gelöst. Anschließend werden 30,8 g des Filmbildners Ethylcellulose unter Rühren langsam zugegeben. Danach werden 14,5 g des Permeationsverbesserers Olsäurediethanolamid und 14,5 g des Permeationsverbesserers Laurinsäurehexylester zugegeben und homogenisiert; 2,5 g Estradiol und 5,0 g Norethindronacetat werden der homogenisierten Masse zugegeben. Anschließend wird solange gerührt, bis sich die Wirkstoffe gelöst haben. Durch Zugabe von Ethanol wird der Feststoffgehalt auf 50,0 % eingestellt.
Die so erhaltene wirkstoffhaltige Kleberlösung wird auf die Rückschicht (Ho taphan RN 23, Fa. Mitsubishi) beschichtet, so daß nach dem Trocknen ein wirkstoffhaltiges Reservoir mit einem Flächengewicht von 80-90 g/m^ resultiert. Diese Schicht wird mit der wiederablösbaren Schutzschicht (Hosta- phan RN 100, einseitig mit Aluminium bedampft und beidsei- tig silikonisiert) abgedeckt.
Aus dem so erhaltenen Laminat werden Einzelpflaster ausgestanzt . Beispiele 2 und 3
Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden außerdem die Beispiele 2 und 3 hergestellt, deren Zusammensetzung, ebenfalls wie die Zusammensetzung des Beispiels 1, aus der Tabelle 1 ersichtlich ist.
Tabelle 1
Figure imgf000010_0001
Erläuterung der verwendeten Abkürzungen:
Oes = Estradiol
NeA B Norethindronacetat
OD = Comperlan OD = Laurinsäurediethanolamid
COD es Comperlan COD = Kokosfettsäurediethanolamid Cetiol A = Laurinsäurehexylester
Eutanol G = 2-Octyldodecanol
Ethylcell. = Ethylcellulose Beispiele 4, 5 und 6
wurden auf entsprechende Weise hergestellt und weisen folgende Zusammensetzung auf:
Tab. 1 (Fortsetzung)
Figure imgf000011_0001
*Der Hormon-Gehalt bei den Beispielen 4 bis 6 entspricht demjenigen der Beispiele 1 bis 3 (Oes/NeA-Kombination; 2,5 Gew.-ss Oes und 5,0 Gew.-% NeA; s. Tab. 1).
Durotak 387-2287: Acrylat-/Methacrylat-Vinylacetat-
Copolymer.
Zur Messung der Humanhautpermeation wird die Haut in eine Franz-Zelle eingespannt. Auf die Haut wird ein östrogen- und/oder gestagenhaltiges Pflaster mit einer Fläche von
1,539 cm2 aufgeklebt und die Wirkstofffreisetzung bei 37 °C gemessen (Akzeptormedium: 0,9-prozentige Kochsalzlösung mit 0,1 % aNß) .
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 (Beispiele 1-3) bzw. in Tabelle 3 (Beispiele 4-6) dargestellt. Im Vergleich zu Evorel Conti kann der Estradiol-Flux
[μg/cm2-h] bei den Beispielen 2 und 3 um das 3,6- bzw. 3,9- faσhe gesteigert werden und der Norethindronacetat-Flux um das 3,2- bzw. 3,9-fache. Das bedeutet, daß die TTS-Fläche, die bei Evorel Conti 16 cm2 beträgt, bei den erfindungsgemäßen TTS auf ca. 4 cm2 reduziert werden kann.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme völlig frei von Rekristallisationserscheinungen, während Evorel Conti zur Kristallisation des Wirkstoffs neigt.
Von den Beispielen 1 und 2 und dem Handelsprodukt Evorel Conti wurde das Wasseraufnahmevermögen wie folgt gemessen. Die TTS wurden gewogen und eine Woche in eine Dünnschicht- chromatographie-Kammer in eine gesättigte Wasserdampfatmosphäre gehängt. Nach der Entnahme wurde der Wassergehalt der TTS durch coulometrisσhe Titration nach Karl Fischer bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
Wie die Ergebnisse aus Tabelle 4 zeigen, liegt die Wasseraufnahme der nach Beispiel 1 bzw. 2 hergestellten TTS bei 28,2 % bzw. 36,7 %, während Evorel Conti nur 10,0 Gew.-% Wasser aufnimmt und unter diesen Bedingungen zu vermehrter Wirkstoffkristallisation neigt. Die Muster gemäß Beispiel 1 und 2 dagegen zeigen auch unter feuchten Bedingungen keine Kristallisationserscheinungen.
Tabelle 4
Figure imgf000012_0001
Offensichtlich führt die erhöhte Wasseraufnahme der TTS gemäß vorliegender Erfindung dazu, daß die Löslichkeit des oder der Wirkstoffe(s) im wirkstoffhaltigen Reservoir erhöht und so die Wirkstofffreisetzung unerwartet gesteigert wird.
&
(D H
©
Tabelle 2
Figure imgf000014_0001
Flu : [μg/c 2•h]
Tabelle 3
& φ
H Φ
W
Figure imgf000015_0001
*Vergleichsbeispiele

Claims

Ansprüche
1. Transdermales therapeutisches System in Pflasterform zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die menschliche oder tierische Haut, wobei das System eine Rücksσhicht, ein damit verbundenes wirkstoffhaltiges Reservoir und eine wiederablösbare Schutzschicht aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir als Hauptbe- standteile mindestes einen Filmbildner sowie mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes oder unterdrückendes Polymer enthält.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Filmbildner ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, welche Derivate der Cellulose, Po- lymethylmethacrylate und Polyacrylate umfaßt.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Filmbildner ein Cellulose-
Derivat ist, welches aus der Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des/der Filmbildner(s) 10 bis 50 Gew. -s beträgt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des/der die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhindernden Polymers bzw. Polymere 10 bis 50 Gew. -5s beträgt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reser- voir.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) ver- hindernde oder unterdrückende Polymer ein Ethylen-Vinylace- tat-Vinylpyrrolidon-Copolymer ist .
7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir ein Wasseraufnahmevermögen von mindestens 15 Gew.-% aufweist, vorzugsweise von mindestens 20 Gew. -5s.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir mindestens einen die Permeation des/der Wirkstoffe(s) durch die Haut verbessernden Stoff in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew. -s enthält, wobei der/die besagte(n) Stoff (e) vorzugsweise aus der Benzylalkohol, Laurinsäurediethanolamid, Olsäurediethanolamid, Kokosfettsäurediethanolamid, D-alpha-Tocopherol, Laurinsäurehexylester, 2-Octyldodeσanol und Dexpanthenol enthaltenden Gruppe ausgewählt ist/sind.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Emulgatoren und/oder Weichmacher und/oder Alterungsschutzmittel in einer Konzentration von bis zu 10 Gew. -s enthält, vorzugswei-
Figure imgf000017_0001
10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir die Klebrigkeit verbessernde Harze enthält.
11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Füllstoffe enthält.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist.
13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Schichten unterschiedliche Wirkstoffe enthalten und/oder sich hinsichtlich der Wirkstoffkonzentration und/oder der Polymerzusammenset- zung unterscheiden.
14. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde, vorzugsweise eine Membran, eine Folie, ein textiler Stoff, ein Vliesstoff oder ein textiles Gewebe, eingelegt ist.
15. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir eine Schichtdicke von 0,02 mm bis 0,5 mm, vorzugsweise von 0.03 bis 0,2 mm aufweist.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist.
17. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen zu therapeutischen Zwecken in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin.
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