WO2001079243A1 - Glicosidos de n-acetil-6-o-[2,2-bis(hidroximetil)-3-hidroxipropil]-d-glucosamina, procedimiento de obtencion y uso en el tratamiento de tumores cerebrales - Google Patents

Glicosidos de n-acetil-6-o-[2,2-bis(hidroximetil)-3-hidroxipropil]-d-glucosamina, procedimiento de obtencion y uso en el tratamiento de tumores cerebrales Download PDF

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Manuel Bernabe Pajares
Alfonso Fernandez-Mayoralas Alvarez
Manuel Nieto Sampedro
Jesús VAQUERO CRESPO
Mercedes Zurita Castillo
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Consejo Superior De Investigaciones Cientificas
Hospital Universitario Clinica Puerta De Hierro
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    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides

Definitions

  • N-acetyl-6-O- [2,2-bis (hydroxymethyl) -3-hydroxypropyl] -D-glucosamine glycosides procedure for obtaining and use in the treatment of brain tumors.
  • Glioblastoma multiforme represents a highly malignant neoplasm, consisting of cells with a high degree of dedifferentiation. Its high incidence (it represents approximately half of the gliomas) and its clinical peculiarities, give it special characteristics. Its histogenesis is still debated and the possibility that glioblastoma multiforme may be born as such or that this tumor is reached as a consequence of a malignant transformation into a previous glioma is admitted.
  • any treatment used in patients with a glioblastoma multiforme is merely palliative and only manages to lengthen the survival to a limited extent, which is usually less than six months after making the diagnosis, if no type of treatment is performed.
  • Surgery with the widest possible removal of the tumor, followed by radiation therapy, can achieve a median survival of one year after diagnosis.
  • the most common chemotherapy (BCNU, CCNU) does not seem to have a significant effect, although in some it has been possible to increase survival for some months.
  • Other techniques, such as immunotherapy, radiotherapy, etc. are under evaluation and development, although their possible real efficacy has not yet been established, either as isolated techniques or in combination with other therapeutic options.
  • Spanish patent 9102522 describes a procedure for obtaining oligosaccharides capable of inhibiting the mitosis of tumor cells of the central nervous system.
  • the procedure involves a high number of protection and deprotection steps and glycosylations that employ toxic catalysts. No mention is made in this patent of the in vivo activity of the compounds.
  • the compounds object of the present invention are new and therefore there is nothing published regarding their synthesis and use.
  • This patent describes a procedure for obtaining glycosides derived from the monosaccharide N-acetyl-D-glucosamine and the investigation on its inhibitory and cytotoxic activity of glioblastomas.
  • Glycosides of general formula 1 have been prepared from the monosaccharide N-acetyl-D-glucosamine, where the glycol R 1 is a hydrophobic moiety, preferably a linear or branched 8-16 carbon hydrocarbon chain.
  • the preparation of the compounds of general formula 1 begins by the reaction of N-acetyl glucosamine 2 with the corresponding alcohol derived from the hydrophobic moiety, in the presence of an acidic promoter, to give rise to glycosides 3.
  • Selective tritylation of the Position 6 leads to compounds 4 which were benzylated at the hydroxyl groups of positions 3 and 4, giving rise to compounds 5.
  • Acid methanolysis of these compounds led to alcohols 6 which are alkylated with a derived cyclic sulfate of the pentaerythritol (compounds 10) prepared as shown in Scheme 1.
  • the products 7 are obtained from the alkylation reaction, which by hydrogenolysis and subsequent acid hydrolysis finally gave rise to the compounds 8 object of the present invention.
  • R 1 C 8 -C 16 -alkyl
  • R 1 C 8 -C 16 -alkyl
  • R 4 Tr
  • R 1 C 8 -C 16 -alkyl
  • R 2 R 3
  • R 1 C 8 -C 16 -alkyl
  • R 2 R 3
  • R 1 C 8 -C 16 -alkyl
  • R 2 R 3
  • R 1 C 8 -C 16 -alkyl
  • R 4 CH 2 C (CH 2 ⁇ H) 2 CH 2 OS ⁇ 3 Na 1
  • R 1 C 8 -C 16 -alkyl
  • R 4 CH 2 C (CH 2 OH) 2 CH 2 OH
  • the growth inhibitory activity of human glioblastoma of glycosides 1 has been investigated by analyzing its effects on the incorporation of thymidine into DNA in cultures of transformed cell lines U-373 MG, capable of growth. evil one. The results indicate that the compounds are capable of inhibiting cell division at micromolar concentrations.
  • the compounds 1 of the present invention have a potential application in the treatment of human glioblastomas.
  • Figure 1 Tumor growth curves in rats treated with saline
  • neoplasm corresponds to a murine experimental tumor induced by the administration of transplacental ethyl nitrosourea, which has been typified as an undifferentiated neuroectodermal tumor.
  • Figure 1 shows the growth curves obtained from the successive measurements of the tumor. At 15 days of treatment, a group of 5 animals belonging to those treated with compound 1 was taken and allowed to evolve without any type of treatment. To the 30 days of evolution, these animals did not show any lesion in the compound administration area and there were no signs of tumor recurrence.

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Abstract

En esta patente se describe un procedimiento de obtención de glicósidos derivados del monosacárido N-acetil-D-glucosamina y la investigación sobre su actividad inhibitoria y citotóxica de glioblastomas. Se han preparado glicósidos de fórmula general 1 a partir del monosacárido N-acetil-D-glucosamina, donde el aglicón R1 es un resto de naturaleza hidrofóbica, preferentemente una cadena hidrocarbonada de 8-16 carbonos, lineal o ramificada. Uso de los glicósidos de N-acetil-6-O-[2,2-bis(hidroximetil)-3-hidroxipropil]-D-glucosamina para inhibición de la proliferación de gliomas humanos en cultivo.

Description

Titulo
Glicósidos de N-acetil-6-O-[2,2-bis(hidroximetil)-3-hidroxipropil]-D-glucosamina, procedimiento de obtención y uso en el tratamiento de tumores cerebrales.
Estado de la Técnica
El glioblastoma multiforme representa una neoplasia altamente maligna, constituida por células con un elevado grado de desdiferenciación. Su elevada incidencia (representa aproximadamente la mitad de los gliomas) y sus peculiaridades clínicas, le confieren unas características especiales. Su histogénesis es aún discutida y se admite la posibilidad de que el glioblastoma multiforme pueda nacer como tal o que a este tumor se llegue como consecuencia de una transformación maligna en un glioma previo.
Suele presentarse en personas mayores de cuarenta años, con un máximo de incidencia entre los 50 y 55 años y es más frecuente entre los varones. Clínicamente presenta un crecimiento muy rápido y sus localizaciones preferentes son los lóbulos frontal y temporal y, en menor grado, las regiones parietal, occipital y ganglios básales. En ocasiones la afectación puede ser bilateral como consecuencia de la extensión del tumor a través del cuerpo calloso.
Actualmente, cualquier tratamiento utilizado en los pacientes con un glioblastoma multiforme es meramente paliativo y tan solo consigue alargar en escasa medida la supervivencia que suele ser inferior a seis meses tras hacer el diagnóstico, si no se realiza ningún tipo de tratamiento. La cirugía, con extirpación lo más amplia posible del tumor, seguida de radioterapia, puede lograr una supervivencia media de un año tras el diagnóstico. La quimioterapia más habitual (BCNU, CCNU) no parece tener un efecto significativo, aunque en algunas se ha conseguido aumentar algunos meses la supervivencia. Otras técnicas, como la inmunoterapia, radioterapia, etc., están en fase de evaluación y desarrollo, sin que aún se haya establecido su posible eficacia real, ya sea como técnicas aisladas o en combinación con otras opciones terapéuticas.
La patente española 9102522 describe un procedimiento de obtención de oligosacáridos capaces de inhibir la mitosis de células tumorales de sistema nervioso central. El procedimiento implica un elevado número de etapas de protección y desprotección y glicosilaciones que emplean catalizadores tóxicos. En esta patente no se hace mención a la actividad in vivo de los compuestos. Los compuestos objeto de la presente invención son nuevos y por consiguiente no hay nada publicado referente a su síntesis y utilización.
Descripción de la invención
En esta patente se describe un procedimiento de obtención de glicósidos derivados del monosacárido N-acetil-D-glucosamina y la investigación sobre su actividad inhibitoria y citotóxica de glioblastomas.
Se han preparado glicósidos de fórmula general 1 a partir del monosacárido N- acetil-D-glucosamina, donde el aglicón R1 es un resto de naturaleza hidrofóbica, preferentemente una cadena hidrocarbonada de 8-16 carbonos, lineal o ramificada.
Figure imgf000003_0001
1 (R1 = C8-C16-alqu¡lo)
La preparación de los compuestos de fórmula general 1 comienza por la reacción de la N-acetil-glucosamina 2 con el correspondiente alcohol derivado del resto hidrofóbico, en presencia de un promotor ácido, para dar lugar a los glicósidos 3. La tritilación selectiva de la posición 6 conduce a los compuestos 4 que fueron bencilados en los grupos hidroxilo de las posiciones 3 y 4, dando lugar a los compuestos 5. La metanolisis acida de estos compuestos condujo a los alcoholes 6 que son sometidos a una alquilación con un sulfato cíclico derivado del pentaeritritol (compuestos 10) preparado según se muestra en el esquema 1. De la reacción de alquilación se obtienen los productos 7 que por hidrogenolisis y posterior hidrólisis acida dieron lugar, finalmente, a los compuestos 8 objeto de la presente invención.
Figure imgf000004_0001
2 R1 = R2 = R3 = R4 = H
3 R1 = C8-C16-alquilo, R2 = R3 = R4 = H
4 R1 = C8-C16-alquilo, R2 = R3 = H, R4 = Tr
5 R1 = C8-C16-alqu¡lo, R2 = R3
6 R1 = C8-C16-alquilo, R2 = R3
7 R1 = C8-C16-alqu¡lo, R2 = R3
Figure imgf000004_0002
8 R1 = C8-C16-alqu¡lo, R2 = R3 = H, R4 = CH2C(CH2θH)2CH2OSθ3Na 1 R1 = C8-C16-alquilo, R2 = R3 = H, R4 = CH2C(CH2OH)2CH2OH
Figure imgf000004_0003
Pentaeritritol 9
Figure imgf000004_0004
10
Esquema 1
La actividad inhibitoria del crecimiento de glioblastoma humano de los glicósidos 1 se ha investigado analizando sus efectos sobre la incorporación de timidina al ADN en cultivos de las líneas celulares transformadas U-373 MG, capaces de crecimiento maligno. Los resultados indican que los compuestos son capaces de inhibir la división celular a concentraciones micromolares.
También se han realizado experimentos in vivo, utilizando ratas como animales de experimentación portadoras de un tumor en el espacio epicraneal. La administración de los compuestos por inyección i.t. durante un período de quince días y análisis del volumen tumoral, muestra que los compuestos 1 son capaces de reducir el volumen tumoral hasta su desaparición.
Los compuestos 1 de la presente invención, a la vista de los resultados obtenidos, poseen una potencial aplicación en el tratamiento de glioblastomas humano.
Los siguientes ejemplos ilustran el proceso sintético y muestran las mediciones de actividad biológica con alguno de los productos preparados. Debe ser entendido, no obstante, que la invención no está limitada a los reactivos y condiciones mostrados en los ejemplos.
Breve descripción de la figura
Figura 1: Curvas de crecimiento del tumor en las ratas tratadas con suero fisiológico
(controles) y con el compuesto 1 (R1 = octilo).
Ejemplos
Preparación de octil 2-acetamido-6-O-[2.2-bis(hidroximetil)-3-hidroxipropil-α-D- glucopiranósido (1. R = octilo^
Una mezcla de N-acetil-D-glucosamina (2 con R1 = octilo, 5 g, 23 mmol), octanol (10.87 mL, 69 mmol), nitrometano (180 mL) y BF3.OEt2 (0.45 mL), se calentó a 100 °C con agitación durante 5 h. Pasado este tiempo, la mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se fraccionó en una columna de gel de sílice empleando diclorometano-metanol (20:1 -^ 5:1) como eluyente. Se obtuvo una fracción que contiene 3 (con R1 = octilo) (3.17 g, 42%). P. f. 157-159 °C, [α] +129.5 ° (c = 1.0, metano 1). El compuesto 3 (0.71 g, 2.13 mmol) se disolvió en piridina (4.7 mL) y se trató con
4-dimetilaminopiridina (0.05 g, 0.43 mmol) y cloruro de tritilo (1.78 g, 6.4 mmol), calentándose a 100 °C con agitación bajo atmósfera de argón durante 4.5 h. Seguidamente la mezcla de reacción se concentró a sequedad mediante adiciones y evaporaciones sucesivas de tolueno. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (1:0 - 15:1) como eluyente. Se obtuvo 4 (R1 = octilo) (1.03 g, 84%) como un sólido. P. f. 61-65 °C, [ ] +72.3 ° (c = 1.0, metanol). A una disolución del compuesto 4 (2.64 g, 4.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro
(26 mL) enfriada a 0°C, se adicionó hidruro sódico (0.35 g, 14.7 mmol) agitándose hasta que cesa el burbujeo de hidrógeno gas. A continuación se añadió yoduro de terabutilamonio (0.85 g, 2.3 mmol) y bromuro de bencilo (1.20 mL, 10.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C con agitación bajo atmósfera de argón durante 1.5 h. Pasado este tiempo, se adicionó metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con éter etílico (2 veces). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice empleando hexano-acetato de etilo (8:1 -_ 1:1) como eluyente. Se obtuvo una fracción que contiene 5 (R1 = octilo) (3.1 g, 89%) como un sólido. P. f. 52-54 °C, [α] +68.2 ° (c = 1.0, cloroformo).
Una disolución del compuesto 5 (0.53 g, 0.70 mmol) en diclorometano-metanol (1:2, 7 mL) se trató con ácido p-toluensulfónico (0.027 g, 0.14 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se neutralizó con trietilamina y se concentró. El residuo se redisolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo resultante se pasó a través de una columna de gel de sílice (diclorometano-metanol 30:1) para dar lugar a 6 (R1 = octilo) (0.34 g, 95%). P. f. 130-132 °C, [α] +100.0 ° (c = 1.0, cloroformo).
Una mezcla de 6 (0.2 g, 0.4 mmol), tetrahidrofurano (8.4 mL) y N,N- dimetilformamida (1.2 mL) se trató con hidruro sódico (0.019 g, 0.8 mmol) y compuesto 10 (Ar = />-metoxifenilo) (0.189 g, 0.6 mmol) calentándose a 100 °C con agitación durante 1.5 h. Pasado este tiempo se dejó enfriar a temperatura ambiente, se adicionó metanol (0.1 mL) y se concentró. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice (diclorometano-metanol 30:1 -> 10:1) para dar lugar a 7 (R1 = octilo, Ar = p- metoxifenilo) (0.325 g, 98%). P. f 125-129 °C, [α] +57.3 ° (c = 1.4, cloroformo). Una mezcla de 7 (0.29 g, 0.34 mmol), metanol (21 mL) y catalizador de paladio sobre carbón activado al 10% (0.23 g) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión se filtró sobre celita y se concentró a sequedad obteniéndose el compuesto 8 (R1 = octilo) (0.14 g), el cual se disolvió en una mezcla de dioxano-metanol 3:1 (10 mL) y se trató con ácido sulfúrico 1M (0.0115 mL), agitándose a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico y se concentró. El residuo se eluyó a través de una columna de gel de sílice (diclorometano-metanol 8:1 -> 5:1) para dar lugar a 1 (R1 = octilo) (0.138 g, 99%). P. f. 35 °C, [α] +74.7 ° (c = 1.2, metanol). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 4.96 (d, 1H, J3.5 Hz, H-l), 4.07 (dd, 1H, J 3.6 y 10.7 Hz, H-2), 3.81-3.92 (m, 5H) 3.79 (s, 6H, 3CH2OH) 3.65-3.72 (2d, J 9.1 Hz, OCH2C(CH2OH)3), 3.60 (m, 2H, OCH2 octilo), 2.18 (s, 3H, CH3CO) 1.80 (m, 2H, octilo), 1.40-1.60 (m, 10H, octilo), 1.10 ppm (m, 3H, CH3 octilo).
Preparación de 3.3-dioxo-9-(p-metoxifenilV2.4.8.10-tetraoxo-3-tiaespiro[5.5]decano 10 (Ar = -metoxifenilo
Una mezcla de pentaeritritol (10 g, 73.4 mmol) y agua (72 mL) se calentó hasta su completa disolución y se dejó enfriar a temperatura ambiente sin agitación. A continuación, se comenzó a agitar y se adicionó ácido clorhídrico concentrado (0.37 m) y anisaldehído (1 mL). Cuando en el matraz de reacción empezó a precipitar un sólido blanco, se añadió más anisaldehído (8.32 mL) gota a gota durante aproximadamente 2 h y la reacción se continuó durante 3 h. El precipitado se filtró y se lavó con agua-hielo ligeramente alcalinizado con carbonato sódico. Se secó sobre pentóxido de fósforo en un desecador, onteniéndose 9 (Ar = p-metoxifenilo) como un sólido (15.7 g, 84%). P. f. 163- 166 °C.
A una suspensión de 9 (2 g, 7.84 mmol) en THF anhidro (40 mL) se añadió hidruro sódico (0.42 mg, 17.6 mmol) y l, -sulfonildiimidazol (2.3 g, 11.7 mmol) disuelto en THF (30 mL). La mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Transcurrido este tiempo se adicionó metanol y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano-diclorometano 5:1) para dar 10 (Ar =¿>-metoxifenilo) como un sólido. P. f. 181-184 °C.
Actividad In Vitro de los Compuestos La inhibición de la mitosis por los compuestos sintetizados se comprobó in vitro midiendo la incorporación de timidina tritiada [M. Nieto-Sampedro (1987). Astrocyte mitogenic activity in aged normal and alzheimer's human brain. Neurobiol. Aging. 8: 249-252] en cultivos de células de glioma humano U-373 MG [J. Ponten y E. H. Macintyre (1968) Long-term culture of normal and neoplastic human glia. Acta Pathol. Microbiol Scand. 74: 465-486]. Como ejemplo concreto, los valores de IC50 (concentración de inhibidor que produce el 50% de inhibición) encontrados para el compuesto 1 (R1 = octilo) en cuatro experimentos independientes a diferentes concentraciones del compuesto (cada una de ellas realizada por triplicado) fueron: 30, 33, 50 y 60 μM (valor calculado de IC50 promedio = 43 ± 14 μM).
Actividad In Vivo de los Compuestos Para el estudio in vivo se utilizó un total de 45 ratas Wistar (90-100 g), machos y hembras de 30 días de edad. Al inicio del experimento todos los animales eran portadores de un tumor en el espacio epicraneal, con un tamaño de 0.032 cm2. Dicha neoplasia corresponde a un tumor experimental murino inducido mediante la administración de etil- nitrosourea transplacentariamente, que ha sido tipificado como un tumor neuroectodérmico indiferenciado.
Los animales fueron separados al azar en dos grupos experimentales. Un grupo de
25 animales recibió durante 15 días seguidos una inyección i.t. del compuesto 1 (R1 = octilo), a la dosis de 4 mg/día en un volumen de 0.1 cm2 de suero fidsiológico (dosis total por animal, 60 mg). Los animales del grupo control recibieron durante 15 días inyecciones i.t. de 0.1 cm2 de suero fisiológico.
El volumen tumoral fue medido a lo largo del estudio utilizando un calibrador y aplicando la fórmula de Houchens et al. [The therapy of human tumors in athymic (nude) mice. In: Houchens DP and Ovejera AA (eds), Proceedings of the symposium on the use of athymic (nude) mice in Cáncer Res. pp:267-280. Gustav Fischer, New York, 1978]: Vol (cm2) = 0.5 x L x W2
L: diámetro máximo del tumor W: diámetro mínimo del tumor
La figura 1 recoge las curvas de crecimiento obtenidas de las sucesivas medidas del tumor. A los 15 días de tratamiento, se tomó un grupo de 5 animales pertenecientes a los tratados con el compuesto 1 y se dejaron evolucionar sin ningún tipo de tratamiento. A los 30 días de evolución, éstos animales no presentaron ninguna lesión en la zona de administración del compuesto y no se evidenciaron signos de recurrencia tumoral.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Glicósidos de N-acetil-6-O-[2,2-bis(hidroximetil)-3-hidroxipropil]-D-glucosamina útiles para el tratamiento de tumores cerebrales caracterizados por la fórmula 1
Figure imgf000010_0001
donde R1 es una cadena lineal o ramificada de C8-C16-alquilo.
2. Procedimiento de obtención de glicósidos de N-acetil-6-O-[2,2-bis(hidroximetil)-3- hidroxipropil-D-glucosamina de fórmula general 1, caracterizado porque: en una primera etapa tiene lugar una glicosilación de la N-acetil-D-glucosamina con el alcohol derivado de la cadena de C8-C16-alquilo para dar lugar a los correspondientes glicósidos, que en una segunda etapa se someten a una reacción de tritilación selectiva sobre la posición 6 de la glucosamina; Los 6-O-tritil derivados se bencilan controladamente sobre los hidroxilos 3 y 4 de la glucosamina en la tercera etapa y, en la cuarta etapa, se someten a una destritilación para dar lugar a los glicósidos con la posición 6 de la glucosamina únicamente libre; El tratamiento de estos compuestos, en la quinta etapa, con un sulfato cíclico derivado del pentaeritritol de fórmula general 10 conduce a sulfatos de fórmula general 7, que en sexta y séptima etapa se desprotegen por desbencilación e hidrólisis del sulfato para dar lugar a los glicósidos de fórmula general 1.
3. Un procedimiento según reivindicación 2a caracterizado porque en la primera etapa la glicosilación se lleva a cabo en presencia de un promotor ácido, preferentemente trifiuoruro de boro eterato.
4. Un procedimiento según reivindicación 2a caracterizado porque en la segunda etapa la posición 6 de la glucosamina se trifila selectivamente con haluro de trifilo, preferentemente cloruro de trifilo, en piridina en presencia de 4-dimetilaminopiridina.
i 5. Un procedimiento según reivindicación 2a caracterizado porque en la tercera etapa tiene lugar una bencilación controlada sobre los hidroxilos 3 y 4 empleando un haluro de bencilo, preferentemente bromuro de bencilo, en presencia de una base, como hidruro sódico, y una sal de tetraalquilamonio, preferentemente yoduro de tetrabutilamonio, en tetrahidrofurano como disolvente.
6. Un procedimiento según reivindicación 2a caracterizado porque en la cuarta etapa la destritilación se lleva a cabo empleando un ácido como catalizador en presencia de un alcohol simple, como metanol.
7. Un procedimiento según reivindicación 2a caracterizado porque en la quinta etapa la reacción los sulfatos cíclicos derivados de pentaeritritol se lleva a cabo en una mezcla de tetrahidrofurano-dimetilformamida en presencia de una base, como hidruro sódico, calentando a 100 °C.
8. Un procedimiento según reivindicación 2a caracterizado porque en la sexta etapa la desbencilación se realiza utilizando hidrógeno en presencia de una catalizador de paladio sobre carbón activo.
9. Un procedimiento según reivindicación 2a caracterizado porque en la séptima etapa la hidrólisis del sulfato se lleva a cabo en una mezcla de dioxano-metanol en presencia de ácido sulfúrico 1M para la obtención de los glicósidos de formula general 1.
10. Uso de los glicósidos de N-acetil-6-O-[2,2-bis(hidroximetil)-3-hidroxipropil]-D- glucosamina para inhibición de la proliferación de gliomas humanos en cultivo.
PCT/ES2001/000138 2000-04-14 2001-04-06 Glicosidos de n-acetil-6-o-[2,2-bis(hidroximetil)-3-hidroxipropil]-d-glucosamina, procedimiento de obtencion y uso en el tratamiento de tumores cerebrales WO2001079243A1 (es)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538050A (ja) * 2002-05-09 2005-12-15 ビオミラ，インコーポレーテッド 脂質ａおよび他の炭水化物リガンド類似体
US8329639B2 (en) 2011-02-24 2012-12-11 Oncothyreon Inc. MUC1 based glycolipopeptide vaccine with adjuvant

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4738955A (en) * 1984-09-05 1988-04-19 Albert Landsberger Anti-carcinoma therapeutic agent of glycosaminoglycans and cytostatic agents
WO1995013061A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Immunal Kft. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of cancerous disease and process for their preparation
US5708163A (en) * 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4738955A (en) * 1984-09-05 1988-04-19 Albert Landsberger Anti-carcinoma therapeutic agent of glycosaminoglycans and cytostatic agents
WO1995013061A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Immunal Kft. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of cancerous disease and process for their preparation
US5708163A (en) * 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538050A (ja) * 2002-05-09 2005-12-15 ビオミラ，インコーポレーテッド 脂質ａおよび他の炭水化物リガンド類似体
US7820627B2 (en) 2002-05-09 2010-10-26 Oncothyreon Inc. Lipid A and other carbohydrate ligand analogs
US8097593B1 (en) 2002-05-09 2012-01-17 Oncothyreon Inc. Lipid A and other carbohydrate ligand analogs
US8329639B2 (en) 2011-02-24 2012-12-11 Oncothyreon Inc. MUC1 based glycolipopeptide vaccine with adjuvant
US8889616B2 (en) 2011-02-24 2014-11-18 Oncothyreon Inc. MUC1 based glycolipopeptide vaccine with adjuvant

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